AZOLAR® 10mg tableta

Lek AZOLAR je indikovan u terapiji shizofrenije kod odraslih i adolescenata uzrasta od 15 godina i starijih.

Lek AZOLAR je indikovan u terapiji umerenih do teških maničnih epizoda kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem tip I, i za prevenciju novih maničnih epizoda kod odraslih pacijenata kod kojih se predominantno javljaju manične epizode, i koji su u maničnoj fazi odgovorili na terapiju ovim lekom (videti odeljak 5.1).

Lek AZOLAR je indikovan u terapiji umerenih do teških maničnih epizoda kod adolescenata uzrasta 13 godina i starijih, sa bipolarnim poremećajem tip I, u trajanju do najduže 12 nedelja (videti odeljak 5.1).

Odrasli

Shizofrenija: preporučena početna doza aripiprazola je 10 mg/dan ili 15 mg/dan, sa dozom održavanja od 15 mg/dan, koja se primenjuje jednom dnevno, nezavisno od obroka.

Aripiprazol je efikasan u rasponu doza od 10 mg/dan do 30 mg/dan. Bolja efikasnost leka pri primeni većih doza od 15 mg dnevno nije dokazana, iako pojedini pacijenti mogu imati koristi od veće doze. Maksimalna dnevna doza ne sme biti veća od 30 mg.

Manične epizode kod bipolarnog poremećaja tip I: Preporučena početna doza aripiprazola je 15 mg, koja se primenjuje jednom dnevno, nezavisno od obroka, kao monoterapija ili kombinovana terapija (videti odeljak 5.1). Pojedini pacijenti mogu imati koristi od veće doze. Maksimalna dnevna doza ne sme biti veća od 30 mg.

Prevencija rekurencije maničnih epizoda kod bipolarnog poremećaja tip I: Za prevenciju rekurentnih maničnih epizoda kod pacijenata koji su primali aripiprazol kao monoterapiju ili u kombinovanoj terapiji, treba nastaviti terapiju istim dozama. Prilagođavanje dnevnih doza, uključujući smanjenje doze, treba razmotriti na osnovu kliničkog stanja.

Pedijatrijska populacija

Shizofrenija kod adolescenata uzrasta 15 godina i starijih: Preporučena početna doza aripiprazola je 10 mg/dan koja se primenjuje jednom dnevno nezavisno od obroka. Terapiju treba započeti dozom od 2 mg (primenom oralnog rastvora aripiprazola od 1 mg/mL) tokom prva 2 dana, a zatim titrirati do 5 mg tokom sledeća 2 dana do postizanja preporučene dnevne doze od 10 mg. Po potrebi, doza se može dalje povećavati u doznim režimima od 5 mg, ali se ne sme prekoračiti maksimalna dnevna doza od 30 mg (videti odeljak 5.1).*

Aripiprazol je efikasan u rasponu doza od 10 mg/dan do 30 mg/dan. Bolja efikasnost leka za doze veće od 10 mg dnevno nije dokazana, iako pojedini pacijenti mogu imati koristi od veće doze.

Aripiprazol se ne preporučuje kod pacijenata sa shizofrenijom mlađih od 15 godina, zbog nedovoljnih podataka o bezbednosti i efikasnosti leka (videti odeljak 4.8 i 5.1).

Manične epizode kod bipolarnog poremećaja tipa I kod adolescenata uzrasta 13 i više godina: Preporučena doza aripiprazola je 10 mg/dan, koja se primenjuje jednom dnevno, nezavisno od obroka. Terapiju treba započeti dozom od 2 mg (npr. primenom oralnog rastvora aripiprazola 1 mg/mL) tokom prva 2 dana, a zatim titrirati do 5 mg tokom sledeća 2 dana, kako bi se postigla preporučena dnevna doza od 10 mg.*

Terapija treba da traje samo onoliko koliko je neophodno za kontrolu simptoma, a ne sme trajati duže od 12 nedelja. Povećana efikasnost sa dozama većim od 10 mg dnevno nije dokazana, a doza od 30 mg dnevno je povezana sa znatno većom incidencom pojave značajnih neželjenih reakcija, uključujući ekstrapiramidalne simptome, somnolenciju, umor i povećanje telesne mase (videti odeljak 4.8). Stoga doze veće od 10 mg/dan treba primenjivati samo u izuzetnim slučajevima i uz neposredan klinički nadzor (videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.1).

Kod mlađih pacijenata postoji povećan rizik od pojave neželjenih događaja tokom primene aripiprazola. Zato se lek AZOLAR ne preporučuje za primenu kod dece mlađe od 13 godina (videti odeljke 4.8 i 5.1).

*Napomena: Odgovarajuću dozu kod adolescenata na početku terapije (2 mg/dan tokom 2 dana) sa lekom AZOLAR tablete nije moguće postići. Odgovarajući farmaceutski oblik leka AZOLAR (npr. oralni rastvor od 1 mg/mL) nije dostupan. Za postizanje doze od 2 mg/dan treba primenjivati drugi odgovarajući lek sa istom aktivnom supstancom.

Razdražljivost povezana sa autističnim poremećajem:

Bezbednost i efikasnost upotrebe aripiprazola kod dece i adolescenata uzrasta do 18 godina još nije utvrđena. Trenutno dostupni podaci navedeni su u odeljku 5.1, međutim ne mogu se dati preporuke o doziranju.

Tikovi povezani s Tourette-ovim poremećajem: Bezbednost i efikasnost upotrebe aripiprazola kod dece i adolescenata uzrasta od 6 do 18 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljku 5.1, međutim nije moguće dati preporuke o doziranju.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem jetre. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, dostupni podaci su nedovoljni da bi se dale preporuke. Kod ovih pacijenata treba pažljivo dozirati lek. Međutim, maksimalnu dozu od 30 mg dnevno treba pažljivo primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Stariji pacijenti

Bezbednost i efikasnost aripiprazola u lečenju shizofrenije ili manične epizode kod bipolarnog poremećaja tipa I kod pacijenata starosti 65 i starijih nije ustanovljena. Zbog povećane osetljivosti iz ove populacije pacijenata, potrebno je razmotriti primenu manje početne doze kada to zahtevaju klinički faktori (videti odeljak 4.4).

Pol

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata ženskog pola u poređenju sa pacijentima muškog pola (videti odeljak 5.2).

Pušenje

S obzirom na metabolički put aripiprazola, nije potrebno prilagođavati dozu kod pušača (videti odeljak 4.5).

Prilagođavanje doze zbog interakcija

Kada se istovremeno sa aripiprazolom primenjuju snažni inhibitori CYP3A4 ili CYP2D6, potrebno je smanjiti dozu aripiprazola. Kada se prestane sa primenom inhibitora enzima CYP3A4 ili CYP2D6 u sklopu kombinovane terapije, dozu aripiprazola treba povećati (videti odeljak 4.5).

Kad se istovremeno sa aripiprazolom primenjuju snažni induktori enzima CYP3A4, potrebno je povećati dozu aripiprazola. Kada se prestane sa primenom induktora enzima CYP3A4 u sklopu kombinovane terapije, dozu aripiprazola treba smanjiti na preporučenu dozu (videti odeljak 4.5).

Način primene leka

Lek AZOLAR, tablete, namenjen je za oralnu upotrebu.

Oralne disperzibilne tablete ili oralni rastvor aripiprazola se mogu koristiti kod pacijenata koji imaju poteškoće sa gutanjem tableta aripiprazola (videti odeljak 5.2).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Tokom antipsihotične terapije, poboljšanje kliničkog stanja pacijenta može trajati od nekoliko dana do nekoliko nedelja. Tokom ovog perioda pacijente treba pažljivo pratiti.

Suicidalno ponašanje

Pojava suicidalnog ponašanja je karakteristična za psihička oboljenja i poremećaje raspoloženja, pa je i u nekim slučajevima bila prijavljena neposredno nakon početka ili promene terapije antipsihoticima, uključujući terapiju aripiprazolom (videti odeljak 4.8). Pažljivo praćenje stanja pacijenata iz grupe sa velikim rizikom, treba da prati terapiju antipsihoticima.

Kardiovaskularni poremećaji

Aripiprazol treba upotrebljavati sa opreznom kod pacijenata sa kardiovaskularnim oboljenjima (infarkt miokarda ili ishemijska bolest srca, srčana insuficijencija ili poremećaji sprovodljivosti u anamnezi), cerebrovaskularnim oboljenjima i stanjima koja predisponiraju razvoju hipotenzije (dehidratacija, hipovolemija i terapija antihipertenzivnim lekovima) ili hipertenzije, uključujući ubrzanu ili malignu hipertenziju.

Uz primenu antipsihotika zabeleženi su slučajevi venske tromboembolije (VTE). Budući da pacijenti lečeni antipsihoticima često već imaju stečene faktore rizika za VTE, pre i tokom terapije aripiprazolom moraju se utvrditi svi mogući faktori rizika za VTE i preduzeti preventivne mere.

Produženje QT intervala

U kliničkim studijama aripiprazola, incidenca pojave produženja QT intervala bila je uporediva sa placebom. Potreban je oprez kada se aripiprazol upotrebljava u lečenju pacijenata sa sindromom produženja QT intervala u anamnezi (videti odeljak 4.8).

Tardivna diskinezija

U jednogodišnjim ili kraćim kliničkim studijama, tokom terapije aripiprazolom, retko je bila zabeležena pojava diskinezija koje su zahtevale urgentno lečenje. Ako se kod pacijenata na terapiji aripiprazolom pojave znaci i simptomi tardivne diskinezije, treba razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije (videti odeljak 4.8). Ovi simptomi se mogu privremeno pogoršati ili se mogu pojaviti nakon prekida terapije.

Ostali ekstrapiramidalni simptomi

U kliničkim ispitivanjima aripiprazola u pedijatrijskoj populaciji, zabeleženi su akatizija i parkinsonizam. Ako se jave znaci i simptomi drugih ekstrapiramidalnih simptoma tokom lečenja aripiprazolom, treba razmotriti smanjenje doze i pažljivo kliničko praćenje pacijenta.

Maligni neuroleptički sindrom (MNS)

MNS je potencijalno životno ugrožavajuće stanje udruženo sa primenom antipsihotika. U kliničkim ispitivanjima prijavljeni su retki slučajevi MNS-a tokom primene aripiprazola. MNS se klinički manifestuje: hiperpireksijom, rigiditetom mišića, promenama mentalnog statusa i znacima nestabilnosti autonomnog nervnog sistema (nepravilan puls ili krvni pritisak, tahikardija, dijaforeza i srčana disritmija). Dodatni znaci mogu biti porast vrednosti kreatin fosfokinaze, mioglobinurija (rabdomioliza) i akutna bubrežna insuficijencija. Međutim, prijavljeni su slučajevi povećanja vrednosti kreatin fosfokinaze i rabdomioliza koji nisu obavezno povezani sa MNS-om. Ako se kod pacijenta pojave znaci i simptomi koji ukazuju na MNS ili pacijent ima povišenu telesnu temperaturu koja se ne

može objasniti i nema dodatnih kliničkih manifestacija MNS, mora se prekinuti sa primenom svih antipsihotika, uključujući aripiprazol.

Konvulzije

U kliničkim studijama, povremeni slučajevi konvulzija su prijavljeni tokom terapije aripiprazolom. Zato aripiprazol treba pažljivo primenjivati kod pacijenata koji u anamnezi imaju konvulzije ili stanja povezana sa konvulzijama (videti odeljak 4.8).

Stariji pacijenti sa psihozom povezanom sa demencijom

Povećana stopa smrtnosti

U tri placebo-kontrolisane studije (n = 938; prosečna starost: 82,4 godine; raspon: 56-99 godina) ispitivanja aripiprazola kod starijih pacijenata sa psihozom povezanom sa Alchajmerovom bolešću, pacijenti lečeni aripiprazolom imali su veći rizik od smrtnog ishoda nego pacijenti u placebo grupi. Stopa smrtnosi kod pacijenata lečenih aripiprazolom bila je 3,5 % u odnosu na 1,7 % u placebo grupi. Iako su uzroci smrti bili različiti, većina smrtnih slučajeva se javila usled kardiovaskularnih oboljenja (npr. srčana insuficijencija, iznenadna smrt) ili kao posledica infekcije (npr. zapaljenje pluća) (videti odeljak 4.8).

Cerebrovaskularne neželjene reakcije

U istim kliničkim ispitivanjima, kod pacijenata (prosečna starost: 84 godine; raspon: 78-88 godina) prijavljene su i cerebrovaskularne neželjene reakcije (npr. moždani udar, tranzitorni ishemijski atak) uključujući smrtne ishode. Cerebrovaskularne neželjene reakcije prijavljene su kod ukupno 1,3 % pacijenata lečenih aripiprazolom u odnosu na 0,6 % pacijenata iz placebo grupe. Navedena razlika nije bila statistički značajna. Međutim, u jednom od ovih ispitivanja – ispitivanje fiksne doze – postojala je značajna povezanost primenjene doze i odgovora, za cerebrovaskularne neželjene reakcije kod pacijenata lečenih aripiprazolom (videti odeljak 4.8).

Aripiprazol nije indikovan za lečenje psihoza povezanih sa demencijom.

Hiperglikemija i dijabetes melitus

Hiperglikemija, koja je u nekim slučajevima bila izrazito velika i udružena sa ketoacidozom ili hiperosmolarnom komom ili smrtnim ishodom, prijavljena je kod pacijenata lečenih atipičnim antipsihoticima, uključujući aripiprazol. Faktori rizika koji mogu izazvati pojavu ozbiljnih komplikacija uključuju gojaznost i dijabetes melitus u porodičnoj anamnezi. U kliničkim studijama sa aripiprazolom nije bilo značajne razlike u incidenci neželjenih reakcija povezanih sa hiperglikemijom (uključujući dijabetes) ili u izmenjenim laboratorijskim vrednostima glikemije u odnosu na placebo grupu. Precizne procene rizika za neželjene reakcije povezane sa hiperglikemijom kod pacijenata lečenih aripiprazolom i drugim atipičnim antipsihoticima nisu dostupne, da bi se uradilo direktno poređenje. Pacijenti koji se leče bilo kojim antipsihotikom, uključujući i aripiprazol, treba kontrolisati zbog moguće pojave znakova i simptoma hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a pacijente sa dijabetes melitusom ili sa faktorima rizika za dijabetes melitus treba redovno kontrolisati zbog mogućeg pogoršanja regulacije glukoze (videti odeljak 4.8).

Preosetljivost

Prilokom primene aripiprazola mogu se javiti reakcije preosetljivosti, koje karakterišu alergijski simptomi (videti odeljak 4.8).

Povećanje telesne mase

Povećanje telesne mase je uobičajeno kod pacijenata sa shizofrenijom i bipolarnom poremećajem zbog komorbiditeta, upotrebe antipsihotika za koje se zna da izazivaju povećanje telesne mase i nezdravog načina života, i može da dovesti do ozbiljnih komplikacija. Povećanje telesne mase kod pacijenata kojima je propisan aripiprazol prijavljeno je nakon stavljanja leka u promet. Kad se pojavi, obično je kod pacijenata sa značajnim faktorima rizika kao što su dijabetes melitus, oboljenja štitaste žlezde ili adenom hipofize u anamnezi. U kliničkim ispitivanjima nije pokazano da aripiprazol izaziva klinički

značajno povećanje telesne mase kod odraslih osoba (videti odeljak 5.1). U kliničkim studijama sprovedenim kod adolescenata sa bipolarnom manijom, pokazano je da je primena aripiprazola povezana sa povećanjem telesne mase nakon 4 nedelje terapije. Povećanje telesne mase treba pažljivo pratiti kod adolescenata sa bipolarnom manijom. Ako je povećanje telesne mase klinički značajno, treba razmotriti smanjenje doze (videti odeljak 4.8).

Disfagija

Dismotilitet jednjaka i aspiracija su povezani sa terapijom antipsihoticima, uključujući i aripiprazol. Aripiprazol i druge antipsihotike treba oprezno koristiti kod pacijenata sa rizikom od aspiracione pneumonije.

Patološko kockanje i drugi poremećaji kontrole nagona

Pacijenti mogu imati pojačane nagone, pogotovo za kockanjem, kao i nemogućnost da kontrolišu iste dok koriste aripiprazol. Drugi primećeni nagoni uključuju: pojačan seksualni nagon, kompulsivnu kupovinu, prejedanje ili kompulsivno jedenje (engl. binge eating) i druga impulsivna ili kompulsivna ponašanja. Naročito je važno da lekar koji propisuje lek konkretno pita pacijenta ili njegovog negovatelja za pojavu novih ili pogoršanje postojećih nagona za kockanjem, seksualnih nagona, kompulsivne kupovine, prejedanja ili kompulsivnog jedenja, ili drugih nagona tokom terapije aripiprazolom. Potrebno je imati na umu da simptomi poremećaja kontrole nagona mogu biti povezani sa osnovnim poremećajem; međutim, u nekim slučajevima, prijavljeno je da su nagoni prestali nakon smanjenja doze leka ili potpunog prestanka upotrebe leka. Poremećaji kontrole nagona mogu naškoditi pacijentu ili drugima ukoliko se na vreme ne prepoznaju. Treba razmotriti smanjenje doze ili obustavu terapije lekom ako se kod pacijenta razviju takvi nagoni tokom uzmanja aripiprazola (videti odeljak 4.8).

Pacijenti sa hiperkinetskim sindromom sa poremećajem pažnje (engl. attention deficit hyperactivity disorder, ADHD)

Uprkos velikoj učestalosti komorbiditeta bipolarnog poremećaja tipa I i ADHD-a, dostupno je veoma malo podataka o bezbednosti istovremene primene aripiprazola i stimulansa CNS-a; stoga je neophodan poseban oprez pri istovremenoj primeni ovih lekova.

Laktoza

Lek AZOLAR, tablete sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim poremećajima intolerancije galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno – galaktoznom malapsorpcijom ne smeju uzimati ovaj lek.

Zbog svog antagonističkog delovanja na alfa1- adrenergičke receptore, aripiprazol može da pojača dejstvo određenih antihipertenzivnih lekova.

Zbog primarnog efekta aripiprazola na CNS, treba biti oprezan kada se aripiprazol uzima u kombinaciji sa alkoholom ili drugim lekovima koji deluju na CNS i čija se neželjena dejstva, kao što je sedacija, preklapaju (videti odeljak 4.8).

Potreban je oprez kada se aripiprazol primenjuje istovremeno sa drugim lekovima za koje se zna da izazivaju produženje QT intervala ili disbalans elektrolita.

Potencijal drugih lekova da utiču na aripiprazol

Famotidin, antagonist H2 receptora koji blokira sekreciju želudačne kiseline, smanjuje stepen resorpcije aripiprazola, ali ovaj efekat se ne smatra klinički značajnim. Aripiprazol se metaboliše na nekoliko načina, uključujući CYP2D6 i CYP3A4 enzime, ali ne i CYP1A enzime. Zbog toga nije potrebno prilagođavanje doze kod pušača.

Hinidin i drugi inhibitori CYP2D6

U jednoj kliničkoj studiji sprovedenoj kod zdravih ispitanika, snažan inhibitor CYP2D6 (hinidin) povećao je vrednost površine ispod krive (PIK) aripiprazola za 107 %, dok je maksimalna koncentracija (Cmax) ostala nepromenjena. Vrednost PIK dehidro-aripiprazola, aktivnog metabolita, smanjila se za 32 %, a Cmax za 47 %. Dozu aripiprazola treba smanjiti na približno polovinu propisane doze kada se primenjuje istovremeno sa hinidinom. Drugi snažni inhibitori CYP2D6, kao što su fluoksetin i paroksetin mogu imati slične efekte i stoga se predlaže primena sličnog smanjenja doze.

Ketokonazol i drugi inhibitori CYP3A4

U jednoj kliničkoj studiji sprovedenoj kod zdravih ispitanika, snažan inhibitor CYP3A4 (ketokonazol) povećao je vrednost PIK aripiprazola za 63 %, a Cmax za 37 %. Vrednost PIK dehidro-aripiprazola povećana je za 77 %, a Cmax za 43 %. Kod sporih metabolizera CYP2D6, istovremena upotreba snažnih inhibitora CYP3A4 može da dovede do povećanja koncentracija aripiprazola u plazmi u odnosu na brze CYP2D6 metabolizere.

Kad se razmatra istovremena primena ketokonazola ili drugih snažnih inhibitora CYP3A4 sa aripiprazolom, potencijalna korist od istovremene primene treba da prevazilazi sve potencijalne rizike za pacijenta. Kada se aripiprazol primenjuje istovremeno sa ketokonazolom, dozu aripiprazola treba smanjiti na približno jednu polovinu propisane doze. Može se očekivati da drugi snažni inhibitori CYP3A4, kao što su itrakonazol i inhibitori HIV proteaze imaju slična dejstva pa je potrebno na sličan način smanjiti doze (videti odeljak 4.2).

Nakon prekida primene inhibitora CYP2D6 ili CYP3A4, dozu leka aripiprazol treba povećati na nivo pre početka istovremene terapije tim lekovima.

Kad se slabi inhibitori CYP3A4 (npr. diltiazem) ili CYP2D6 (npr. escitalopram) koriste istovremeno sa aripiprazolom, mogu se očekivati umerena povećanja koncentracije aripiprazola u plazmi.

Karbamazepin i drugi induktori CYP3A4

Nakon istovremene primene karbamazepina, snažnog induktora CYP3A4 i aripriprazola uzetog oralno kod pacijenata sa shizofrenijom ili shizoafektivnim poremećajem, geometrijska srednja vrednost Cmax aripiprazola bila je manja za 68 %, a vrednost PIK za 73 % u odnosu na to kada je aripiprazol (u dozi od 30 mg) primenjen kao monoterapija. Slično tome, geometrijska srednja vrednost Cmax dehidro- aripiprazola je nakon istovremene primene sa karbamazepinom bila manja za 69 %, a vrednost PIK za 71 % u odnosu na one koji se leče samo aripiprazolom.

Doza aripiprazola treba da bude udvostručena kada se istovremeno primenjuje sa karbamazepinom. Može se očekivati da istovremena upotreba aripiprazola i drugih induktora CYP3A4 (kao što su rifampicin, rifabutin, fenitoin, fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapin i kantarion) imaju slična dejstva i s toga treba primeniti slično povećavanje doze. Nakon prekida primene snažnih CYP3A4 induktora, dozu aripiprazola treba svesti na preporučenu dozu.

Valproat i litijum

Kada su istovremeno sa aripiprazolom primenjivani valproat ili litijum, nije bilo klinički značajnih promena u koncentracijama aripiprazola i stoga nije potrebno prilagođavanje doze kad se valproat ili litijum koriste zajedno sa aripiprazolom.

Potencijal aripiprazola da utiče na druge lekove

U kliničkim studijama, doze aripiprazola od 10 mg/dnevno do 30 mg/dnevno nisu imale značajan uticaj na metabolizam supstrata CYP2D6 (odnos dekstrometorfan/3-metoksimorfinan), CYP2C9 (varfarin), CYP2C19 (omeprazol) i CYP3A4 (dekstrometorfan). Pored toga, aripiprazol i dehidro- aripiprazol nisu pokazali potencijal za menjanje CYP1A2 posredovanog metabolizma in vitro. Zbog toga, malo je verovatno da će aripiprazol izazvati klinički značajne interakcije sa drugim lekovima koji se metabolišu putem navedenih enzima.

Kad je aripiprazol istovremeno bio primenjen sa valproatom, litijumom ili lamotriginom, nije bilo klinički značajnih promena u koncentracijama valproata, litijuma ili lamotrigina.

Serotoninski sindrom

Slučajevi serotoninskog sindroma bili su zabeleženi kod pacijenta koji su na terapiji aripiprazolom, a mogući znaci i simptomi karakteristični za ovo stanje mogu se pojaviti naročito tokom istovremene primene sa drugim serotonergičkim lekovima, kao što su SSRI/SNRI, ili sa lekovima za koje se zna da povećavaju koncentraciju aripiprazola (videti odeljak 4.8).

Trudnoća

Ne postoje adekvatne ni dobro kontrolisane studije aripiprazola sprovedene kod trudnica. Prijavljene su kongenitalne anomalije, međutim, uzročno-posledična veza sa aripiprazolom nije mogla biti ustanovljena. Studije sprovedene na životinjama ne mogu da isključe potencijalnu razvojnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Pacijentkinje treba savetovati da obaveste svog lekara ukoliko zatrudne ili nameravaju da zatrudne tokom terapije aripiprazolom. Zbog nedovoljno informacija o bezbednosti primene kod ljudi i zabrinjavajućih rezultata ispitivanja reproduktivne toksičnosti kod životinja, ovaj lek ne treba koristiti u trudnoći, osim ako očekivana korist za majku jasno opravdava potencijalni rizik za fetus.

Novorođenčad čije su majke koristile antipsihotike (uključujući aripiprazol) tokom trećeg trimestra trudnoće, nakon rođenja su pod rizikom od pojave neželjenih dejstava, uključujući ekstrapiramidalne i/ili simptome obustave primene leka, koji mogu da se razlikuju po težini i trajanju. Zabeleženi su slučajevi agitacije, hipertonije, hipotonije, tremora, somnolencije, respiratornog distresa ili poremećaja hranjenja. Zbog toga se novorođenčad moraju pažljivo pratiti.

Dojenje

Aripiprazol/metaboliti se izlučuju u majčino mleko.

Uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist terapije za majku, mora se doneti odluka o prestanku dojenja ili prekidu terapije aripiprazolom/apstinenciji.

Plodnost

Podaci iz studije reproduktivne toksičnosti pokazuju da aripiprazol nije imao uticaja na plodnost.

Aripiprazol ima mali do umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama usled potencijalnih posledica na nervni sistem i vid, kao što su sedacija, somnolencija, sinkopa, zamućen vid i diplopija (videti odeljak 4.8.).

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljena neželjena dejstva u placebo-kontrolisanim studijama su akatizija i mučnina, od kojih se svaka javlja kod više od 3% pacijenata lečenih oralnim aripiprazolom.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalost neželjenih reakcija na lek povezanih sa terapijom aripiprazolom prikazana je u Tabeli u nastavku. U tabeli su navedene neželjene reakcije prijavljene tokom kliničkih studija i/ili postmarketinške upotrebe.

Sve neželjene reakcije su navedene prema klasama sistema organa i učestalosti i mogu biti: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 i < 1/10), povremena (≥ 1/1000 i < 1/100), retka (≥ 1/10000 i < 1/1000),veoma retka <1/10000 i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene po opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Učestalost neželjenih reakcija zabeleženih tokom postmarketinškog perioda se ne može odrediti, s obzirom na to da su oni izvedeni iz spontanih izveštaja. Zbog toga, učestalost ovih neželjenih događaja je klasifikovana kao “nepoznata učestalost“.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Odrasli

Ekstrapiramidalni simptomi (EPS)

Shizofrenija: u dugotrajnoj kontrolisanoj studiji u trajanju od 52 nedelje, pacijenti lečeni aripiprazolom imali su manju ukupnu učestalost (25,8 %) EPS-a uključujući parkinsonizam, akatiziju, distoniju i diskineziju u poređenju sa onim pacijentima koji su lečeni haloperidolom (57,3 %). U dugotrajnoj placebo kontrolisanoj studiji u trajanju od 26 nedelja, učestalost EPS-a bila je 19 % kod pacijenata lečenih aripiprazolom i 13,1 % kod pacijenata koji su primali placebo. U drugoj dugotrajnoj kontrolisanoj studiji od 26 nedelja, učestalost EPS-a bila je 14,8 % kod pacijenata lečenih aripiprazolom i 15,1 % kod pacijenata lečenih olanzapinom.

Manične epizode kod bipolarnog poremećaja tip I - u kontrolisanoj studiji u trajanju od 12 nedelja, učestalost EPS-a bila je 23,5 % kod pacijenata lečenih aripiprazolom i 53,3 % kod pacijenata lečenih haloperidolom. U drugoj studiji u trajanju od 12 nedelja, incidenca EPS-a bila je 26,6 % kod pacijenata lečenih aripiprazolom i 17,6 % kod onih lečenih litijumom. U dugoročnoj fazi terapije održavanja u trajanju od 26 nedelja u sklopu jedne placebo- kontrolisane studije, učestalost EPS-a bila je 18,2 % kod pacijenata lečenih aripiprazolom i 15,7 % kod pacijenata u placebo grupi.

Akatizija

U placebo- kontrolisanim studijama, učestalost akatizije kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem bila je 12,1 % u grupi pacijenata lečenih aripiprazolom i 3,2 % u placebo grupi. Kod pacijenata sa shizofrenijom, učestalost akatizije bila je 6,2 % u grupi pacijenata lečenih aripiprazolom i 3,0 % u placebo grupi.

Distonija

Klasni efekat: Simptomi distonije, produžene abnormalne kontrakcije grupa mišića, mogu da se jave kod osetljivih osoba tokom prvih nekoliko dana lečenja. Simptomi distonije uključuju spazam mišića vrata, koji ponekad napreduje do stezanja u grlu, otežanog gutanja, otežanog disanja i/ili protruzije jezika. Ovi simptomi se mogu javiti pri malim dozama, mada se češće i u težem obliku javljaju pri većim dozama prve generacije antipsihotika. Povećan rizik od akutne distonije primećen je kod muškaraca i mlađih starosnih grupa.

Prolaktin

U kliničkim studijama za odobrene indikacije i u postmarketinškom periodu, pri primeni aripiprazola zapaženo je povećanje i smanjenje vrednosti prolaktina u serumu u odnosu na početnu vrednost (videti odeljak 5.1).

Laboratorijski parametri

Poređenja između aripiprazola i placeba u odnosima pacijenata kod kojih su se razvile potencijalno klinički značajne promene u rutinskim laboratorijskim analizama i lipidnim parametrima (videti odeljak 5.1) nisu ukazala na klinički značajne razlike. Povećanja vrednosti CPK (kreatin fosfokinaze), koja su generalno prolazna i asimptomatska, zapažena su kod 3,5 % pacijenata lečenih aripiprazolom u poređenju sa 2,0 % pacijenata koji su primali placebo.

Pedijatrijska populacija

Shizofrenija kod adolescenata uzrasta 15 i više godina

U kratkoročnoj placebo-kontrolisanoj kliničkoj studiji u kojoj su učestvovala 302 adolescenta (13-17 godina) sa shizofrenijom, učestalost i vrsta neželjenih dejstava bili su slični onima kod odraslih, osim sledećih reakcija koje su češće prijavljivane kod adolescenata lečenih aripiprazolom nego kod odraslih lečenih aripiprazolom (i češće nego u placebo grupi): somnolencija/sedacija i ekstrapiramidalni poremećaji su prijavljeni veoma često (≥ 1/10), a suva usta, povećan apetit i ortostatska hipotenzija su prijavljeni često (≥ 1/100, < 1/10).

Bezbednosni profil u jednom 26-nedeljnom otvorenom produžetku studije bio je sličan profilu koji je zabeležen u kratkoročnoj placebo- kontrolisanoj studiji.

U celokupno ispitivanoj populaciji adolescenata sa shizofrenijom (uzrasta 13 do 17 godina) koji su primali lek do 2 godine, učestalost pojavljivanja smanjene vrednosrti prolaktina u serumu kod žena (< 3 nanograma/mL) bila 29,5 %, a kod muškaraca (< 2 nanograma/mL) 48,3 %. U populaciji adolescenata sa shizofrenijom (uzrasta 13 do 17 godina) koji su bili izloženi aripiprazolu u dozi od 5 do 30 mg do 72 meseca, učestalost pojavljivanja smanjene vrednosti prolaktina u serumu je kod žena (< 3 nanograma/mL) iznosila 25,6 %, a kod osoba muškaraca (< 2 nanograma/mL) 45,0 %.

U dva dugotrajna klinička ispitivanja adolescenata (13 do 17 godina) sa shizofrenijom i pacijentima sa bipolarnim poremećajem lečenih aripiprazolom, učestalost smanjenih vrednosti prolaktina u serumu je kod ženaa (< 3 nanograma/mL) bila 37,0 %, a kod muškaraca (< 2 nanograma/mL) 59,4 %.

Manične epizode u bipolarnom poremećaju tipa I i kod adolescenata uzrasta 13 i više godina Učestalost i vrsta neželjenih reakcija kod adolescenata sa bipolarnim poremećajem tip I bile su slične kao kod odraslih, osim sledećih reakcija: veoma često (≥ 1/10) - somnolencija (23,0 %), ekstrapiramidalni poremećaji (18,4 %), akatizija (16,0 %) i umor (11,8 %); i često (≥ 1/100, < 1/10) - bol u gornjem delu abdomena, ubrzan srčani ritam, povećanje telesne mase, povećan apetit, trzanje mišića i diskinezija.

Sledeće neželjene reakcije mogu biti dozno-zavisne: ekstrapiramidalni poremećaji (incidenca je bila 9,1 % za dozu od 10 mg, 28,8 % za dozu od 30 mg i 1,7 % za placebo) i akatizija (incidenca je bila 12,1 % za dozu od 10 mg, 20,3 % za dozu od 30 mg i 1,7 % za placebo).

Srednje vrednosti promene telesne mase kod adolescenata sa bipolarnim poremećajem tip I lečenih aripiprazolom u trajanju od 12 nedelja i 30 nedelja, iznosile su 2,4 kg za aripiprazol i 0,2 kg za placebo u 12. nedelji odnosno 5,8 kg za aripiprazol i 2,3 kg za placebo u 30. nedelji.

U pedijatrijskoj populaciji somnolencija i umor su bili znatno češće zabeleženi kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem u poređenju sa pacijenatima sa shizofrenijom.

U pedijatrijskoj populaciji sa bipolarnim poremećajem (uzrasta 10-17 godina), koja je bila izložena leku tokom najviše 30 nedelja, učestalost pojavljivanja smanjenih vrednosti prolaktina u serumu kod žena (< 3 nanograma/mL) bila je 28,0 % i kod muškaraca (< 2 nanograma/mL) bila je 53,3 % .

Patološko kockanje i drugi poremećaji kontrole nagona

Kod pacijenata lečenih aripiprazolom mogu da se jave: patološko kockanje, hiperseksualnost, kompulsivna kupovina i prejedanje i kompulsivno jedenje (videti odeljak 4.4.).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Znaci i simptomi

U kliničkim ispitivanjima i postmarketinškom iskustvu, kod odraslih pacijenata bila su zabeležena slučajna ili namerna akutna predoziranja samo aripiprazolom u dozama koje su, prema proceni, iznosile do 1260 mg bez smrtnih slučajeva. Potencijalno medicinski značajni uočeni znaci i simptomi su obuhvatali: letargiju, povećan krvni pritisak, somnolenciju, tahikardiju, mučninu, povraćanje i dijareju. Pored toga, bilo je izveštaja o slučajnom predoziranju samo aripiprazolom (do 195 mg) kod dece, bez smrtnih ishoda. Prijavljeni potencijalno medicinski ozbiljni znaci i simptomi uključuju: somnolenciju, prolazni gubitak svesti i ekstrapiramidalne simptomi.

Terapija predoziranja

Terapija predoziranja treba da se usmeri na suportivnu terapiju, održavanje prohodnosti disajnih puteva, oksigenaciju i ventilaciju kao i terapiju simptoma. Treba uzeti u obzir mogućnost predoziranja većim brojem lekova. Zbog toga odmah treba početi sa praćenjem rada kardiovaskularnog sistema. Neophodno je uključiti kontinuirano elektrokardiografsko praćenje, da bi se otkrile moguće aritmije. Nakon potvrde ili sumnje na predoziranje aripiprazolom, treba nastaviti sa pažljivim medicinskim nadzorom i praćenjem, sve dok se pacijent ne oporavi.

Aktivni ugalj (50 g), primenjen jedan sat nakon aripiprazola, smanjio je Cmax aripiprazola za oko 41 %, a vrednost PIK za 51 %, što ukazuje na to da ugalj može biti efikasan u lečenju predoziranja.

Hemodijaliza

Iako nema informacija o efikasnosti hemodijalize u lečenju predoziranja aripiprazolom, nije verovatno da će hemodijaliza biti korisna u lečenju kod predoziranja, jer se aripiprazol u velikoj meri vezuje za proteine plazme.

Farmakoterapijska grupa: Psiholeptici, ostali antipsihotici

ATC šifra: N05AX12

Mehanizam delovanja

Predloženo je tumačenje da je efikasnost aripiprazola kod shizofrenije i bipolarnog poremećaja tip I posredovana kombinacijom parcijalnog agonističkog dejstva na dopaminske D2 i serotoninske 5HT1a receptorima i antagonističkog dejstva na serotoninske 5HT2a receptora. Aripiprazol je pokazao antagonistička svojstva kod životinjskih modela dopaminergičke hiperaktivnosti i agonistička svojstva kod životinjskih modela dopaminergičke hipoaktivnosti. Aripiprazol je pokazao veliki afinitet vezivanja u in vitro uslovima za dopaminske D2 i D3, serotoninske 5HT1a i 5HT2a receptore i umeren afinitet za vezivanje za dopaminske D4, serotoninske 5HT2c i 5HT7, alfa-1 adrenergičke i histaminske H1 receptore. Aripiprazol je takođe pokazao umeren afinitet vezivanja za mesto ponovnog preuzimanja serotonina i zanemarljiv afinitet za muskarinske receptore. Interakcija sa receptorima osim dopaminskih i serotoninskih podtipova može objasniti neke druge kliničke efekte aripiprazola.

Doze aripiprazola u rasponu od 0,5 mg do 30 mg primenjene jednom dnevno kod zdravih ispitanika u trajanju od 2 nedelje, dovele su do dozno zavisne redukcije vezivanja 11C-rakloprida, liganda D2/D3 receptora, u nukleus caudatus-u i putamen-u, kako je detektovano pozitronskom emisionom tomografijom.

Klinička efikasnost i bezbednost

Odrasli

Shizofrenija

U tri kratkotrajna (4-6 nedelja), placebo kontrolisana ispitivanja koja su uključivala 1228 odraslih pacijenata sa pozitivnim ili negativnim simptomima shizofrenije, primena aripiprazola je bila povezana sa statistički značajno većim poboljšanjima psihotičnih simptoma u poređenju sa placebom.

Aripiprazol je efikasan u održavanju kliničkog poboljšanja tokom kontinuirane terapije kod odraslih pacijenata koji su pokazali odgovor na početnu terapiju. U haloperidolom kontrolisanoj studiji, udeo pacijenata kod kojih se održao terapijski odgovor na lek do 52. nedelje bio je sličan u obe grupe (aripiprazol 77 % i haloperidol 73 %). Ukupna stopa završetka ispitivanja bila je značajno veća kod pacijenata koji su primali aripiprazol (43 %), nego kod onih koji su primali haloperidol (30 %). Stvarni rezultati u skalama za ocenjivanje upotrebljeni kao sekundarni parametri praćenja, uključujući PANSS i Montgomery-Asberg skale za ocenjivanje depresije (engl. Montgomery–Åsberg-Depression-Rating- Scale, MADRS), pokazali su značajno poboljšanje u poređenju sa haloperidolom.

U 26-nedeljnom, placebo kontrolisanom ispitivanju, kod odraslih stabilizovanih pacijenata sa hroničnom shizofrenijom, u grupi lečenoj aripiprazolom je bilo značajno veće smanjenje stope relapsa od 34% u poređenju sa 57% u placebo grupi.

Povećanje telesne mase

U kliničkim ispitivanjima nije dokazano da aripiprazol indukuje klinički značajno povećanje telesne mase. U 26-nedeljnom, olanzapinom kontrolisanom, dvostruko slepom, multinacionalnom ispitivanju lečenja shizofrenije, koje je uključivalo 314 odraslih pacijenata sa shizofrenijom i gde je primarni parametar praćenja bilo povećanje telesne mase, značajno manje pacijenata je imalo za najmanje 7% povećanje telesne mase u odnosu na početnu vrednost (npr povećanje mase od najmanje 5,6 kg na prosečnu početnu masu od ~80,5 kg) na aripiprazolu (N = 18, ili 13 % od procenjenih pacijenata) u odnosu na olanzapin (N = 45, odnosno 33 % od procenjenih pacijenata).

Lipidni parametri

U objedinjenoj analizi lipidnih parametara prikupljenih u placebo-kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod odraslih pacijenata, nije dokazano da aripiprazol indukuje klinički značajne promene u nivoima ukupnog holesterola, triglicerida, lipoproteina visoke gustine (HDL) i lipoproteina niske gustine (LDL).

Prolaktin

Vrednosti prolaktina bile su procenjivane u svim ispitivanjima svih doza aripiprazola (n=28242). Učestalost pojave hiperprolaktinemije ili povećanog prolaktina u serumu kod pacijenata lečenih aripiprazolom (0,3%) bila je slična rezultatima placebo ispitivanja (0,2%). Za pacijente lečene aripiprazolom, srednje vreme od početka hiperprolaktinemije je bilo 42 dana, a srednje vreme trajanja terapije je bilo 34 dana.

Pojava hipoprolaktinemije ili smanjene vrednosti prolaktina u serumu je kod pacijenata lečenih aripiprazolom je 0,4% u poređenju sa 0,02% za pacijente lečene placebom. Za pacijente lečene aripiprazolom, srednje vreme do početka hipoprolaktinemije bilo je 30 dana, a srednje vreme trajanja terapije bilo je 194 dana.

Manične epizode u bipolarnom poremećaju tipa I:

U dva tronedeljna, placebo-kontrolisana ispitivanja monoterapije fleksibilnom dozom kod pacijenata sa maničnim ili mešovitim epizodama bipolarnog poremećaja tip I, aripiprazol je pokazao bolju efikasnost u odnosu na placebo u smanjenju maničnih simptoma tokom 3 nedelje. Ova ispitivanja su vršena kod pacijenata sa ili bez psihotičnih obeležja i sa ili bez brzih ciklusa.

U jednom tronedeljnom, placebo-kontrolisanoj ispitivanju monoterapije fiksnom dozom kod pacijenata sa maničnim ili mešovitim epizodama bipolarnog poremećaja tipa I, aripiprazol nije pokazao bolju efikasnost u odnosu na placebo.

U dva placebo i aktivno kontrolisana ispitivanja monoterapije u trajanju od 12 nedelja kod pacijenata sa maničnim ili mešovitim epizodama bipolarnog poremećaja tipa I, sa ili bez psihotičnih obeležja, aripiprazol je pokazao superiornu efikasnost u odnosu na placebo u 3. nedelji, i održavanje efikasnosti bilo je uporedivo sa litijumom ili haloperidolom u 12. nedelji. Sličan udeo pacijenata imao je simptomatsku remisiju manije uz primenu aripiprazola, kao i uz primenu litijuma ili haloperidola u 12. nedelji.

U šestonedeljnom, placebo-kontrolisanom ispitivanju pacijenata sa maničnim ili mešovitim epizodama bipolarnog poremećaja tip I, sa ili bez psihotičnih obeležja, koji imaju delimičan nedostatak odgovora na monoterapiju litijumom ili valproatom tokom 2 nedelje, a koji su bili pri terapijskim nivoima tih lekova u serumu, dodavanje aripiprazola kao adjuvantne terapije rezultovalo je superiornijom efikasnošću u redukciji simptoma manije u odnosu na monoterapiju litijumom ili valproatom.

U placebo kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 26 nedelja, nakon kojeg je usledio produžetak u trajanju od 74 nedelje, kod maničnih pacijenata koji su postigli remisiju pomoću aripiprazola tokom faze stabilizacije pre randomizacije, aripiprazol je pokazao superiornost u odnosu na placebo u sprečavanju ponavljanja bipolarnog poremećaja, pre svega u sprečavanju ponavljanja maničnih napada, ali nije uspeo da pokaže superiornost nad placebom u sprečavanju ponavljanja depresije.

U placebo-kontrolisanoj studiji, koja je trajala 52 nedelje, kod pacijenata sa trenutno prisutnim maničnim ili mešovitim epizodama bipolarnog poremećaja tipa I, koji su postigli kontinuiranu remisiju (ukupan rezultat na Young-ovoj sakli za procenu simptoma manjije [engl. Young Mania Rating scale, Y-MRS] i MADRS ukupni broj bodova ≤ 12) sa aripiprazolom (10 mg/dan do 30 mg/dan) kao adjuvantnom terapijom uz litijum ili valproat tokom 12 uzastopnih nedelja, adjuvantna terapija aripiprazolom pokazala je superiornost nad placebom sa 46 % smanjenim rizikom (odnos rizika 0,54) u prevenciji ponavljanja bipolarnog poremećaja i sa 65 % smanjenjim rizikom (odnos rizika 0,35) u prevenciji ponavljanja manija u odnosu na adjuvantnu terapiju placebom, ali nije uspela da pokaže superiornost nad placebom u prevenciji ponavljanja depresije. Adjuvantna terapija aripiprazolom pokazala je superiornost nad placebom u sekundarnom parametru praćenja, rezultatu na CGI-BP (engl. Clinical Global Impression – Bipolar version, CGI-BP) skali težine bolesti (manija). U ovom ispitivanju, ispitivači su rasporedili pacijente tako da primaju monoterapiju litijumom ili valproatom za utvrđivanje delimičnog izostanka odgovora. Pacijenti su bili stabilizovani tokom najmanje 12 uzastopnih nedelja sa kombinacijom aripiprazola i istog stabilizatora raspoloženja.

Stabilizovani pacijenti su zatim randomizovani u dvostruko slepu studiju u kojoj su nastavili sa

primenom istog stabilizatora raspoloženja u kombinaciji sa aripiprazolom ili placebom. Četiri podgrupe stabilizatora raspoloženja su ocenjivane u randomiziranoj fazi: aripiprazol + litijum, aripiprazol + valproat, placebo + litijum, placebo + valproat. Kaplan-Meier-ove stope učestalosti relapsa bilo koje epizode poremećaja raspoloženja za adjuvantnu terapijsku grupu bile su 16 % kod kombinacije aripiprazol + litijum i 18 % kod kombinacije aripiprazol + valproat u poređenju sa 45 % kod kombinacije placebo + litijum i 19 % kod kombinacije placebo + valproat.

Pedijatrijska populacija

Shizofrenija kod adolescenata

U šestonedeljnom, placebo kontrolisanom ispitivanju u kojem je učestvovalo 302 adolescenta sa shizofrenijom (uzrasta od 13 do 17 godina) i prisutnim pozitivnim ili negativnim simptomima, aripiprazol je bio povezan sa statistički značajno većim poboljšanjem kliničke slike psihotičnih simptoma u odnosu na placebo.

U podanalizi adolescentnih pacijenata uzrasta od 15 do 17 godina, koji su činili 74 % ukupne populacije uključene u studiju, primećeno je održavanje efekta tokom 26-nedeljnog otvorenog produžetka studije.

U randomizovanom, dvostruko slepom, placebo kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 60 do 89 nedelja sprovedenom kod adolescenata (n = 146; uzrasta od 13 do 17 godina) sa shizofrenijom, primećena je statistički značajna razlika u stopi relapsa psihotičnih simptoma između grupe koja je primala aripiprazol (19,39%) i grupe koja je primala placebo (37,50%). Najpribližniji odnos rizika (engl. hazard ratio, HR) iznosio je 0,461 (95 % interval pouzdanosti, 0,242-0,879) u ukupnoj populaciji. U analizama podgrupa, najpribližniji odnos rizika (HR) iznosio je 0,495 za pacijente uzrasta od 13 do 14 godina u poređenju sa 0,454 za pacijente uzrasta od 15 do 17 godina. Međutim, procena odnosa rizika u mlađoj (13 do 14 godina) grupi nije bila precizna, jer se odnosio na manji broj ispitanika u toj grupi (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12), kao ni interval pouzdanosti ove procene (u rasponu od 0,151 do 1,628), stoga zaključci o postojanju terapijskog efekta nisu mogli da se donesu. Nasuprot tome, 95% interval pouzdanosti procene rizika u starijoj podgrupi (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) iznosio je 0,242 do 0,879 i stoga se može zaključiti da kod starijih pacijenata postoji terapijski efekat.

Manične epizode kod bipolarnog poremećaja tip I kod dece i adolescenata

Aripiprazol je ispitivan placebo kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 30 nedelja, koje je uključivalo 296 dece i adolescenata (10-17 godina) koji su ispunjavali DSM-IV kriterijume (kriterijume prema četvrtom izdanju Dijagnostičkog i statističkog priručnika za duševne poremećaje, engl. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) za bipolarni poremećaj tip I sa maničnim ili mešovitim epizodama, sa ili bez psihotičnih karakteristika i koji su na početku lečenja imali Y-MRS skor ≥ 20. Među pacijentima uključenim u primarnu analizu efikasnosti, njih 139 u tom je trenutku imalo dijagnostikovan ADHD kao propratnu bolest.

Aripiprazol je bio superioran u poređenju sa placebom, kada je u pitanju promena ukupnog Y-MRS skora u 4. i 12. nedelji u odnosu na početne vrednosti. U post-hoc analizi, poboljšanje u odnosu na placebo bilo je više izraženo kod pacijenata sa ADHD-om kao komorbiditetom u poređenju sa grupom koja nije imala ADHD i u kojoj nije zabeležena razlika u odnosu na placebo. Prevencija recidiva nije utvrđena.

Najčešći neželjeni događaji koji su zahtevali hitno lečenje a kod pacijenata koji su dobijali 30 mg aripiprazola bili su: ekstrapiramidalni poremećaji (28,3 %), somnolencija (27,3 %), glavobolja (23,2

%) i mučnina (14,1 %). Prosečno uvećanje telesne mase tokom lečenja u intervalu od 30 nedelja bilo je 2,9 kg u poređenju sa 0,98 kg kod pacijenata lečenih placebom.

Razdražljivost udružena sa autističnim poremećajem kod pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak 4.2)

Aripiprazol je ispitivan kod pacijenata uzrasta od 6 do 17 godina u dva placebo kontrolisana ispitivanja u trajanju od 8 nedelja [jedno sa fleksibilnom dozom (2-15 mg/dan) i drugo sa fiksnom dozom (5 mg/dan, 10 mg/dan ili 15 mg/dan)] i u jednom otvorenom ispitivanju u trajanju od 52 nedelje. Početna doza u ovim ispitivanjima iznosila je 2 mg/dan, pa je povećana na 5 mg/dan posle jedne nedelje, a potom je povećana za 5 mg/dan nedeljno postupno do postizanja ciljne doze. Više od 75 % pacijenata imalo je manje od 13 godina. Aripiprazol je pokazao statistički bolju efikasnost u odnosu na placebo prema rezultatima na podskali razdražljivosti ABC skale (engl. Aberrant Behavior Checklist Irritability). Međutim, klinički značaj ovog nalaza nije utvrđen. Bezbednosni profil uključivao je povećanje telesne mase i promene u nivoima prolaktina. Trajanje dugoročnog ispitivanja bezbednosti bilo je ograničeno na 52 nedelje.

U objedinjenim podacima iz ispitivanja, incidenca smanjene vrednosti prolaktina u serumu kod devojčica (< 3 nanograma/mL) i dečaka (< 2 nanograma/mL) kod aripiprazolom lečenih pacijenata je bila 27/46 (58,7 %), odnosno 258/298 (86,6 %). U placebo kontrolisanom ispitivanju, srednje povećanje telesne mase iznosilo je 0,4 kg za placebo i 1,6 kg za aripiprazol grupu.

Aripiprazol je takođe ispitivan u placebo kontrolisanom ispitivanju dugotrajnog praćenja. Nakon stabilizacije stanja primenom aripiprazola (u dozi od 2 mg/dan do 15 mg/dan) tokom 13-26 nedelja, pacijenti sa stabilnim odgovorom su sledećih 16 nedelja održavani na terapiji aripiprazolom ili su prebačeni na placebo. Kaplan-Meier-ova stopa recidiva u 16. nedelji je bila 35 % za aripiprazol, i 52 % za placebo; odnos rizika (HR) za relaps unutar 16 nedelja (aripiprazol/placebo) bio je 0,57 (razlika nije statistički značajna). Srednje povećanje telesne mase tokom faze stabilizacije (do 26 nedelja) kod pacijenata na terapiji aripiprazolom bilo je 3,2 kg, a u drugoj fazi ispitivanja (16 nedelja) zabeleženo je dodatno srednje povećanje od 2,2 kg u poređenju sa 0,6 kg kod pacijenata koji su primali placebo. Ekstrapiramidalni simptomi uglavnom su bili zabeleženi tokom faze stabilizacije kod 17 % pacijenata, pri čemu se kod 6,5 % pacijenata pojavio i tremor.

Tikovi povezani s Tourette-ovim poremećajem kod pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak 4.2)

Efikasnost aripiprazola je ispitivana kod pedijatrijskih pacijenata sa Tourette-ovim sindromom (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) randomizovanom, dvostruko slepom, placebo kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 8 nedelja, u kojem su korišćene fiksne doze u zavisnosti od telesne mase u opsegu od 5 mg/dan do 20 mg/dan, sa početnom dozom od 2 mg. Pacijenti su bili uzrasta od 7 do 17 godina i na početku su imali prosečno 30 bodova za ukupni broj tikova na Yaleovoj globalnoj skali težine tikova (engl. Total Tic Score – Yale Global Tic Severity Scale – TTS-YGTSS). Aripiprazol je pokazao poboljšanje na skali TTS-YGTSS od početne vrednosti do one u 8. nedelji od 13,35 u grupi koja je primala malu dozu (5 mg ili 10 mg) i 16,94 za grupu koja je dobijala veliku dozu (10 mg ili 20 mg) u poređenju sa poboljšanjem od 7,09 u placebo grupi.

Efikasnost aripiprazola kod pedijatrijskih pacijenata sa Tourette-ovim sindromom (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) je takođe procenjivana u fleksibilnom opsegu doza od 2 mg/dan do 20 mg/dan i sa početnom dozom od 2 mg u randomizovanom, dvostruko slepom, placebo kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 10 nedelja sprovedenom u Južnoj Koreji. Pacijenti su bili uzrasta od 6 do 18 godina i na početku su su imali prosečnu vrednost 29 na skali TTS-YGTSS. Grupa koja je primala aripiprazol je u

10. nedelji pokazala poboljšanje od 14,97 na skali TTS-YGTSS u odnosu na početnu vrednost, u poređenju sa poboljšanjem od 9,62 u grupi koja je primala placebo.

S obzirom na veličinu terapijskog učinka u odnosu na veliki učinak placeba i nejasne učinke u pogledu psihosocijalnog funkcionisanja, u ova dva kratkotrajna ispitivanja nije ustanovljena klinička značajnost pronađene efikasnosti. Nisu dostupni podaci o dugoročnoj efikasnosti i bezbednosti aripiprazola u ovom promenljivom poremećaju.

Evropska agencija za lekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja arpiprazola u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u lečenju shizofrenije i u lečenju bipolarnog afektivnog poremećaja (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Resorpcija

Aripiprazol se dobro resorbuje, maksimalne koncentracije u plazmi se postižu u roku od 3 do 5 sati nakon doziranja. Aripiprazol prolazi minimalno kroz presistemski metabolizam. Apsolutna bioraspoloživost nakon primene oralne tablete je 87 %. Obrok bogat mastima ne utiče na farmakokinetiku aripiprazola.

Distribucija

Aripiprazol se široko distribuira po celom telu sa volumenom distribucije od 4,9 L/kg, ukazujući na obilnu ekstravaskularnu distribuciju. Pri terapijskim koncentracijama, aripiprazol i dehidro-aripiprazol se više od 99 % vezuju za proteine seruma, pre svega za albumin.

Biotransformacija

Aripiprazol se intenzivno metaboliše u jetri, pre svega preko tri biotransformacijska puta: dehidrogenaciju, hidroksilaciju i N-dealkilaciju. Na osnovu in vitro studija, CYP3A4 i CYP2D6 enzimi su odgovorni za dehidrogenaciju i hidroksilaciju aripiprazola, i N-dealkilacija je katalizovana enzimom CYP3A4. Aripiprazol je dominantan oblik leka u sistemskoj cirkulaciji. U stanju ravnoteže, dehidro- aripiprazol, aktivni metabolit, čini oko 40 % PIK aripiprazola u plazmi.

Eliminacija

Srednja vrednost poluvremena eliminacije za aripiprazol je oko 75 sati kod osoba sa brzim metabolizmom CYP2D6 i oko 146 sati kod osoba sa sporim metabolizmom CYP2D6.

Ukupni klirens aripiprazola je 0,7 mL/min/kg i primarno se odvija putem jetre.

Nakon jednokratne oralne doze aripiprazola obeleženog izotopom [14C ], oko 27 % primenjene radioaktivnosti se pojavi u urinu i oko 60 % u fecesu. Manje od 1 % nepromenjenog aripiprazola izluči se u urinu i oko 18 % nepromenjenog leka se izluči u fecesu.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika aripiprazola i dehidro-aripiprazola kod pedijatrijskih pacijenata od 10 do 17 godina starosti bila je slična onoj kod odraslih pacijenata, nakon korekcije razlike u telesnoj masi.

Farmakokinetika kod posebnih grupa pacijenata

Stariji pacijenti

Ne postoje razlike u farmakokinetici aripiprazola između zdravih starijih osoba i mlađih odraslih osoba, niti postoji ikakav prepoznatljiv uticaj starosne dobi u populacionoj farmakokinetičkoj analizi kod pacijenata sa shizofrenijom.

Pol

Ne postoje razlike u farmakokinetici aripiprazola između zdravih muškaraca i žena, niti postoji ikakav prepoznatljiv uticaj pola u populacionoj farmakokinetičkoj analizi kod pacijenata sa shizofrenijom.

Pušenje

Procena populacione farmakokinetike pokazala je da nema dokaza o klinički značajnim uticajima pušenja na farmakokinetiku aripiprazola.

Rasa

Populaciona farmakokinetička procena nije dala nikakve dokaze da postoje razlike povezane sa rasom u farmakokinetici aripiprazola.

Oštećenje funkcije bubrega

Utvrđeno je da su farmakokinetički parametri aripiprazola i dehidro-aripiprazola slični kod pacijenata sa teškim oboljenjem bubrega i mladih, zdravih ispitanika.

Oštećenje funkcije jetre

Ispitivanje primene pojedinačne doze kod pacijenata sa različitim stepenima ciroze jetre (Child-Pugh klase A, B, i C) nije otkrilo značajan uticaj oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku aripiprazola i dehidro-aripiprazola, ali ispitivanje je obuhvatilo samo 3 pacijenata sa cirozom jetre iz klase C, što je nedovoljno za donošenje zaključaka o njihovom metaboličkom kapacitetu.

Pretklinički podaci o leku ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala, reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Toksikološki značajni efekti primećeni su samo pri dozama ili izloženosti koje su dovoljno puta veće od maksimalne (ljudske) doze ili izloženosti, što ukazuje na to da su ovi efekti ograničeni ili bez značaja u kliničkoj upotrebi. Među njima su: dozno-zavisna adrenokortikalna toksičnost (akumulacija pigmenta lipofuscina i/ili gubitak parenhimalnih ćelija) kod pacova posle 104 nedelje primene doze od 20 do 60 mg/kg/dan (3 do 10 puta veće od srednje vrednosti PIK-a u stanju dinamičke ravnoteže pri maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude) i povećana učestalost adrenokortikalnog karcinoma i kombinovanog adrenokortikalnog adenoma/karcinoma kod ženki pacova koje su primale dozu od 60 mg/kg/dan (10 puta veće od srednje vrednosti PIK-a u stanju dinamičke ravnoteže pri maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude). Najveća netumorogena ekspozicija kod ženki pacova bila je 7 puta veća od izloženosti ljudi pri preporučenoj dozi.

Dodatni nalaz bio je holelitijaza kao posledica taloženja sulfatnih konjugata hidroksi metabolita aripiprazola u žučnoj kesi majmuna nakon primene ponovljenih oralnih doza od 25 do 125 mg/kg/dan (1 do 3 puta veće od srednje vrednosti PIK-a u stanju dinamičke ravnoteže pri maksimalnoj preporučenoj kliničkoj dozi ili 16 do 81 puta veća od maksimalne preporučene doze za ljude na bazi mg/m2). Međutim, koncentracija sulfatnih konjugata hidroksi-aripiprazola u ljudskoj žuči pri najvećoj predloženoj dozi od 30 mg dnevno nije bila veća od 6 % od koncentracije pronađene u žuči majmuna u ispitivanju u trajanju od 39 nedelja i daleko su manji (6 %) od svoje granice in vitro rastvorljivosti.

U ispitivanjima ponovljenih doza kod potomstva pacova i pasa, profil toksičnosti aripiprazola bio je uporediv sa toksičnošću primećenom kod odraslih životinja, i nije bilo dokaza o neurotoksičnosti ili neželjenom efektu na razvoj.

Na osnovu rezultata kompletnog obima standardnih testova genotoksičnosti, smatra se da aripiprazol nije genotoksičan. Aripiprazol nije umanjio plodnost u studijama reproduktivne toksičnosti. Razvojna toksičnost, uključujući i dozno-zavisnu odloženu fetalnu osifikaciju i moguće teratogene efekte, bila je zabeležena kod pacova u dozama koje dovode do subterapijske izloženosti (na osnovu PIK) i kod zečeva u dozama koje dovode do izloženosti 3 i 11 puta veće od srednje vrednosti PIK-a u stanju dinamičke ravnoteže uz maksimalnu preporučenu kliničku dozu. Toksičnost za majku je nastupila pri dozama sličnim onima koje izazivaju pojavu razvojne toksičnosti.

AZOLAR, 10 mg, tablete

Laktoza, monohidrat;

Celuloza, mikrokristalna;

Skrob, kukuruzni;

Hidroksipropilceluloza;

Magnezijum-stearat;

Gvožđe(III)-oksid, crveni.

AZOLAR, 15 mg, tablete

Laktoza, monohidrat; Celuloza, mikrokristalna Skrob, kukuruzni; Hidroksipropilceluloza; Magnezijum-stearat; Gvožđe(III)-oksid, žuti.

Nije primenljivo.

3 godine.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je oPA/Al/PVC //Al blister koji sadrži 6 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5 blistera sa po 6 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek AZOLAR sadrži aktivnu supstancu aripiprazol i pripada grupi lekova koji se zovu antipsihotici. Upotrebljava se za lečenje odraslih i adolescenata uzrasta od 15 i više godina sa oboljenjem koje karakterišu simptomi kao što su stanja kada pacijent čuje, vidi ili oseća stvari koje ne postoje (halucinacije), neuobičajena sumnjičavost, pogrešna verovanja, nepovezan govor i ponašanje i emocionalna otupelost. Osobe sa ovim oboljenjem takođe se mogu osećati depresivno, nervozno ili napeto i mogu osećati krivicu.

Lek AZOLAR se koristi za lečenje odraslih i adolescenata uzrasta 13 i više godina sa bolestima čiji su simptomi osećaj ushićenosti, višak energije, smanjena potreba za snom, vrlo brz govor i ubrzan tok misli i ponekad teška razdražljivost. Kod odraslih pacijenata, koji su pozitivno reagovali na lečenje lekom AZOLAR, ovaj lek takođe sprečava povratak ovog stanja.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na aripiprazol ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek AZOLAR.

Samoubilačke misli i ponašanja su zabeležena tokom lečenja aripiprazolom. Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko razmišljate o samopovređivanju.

Porazgovarajte sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek AZOLAR ukoliko imate:

• povećanu vrednost šećera u krvi (koju karakterišu simptomi kao što su prevelika žeđ, obilno mokrenje, povećan apetit i osećaj slabosti) ili neko u porodici ima šećernu bolest;
• konvulzije (epileptičke napade), nakon kojih će Vaš lekar možda predložiti detaljnije praćenje;
• nevoljne, neuobičajene mišićne pokrete, posebno mišića lica;
• bolesti srca i krvnih sudova (kardiovaskularne bolesti), ili je neko u porodici bolovao od kardiovaskularnih bolesti, imao moždani udar ili „prolazni moždani udar” (poremećaj cirkulacije u mozgu), poremećen krvni pritisak;
• krvne ugruške ili je neko u porodici bolovao od stvaranja krvnih ugrušaka, jer su antipsihotici povezani sa stvaranjem krvnih ugrušaka;
• ako ste u prošlosti imali problema sa preteranim kockanjem.

Ukoliko primetite povećanje telesne mase, pojavu neuobičajenih pokreta, izraženu pospanost koja Vas ometa u obavljanju svakodnevnih aktivnosti, poteškoće sa gutanjem ili alergijske simptome, molimo Vas da se obratite Vašem lekaru.

Ako ste starija osoba koja ima demenciju (gubitak pamćenja i drugih mentalnih sposobnosti), Vi ili Vaš negovatelj/član porodice treba da obavestite lekara ako ste ikada imali šlog ili „prolazni“ moždani udar.

Odmah obavestite lekara ako mislite o samopovređivanju ili osećate da biste mogli nauditi sebi. Samoubilačke misli i ponašanja su zabeležena tokom lečenja aripiprazolom.

Odmah obavestite lekara, ako Vam se pojave mišićna ukočenost ili nefleksibilnost sa visokom temperaturom, znojenjem, promenjenim mentalnim statusom ili vrlo brzim ili nepravilnim otkucajima srca.

Obavestite Vašeg lekara ako Vi ili neko od članova Vaše porodice/negovatelj primeti da se kod Vas razvija želja ili nagon da se ponašate na neuobičajen način pri čemu ne možete da se oduprete impulsu, nagonu ili iskušenju sprovođenja određenih aktivnosti koje mogu naškoditi Vama ili drugima. Skup ovih simptoma se naziva poremećaj kontrole nagona i može obuhvatiti ponašanja kao što su patološko kockanje, prejedanje ili prekomerno trošenje, neuobičajeno snažan seksualni nagon ili opterećenost povećanjem seksualnih misli ili osećanja.

Možda će biti potrebno da Vaš lekar prilagodi dozu leka ili prekine terapiju.

Deca i adolescenti

Lek AZOLAR nije namenjen za upotrebu kod dece i adolescenata mlađih od 13 godina. Nije poznato da li je lek AZOLAR bezbedan i efikasan kod tih pacijenata.

Drugi lekovi i lek AZOLAR

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i one koji se nabavljaju bez lekarskog recepta.

Lekovi za snižavanje krvnog pritiska: lek AZOLAR može povećati efekat lekova koji se koriste za snižavanje krvnog pritiska. Obavezno obavestite lekara ako uzimate lekove za regulisanje krvnog pritiska.

Ako uzimate lek AZOLAR istovremeno sa drugim lekovima, možda će biti potrebno promeniti dozu leka AZOLAR ili drugog leka koji uzimate istovremeno. Naročito je važno da obavestite svog lekara u slučaju da uzimate sledeće lekove:

• lekove koji se koriste za regulisanje srčanog ritma (kao što su hinidin, amjodaron i flekainid);
• antidepresive ili biljne lekove za lečenje depresije i uznemirenosti (anksioznosti) (kao što su fluoksetin, paroksetin, venlafaksin, kantarion);
• lekove koji se koriste za lečenje gljivičnih infekcija (kao što su ketokonazol, itrakonazol);
• određene lekove za lečenje HIV infekcije (kao što su efavirenz, nevirapin, inhibitori proteaze, npr. indinavir, ritonavir);
• antikonvulzive koji se koriste u lečenje epilepsije (kao što su karbamazepin, fenitoin, fenobarbital);
• određene antibiotike koji se koriste za lečenje tuberkuloze (rifabutin, rifampicin).

Ovi lekovi mogu povećati rizik za nastanak neželjenih reakcija ili mogu da smanje terapijski efekat leka AZOLAR. Ako primetite bilo koji neuobičajeni simptom tokom uzimanja leka AZOLAR istovremeno sa nekim od ovih lekova, obratite se Vašem lekaru.

Lekovi koji povećavaju vrednost serotonina obično se koriste u stanjima poput depresije, generalizovanog anksioznog poremećaja, opsesivno-kompulsivnog poremećaja (OKP) i socijalne fobije, kao i migrene i bola:

• triptani, tramadol, triptofan se koriste kod depresije, generalizovanog anksioznog poremećaja, opsesivno-kompulsivnog poremećaja (OKP) i socijalne fobije, kao i migrene i bola;
• inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI), (kao što su paroksetin i fluoksetin) koriste se kod depresije, opsesivno-kompulsivnog poremećaja, paničnog poremećaja i anksioznosti;
• drugi antidepresivi (kao što su venlafaksin i triptofan) koriste se kod teške depresije;
• triciklični antidepresivi (kao što su klomipramin, amitriptilin) koriste se kod depresije;
• kantarion (Hypericum perforatum) koristi se kao biljni lek kod depresije;
• analgetici (kao što su tramadol i petidin) koriste se za smanjenje bola;
• triptani (kao što su sumatriptan i zolmitriptan) koriste se za lečenje migrene.

.

Ovi lekovi mogu povećati rizik od neželjenih reakcija. Ako primetite neki neuobičajeni simptom dok koristite neki od gore navedenih lekova istovremeno sa lekom AZOLAR, obratite se Vašem lekaru.

Uzimanje leka AZOLAR sa hranom, pićima i alkoholom

Lek AZOLAR se može uzeti bez obzira na obroke.

Za vreme lečenja lekom AZOLAR potrebno je izbegavati konzumiranje alkohola.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Sledeći simptomi se mogu javiti kod novorođenčadi čije su majke uzimale lek AZOLAR u poslednjem trimestru trudnoće (poslednja tri meseca trudnoće): drhtavica, ukočenost i/ili slabost mišića, pospanost, uznemirenost, otežano disanje i poteškoće sa hranjenjem. Ako se kod Vaše bebe javi bilo koji od ovih simptoma, možda ćete morati da obavestite Vašeg lekara.

Ako uzimate lek AZOLAR, Vaš lekar će u dogovoru sa Vama odlučiti da li treba da dojite bebu uzimajući u obzir korist od terapije za Vas i korist od dojenja za bebu. Ne biste smeli da dojite bebu dok ste na terapiji. Posavetujte se sa Vašim lekarom o najboljem načinu hranjenja Vaše bebe ako uzimate ovaj lek.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Tokom lečenja lekom AZOLAR može se javiti vrtoglavica i problemi s vidom (vidite odeljak 4 – Moguća neželjena dejstva). Ovo treba uzeti u obzir u slučajevima kada je neophodna potpuna budnost, npr, prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Lek AZOLAR sadrži laktozu

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza za odrasle je 15 mg jednom dnevno. Međutim, lekar Vam može propisati manju ili veću dozu, do maksimalnih 30 mg jednom dnevno.

Deca i adolescenti:

Lečenje ovim lekom može se započeti manjom dozom aripiprazola u obliku oralnog rastvora (tečni oblik leka).*

Doza se može postepeno povećavati do preporučene doze za adolescente od 10 mg jednom dnevno. Međutim, lekar Vam može propisati i manje ili veće doze, do maksimalno preporučene od 30 mg jednom dnevno.

* Napomena: Odgovarajuću manju dozu leka koja se koristi na početku lečenja kod adolescenata (npr. 2 mg/dan tokom 2 dana) sa lekom AZOLAR tablete nije moguće postići. Odgovarajući farmaceutski oblik leka AZOLAR (npr. oralni rastvor od 1 mg/mL) nije dostupan. Za postizanje doze od 2 mg/dan treba primenjivati drugi odgovarajući lek sa istom aktivnom supstancom.

Oralne disperzibilne tablete ili oralni rastvor aripiprazola se mogu koristiti kod pacijenata koji imaju poteškoće sa gutanjem tableta aripiprazola.

Ako imate utisak da je efekat leka AZOLAR prejak ili preslab, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Pokušajte da uzimate lek AZOLAR svakog dana u isto vreme. Nije važno da li lek uzimate uz obrok ili nezavisno od njega. Uvek uzmite tabletu sa vodom i progutajte je celu.

Čak i ako se osećate bolje, ne smete menjati dozu, niti prekidati svakodnevno uzimanje leka AZOLAR bez prethodnog savetovanja sa lekarom.

Ako ste uzeli više leka AZOLAR nego što treba

Ako shvatite da ste uzeli više leka AZOLAR nego što Vam je preporučio lekar (ili ako je neko drugi uzeo neku od Vaših tableta), odmah se obratite svom lekaru. Ako ne možete da dobijete svog lekara, odmah idite u najbližu bolnicu i ponesite pakovanje leka AZOLAR sa sobom.

Pacijenti koji su uzeli previše aripiprazola imali su sledeće simptome:

• ubrzane otkucaje srca, uznemirenost/agresivnost, probleme sa govorom;
• neuobičajene pokrete (naročito lica ili jezika) i smanjen nivo svesti.

Ostali simptomi:

• akutna konfuzija (zbunjenost), konvulzije (epileptični napadi), koma, kombinacija groznice (povišene telesne temperature), ubrzanog disanja, znojenja;
• ukočenost mišića; mamurluk ili pospanost, usporeno disanje, gušenje, visok ili nizak krvni pritisak, poremećaj srčanog ritma.

Ukoliko osetite ovakve simptome, odmah se javite Vašem lekaru ili u bolnicu.

Ako ste zaboravili da uzmete lek AZOLAR

Ako ste propustili da uzmete propisanu dozu leka, uzmite je čim se setite, ali nemojte uzeti duplu dozu u jednom danu kako biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek AZOLAR

Nemojte prekidati lečenje samo zašto što se osećate bolje. Važno je da svakodnevno nastavite da uzimate lek AZOLAR onoliko dugo koliko Vam je to rekao Vaš lekar.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• šećerna bolest;
• poteškoće sa spavanjem;
• osećaj napetosti (anksioznost);
• osećaj uznemirenosti i nemogućnost mirovanja, poteškoće sa mirnim sedenjem;
• akatizija (neprijatan osećaj unutrašnjeg nemira, nemogućnost mirovanja);
• nekontrolisano trzanje mišića, trzajni ili savijajući pokreti, nemirne noge;
• drhtanje;
• glavobolja;
• umor;
• pospanost;
• ošamućenost;
• drhtavica i zamućen vid;
• usporen rad ili otežano pražnjenje creva;
• problemi sa varenjem;
• mučnina;
• pojačano lučenje pljuvačke;
• povraćanje;
• osećaj umora.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• povećane ili smanjene vrednosti hormona prolaktina u krvi;
• povećane vrednosti šećera u krvi;
• depresija;
• promenjen ili pojačan seksualni nagon;
• nekontrolisani pokreti usta, jezika i ekstremiteta (tardivna diskinezija);
• poremećaji mišića koji uzrokuju pokrete uvijanja (distonija);
• sindrom nemirnih nogu;
• poremećaj vida (duple slike);
• osetljivost oka na svetlost;
• ubrzani otkucaji srca;
• pad krvnog pritiska pri ustajanju koji uzrokuje vrtoglavicu, ošamućenost ili nesvesticu;
• štucanje.

Sledeće neželjene reakcije su prijavljene nakon stavljanja leka aripiprazol u promet, ali njihova učestalost nije poznata:

• smanjen broj belih krvnih zrnaca;
• smanjen broj krvnih pločica;
• alergijska reakcija (npr. oticanje usne duplje, jezika, lica i grla, svrab, koprivnjača);
• početak ili pogoršanje šećerne bolesti, ketoacidoza (pojava ketonskih tela u krvi i mokraći) ili koma;
• povećane vrednosti šećera u krvi;
• smanjena vrednost natrijuma u krvi;
• gubitak apetita (anoreksija);
• smanjenje telesne mase;
• povećanje telesne mase;
• misli o samoubistvu, pokušaj samoubistva i samoubistvo;
• agresivnost;
• uznemirenost;
• nervoza;
• kombinacija povišene telesne temperature, ukočenosti mišića, ubrzanog disanja, znojenja, smanjene svesti i iznenadne promene krvnog pritiska i brzine otkucaja srca, nesvestica (neuroleptički maligni sindrom);
• konvulzije (epileptički napadi);
• serotoninski sindrom (reakcija koja može dovesti do osećanja velike sreće, ošamućenosti, nespretnosti, nemira, osećaja pijanstva, povišene telesne temperature, znojenja ili ukočenih mišića);
• poremećaj govora;
• fiksacija očnih jabučica u jednom položaju;
• iznenadna, neobjašnjiva smrt;
• životno-ugrožavajući, nepravilni otkucaji srca;
• srčani udar;
• usporeni otkucaji srca;
• krvni ugrušci u venama, posebno nogu (simptomi uključuju oticanje, bol i crvenilo nogu), koji mogu putem krvotoka stići do pluća i izazvati bol u grudima i otežano disanje (ako primetite neki od navedenih simptoma, odmah potražite medicinsku pomoć);
• visok krvni pritisak;
• nesvestica;
• slučajno udisanje hrane uz rizik od razvoja pneumonije (zapaljenja pluća);
• grč mišića oko organa za govor;
• zapaljenje pankreasa (gušterače);
• otežano gutanje;
• proliv;
• nelagodnost u stomaku;
• nelagodnost u želucu;
• poremećaj funkcije jetre;
• insuficijencija (slabost) jetre;
• žuta prebojenost kože i beonjača;
• izmenjene vrednosti laboratorijskih analiza pokazatelja funkcije jetre;
• osip na koži;
• osetljivost kože na svetlost;
• ćelavost;
• pojačano znojenje;
• poremećena razgradnja mišića koja može dovesti do bubrežnih tegoba;
• bol u mišićima;
• ukočenost;
• nemogućnost kontrole mokrenja (inkontinencija);
• poteškoće pri mokrenju;
• simptomi obustave primene leka kod novorođenčadi u slučaju izloženosti tokom trudnoće;
• produžena i/ili bolna erekcija;
• poteškoće sa kontrolisanjem bazalne telesne temperature ili pregrevanje;
• bol u grudima;
• otok šaka, članaka ili stopala;
• u laboratorijskim analizama krvi: povećane ili nestabilne vrednosti šećera u krvi, povećane vrednosti glikoliziranog hemoglobina;
• nemogućnost odupiranja nagonu, želji ili iskušenju za vršenje radnji koje bi mogle naškoditi Vama ili drugima, što može uključivati:
• snažan nagon za preteranim kockanjem uprkos ozbiljnim posledicama po Vas ili Vašu porodicu;
• izmenjeno ili povećano seksualno interesovanje ili ponašanje koje zabrinjava Vas ili druge, na primer, povećan seksualni nagon;
• nekontrolisana, preterana kupovina ili trošenje koje se ne može kontrolisati;
• prejedanje (unos velike količine hrane u kratkom vremenskom periodu) ili kompulsivno jedenje (unos veće količine hrane nego što je normalno i više nego je potrebno da se utoli glad);
• sklonost ka lutanju.

Kod starijih pacijenata sa demencijom, bilo je više smrtnih slučajeva prijavljenih za vreme lečenja aripiprazolom.

Prijavljeni su i slučajevi šloga (moždanog udara) ili „prolaznog“ moždanog udara.

Dodatna neželjena dejstva kod dece i adolescenata

Adolescenti uzrasta 13 ili više godina imali su neželjena dejstva koja su bila slične učestalosti i vrste kao i odrasli pacijenti, osim što su pospanost, nekontrolisano trzanje ili tikovi, nemir i umor bili veoma česti (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) i bol u gornjem delu stomaka, suva usta, ubrzan rad srca, povećanje telesne mase, povećan apetit, grčevi mišića, nekontrolisani pokreti ekstremiteta i vrtoglavica, posebno pri ustajanju iz ležećeg ili sedećeg položaja su bili česti (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom Uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek AZOLAR posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

AZOLAR, 10 mg, tablete

• Aktivna supstanca je aripiprazol. Jedna tableta sadrži 10 mg aripiprazola.
• Pomoćne supstance su: laktoza, monohidrat; celuloza, mikrokristalna; skrob, kukuruzni; hidroksipropilceluloza; magnezijum-stearat; gvožđe(III)-oksid, crveni.

AZOLAR, 15 mg, tablete

• Aktivna supstanca je aripiprazol. Jedna tableta sadrži 15 mg aripiprazola.
• Pomoćne supstance su: laktoza, monohidrat; celuloza, mikrokristalna; skrob, kukuruzni; hidroksipropilceluloza; magnezijum-stearat; gvožđe(III)-oksid, žuti.

Kako izgleda lek AZOLAR sadržaj pakovanja

Tablete.

AZOLAR, 10 mg, tablete

Pravougaone, bikonveksne tablete, svetlo ružičaste boje sa podeonom linijom na jednoj strani. Tableta se može podeliti na jednake doze.

AZOLAR, 15 mg, tablete

Okrugle, ravne tablete, svetlo žute boje.

Unutrašnje pakovanje je oPA/Al/PVC // Al blister koji sadrži 6 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5 blistera sa po 6 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO BELUPO, LIJEKOVI I KOZMETIKA D.D., BEOGRAD (VOŽDOVAC),

Mosorska 1, Beograd

Proizvođač:

BELUPO D.D.

Ulica Danica 5, Koprivnica, Hrvatska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

AZOLAR, 10 mg, tablete: 515-01-03453-21-001 od 21.03.2023.

AZOLAR, 15 mg, tablete: 515-01-03454-21-001 od 21.03.2023.