Anidulafungin Pliva 100mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Terapija invazivne kandidijaze kod odraslih pacijenata (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Terapiju lekom Anidulafungin Pliva treba da započne lekar sa iskustvom u lečenju invazivnih gljivičnih infekcija. Pre početka terapije, potrebno je uzeti uzorke za kulturu gljivica. Lečenje se može započeti pre dobijanja rezultata kulture, a kada oni budu dostupni terapiju treba prilagoditi dobijenim nalazima.

Doziranje

Prvog dana primenjuje se jednokratna udarna doza od 200 mg, a nakon toga se lečenje nastavlja dnevnom dozom od 100 mg. Trajanje terapije zavisi od kliničkog odgovora pacijenta.

Trajanje terapije

Antigljivičnu terapiju generalno treba nastaviti najmanje 14 dana nakon poslednje pozitivne kulture.

Nema dovoljno podataka koji podržavaju primenu doze od 100 mg duže od 35 dana.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega i jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre. Dozu nije potrebno prilagođavati ni kod pacijenata sa bilo kojim stepenom bubrežne insuficijencije, uključujući i pacijente na dijalizi. Lek Anidulafungin Pliva se može primenjivati nezavisno od vremena hemodijalize (videti odeljak 5.2).

Ostale posebne populacije

Nije potrebno prilagođavati dozu kod odraslih pacijenata na osnovu pola, telesne mase, rase, HIV pozitivnog statusa ili starosnog doba (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka Anidulafungin Pliva kod dece mlađe od 18 godina nije utvrđena.

Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljku 5.2, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Način primene

Samo za intravensku primenu.

Lek Anidulafungin Pliva se rekonstituiše vodom za injekcije do koncentracije od 3,33 mg/mL, a potom se razblažuje do koncentracije od 0,77 mg/mL. Za uputstvo za rekonstituciju leka pre primene, videti odeljak 6.6.

Preporučuje se da brzina primene infuzije leka Anidulafungin Pliva ne prelazi 1,1 mg/min (što odgovara 1,4 mL/min kada se infuzija pripremi i razblaži prema uputstvu). Pojava reakcija povezanih sa primenom infuzije je retka ako brzina infuzije anidulafungina ne prelazi 1,1 mg/min (videti odeljak 4.4).

Lek Anidulafungin Pliva se ne sme primenjivati kao bolus injekcija.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Preosetljivost na druge lekove iz grupe ehinokandina.

Primena leka Anidulafungin Pliva nije ispitivana kod pacijenata sa Candida-om izazvanim endokarditisom, osteomijelitisom ili meningitisom.

Efikasnost leka Anidulafungin Pliva je procenjena samo kod ograničenog broja pacijenata sa neutropenijom (videti odeljak 5.1).

Delovanje na jetru

Povećane vrednosti enzima jetre su uočene kako kod zdravih ispitanika tako i kod pacijenata koji su primali anidulafungin. Kod pojedinih pacijenata sa lošim opštim zdravstvenim stanjem koji su uz anidulafungin istovremeno primali više drugih lekova, došlo je do pojave klinički značajnih poremećaja funkcije jetre. Slučajevi značajnog poremećaja funkcije jetre, hepatitisa i hepatičke insuficijencije su povremeno zabeleženi u kliničkim ispitivanjima. Pacijente kod kojih se tokom terapije anidulafunginom jave povišene vrednosti enzima jetre treba pratiti kako bi se uočili simptomi pogoršanja funkcije jetre i procenio odnos rizika i koristi nastavka terapije anidulafunginom.

Anafilaktičke reakcije

Tokom primene anidulafungina prijavljena je pojava anafilaktičkih rekacija, uključujući šok. Ako dođe do pojave ovih reakcija, treba prekinuti lečenje anidulafunginom i primeniti odgovarajuću terapiju.

Reakcije povezane sa primenom infuzije

Prijavljeni su neželjeni događaji povezani sa primenom infuzije anidulafungina, uključujući osip, urtikariju, crvenilo, svrab, dispneju, bronhospazam i hipotenziju. Neželjeni događaji povezani sa primenom infuzije su retki kada brzina primene infuzije anidulafungina ne prelazi 1,1 mg/min (videti odeljak 4.8).

U pretkliničkim ispitivanjima (na pacovima) je uočeno pogoršanje reakcija povezanih sa primenom infuzije tokom istovremene primene anestetika (videti odeljak 5.3). Klinički značaj ovog nalaza nije poznat. Međutim, istovremenu primenu anidulafungina i anestetika treba sprovoditi sa oprezom.

Anidulafungin nije klinički značajan supstrat, induktor ni inhibitor izoenzima citohroma P450 (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Treba napomenuti da se na osnovu in vitro studija ne može u potpunosti isključiti mogućnost interakcija in vivo.

Studije interakcija anidulafungina su sprovedene sa onim lekovima za koje je verovatnoća istovremene primene najveća. Istovremena primena anidulafungina sa ciklosporinom, vorikonazolom ili takrolimusom ne zahteva

prilagođavanje doze ovih lekova, a takođe nije potrebno ni prilagođavanje doze anidulafungina kada se istovremeno primenjuje sa amfotericinom B ili rifampicinom.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija sprovedene su samo kod odraslih.

Trudnoća

Nema podataka o primeni anidulafungina kod trudnica. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Ne preporučuje primena anidulafungina tokom trudnoće osim ako je korist terapije za za majku veća od potencijalnog rizika za fetus .

Dojenje

Nije poznato da li se anidulafungin izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci iz spitivanja na životinjama su pokazala da se anidulafungin izlučuje u mleko.

Ne može se isključiti rizik za odojče.

Odluku o prestanku/nastavku dojenja ili lečenja anidulafunginom treba doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije anidulafunginom za majku.

Plodnost

U studijama na mužjacima i ženkama pacova nije uočen uticaj anidulafungina na plodnost (videti odeljak 5.3).

Uticaj ovog leka na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama nije ispitivan.

Sažetak bezbednosnog profila

Neželjene reakcije povezane sa primenom infuzije anidulafungina zabeležene u kliničkim studijama uključuju osip, svrab, dispneju, bronhospazam, hipotenziju (često) nalete vrućine, crvenilo i urtikariju (povremeno) i prikazane su u Tabeli 1 (videti odeljak 4.4.).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeća tabela obuhvata neželjene reakcije usled svih uzroka (MedDRA terminologija) dobijene od 840 ispitanika koji su primali 100 mg anidulafungina, prikazane prema učestalosti: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10), povremena (≥ 1/1000 do < 1/100), retka (≥ 1/10000 do <1/1000), veoma retka (< 1/10000) i iz spontanih prijava sa nepoznatom učestalošću (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka). U svakoj kategoriji učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1: Tabela neželjenih reakcija

*Videti odeljak 4.4. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Kao i uvek kod predoziranja, treba primeniti opšte suportivne mere ukoliko je neophodno. U slučaju predoziranja, mogu se javiti neželjene reakcije navedene u odeljku 4.8.

Tokom kliničkih ispitivanja, greškom je primenjena jednokratna udarna doza od 400 mg anidulafungina. Nisu prijavljene klinički manifestne neželjene reakcije. U studiji na 10 zdravih ispitanika kod kojih je primenjena udarna doza od 260 mg, nakon koje je nastavljena primena dnevne doze od 130 mg nije uočena toksičnost koja ograničava povećanje doze; kod 3 od 10 ispitanika javio se prolazni, asimptomatski porast vrednosti transaminaza (≤ 3 x gornja granica normalnih vrednosti).

Lek Anidulafungin Pliva se ne može ukloniti dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antimikotici za sistemsku primenu, ostali antimikotici

ATC šifra: J02AX06 Mehanizam dejstva

Anidulafungin je polusintetski ehinokandin, lipopeptid sintetizovan iz produkata fermentacije Aspergillus nidulans.

Anidulafungin je selektivni inhibitor 1,3-ß-D glukan sintetaze, enzima koji je prisutan u ćelijama gljivica, ali ne i sisara. On dovodi do inhibicije stvaranja 1,3-ß-D glukana, sastojka neophodnog za sintezu ćelijskog zida gljivice. Anidulafungin pokazuje fungicidni efekat na vrste Candida, kao i delovanje na područja aktivnog rasta ćelija hifa Aspergillus fumigatus.

In vitro aktivnost

Anidulafungin pokazuje in vitro delovanje protiv C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei i C. tropicalis.

Za klinički značaj ovih nalaza videti odeljak ″Klinička efikasnost i bezbednost″.

Izolati sa mutacijama hot spot regija ciljnih gena dovode se u vezu sa terapijskim neuspehom ili pojavom probojnih infekcija. Većina kliničkih slučajeva obuhvata terapiju kaspofunginom. Međutim, u eksperimentima na životinjama ove mutacije dovode do ukrštene rezistencije na sva tri ehinokandina, pa se iz tog razloga ovi izolati klasifikuju kao ehinokandin-rezistentni dok se ne dobiju dodatni kinički podaci u vezi sa anidulafunginom.

In vitro aktivnost anidulafungina protiv Candida sojeva nije ujednačena. Minimalne inhibitorne koncentracije

(MIK) anidulafungina za C. parapsilosis su više nego za druge Candida sojeve. Standardizovana metoda za ispitivanje osetljivosti vrsta iz roda Candida na anidulafungin kao i odgovarajuće granične vrednosti utvrđeni su od strane Evropskog komiteta za ispitivanje antimikrobne osetljivosti (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - EUCAST).

Tabela 2. Granične vrednosti po EUCAST-u

In vivo aktivnost

Efikasnost parenteralno primenjenog anidulafungina protiv Candida sojeva pokazana je na modelima imunokompetentnih i imunokompromitovanih miševa i kunića. Primena anidulafungina dovela je do produženja perioda preživljavanja, a takođe i do smanjenja količine gljivica Candida spp. u organima, u intervalima od 24 do 96 sati nakon poslednje terapije.

Eksperimentalni modeli infekcija obuhvatali su diseminovanu C.albicans infekciju kod neutropeničnih kunića, ezofagealnu/orofaringealnu infekciju flukonazol-rezistentnom C.albicans kod neutropeničnih kunića i diseminovanu infekciju flukonazol-rezistentnom C.glabrata kod neutropeničnih miševa.

Klinička efikasnost ibezbednost

Kandidemija i drugi oblici invazivne kandidijaze

Bezbednost i efikasnost anidulafungina procenjena je u pivotalnoj randomizovanoj, dvostruko slepoj, multicentričnoj, multinacionalnoj studiji faze III, prvenstveno kod pacijenata sa kandidemijom bez neutropenije i na ograničenom broju pacijenata sa Candida infekcijom dubokih tkiva ili sa formiranjem apscesa. Pacijenti sa endokarditisom, osteomijelitisom ili meningitisom izazvanim Candidom kao i pacijenti sa infekcijom uzrokovanom C.krusei, bili su specifično isključeni iz studije. Pacijenti su randomizovani da primaju ili anidulafungin (udarna doza od 200 mg intravenski, a zatim dnevna doza od 100 mg intravenski) ili flukonazol (udarna doza od 800 mg intravenski, a zatim dnevna doza od 400 mg intravenski), a stratifikovani su prema APACHE II skoru (≤ 20 i > 20) i postojanju odnosno odsustvu neutropenije. Trajanje terapjije iznosilo je najmanje 14, odnosno najviše 42 dana. Pacijentima u obe studijske grupe bio je dozvoljen prelaz na oralni flukonazol nakon najmanje 10 dana intravenske terapije, uz uslov da su u mogućnosti da podnesu oralnu primenu leka i da su u afebrilnom stanju najmanje 24 sata, kao i da su poslednje hemokulture negativne na Candida sojeve.

Pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu ispitivanog leka i koji su pre uključivanja u studiju imali pozitivnu kulturu na Candida sojeve iz uobičajeno sterilnih mesta uzorkovanja, uključeni su u modifikovanu intention-to- treat (MITT) populaciju. U primarnoj analizi efikasnosti gde je procenjivan ukupni odgovor kod MITT populacije po završetku intravenske terapije, anidulafungin je upoređivan sa flukonazolom prema prethodno utvrđenom dvostepenom statističkom poređenju (neinferiornost, a zatim superiornost). Uspešan ukupni odgovor podrazumevao je kliničko poboljšanje i mikrobiološku eradikaciju. Pacijenti su praćeni šest nedelja po završetku celokupne terapije.

Dvestapedesetšest (256) pacijenata uzrasta od 16 do 91 godine randomizovani su da primaju terapiju i dobili su najmanje jednu dozu ispitivanog leka. Najčešće izolovani sojevi na početku bili su C.albicans (63,8% anidulafungin, 59,3% flukonazol), zatim C.glabrata (15,7%, 25,4%), C. parapsilosis (10,2%, 13,6%) i C. tropicalis (11,8%, 9,3%) – sa, redom, 20, 13 i 15 izolata za svaki od poslednja 3 soja u grupi koja je primala anidulafungin. Većina pacijenata imala je Apache II skor ≤ 20 i nekolicina je imala neutropeniju.

Podaci o efikasnosti, ukupnoj i prema različitim podgrupama, prikazani su ispod u Tabeli 3.

a Izračunato kao anidulafungin manje flukonazol

b Sa ili bez istovremene kandidemije

c Intraabdominalno

d Podaci prikazani za pacijente sa jednim patogenom na početku.

e Intervali pouzdanosti od 98,3%, naknadno usklađeni za višestruka poređenja u sekundarnim vremenskim tačkama Stope smrtnosti u grupi na anidulafunginu i flukonazolu prikazane su ispod u Tabeli 4:

Dodatni podaci kod pacijenata sa neutropenijom

Efikasnost anidulafungina (udarna doza od 200 mg intravenski, a zatim dnevna doza od 100 mg intravenski) kod odraslih pacijenata sa neutropenijom (definisano kao apsolutni broj neutrofila ≤ 500 ćelija/mm3, leukociti ≤ 500 ćelija/mm3 ili prisustvo neutropenije pre uključenja u studiju prema proceni istraživača) sa mikrobiološki potvrđenom invazivnom kandidijazom procenjena je u analizi zbirnih podataka iz pet prospektivnih studija (jedna komparativna sa kapsofunginom i četiri otvorene nekomparativne). Pacijenti su primali terapiju najmanje 14 dana. Klinički stabilni pacijenti mogli su preći na oralnu terapiju azolima posle najmanje 5 do 10 dana terapije anidulafunginom. Ukupno je 46 pacijenata bilo uključeno u analizu. Većina pacijentata imala je samo kandidemiju (84,8%; 39/46). Najčešći patogeni izolovani na početku studije bili su C. tropicalis (34,8%;

16/46), C. krusei (19,6%; 9/46), C. parapsilosis (17,4%; 8/46), C. albicans (15,2%; 7/46) i C. glabrata (15,2%; 7/46). Stopa uspešnog ukupnog odgovora na kraju intravenske terapije (primarni ishod) iznosila je 26/46 (56,5%), a na kraju celokupne terapije 24/46 (52,2%). Smrtnost usled svih uzroka do kraja studije (kontrola posle 6 nedelja praćenja) bila je 21/46 (45,7%).

Efikasnost anidulafungina kod odraslih pacijenata sa neutropenijom (definisano kao apsolutni broj neutrofila ≤ 500 ćelija/mm3 pre uključenja u studiju) sa invazivnom kandidijazom procenjena je u prospektivnom, dvostruko slepom, randomizovanom, kontrolisanom ispitivanju. Pacijenti koji su ispunili kriterijume za uključenje u studiju

su primali ili anidulafungin (udarna doza od 200 mg intravenski, a zatim dnevna doza od 100 mg intravenski) ili kaspofungin (udarna doza od 70 mg intravenski, a zatim dnevna doza od 50 mg intravenski) (2:1 randomizacija). Pacijenti su primali terapiju najmanje 14 dana. Klinički stabilni pacijenti mogli su preći na oralnu terapiju azolima posle najmanje 10 dana terapije anidulafunginom. Ukupno je 14 pacijenata sa neutropenijom i mikrobiološki potvrđenom invazivnom kandidijazom (MITT populacija) bilo uključeno u studiju (11 anidulafungin 3 kaspofungin). Većina od tih pacijentata imala je samo kandidemiju. Najčešći patogeni izolovani pre uključenja u studiju bili su C. tropicalis (4 anidulafungin, 0 kaspofungin), C. parapsilosis (2 anidulafungin, 1 kaspofungin), C. krusei (2 anidulafungin, 1 kaspofungin) i C. ciferrii (2 anidulafungin, 0 kaspofungin). Stopa uspešnog ukupnog odgovora na kraju intravenske terapije (primarni ishod) iznosila je 8/11 (72,7%) za anidulafungin i 3/3 (100,0%) za kaspofungin (razlika -27.3, 95% CI -80,9; 40,3). Smrtnost usled svih uzroka do kontrole posle 6 nedelja praćenja bila je 4/11 (36,4%) za anidulafungin (MITT populacija) i 2/3 (66,7%) za kaspofungin.

U analizi zbirnih podataka iz četiri prospektivne, otvorene, nekomparativne studije sličnog dizajna identifikovani su pacijenti sa mikrobiološki potvrđenom invazivnom kandidijazom (MITT populacija) i neutropenijom. Efikasnost anidulafungina (udarna doza od 200 mg intravenski, a zatim dnevna doza od 100 mg intravenski) procenjena je kod 35 odraslih pacijenata sa neutropenijom (22 pacijenta sa apsolutnim brojem neutrofila ≤ 500 ćelija/mm3 ili leukocitima ≤ 500 ćelija/mm3 i 13 pacijenata koji su prema proceni istraživača imali neutropeniju pre uključenja u studiju). Svi pacijenti su primali terapiju najmanje 14 dana. Klinički stabilni pacijenti mogli su preći na oralnu terapiju azolima posle najmanje 5 do 10 dana terapije anidulafunginom. Većina pacijentata imala je samo kandidemiju (85,7%). Najčešći patogeni izolovani pre uključenja u studiju bili su C. tropicalis (12 pacijenata), C. albicans (7 pacijenata), C. glabrata (7 pacijenata),

C. krusei (7 pacijenata) i C. parapsilosis (6 pacijenata). Stopa uspešnog ukupnog odgovora na kraju intravenske terapije (primarni ishod) iznosila je 18/35 (51,4%), a na kraju celokupne terapije 16/35 (45,7%). Smrtnost usled svih uzroka do 28. dana studije bila je 10/35 (28,6%). Stopa uspešnog ukupnog odgovora na kraju intravenske terapije kao i na kraju celokupne terapije iznosila je 7/13 (53,8%) kod 13 pacijenata koji su prema proceni istraživača imali neutropeniju pre uključenja u studiju.

Dodatni podaci kod pacijenata sa infekcijom dubokih tkiva

Efikasnost anidulafungina (udarna doza od 200 mg intravenski, a zatim dnevna doza od 100 mg intravenski) kod odraslih pacijenata sa mikrobiološki potvrđenom kandidijazom dubokih tkiva procenjena je u analizi zbirnih podataka iz pet prospektivnih studija (jedna komparativna i četiri otvorene). Pacijenti su primali terapiju najmanje 14 dana. U četiri otvorene studije pacijenti su mogli preći na oralnu terapiju azolima posle najmanje 5 do 10 dana terapije anidulafunginom. Ukupno je 129 pacijenata bilo uključeno u analizu. Dvadeset jedan pacijent (16,3%) je istovremeno imao kandidemiju. Srednja vrednost APACHE II skora iznosila je 14,9 (raspon 2 do 44). Najčešća lokalizacija infekcije obuhvatala je peritonealnu šupljinu (54,3%; 70 od 129),

hepatobilijarni trakt (7,0%; 9 od 129), pleuralnu šupljinu (5,4%; 7 od 129) i bubreg (3,1%; 4 od 129). Najčešći patogeni izolovani iz dubokih tkiva pre uključenja u studiju bili su C. albicans (64,3%; 83 od 129),

C. glabrata (31,0%; 40 od 129), C. tropicalis (11,6%; 15 od 129) i C. krusei (5,4%; 7 od 129). Stopa uspešnog ukupnog odgovora na kraju intravenske terapije (primarni ishod) na kraju celokupne terapije kao i smrtnost usled svih uzroka do kontrole posle 6 nedelja praćenja prikazani su u Tabeli 5.

Tabela 5. Stopa uspešnog ukupnog odgovoraa i smrtnost usled svih uzroka kod pacijenata sa kandidijazom dubokih tkiva – zbirna analiza

MITT populacija n/N (%)

Uspešan opšti odgovor na kraju intravenske terapije (EOIVT)b

ukupno 102/129 (79,1)

peritonealna šupljina 51/70 (72,9)

hepatobilijarni trakt 7/9 (77,8)

pleuralna šupljina 6/7 (85,7)

bubreg 3/4 (75,0)

Uspešan ukupni odgovor na kraju celokupne terapije (EOT)b 94/129 (72,9)

Smrtnost usled svih uzroka 40/129 (31,0)

a uspešan ukupni odgovor se definiše kao i klinički i mikrobiološki uspešan odgovor

b EOIVT – kraj intravenske terapije; EOT – kraj svih terapija

Opšta farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika anidulafungina određivana je kod zdravih ispitanika, posebnih populacija i pacijenata. Primećena je mala varijabilnost u sistemskoj izloženosti među ispitanicima (koeficijent varijabilnosti ~ 25%). Stanje ravnoteže se postiže prvog dana nakon primene udarne doze (dvostruko veće od dnevne doze održavanja).

Distribucija

Farmakokinetiku anidulafungina karakteriše brzo poluvreme distribucije (0,5-1 sat) i volumen distribucije od 30 do 50 litara, koji je sličan ukupnoj zapremini telesne tečnosti. Anidulafungin se velikim delom vezuje (> 99%) za proteine humane plazme. Nisu sprovedene posebne studije distribucije anidulafungina u tkiva kod ljudi, tako da nisu raspoloživi podaci o prolasku anidulafungina u cerebrospinalnu tečnost (CSF) i/ili kroz krvno-moždanu barijeru.

Biotransformacija

Nije uočeno da se anidulafungin metaboliše u jetri. Anidulafungin nije klinički značajan supstrat, induktor ili inhibitor izoenzima citohroma P450. Malo je verovatno da anidulafungin ima klinički značajne efekte na metabolizam drugih lekova koji se metabolišu putem izoenzima citohroma P450.

Pri fiziološkoj temperaturi i pH, anidulafungin podleže sporoj hemijskoj degradaciji do peptida sa otvorenim prstenom koji nema antifungalno dejstvo. Poluvreme degradacije anidulafungina in vitro u fiziološkim uslovima iznosi približno 24 sata. In vivo, proizvod sa otvorenim prstenom se postepeno razgrađuje do peptida i izlučuje uglavnom putem žuči.

Eliminacija

Klirens anidulafungina je približno 1 L/h. Anidulafungin ima osnovno poluvreme eliminacije od približno 24 sata, što određuje najveći deo profila zavisnosti koncentracije leka u plazmi u funkciji vremena, i terminalno poluvreme eliminacije od 40-50 sati, što karakteriše ovaj profil u završnoj fazi eliminacije.

U kliničkoj studiji sa primenom jednokratne doze, radioaktivno obeleženi (14C) anidulafungin (~ 88 mg) je primenjen kod zdravih ispitanika. Približno 30% primenjene radioaktivne doze se eliminiše putem stolice u periodu od 9 dana, a od toga manje od 10% čini lek u nepromenjenom obliku. Manje od 1% primenjene radioaktivne doze izlučuje se urinom, ukazujući na zanemarljiv bubrežni klirens. Koncentracija anidulafungina pada ispod donje granice kvantifikacije 6 dana po primeni leka. Zanemariljve količine radioaktivnosti koja potiče od leka zabeležene su u krvi, urinu i stolici 8 nedelja nakon primene doze.

Linearnost

Anidulafungin pokazuje linearnu farmakokinetiku u širokom opsegu doza primenjenih jednom dnevno (15-130 mg).

Posebne populacije

Pacijenti sa gljivičnim infekcijama

Farmakokinetika anidulafungina kod pacijenata sa gljivičnim infekcijama slična je farmakokinetici kod zdravih ispitanika, prema podacima farmakokinetičke populacione analize. Nakon primene doze od 200/100 mg dnevno i pri brzini infuzije od 1,1 mg/min, Cmax u stanju ravnoteže iznosi 7mg/L, minimalna koncentracija (Cmin) iznosi

3 mg/L, a prosečna vrednost PIK u stanju ravnoteže je približno 110 mg·h/L.

Telesna masa

Iako je telesna masa identifikovana kao izvor varijabilnosti klirensa u farmakokinetičkoj populacionoj analizi, smatra se da ima mali klinički uticaj na farmakokinetiku anidulafungina.

Pol

Koncentracije anidulafungina u plazmi kod zdravih muškaraca i žena bile su slične. U studijama nakon primene višestrukih doza kod pacijenata, klirens leka je bio nešto brži (približno 22%) kod muškaraca.

Stariji

Farmakokinetička populaciona analiza je pokazala da se medijana vrednosti klirensa blago razlikuje kod starijih (pacijenti ≥ 65, srednji CL = 1,07 L/h) u odnosu na mlađe (pacijenti < 65, srednji CL = 1,22 L/h), međutim opseg vrednosti klirensa je bio sličan.

Rasa

Farmakokinetika anidulafungina bila je slična kod ispitanika bele, crne, azijske i latinoameričke rasne pripadnosti.

HIV pozitivni pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod HIV pozitivnih pacijenata, bez obzira na istovremenu primenu anti- retroviralne terapije.

Insuficijencija jetre

Anidulafungin se ne metaboliše u jetri. Farmakokinetika anidulafungina ispitivana je kod pacijenata sa Child- Pugh klasom A, B i C insuficijencije jetre. Koncentracije anidulafungina nisu bile povišene kod ispitanika sa bilo kojim stepenom insuficijencije jetre. Primećeno je blago sniženje vrednosti PIK kod pacijenata sa Child-Pugh klasom C insuficijencije jetre, ali je ono bilo u okviru procenjenog opsega kod zdravih ispitanika.

Insuficijencija bubrega

Anidulafungin ima zanemarljiv bubrežni klirens (<1%). U kliničkoj studiji na ispitanicima sa blagim, umerenim, teškim ili terminalnim (pacijenti na dijalizi) stepenom insuficijencije bubrega, farmakokinetika anidulafungina bila je slična farmakokinetici kod ispitanika sa normalnom bubrežnom funkcijom. Anidulafungin ne podlže dijalizi i može se primenjivati bez obzira na vreme hemodijalize.

Pedijatrijski pacijenti

Farmakokinetika anidulafungina nakon najmanje 5 primenjenih dnevnih doza ispitivana je kod 24 imunokompromitovana pedijatrijska pacijenta (2 do 11 godina starosti) i adolescenata (12 do17 godina starosti) sa neutropenijom. Stanje ravnoteže postignuto je prvog dana nakon udarne doze (dvostruko veća od doze održavanja), a Cmax i PIKss u stanju ravnoteže su se povećavali proporcionalno povećanju doze. Sistemska izloženost nakon primene dnevne doze održavanja od 0,75 i 1,5 mg/kg/dan kod ove populacije bila je uporediva sa izloženošću kod odraslih pacijenata nakon primene 50, odnosno 100 mg/dan. Pacijenti su dobro podnosili oba režima doziranja.

U tromesečnoj studiji na pacovima i majmunima gde su primenjene doze 4 do 6 puta veće od očekivane kliničke terapijske izloženosti, primećeni su simptomi hepatičke toksičnosti, uključujući povećane vrednosti enzima jetre i morfološke promene na jetri. In vitro i in vivo studije genotoksičnosti anidulafungina nisu pokazale genotoksični potencijal. Nisu sprovedena dugotrajna ispitivanja na životinjama koja bi procenila kancerogeni potencijal anidulafungina.

Primena anidulafungina na pacovima nije pokazala uticaj na reprodukciju, uključujući plodnost mužjaka i ženki. Anidulafungin kod pacova prolazi placentarnu barijeru i detektovan je u plazmi fetusa.

Studije embrio-fetalnog razvoja sprovođene su primenom doza između 0,2 i 2 puta većim (pacovi) i između 1 i 4 puta većim (kunići) od preporučene terapijske doze održavanja od 100 mg/dan. Anidulafungin kod pacova nije prouzrokovao razvoj lekom izazvane toksičnosti pri primeni najviše doze. Efekti na razvoj primećeni kod kunića (blago smanjena težina fetusa) pojavili su se samo kod primene najviše ispitivane doze, koja je imala i toksične efekte na majku.

Koncentracija anidulafungina u mozgu je bila niska (odnos koncentracije u mozgu i plazmi približno 0,2) kod neinficiranih odraslih i novorođenih pacova nakon primene jedne doze. Međutim, koncentracije u mozgu su se povećale kod neinficiranih tek okoćenih pacova nakon pet dnevnih doza (odnos koncentracije u mozgu i plazmi

približno 0,7). U studijama sa primenom višestrukih doza kod kunića sa diseminovanom kandidijazom i kod miševa sa kandida infekcijom centralnog nervnog sistema, pokazalo se da je anidulafungin smanjio količinu gljivica u mozgu.

Pacovi su primali anidulafungin u 3 različite doze, a u okviru jednog sata nakon toga kombinaciju ketamina i ksilazina kao anesteziju. Kod grupe pacova koja je primala visoke doze razvile su se reakcije povezane sa primenom infuzije, koje su se pogoršale nakon anestezije. Neki pacovi u grupi koja je primala srednje doze imali su slične reakcije, ali samo nakon primene anestezije. Nije bilo neželjenih reakcija kod životinja u grupi koja je primala niske doze sa ili bez anestezije, a nije bilo ni reakcija povezanih sa primenom infuzije u grupi koja je primala srednje doze bez anestezije.

Vinska kiselina Saharoza

Polisorbat 80 (E433)

Natrijum-hidroksid (E524) (za podešavanje pH) Hlorovodonična kiselina (E507) (za podešavanje pH)

Ovaj lek ne sme da se meša sa drugim lekovima ili elektrolitima osim onih navedenih u odeljku 6.6.

Prašak za koncentrat zarastvor zainfuziju (pre rekonstitucije) 18 meseci.

Dozvoljeno je odstupanje od propisanih uslova čuvanja tokom 96 sati na temperaturi do 25 ºC, nakon čega prašak treba vratiti u frižider.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije:

Pokazana je hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora tokom 24 sata na temperaturi do 25 ºC. Ne zamrzavati.

Sa mikrobiloške tačke gledišta lek nakon rekonstitucije treba odmah upotrebiti, osim ako se rastvaranje ne vrši u kontrolisanim i odobrenim aseptičnim uslovima.

Rok upotrebe nakon rastvaranja:

Pokazana je hemijska i fizička stabilnost pri upotrebi rastvora za infuziju tokom 48 sati na temperaturi do 25 ºC. Ne zamrzavati.

Sa mikrobiloške tačke gledišta lek nakon razblaživanja treba odmah upotrebiti, osim ako se razblaživanje ne vrši u kontrolisanim i odobrenim aseptičnim uslovima.

Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju (pre rekonstitucije):

Čuvati u frižideru (2 C – 8 C).

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaženja, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje su bezbojne bočice od borosilikatnog stakla tip I, zapremine 40 mL zatvorene sa butil gumenim zatvaračem tip I i aluminijumskim poklopcem sa polipropilenskim diskom.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa 1 staklenom bočicom i Uputstvom za lek.

Nema posebnih zahteva za odlaganje.

Lek Anidulafungin Pliva prašak za koncentrat za rastvor za infuziju se mora rekonstituisati vodom za injekcije, a potom razblažiti ISKLJUČIVO sa 9 mg/mL (0,9%) rastvorom natrijum-hlorida za injekciju ili 50 mg/mL (5%) rastvorom glukoze za infuziju. Nije dokazana kompatibilnost prilikom rekonstitucije leka Anidulafungin Pliva sa ostalim supstancama za intravensku primenu, aditivima ili lekovima osim sa 9 mg/mL (0,9%) rastvorom natrijum-hlorida za infuziju ili 50 mg/mL (5%) rastvorom glukoze za infuziju.

Rekonstitucia

Sadržaj jedne bočice rekonstituisati sa 30 mL vode za injekcije u aseptičnim uslovima, kako bi se dobila koncentracija od 3,33 mg/mL. Trajanje rekonstitucije može biti do 5 minuta. Ukoliko se nakon daljeg razblaživanja primeti prisustvo čestica ili promena boje, rastvor treba odbaciti.

Razblaživanje infuzije

U aseptičnim uslovima sadržaj rekonstituisane bočice/bočica prebaciti polako u kesu (ili bocu) za intravensku primenu u kojoj se nalazi 9 mg/mL (0,9%) rastvor natrijum-hlorida za infuziju ili 50 mg/mL (5%) rastvor glukoze za infuziju uz konstantno mešanje, čime se dobija koncentracija anidulafungina od 0,77 mg/mL.

U tabeli ispod prikazane su zapremine potrebne za svaku dozu. Potrebna razblaženja za primenu leka Anidulafungin Pliva

A 9 mg/mL (0,9%) rastvor natrijum-hlorida za infuziju ili 50 mg/mL (5%) rastvor glukoze za infuziju

B Koncentracija infuzionog rastvora je 0,77 mg/mL

Brzina infuzije ne sme da prelazi 1,1 mg/min (što odgovara brzini od 1,4 mL/min kada se rekonstituiše i razblaži prema uputstvu) (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.8).

Parenteralne lekove bi trebalo vizuelno pregledati na prisustvo čestica i promenu boje pre primene, kad god to rastvor i ambalaža omogućavaju. Rastvor treba odbaciti ako se primeti prisustvo čestica ili promena boje.

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lek Anidulafungin Pliva sadrži aktivnu supstancu anidulafungin i propisuje se za lečenje jedne vrste gljivične infekcije krvi ili drugih unutrašnjih organa kod odraslih osoba (koja se naziva invazivna kandidijaza). Infekciju izazivaju ćelije gljivice (kvasnice) pod imenom Candida.

Anidulafungin Pliva pripada grupi lekova koja se zove ehinokandini. Ovi lekovi se koriste u lečenju ozbiljnih gljivičnih infekcija.

Lek Anidulafungin Pliva sprečava izgradnju normalnog ćelijskog zida kod gljivica. Pod dejstvom leka Anidulafungin Pliva ćelijski zid gljivica se nepotpuno sintetiše odnosno biva oštećen, što gljivice čini krhkim i nesposobnim za dalji rast.

-ukoliko ste alergični na anidulafungin, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedenih u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što primite lek Anidulafungin Pliva. Vaš lekar može odlučiti da kod Vas posebno prati

• funkciju jetre, ukoliko se tokom lečenja pojave tegobe sa jetrom.
• ukoliko primate anestetike tokom lečenja lekom Anidulafungin Pliva
• ukoliko se jave simptomi alergijske reakcije kao što su svrab, žviždanje u grudima, crvenilo na koži
• ukoliko se jave simptomi povezani sa infuzijom, što može uključivati osip, koprivnjaču, svrab, crvenilo
• ukoliko se javi otežano disanje ili nedostatak vazduha, vrtoglavica ili nesvestica.

Deca i adolescenti

Lek Anidulafungin Pliva se ne primenjuje kod pacijenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i Anidulafungin Pliva

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Nije poznato dejstvo leka Anidulafungin Pliva na trudnice, pa se zato njegova primena tokom trudnoće ne preporučuje. Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasne metode kontracepcije. Odmah se obratite Vašem lekaru ukoliko zatrudnite tokom terapije lekom Anidulafungin Pliva.

Nije poznato dejstvo leka Anidulafungin Pliva tokom dojenja. Obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre primene leka Anidulafungin Pliva u periodu dojenja.

Obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre uzimanja bilo kog leka.

Lek Anidulafungin Pliva sadrži saharozu

Ovaj lek sadrži saharozu (vrstu šećera). Ukoliko imate netoleranciju na određene vrste šećera, obratite se Vašem lekaru pre uzimanja ovog leka.

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lakarom ili farmaceutom. Pripremu i primenu leka Anidulafungin Pliva će uvek obaviti lekar ili drugi zdravstveni radnik (više informacija o načinu pripreme na kraju ovog uputstva u odeljku namenjenom isključivo zdravstvenim stručnjacima).

Lečenje se započinje primenom doze od 200 mg prvog dana (udarna doza), a nastavlja primenom doze od 100 mg svakog narednog dana (doza održavanja).

Lek Anidulafungin Pliva se primenjuje jednom dnevno putem spore infuzije u venu. Dužina primene infuzije iznosi najmanje 1,5 sati za dozu održavanja i 3 sata za udarnu dozu.

Vaš lekar će odrediti dužinu trajanja terapije i dozu leka Anidulafungin Pliva koju ćete primati svakog dana, a takođe će pratiti Vašu reakciju na lek i Vaše opšte stanje.

Uopšteno, lečenje treba da traje najmanje 14 dana nakon poslednjeg dana od pozitivnog nalaza gljivice

Candida u krvi.

Ako ste primili više leka Anidulafungin Pliva nego što treba

Ovaj lek se primenjuje pod strogim nadzorom medicinskog osoblja, tako da nije verovatno da ćete primiti previsoku dozu. Ipak ukoliko imate bilo kakva pitanja, obratite se Vašem lekaru. Ukoliko ste primili veću dozu nego što bi trebalo , kod Vas se mnogu javiti simptomi predoziranja porast vrednosti transaminaza u odnosu na gornju granicu normalnih vrednosti.

Ako ste zaboravili da primite lek Anidulafungin Pliva

S obzirom na to da ćete ovaj lek primati pod strogim nadzorom medicinskog osoblja, malo je verovatno da ćete propustiti neku dozu propisanog leka. Ipak, ukoliko mislite da je neka doza propuštena, obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta.

Lekar Vam nikada neće dati duplu dozu leka.

Ako naglo prestanete da primate lek Anidulafungin Pliva

U slučaju prestanka primene leka Anidulafungin Pliva ne očekuje se pojava bilo kakvih efekata.

Lekar Vam može propisati neki drugi lek nakon završetka terapije lekom Anidulafungin Pliva u cilju nastavka terapije gljivične infekcije ili sprečavanja njene ponovne pojave.

Ukoliko se prvobitni simptomi vrate, odmah obavestite Vašeg lekara ili drugog zdravstvenog radnika. Za sva dodatna pitanja o primeni ovog leka, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Vaš lekar će zabeležiti neke od ovih neželjenih reakcija za vreme praćenja vašeg odgovora i stanja.

Za vreme primene leka Anidulafungin Pliva, po život opasne alergijske reakcije koje mogu uključivati teškoće pri disanju sa zviždanjem ili pogoršanje postojećeg osipa bile su retko registrovane.

Ozbiljna neželjena dejstva – odmah obavestite Vašeg lekara ili drugog zdravstvenog radnika ukoliko se javi nešto od navedenog:

• konvulzije (napadi)
• naleti crvenila
• osip, pruritus (svrab)
• naleti vrućine
• koprivnjača
• iznenadni grčevi mišića oko disajnih puteva, što izaziva zviždanje u grudima,kašalj ili
• otežano disanje

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• male vrednosti kalijuma u krvi (hipokalemija)
• proliv
• mučnina

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• konvulzije (napadi)
• glavobolja
• povraćanje
• izmenjeni rezultati laboratorsijskih testova funkcije jetre iz krvi
• osip, pruritus (svrab)
• izmenjeni rezultati analize funkcije bubrega iz krvi
• otežan protok žuči od žučne kese do tankog creva (holestaza)
• povećane vrednosti šećera u krvi
• povišen krvni pritisak
• smanjen krvni pritisak
• iznenadni grčevi mišića koji okružuju disajne puteve, što izaziva zviždanje u grudima ili kašalj
• otežano disanje

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• poremećaj sistema zgrušavanja krvi
• naleti crvenila
• naleti vrućine
• bol u želucu
• koprivnjača
• bol na mestu davanja infuzije

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

- Alergijske reakcije koje mogu ugroziti život

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Anidulafungin Pliva posle isteka roka upotrebe označenog na spoljašnjem pakovanju nakon („Važi do“). Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju (pre rekonstitucije): čuvati u frižideru (2 °C – 8 °C).Ne zamrzavati.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije:

Pokazana je hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora tokom 24 sata na temperaturi do 25 ºC. Ne zamrzavati.

Sa mikrobiloške tačke gledišta lek nakon rekonstitucije treba odmah upotrebiti, osim ako se rastvaranje ne vrši u kontrolisanim i odobrenim aseptičnim uslovima.

Rok upotrebe nakon rastvaranja:

Pokazana je hemijska i fizička stabilnost pri upotrebi rastvora za infuziju tokom 48 sati na temperaturi do 25 ºC. Ne zamrzavati.

Sa mikrobiloške tačke gledišta lek nakon razblaživanja treba odmah upotrebiti, osim ako se razblaživanje ne vrši u kontrolisanim i odobrenim aseptičnim uslovima.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Anidulafungin Pliva

Aktivna supstanca je anidulafungin.

Jedna bočica staklena sadrži 100 mg anidulafungina.

Rekonstituisani rastvor sadrži 3,33 mg/mL anidulafungina, a razblaženi sadrži 0,77 mg/mL anidulafungina.

Pomoćne supstance: vinska kiselina, saharoza, polisorbat 80, (E433), natrijum-hidroksid (E524) (za podešavanje pH), hlorovodonična kiselina (E507)(za podešavanje pH).

Kako izgleda lek Anidulafungin Pliva i sadržaj pakovanja

Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju.

Prašak bele do bledo žute boje.

Unutrašnje pakovanje su bezbojne bočice od borosilikatnog stakla tip I, zapremine 40 mL zatvorene sa butil gumenim zatvaračem tip I i aluminijumskim poklopcem sa polipropilenskim diskom.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa 1 staklenom bočicom i Uputstvom za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

ACTAVIS DOO BEOGRAD

Đorđa Stanojevića 12, Beograd

Proizvođači:

• ACTAVIS ITALYy S.P.A, Viale Pasteur 10, Nerviano, Italija
• TEVA OPERATIONS POLAND SP.Z.O.O, Mogilska street 80, Krakow, Poljska
• TEVA PHARMACEUTICALS EUROPE B.V., Swensweg 5, Haarlem, Holandija
• PLIVA HRVATSKA D.O.O., Prilaz baruna Filipovića 25, Zagreb, Hrvatska
• S.C. SINDAN-PHARMA S.R.L. 11 Ion Mihalache Boulevard, Bukurešt, Rumunija

Napomena: U štampanom uputstvu za lek mora jasno biti naveden proizvođač konkretne serije leka (tj. da se navede samo proizvođač date serije leka a ostali da se izostave.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-03505-17-001 od 23.04.2019.

< >

Terapijske indikacije

Terapija invazivne kandidijaze kod odraslih pacijenata (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Farmakodinamski podaci).

Doziranje i način primene

Terapiju lekom Anidulafungin Pliva treba da započne lekar sa iskustvom u lečenju invazivnih gljivičnih infekcija. Pre početka terapije, potrebno je uzeti uzorke za kulturu gljivica. Lečenje se može započeti pre dobijanja rezultata kulture, a kada oni budu dostupni terapiju treba prilagoditi dobijenim nalazima.

Doziranje

Prvog dana primenjuje se jednokratna udarna doza od 200 mg, a nakon toga se lečenje nastavlja dnevnom dozom od 100 mg. Trajanje terapije zavisi od kliničkog odgovora pacijenta.

Trajanje terapije

Antigljivičnu terapiju generalno treba nastaviti najmanje 14 dana nakon poslednje pozitivne kulture.

Nema dovoljno podataka koji podržavaju primenu doze od 100 mg duže od 35 dana.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega i jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre. Dozu nije potrebno prilagođavati ni kod pacijenata sa bilo kojim stepenom bubrežne insuficijencije, uključujući i pacijente na dijalizi. Lek Anidulafungin Pliva se može primenjivati nezavisno od vremena hemodijalize (videti odeljak Farmakokinetički podaci ).

Ostale posebne populacije

Nije potrebno prilagođavati dozu kod odraslih pacijenata na osnovu pola, telesne mase, rase, HIV pozitivnog statusa ili starosnog doba (videti odeljak Farmakokinetički podaci ).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka Anidulafungin Pliva kod dece mlađe od 18 godina nije utvrđena. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljku Farmakokinetički podaci , ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Način primene

Samo za intravensku primenu.

Lek Anidulafungin Pliva se rekonstituiše vodom za injekcije do koncentracije od 3,33 mg/mL, a potom se razblažuje do koncentracije od 0,77 mg/mL. Za uputstvo za rekonstituciju leka pre primene, videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Preporučuje se da brzina primene infuzije leka Anidulafungin Pliva ne prelazi 1,1 mg/min (što odgovara 1,4 mL/min kada se infuzija pripremi i razblaži prema uputstvu). Pojava reakcija povezanih sa primenom infuzije je retka ako brzina infuzije anidulafungina ne prelazi 1,1 mg/min (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Lek Anidulafungin Pliva se ne sme primenjivati kao bolus injekcija.

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku Lista pomoćnih supstanci. Preosetljivost na druge lekove iz grupe ehinokandina.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Primena leka Anidulafungin Pliva nije ispitivana kod pacijenata sa Candida-om izazvanim endokarditisom, osteomijelitisom ili meningitisom.

Efikasnost leka Anidulafungin Pliva je procenjena samo kod ograničenog broja pacijenata sa neutropenijom (videti odeljak Farmakodinamski podaci).

Delovanje na jetru

Povećane vrednosti enzima jetre su uočene kako kod zdravih ispitanika tako i kod pacijenata koji su primali anidulafungin. Kod pojedinih pacijenata sa lošim opštim zdravstvenim stanjem koji su uz anidulafungin istovremeno primali više drugih lekova, došlo je do pojave klinički značajnih poremećaja funkcije jetre. Slučajevi značajnog poremećaja funkcije jetre, hepatitisa i hepatičke insuficijencije su povremeno zabeleženi u kliničkim ispitivanjima. Pacijente kod kojih se tokom terapije anidulafunginom jave povišene vrednosti enzima jetre treba pratiti kako bi se uočili simptomi pogoršanja funkcije jetre i procenio odnos rizika i koristi nastavka terapije anidulafunginom.

Anafilaktičke reakcije

Tokom primene anidulafungina prijavljena je pojava anafilaktičkih rekacija, uključujući šok. Ako dođe do pojave ovih reakcija, treba prekinuti lečenje anidulafunginom i primeniti odgovarajuću terapiju.

Reakcije povezane sa primenom infuzije

Prijavljeni su neželjeni događaji povezani sa primenom infuzije anidulafungina, uključujući osip, urtikariju, crvenilo, svrab, dispneju, bronhospazam i hipotenziju. Neželjeni događaji povezani sa primenom infuzije su retki kada brzina primene infuzije anidulafungina ne prelazi 1,1 mg/min (videti odeljak Neželjena dejstva).

U pretkliničkim ispitivanjima (na pacovima) je uočeno pogoršanje reakcija povezanih sa primenom infuzije tokom istovremene primene anestetika (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka). Klinički značaj ovog nalaza nije poznat. Međutim, istovremenu primenu anidulafungina i anestetika treba sprovoditi sa oprezom.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Anidulafungin nije klinički značajan supstrat, induktor ni inhibitor izoenzima citohroma P450 (1A2, 2B6, 2C8,2C9, 2C19, 2D6, 3A). Treba napomenuti da se na osnovu in vitro studija ne može u potpunosti isključiti mogućnost interakcija in vivo.

Studije interakcija anidulafungina su sprovedene sa onim lekovima za koje je verovatnoća istovremene primene najveća. Istovremena primena anidulafungina sa ciklosporinom, vorikonazolom ili takrolimusom ne zahteva prilagođavanje doze ovih lekova, a takođe nije potrebno ni prilagođavanje doze anidulafungina kada se istovremeno primenjuje sa amfotericinom B ili rifampicinom.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija sprovedene su samo kod odraslih.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primeni anidulafungina kod trudnica. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka). Ne preporučuje primena anidulafungina tokom trudnoće osim ako je korist terapije za za majku veća od potencijalnog rizika za fetus .

Dojenje

Nije poznato da li se anidulafungin izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci iz spitivanja na životinjama su pokazala da se anidulafungin izlučuje u mleko.

Ne može se isključiti rizik za odojče.

Odluku o prestanku/nastavku dojenja ili lečenja anidulafunginom treba doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije anidulafunginom za majku.

Plodnost

U studijama na mužjacima i ženkama pacova nije uočen uticaj anidulafungina na plodnost (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka ).

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Uticaj ovog leka na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama nije ispitivan.

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Neželjene reakcije povezane sa primenom infuzije anidulafungina zabeležene u kliničkim studijama uključuju osip, svrab, dispneju, bronhospazam, hipotenziju (često) nalete vrućine, crvenilo i urtikariju (povremeno) i prikazane su u Tabeli 1 (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeća tabela obuhvata neželjene reakcije usled svih uzroka (MedDRA terminologija) dobijene od 840 ispitanika koji su primali 100 mg anidulafungina, prikazane prema učestalosti: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥

1/100 do < 1/10), povremena (≥ 1/1000 do < 1/100), retka (≥ 1/10000 do <1/1000), veoma retka (< 1/10000) i iz spontanih prijava sa nepoznatom učestalošću (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka). U svakoj kategoriji učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1: Tabela neželjenih reakcija

*Videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje

Kao i uvek kod predoziranja, treba primeniti opšte suportivne mere ukoliko je neophodno. U slučaju predoziranja, mogu se javiti neželjene reakcije navedene u odeljku Neželjena dejstva.

Tokom kliničkih ispitivanja, greškom je primenjena jednokratna udarna doza od 400 mg anidulafungina. Nisu prijavljene klinički manifestne neželjene reakcije. U studiji na 10 zdravih ispitanika kod kojih je primenjena udarna doza od 260 mg, nakon koje je nastavljena primena dnevne doze od 130 mg nije uočena toksičnost koja ograničava povećanje doze; kod 3 od 10 ispitanika javio se prolazni, asimptomatski porast vrednosti transaminaza (≤ 3 x gornja granica normalnih vrednosti).

Lek Anidulafungin Pliva se ne može ukloniti dijalizom.

Lista pomoćnih supstanci

Vinska kiselina Saharoza

Polisorbat 80 (E433)

Natrijum-hidroksid (E524) (za podešavanje pH) Hlorovodonična kiselina (E507) (za podešavanje pH)

Inkompatibilnost

Ovaj lek ne sme da se meša sa drugim lekovima ili elektrolitima osim onih navedenih u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom

Rok upotrebe

Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju (pre rekonstitucije) 18 meseci.

Dozvoljeno je odstupanje od propisanih uslova čuvanja tokom 96 sati na temperaturi do 25 ºC, nakon čega prašak treba vratiti u frižider.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije:

Pokazana je hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora tokom 24 sata na temperaturi do 25 ºC. Ne zamrzavati.

Sa mikrobiloške tačke gledišta lek nakon rekonstitucije treba odmah upotrebiti, osim ako se rastvaranje ne vrši u kontrolisanim i odobrenim aseptičnim uslovima.

Rok upotrebe nakon rastvaranja:

Pokazana je hemijska i fizička stabilnost pri upotrebi rastvora za infuziju tokom 48 sati na temperaturi do 25 ºC. Ne zamrzavati.

Sa mikrobiloške tačke gledišta lek nakon razblaživanja treba odmah upotrebiti, osim ako se razblaživanje ne vrši u kontrolisanim i odobrenim aseptičnim uslovima.

Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju (pre rekonstitucije): Čuvati u frižideru (2 C – 8 C).

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaženja, videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje su bezbojne bočice od borosilikatnog stakla tip I, zapremine 40 mL zatvorene sa butil gumenim zatvaračem tip I i aluminijumskim poklopcem sa polipropilenskim diskom.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa 1 staklenom bočicom i Uputstvom za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Nema posebnih zahteva za odlaganje.

Lek Anidulafungin Pliva prašak za koncentrat za rastvor za infuziju se mora rekonstituisati vodom za injekcije, a potom razblažiti ISKLJUČIVO sa 9 mg/mL (0,9%) rastvorom natrijum-hlorida za injekciju ili 50 mg/mL (5%) rastvorom glukoze za infuziju. Nije dokazana kompatibilnost prilikom rekonstitucije leka Anidulafungin Pliva sa ostalim supstancama za intravensku primenu, aditivima ili lekovima osim sa 9 mg/mL (0,9%) rastvorom natrijum-hlorida za infuziju ili 50 mg/mL (5%) rastvorom glukoze za infuziju.

Rekonstitucia

Sadržaj jedne bočice rekonstituisati sa 30 mL vode za injekcije u aseptičnim uslovima, kako bi se dobila koncentracija od 3,33 mg/mL. Trajanje rekonstitucije može biti do 5 minuta. Ukoliko se nakon daljeg razblaživanja primeti prisustvo čestica ili promena boje, rastvor treba odbaciti.

Razblaživanje infuzije

U aseptičnim uslovima sadržaj rekonstituisane bočice/bočica prebaciti polako u kesu (ili bocu) za intravensku primenu u kojoj se nalazi 9 mg/mL (0,9%) rastvor natrijum-hlorida za infuziju ili 50 mg/mL (5%) rastvor glukoze za infuziju uz konstantno mešanje, čime se dobija koncentracija anidulafungina od 0,77 mg/mL.

U tabeli ispod prikazane su zapremine potrebne za svaku dozu.

Potrebna razblaženja za primenu leka Anidulafungin Pliva

A 9 mg/mL (0,9%) rastvor natrijum-hlorida za infuziju ili 50 mg/mL (5%) rastvor glukoze za infuziju

B Koncentracija infuzionog rastvora je 0,77 mg/mL

Brzina infuzije ne sme da prelazi 1,1 mg/min (što odgovara brzini od 1,4 mL/min kada se rekonstituiše i razblaži prema uputstvu) (videti odeljke Doziranje i način primene, Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Neželjena dejstva).

Parenteralne lekove bi trebalo vizuelno pregledati na prisustvo čestica i promenu boje pre primene, kad god to rastvor i ambalaža omogućavaju. Rastvor treba odbaciti ako se primeti prisustvo čestica ili promena boje.

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.