BELIMON® 5mg film tableta

Lek BELIMON je indikovan kod odraslih pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2, u kombinaciji sa dijetomi fizičkimaktivnostima radi bolje kontrole glikemije:

kao monoterapija kod pacijenata kod kojih se metformin ne može upotrebljavati zbog ili netolerancije ili kontraindikacije, usled oštećenja funkcije bubrega.

u kombinaciji sa drugim lekovima za terapiju dijabetesa, uključujući i insulin, a kada se datim lekovima ne postiže adekvatna kontrola glikemije (za dostupne podatke prilikom upotrebe različitih kombinacija lekova videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.1).

Doziranje

Doza leka BELIMON je 5 mg jednom dnevno. Kada se linagliptin primenjuje u kombinaciji sa metforminom, doza metformina treba da ostaneista, uz istovremenu primenu linagliptina.

Kada se linagliptin primenjuje u kombinaciji sa derivatima sulfoniluree ili insulinom, treba razmotriti primenu manje doze derivata sulfoniluree ili insulina kako bi se smanjio rizik od nastanka hipoglikemije(videtiodeljak4.4).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Kodpacijenata sa oštećenom funkcijombubrega, nije neophodno prilagođavanje doze linagliptina.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetičke studije ukazuju da nije neophodno prilagođavanje doze za pacijente sa oštećenom funkcijom jetre, alinedostaje kliničkoiskustvosa ovim pacijentima.

1 od 15

Starije osobe

Nije neophodno prilagođavanje doze.

Pedijatrijska populacija

Kliničkim ispitivanjem nije utvrđena efikasnost linagliptina kodpedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina (videti odeljke 4.8, 5.1 i 5.2). Zbog toga se ne preporučuje lečenje dece i adolescenata linagliptinom. Linagliptin nije ispitivan kod pedijatriskih pacijenata mlađih od 10 godina.

Način primene

Tablete se mogu uzimati nezavisno od obroka, u bilo koje doba dana. Ukoliko se propusti doza, pacijent treba da uzme lek čim se seti. Ne sme seuzimati dvostruka doza u istomdanu.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnihsupstanci navedenihu odeljku 6.1.

Opšta upozorenja

Linagliptin se ne sme primenjivati kod pacijenata sa dijabetesom tip 1 ili u terapiji dijabetesne ketoacidoze.

Hipoglikemija

Monoterapija linagliptinompokazala je uporedivu incidencu hipoglikemijeu odnosu na placebo.

U kliničkim ispitivanjima linagliptina, primenjivanog kao deo kombinovane terapije sa lekovima za koje nije poznato da izazivaju hipoglikemiju (metformin), stope hipoglikemije bile su slična kao kod pacijenata koji su uzimali placebo.

Kada je linagliptin primenjivan kao dodatna terapija derivatu sulfoniluree (pored osnovne terapije metforminom), incidenca hipoglikemije je bila povećana u odnosu na placebo (videti odeljak4.8).

Poznato je da derivati sulfoniluree i insulin izazivaju hipoglikemiju. Stoga se savetuje oprez kada se linagliptin primenjuje u kombinaciji sa derivatom sulfoniluree i/ili insulinom. Treba razmotriti smanjenje doze derivata sulfoniluree ili insulina (videti odeljak4.2).

Akutnipankreatitis

Primena DPP-4 inhibitora je bila povezana sa rizikom od razvoja akutnog pankreatitisa. Akutni pankreatitis je zapažen kod pacijenata koji uzimaju linagliptin. Tokom ispitivanja kardiovaskularne i bubrežne bezbednosti primene leka (CARMELINA) sa medijanom perioda posmatranja od 2,2 godine, akutni pankreatits je prijavljen kod 0,3% pacijenata na terapiji linagliptinom i kod 0,1% pacijenata koji su primali placebo. Pacijente treba informisati o karakterističnim simptomima akutnog pankreatitisa. Ukoliko sesumnja na pankreatitis, primenu leka BELIMON treba obustaviti; ukoliko se akutni pankreatitis potvrdi, lek BELIMON se ne sme ponovo primeniti. Oprez je neophodan kod pacijenata koji imaju pankreatitis u anamnezi.

Buloznipemfigoid

Bulozni pemfigoid je zapažen kod pacijenata koji uzimaju linagliptin. Tokom ispitivanja CARMELINA, bulozni pemfigoid je prijavljen kod 0,2% pacijenata na terapiji linagliptinom i nije uopšte prijavljen kod pacijenata koji su primali placebo. Ukoliko se sumnja na bulozni pemfigoid, primenu leka BELIMON treba obustaviti.

Procena interakcija leka in vitro

2 od 15

Linagliptin je slab kompetitivni i slab do umeren inhibitor CYP izoenzima CYP3A4 u pogledu mehanizma delovanja, alineinhibira drugeCYP izoenzime. Nije induktor CYP izoenzima. Linagliptin je supstrat P-glikoproteina, i s niskom potencijom inhibira P-glikoproteinom posredovani transport digoksina. Na osnovu ovih rezultata, kao iin vivo studija interakcije, ne smatra se da linagliptin uzrokuje interakcijesa drugimP-gp substratima.

Procena interakcija leka in vivo

Uticaj drugihlekova na linagliptin

Klinički podaci opisani u nastavku ukazuju da je rizik od klinički značajnih interakcija kod istovremeneprimene lekova mali.

Rifampicin: višekratna istovremena primena 5 mg linagliptina sa rifampicinom, snažnim induktorom P-glikoproteina i CYP3A4, je dovela do smanjenja PIK i Cmax linagliptina u stanju dinamičke ravnoteže za 39,6%, odnosno 43,8%, i smanjenja inhibicije DPP-4 pri minimalnim koncentracijama leka za oko 30%. Zbog toga se možda neće postići potpuna efikasnost linagliptina u kombinaciji sa jakim P-gp induktorima, posebno ukoliko se dugotrajno primenjuju. Istovremena primena sa drugim snažnim induktorima P-glikoproteina i CYP3A4, kao što su karbamazepin, fenobarbital i fenitoin nije ispitivana.

Ritonavir: istovremena primena pojedinačne oralne doze od 5 mg linagliptina i višekratnih oralnih doza ritonavira od 200 mg, snažnog inhibitora P-glikoproteina i CYP3A4, povećala je PIK i Cmax linagliptina oko dva, odnosno tri puta. Koncentracije slobodnog (nevezanog) leka, koje su obično manje od 1% pri terapijskoj dozi linagliptina, povećale su se 4-5 puta posle istovremene primene sa ritonavirom. Simulacije koncentracije linagliptina u plazmi, u stanju dinamičke ravnoteže, uz primenu ili bez primene ritonavira, ukazale su na to da povećanje u izloženosti nije povezano sa povećanom akumulacijom. Ove promene u farmakokinetici linagliptina ne smatraju se klinički značajnim. Prema tome, ne očekuju se kliničkiznačajneinterakcijesa drugiminhibitorima P-glikoproteina/CYP3A4.

Metformin: istovremena primena višekratnih doza od 850 mg metformina tri puta dnevno, sa 10 mg linagliptina jednom dnevno, nije klinički značajno promenila farmakokinetiku linagliptina kod zdravih dobrovoljaca.

Derivati sulfoniluree: farmakokinetika 5 mg linagliptina u stanju dinamičke ravnoteže se nije promenila istovremenomprimenompojedinačnedoze od1,75 mg glibenklamida (gliburid).

Uticaj linagliptinana druge lekove

Tokom kliničkih studija, kao što je opisano u nastavku, linagliptin nije imao klinički značajan uticaj na farmakokinetiku metformina, gliburida, simvastatina, varfarina, digoksina ili oralnih kontraceptiva, pružajućiin vivo dokaz niskog potencijala za izazivanje interakcija sa lekovima koji su supstrati CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-glikoproteina i organskih katjonskih transportera (engl. organic cationic transporter, OCT).

Metformin: istovremena primena višekratnih dnevnih doza od 10 mg linagliptina sa 850 mg metformina, OCT supstrata, nije imala značajan uticaj na farmakokinetiku metformina kod zdravih dobrovoljaca. Prema tome, linagliptin nije inhibitor OCT-posredovanogtransporta.

Derivati sulfoniluree: istovremena primena višekratnih dnevnih doza od 5 mg linagliptina i pojedinačne oralne doze od 1,75 mg glibenklamida (gliburid) dovela je do klinički nerelevantnog smanjenja PIK i Cmax glibenklamida od 14%. Obzirom da se glibenklamid primarno metaboliše preko CYP2C9, ovi podacitakođepodržavajuzaključak da linagliptin nijeinhibitor CYP2C9. Ne očekuju se klinički značajne interakcije sa drugim lekovima iz grupe derivata sulfoniluree (npr. glipizid, tolbutamid, iglimepirid) kojise, poput glibenklamida, primarno eliminišu prekoCYP2C9.

3 od 15

Digoksin: istovremena primena višekratnih dnevnih doza od 5 mg linagliptina sa višekratnim dozama od 0,25 mg digoksina nije imala uticaj na farmakokinetiku digoksina kod zdravih dobrovoljaca. Prema tome, linagliptin nije inhibitor P-glikoprotein-posredovanogtransporta in vivo.

Varfarin: višekratne dnevne doze od 5 mg linagliptina nisu promenile farmakokinetiku S(-) ili R(+) varfarina, CYP2C9 supstrata, primenjenogu pojedinačnojdozi.

Simvastatin: višekratne dnevne doze linagliptina su imale minimalni uticaj na farmakokinetiku simvastatina, osetljivog CYP3A4 supstrata, u stanju dinamičke ravnoteže, kod zdravih dobrovoljaca. Posle primene supraterapijske doze od 10 mg linagliptina istovremeno sa 40 mg simvastatina dnevno tokom6 dana, PIKsimvastatinu plazmije biopovećan za 34%, a Cmax u plazmi za 10%.

Oralni kontraceptivi: istovremena upotreba sa 5 mg linagliptina nije promenila farmakokinetiku levonorgestrela ili etinilestradiola u stanju dinamičke ravnoteže.

Trudnoća

Primena linagliptina nije ispitivana kod trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne uticaje na reprodukciju (videti odeljak 5.3). Kao mera opreza, preporučuje se izbegavanjeprimene linagliptina tokom trudnoće.

Dojenje

Dostupni farmakokinetički podaci na životinjama pokazuju da se linagliptin i njegovi metaboliti izlučuju u mleko. Ne može se isključiti rizik za odojče. Odluku o tome da li prekinuti dojenje ili terapiju linagliptinom treba doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete u i korist od terapije za majku.

Plodnost

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja linagliptina na plodnost kod ljudi. Ispitivanja na životinjama ne pokazuju direktne ili indirektne štetne uticaje na plodnost (videti odeljak 5.3).

Lek BELIMON nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Međutim, pacijente treba upozoriti na mogući rizik od hipoglikemije, posebno kada se istovremeno primenjuju sa derivatima sulfoniluree i/ili insulinom.

Sažetak bezbednosnog profila

Objedinjena analiza placebom kontrolisanih ispitivanja je pokazala da je ukupna incidenca neželjenih dejstava kod pacijenata koji su primali placebo, bila slična kao kod onih koji su primali linagliptin od 5 mg (63,4% prema 59,1%). Prekid terapije zbog neželjenih dejstava je bio u većem broju kod pacijenata koji su primali placebo u poređenju sa onima koji su primali linagliptin od 5 mg (4,3% prema 3,4%).

Najčešće prijavljena neželjena reakcija je bila „hipoglikemija“ u grupi na trostrukoj terapiji, linagliptin plus metformin plus derivat sulfoniluree, 14,8% prema 7,6% u placebo grupi.

U placebom kontrolisanim ispitivanjima 4,9% pacijenata je imalo „hipoglikemiju“ kao neželjenu reakciju u grupi koja je primala linagliptin. Od toga, 4,0% su bile blage, 0,9% su bile umerene i 0,1% su bile klasifikovane kao jake prema intenzitetu. Pankreatitis je bio prijavljen češće kod pacijenata randomizovanih na linagliptin (7 događaja kod 6580 pacijenata koji su primali linagliptin prema 2 događaja kod4383 pacijenta koja su primala placebo).

4 od 15

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Zbog uticaja prethodne terapije na profil neželjenih reakcija (npr. na hipoglikemiju), neželjene reakcije su analizirane na osnovu terapijskog režima respektivno (monoterapija, dodatak metforminu, dodatakmetforminu plus derivat sulfoniluree, i dodatakinsulinu).

Placebom kontrolisanestudijesu uključivalestudijeu kojima jelinagliptin primenjivan kao: - kratkotrajna monoterapija do4 nedelje

- monoterapija u trajanju od≥ 12 nedelja - dodatakmetforminu

- dodatak terapiji metformin + derivat sulfoniluree - dodatakterapiji metformin + empagliflozin

- dodatakterapijiinsulinom, sa ili bez metformina

Neželjene reakcije, klasifikovane prema sistemima organa i MedDRA preporučenim terminima, prijavljene kod pacijenata koji su dobijali 5 mg linagliptina u dvostruko slepim ispitivanjima, kao monoterapiju ilikaododatnu terapiju su prikazaneu tabeli u nastavku (videtiTabelu 1).

Neželjene reakcije su navedene prema apsolutnoj učestalosti javljanja, na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do <1/10); povremeno (≥ 1/1000 do< 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000) i nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

Tabela 1. Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata koji su dobijali linagliptin 5 mg dnevno kao monoterapiju ilikaododatnu terapiju u sklopu kliničkihispitivanja iiz postmarketinškog praćenja

* Na osnovu postmarketinškogiskustva

** Na osnovu povećanja vrednostilipaze>3xgornjih granica normalezabeleženihtokom kliničkih ispitivanja

# Na osnovu Ispitivanja bezbednosti primene linagliptina za kardiovaskularni sistem i bubrege (engl.Linagliptin cardiovascular and renal safety study (CARMELINA), videti u nastavku

5 od 15

1 Neželjena reakcijazabeleženatokom istovremene primenesa metforminomplus derivat sulfoniluree 2 Neželjena reakcija zabeležena tokom istovremene primene sa insulinom

Ispitivanje bezbednosti primene linagliptina za kardiovaskularnisistem i bubrege (CARMELINA)

U ispitivanju CARMELINA procenjivana je bezbednost primene linagliptina za kardiovaskularni sistem i bubrege u odnosu na placebo kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i sa povećanim kardiovaskularnim rizikom dokazanim na osnovu utvrđenog makrovaskularnog ili oboljenja bubrega u anamnezi(videtiodeljak5.1). Ispitivanje je uključilo 3494 pacijenta na terapiji linagliptinom(5 mg) i 3485 pacijenata koji su primali placebo. Obe terapije su dodate standardnoj terapiji usmerenoj na postizanje lokalno važećih standarda za HbA1c i kardiovaskularne faktore rizika. Ukupna incidenca neželjenih dejstava i ozbiljnih neželjenih dejstava kod pacijenata koji su primali linagliptin bila je slična onoj kod pacijenata koji su primali placebo. Podaci o sigurnosti primene iz ovog ispitivanja su biliu skladu sa ranijepoznatimbezbednosnimprofilom linagliptina.

U populaciji na terapiji, događaji teške hipoglikemije (koji su zahtevali intervenciju) su biliprijavljeni kod 3,0% pacijenata na linagliptinu i kod 3,1% koji su primali placebo. Među pacijentima koji su od početka ispitivanja uzimali derivat sulfoniluree, incidenca teške hipoglikemije je iznosila 2,0% kod pacijenata na linagliptinu i 1,7% kod pacijenata koji su primali placebo. Među pacijentima koji su od početka ispitivanja dobijali insulin, incidenca teške hipoglikemije je bila 4,4% kod pacijenata na linagliptinu i 4,9% kodpacijenata koji su primali placebo.

Tokom ukupnog perioda posmatranja u ispitivanju ustanovljeni akutni pankreatitis je bio prijavljen kod0,3% pacijenata na terapijilinagliptinomi kod0,1% pacijenata koji su primali placebo.

U ispitivanju CARMELINA, bulozni pemfigoid je bio prijavljen kod 0,2% pacijenata na terapiji linagliptinom i ni kod jednog pacijenta koji su primali placebo.

Pedijatrijska populacija

Uopšteno, u kliničkim ispitivanjima kod pedijatrijskih pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2, uzrasta od 10 do 17 godina, bezbednosni profil linagliptina bio je sličan onom kod odrasle populacije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Tokomkontrolisanihkliničkihispitivanja kodzdravihosoba, pojedinačne doze do600 mg linagliptina (što odgovara 120 puta većim dozama od preporučenih) su se generalno dobro podnosile. Nema iskustva sa dozama većim od600 mg u humanoj populaciji.

Terapija

6 od 15

U slučaju predoziranja, racionalnojeprimenitiuobičajenesuportivne mere, npr. ukloniti nereserbovan lekiz gastrointestinalnogtrakta, uz kliničko praćenjei primenu kliničkih mera po potrebi.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu; inhibitori dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4)

ATC šifra: A10BH05

Mehanizam dejstva

Linagliptin je inhibitor enzima DPP-4 (dipeptidil peptidaza 4, EC 3.4.14.5) enzima koji je uključen u proces inaktivacije inkretinskih hormona GLP-1 (engl. glucagon-like peptid-1) i GIP (engl. glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Ovi hormoni se brzo razgrađuju pomoću enzima DPP-4. Oba hormona inkretina su uključena u fiziološku regulaciju homeostaze glukoze. Inkretini se izlučuju na niskom bazalnom nivou preko dana, a nivoi se podižu neposredno posle obroka. GLP-1 i GIP dovode do povećanja biosinteze insulina i njegove sekrecije iz pankreasnih beta-ćelija u prisustvu normalnih i povišenih koncentracija glukoze u krvi. GLP-1 takođe smanjuje sekreciju glukagona iz alfa-ćelija pankreasa, što kao posledicu ima smanjenje oslobađanja glukoze iz jetre. Linagliptinse vezuje veoma efikasno i reverzibilno za DPP-4 i tako dovodi do postepenog povećanja i produženja aktivnosti inkretina. Linagliptin povećava sekreciju insulina zavisnu od glukoze i smanjuje sekreciju glukagona što dovodi do ukupnog poboljšanja homeostaze glukoze. Linagliptin se selektivno vezuje za DPP-4 i pokazuje 10000 puta veću selektivnost prema aktivnosti DPP-8 iliDPP-9 in vitro.

Klinička efikasnost ibezbednost

Osam randomizovanih kontrolisanih ispitivanja faze III, koje su uključile 5239 pacijenata sa dijabetesom tipa 2, od kojih je 3319 bilo na terapiji linagliptinom, sprovedeno je u cilju procene efikasnosti i bezbednosti primene leka. Ova ispitivanja su obuhvatila 929 pacijenata starosti preko 65 godina kojisu bilina terapijilinagliptinom. Takođeje na terapiji linagliptinom bilo1238 pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega i 143 pacijenta sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Linagliptin primenjen jednom dnevno je doveo do klinički značajnog poboljšanja kontrole glikemije, bez klinički značajnih promena telesne mase. Smanjenja vrednost glikoliziranog hemoglobina A1c(HbA1c) su bila slična u različitim podgrupama uključujući pol, uzrast, oštećenje funkcije bubrega i indeks telesne mase (engl. body mass index, BMI). Veće početne vrednosti HbA1c su bile udružene sa većim smanjenjem vrednosti HbA1c. Postojala je značajna razlika u smanjenju vrednosti HbA1c između pacijenata azijskog porekla (0,8%) i pacijenata bele rase (0,5%) u objedinjenim ispitivanjima.

Linagliptin kao monoterapijakod pacijenata za kojeterapije metforminom nije odgovarajuća Efikasnost i bezbednost primene linagliptina kao monoterapije je bila procenjena u dvostruko slepom, placebom kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 24 nedelje. Terapija linagliptinom jednom dnevno od 5 mg je dovela do značajnog poboljšanja vrednosti HbA1c kod pacijenata (-0,69% promene u odnosu na placebo) u odnosu na početne vrednosti od oko 8%. Linagliptin je takođe doveo do značajnih poboljšanja u pogledu vrednosti glukoze u plazmi natašte (engl. Fasting plasma glucose, FPG), ipostprandijalne glukoze 2 sata nakon obroka (engl. Post Prandial Glucose, PPG) u odnosu na placebo. Zabeležena incidenca hipoglikemije kodpacijenata na terapijilinagliptinomje bila slična kao kod onihna placebu.

Efikasnost i bezbednost primene linagliptina kao monoterapije je takođe bila procenjena kod pacijenata za koje terapija metforminom nije bila odgovarajuća, usled nepodnošljivosti ili postojanja kontraindikacija zbog oštećenja funkcije bubrega, u dvostruko slepom, placebom kontrolisanom ispitivanju u trajanju od18 nedelja. Linagliptin je doveo do značajnihpoboljšanja u pogledu vrednosti HbA1c, (-0,57% promene u odnosu na placebo), u odnosu na početne vrednosti HbA1c od 8,09%.

7 od 15

Linagliptin je takođe doveo do značajnih poboljšanja u pogledu vrednosti glukoze u plazmi natašte u odnosu na placebo. Zabeležena incidenca hipoglikemije kod pacijenata na terapiji linagliptinom je bila slična kao kodpacijenata koji su primaliplacebo.

Linagliptin kao dodatak terapiji metforminom

Efikasnost i bezbednost primene linagliptina u kombinaciji sa metforminom je bila procenjena u dvostruko slepom, placebom kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 24 nedelje. Linagliptin je doveo do značajnih poboljšanja u pogledu vrednosti HbA1c, (-0,64% u odnosu na placebo), u odnosu na srednju početnu vrednost HbA1c od 8%. Linagliptin je takođe doveo do značajnog poboljšanja u pogledu koncentracija glukoze u plazmi natašte, i postprandijalne glukoze 2 sata nakon obroka u odnosu na placebo. Zabeležena incidenca hipoglikemije kod pacijenata na terapiji linagliptinom je bila slična kao kod onih koji su primaliplacebo.

Linagliptin kao dodatak kombinovanojterapiji metforminom i derivatom sulfoniluree

Placebom kontrolisano ispitivanje u trajanju od 24 nedelje je bilo sprovedeno kako bi se procenila efikasnost i bezbednost linagliptina u dozi od 5 mg u odnosu na placebo, kod pacijenata koji nisu bili na zadovoljavajući način lečeni kombinacijom metformina i derivata sulfoniluree. Linagliptin je doveo do značajnih poboljšanja u pogledu vrednosti HbA1c (-0,62% promena u odnosu na placebo), u odnosu na srednju početnu vrednost HbA1c od 8,14%. Linagliptin je takođe doveo do značajnog poboljšanja kod pacijenata u pogledu koncentracije glukoze u plazmi natašte, i postprandijalne glukoze 2 sata nakon obroka u odnosu na placebo.

Linagliptin kao dodatak kombinovanoj terapijimetforminom iempagliflozinom

Kod pacijenata kod kojih nije postignuta odgovarajuća kontrola pomoću metformina i empagliflozina (10 mg (n=247) ili 25 mg (n=217)), 24-nedeljna terapija dodatkom linagliptina od 5 mg je dovela do smanjenja prilagođene srednje vrednosti HbA1c u odnosu na početnu vrednost za -0,53% (značajna razlika u odnosu na dodatak placeba -0,32% (95% CI -0,52, -0,13), odnosno -0,58% (značajna razlika u odnosu na dodatak placeba -0,47% (95% CI -0,66; -0,28). Statistički značajno veći udeo pacijenata sa početnom vrednošću HbA1c ≥ 7,0% i na terapiji linagliptinom od 5 mg je dostigla ciljanu vrednost HbA1c od< 7% u odnosu na placebo.

Linagliptin kao dodatak terapiji insulinom

Efikasnost i bezbednost dodatne terapije linagliptinom od 5 mg monoterapiji insulinom ili kombinovanoj primeni metformina i/ili pioglitazona bila je procenjena tokom dvostruko slepog, placebom kontrolisanog ispitivanja u trajanju od 24 nedelje. Linagliptin je doveo do značajnih poboljšanja u pogledu vrednosti HbA1c (-0,65% u odnosu na placebo) u odnosu na srednju početnu vrednost HbA1c od 8,3%. Linagliptin je takođe doveo do značajnog poboljšanja kod pacijenata u pogledu koncentracija glukoze u plazmi natašte, i veći broj pacijenata je dostigao ciljanu vrednost HbA1c od < 7,0%, u odnosu na placebo. Ovo je postignuto stabilnom dozom insulina (40,1 i.j.). Telesna masa se nije razlikovala značajno među terapijskim grupama. Uticaji na lipide u plazmi su bili zanemarljivi. Zabeležena incidenca hipoglikemije kod pacijenata na terapiji linagliptinom je bila slična onoj na placebu (22,2% linagliptin; 21,2% placebo).

Podaci iz 24-mesečne terapije linagliptinom, kao dodatkom terapiji metforminom, u poređenju sa glimepiridom

U ispitivanju koje je poredilo efikasnost i bezbednost dodavanja linagliptina od 5 mg ili glimepirida (srednja vrednost doze 3 mg) kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom glikemije na monoterapiji metforminom, srednja vrednost smanjenja vrednosti HbA1c je bila -0,16% sa linagliptinom (srednja početna vrednost HbA1c 7,69%) i-0,36% sa glimepiridom(srednja početna vrednost HbA1c 7,69%.), a srednja vrednost terapijske razlike iznosila je0,20% (97,5% CI: 0,09, 0,299). Incidenca hipoglikemije u grupi na linagliptinu (7,5%) je bila značajno manja nego u grupi na glimepiridu (36,1%). Kod pacijenata na terapiji linagliptinom zabeležena je značajna srednja vrednost smanjenja telesne mase u odnosu na početnu, u poređenju sa značajnim povećanjemtelesne mase kod pacijenata na glimepiridu (-1,39, u odnosu na +1,29 kg).

8 od 15

Linagliptin kao dodatak terapiji kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, podaci za 12-nedeljnu kontrolnu primenu placeba (stabilna osnovna terapija) i 40-nedeljno produženje kontrolne primene placeba (prilagođena osnovna terapijom)

Efikasnost i bezbednost linagliptina u odnosu na placebo je takođe procenjena kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i teškim oštećenjem funkcije bubrega, tokom dvostruko slepog ispitivanja u trajanju od 12 nedelja, tokom kojih je osnovna antidijabetesna terapija bila stabilna. Većina pacijenata (80,5%) primala je insulin kao osnovnu terapiju, kao monoterapiju ili u kombinaciji sa drugim oralnimantidijabeticima kao štosu lekovi iz grupe derivata sulfoniluree, glinid ipioglitazon. Potom je sledio period praćenja terapije u trajanju od 40 nedelja, tokom koga su bila dozvoljena prilagođavanja dozeantidijabetika u osnovnoj terapiji.

Linagliptin je doveo doznačajnogpoboljšanja vrednostiHbA1c (-0,59% promeneu odnosu na placebo posle 12 nedelja), u odnosu na srednju početnu vrednost HbA1c od 8,2%. Zabeležena razlika HbA1cu odnosu na placebo je bila -0,72% posle52 nedelje.

Telesna masa se nije značajno razlikovala između grupa. Zabeležena incidenca hipoglikemije kod pacijenata na terapiji linagliptinom je bila veća u odnosu na placebo, usled povećanja asimptomatskih hipoglikemijskih događaja. Nije bilo razlike između grupa u pogledu teških hipoglikemijskih događaja.

Linagliptin kao dodatak terapijikod starijih osoba (≥70 godina) sa dijabetesomtipa2

Efikasnost i bezbednost linagliptina kod starijih osoba (≥ 70 godina) sa dijabetesom tipa 2 je bila procenjivana u dvostruko slepom ispitivanju u trajanju od 24 nedelje. Pacijenti su primali metformin i/ili derivat sulfoniluree i/ili insulin kao osnovnu terapiju. Doze osnovnih antidijabetika bile su stabilne tokom prvih 12 nedelja, posle čega su podešavanja terapije bila dozvoljena. Linagliptin je doveo do značajnih poboljšanja vrednosti HbA1c (-0,64% promene u odnosu na placebo posle 24 nedelje), u odnosu na srednju početnu vrednost HbA1cod 7,8%. Linagliptin je takođe doveo do značajnih poboljšanja koncentracije glukoze natašte u odnosu na placebo. Telesna masa se nije značajno razlikovala među terapijskimgrupama.

Ispitivanje bezbednosti primene linagliptina po kardiovaskularni sistem i bubrege (CARMELINA) CARMELINA je bilo randomizovano ispitivanje na 6979 pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i povećanim kardiovaskularnim (KV) rizikom dokazanim na osnovu utvrđenog makrovaskularnog ili oboljenja bubrega u anamnezi koji su bili na terapiji linagliptinom od 5 mg (3494) ili placebom (3485) dodatim standardnoj terapiji koja je imala za cilj lokalno važeće standarde za vrednost HbA1c, KV faktore rizika i oboljenje bubrega. Ispitivana populacija je uključivala 1211 (17,4%) pacijenata ≥ 75 godina i 4348 (62,3%) pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Oko 19% ispitanika je imalo vrednosti eGFR ≥ 45 do < 60 mL/min/1,73 m2, 28% ispitanika je imalo eGFR ≥ 30 do < 45 mL/min/1,73 m2 i 15% je imalo eGFR < 30 mL/min/1,73 m2. Prosečna početna vrednost HbA1c je iznosila 8,0%.

Ispitivanje je bilo dizajnirano tako da pokaže neinferiornost u pogledu primarnog kardiovaskularnog parametra praćenja koji je bio kompozitni i sastojao se od prve pojave ili smrtnog ishoda kardiovaskularnog uzroka ili infarkta miokarda (MI) bez smrtnog ishoda ili moždanog udara (3P-MACE) bez smrtnog ishoda. Bubrežni kompozitni parametar praćenja je bio definisan kao smrt usled bubrežnih uzroka iliproduženo oboljenjebubrega završne fazeiliproduženosmanjenje eGFR od40% ili više.

Posle medijane perioda praćenja od 2,2 godine, kada je linagliptin dodat uobičajenoj terapiji, nije došlo do povećanja rizika od velikih KV neželjenih događaja ili događaja bubrežnog ishoda. Nije bilo povećanog rizika od hospitalizacije zbog srčane insuficijencije koja je bila dodatni potvrđeni zabeleženi klinički parametar praćenja u odnosu na uobičajenu terapiju bez linagliptina kodpacijenata sa dijabetesom tip 2 (videtiTabelu 2).

9 od 15

Tabela 2. Kardiovaskularni i bubrežni parametri praćenja prema terapijskoj grupi u ispitivanju CARMELINA

* PG=pacijent godina

** Test neinferiornosti u cilju prikaza da je gornja granica 95% intervala poverenja (CI) za hazard ratio manja od 1,3

U analizama za progresiju albuminurije (promena od normoalbuminurije do mikro- ili makroalbuminurije, ili od mikroalbuminurije do makroalbuminurije) procenjeni hazard ratio je iznosio0,86 (95% CI 0,78; 0,95) za linagliptin u odnosu na placebo.

Ispitivanje kardiovaskularne bezbednosti primene linagliptina (engl. Linagliptin cardiovascular safety study, CAROLINA)

CAROLINA je bilo randomizovano ispitivanje na 6033 pacijenta sa dijabetesom tipa 2 u ranoj fazi i povećanim KV rizikom ili postojećim komplikacijama koji su bili na terapiji linagliptinom od 5 mg (3023) ili glimepiridom 1-4 mg (3010) kao dodatak standardnoj terapiji (uključujući osnovnu terapiju metforminom kod 83% pacijenata) koja je imala za cilj postizanje lokalno važećih standarda za vrednosti HbA1c i KV faktore rizika. Srednja starost učesnika ispitivanja je bila 64 godine i uključila je 2030 (34%) pacijenata ≥ 70 godina. Ispitivana populacija je uključila 2089 (35%) pacijenata sa kardiovaskularnom bolešću i 1130 (19%) pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i vrednostima eGFR < 60 mL/min/1,73m2 na početku ispitivanja. Srednja vrednost HbA1c na početku studije je iznosila 7,15%.

Ispitivanje je bilo dizajnirano tako da pokaže neinferiornost za primarni kompozitni kardiovaskularni parametar praćenja u odnosu na prvu pojavu ili smrt KV porekla ili infarkta miokarda (IM) bez smrtnog ishoda ili moždanog udara (3P-MACE) bez smrtnog ishoda.

Posle praćenja sa medijanom trajanja od 6,25 godina, linagliptin nije povećao rizik od velikih (glavnih) neželjenih KV događaja (videti tabelu 3) u odnosu na glimepirid. Rezultati su bili konzistentniza pacijente na terapiji metforminom ili bez njegaa.

10 od 15

Tabela 3. Glavni kardiovaskularni neželjeni događaji (engl. Major Adverse Cardiovascular Events -MACE) imortalitet po terapijskim grupama u ispitivanju CAROLINA

* PG=pacijent godina

** Test neinferiornosti u cilju prikaza da je gornja granica 95% intervala poverenja (CI) za odnos rizika manja od 1,3

Tokom ukupnog terapijskog perioda (medijana trajanja terapije je bila 5,9 godina) učestalost pacijenata sa umerenom ili teškom hipoglikemijom je bila 6,5% na terapiji linagliptinom u odnosu na 30,9% na terapiji glimepiridom, teška hipoglikemija se javila kod 0,3% pacijenata na linagliptinu u odnosu na 2,2% na glimepiridu.

Pedijatrijska populacija

Klinička efikasnost i bezbednost empagliflozina u dozi od 10 mg s potencijalnim povećanjem doze do 25 mg ili linagliptina u dozi od 5 mg, uz primenu jedanput dnevno, ispitane su kod dece i adolescenata uzrasta od 10 do 17 godina sa dijabetesom tipa 2 u dvostruko slepom, randomizovanom, placebom kontrolisanom ispitivanju sa paralelnim grupama (DINAMO) u trajanju od 26 nedelja, uz produžetak razdoblja dvostruko slepog aktivnog lečenja radi ispitivanja bezbednosti u trajanju do 52 nedelje.

Na početku ispitivanja, srednja vrednost HbA1c iznosila je 8,03%. Terapija linagliptinom u dozi od 5 mg nije dovela do značajnog poboljšanja vrednosti HbA1c. Razlika u terapiji između linagliptina i placeba s obzirom na prilagođenu srednju vrednost promene vrednosti HbA1c nakon 26 nedelja bila je -0,34 % (95 % CI -0,99, 0,30; p = 0,2935). Prilagođena srednja vrednost promene vrednosti HbA1c od početne bila je 0,33 % kod pacijenata na terapiji linagliptinom i 0,68% kod pacijenata koji su primali placebo(videti odeljak4.2).

Farmakokinetika linagliptina je ekstenzivno ispitana kod zdravih ispitanika i pacijenata sa dijabetesom tipa 2. Posle oralne primene doze od 5 mg na zdravim dobrovoljcima ili pacijentima, linagliptin se brzo resorbuje, sa najvišim koncentracijama u plazmi (srednja Tmax) koje se javljaju 1,5 satnakon doziranja leka.

Koncentracije linagliptina u plazmi opadaju u trofaznom obliku sa dugimterminalnimpoluvremenom eliminacije(terminalnopoluvreme eliminacijeza linagliptin je više od100 sati), što jeu najvećoj meri povezano sa saturabilnim, čvrstim vezivanjem linagliptina za DPP-4 i ovo ne utiče na akumulaciju leka. Efektivno poluvreme eliminacije potrebno za akumulaciju linagliptina, determinisano oralnom primenom višestrukih doza od 5 mg linagliptina, je oko 12 sati. Posle doziranja od 5 mg linagliptina jednom dnevno, koncentracije u plazmiu stanju dinamičke ravnoteže se postižu posle treće doze. PIK

11 od 15

linagliptina se povećava za oko 33% posle primene doza od 5 mg u stanju dinamičke ravnoteže, u poređenju sa prvom dozom. Intra- i inter-individualni koeficijenti varijacije za PIK linagliptina su mali (12,6%, odnosno 28,5%). Zbog vezivanja linagliptina za DPP-4, zavisnog od koncentracije, farmakokinetika linagliptina zasnovana na ukupnoj izloženosti nije linearna; ukupni PIK u plazmi linagliptina se povećava na manje dozno-proporcionalan način, dok se PIK nevezanog leka povećava na grubo dozno-proporcionalan način. Farmakokinetika linagliptina je bila generalno slična kod zdravih ispitanika ikodpacijenata sa dijabetesomtipa 2.

Resorpcija

Apsolutna bioraspoloživost linagliptina je oko 30%. Istovremena primena obroka sa puno masti i linagliptina je dovela do produženja vremena do postizanje Cmax za 2 sata i smanjila Cmax za 15%, ali nije primećen uticaj na PIK0-72h. Ne očekuje se klinički relevantan uticaj promena Cmax i Tmax; prema tome linagliptin možebitiprimenjennezavisno od obroka.

Distribucija

Kao rezultat vezivanja za tkiva, prosečan prividni volumen distribucije pri stanju ravnoteže nakon primene pojedinačne intravenske doze od 5 mg linagliptina kod zdravih ispitanika je oko 1110 litara, što ukazuje da se linagliptin ekstenzivno distribuira u tkivima. Vezivanje linagliptina za proteine plazme je zavisno od koncentracije, i smanjuje se od oko 99% za 1 nanomol/L do 75-89% za ≥ 30 nanomol/L, što oslikava zasićenost vezivanja za DPP-4, sa povećanjem koncentracije linagliptina. Pri visokim koncentracijama, kada je DPP-4 potpuno zasićen, 70-80% linagliptina je vezano za druge proteineplazme osimDPP-4, dok je30-20% u nevezanom obliku u plazmi.

Biotransformacija

Nakon primene oralne doze od 10 mg [14C] linagliptina, oko 5% radioaktivnog leka je bilo izlučeno putem urina. Metabolizam ima podređenu ulogu u procesu eliminacije linagliptina. Jedan glavni metabolit sa relativnom izloženošću od 13,3% linagliptina u stanju dinamičke ravnoteže, koji je bio detektovan nije bio farmakološki aktivan i tako nije učestvovao u inhibitornoj aktivnosti na DPP-4 u plazmi.

Eliminacija

Po primeni oralne doze [14C] linagliptina kod zdravih ispitanika, oko 85% primenjenog radio-obeleženog leka, je bilo izlučeno putem fecesa (80%) ili urina (5%) tokom 4 dana od doziranja. Bubrežniklirens pristanju dinamičke ravnotežeje biooko70 mL/min.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Otvoreno ispitivanje, sa višekratnim dozama, je bila sprovedeno u cilju procene farmakokinetike linagliptina (doza od 5 mg) kod pacijenata sa različitim stepenima hronične bubrežne insuficijencije u odnosu na normalne zdrave kontrolne ispitanike. U ispitivanje su bili uključeni pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom klasifikovanom na osnovu klirensa kreatinina kao: blaga (50 do < 80 mL/min), umerena (30 do < 50 mL/min), i teška (< 30 mL/min), kao i pacijenti u završnoj fazi oboljenja bubrega (engl. end stage renal disease, ESRD) na hemodijalizi. Dodatno, pacijenti sa dijabetes melitusom tipa 2 (T2DM) i teškim oštećenjem funkcije bubrega (< 30 mL/min) su bili upoređivani sa T2DM pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega. Klirens kreatinina je bio meren preko 24-časovnog urinarnog klirensa kreatinina ili procenjivan prema serumskom kreatininu na osnovu Cockcroft-Gault formule: CrCl = (140 – uzrast) x telesna masa/72 x serumski kreatinin [x 0,85 za ženski pol], gde je uzrast naveden u godinama, telesna masa u kg, i serumski kreatinin u mg/dL. U stanju dinamičke ravnoteže, izloženost linagliptinu kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega je bila uporediva sa onom kod zdravih ispitanika. Kod umerenog oštećenja funkcije bubrega, umereno povećanje izloženosti od oko 1,7 puta je zabeleženo u poređenju sa kontrolnom grupom. Izloženost kod T2DM pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega je bila povećana za oko 1,4 puta u poređenju sa T2DM pacijentima sa normalnomfunkcijom bubrega. Predviđeni PIK za linagliptin kod pacijenata sa ESRD ukazuje na izloženost koja se može uporediti sa onom kod

12 od 15

pacijenata sa umerenom ili teškom bubrežnom insuficijencijom. Dodatno, ne očekuje se eliminacija linagliptina u terapijski značajnom stepenu putem hemodijalize ili peritonealne dijalize. Prema tome, nije neophodno podešavanje doze linagliptina kod pacijenata sa bilo kojim stepenom insuficijencije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata koji nemaju dijabetes, sa blagom do umerenom i teškom insuficijencijom jetre (prema Child-Pugh klasifikaciji), srednja vrednost PIK i Cmax linagliptina bila je slična u odnosu na zdrave ispitanike koji su bili uporedna kontrola po primeni višestrukih doza od 5 mg linagliptina. Nije potrebno podešavanje doze linagliptina kod pacijenata sa dijabetesom i blagom, umerenom ili teškom insuficijencijom funkcije jetre.

Indeks telesne mase (engl. Body Mass Index, BMI)

Nije potrebno prilagođavanje doze u odnosu na vrednosti BMI. Indeks telesne mase nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku linagliptina na osnovu populacione farmakokinetičke analize podataka faze I i faze II kliničkih ispitivanja. Klinička ispitivanja pre registracije leka su sprovedena na pacijentima sa BMI vrednostima do40 kg/m2.

Pol

Nije potrebno prilagođavanje doze u odnosu na pol. Pol nema klinički relevantan uticaj na farmakokinetiku linagliptina na osnovu populacione farmakokinetičke analizepodataka faze I i faze II kliničkih ispitivanja.

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze u odnosu na pacijente starosti do 80 godina, jer starosna dob nije imala klinički značajan uticaj na farmakokinetiku linagliptina na osnovu populacione farmakokinetičke analize podataka faze I i faze II kliničkih ispitivanja. Stariji ispitanici (65 do 80 godina, najstariji pacijent je imao 78 godina) su imali uporedive koncentracije linagliptina u plazmi u odnosu na mlađeispitanike.

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskom ispitivanju faze II se ispitivala farmakokinetika i farmakodinamika u dozi od 1 mg i 5 mg linagliptina kod dece i adolescenata uzrasta ≥ 10 do <18 godina sa dijabetes melitusom tipa 2. Zabeleženi farmakokinetički i farmakodinamički odgovori su bili u skladu sa onim kod odraslih ispitanika. Linagliptin u dozi od 5 mg je pokazao superiornost u odnosu na 1 mg prema inhibiciji DPP-4 neposredno pred uzimanje doze leka (72% prema 32%, p=0,0050) i numerički veće smanjenje u pogledu na prilagođenu srednju vrednost promene u odnosu na početne vrednosti HbA1c (-0,63% prema -0,48%, bez značajne razlike). Zbog ograničenih podataka, rezultatetreba tumačiti sa oprezom.

U pedijatrijskom ispitivanju faze III se ispitivala farmakokinetika i farmakodinamika (promena vrednosti HbA1c od početne vrednosti) 5 mg linagliptina kod dece i adolescenata uzrasta od 10 do 17 godina sa dijabetes melitusom tipa 2. Zabeleženi odnos izloženosti i odgovora kod pedijatrijskih pacijenata uglavnom je bio uporediv s onim kododraslih, aliuz manji procenjeni uticajleka kod dece. Oralna primena linagliptina rezultirala je izloženošću koja je bila unutar raspona zabeleženog kod odraslih pacijenata. Zabeležene srednje geometrijske vrednosti najniže koncentracije i geometrijske srednje vrednosti koncentracija 1,5 sati nakon primene (što predstavlja koncentraciju oko tmax) u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su 4,30 nanomol/L odnosno 12,6 nanomol/L. Za iste parametre odgovarajuće koncentracije u plazmi odraslih pacijenata iznosile su 6,04 nanomol/L i 15,1 nanomol/L.

Rasa

Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu rase. Rasa nema primetan uticaj na koncentracije linagliptina u plazmi na osnovu kompozitneanalize dostupnihfarmakokinetskih podataka, uključujući pacijente bele, latino-američke, afričke i azijske rase. Dodatno, u posebnim ispitivanjima faze I

13 od 15

pokazalo se da linagliptin kod zdravih ispitanika japanskog, kineskog i belog porekla ima slične farmakokinetičke karakteristike.

Jetra, bubrezi i gastrointestinalni trakt su primarni ciljni organi ispitivanja toksičnosti na miševima i pacovima pri primeni ponovljenih doza linagliptina koje su dovele do izloženosti više od 300 puta veće nego kod ljudi. Kod pacova, uticaji na reproduktivne organe, štitastu žlezdu i limfne organe su zabeleženi pri izloženosti više od 1500 puta većoj nego kod ljudi. Jake pseudo-alergijske reakcije su zabeležene kodpasa pri primeni srednjih doza, sa sekundarnim uticajima izazivanja KV promena koje su se smatrale specifičnim za pse. Jetra, bubrezi, želudac, reproduktivni organi, timus, slezina i limfni čvorovi su bili ciljni organi ispitivanja toksičnosti kod Cynomolgus (makaki) majmuna pri izloženosti više od 450 puta većoj nego kod ljudi. Pri izloženosti većoj od 100 puta nego kod ljudi, glavni nalaz kod ovih majmuna je bio iritacija želuca.

Linagliptin injegovglavni metabolit nisu pokazaligenotoksičnipotencijal.

Dvogodišnja ispitivanja karcinogenosti oralne doze na pacovima i miševima muškog pola nisu pružila dokaze o karcinogenom potencijalu. Značajno veća incidenca malignih limfoma kod ženki miševa pri primeni najvećih doza (> 200 puta većih od humanih) se ne smatra značajnom za ljude (objašnjenje: ne odnosi se na terapijsku primenu zbog visoko varijabilne osnovne incidence). Na osnovu ovih ispitivanja ne postoji zabrinutost za postojanje kancerogenog efekta kod ljudi.

NOAEL za ispitivanje uticaja na plodnost, rani embrionalni razvoj i teratogenost kod pacova je bio > 900 puta veći od izloženosti kod ljudi. NOAEL za maternalnu, embrio-fetalnu i toksičnost na potomstvo kod pacova je bio 49 puta veći od onog kod ljudi. Nisu zabeleženi teratogeni uticaji kod kunića pri izloženosti > 1000 puta većim od one kod ljudi. NOAEL koji je bio 78 puta veći od onog kod ljudi je izveden za embrio-fetalnu toksičnost kod kunića, a 2,1 puta veći za maternalnu toksičnost od one kod ljudi. Prema tome, ne smatra se verovatnim da linagliptin utiče na proces reprodukcije u humanoj populaciji pri terapijskim dozama.

Jezgro tablete

Celuloza, mikrokristalna Hipromeloza Krospovidon tip A

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum-stearat

Film (obloga) tablete:

Opadry® pink 03F240063 (hipromeloza 2910, talk, titan-dioksid (E171), makrogol 3350, gvožđe-oksid, crveni(E172))

Nije primenljivo.

3 godine.

14 od 15

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je oPA-Alu-PVC/Alu blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek BELIMON sadrži aktivnu supstancu linagliptin koja pripada grupi lekova koji se nazivaju „oralni antidijabetici“. Oralni antidijabetici se primenjuju u lečenju visokih koncentracija šećera u krvi. Deluju tako što pomažu organizmu da smanji koncentraciju šećera u krvi.

Lek BELIMON se primenjuje za lečenje pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2 (dijabetes tip 2) kod odraslih osoba, ako se bolest ne može kontrolisati jednim oralnim antidijabetikom (metformin ili derivat sulfoniluree), ili samo ishranom i fizičkom aktivnošću. Lek BELIMON se može primenjivati u kombinaciji sa drugim antidijabeticima, npr. metforminom, derivatima sulfoniluree (npr. glimepiridom, glipizidom), empagliflozinom ili insulinom.

Važno je da se pridržavate preporuka o ishrani i fizičkoj aktivnosti koje Vam je dao Vaš lekar ili medicinska sestra.

LekBELIMON ne smete uzimati:

ukoliko ste alergični (preosetljivi) na linagliptin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete lek BELIMON ako:

imate dijabetes tipa 1 (vaš organizam ne stvara insulin) ili dijabetesnu ketoacidozu (komplikacija šećerne bolesti sa visokim koncentracijama glukoze u krvi, brzim gubitkom telesne mase, mučninom i/ili povraćanjem). Lek BELIMON se ne sme primenjivati u lečenju ovih stanja;

uzimate antidijabetik poznat kao „derivat sulfoniluree“ (npr. glimepirid, glipizid), lekar će Vam možda smanjiti dozu derivata sulfoniluree ako je uzimate istovremeno sa lekom BELIMON, kako bi se izbeglo da Vam se koncentracija šećera u krvi previše smanji;

ste imali alergijske reakcije na neke druge lekove koje uzimate za kontrolu koncentracije šećera u krvi;

imate ili ste imali oboljenje pankreasa (gušterača).

Ako imate simptome akutne upale pankreasa, poput stalnog jakog bola u stomaku (bol u abdomenu), morate se odmah obratiti Vašem lekaru.

Ako primetite mehuriće na koži koje mogu biti znak kožnog oboljenja pod imenom bulozni pemfigoid. Vaš lekar može zatražiti da prekinete sa primenom leka BELIMON.

Dijabetesna oštećenja kože su česta komplikacija šećerne bolesti. Sledite preporuke za negu kože i stopala koje su Vam dali lekar ili medicinska sestra.

Deca i adolescenti

Lek BELIMON se ne preporučuje za primenu kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina. Nije efikasan kod dece i adolescenata uzrasta od 10 do 17 godina. Nije poznato da li ovaj lek efikasan i bezbedan kada se primenjuje kod dece mlađe od 10 godina.

Drugi lekovi i lekBELIMON

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukolikouzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Ovo se posebno odnosi na sledeće lekove:

2 od 5

karbamazepin, fenobarbital ili fenitoin (lekovi koji se koriste u terapiji epilepsije ili hroničnog bola),

rifampicin (antibiotik koji se koristi u terapiji infekcija kao što je tuberkuloza).

Trudnoćaidojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzimate ovaj lek.

Nema dovoljno podataka o tome da li lek BELIMON štetno deluje na plod. Stoga se primena leka BELIMON ne preporučuje tokom trudnoće.

Takođe, nema dovoljno podataka o tome da li lek BELIMON prolazi u majčino mleko. Odluku o tome da li prekinuti dojenje ili terapiju lekom BELIMON treba da donese Vaš lekar.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek BELIMON nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.

Istovremena primena leka BELIMON sa lekovima iz grupe derivata sulfoniluree i/ili insulinom može dovesti do niskih koncentracija šećera u krvi (hipoglikemija), što može da utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama bez čvrste osnove. Međutim, može da se preporuči učestalije merenje koncentracije šećera u krvi kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije, naročito kada se lek BELIMON uzima istovremeno sa derivatomsulfonilureei/ili insulinom.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je rekao Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Doziranje

Preporučena doza leka BELIMON je jedna tableta od 5 mgjednom dnevno.

Način primene

Tablete se mogu uzimati nezavisno od obroka.

Lekar Vam može propisati lek BELIMON u kombinaciji sa drugim oralnim antidijabeticima. Upamtite da se svi lekovi uzimaju u skladu sa preporukama lekara kako bi se postigao maksimalan rezultat po Vaše zdravlje.

Ako ste uzeliviše leka BELIMON nego što treba

Ako ste uzeli višeleka BELIMON nego što treba, odmah se obratite lekaru.

Ako ste zaboravili da uzmete lekBELIMON

Ako ste zaboravili da uzmete tabletu, uzmite je čim se setite. Međutim, ako je uskoro vreme za sledeću dozu, preskočite propuštenu dozu.

Nemojte da uzimate duplu dozu kako biste nadoknadili propuštenu dozu. Nikada ne uzimajte dve doze u istom danu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek BELIMON

Nemojte da prekinete sa primenom leka BELIMON bez prethodnog savetovanja sa lekarom. Koncentracija šećera u krvi može da se poveća ako prestanete sa primenom leka BELIMON.

Ako imate pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

3 od 5

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neki simptomi zahtevaju hitnu medicinsku pomoć.

Prestanite sa uzimanjem leka BELIMON i odmah se obratite Vašem lekaru ukoliko osetite neki od sledećih simptoma koji su posledica hipoglikemije (niska koncentracija šećera u krvi): drhtanje, znojenje, iracionalni strah, zamagljen vid, peckanje usana, bledilo, promene raspoloženja ili smetenost. Učestalost javljanja hipoglikemije kao neželjenog dejstva je veoma česta (može da se javi kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek), posebno pri istovremenoj primeni sa metforminom i/ili derivat sulfoniluree.

Neki pacijenti su imali alergijske reakcije (preosetljivost; učestalost javljanja je povremena, može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) tokom uzimanja leka BELIMON, samog ili u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje šećerne bolesti; ove reakcije mogu da budu ozbiljne i uključivati zviždanje u grudima i osećaj kratkog daha (hiperreaktivnost bronhija; učestalost nije poznata, ne može se proceniti iz dostupnih podataka). Neki pacijenti su imali osip (povremena učestalost), koprivnjaču (urtikariju; retka učestalost, može da se javi kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek) i otok lica, usana, jezika i grla koji može da dovede do teškoća sa disanjem i gutanjem (angioedem; retka učestalost). Ukoliko osetite neki od prethodno navedenih simptoma, prestanite sa uzimanjem leka BELIMON i obratite se odmah Vašem lekaru. Vaš lekar će Vam propisati lek za lečenje alergijskih reakcija i drugi lek za šećernu bolest.

Neki pacijenti su imali zapaljenje pankreasa (gušterače) – pankreatitis (retka učestalost javljanja) tokom uzimanja leka BELIMON, samog ili u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje šećerne bolesti.

PRESTANITE sa uzimanjem leka BELIMON i obratite se Vašem lekaru ukoliko osetite neki od sledećihsimptoma:

jak i stalan bol u abdomenu (predeo stomaka) koji se može širiti do leđa, kao i mučninu i povraćanje; jer ovo mogu biti znaci zapaljenja pankreasa (pankreatitis).

Neki pacijenti su imali sledeća neželjena dejstva tokom uzimanja leka BELIMON, samog ili u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje šećerne bolesti:

često: povišena koncentracija enzima lipazeu krvi,

povremeno: zapaljenje sluzokože nosa ili grla (nazofaringitis), kašalj, zatvor (u kombinaciji sa insulinom), povećanje koncentracije enzima amilaze u krvi,

retko: stvaranje plikova na koži (bulozni pemfigoid).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

4 od 5

Ne smete koristiti lek BELIMON posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju nakon „Važi do:“ Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek BELIMON

Aktivna supstanca je linagliptin.

Jedna film tableta sadrži5 mg linagliptina.

Pomoćne supstancesu:

Jezgro tablete: Celuloza, mikrokristalna Hipromeloza Krospovidon tip A

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum-stearat

Film (obloga) tablete:

Opadry® pink 03F240063 (hipromeloza 2910, talk, titan-dioksid (E171), makrogol 3350, gvožđe-oksid, crveni(E172))

Kako izgleda lek BELIMON i sadržaj pakovanja

Sivkasto crvene, okrugle, bikonveksne film tablete.

Unutrašnje pakovanje je oPA-Alu-PVC/Alu blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

HEMOFARM AD VRŠAC, Beogradski put bb, Vršac

Proizvođač:

STADA ARZNEIMITTEL AG, Stadastrasse 2-18, Bad Vilbel, Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Decembar, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole: 000461188 2023 od 16.12.2024.

5 od 5