Angeliq® 2mg+1mg film tableta

Hormonska supstituciona terapija kod simptoma deficijencije estrogena kod žena koje su u postmenopauzi duže od godinu dana.

Prevencija osteoporoze kod žena koje su u postmenopauzi sa visokim rizikom od pojave budućih fraktura, koje ne podnose, ili kod kojih postoje kontraindikacije za primenu drugih lekova odobrenih za prevenciju osteoporoze (videti takođe odeljak 4.4).

Iskustva u lečenju žena starijih od 65 godina su ograničena.

Žene koje ne uzimaju hormonsku supstitucionu terapiju (HST) ili žene koje prelaze sa nekog drugog kontinuiranog kombinovanog leka, mogu početi terapiju u bilo kom trenutku. Žene koje prelaze sa cikličnog, sekvencijalnog kombinovanog HST režima, terapiju treba da počnu dan nakon završetka prethodnog terapijskog režima.

Doziranje

Uzima se jedna tableta dnevno. Svaki blister je za 28 dana lečenja. Način primene

Tabletu treba progutati celu sa dovoljnom količinom tečnosti, bez obzira na unos hrane. Terapija je kontinuirana, što znači da čim pacijentkinja iskoristi jednu kutiju leka, nastavlja sa uzimanjem tableta iz nove

kutije, bez prekida. Poželjno je tablete uzimati u isto vreme svakog dana. Ukoliko pacijentkinja zaboravi da uzme tabletu, treba da uzme zaboravljenu tabletu što je pre moguće. Ako je prošlo više od 24 sata, pacijentkinja ne treba da uzima dodatnu tabletu. Ukoliko pacijentkinja zaboravi da uzme nekoliko tableta, može se javiti vaginalno krvarenje.

Za terapiju simptoma postmenopauze treba koristiti najmanju efektivnu dozu.

Za započinjanje i nastavak terapije simptoma postmenopauze, potrebno je koristiti najmanju efektivnu dozu tokom najkraćeg perioda (videti takođe odeljak 4.4).

Dodatne informacije za posebne populacije pacijenata

Pedijatrijska populacija

Lek Angeliq nije indikovan za primenu kod dece i adolescenata.

Starije pacijentkinje

Nema podataka koji bi ukazivali na potrebu za prilagođavanjem doze kod starijih pacijentkinja.

Pacijentkinje sa oštećenjem funkcije jetre

Žene sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre dobro podnose drospirenon (videti odeljak 5.2). Lek Angeliq je kontraindikovan kod žena sa teškim oboljenjem jetre (videti odeljak 4.3). Za žene sa oštećenjem funkcije jetre neophodan je pažljiv nadzor i u slučaju pogoršanja parametara funkcije jetre, primenu HST treba prekinuti (videti odeljak 4.4).

Pacijentkinje sa oštećenjem funkcije bubrega

Kod žena sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega uočeno je blago povećanje izloženosti drospirenonu, ali se ne očekuje da ono bude klinički značajno (videti odeljak 5.2). Lek Angeliq je kontraindikovan kod žena sa teškim oboljenjem bubrega (videti odeljak 4.3).

• Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1
• Nedijagnostikovano genitalno krvarenje
• Postojeći, prethodni ili suspektan kancer dojke
• Postojeći ili suspektni estrogen-zavisni maligni tumori (npr. kancer endometrijuma)
• Nelečena hiperplazija endometrijuma
• Prethodna ili postojeća venska tromboembolija (duboka venska tromboza, plućna embolija)
• Aktivna ili nedavna arterijska tromboembolijska bolest (npr. angina pektoris, infarkt miokarda)
• Akutno oboljenje jetre ili bolesti jetre u anamnezi, sve dok se vrednosti testova funkcije jetre ne vrate na normalne vrednosti
• Poznati trombofilijski poremećaji (npr. deficijencija proteina C, proteina S ili antitrombina, videti odeljak 4.4)
• Teška renalna insuficijencija ili akutno otkazivanje bubrega
• Porfirija

U lečenju postmenopauzalnih simptoma, hormonsku supstitucionu terapiju (HST) treba započeti samo kod simptoma koji negativno utiču na kvalitet života. U svim slučajevima, potrebno je bar jednom godišnje pažljivo proceniti odnos koristi i rizika, a HST treba nastaviti samo dok korist za pacijentkinju prevazilazi mogući rizik.

Dokazi o rizicima povezanim sa primenom HST u lečenju prevremene menopauze su ograničeni. Međutim, zbog niskog apsolutnog rizika kod mlađih žena, odnos između koristi i rizika kod tih žena može biti povoljniji nego kod starijih žena.

Lekarski pregledi/praćenje

Pre započinjanja ili ponovnog započinjanja HST-a, treba uzeti kompletnu ličnu i porodičnu istoriju bolesti. Fizikalni pregled (koji uključuje i karlicu i grudi) treba obaviti na osnovu istorije bolesti, kontraindikacija i upozorenja za ovaj lek. Za vreme trajanja terapije, preporučuju se periodične kontrole, a učestalost i priroda pregleda se prilagođava svakoj ženi ponaosob. Ženama treba savetovati koje promene u dojkama treba da prijave svom lekaru ili medicinskoj sestri. Preglede, koji uključuju odgovarajuće radiološke preglede, npr. mamografiju, treba obavljati u skladu sa trenutno prihvaćenom praksom praćenja pacijentkinja, i prilagoditi ih kliničkim potrebama svake osobe, pojedinačno.

Stanja koja zahtevaju nadzor

Ako je prisutno bilo koje od navedenih stanja, ili se javljalo ranije, i/ili se pogoršalo za vreme trudnoće ili prethodne hormonske terapije, pacijentkinja treba da bude pod pažljivim nadzorom. Treba uzeti u obzir da ova stanja mogu ponovo da se jave ili da se pogoršaju tokom terapije lekom Angeliq, posebno:

• Lejomiomi (fibroidi uterusa) ili endometrioza
• Faktori rizika za tromboembolijske poremećaje (videti u nastavku)
• Faktori rizika za estrogen-zavisne tumore, npr. kancer dojke kod krvnih srodnika prvog kolena
• Hipertenzija
• Poremećaji funkcije jetre (npr. adenom jetre)
• Dijabetes melitus sa ili bez vaskularnih komplikacija
• Holelitijaza
• Migrena ili (teška) glavobolja
• Sistemski eritemski lupus
• Hiperplazija endometrijuma u anamnezi (videti u nastavku)
• Epilepsija
• Astma
• Otoskleroza

Razlozi zbog kojih treba odmah obustaviti terapiju:

Terapija treba da se prekine u slučaju otkrivanja kontraindikacije i u sledećim situacijama:

• Žutica ili pogoršanje funkcije jetre
• Značajno povećanje krvnog pritiska
• Ponovna pojava glavobolje migrenoznog tipa
• Trudnoća

Hiperplazija i kancer endometrijuma

Kod žena sa intaktnim uterusom rizik od nastanka hiperplazije endometrijuma i kancera endometrijuma je povećan kada se tokom dužeg perioda primenjuju samo estrogeni. Kod pacijentkinja koje primenjuju samo estrogen zabeležen je 2 do 12 puta veći rizik od nastanka kancera endometrijuma u poređenju sa ženama koje ga ne koriste, a u zavisnosti od dužine trajanja terapije i primenjene doze estrogena (videti odeljak 4.8). Nakon prestanka lečenja, rizik može da ostane povišen još najmanje 10 godina.

Dodavanje progestagena, tokom najmanje 12 dana mesečno/28-dnevni ciklus, ili kontinuirana primena kombinacije estrogen-progestagen, kod žena koje nisu bile podvrgnute histerektomiji, smanjuje dodatni rizik povezan sa samo estrogenskom HST.

Probojno krvarenje i tačkasto krvarenje se mogu javiti tokom prvih meseci lečenja. Ako se probojno ili tačkasto krvarenje jave nakon izvesnog vremena trajanja terapije, ili se nastave i nakon prekida lečenja, treba ispitati uzrok, što može da uključi biopsiju endometrijuma radi isključenja maligniteta endometrijuma.

Kancer dojke

Sveukupni dokazi pokazuju povećan rizik od kancera dojke kod žena koje koriste kombinovanu estrogensko- progestagensku ili samo estrogensku HST, a taj rizik zavisi od dužine trajanja HST.

Kombinovana estrogensko-progestagenska terapija

Randomizovano, placebom kontrolisano ispitivanje Women’s Health Initiative study (WHI) i meta-analiza prospektivnih epidemioloških ispitivanja, dosledno ukazuju na povećan rizik od kancera dojke kod žena koje uzimaju kombinovanu estrogensko-progestagensku HST, a koji postaje vidljiv nakon otprilike 3 (1 – 4) godine (videti odeljak 4.8).

Terapija lekovima koji sadrže samo estrogen

WHI ispitivanje nije pokazalo povećani rizik od kancera dojke kod žena kod kojih je urađena histerektomija, a koje uzimaju samo estrogensku HST. Opservaciona ispitivanja u većini slučajeva su pokazala mali porast rizika za pojavu kancera dojke, a koji je niži nego kod žena koje koriste kombinacije estrogen-progestagen (videti odeljak 4.8).

Rezultati velike meta-analize pokazali su da će se nakon prekida terapije dodatni rizik smanjiti vremenom, a vreme potrebno za povratak rizika na početnu vrednost zavisi od dužine prethodne primene HST. Ako je HST korišćena u periodu dužem od 5 godina, rizik može trajati 10 ili više godina.

HST, posebno estrogensko-progestagenska kombinovana terapija, povećava gustinu prikazanog tkiva na mamografskim snimcima, što može nepovoljno da utiče na radiološko otkrivanje kancera dojke.

Venska tromboembolija

HST je povezana sa 1,3 do 3 puta većim rizikom od razvoja venske tromboembolije (VTE), npr. tromboze dubokih vena ili plućne embolije. Pojava ovakvih događaja je verovatnija u prvoj godini primene HST nego kasnije (videti odeljak 4.8).

Opšte prepoznati faktori rizika za nastanak VTE uključuju primenu estrogena, starije životno doba, velike hirurške intervencije, VTE u ličnoj ili porodičnoj anamnezi, izraženu gojaznost (BMI > 30 kg/m2), trudnoću/postporođajni period, sistemski eritemski lupus (SLE) i kancer. Ne postoji konsenzus o mogućoj ulozi proširenih vena u VTE.

Pacijentkinje sa poznatim trombofilijskim stanjima imaju povećani rizik od nastanka VTE. HST može povećati ovaj rizik, pa je njena primena kontraindikovana kod tih pacijentkinja (videti odeljak 4.3).

Kao i kod svih postoperativnih pacijenata, treba razmotriti primenu profilaktičkih mera kako bi se sprečio nastanak VTE nakon hirurške intervencije. Ukoliko nakon određenog hirurškog zahvata sledi prolongirana imobilizacija, preporučuje se privremena obustava HST i to 4-6 nedelja pre operacije. Terapija se ne sme ponovo započeti sve dok pacijentkinja ne bude u potpunosti pokretna.

Kod žena koje nemaju VTE u anamnezi, ali imaju rođaka u prvom kolenu, koji je imao trombozu u mladosti, skrining testovi mogu biti predloženi nakon pažljivog savetovanja u vezi sa njihovim ograničenjima (samo deo defekata vezanih za trombofiliju može da se ustanovi skriningom). HST je kontraindikovana ako se otkrije defekt vezan za trombofiliju koji se izdvaja postojanjem tromboze kod članova porodice, ili ako je defekt ,,težak” (npr. deficijencije antitrombina, proteina S, proteina C, ili kombinacija defekata).

Žene koje su već na hroničnoj antikoagulantnoj terapiji zahtevaju pažljivo razmatranje koristi i rizika za primenu HST.

Ako se VTE pojavi nakon početka terapije, primena leka se mora prekinuti. Pacijentkinjama se mora reći da se odmah jave svom lekaru ako imaju neki od potencijalnih simptoma tromboembolije (npr. bolno oticanje nogu, iznenadni bol u grudima, dispneu)

Bolest koronarnih arterija

Nema dokaza iz randomizovanih kontrolisanih ispitivanja koji idu u prilog zaštite od infarkta miokarda kod žena, bilo da one imaju ili nemaju postojeće oboljenje koronarnih arterija, a primaju kombinovanu estrogensko-progestagensku ili samo estrogensku HST. Relativni rizik od nastanka bolesti koronarnih arterija tokom primene HST koja sadrži estrogen i progestagen je blago povećan. Pošto osnovni apsolutni rizik od nastanka bolesti koronarnih arterija značajno zavisi od životne dobi, broj dodatnih slučajeva bolesti koronarnih arterija usled korišćenja estrogena i progestagena je veoma nizak kod zdravih žena koje su blizu menopauze, ali će se taj rizik povećati sa godinama starosti.

Ishemijski moždani udar

Kombinovana estrogensko-progestagenska terapija, kao i samo estrogenska terapija, povezane su sa do 1,5 puta većim rizikom od nastanka ishemijskog moždanog udara. Relativni rizik se ne menja sa godinama ili vremenom od nastupanja menopauze. Ipak, kako je osnovni rizik od nastanka moždanog udara veoma zavistan od godina starosti, ukupni rizik od nastanka moždanog udara kod žena koje koriste HST povećava se sa godinama starosti (videti odeljak 4.8).

Kancer ovarijuma

Kancer ovarijuma je mnogo ređi od kancera dojke.

Epidemiološki podaci iz velike meta-analize ukazuju na blago povišeni rizik kod žena koje dobijaju HST terapiju koja sadrži samo estrogene ili kombinaciju estrogen-progestagen, što postaje uočljivo unutar 5 godina od početka primene leka, a umanjuje se tokom vremena nakon prestanka terapije.

Neke druge studije, uključujući i WHI studiju, ukazuju na to da primena kombinovane HST može biti udružena sa sličnim ili blago umanjenim rizikom (videti odeljak 4.8).

Hepatitis C

Tokom kliničkih ispitivanja kombinovanog režima ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sa ili bez dasabuvira u lečenju infekcije virusom hepatitisa C (HCV), povećanje vrednosti ALT više od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti (GGN) bilo je značajno češće kod žena koje su uzimale lekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su kombinovani hormonski kontraceptivi (KHK). Dodatno, primećena su povećanja ALT kod žena koje su uzimale lekove koji sadrže etinilestradiol tokom terapije kombinacijom glekaprevir/pibrentasvir. Stopa povećanja vrednosti ALT kod žena koje su koristile lekove koji sadrže druge estrogene umesto etinilestradiola, kao što je estradiol, bila je slična onoj kod žena koje nisu primale nikakve estrogene. Međutim, usled ograničenog broja žena koje su uzimale ove druge estrogene, potreban je oprez kod istovremene primene sa ombitasvir/paritaprevir/ritonavir kombinovanim režimom lečenja sa ili bez dasabuvira kao i kod istovremene primene sa glekaprevir/pibrentasvir režimom lečenja. Videti odeljak 4.5.

Ostala stanja

Estrogeni mogu da dovedu do zadržavanja tečnosti u organizmu i zato pacijentkinje sa srčanom i bubrežnom disfunkcijom treba pažljivo pratiti.

Žene sa već postojećom hipertrigliceridemijom treba pažljivo pratiti tokom terapije nadoknade estrogena ili terapije nadoknade hormona, jer su prijavljeni retki slučajevi velikog povećanja triglicerida u plazmi što dovodi do pankreatitisa tokom terapije estrogenom u ovom stanju.

Egzogeni estrogeni mogu da izazovu ili pogoršaju simptome naslednog i stečenog angioedema.

Estrogeni povećavaju vrednost tiroksin vezujućeg globulina (TBG), dovodeći do povećanja ukupne koncentracije tiroidnih hormona u cirkulaciji (izmereno pomoću joda veznog za proteine (PBI)), koncentracije T4 (mereno metodom kolone ili radioimunoeseja) ili koncentracije T3 (mereno metodom radioimunoeseja). Vezivanje T3 za smolu je smanjeno, odražavajući povišeni TBG. Koncentracije slobodnog T4 i slobodnog T3 su nepromenjene. Ostali vezujući proteini u serumu mogu biti povišeni, kao što je globulin za vezivanje kortikoida (CBG), globulin za vezivanje polnih hormona (SHBG), što dovodi do povišenja cirkulišućih kortikosteroida odnosno polnih hormona. Koncentracije slobodnih ili biološki aktivnih hormona su nepromenjene. Ostali proteini plazme mogu biti povišeni (angiotenzinogen/renin supstrat, alfa-I- antitripsin, ceruloplazmin).

Primena HST ne poboljšava kognitivnu funkciju. Postoje izvesni dokazi o povećanom riziku od mogućeg razvoja demencije kod žena koje započnu primenu kontinuirane kombinovane ili samo estrogenske HST nakon 65. godine života.

Progestinska komponenta u leku Angeliq je antagonist aldosterona sa slabom sposobnošću da štedi kalijum. U većini slučajeva, ne treba očekivati bilo kakvo povećanje koncentracije kalijuma u serumu. U jednoj kliničkoj studiji, međutim, kod nekih pacijentkinja sa blagim ili umerenim oštećenjem bubrežne funkcije i uz istovremeno korišćenje lekova koji štede kalijum (poput ACE inhibitora, antagonista angiotenzin II receptora ili NSAIL) koncentracije kalijuma u serumu su se blago, ali ne značajno, povećale tokom primene drospirenona. Stoga se preporučuje provera koncentracije kalijuma u serumu tokom prvog meseca lečenja kod pacijentkinja sa renalnom insuficijencijom i koncentracijom kalijuma u serumu na gornjoj granici referentnih vrednosti pre lečenja, a naročito tokom istovremene primene lekova koji štede kalijum (videti odeljak 4.5).

Kod žena sa povišenim krvnim pritiskom može da dođe do pada krvnog pritiska tokom terapije lekom Angeliq, usled aktivnosti drospirenona kao antagoniste aldosterona (videti odeljak 5.1). Lek Angeliq ne treba koristiti za lečenje hipertenzije. Žene sa hipertenzijom treba da se leče u skladu sa smernicama za lečenje hipertenzije.

Hloazma se može javiti povremeno, naročito kod žena sa istorijom chloasma gravidarum. Žene sklone hloazmi treba da izbegavaju izlaganje suncu ili ultravioletnom zračenju dok uzimaju HST.

Jedna tableta leka Angeliq sadrži 46 mg laktoze. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju da koriste ovaj lek.

Napomena: Kako bi se identifikovale potencijalne interakcije potrebno je proveriti informacije o lekovima (Sažetak karakteristika leka) koji se primenjuju istovremeno:

Uticaj drugih lekova na lek Angeliq

Supstance koje povećavaju klirens polnih hormona (smanjena efikasnost HST-a usled indukcije enzima):

Metabolizam estrogena (i progestagena) se može povećati istovremenom primenom supstanci za koje je poznato da indukuju enzime koji metabolišu lek, specifično citohrom P450 enzime, kao što su antikonvulzivi (npr. barbiturati, fenitoin, primidon, karbamazepin) i antiinfektivi (npr. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz), a verovatno i felbamat, grizeofulvin, okskarbazepin, topiramat i proizvodi koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum).

Klinički, povećanje metabolizma estrogena i progestagena može da dovede do smanjenja efekta i promena u obrascu krvarenju iz uterusa.

Indukcija enzima se može uočiti već nakon nekoliko dana terapije. Maksimalna indukcija enzima se generalno viđa u periodu od nekoliko nedelja. Po prekidu terapije indukcija enzima može trajati oko 4 nedelje.

Supstance sa promenjivim uticajem na klirens polnih hormona:

Kada se primenjuju zajedno sa polnim hormonima, mnoge kombinacije inhibitora HIV proteaze i nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze, uključujući kombinacije sa HCV inhibitorima, mogu povećati ili smanjiti koncentracije estrogena ili progestina u plazmi. Ukupni efekat ovih promena može biti klinički značajan u nekim slučajevima.

Prema tome, kako bi se identifikovale potencijalne interakcije, u slučaju propisivanja istovremene terapije, potrebno je konsultovati Sažetke karakteristika leka za HIV/HCV lekove.

Supstance koje smanjuju klirens polnih hormona (inhibitori enzima)

Jaki i umereni inhibitori enzima CYP3A4, poput azolnih antifungalnih lekova (npr. flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol), verapamil, makrolidi (npr. klaritromicin, eritromicin), diltiazem i sok od grejpfruta, mogu povećati koncenracije progestagena, estrogena ili oba u plazmi. U kliničkom ispitivanju višestrukih doza kombinacije drospirenona (3 mg/dan) i estradiola (1,5 mg/dan), zajednička primena jakog CYP3A4 inhibitora ketokonazola tokom 10 dana je dovela do povećanja PIK (0 24 sata) drospirenona 2,30 puta (90% Cl: 2,08, 2,54). Promene nisu zabeležene za estradiol, iako se PIK (0 24 sata) njegovog manje snažnog metabolita estrona povećao 1,39 puta (90% Cl: 1,27, 1,52).

Uticaj leka Angeliq na druge lekove

In vitro, drospirenon može slabo do umereno da inhibira enzime citohroma P450 - CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4.

Na osnovu in vivo studija interakcije kod žena dobrovoljaca na terapiji omeprazolom, simvastatinom ili midazolamom kao marker supstratima, klinički značajna interakcija drospirenona u dozama od 3 mg sa metabolizmom drugih lekova posredovanim citohrom P450 enzimima nije verovatna.

Nije verovatno da će istovremeno korišćenje leka Angeliq i bilo NSAIL ili ACE inhibitora/antagonista angiotenzin II receptora povećati koncentraciju kalijuma u serumu. Međutim, istovremena primena sva tri leka zajedno može da izazove malo povećanje kalijuma u serumu, što je izraženije kod žena sa dijabetesom.

Kod žena sa hipertenzijom na terapiji lekom Angeliq i antihipertenzivima može doći do dodatnog snižavanja krvnog pritiska (videti odeljak 4.4).

Druge interakcije

Tokom kliničkih ispitivanja kombinovanog režima ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sa ili bez dasabuvira u lečenju HCV, povećanje vrednosti ALT više od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti (GGN) bilo je značajno češće kod žena koje su uzimale lekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su KHK. Stopa povećanja vrednosti ALT kod žena koje su koristile lekove koji sadrže druge estrogene umesto etinilestradiola, kao što je estradiol, bila je slična onoj kod žena koje nisu primale nikakve estrogene. Međutim, usled ograničenog broja žena koje su uzimale ove druge estrogene, potreban je oprez kod istovremene primene sa ombitasvir/paritaprevir/ritonavir kombinovanim režimom lečenja sa ili bez dasabuvira kao i kod istovremene primene sa glekaprevir/pibrentasvir režimom lečenja (videti odeljak 4.4).

Laboratorijski testovi

Primena polnih steroida može uticati na rezultate određenih laboratorijskih testova, uključujući biohemijske parametre funkcije jetre, tireoidee, nadbubrežne žlezde i bubrega, nivoe (transportnih) proteina u plazmi (npr. globulin koji vezuje polne hormone, frakcije lipida/lipoproteina), parametre metabolizma ugljenih hidrata i parametre koagulacije i fibrinolize. Promene generalno ostaju unutar normalnog laboratorijskig

raspona. Drospirenon uzrokuje povećanje aktivnosti renina u plazmi i povećanje aldosterona u plazmi koje indukuje svojom umerenom antimineralokortikoidnom aktivnošću.

Trudnoća

Lek Angeliq nije indikovan za primenu u periodu trudnoće. Ukoliko dođe do trudnoće tokom terapije lekom Angeliq, lečenje treba odmah prekinuti. Za drospirenon nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti tokom trudnoće.

Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Rezultati najvećeg broja epidemioloških studija sa relevantnim podacima o fetusima koji su nepažnjom bili izloženi kombinaciji estrogena i drugih progestagena nisu ukazali na teratogeni ili fetotksični efekat.

Dojenje

Lek Angeliq nije indikovan za primenu tokom dojenja.

Lek Angeliq nema uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Tabela koja sledi prikazuje neželjene reakcije prema MedDRA klasifikaciji sistema organa (MedDRA SOCs). Učestalosti su određene na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja. Neželjene reakcije su zabeležene u 7 kliničkih ispitivanja faze III (n=2424 žene) i smatrano je kao da u najmanju ruku postoji moguća uzročna povezanost sa lekom Angeliq (DRSP doze 0,5, 1, 2, ili 3 mg / E2 1 mg).

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije su bile bol u dojkama (> 10%) i tokom prvih nekoliko meseci lečenja, krvarenje i tačkasto krvarenje (> 10%). Nepravilna krvarenja obično prestaju tokom nastavka lečenja (videti odeljak 5.1). Učestalost krvarenja opada sa trajanjem lečenja.

Najprikladniji MedDRA termin je upotrebljen za opis određene reakcije i njenih sinonima i povezanih stanja. Dodatne informacije o posebnim populacijama

Sledeća neželjena dejstva klasifikovana kao u najmanju ruku moguće povezana sa terapijom lekom Angeliq, zabeležena su od strane istraživača u 2 kliničke studije kod žena sa hipertenzijom.

Poremećaji metabolizma i ishrane Hiperkalemija.

Kardiološki poremećaji

Srčana insuficijencija, atrijalni flater, produženi QT interval, kardiomegalija.

Ispitivanja

Povišena koncentracija aldosterona u krvi

Sledeća prijavljena neželjena dejstva su povezana sa lekovima za HST: nodozni eritem, multiformni eritem, hloazma i hemoragijski dermatitis.

Rizik za nastanak kancera dojke

• Do dva puta veći rizik za postavljanje dijagnoze kancera dojke zabeležen je kod žena koje primenjuju kombinovanu estrogensko-progestagensku terapiju duže od 5 godina.
• Povećan rizik kod žena pri primeni samo estrogenske terapije niži je od onog primećenog kod žena pri primeni kombinovane estrogensko-progestagenske terapije.
• Nivo rizika zavisi od trajanja primene (videti odeljak 4.4).
• U nastavku su prikazane procene apsolutnog rizika na osnovu rezultata najvećeg randomizovanog, placebom kontrolisanog ispitivanja (WHI ispitivanje) i najveće meta-analize prospektivnih epidemioloških ispitivanja.

Najveća meta-analiza prospektivnih epidemioloških ispitivanja

Procenjeni dodatni rizik od kancera dojke nakon 5 godina primene kod žena sa indeksom telesne mase

- BMI 27 (kg/m2)

*Prema bazičnim vrednostima incidence u Engleskoj za žene sa BMI od 27 (kg/m2) u 2015.

Napomena: Budući da se osnovna incidenca kancera dojke razlikuje u zavisnosti od zemlje do zemlje u okviru EU, broj dodatnih slučajeva kancera dojke će se proporcionalno menjati.

Procenjeni dodatni rizik od kancera dojke nakon 10 godina primene kod žena sa indeksom telesne mase - BMI 27 (kg/m2)

*Prema bazičnim vrednostima incidence u Engleskoj za žene sa BMI od 27 (kg/m2) u 2015.

Napomena: Budući da se osnovna incidenca kancera dojke razlikuje u zavisnosti od zemlje do zemlje u okviru EU, broj dodatnih slučajeva kancera dojke će se proporcionalno menjati.

a WHI studija kod žena bez uterusa, koja nije pokazala povećan rizik od nastanka kancera dojke.

b Kada je analiza ograničena na žene koje nisu koristile HST pre studije, nije bilo očiglednog povećanja rizika tokom prvih 5 godina terapije: nakon 5 godina rizik je bio veći nego u grupi koja nije koristila terapiju.

Rizik za nastanak kancera endometrijuma

Žene u postmenopauzi koje imaju uterus

Rizik od nastanka kancera endometrijuma je oko 5 na svakih 1000 žena sa uterusom koje ne koriste HST. Kod žena koje imaju uterus, primena samo estrogenske HST se ne preporučuje jer ona povećava rizik za nastanak kancera endometrijuma (videti odeljak 4.4). Zavisno od trajanja primene samo estrogenske HST kao i doze estrogena, povećanje rizika za kancer endometrijuma u epidemiološkim studijama se kretalo između 5 i 55 dodatnih slučajeva na svakih 1000 žena starosti između 50 i 65 godina.

Dodavanje progestagena terapiji koja sadrži samo estrogen tokom najmanje 12 dana u ciklusu može sprečiti ovaj povećan rizik. U MWS studiji (engl. Million Women Study) pet godina korišćenja kombinovane (sekvencijelne ili kontinuirane) HST nije povećavalo rizik od pojave kancera endometrijuma (RR 1,0 (0,8- 1,2)).

Rizik za nastanak kancera ovarijuma

Primena HST koja sadrži samo estrogen ili kombinaciju estrogen-progestagen bila je povezana sa blago povećanim rizikom od diganostikovanja kancera ovarijuma (videti odeljak 4.4).

Meta-analiza iz 52 epidemiološke studije pokazala je povećani rizik od kancera ovarijuma kod žena koje trenutno koriste HST u poređenju sa ženama koje nikad nisu koristile HST (RR 1,43, 95% CI 1,31-1,56). Kod žena starosti 50-54 godine, koje primaju HST tokom perioda od 5 godina, ovo rezultuje jednim dodatnim slučajem na 2000 korisnica. Kod žena starosti 50-54 godine, koje nisu na HST, kod dve od njih 2000 biće dijagnostikovan kancer ovarijuma tokom perioda od 5 godina .

Rizik od nastanka venske tromboembolije

HST je povezana sa 1,3 – 3 puta povećanim relativnim rizikom od nastanka venske tromboembolije (VTE), tj. tromboze dubokih vena ili plućne embolije. Pojava ovakvih događaja je verovatnija u prvoj godini primene HST (videti odeljak 4.4). U nastavku su prikazani rezultati WHI studije:

aStudija na ženama bez uterusa.

Rizik od nastanka bolesti koronarnih arterija

Rizik od oboljenja koronarnih arterija je blago povećan kod korisnica kombinovane estrogensko- progestagenske HST, a koje su starije od 60 godina (videti odeljak 4.4).

Rizik od nastanka ishemijskog moždanog udara

Primena samo estrogenske i kombinovane estrogensko-progestagenske terapije se povezuje sa do 1,5 puta povećanim relativnim rizikom od nastanka ishemijskog moždanog udara. Rizik od pojave hemoragijskog moždanog udara nije povećan tokom primene HST.

Ovaj relativni rizik ne zavisi od godina starosti ili dužine primene, ali pošto osnovni rizik snažno zavisi od godina starosti, ukupni rizik pojave moždanog udara kod žena koje koriste HST će se povećati sa godinama starosti, videti odeljak 4.4.

aNije napravljena razlika između ishemijskog i hemoragijskog moždanog udara.

Prijavljene su i druge neželjene reakcije povezane sa terapijom estrogenom/progestagenom

• Oboljenje žučne kese
• Poremećaji kože i potkožnog tkiva: hloazma, multiformni eritem, nodozni eritem, vaskularna purpura.
• Moguća pojava demencije posle 65. godine (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U kliničkim studijama na muškim dobrovoljcima, doze do 100 mg drospirenona su se dobro podnosile. Predoziranje može da dovede do mučnine i povraćanja i do krvarenja kod nekih žena. Ne postoje specifični antidoti i lečenje treba da bude simptomatsko.

Farmakoterapijska grupa: polni hormoni i modulatori genitalnog sistema; gestageni i estrogeni, fiksne kombinacije

ATC šifra: G03FA17 Estradiol

Lek Angeliq sadrži sintetski 17ß-estradiol, koji je hemijski i biološki identičan endogenom humanom estradiolu. On nadoknađuje gubitak produkcije estrogena kod žena u menopauzi i olakšava simptome menopauze. Estrogeni sprečavaju gubitak kosti nakon menopauze ili ovariektomije.

Drospirenon

Drospirenon je sintetski progestagen.

Pošto estrogeni pospešuju rast endometrijuma, neoponirani estrogeni povećavaju rizik od pojave hiperplazije endometrijuma i kancera endometrijuma. Dodatak progestagena smanjuje, ali ne eliminiše, estrogenom uzrokovan rizik od hiperplazija endometrijuma kod žena koje nisu podvrgnute histerektomiji.

Drospirenon pokazuje aktivnost antagonista aldosterona. Stoga se mogu uočiti povećanje ekskrecije natrijuma i vode i smanjenje ekskrecije kalijuma.

U studijama na životinjama, drospirenon nije pokazao estrogensku, glukokortikoidnu ili antiglukokortikoidnu aktivnost.

Informacije iz kliničkih ispitivanja

• Ublažavanje simptoma deficijencije estrogena i obrazac krvarenja

Ublažavanje simptoma menopauze je postignuto tokom prvih nekoliko nedelja lečenja. Amenoreja je uočena kod 73% žena tokom 10 do 12 meseci lečenja. Probojno krvarenje i/ili tačkasto krvarenje se javilo kod 59% žena tokom prva tri meseca lečenja i kod 27% tokom 10 do 12 meseci lečenja.

• Prevencija osteoporoze

Nedostatak estrogena u menopauzi je povezan sa povećanim koštanim obrtom (engl. bone turnover) i smanjenjem koštane mase. Efekat estrogena na gustinu minerala kosti je dozno zavisan. Čini se da je zaštita efektivna dok traje lečenje. Nakon prekida HST, koštana masa se gubi brzinom koja je slična onoj kod nelečenih žena.

Dokazi iz WHI ispitivanja i meta-analize ispitivanja pokazuju da sadašnja primena HST-a, samog ili u kombinaciji sa progestagenom – davanih uglavnom zdravim ženama – smanjuje rizik od pojave fraktura kuka, pršljenova i drugih osteoporotičnih fraktura. HST može takođe da spreči frakture kod žena sa malom koštanom gustinom i/ili ustanovljenom osteoporozom, ali su dokazi za to ograničeni.

Nakon 2 godine terapije lekom Angeliq, povećanje mineralne gustine kosti kuka (BMD) je bilo 3,96 ± 3,15% (srednja vrednost ± SD) kod pacijentkinja sa osteopenijom i 2,78 ± 1,89% (srednja vrednost ± SD) kod pacijentkinja bez osteopenije. Procenat žena koje su održale ili povećale BMD u zoni kuka tokom lečenja je bio 94,4% kod pacijentkinja sa osteopenijom i 96,4% kod pacijentkinja bez osteopenije.

Lek Angeliq je takođe imao efekta na BMD lumbalnog dela kičme. Povećanje nakon 2 godine je bilo 5,61 ± 3,34% (srednja vrednost ± SD) kod žena sa osteopenijom i 4,92 ± 3,02% (srednja vrednost ± SD) kod žena bez osteopenije.

Procenat žena sa osteopenijom koje su održale ili poboljšale BMD u lumbalnoj zoni tokom lečenja je bio 100%, dok je taj procenat bio 96,4% kod žena bez osteopenije.

• Antimineralokortikoidna aktivnost

Drospirenon ima karakteristike antagoniste aldosterona što dovodi do snižavanja krvnog pritiska kod žena sa hipertenzijom. U dvostruko slepoj placebom kontrolisanoj studiji, žene sa hipertenzijom u postmenopauzi na terapiji lekom Angeliq (n=123) tokom 8 nedelja su imale značajno smanjenje sistolnog/dijastolnog krvnog pritiska (merenje manžetnom u odnosu na početnu vrednost -12/-9 mm Hg, korigovano za placebo efekat - 3/-4 mm Hg; 24 h ambulatno mereni krvni pritisak u odnosu na početnu vrednost - 5/-3 mm Hg, korigovano za placebo efekat -3/-2 mm Hg).

Lek Angeliq ne treba primenjivati za lečenje hipertenzije. Žene sa hipertenzijom potrebno je lečiti u skladu sa terapijskim smernicama za lečenje hipertenzije.

Drospirenon

• Resorpcija

Nakon oralne primene drospirenon se brzo i potpuno resorbuje. Pri jednokratnoj primeni, najviši nivo u serumu od oko 21,9 nanograma/mL se dostiže oko 1 sat nakon unosa. Nakon ponovljene primene, maksimalna koncentracija u stanju ravnoteže od 35,9 nanogram/mL se postiže nakon oko 10 dana. Apsolutna bioraspoloživost je između 76 i 85%. Istovremeni unos hrane nije uticao na bioraspoloživost.

• Distribucija

Nakon oralne primene, nivo drospirenona u serumu se smanjuje u dve faze, sa srednjim terminalnim poluvremenom eliminacije od oko 35-39 sati. Drospirenon se u serumu vezuje za albumin i ne vezuje se za globulin koji vezuje polne hormone (SHBG, engl. sex hormone binding globulin) ili globulin koji vezuje kortikoide (CBG, engl. corticoid binding globulin). Samo 3-5% ukupne koncentracije leka u serumu je prisutno u obliku slobodnog steroida. Srednja vrednost volumena distribucije drospirenona iznosi 3,7-4,2 L/kg.

• Biotransformacija

Drospirenon se obimno metaboliše nakon oralne primene. Glavni metaboliti u plazmi su kiseli oblik drospirenona koji nastaje otvaranjem laktonskog prstena i 4,5-dihidro-drospirenon-3-sulfat koji nastaje redukcijom i posledičnom sulfatacijom. Oba glavna metabolita su farmakološki neaktivna. Drospirenon je takođe podložan oksidativnom metabolizmu katalizovanim pomoću CYP 3A4.

• Eliminacija

Brzina metaboličkog klirensa drospirenona u serumu iznosi 1,2-1,5 mL/min/kg i pokazuje varijabilnost između osoba od oko 25%. Drospirenon se izlučuje samo u tragovima u neizmenjenom obliku. Metaboliti drospirenona se izlučuju fecesom i urinom sa odnosom ekskrecije od oko 1,2 do 1,4. Poluvreme eliminacije metabolita urinom i fecesom je oko 40 sati.

• Uslovi stanja ravnoteže i linearnost

Nakon dnevne oralne primene leka Angeliq, koncentracije drospirenona su dostigle stanje ravnoteže posle oko 10 dana. Kao posledica odnosa terminalnog poluvremena eliminacije i intervala doziranja, dolazi do kumulacije nivoa drospirenona u serumu sa faktorom od oko 2 do 3. U stanju ravnoteže, srednja vrednost koncentracije drospirenona u serumu fluktuira u rasponu 14–36 nanograma/mL nakon primene leka Angeliq. Farmakokinetika drospirenona je dozno zavisna u rasponu doziranja od 1 do 4 mg.

Estradiol

• Resorpcija

Nakon oralne primene, estradiol se brzo i potpuno resorbuje. Tokom resorpcije i prvog prolaza kroz jetru, estradiol se obimno metaboliše, smanjujuću tako apsolutnu bioraspoloživost estrogena nakon oralne primene do oko 5% primenjene doze. Maksimalne koncentracije od oko 22 pikograma/mL su dostignute 6-8 sati nakon pojedinačne oralne primene leka Angeliq. Unos hrane nije uticao na bioraspoloživost estradiola u poređenju sa unosom leka na prazan stomak.

• Distribucija

Nakon oralne primene leka Angeliq, uočavaju se samo postepene promene nivoa estradiola u serumu, unutar intervala primene od 24 sata. Usled velikih količina sulfata i glukuronida estrogena u cirkulaciji sa jedne strane i enterohepatične recirkulacije sa druge strane, terminalno poluvreme eliminacije estradiola predstavlja složeni parametar koji zavisi od svih ovih procesa, a u rasponu je između 13-20 sati nakon oralne primene.

Estradiol se nespecifično vezuje za serumski albumin a specifično za SHBG. Samo je 1-2% cirkulišućeg estradiola prisutno u obliku slobodnog steroida, dok je 40-45% vezano za SHBG. Prividni volumen distribucije estradiola nakon jednokratne intravenske primene iznosi oko 1 L/kg.

• Biotransformacija

Estradiol se brzo metaboliše i osim estrona i estron-sulfata, formira se veliki broj drugih metabolita i konjugata. Estron i estriol su poznati kao farmakološki aktivni metaboliti estradiola; samo se estron javlja u relevantnim koncentracijama u plazmi. Estron dostiže oko 6 puta više vrednosti u serumu od estradiola. Nivoi estronskih konjugata u serumu su oko 26 puta viši od odgovarajućih koncentracija slobodnog estrona.

• Eliminacija

Metabolički klirens estradiola iznosi oko 30 mL/min/kg. Metaboliti estradiola se izlučuju putem urina i žuči sa poluvremenom eliminacije od oko 1 dan.

• Uslovi stanja ravnoteže i linearnost

Nakon dnevne oralne primene leka Angeliq, koncentracije estradiola dostižu stanje ravnoteže posle oko pet dana. Dolazi do kumulacije nivoa estradiola u serumu do približno dvostrukih vrednosti. Oralno primenjen estradiol indukuje formiranje SHBG koji utiče na distribuciju u odnosu na proteine seruma, izazivajući povećanje za SHBG vezane frakcije i smanjenje za albumin vezane i nevezane frakcije, što ukazije na nelinearnost farmakokinetike estradiola nakon unosa leka Angeliq. Sa intervalom doziranja od 24 sata, srednja vrednost koncentracije estradiola u serumu u stanju ravnoteže fluktuira u rasponu 20-43 pikograma/mL nakon primene leka Angeliq. Farmakokinetika estradiola je proporcionalna dozi pri dozama od 1 i 2 mg.

Posebne populacije

• Oštećenje funkije jetre

Farmakokinetika pojedinačne oralne doze od 3 mg drospirenona (DRSP) u kombinaciji sa 1 mg estradiola (E2) je ocenjena kod 10 pacijentkinja sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh B) i 10 zdravih ispitanika ženskog pola, uparenih prema starosti, težini i podatka o pušenju u anamnezi. Profili srednja vrednost kocentracije DRSP u serumu-vreme su bili uporedivi u obe grupe žena tokom faza resorpcije/distribucije, sa sličnim Cmax i tmax vrednostima, što ukazuje da oštećenje funkcije jetre nije uticalo na brzinu resorpcije. Prosečno terminalno poluvreme eliminacije je bio oko 1,8 puta duže, a oko 50% smanjenje u prividnom oralnom klirensu (CL/f) je uočeno kod dobrovoljaca sa umerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa onima sa normalnom funkcijom jetre.

• Oštećenje funkcije bubrega

Efekat renalne insuficijencije na farmakokinetiku DRSP (3 mg dnevno tokom 14 dana) je ispitan kod ispitanika ženskog pola sa normalnom funkcijom bubrega i sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije bubrega. U stanju ravnoteže tokom lečenja drospirenonom, nivoi DRSP u serumu u grupi sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina CLcr, 50-80 mL/min) su se mogli uporediti sa onima u grupi sa normalnom funkcijom bubrega (CLcr, > 80 mL/min). Nivoi DRSP u serumu su bili u proseku 37% viši u grupi sa umerenom disfunkcijom bubrega (CLcr, 30-50 mL/min) u poređenju sa onima u grupi sa normalnom funkcijom bubrega. Linearna regresiona analiza vrednosti DRSP PIK (0-24 sati) u odnosu na klirens kreatinina je otkrila povećanje od 3,5% sa smanjenjem od 10 mL/min klirensa kreatinina. Ne očekuje se da je blago povećanje klinički značajno.

Studije na životinjama sa estradiolom i drospirenonom su pokazale očekivane estrogene i gestagene efekte. Nema dodatnih relevantnih prekliničkih podataka namenjenih propisivaču koji već nisu uključeni u ostale odeljke Sažetka karakteristika leka.

Jezgro tablete: Laktoza, monohidrat Skrob, kukuruzni Skrob, preželatinizovan Povidon

Magnezijum-stearat (E470b) Film (obloga) tablete:

Hipromeloza (5 cP)

Makrogol 6000 Talk (E553b)

Titan-dioksid (E171) Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)

Nije primenljivo.

5 godina

Lek Angeliq ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je blister od providnog polivinil filma (250 mikrometara)/aluminijumske folije (20 mikrometara) sa 28 film tableta i sa odštampanim danima u nedelji.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 blister (ukupno 28 film tableta), koji se nalazi u intermedijernom pakovanju (držaču u obliku novčanika) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Angeliq je lek za hormonsku supstitucionu terapiju - HST (nadoknadu hormona). On sadrži dva tipa ženskih hormona, estrogen i progestagen. Lek Angeliq se koristi kod žena u postmenopauzi, kod kojih je prošlo najmanje 12 meseci (1 godina) od njihovog poslednjeg prirodnog menstrualnog krvarenja.

Lek Angeliq se koristi za:

Ublažavanje simptoma koji se javljaju nakon menopauze

Tokom menopauze, smanjuje se količina estrogena proizvedenog u telu žene. Ovo može da izazove simptome kao što su osećaj vrućine u predelu lica, vrata i grudi („talasi vrućine - valunzi”). Lek Angeliq ublažava ove simptome nakon menopauze. Lek Angeliq će Vam biti propisan samo ako ovi simptomi ozbiljno narušavaju Vaš svakodnevni život.

Prevenciju osteoporoze

Nakon menopauze, kod nekih žena kosti mogu da postanu krhke/lomljive (osteoporoza). Sa svojim lekarom treba da popričate o svim dostupnim mogućnostima.

Ako ste izloženi povećanom riziku od preloma kostiju usled osteoporoze, a drugi lekovi nisu pogodni za Vas, možete da koristite lek Angeliq u cilju sprečavanja nastanka osteoporoze nakon menopauze.

Primena HST ima i neke rizike koje je potrebno uzeti u obzir kada se donosi odluka o početku uzimanja ili o nastavku lečenja.

Iskustva u lečenju žena sa prevremenom menopauzom (usled otkazivanja funkcije jajnika ili hirurške intervencije) su ograničena. Ako imate prevremenu menopauzu rizik koji nosi primena HST može se razlikovati. Obratite se svom lekaru.

Pre početka uzimanja (ili ponovnog uzimanja) HST, lekar će Vas pitati o Vašoj istoriji bolesti ili o istoriji bolesti u Vašoj porodici. Vaš lekar može da odluči da obavi fizikalni pregled. Taj pregled može da uključi pregled dojki i/ili internistički pregled ukoliko je potrebno.

Kada jednom počnete da koristite lek Angeliq, morate redovno da odlazite kod svog lekara na kontrole (najmanje jednom godišnje). Na ovim kontrolama, razgovarajte sa svojim lekarom o prednostima i rizicima nastavka primene leka Angeliq.

Idite na redovne preglede dojki, u skladu sa preporukom Vašeg lekara. Lek Angeliq ne smete uzimati:

ako se bilo koje od sledećih stanja odnosi na Vas. Ako niste sigurni u vezi sa nekim od dole navedenih stanja, razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek Angeliq.

Nemojte uzimati lek Angeliq:

• ako ste alergični (preosetljivi) na estrogene, progestagene ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).
• ako imate ili ste ikada imali rak dojke ili ako postoji sumnja da imate rak dojke
• ako imate rak čiji rast zavisi od estrogena, kao što je rak sluzokože materice (endometrijuma) ili ako postoji sumnja da imate rak sluzokože materice
• ako imate bilo kakvo neobjašnjeno vaginalno krvarenje
• ako imate prekomerno zadebljanje sluzokože materice (hiperplazija endometrijuma)
• ako imate ili ste ikada imali krvni ugrušak u veni (tromboza dubokih vena) u nogama (tromboza dubokih vena) ili plućima (plućna embolija)
• ako imate poremećaj zgrušavanja krvi (kao što je nedostatak proteina C, proteina S ili antitrombina)
• ako imate ili ste nedavno imali oboljenje izazvano postojanjem krvnog ugruška u arterijama kao što su

srčani udar, moždani udar ili angina pektoris

• ako imate ili ste ikada imali oboljenje jetre, a vrednosti laboratorijskih testova, koji se odnose na funkciju jetre, se još nisu vratile na normalne vrednosti
• ako imate redak poremećaj krvi koji se zove porfirija, koji se prenosi u porodici (nasledan je)
• ako imate teško oboljenje bubrega ili akutnu slabost bubrega
• Ako se bilo šta od prethodno navedenog pojavi prvi put tokom primene leka Angeliq, odmah prestanite sa primenom leka i odmah se obratite Vašem lekaru.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Angeliq. Recite lekaru ukoliko ste ikada imali bilo koji od navedenih problema pre početka lečenja, jer mogu ponovo da se jave ili pogoršaju tokom lečenja lekom Angeliq. Ako se to desi, treba češće da idete kod svog lekara na kontrolne preglede:

• miomi (fibroidi) materice
• rast sluzokože materice izvan materice (endometrioza) ili prekomerni rast sluzokože materice u istoriji bolesti (hiperplazija endometrijuma)
• povećan rizik za nastanak krvnih ugrušaka (vidite dalji tekst „Krvni ugrušci u veni (tromboza)”)
• povećan rizik za nastanak raka čiji rast zavisi od estrogena (ako je Vaša majka, sestra ili baka imala rak dojke)
• visok krvni pritisak
• poremećaj funkcije jetre, kao što je dobroćudni (benigni) tumor jetre
• šećerna bolest (dijabetes)
• kameni u žučnoj kesi
• migrena ili teške glavobolje
• bolest imunskog sistema koja može uticati na mnoge delove tela (sistemski eritemski lupus, SLE)
• epilepsija
• astma
• oboljenje koje utiče na bubnu opnu i sluh (otoskleroza)
• veoma visoki nivoi masnoća u krvi (trigliceridi)
• zadržavanje tečnosti usled problema sa srcem ili bubrezima
• nasledni i stečeni angioedem

Prestanite da uzimate lek Angeliq i odmah se obratite lekaru

Ako primetite bilo šta od sledećeg dok uzimate HST:

• bilo koje od stanja spomenutih u delu „Lek Angeliq ne smete uzimati”
• žutu prebojenost kože ili beonjača (žutica). To mogu biti znaci oboljenja jetre
• otečeno lice, jezik i/ili grlo i/ili otežano gutanje ili koprivnjaču, uz otežano disanje, što ukazuje na angioedem
• veliko povećanje krvnog pritiska (simptomi mogu biti glavobolja, umor, vrtoglavica)
• glavobolje slične migreni koje se javljaju po prvi put
• ako zatrudnite
• ako primetite znake zgrušavanja krvi, kao što su
• bolno oticanje ili crvenilo kože nogu
• iznenadni bol u grudima
• otežano disanje

Za više informacija pogledajte odeljak „Krvni ugrušci u veni (tromboza)”.

Napomena: Lek Angeliq nije kontraceptiv. Ako je prošlo manje od 12 meseci od poslednje menstruacije ili ako ste mlađi od 50 godina, možda će Vam i dalje biti potrebna dodatna kontracepcija radi sprečavanja trudnoće. Obratite se svom lekaru za savet.

HST i rak

Prekomerno zadebljanje sluzokože materice (hiperplazija endometrijuma) i rak sluzokože materice (rak endometrijuma)

Uzimanje HST koja sadrži samo estrogen će povećati rizik od prekomernog zadebljanja sluzokože materice (hiperplazija endometrijuma) i raka sluzokože materice (rak endometrijuma). Progestagen u leku Angeliq Vas štiti od ovog dodatnog rizika.

Neregularno krvarenje

Tokom prvih 3-6 meseci uzimanja leka Angeliq kod Vas može da se javi neregularno krvarenje ili kapljice krvi (tačkasto krvarenje). Međutim, ako neregularno krvarenje:

• nastavi i nakon prvih 6 meseci
• počne nakon što uzimate lek Angeliq duže od 6 meseci
• nastavi i nakon što ste prestali da koristite lek Angeliq

javite se Vašem lekaru što je moguće pre. Rak dojke

Dokazi pokazuju da se primenom kombinovane estrogensko-progestagenske ili samo estrogenske hormonske supstitucione terapije (HST) povećava rizik od nastanka raka dojke. Dodatni rizik zavisi od toga koliko ste dugo uzimali HST. Dodatni rizik postaje vidljiv unutar 3 godine primene. Nakon prestanka primene HST, dodatni rizik će se vremenom smanjiti, ali ako ste HST primenjivali duže od 5 godina, dodatni rizik može trajati 10 ili više godina.

Poređenje

Kod žena starosti od 50 do 54 godine koje ne koriste HST, u proseku kod 13 do 17 na 1000 žena biće dijagnostikovan rak dojke tokom perioda od 5 godina.

Kod žena starosti 50 godina, koje počnu da primenjuju samo estrogensku HST tokom perioda od 5 godina, biće 16 do 17 slučajeva na 1000 žena (tj. dodatnih 0 do 3 slučaja).

Kod žena starosti 50 godina koje počnu da primenjuju kombinovanu estrogensko-progestagenu HST tokom perioda od 5 godina, biće 21 slučaj na 1000 žena (tj. dodatnih 4 do 8 slučajeva).

Kod žena starosti od 50 do 59 godina koje nisu koristile HST, u proseku kod 27 od 1000 žena biće dijagnostikovan rak dojke tokom perioda od 10 godina.

Kod žena starosti 50 godina koje počnu da primenjuju samo estrogensku HST tokom perioda od 10 godina, biće 34 slučaja na 1000 žena (tj. dodatnih 7 slučajeva).

Kod žena starosti 50 godina koje počnu da primenjuju kombinovanu estrogensko-progestagenu HST tokom 10 godina, biće 48 slučajeva na 1000 žena (tj. dodatni 21 slučaj).

• Redovno proveravajte svoje dojke. Obratite se lekaru ako na dojkama primetite promene kao što su:
• udubljenje na koži
• promene na bradavici
• bilo kakve kvržice koje možete videti ili osetiti (napipati)

Dodatno, savetuje se da obavite mamografske preglede kada su Vam ponuđeni. Prilikom mamografskog pregleda, bitno je da medicinsku sestru ili zdravstvenog radnika koji vrši snimanje obavestite da koristite HST, jer ovaj lek može da poveća gustinu tkiva Vaših dojki, što može da utiče na rezultate mamografije. Na mestima gde je gustina dojki povećana, mamografija možda neće otkriti sve kvržice.

Rak jajnika

Rak jajnika je redak, mnogo ređi od raka dojke. Upotreba HST koja sadrži samo estrogen ili kombinaciju estrogen-progestagen povezana je sa blago povišenim rizikom od raka jajnika.

Rizik od raka jajnika varira sa godinama. Na primer, kod žena starosti 50 do 54 godine koje ne koriste HST, kod njih dve od 2000 će biti dijagnostikovan rak jajnika tokom perioda od 5 godina. Kod žena koje su koristile HST tokom 5 godina biće 3 slučaja na 2000 korisnika (tj. oko 1 dodatni slučaj).

Dejstvo HST na srce i cirkulaciju Krvni ugrušci u veni (tromboza)

Rizik od pojave krvnih ugrušaka u venama je oko 1,3 do 3 puta veći kod korisnica HST nego kod osoba koje je ne koriste, naročito tokom prve godine korišćenja.

Krvni ugrušci mogu biti ozbiljni, a ako neki od njih dođe do pluća on može da izazove bol u grudima, nedostatak vazduha, nesvesticu ili čak i smrt.

Veća je verovatnoća da dobijete krvni ugrušak u venama što ste stariji i ako se bilo šta od sledećeg odnosi na Vas. Obavestite svog lekara ako se bilo koje od navedenih stanja odnosi na Vas:

• ako ste duže vreme nepokretni zbog velike hirurške intervencije, povrede ili bolesti (pogledajte u odeljku

„Kako se uzima lek Angeliq” deo „Ako treba da imate hiruršku intervenciju”)

• ako ste veoma gojazni (BMI > 30 kg/m2)
• ako imate bilo kakav problem sa zgrušavanjem krvi koji zahteva dugotrajno lečenje nekim od lekova koji se koriste za sprečavanje pojave krvnih ugrušaka
• ako je neko od Vaših bliskih rođaka ikada imao krvni ugrušak u nozi, plućima ili bilo kom drugom organu
• ako imate sistemski eritemski lupus (SLE)
• ako imate rak

Za znakove pojave krvnih ugrušaka, vidite deo „Prestanite da uzimate lek Angeliq i odmah se obratite lekaru”.

Poređenje

Kod žena starosti 50-60 godina, koje ne koriste HST, tokom perioda od 5 godina očekuje se da će se u proseku kod 4 do 7 od 1000 pojaviti krvni ugrušak u veni.

Kod žena starosti 50-60 godina, koje koriste estrogensko-progestagensku HST, tokom perioda od 5 godina, biće 9 do 12 slučajeva na 1000 (tj. dodatnih 5 slučajeva).

Oboljenja srca (srčani udar)

Ne postoje dokazi da će HST sprečiti srčani udar.

Kod žena starijih od 60 godina, koje koriste estrogensko-progestagensku HST, postoji nešto veća verovatnoća pojave srčanog oboljenja nego kod onih koje ne koriste bilo koju HST.

Moždani udar

Rizik od pojave moždanog udara je oko 1,5 puta veći kod korisnica HST nego kod osoba koje je ne koriste. Broj dodatnih slučajeva moždanog udara zbog primene HST će se povećati sa godinama.

Poređenje

Kod žena starosti 50-60 godina, koje ne koriste HST, tokom perioda od 5 godina očekuje se da će u proseku 8 od 1000 njih dobiti moždani udar. Kod žena starosti 50-60 godina, koje koriste HST biće 11 slučajeva na 1000 korisnica tokom 5 godina (tj. 3 dodatna slučaja).

Druga stanja

• HST neće sprečiti gubitak pamćenja. Postoje izvesni dokazi o većem riziku gubitka pamćenja kod žena koje počnu da koriste HST nakon 65. godine starosti. Obratite sa Vašem lekaru za savet.
• Ukoliko patite od poremećaja rada bubrega i imate visoke koncentracije kalijuma u serumu, naročito ako uzimate druge lekove koji povećavaju koncentraciju kalijuma u serumu, Vaš lekar će možda proveriti koncentracije kalijuma u krvi tokom prvog meseca lečenja.
• Ukoliko imate visok krvni pritisak, lečenje lekom Angeliq ga može smanjiti. Lek Angeliq ne treba da se koristi za lečenje visokog krvnog pritiska.
• Ukoliko imate sklonost da Vam se pojave tamne fleke na koži lica (hloazma), treba da izbegavate izlaganje suncu ili ultravioletnoj svetlosti dok koristite lek Angeliq.

Drugi lekovi i Angeliq

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Neki lekovi mogu uticati na delovanje leka Angeliq, što može dovesti do pojave neregularnog krvarenja. Ovo se odnosi na sledeće lekove:

• lekovi za lečenje epilepsije (npr. barbiturati, fenitoin, primidon, karbamazepin, okskarbazepin, topiramat i felbamat)
• lekovi za lečenje tuberkuloze (npr. rifampicin, rifabutin)
• lekovi za lečenje HIV infekcija i Hepatitis C virusnih infekcija (takozvani inhibitori proteaza i nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze, kao što je nevirapin, efavirenz, nelfinavir i ritonavir)
• biljni lek kantarion (Hypericum perforatum)
• lekovi za lečenje hepatitis C virusa (HCV) (kombinovani režim ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sa ili bez dasabuvira, kao i režim glekaprevir/pibrentasvir) mogu uzrokovati povećanja u rezultatima testova za procenu funkcije jetre iz krvi (povećanje vrednosti enzima jetre ALT) kod žena koje koriste kombinovane hormonske kontraceptive koji sadrže etinilestradiol. Lek Angeliq sadrži estradiol umesto etinilestradiola. Nije poznato da li može doći do povećanja vrednosti enzima jetre ALT kada se lek Angeliq uzima zajedno sa kombinovanim režimom za lečenje HCV. Vaš lekar će Vas posavetovati
• lekovi za lečenje gljivičnih infekcija (npr. grizeofulvin, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, flukonazol)
• lekovi za lečenje bakterijskih infekcija (npr. klaritromicin, eritromicin)
• lekovi za lečenje nekih bolesti srca i povišenog krvnog pritiska (npr. verapamil, diltiazem)
• sok od grejpfruta

Sledeći lekovi mogu prouzrokovati malo povećanje koncentracije kalijuma u serumu: Lekovi koji se primenjuju za lečenje:

• zapaljenja ili bola (npr. aspirin, ibuprofen)
• određenih tipova srčanih oboljenja ili visokog krvnog pritiska (npr. diuretici, ACE inhibitori (npr. enalapril), antagonisti receptora angiotenzina II (npr. losartan)). Ukoliko istovremeno koristite lek za sniženje krvnog pritiska i lek Angeliq, može doći do dodatnog sniženja krvnog pritiska.

Molimo recite svom lekaru ili farmaceutu ukoliko uzimate ili ste donedavno uzimali bilo koji drugi lek, uključujući i lekove koji se nabavljaju bez lekarskog recepta, biljne lekove ili druge prirodne preparate.

Laboratorijski testovi

Ako treba da uradite laboratorijske analize krvi recite Vašem lekaru ili laboratorijskom osoblju da koristite lek Angeliq, jer ovaj lek može da utiče na rezultate nekih testova.

Trudnoća i dojenje

Lek Angeliq je namenjen ženama u postmenopauzi.

Ako zatrudnite, prestanite da koristite lek Angeliq i obratite se Vašem lekaru.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nema informacija o tome da uzimanje leka Angeliq utiče na upravljanje vozilima i rukovanje mašinama.

Lek Angeliq sadrži laktozu

Lek Angeliq sadrži laktozu (jedna vrsta šećera). U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom. Vaš lekar će odlučiti koliko dugo treba da koristite lek Angeliq.

Uzmite jednu tabletu dnevno, poželjno uvek u isto vreme. Tabletu progutajte celu uz dovoljnu količinu vode. Lek Angeliq možete uzeti sa ili bez hrane. Počnite sa uzimanjem tableta iz sledećeg pakovanja dan nakon što ste završili uzimanje tableta iz trenutnog pakovanja.

Nemojte praviti pauzu između dva pakovanja.

Ukoliko uzimate druge HST lekove: uzimajte ih sve dok ne završite pakovanje koje trenutno koristite i iskoristite sve tablete za dati mesec. Svoju prvu tabletu leka Angeliq uzmite narednog dana. Ne pravite pauzu između svojih starih tableta i tableta leka Angeliq.

Ako prvi put uzimate hormonsku supstitucionu terapiju (HST): možete početi da uzimate tablete leka Angeliq bilo kog dana.

Ako ste uzeli više leka Angeliq nego što treba

Predoziranje lekom može da dovede do mučnine, povraćanja ili do neregularnog krvarenja. Nikakvo specifično lečenje nije potrebno, ali ukoliko ste zabrinuti treba da se posavetujete sa svojim lekarom.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Angeliq

Ako ste zaboravili da uzmete tabletu u uobičajeno vreme, a kasnite manje od 24 sata, uzmite je što pre. Sledeću tabletu uzmite u uobičajeno vreme.

Ako kasnite više od 24 sata, ostavite zaboravljenu tabletu u pakovanju. Nastavite da uzimate preostale tablete u uobičajeno vreme svakog dana. Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu tabletu.

Ako zaboravite da uzmete tabletu tokom nekoliko dana, može da se pojavi neregularno krvarenje.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Angeliq

Možete ponovo početi da osećate uobičajene simptome menopauze, a to mogu da budu talasi vrućine, problemi sa spavanjem, nervoza, vrtoglavica ili vaginalna suvoća. Takođe, počećete da gubite koštanu masu nakon što prestanete da uzimate lek Angeliq. Posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom ukoliko želite da prestanete da uzimate lek Angeliq. Ako imate dodatna pitanja vezana za upotrebu ovog leka, pitajte svog lekara ili farmaceuta.

Ako treba da imate hiruršku intervenciju

Ako treba da imate hiruršku intervenciju, obavestite hirurga da uzimate lek Angeliq. Možda ćete morati da prekinete sa upotrebom leka Angeliq otprilike 4 do 6 nedelja pre operacije da bi se smanjio rizik od stvaranja krvnih ugrušaka (vidite u odeljku „Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Angeliq” deo „Krvni ugrušci u veni (tromboza)”). Pitajte svog lekara kad ponovo možete da počnete sa upotrebom leka Angeliq.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Sledeća oboljenja su češće prijavljivana kod žena koje koriste HST u poređenju sa ženama koje nisu koristile HST:

• rak dojke
• abnormalan rast sluzokože materice ili rak sluzokože materice (hiperplazija endometrijuma ili rak endometrijuma)
• rak jajnika
• krvni ugrušci u venama nogu ili pluća (venska tromboembolija)
• oboljenje srca
• moždani udar
• moguć gubitak pamćenja ako se HST započne kod žena starijih od 65 godina

Za više informacija o ovim neželjenim dejstvima vidite odeljak „Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Angeliq”.

Kao i svi lekovi i lek Angeliq može da izazove neželjena dejstva, mada se ona ne javljaju kod svih. Navedena je lista neželjenih dejstava povezanih sa primenom leka Angeliq.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• neočekivano krvarenje slično menstrualnom (vidite u odeljku „Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Angeliq“ deo „HST i rak”)
• osetljivost dojki
• bolovi u dojkama.

Neočekivano krvarenje slično menstrualnom se javlja tokom prvih nekoliko meseci terapije lekom Angeliq. Ono je obično privremeno i normalno nestaje sa nastavkom lečenja. Ako se to ne desi, obratite se svom lekaru.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• depresija, promena raspoloženja, nervoza
• glavobolja
• bolovi u stomaku, mučnina, uvećanje stomaka
• kvržice u dojkama (dobroćudni tumor dojke), otok dojki
• povećanje fibroida materice
• nekancerski rast ćelija grlića materice (benigna cervikalna izraslina)
• neregularno vaginalno krvarenje
• iscedak iz vagine
• gubitak energije, lokalno zadržavanje tečnosti.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• povećanje ili smanjenje telesne mase, gubitak ili povećanje apetita, povećanje nivoa masnoća u krvi
• problemi sa spavanjem, anksioznost, smanjen polni nagon
• osećaj pečenja ili bockanja, smanjena koncentracija, vrtoglavica
• problem sa očima (npr. crvene oči), poremećaj vida (npr. zamućen vid)
• palpitacije
• krvni ugrušak, venska tromboza (videti takođe u odeljku „Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Angeliq” deo „Krvni ugrušci u veni (tromboza)”), povišeni krvni pritisak, migrena, zapaljenje vena, varikozne vene
• gubitak daha
• stomačni poremećaj, proliv, otežano pražnjenje creva, povraćanje, suva usta, gasovi, izmenjeno čulo ukusa
• promene u vrednostima enzima jetre (pojaviće se na ispitivanjima krvi)
• problemi sa kožom, akne, gubitak kose, svrab kože, preterana dlakavost
• bol u leđima, bol u zglobovima, bol u ekstremitetima, grčevi u mišićima
• poremećaji i infekcije urinarnog trakta
• rak dojke, zadebljanje sluzokože materice, neuobičajeni benigni izraštaji u materici, suvoća vagine, gljivična infekcija, svrab u vagini
• kvržice u grudima (fibrocistične dojke), poremećaji jajnika, cerviksa i materice, bol u karlici
• generalizovano zadržavanje tečnosti, bol u grudima, opšti osećaj neugodnosti, pojačano znojenje.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• anemija
• vertigo
• zujanje u ušima
• kamen u žučnoj kesi
• bolovi u mišićima
• zapaljenje jajovoda
• mlečni iscedak iz bradavica
• drhtavica.

Sledeća neželjena dejstva su se javila u kliničkim ispitivanjima kod žena sa povišenim krvnim pritiskom:

• visoke koncentracije kalijuma (hiperkalemija) koje su ponekad izazivale grčeve u mišićima, proliv, mučninu, vrtoglavicu ili glavobolju
• srčana slabost, povećanje srca, treperenje srca, uticaji na srčani ritam
• povišenje vrednosti aldosterona u krvi

Sledeća neželjena dejstva su prijavljena za druge HST:

• oboljenje žučne kese
• različiti kožni poremećaji:
• promena boje kože, naročito lica ili vrata, poznata kao „trudničke pege” (hloazma)
• bolni crvenkasti čvorići u koži (nodozni eritem)
• osip sa crvenilom u obliku koncentričnih krugova (mete) ili ranama (multiformni eritem).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Angeliq posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek Angeliq ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivne supstance su drospirenon i estradiol, hemihidrat;

Jedna film tableta sadrži: 2 mg drospirenona i 1 mg estradiola (u obliku estradiol, hemihidrata).

Pomoćne supstance:

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; skrob, kukuruzni; skrob, preželatinizovan; povidon; magnezijum-stearat (E470b);

Film (obloga) tablete: hipromeloza (5 cP); makrogol 6000; talk (E553b); titan-dioksid (E171); gvožđe(III)- oksid, crveni (E172)

Kako izgleda lek Angeliq i sadržaj pakovanja

Film tableta.

Okrugla, bikonveksna film tableta, umereno crvene boje, sa utisnutom „DL” oznakom u pravilnom heksauglu sa jedne strane.

Unutrašnje pakovanje je blister od providnog polivinil filma (250 mikrometara)/aluminijumske folije (20 mikrometara) sa 28 film tableta i sa odštampanim danima u nedelji.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 blister (ukupno 28 film tableta), koji se nalazi u intermedijernom pakovanju (držaču u obliku novčanika) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole:

BAYER D.O.O. BEOGRAD, Omladinskih brigada 88b, Beograd

Proizvođač:

BAYER AG, Mullerstrasse 178, Berlin, Nemačka

BAYER, FARMACEVTSKA DRUŽBA D.O.O., Bravničarjeva ulica 13, Ljubljana, Slovenija

Napomena:

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jul, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-02835-21-001 od 11.07.2022.