Ambrisentan Zentiva® 5mg film tableta

Lek Ambrisentan Zentiva je indikovan za lečenje plućne arterijske hipertenzije (PAH) kod odraslih pacijenata klasifikovanih prema Svetskoj zdravstvenoj organizaciji (SZO) u funkcionalne klase II do III, uključujući primenu u kombinovanoj terapiji (videti odeljak 5.1). Efikasnost leka je dokazana kod idiopatske PAH (IPAH) i kod PAH povezanesa bolestima vezivnog tkiva.

Lek Ambrisentan Zentiva je indikovan za lečenje PAH kod adolescenata i dece (uzrasta od 8 do manje od 18 godina) klasifikovanih prema SZO u funkcionalne klase II do III, uključujući primenu u kombinovanoj

1 od 20

terapiji. Efikasnost leka je dokazana kod IPAH, porodične, korigovane kongenitalne i PAH povezane sa bolestima vezivnog tkiva (videti odeljak 5.1).

Lečenje mora da započne lekar sa iskustvom u lečenju PAH.

Doziranje

Odrasli

Monoterapija ambrisentanom

Lek Ambrisentan Zentiva se primenjuje oralnim putem u početnoj dozi od 5 mg jednom dnevno i doza se može povećati do 10 mg dnevno zavisno od kliničkog odgovora i tolerancije.

Ambrisentan u kombinaciji sa tadalafilom

Kada se primenjuje u kombinaciji sa tadalafilom, lek Ambrisentan Zentiva treba titrirati do doze od 10 mg jednom dnevno.

U AMBITION studiji, pacijenti su primali ambrisentan u dozi od 5 mg dnevno tokom prvih 8 nedelja, nakon čega je doza titrirana do 10 mg, u zavisnosti od podnošljivosti (videti odeljak 5.1). Kada je korišćen u kombinaciji sa tadalafilom, lečenje pacijenata je započeto primenom doze od 5 mg ambrisentana i 20 mg tadalafila. Zavisno od podnošljivosti, doza tadalafila je povećana na 40 mg nakon 4 nedelje, a doza ambrisentana je povećana na 10 mg nakon 8 nedelja. To je postignuto kod više od 90% pacijenata. Doze takođe mogu biti smanjene, zavisno od tolerancije.

Na osnovu ograničenih podataka pokazano je da nagli prekid primene ambrisentana nije udružen sa ponovnim pogoršanjem PAH.

Ambrisentan u kombinaciji sa ciklosporinom A

Kod odraslih, ukoliko se primenjuje istovremeno sa ciklosporinom A, doza ambrisentana ne sme prelaziti 5 mg jednom dnevno, a stanjepacijenta treba pažljivo pratiti (videti odeljke4.5 i 5.2).

Pedijatrijski pacijenti uzrasta od 8 do manje od 18 godina

Monoterapija ambrisentanom ili u kombinaciji sa drugim terapijama za PAH

Lek Ambrisentan Zentiva se uzima oralno prema režimu doziranja opisanomu nastavku:

Ambrisentan u kombinaciji sa ciklosporinom A

Kodpedijatrijskih pacijenata, ukoliko se daje zajedno sa ciklosporinom A, doza ambrisentana kod pacijenata telesne mase ≥ 50 kg ne sme prelaziti 5 mg jednom dnevno, a kod pacijenata telesne mase ≥ 20 kg do < 50 kg ne sme prelaziti 2,5 mg* jednom dnevno. Stanje pacijenta treba pažljivo pratiti (videti odeljke4.5 i 5.2).

*Za doziranje koje zahteva jačinu od 2,5 mg ili 7,5 mg, potrebno je primeniti drugi lek koji je dostupan na tržištu.

Posebnepopulacije

2 od 20

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 65 godina (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2). Iskustvo u terapiji ambrisentanom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) je ograničeno. Savetuje se oprez pri započinjanju terapije ambrisentanom kod navedene grupe pacijenata, naročito ukoliko se doza poveća na 10 mg.

Oštećenje funkcije jetre

Primena ambrisentana nije ispitivana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (sa cirozom ili bez nje). S obzirom na to da su glavni metabolički putevi ambrisentana glukuronidacija i oksidacija sa posledičnom eliminacijom putem žuči, kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre očekivala bi se povećana izloženost (Cmax i PIK) ambrisentanu. Zbog toga se terapija ambrisentanom ne sme započinjati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre ili klinički značajnim povećanjem vrednosti hepatičnih aminotransferaza (više od 3 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti (> 3 x GGN); videti odeljke 4.3 i 4.4).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene ambrisentana kod dece mlađe od 8 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih kliničkih podataka (za dostupne podatke kod mladih životinja, videti odeljak 5.3).

Način primene

Lek Ambrisentan Zentiva je namenjen za oralnu upotrebu. Preporučuje se da se tableta proguta cela, a može se uzimati sa hranom ili bez nje. Tabletu ne treba deliti, lomiti iližvakati.

preosetljivost na aktivnu supstancu, kikiriki, soju ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;

trudnoća (videti odeljak4.6);

žene u reproduktivnom periodu, koje ne koriste pouzdane metode kontracepcije (videti odeljke 4.4 i 4.6);

dojenje(videtiodeljak4.6).

teškooštećenjefunkcijejetre(sa cirozomilibez nje) (videti odeljak4.2).

početne vrednosti hepatičnih aminotransferaza (aspartat aminotransferaza (AST) i/ili alanin aminotransferaza (ALT)) > 3 xGGN (videtiodeljke4.2 i4.4).

idiopatska plućna fibroza (IPF), sa sekundarnom plućnom hipertenzijom ili bez nje (videti odeljak 5.1).

Primena ambrisentana nije ispitivana kod dovoljnog broja pacijenata kako bi se utvrdio odnos korist/rizik kodpacijenata saPAH funkcionalne klaseI prema klasifikacijiSZO.

Efikasnost primene ambrisentana kao monoterapije nije utvrđena kod pacijenata sa simptomima klase IV PAH (prema klasifikaciji SZO). Potrebno je razmotriti primenu terapije koja se preporučuje u teškom stadijumu bolesti(npr. epoprostenol) ukolikose kliničkostanjepacijenta pogorša.

Funkcija jetre

Poremećaj funkcije jetre udružen je sa PAH. Slučajevi koji odgovaraju hepatitisu autoimunskog porekla, uključujući moguće pogoršanje prikrivenog hepatitisa autoimunskog porekla, oštećenje jetre i povećanje

3 od 20

vrednosti enzima jetre, potencijalno povezanih sa primenom terapije, zapaženi su prilikom primene ambrisentana (videti odeljke 4.8 i 5.1). Prema tome, pre početka primene ambrisentana potrebno je proveriti vrednost hepatičnih aminotransferaza (ALT i AST). Terapiju ambrisentanom ne bi trebalo započinjati kod pacijenata kod kojih su početne vrednosti ALT i/ili AST > 3xGGN (videti odeljak 4.3).

Stanje pacijenata treba pratiti na pojavu znakova oštećenja jetre i pratiti vrednosti enzima ALT i AST na mesečnom nivou. Ukoliko kod pacijenata dođe do razvoja dugotrajnog, neobjašnjivog, klinički značajnog povećanja vrednosti ALT i/ili AST ili ukoliko je povećanje vrednosti ALT i/ili AST udruženo sa znacima ili simptomima oštećenja jetre (npr. žutica), potrebno je prekinuti primenu ambrisentana.

Kod pacijenata kod kojih ne postoje klinički simptomi oštećenja funkcije jetre ili žutica može biti razmotrena ponovna primena ambrisentana nakon povlačenja poremećaja hepatičnih enzima. Preporučuje se konsultacija sa hepatologom.

Koncentracija hemoglobina

Smanjenje koncentracije hemoglobina i vrednosti hematokrita dovodi se u vezu sa primenom lekova iz grupe antagonista endotelinskih receptora (ERA) uključujući ambrisentan. Najveći broj ovih događaja uglavnom je zabeležen u okviru prve 4 nedelje od početka primene terapije, dok se nakon navedenog perioda koncentracija hemoglobina uglavnom stabilizuje. Prosečne vrednosti smanjenja koncentracija hemoglobina u odnosu na početnu vrednost (u opsegu od 0,9 do 1,2 g/dL) održale su se do 4 godine terapije ambrisentanom u dugotrajnom produžetku otvorenog tipa Faze 3 pivotalnih kliničkih ispitivanja. U postmarketinškom periodu prijavljeni su slučajevi anemije, koja je zahtevala transfuziju krvnih ćelija (videti odeljak 4.8).

Kod pacijenata sa klinički značajnom anemijom ne preporučuje se započinjanje primene ambrisentana. Preporučuje se da se koncentracije hemoglobina i/ili vrednost hematokrita mere u toku primene ambrisentana, na primer nakon mesec dana od početka primene, nakon tri meseca i nakon toga periodično, u skladu sa kliničkom praksom. Ukoliko se uoče klinički značajna smanjenja koncentracije hemoglobina i/ili vrednost hematokrita i ukoliko su drugi mogući uzroci smanjenja isključeni, potrebno je razmotriti smanjenje doze leka ili prekid primene terapije. Incidenca pojave anemije bila je povećana kada je ambrisentan primenjivan u kombinaciji sa tadalafilom (učestalost neželjenog dejstva 15%) u odnosu na incidencu pojave anemije kada su ambrisentan i tadalafil primenjivani kao monoterapija (7% odnosno 11%).

Zadržavanje tečnosti

Zabeležena je pojava perifernih edema u toku primene lekova iz grupe antagonista endotelinskih receptora uključujući ambrisentan. U većini slučajeva tokom kliničkih ispitivanja primene ambrisentana zabeleženi periferni edemi bili su blage do umerene težine, dok se sa većom učestalošću i ozbiljnošću mogu javiti kod pacijenata ≥ od 65 godina. Periferni edemi su češće prijavljeni pri primeni ambrisentana u dozi od 10 mg u kratkoročnim kliničkim ispitivanjima (videti odeljak 4.8).

Zabeleženi su postmarketinški izveštaji o zadržavanju tečnosti za vreme višenedeljne primene ambrisentana i u pojedinim slučajevima je bila potrebna primena diuretika ili hospitalizacija pacijenta zbog izbacivanja tečnosti ili dekompenzovane srčane insuficijencije. Ukoliko je kod pacijenta zabeleženo prethodno postojeće opterećenje tečnošću, navedeno stanje potrebno je lečiti na odgovarajući način pre početka terapije ambrisentanom.

Ukoliko se u toku terapije ambrisentanom razvije retencija tečnosti od kliničkog značaja, praćena povećanjem telesne mase ili bez njenog povećanja, potrebna je dalja procena u cilju određivanja uzroka navedenog stanja, npr. primena ambrisentana ili postojeća srčana insuficijencija, kao i u cilju definisanja potrebe za primenom specifične terapije ili za prekidom terapije ambrisentanom. Incidenca pojave perifernog edema bila je povećana kada je ambrisentan primenjivan u kombinaciji sa tadalafilom (učestalost neželjenog dejstva 45%) u odnosu na incidencu pojave perifernog edema kada su ambrisentan i tadalafil primenjivani kao monoterapija (38% odnosno 28%). Periferni edemi su se najčešće javljali tokom prvih mesec dana primene terapije.

4 od 20

Žene u reproduktivnom periodu

Terapija ambrisentanom ne sme biti započeta kod žena u reproduktivnom periodu, osim ukoliko je pre početka primene terapije rezultat testa na trudnoću negativan i ukoliko se primenjuju pouzdane kontraceptivne metode. Potrebno je konsultovati ginekologa ukoliko postoji nedoumica o kontraceptivnoj metodi koju je potrebno da primenjuje pacijentkinja. Preporučuje se primena testa na trudnoću na mesečnom nivou tokom terapije ambrisentanom (videti odeljke4.3 i 4.6).

Venookluzivna bolest pluća

U toku terapije vazodilatatornim lekovima, kao što su lekovi iz grupe ERA, kod pacijenata sa venookluzivnombolešću pluća prijavljeni su slučajevi plućnog edema. Posledično, ukoliko kod pacijenata sa PAH tokom terapije ambrisentanom, dođe do razvoja plućnog edema, potrebno je razmotriti mogućnost postojanja venookluzivne bolesti pluća.

Istovremena primena drugih lekova

Potrebno je pažljivo pratiti stanje pacijenata kod kojih se primenuje terapija ambrisentanom prilikom započinjanja primene rifampicina (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Pomoćne supstance

Lek Ambrisentan Zentiva, film tablete sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozo-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju da uzimaju ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je “bez natrijuma”.

Ovaj lek sadrži lecitin koji se dobija iz soje (videti odeljak 4.3). Sojin lecitin može da sadrži ostatke proteina soje i zato pacijenti preosetljivi na soju ili kikiriki ne smeju koristiti ovaj lek.

Ovaj leksadrži azo boju Allura red AC(E 129) koja može izazvati alergijske reakcije.

U in vitro i in vivo uslovima pretkliničkih ispitivanja, uočeno je da ambrisentan, u klinički relevantnim koncentracijama, ne inhibira i ne indukuje metaboličke enzime faze I i II, ukazujući na nizak potencijal ambrisentana da menja profil lekova koji se metabolišu ovim putevima.

Potencijal ambrisentana da indukuje aktivnost CYP3A4 enzima ispitivan je kod zdravih dobrovoljaca i dobijeni rezultati ukazuju na nedostatak induktivnog efekta ambrisentana na CYP3A4 izoenzim.

Ciklosporin A

Istovremena primena ambrisentana i ciklosporina A u stanju dinamičke ravnoteže kod zdravih dobrovoljaca, dovela je do dvostrukog povećanja izloženosti ambrisentanu. To je verovatno posledica inhibicije transportera i metaboličkih enzima uključenih u farmakokinetiku ambrisentana od strane ciklosporina A. Prema tome, u slučaju istovremene primene sa ciklosporinomA, potrebno je ograničiti dozu ambrisentana na 5 mg jednom dnevno kod odraslih ili pedijatrijskih pacijenata telesne mase ≥ 50 kg; kod pedijatrijskih pacijenata telesne mase ≥ 20 kg do < 50 kg doza treba biti ograničena na 2,5 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.2). Primena višekratnih doza ambrisentana nema uticaja na izloženost ciklosporinu A i stoga nije potrebno podešavanje doze ciklosporina A.

Rifampicin

Istovremena primena ambrisentana i rifampicina (inhibitor polipeptida koji transportuje organske anjone (engl. organic anion transporting polypeptide, OATP)), snažan induktor enzima CYP3A i 2C19 i induktor P-gp i uridin-difosfo-glukuronoziltransferaza (UGTs)) bila je udružena sa prolaznim (približno dvostrukim) povećanjem izloženosti ambrisentanu nakon primene početnih doza kod zdravih dobrovoljaca. Ipak, do

5 od 20

osmog dana primene terapije rifampicinom u stanju ravnoteže nije bilo klinički značajnog uticaja na izloženost ambrisentanu. Potrebno je pažljivo pratiti stanje pacijenata kod kojih se primenjuje ambrisentan prilikom započinjanja terapije rifampicinom (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Inhibitori fosfodiesteraze

Istovremena primena ambrisentana sa inhibitorima fosfodiesteraze, sildenafilom ili tadalafilom (oba su supstrati enzima CYP3A4) kod zdravih dobrovoljaca nije značajno uticala na farmakokinetiku inhibitora fosfodiesteraze ili ambrisentana (videti odeljak 5.2).

Ostali ciljani lekovi za terapiju PAH

Efikasnost i bezbednost ambrisentana prilikom istovremene primene sa drugim lekovima za terapiju PAH (npr. prostanoidi i stimulatori solubilne gvanilat ciklaze) nisu posebno ispitivani u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima pacijenata sa PAH (videti odeljak 5.1). Na osnovu poznatih podataka o biotransformaciji, ne očekuju se specifične interakcije sa stimulatorima solubilne guanilat ciklaze ili prostanoidima (videti odeljak 5.2). Ipak, nisu sprovedena posebna ispitivanja interakcije sa ovim lekovima. Zato se preporučuje oprez prilikom istovremene primene.

Oralni kontraceptivi

U kliničkom ispitivanju sprovedenom na zdravim dobrovoljcima, primena ambrisentana u dozi od 10 mg jednom dnevno u stanju dinamičke ravnoteže nije značajno uticala na farmakokinetiku jedne doze kombinovanih oralnih kontraceptiva koji sadrže etinilestradiol ili noretindron (videti odeljak 5.2). Na osnovu navedenog farmakokinetičkog ispitivanja, ne očekuje se značajan uticaj ambrisentana na izloženost kontraceptivima koji sadrže estrogene ili progestagene.

Varfarin

Ambrisentan nije imao uticaj na farmakokinetiku u stanju dinamičke ravnoteže i antikoagulantnu aktivnost varfarina u ispitivanju kod zdravih dobrovoljaca (videti odeljak 5.2). Takođe nije utvrđen klinički značajan uticaj varfarina na farmakokinetiku ambrisentana. Dodatno, kod pacijenata, ambrisentan sveukupno nije imao uticaj na nedeljnu dozu antikoagulantnog leka tipa varfarina, protrombinsko vreme (PT) kao i na internacionalni normalizovani odnos (INR).

Ketokonazol

Primena ketokonazola (snažnog inhibitora CYP3A4) u stanju dinamičke ravnoteže nije dovela do klinički značajnog povećanja izloženosti ambrisentanu (videti odeljak 5.2).

Uticaj ambrisentana na ksenobiotske transportere

U in vitro uslovima, ambrisentan u klinički značajnim koncentracijama ne ispoljava inhibitorni uticaj na humane transportere, uključujući P-glikoprotein (Pgp), protein koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na lečenje (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), protein povezan sa rezistencijom na više lekova 2 (engl. multi-drug resistance related protein 2, MRP2), pumpu za izlučivanje žučnih soli (engl. bile salt export pump, BSEP), polipeptide koji transportuju organske anjone (engl. organic anion transporting polypeptide, OATP1B1 i OATP1B3) i od natrijuma zavisni kotransportni polipeptid za tauroholat (engl. sodium-dependent taurocholate co-transporting polypeptide, NTCP).

Ambrisentan je supstrat za efluks posredovan Pgp.

In vitro ispitivanja na hepatocitima pacova takođe su pokazala da ambrisentan nije indukovao ekspresiju proteina Pgp, BSEP ili MRP2.

Primena ambrisentana u stanju dinamičke ravnoteže kod zdravih dobrovoljaca nije imala klinički značajan uticajna farmakokinetiku pojedinačne doze digoksina, koji je supstrat Pgp (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

6 od 20

Ženeu reproduktivnom periodu

Terapija ambrisentanom ne sme biti započeta kod žena u reproduktivnom periodu, osim ukoliko je rezultat testa na trudnoću negativan i ukoliko se primenjuju pouzdane metode kontracepcije. U toku terapije ambrisentanom preporučuje se obavljanje testa na trudnoću na mesečnom nivou.

Trudnoća

Primena ambrisentana je kontraindikovana u toku trudnoće (videti odeljak 4.3). Ispitivanja na životinjama pokazala su da ambrisentan ima teratogeno dejstvo. Ne postoje iskustva primene leka na ljudima.

Žene koje primaju ambrisentan moraju biti upoznate sa rizikom od oštećenja ploda, iu slučaju trudnoće mora se primeniti alternativna terapija (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.3).

Dojenje

Nije poznato da li se ambrisentan izlučuje u majčino mleko. Izlučivanje ambrisentana u majčino mleko nije ispitivano kod životinja. Stoga je dojenje kontraindikovano kod žena koje su na terapiji ambrisentanom (videti odeljak 4.3).

Plodnost kod muškaraca

Razvoj testikularne tubularne atrofije kod mužjaka ispitivanih životinja povezan je sa dugotrajnom primenom antagonista endotelinskih receptora (ERA) uključujući ambrisentan (videti odeljak 5.3). Iako u ispitivanju ARIES-E, tokom dugoročne primene, nije dobijen jasan dokaz o štetnom delovanju ambrisentana na broj spermatozoida, hronična primena ambrisentana je povezana sa promenama u markerima spermatogeneze. Primećeno je smanjenje koncentracije inhibina B u plazmi i povećanje koncentracije FSH u plazmi. Dejstvo na plodnost kod muškaraca nije poznato, ali se smanjenje spermatogeneze ne može isključiti. U kliničkim ispitivanjima dugotrajna primena ambrisentana nije bila udružena sa promenom koncentracijetestosterona u plazmi.

Ambrisentan ispoljava blagi ili umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Treba uzeti u obzir klinički status pacijenta i profil neželjenih dejstava ambrisentana (kao što su hipotenzija, vrtoglavica, astenija, umor) prilikom razmatranja sposobnosti pacijenta za obavljanje zadataka koji zahtevaju rasuđivanje, motorne ili kognitivne veštine (videti odeljak 4.8). Pre upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, pacijente treba upozoriti kako ambrisentan može na njih delovati.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće primećene neželjene reakcije pri primeni ambrisentana bile su periferni edem (37%) i glavobolja (28%). Primena veće doze (10 mg) se povezivala sa većom incidencom pomenutih neželjenih reakcija, a periferni edem je češće bio teži kod pacijenata starosti ≥ 65 godina u kratkorotrajnim kliničkim ispitivanjima (videti odeljak 4.4).

Ozbiljne neželjene reakcije povezane sa primenom ambrisentana uključuju anemiju (smanjenje koncentracije hemoglobina, smanjenje vrednostihematokrita) i hepatotoksičnost.

Smanjenja koncentracije hemoglobina i vrednosti hematokrita (10%) povezana su sa antagonistima endotelinskih receptora, uključujući ambrisentan. Većina ovih smanjenja uočena je tokom prve 4 nedelje terapije, nakon čega obično dolazi do stabilizacije hemoglobina (videti odeljak 4.4).

Povećanje vrednosti enzima jetre (2%), oštećenje jetre i autoimunski hepatitis (uključujući pogoršanje osnovne bolesti) primećeni su prilikomprimene ambrisentana (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

7 od 20

Učestalosti su definisane kao: veoma često (≥1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do<1/1000); veoma retko (< 1/10000) i nepoznato(ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Za dozno zavisne neželjene reakcije, kategorija učestalosti odražava veću dozu ambrisentana. U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene po opadajućem redosledu prema ozbiljnosti.

1 Videti deo „Opis odabranih neželjenih reakcija”

2 Učestalost glavobolja veća je prilikom primene ambrisentana u dozi od 10 mg.

3Slučajevi su zabeleženi samo u placebomkontrolisanim kliničkim ispitivanjima ambrisentana u kombinaciji sa tadalafilom.

4 Većina prijavljenih slučajeva srčane insuficijencijebila je povezana sa retencijom tečnosti.

5 Učestalosti su zabeležene samo u placebomkontrolisanim kliničkim ispitivanjima ambrisentana u kombinaciji sa tadalafilom. Niža incidenca je zabeležena uz monoterapiju ambrisentanom.

6 Slučajevi pogoršanja dispneje nepoznate etiologije, zabeleženisu kratko nakon početka terapije

ambrisentanom.

7 Incidenca nazalne kongestije bila je dozno zavisna tokom terapije ambrisentanom. 8 Osip uključuje eritemski osip, generalizovani osip, papularni osip i pruritički osip.

Opis odabranih neželjenih reakcija

8 od 20

Smanjenje koncentracije hemoglobina

Tokom postmarketinškog perioda prijavljeni su slučajevi anemije, koja je zahtevala transfuziju krvnih ćelija (videti odeljak 4.4). Učestalost pojave smanjenja koncentracije hemoglobina (anemije) bila je veća prilikom primene ambrisentana u dozi od 10 mg.

U toku 12-nedeljne placebom kontrolisane Faze 3 kliničkih ispitivanja, došlo je do smanjenja srednje vrednosti koncentracije hemoglobina kod pacijenata kojima je primenjena terapija ambrisentanom, koje je zapaženo već u 4. nedelji primene terapije (smanjenje za 0,83 g/dL); prosečne vrednosti promena u odnosu na početno stanje, stabilizovale su se tokom narednih 8 nedelja. Kod ukupno 17 pacijenata (6,5%) kojima je primenjena terapija ambrisentanom, došlo je do smanjenja koncentracije hemoglobina za ≥ 15% u odnosu na početno stanje, što je bilo ispod donje granice normalnih vrednosti.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost ambrisentana kod pedijatrijskih pacijenata sa PAH uzrasta od 8 do manje od 18 godina procenjena je kod 41 pacijenta koji su lečeni ambrisentanom u dozi od 2,5 mg ili 5 mg jednom dnevno (grupa sa nižom dozom) ili ambrisentanom 2,5 mg ili 5 mg jednom dnevno, titriranih na 5 mg, 7,5 mg ili 10 mg na osnovu telesne mase (grupa sa višom dozom) samostalno ili u kombinaciji sa drugim lekovima za PAH u ispitivanju Faze 2b, otvorenog tipa u trajanju od 24 nedelje. Bezbednost je dalje procenjivana kod38 od 41 ispitanika u dugoročnom produžetku ispitivanja. Zabeležene neželjene reakcije, za koje je procenjeno da su povezane sa ambrisentanom, bile su konzistentne sa onima zabeleženim u kontrolisanim ispitivanjima kod odraslih pacijenata, uz najčešće prijavljenu glavobolju (15%, 6/41 ispitanika tokom 24-nedeljnog otvorenog ispitivanja Faze 2b i 8%, 3/38 ispitanika tokom dugoročnog produžetka ispitivanja) i nazalnu kongestiju (7%, 3/41 ispitanika tokom 24-nedeljnogotvorenog ispitivanju Faze 2b).

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Primena pojedinačnih doza od 50 mg i 100 mg (5 do 10 puta veća od maksimalne preporučene doze) kod zdravih dobrovoljaca, bila je povezana sa glavoboljom, crvenilom uz osećaj vrućine, vrtoglavicom, mučninomi nazalnom kongestijom.

S obzirom na mehanizam dejstva, predoziranje ambrisentanom može potencijalno dovesti do hipotenzije (videti odeljak 5.3). U slučaju izrazite hipotenzije može biti potrebna aktivna kardiovaskularna podrška. Ne postoji specifičan antidot.

Farmakoterapijska grupa: Antihipertenzivi; ostali antihipertenzivi ATC šifra: C02KX02

9 od 20

Mehanizam dejstva

Ambrisentan je oralno aktivni antagonist endotelinskih receptora selektivan za endotelin A (ETA) receptor, iz grupe propanske kiseline. Endotelin ima značajnu ulogu u patofiziologiji PAH.

Ambrisentan je ETA antagonist (približno 4000 puta je selektivniji za ETA receptore u odnosu na ETB receptore).

Ambrisentan blokira ETA podtip receptora, lokalizovan prvenstveno na ćelijama glatke muskulature krvnih sudova srca i kardiomiocitima. Na ovaj način sprečava se aktivacija endotelina, posredovana sekundarnim prenosnim sistemima, koja može dovesti do vazokonstrikcije i proliferacije ćelija glatke muskulature.

Na osnovu veće selektivnosti ambrisentana za ETA u odnosu na ETB receptore, očekuje se da se zadrži ETB receptorom posredovana produkcija vazodilatatornih agenasa azot-oksida i prostaciklina.

Klinička efikasnost i bezbednost

Sprovedena su dva randomizovana, dvostruko slepa, multicentrična, placebom kontrolisana, pivotalna klinička ispitivanja Faze 3 (ARIES-1 i 2). U okviru kliničkog ispitivanja ARIES-1, u koje je uključen 201 pacijent, poređena je primena ambrisentana jačine 5 mg i 10 mg sa placebom. U okviru kliničkog ispitivanja ARIES-2, na 192 pacijenta, poređena je primena ambrisentana jačine 2,5 mg i 5 mg sa placebom. U oba klinička ispitivanja, ambrisentan je primenjen u okviru dodatne/osnovne terapije pacijenata, koja je mogla da uključi kombinaciju digoksina, antikoagulanasa, diuretika, kiseonika i vazodilatatora (blokatori kalcijumovih kanala, ACE inhibitori). Pacijenti koji su bili uključeni imali su IPAH ili PAH udruženu sa bolestima vezivnog tkiva (PAH-CTD). Većina pacijenata imala je simptome klase II (38,4%) ili klase III (55%), prema definiciji SZO. Pacijenti sa postojećim oboljenjima jetre (ciroza jetre ili klinični značajno povećane vrednosti aminotransferaza), kao i pacijenti kojima je primenjena druga, ciljana terapija za lečenje PAH (npr. prostanoidi) nisu bili uključeni u navedena klinička ispitivanja. U navedenim studijama nisu procenjivani hemodinamski parametri.

Primarni parametar praćenja ishoda definisan za Fazu 3 kliničkih ispitivanja bio je poboljšanje fizičke sposobnosti procenjene na osnovu promena u odnosu na početno stanje u toku šetnje u trajanju od šest minuta (engl. 6 minute walk distance - 6MWD) nakon 12 nedelja primene terapije. U okviru oba klinička ispitivanja, terapija ambrisentanom u obe jačine dovela je do značajnog poboljšanja u toku šetnje u trajanju od šest minuta (6MWD).

Placebom prilagođeno poboljšanje srednje vrednosti 6MWD u 12. nedelji u odnosu na početno stanje bilo je 30,6 m(95% CI: 2,9 do 58,3; p=0,008) u toku kliničkog ispitivanja ARIES-1 odnosno 59,4 m (95% CI: 29,6 do 89,3; p < 0,001) u toku kliničkog ispitivanja ARIES-2 za grupu kojoj je primenjen ambrisentan u dozi od 5 mg. Placebom prilagođeno poboljšanje srednje vrednosti 6MWD u 12. nedelji u odnosu na početno stanje bilo je 51,4 m (95% CI: 26,6 do 76,2; p < 0,001) u toku kliničkog ispitivanja ARIES-1 za grupu kojoj je primenjen ambrisentanu dozi od 10 mg.

Sprovedene su prethodno definisane kombinovane analize Faze 3 kliničkih ispitivanja (ARIES-C). Placebom prilagođeno poboljšanje srednje vrednosti 6MWD iznosilo je 44,6 m (95% CI: 24,3 do 64,9; p < 0,001) za primenjenu dozu leka od 5 mg i 52,5 m (95% CI: 28,8 do 76,2; p < 0,001) za primenjenu dozu leka od 10 mg.

U okviru kliničkog ispitivanja ARIES-2 (grupa sa kombinovanom dozom), primena ambrisentana je značajno odložila vreme klinički značajnog pogoršanja PAH u odnosu na placebo (p < 0,001), odnos rizika pokazuje smanjenje od 80% (95% CI: 47% do 92%). Merenja su obuhvatila slučajeve smrti, transplantacije pluća, hospitalizacije zbog PAH, atrijalne septostomije, dodavanje drugih PAH terapeutskih agenasa, kao i kriterijum ranog napuštanja. Statistički značajno povećanje (3,41 ± 6,96) zapaženo je u grupi kojoj je primenjena kombinovana doza, na skali SF-36 u odnosu na grupu na placebu (-0,20 ± 8,14, p=0,005). Terapija ambrisentanom dovela je do statistički značajnog poboljšanja Borg-ovog indeksa dispneje (eng.

10 od 20

Borg dyspnea index - BDI) u 12. nedelji (placebom prilagođen BDI od -1,1 (95% CI: -1,8 do -0.4; p=0,019; grupa sa kombinovanom dozom)).

Podaci iz dugotrajnihkliničkih ispitivanja

Pacijenti koji su bili uključeni u klinička ispitivanja ARIES-1 i 2 mogli su biti uključeni i u dugotrajno, otvoreno, produženo kliničko ispitivanje ARIES-E (n=383). Kombinovana srednja vrednost izloženosti bila je približno 145±80 nedelja, a maksimalna izloženost bila je približno 295 nedelja. Glavni primarni parametri praćenja ishoda navedenog ispitivanja bili su incidenca i ozbiljnost neželjenih događaja povezanih sa dugotrajnom izloženošću ambrisentanu, uključujući ispitivanja vrednosti rezultata testova za određivanje funkcije jetre u serumu. Bezbednosni podaci zabeleženi pri dugotrajnoj izloženosti ambrisentanu u navedenom ispitivanju bili su generalno u skladu sa podacima zabeleženim u placebom kontrolisanim ispitivanjima u trajanju od 12 nedelja.

Uočena je verovatnoća preživljavanja od 93% nakon jedne godine, 85% nakon dve godine i 79% nakon tri godine za pacijente kojima je bila primenjena terapija ambrisentanom (grupa sa kombinovanim dozama ambrisentana).

U otvorenom kliničkom ispitivanju (AMB222), ispitivana je primena ambrisentana kod 36 pacijenata u cilju procene incidence povećanja koncentracija aminotransferaza u serumu pacijenata kojima je prethodno prekinuta terapija drugim lekovima iz grupe ERA usled poremećaja vrednosti aminotransferaza. Tokom prosečnog trajanja terapije ambrisentanom od 53 nedelje, ni kod jednog od uključenih pacijenata u serumu nije potvrđena vrednost ALT > 3 x GGN, koja bi zahtevala potpuni prekid terapije. U okviru ovog perioda, kod 50% pacijenata povećana je doza ambrisentana sa 5 mg na 10 mg.

Kumulativna incidenca poremećaja serumske aminotransferaze > 3 x GGN u drugoj i trećoj fazi ispitivanja (uključujući produženje otvorenih studija) bila je 17 od 483 pacijenta tokom prosečnog trajanja izloženosti leku od 79,5 nedelja. Navedena incidenca predstavlja stopu od 2,3 događaja na 100 pacijentovih godina izlaganja ambrisentanu. U dugoročnom, produženom ispitivanju ARIES-E otvorenog tipa, dvogodišnji rizik od razvoja povećanja vrednosti aminotransferaza u serumu > 3 x GGN kod pacijenata lečenih ambrisentanom bio je 3,9 %.

Ostale kliničke informacije

Poboljšanje hemodinamskih parametara uočeno je kod pacijenata sa PAH nakon 12 nedelja (n=29) u fazi 2 kliničkog ispitivanja (AMB220). Terapija ambrisentanom dovela je do povećanja prosečnog srčanog indeksa, do pada prosečne vrednosti pritiska u plućnoj arteriji, kao i do smanjenja srednjeg plućnog vaskularnog otpora.

Prijavljeno je smanjenje sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska tokom terapije ambrisentanom. U placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima u trajanju od 12 nedelja, srednja vrednost smanjenja sistolnog, odnosno dijastolnog krvnog pritiska u odnosu na početne vrednosti sve do kraja terapije bila je 3 mmHg, odnosno 4,2 mmHg. Srednje vrednosti smanjenja sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska održale su se do 4 godine terapije ambrisentanom u toku dugoročnogispitivanja ARIES-E otvorenog tipa.

Prilikom ispitivanja interakcija lekova na zdravim dobrovoljcima, nije uočen klinički značajan efekat na farmakokinetiku ambrisentana ili sildenafila, a navedena kombinacija se dobro podnosila. Broj pacijenata koji su primali istovremeno ambrisentan i sildenafil u studijama ARIES-E i AMB222 bio je 22 (5,7%) odnosno 17 pacijenata (47%). Kod navedenih pacijenata, nisu identifikovani dodatni bezbednosni problemi.

Klinička efikasnost u kombinaciji sa tadalafilom

Sprovedeno je multicentrično, dvostruko slepo, sa aktivnim lekom kontrolisano kliničko ispitivanje Faze 3 (AMB112565/AMBITION) radi procene efikasnosti početne kombinacije ambrisentana i tadalafila u odnosu na monoterapiju ambrisentanom ili tadalafilom, kod 500 prethodno nelečenih pacijenata sa PAH, randomizovanih u grupe 2:1:1, respektivno. Nijedan pacijent nije primio samo placebo. Primarna analiza je bila analiza kombinovane grupe u poređenju sa objedinjenim grupama kojima je primenjena monoterapija. Takođe su sprovedena dodatna poređenja grupe koja je primala kombinovanu terapiju i individualnih grupa

11 od 20

na monoterapiji. U skladu sa kriterijumima ispitivača, pacijenti sa značajnom anemijom, retencijom tečnosti ili retkim bolestima retine su bili isključeni. Takođe, nisu bili uključeni ni pacijenti sa početnim vrednostima ALT i AST >2xGGN.

Na početku ispitivanja, 96% pacijenata prethodno nije primalo nikakvu terapiju specifičnu za PAH, a medijana vremena od dijagnoze do uključivanja u ispitivanje iznosila je 22 dana. Pacijenti su započinjali terapiju primenom ambrisentana u dozi od 5 mg i tadalafila u dozi od 20 mg, nakon čega je doza tadalafila titrirana do 40 mg u 4. nedelji, a doza ambrisentana do 10 mg u 8. nedelji, pod uslovom da nije bilo nikakvih problema sa tolerancijom. Medijana trajanja dvostruko slepe kombinovane terapije bila je duža od 1,5 godina.

Primarni parametar praćenja bilo je vreme do pojave prvog događaja kliničkog neuspeha, definisanog kao: - smrt ili

- hospitalizacija usled pogoršanja PAH, - progresija bolesti,

- nezadovoljavajući dugoročan klinički odgovor.

Srednja vrednost starosti svih pacijenata bila je 54 godine (standardna devijacija: 15; opseg: od 18 do 75 godina). Na početku ispitivanja su uključeni pacijenti sa SZO funkcionalnom klasom II (31%) i III (69%). Idiopatski ili nasledni PAH je bio najčešća etiologija u ispitivanoj populaciji (56%), nakon čega slede PAH povezan sa bolešću vezivnog tkiva (37%), PAH povezan sa primenom lekova i toksina (3%), korigovana jednostavna kongenitalna bolest srca (2%) i HIV (2%). Pacijenti sa SZO funkcionalnom klasom II i III imali su početnu srednju vrednost 6MWD od 353 metra.

Ciljevi praćenja parametara

U poređenju sa objedinjenim podacima iz grupa lečenih monoterapijom, primena kombinovane terapije smanjila je rizik od kompozitne mere ishoda – kliničkog neuspeha za 50 % (hazard ratio [HR]: 0,502; 95% CI: 0,384 do 0,724; p = 0,0002) do poslednjeg kontrolnog pregleda [Slika 1 i Tabela 1]. Efekat terapije zasnivaose na smanjenju hospitalizacija za 63% uz primenu kombinovane terapije, uspostavljen je rano i bio je održiv. Efikasnost kombinovane terapije na primarni parametar praćenja ishoda je bila konzistentna kada se uporedi sa individualnom monoterapijom, kao i u okviru podgrupa podeljenih prema starosti, etničkoj pripadnosti, geografskoj regiji i etiologiji (idiopatski PAH/nasledni PAH i PAH povezan sa bolešću vezivnog tkiva). Efekat je bio značajan i za pacijente sa SZO funkcionalnom klasom II i za pacijente sa SZO funkcionalnom klasom III.

Slika 1

12 od 20

Tabela1

13 od 20

Sekundarni parametar praćenja ishoda

Ispitivali su se i sekundarni parametri praćenja ishoda:

Tabela 2

Idiopatska plućna fibroza

Sprovedeno je ispitivanje na 492 pacijenta (ambrisentan N=329, placebo N=163) sa idiopatskom plućnom fibrozom (IPF), od kojih je njih 11% imalo sekundarnu plućnu hipertenziju (SZO grupa 3), ali je ranije prekinuto, kada je utvrđeno da se primarni parametar praćenja efikasnosti neće postići (ispitivanje ARTEMIS-IPF). Devedeset događaja (27%) progresije IPF (uključujući hospitalizaciju zbog respiratornih događaja) ili smrti je zapaženo u grupi pacijenata na terapiji ambrisentanom u odnosu na 28 događaja (17%) u placebo grupi. Zbog toga je primena ambrisentana kontraindikovana za lečenje pacijenata sa IPF sa ili bez sekundarne plućne hipertenzije (videti odeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanje AMB112529

Bezbednost i podnošljivost ambrisentana uz doziranje jednom dnevno tokom 24 nedelje procenjena je u nekontrolisanom ispitivanju otvorenog tipa kod 41-og pedijatrijskog pacijenta sa PAH uzrasta od 8 do manje od 18 godina (medijana: 13 godina). Etiologija PAH bila je idiopatska (n=26; 63%), perzistentni kongenitalni PAH uprkos hirurškim intervencijama (n=11; 27%), sekundarni kao posledica bolesti vezivnog tkiva (n=1; 2%) ili porodični (n=3; 7,3%). Od 11 ispitanika sa kongenitalnom bolešću srca, 9 je imalo defekt ventrikularnog septuma, 2 su imala defekt atrijalnog septuma i 1 je imao perzistentni otvoreni ductus. Pacijenti su na početku ispitivanja klasifikovani u funkcionalnu klasu II (n=32; 78%) ili III (n=9; 22%) prema SZO. Prilikom ulaska u ispitivanje pacijenti su bili lečeni lekovima za PAH (najčešće monoterapija PDE5i [n=18; 44%], kombinovana terapija sa PDE5i i prostanoidima [n=8; 20%]) ili monoterapija prostanoidima [n=1; 2%], pa su nastavili sa svojim lečenjem za PAH tokom ispitivanja. Pacijenti su podeljeni u dve dozne grupe: 2,5 mg ili 5 mg ambrisentana jednom dnevno (manja doza, n=21) i 2,5 mg ili 5 mg ambrisentana jednom dnevno titrirano na 5 mg, 7,5 mg ili 10 mg u zavisnosti od telesne mase (viša doza, n=20). Ukupno 20 pacijenata iz obe dozne grupe bilo je titrirano tokom 2 nedelje na osnovu kliničkog odgovora i podnošljivosti; 37 pacijenata je završilo učestvovanje u ispitivanju; 4 pacijenta su se povukla iz ispitivanja.

14 od 20

Nije zabeležen dozno zavistan trend uticaja ambrisentana na povećanje fizičke sposobnosti (6MWD) kao glavnog ishoda efikasnosti. Srednja vrednost promene od početne vrednosti za 6MWD u 24. nedelji kod pacijenata u nižoj i u višoj doznoj grupi, sa merenjima na početku i u 24. nedelji bila je +55,14 m (95% CI: 4,32 do 105,95) kod 18 pacijenata, odnosno +26,25 m (95% CI: -4,59 do 57,09) kod 18 pacijenata. Srednja vrednost promene od početne vrednosti za 6MWD u 24. nedelji za ukupno 36 pacijenata (obe doze zajedno) bila je +40,69 m (95% CI: 12,08 do 69,31). Ti rezultati su bili konzistentni sa rezultatima primećenim kod odraslih. U 24. nedelji, 95% pacijenata iz niže i 100% pacijenata iz više dozne grupe ostali su stabilni (funkcionalna klasa nepromenjena ili se poboljšala). Kaplan-Meier-ova procena preživljavanja bez događaja pogoršanja PAH (smrt [svi uzroci], transplantacija pluća, ili hospitalizacija zbog pogoršanja PAH ili pogoršanja vezano sa PAH) u 24. nedeljibila je 86% u nižoj i 85% u grupisa većomdozom.

Hemodinamika je određivana kod 5 pacijenata (u nižoj doznoj grupi). Srednja vrednost povećanja srčanog indeksa od početne vrednosti iznosila je +0,94 L/min/m2, srednja vrednost smanjenja srednjeg plućnog arterijskog pritiska bila je -2,2 mmHg, a srednja vrednost smanjenja plućnog vaskularnog otpora (engl. pulmonary vascular resistance, PVR) bila je -277 dyn s/cm5 (-3,46 mmHg/L/min).

Kod pedijatrijskih pacijenata sa PAH koji su primali ambrisentan tokom 24 nedelje, srednja geometrijska vrednost smanjenja od početne vrednosti u NT-pro-BNP bila je 31% u grupi sa manjom dozom (2,5 i 5 mg) i 28% u grupi sa većomdozom (5, 7,5 i 10 mg).

Ispitivanje AMB114588

Dugoročni podaci su dobijeni od 38 od ukupno 41 pedijatrijskih pacijenta sa PAH uzrasta od 8 godina do manje od 18 godina koji su lečeni ambrisentanom u 24-nedeljnom randomizovanom ispitivanju. Većina ispitanika koji su prešli u ovaj dugoročni produžetak ispitivanja imali su idiopatski ili nasledni PAH (68%) prema početnom ispitivanju AMB112529. Srednja vrednost trajanja izloženosti (± standardna devijacija) terapiji ambrisentanom bila je približno 4,0 ± 2,5 godine (opseg: 3 meseca do 10,0 godina). Pacijenti su mogli da prime dodatnu terapiju za PAH prema potrebi u otvorenom produžetku ispitivanja, a doza ambrisentana se mogla prilagoditi u koracima od po 2,5 mg. Ukupno 66% pacijenata koji su nastavili u produžetku studije ostalo je na istoj dozi ambrisentana koja je korišćena u ispitivanju AMB112529.

Kliničko pogoršanje je definisano kao smrt (svi uzroci), stavljanje na listu za transplantaciju pluća ili atrijalnu septostomiju, ili pogoršanje PAH koje dovodi do hospitalizacije, promene doze ambrisentana, dodatak ili promena doze trenutno primenjivanog ciljanog terapijskog leka za PAH, povećanje funkcionalne klase prema SZO; smanjenje vrednosti 6MWD za 20% ili znaci / simptomi desnostrane srčane insuficijencije. U istim vremenskim tačkama, kod ukupno 71% pacijenata nije došlo do pogoršanja PAH, dok se kod 11 učesnika (29%) u sve 4 dozne grupe javilo kliničko pogoršanje PAH na osnovu najmanje 1 kriterijuma, dok je više od 1 kriterijuma za kliničko pogoršanje ispunilo 5 od 11 učesnika (45%). Kaplan-Meier-oveprocene preživljavanja bile su 94,74% i 92,11% u 3. i 4. godininakon početka lečenja.

Promene od početka ispitivanja AMB112529 do kraja produžetka ispitivanja pokazale su srednju vrednost povećanja 6MWD od 58,4 ± 88 metara (poboljšanje od 17% u odnosu na početne vrednosti) u svim doznim grupama.

Pri uključivanju u ispitivanje AMB114588, sve 4 funkcionalne klase prema SZO (I, II, III i IV) su bile zastupljene, sa više od pola učesnika koji su spadali u klasu II (n = 22; 58%), a preostali učesnici su spadali u klasu I (n = 9; 24%), klasu III (n = 6; 16%) ili klasu IV (n = 1; 3%). Promene od početka ispitivanja AMB112529 do kraja produžetka ispitivanja (N = 29) pokazale su poboljšanje funkcionalne klase prema SZO (45%) ili bez promene (55%) i nije bilo pogoršanja, kao i srednju vrednost povećanja 6MWD od 17,0%.

Resorpcija

15 od 20

Ambrisentan se brzo apsorbuje kod ljudi. Nakon oralne primene, maksimalne koncentracije ambrisentana u plazmi (Cmax) obično se postižu oko 1,5 sati nakon primene doze, sa ili bez unošenja hrane. Cmax i PIK, u okviru terapijskih doza, povećavaju se proporcionalno sa povećanjem doze. Stanje metaboličke ravnoteže se obično postiže nakon ponovljene primene terapije u periodu od 4 dana.

Ispitivanje uticaja hrane na primenu ambrisentana kod zdravih ispitanika u uslovima gladovanja, kao i prilikom uzimanja obroka bogatog mastima ukazala su da se vrednost Cmax smanjila za 12%, dok je vrednost PIK ostala nepromenjena. Ovo smanjenje maksimalne koncentracije nije od kliničkog značaja, stoga se ambrisentan može uzimati sa hranom ili bez hrane.

Distribucija

Ambrisentan se u velikoj meri vezuje za proteine plazme. U in vitro uslovima, vezivanje ambrisentana za proteine plazme bilo je, u proseku 98,8% i nije zavisilo od koncentracije u opsegu između 0,2-20 mikrograma/mL. Ambrisentan se uglavnom vezuje za albumin (96,5%), dok se u manjoj meri vezuje za alfa1-kiseli glikoprotein.

Distribucija ambrisentana u eritrocite je mala, sa prosečnim odnosom krv/plazma od 0,57 kod muškaraca odnosno 0,61 kod žena.

Biotransformacija

Ambrisentan je nesulfonamidski (propanska kiselina) ERA.

Glukuronidacija ambrisentana odvija se pomoću nekoliko UGT izoenzima (UGT1A9S, UGT2B7S i UGT1A3S) do oblika ambrisentan-glukuronid (13%). Ambrisentan takođe prolazi oksidativni metabolizam uglavnom putem CYP3A4 i u manjoj meri putem CYP3A5 i CYP2C19 enzima do oblika 4-hidroksimetil ambrisentan (21%), koji se potom dalje glukuronidacijom prevodi u 4-hidroksimetil ambrisentan-glukuronid (5%). Afinitet vezivanja 4-hidroksimetil ambrisentan za humane endotelinske receptore je 65 puta manji nego afinitet ambrisentana. Stoga se ne očekuje da izmerene koncentracije 4-hidroksimetil ambrisentana u plazmi (približno 4% u odnosu na ambrisentan), doprinesu farmakološkom dejstvu leka ambrisentana.

Podaci iz in vitro ispitivanja pokazuju da je ambrisentan u koncentraciji od 300 mikromola pokazao manje nego 50%-tnu inhibiciju UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 (do 30%), kao i enzima citohrom P450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (do 25%). In vitro, ambrisentan u klinički značajnim koncentracijama ne inhibira humane transportere, uključujući Pgp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 i NTCP. Pored toga, ambrisentan nije indukovao ekspresiju proteina MRP2, Pgp ili BSEP na hepatocitima pacova. Sveukupno, podaci iz in vitro ispitivanja ukazuju da ambrisentan u klinički značajnim koncentracijama (Cmax u plazmi do 3,2 mikromola) ne bi trebalo da ima uticaj na UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 ili na enzime citohrom P450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, niti na transport putem BSEP, BCRP, Pgp, MRP2, OATP1B1/3 ili NTCP.

Dejstva ambrisentana u stanju dinamičke ravnoteže (10 mg jednom dnevno) na farmakokinetiku i farmakodinamiku primene pojedinačne doze varfarina (25 mg), mereno pomoću PT i INR, bila su ispitivana kod 20 zdravih dobrovoljaca. Ambrisentan nije imao klinički značajna dejstva na farmakokinetiku i farmakodinamiku varfarina. Slično tome, istovremena primena sa varfarinom nije imala uticaj na farmakokinetiku ambrisentana (videti odeljak 4.5).

Dejstvo primene sildenafila u toku 7 dana (20 mg tri puta dnevno) na farmakokinetiku primene pojedinačne doze ambrisentana, kao i dejstva primene ambrisentana u toku 7 dana (10 mg jednom dnevno) na farmakokinetiku primene pojedinačne doze sildenafila, bila su ispitivana kod 19 zdravih dobrovoljaca. Sa izuzetkom porasta vrednosti Cmax sildenafila za 13% prilikom istovremene primene sa ambrisentanom, nije bilo drugih promena farmakokinetičkih parametara sildenafila, N-desmetil-sildenafila i ambrisentana. Navedeni blagi porast vrednosti Cmax sildenafila ne smatra se klinički značajnim (videti odeljak4.5).

16 od 20

Dejstva ambrisentana u stanju dinamičke ravnoteže (10 mg jednom dnevno) na farmakokinetiku primene pojedinačne doze tadalafila, kao i dejstva tadalafila u stanju dinamičke ravnoteže (40 mg jednom dnevno) na farmakokinetiku primene pojedinačne doze ambrisentana bila su ispitivana kod 23 zdravih dobrovoljaca. Ambrisentan nije imao klinički značajan uticaj na farmakokinetiku tadalafila. Slično tome, istovremena primena sa tadalafilom nije imala uticaj na farmakokinetiku ambrisentana (videti odeljak 4.5).

Dejstva ponovljenih doza ketokonazola (400 mg jednom dnevno) na farmakokinetiku pojedinačne doze ambrisentana od 10 mg ispitivana su kod 16 zdravih dobrovoljaca. Izloženost ambrisentanu merena pomoću PIK(0-inf) i Cmax bila je povećana za 35% ( PIK(0-inf)), odnosno 20% (Cmax). Malo je verovatno da navedena promena u izloženosti ima klinički značaj i stoga se ambrisentan može primeniti istovremeno sa ketokonazolom.

Dejstva ponovljenih doza ciklosporina A (100-150 mg dva puta dnevno) na farmakokinetiku ambrisentana (5 mg jednom dnevno) u stanju dinamičke ravnoteže, kao i dejstva primene ponovljenih doza ambrisentana (5 mg jednom dnevno) na farmakokinetiku ciklosporina A (100-150 mg dva puta dnevno) u stanju dinamičke ravnoteže ispitivana su kod zdravih dobrovoljaca. Vrednosti Cmax i PIK(0-τ) ambrisentana su se povećale (48%, odnosno 121%) prilikom primene višekratnih doza ciklosporina A. Na osnovu ovih promena, kada se primenjuje istovremeno sa ciklosporinom A, dozu ambrisentana kod odraslih pacijenata ili pedijatrijskih pacijenata telesne mase≥ 50 kg treba ograničiti na 5 mg jednom dnevno; kodpedijatrijskihpacijenata telesne mase ≥ 20 do < 50 kg dozu treba ograničiti na 2,5 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.2). Međutim, višekratne doze ambrisentana nemaju klinički značajan uticaj na izloženost ciklosporinu A i nije potrebno prilagođavanje doze ciklosporina A.

Dejstva akutnog i ponovljenog doziranja rifampicina (600 mg jednom dnevno) na farmakokinetiku ambrisentana (10 mg jednom dnevno) u stanju dinamičke ravnoteže ispitivana su kod zdravih dobrovoljaca. Nakon primene početnih doza rifampicina, zapaženo je prolazno povećanje vrednosti PIK (0-τ) ambrisentana (121% nakon primene prve doze, odnosno 116% nakon primene druge doze rifampicina), verovatno usled inhibicije OATP posredstvom rifampicina. Međutim, nakon višekratne primene doza rifampicina, nije bilo klinički značajnog uticaja na izloženost ambrisentanu do 8. dana primene. Potrebno je pažljivo pratiti stanje pacijenata koji uzimaju terapiju ambrisentanom ukoliko se započne terapija rifampicinom (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Dejstva ponovljenih doza ambrisentana (10 mg) na farmakokinetiku pojedinačne doze digoksina ispitivana su kod 15 zdravih dobrovoljaca. Primena višekratnih doza ambrisentana rezultovala je blagim povećanjem vrednosti PIK0-last digoksina i najniže koncentracije, i povećanjem vrednosti Cmax digoksina za 29%. Porast izloženosti digoksinu, zapažen prilikom primene višekratnih doza ambrisentana, nije smatran klinički značajnim i nije potrebno prilagođavanje doze digoksina (videti odeljak 4.5).

Dejstva primene ambrisentana (10 mg jednom dnevno) tokom 12 dana na farmakokinetiku pojedinačne doze oralnih kontraceptiva koji sadrže etinilestradiol (35 mikrograma) i noretindron (1 mg) ispitivana su kod zdravih dobrovoljaca ženskog pola. Vrednosti Cmax i PIK (0→∞) bile su neznatno snižene za etinilestradiol (8%, odnosno 4%) i blago povišene za noretindron (13%, odnosno 14%). Navedene promene u izloženosti estradiolu i noretindronu su male iverovatnobez kliničkog značaja (videti odeljak 4.5).

Eliminacija

Ambrisentan i njegovi metaboliti se eliminišu prvenstveno preko žuči putem hepatičkog i/ili ekstrahepatičkog metabolizma. Približno 22% oralno primenjene doze može se naći u urinu uključujući 3,3% nepromenjenog ambrisentana. Poluvreme eliminacije iz plazme kod ljudi iznosi od 13,6 do 16,5 sati.

Posebne populacije

Odrasle osobe(pol, starost)

Na osnovu rezultata populacione farmakokinetičke analize kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa PAH, na farmakokinetiku ambrisentana nisu značajno uticali ni pol ni starost (videti odeljak 4.2).

17 od 20

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički podaci dostupni za pedijatrijsku populaciju su ograničeni. Farmakokinetika je ispitivana kod pedijatrijskih ispitanika uzrasta od 8 do manje od 18 godina starosti u jednom kliničkom ispitivanju (AMB112529).

Farmakokinetika ambrisentana nakon oralne primene kod ispitanika sa PAH uzrasta od 8 do manje od 18 godina starosti generalno je bila konzistentna sa farmakokinetikom kod odraslih, nakon preračunavanja prema telesnoj masi. Model izveden za pedijatrijsku izloženost u stanju ravnoteže (PIKss) za niske i za visoke doze u svim grupama prema telesnoj masi bio je unutar 5. i 95. percentila ranijih podataka za izloženost kod odraslih osoba pri niskoj dozi (5 mg) i visokoj dozi (10 mg).

Oštećenje funkcije bubrega

Ambrisentan ne podleže značajnom renalnom metabolizmu ili renalnom klirensu (ekskrecija). U okviru populacione farmakokinetičke analize, utvrđena je kovariansa klirensa kreatitina od statističkog značaja koja utiče na oralni klirens ambrisentana. Veličina smanjenja oralnog klirensa je umerena (20-40%) kod pacijenata sa umerenim renalnim oštećenjem i stoga je malo verovatno da je od kliničkog značaja. Međutim, savetuje se oprez kod pacijenata sa teškim renalnim oštećenjem (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Glavni putevi metabolizma ambrisentana su glukuronidacija i oksidacija sa posledičnom eliminacijom putem žuči i stoga se usled poremećaja hepatičke funkcije može očekivati povećana izloženost ambrisentanu (Cmax i PIK). U okviru populacione farmakokinetičke analize, pokazano je da oralni klirens opada u funkciji porasta koncentracije bilirubina. Međutim, mali je značaj uticaja bilirubina (u poređenju sa uobičajenom koncentracijom bilirubina od 0,6 mg/dL, pacijenti sa povišenom koncentracijom bilirubina od 4,5 mg/dL mogu imati približno 30% niži oralni klirens ambrisentana). Farmakokinetika ambrisentana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (sa ili bez ciroze) nije ispitivana. Stoga, ne treba započinjati primenu ambrisentana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre ili klinički značajnim povećanjem vrednosti hepatičnih aminotransferaza (>3x GGN) (videti odeljke4.3 i 4.4).

Usled primarnog farmakološkog dejstva navedene klase lekova, velika pojedinačna doza ambrisentana (npr. prilikom predoziranja) može da smanji arterijski pritisak i da izazove hipotenziju i simptome uslovljene vazodilatacijom.

Nije dokazano da ambrisentan inhibira transport žučnih kiselina niti da dovodi do hepatotoksičnosti.

Inflamacija i promene epitela nosne šupljine zapažene su kod pacova nakon hronične primene pri izloženostima koje su ispod terapijskih koncentracija kod ljudi. Kod pasa je zapažen blagi inflamatorni odgovor nakon hronične primene visokih doza ambrisentana pri 20 puta većoj izloženosti nego kod pacijenata.

Zapažena je pojava hiperplazije nosne kosti i etmoidalnih turbinata u nosnoj šupljini pacova tretiranih ambrisentanom, pri izloženosti 3 puta višoj od kliničke PIK. Hiperplazija nosne kosti nije zapažena kod miševa i pasa kojima je primenjen ambrisentan. Kod pacova su iskustva sa drugim jedinjenjima pokazala da je hiperplazija nosne kosti prepoznata kao odgovor na inflamaciju nosa.

Ambrisentan, primenjen u velikim dozama, delovao je klastogeno na ćelije sisara u in vitro uslovima. Ne postoje dokazi o mutagenom ni genotoksičnom dejstvu ambrisentana kod bakterija kao ni u dva in vivo ispitivanja na glodarima.

Nije bilo dokaza o karcinogenom potencijalu kod pacova i miševa koji su 2 godine dobijali lek oralnim putem. Jedino, pri primeni najveće doze kod mužjaka pacova, zabeleženo je malo povećanje incidence

18 od 20

fibroadenoma dojke, benignog tumora. Sistemska izloženost mužjaka pacova ambrisentanu u navedenoj dozi (na osnovu stanja ravnoteže PIK) bila je 6 puta veća od kliničke doze od 10 mg/dan.

Testikularna tubularna atrofija, koja je povremeno udružena sa aspermijom, zapažena je u studijama gde je ispitivana toksičnost ponovljenih doza i plodnost mužjaka pacova i miševa, bez bezbednosnih granica. Promene na testisima nisu bile potpuno reverzibilne prirode u periodu bez primene leka. Međutim, u studijama sprovedenim na psima, koje su trajale do 39 nedelja i gde je izloženost bila 35 puta viša od izloženosti kod ljudi, na osnovu PIK, nisu zapažene promene na testisima. U svim ispitivanim dozama primenjenim na mužjacima pacova (do 300 mg/kg/dan), nije zabeležen uticaj primene ambrisentana na pokretljivost spermatozoida. Blago smanjenje procenata (< 10%) morfološki normalnih spermatozoida zabeleženo je pri dozi od 300 mg/kg/dan, ali ne i pri dozi od 100 mg/kg/dan (preko 9 puta veća klinička izloženost pri dozi od 10 mg/dan). Nije poznato dejstvo ambrisentana na plodnost kod muškaraca.

Pokazano je da je primena ambrisentana teratogena kod pacova i kunića. Abnormalnost građe donje vilice, jezika i/ili nepca, zapaženi su pri svim ispitivanim dozama. Dodatno, u studijama na pacovima zapažena je povećana incidenca pojave interventrikularnih septalnih defekata, defekta krvnih sudova, tiroidne žlezde i timusa, osifikacija baze sfenoidne kosti i lociranost umbilikalne arterije na levoj strani mokraćne bešike umesto na desnoj strani. Teratogenost se smatra mogućim dejstvom ERA grupe lekova.

Primena ambrisentana kod ženki pacova počev od kasne trudnoće i tokom dojenja, pri trostrukoj izloženosti u odnosu na PIK maksimalnih preporučenih doza kod ljudi, izazvala je pojavu neželjenih događaja u vidu ponašanja majki, smanjeno preživljavanje mladunaca, poremećaj reproduktivne sposobnosti potomstva (na nekropsiji zapaženi su mali testisi).

Kod mladih pacova kojima je ambrisentan primenjivan oralno jednom dnevno tokom perioda od 7. do 26, 36. ili 62. postnatalnog dana (što odgovara uzrastu od novorođenčeta do kasne adolescencije kod ljudi), zabeleženo je smanjenje težine mozga (-3% do -8%), bez morfoloških ili neurobihevioralnih promena nakon zvukova tokom disanja, apneje i hipoksije. Ti efekti su se pojavili pri PIK nivoima 1,8 do 7 puta većim od pedijatrijske izloženosti kod ljudi pri dozi od 10 mg. U drugom ispitivanju, pri primeni kod pacova starih 5 nedelja (što odgovara uzrastu od približno 8 godina kod ljudi), smanjenje težine mozga primećeno je samo uz vrlo visoke doze i samo kod mužjaka. Raspoloživi pretklinički podaci nisu dovoljni za razumevanje kliničkog značaja ovog nalaza kod dece mlađe od 8 godina.

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna (E460) Laktoza, monohidrat Kroskarmeloza-natrijum(E468) Magnezijum-stearat (E572)

Film (obloga) tablete: Polivinilalkohol (E1203) Titan-dioksid (E171)

Makrogol 3350/ Polietilenglikol(E1521) Talk(E553b)

Boja Allura red AC (E129) Lecitin(soja) (E322)

Nije primenljivo.

19 od 20

3 godine

Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Ambrisentan Zentiva, 5 mg, film tablete PVC/PVDC/ aluminijumskiblister, beleboje. PVC/PE/PVDC/ aluminijumskiblister, providan.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 film tableta, ukupno 30 film tableta iUputstvoza lek.

Ambrisentan Zentiva, 10 mg, film tablete PVC/PVDC/ aluminijumskiblister, beleboje. PVC/PE/PVDC/ aluminijumskiblister, providan.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 film tableta, ukupno 30 film tableta iUputstvoza lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Ambrisentan Zentiva sadrži aktivnu supstancu ambrisentan. Ambrisentan pripada grupi lekova pod nazivom ostali antihipertenzivi (koriste se za lečenje visokog krvnog pritiska).

Lek Ambrisentan Zentiva se koristi za lečenje plućne arterijske hipertenzije (PAH) kod odraslih, adolescenata i dece uzrasta od 8 i više godina. Plućna arterijska hipertenzija (PAH) jepovišeni krvni pritisak u krvnim sudovima (plućnim arterijama) kojima krv prolazi od srca do pluća. Kod osoba koje imaju PAH, plućne arterije su sužene što uzrokuje veći napor srca prilikom pumpanja krvi kroz plućne arterije. Ovo izaziva osećaj umora, vrtoglavicu i nedostatak vazduha.

Lek Ambrisentan Zentiva širi plućne arterije i time olakšava srcu da pumpa krv kroz njih. Tako se snižava krvni pritisak i ublažavaju simptomi.

Lek Ambrisentan Zentiva se takođe može primenjivati u kombinacji sa drugim lekovima koji se koriste u terapiji PAH.

LekAmbrisentan Zentiva ne smete uzimati:

- ukoliko ste alergični(preosetljivi) na ambrisentan, kikiriki, soju ili bilo koju od pomoćnih supstanci ovog

leka (navedene u odeljku 6).

- ukolikoste trudni, planirate trudnoćuilipostoji mogućnost da zatrudnite jer ne koristite pouzdane

metode za sprečavanje trudnoće (kontracepcija). Molimo Vas da pročitate informacije navedene u odeljku

„Trudnoća”.

- ukoliko dojite. Pročitajte informacije navedene u odeljku „Dojenje”.

- ukoliko imate oboljenje jetre. Obavestite Vašeg lekara, koji će odlučiti da li je terapija lekom Ambrisentan

Zentiva pogodna za Vas.

- ukoliko Vam se na plućima stvaraju ožiljci nepoznatog uzroka (idiopatska plućna fibroza)

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojimlekaromili farmaceutompre nego što uzmete lek Ambrisentan Zentiva: ukoliko imateprobleme sa jetrom

ukoliko imateanemiju (smanjen broj crvenih krvnih ćelija)

ukoliko imate oticanje ruku, članaka ili stopala usled zadržavanja tečnosti (periferni edem) ukoliko imate oboljenje pluća sa blokadom plućnih vena (venookluzivna bolest pluća)

→ Vaš lekar će odlučitida li je lek Ambrisentan Zentiva odgovarajućiza Vas.

Potrebno je da redovno radite analize krvi

Pre nego što počnete da uzimate lek Ambrisentan Zentiva, kao i u redovnim intervalima dok ga uzimate, Vaš lekar će sprovoditi analize krvikako bi se proverilo:

da li imate anemiju,

da lije funkcija Vaše jetre očuvana.

→Važno je da redovno sprovodite analize krviza vreme trajanja terapijelekomAmbrisentan Zentiva. Simptomi koji mogu ukazati na poremećaj funkcije jetre:

gubitak apetita mučnina

povraćanje

povišena telesna temperatura (groznica) bol u stomaku (abdomenu)

2 od 8

žuta prebojenost kože ili beonjača (žutica) tamna boja mokraće

svrab po koži.

Ukoliko primetite pojavu nekog od navedenih simptoma odmahobavestite Vašeg lekara.

Deca

Nemojte davati ovaj lek deci mlađoj od 8 godina jer nisu poznati bezbednost i efikasnost leka u toj starosnoj grupi.

Drugi lekovi i lek Ambrisentan Zentiva

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceutaukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Ukoliko započinjete terapiju lekom ciklosporin A (koristi se nakon transplantacije ili u terapiji psorijaze), Vaš lekar može korigovati Vašu dozu leka Ambrisentan Zentiva.

Ukoliko uzimaterifampicin(antibiotik koji se koristi za lečenje ozbiljnih infekcija) Vaš lekar će pratiti Vaše zdravstveno stanje kada počnete da uzimate lek Ambrisentan Zentiva.

Ukoliko uzimate druge lekove za lečenje PAH (npr. iloprost, epoprostenol, sildenafil) Vaš lekar će možda pratiti Vaše zdravstveno stanje.

→ Obavestite Vašeg lekara ili farmaceutaukoliko uzimate bilo koji od navedenih lekova.

Trudnoća, dojenje iplodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Lek AmbrisentanZentiva može naškoditi nerođenim bebama začetimpre, u toku iliubrzonakonterapije.

→ Ukoliko postoji mogućnost da ostanete trudni, koristite pouzdanu metodu za sprečavanje trudnoće (kontracepciju) dokuzimate lek AmbrisentanZentiva. Posavetujtesesa Vašimlekaromotome.

→ Ne smete da uzimate lekAmbrisentanZentiva ukoliko ste trudniiliplanirate trudnoću.

→ Ukoliko ste trudni ili mislite da ste trudni dok uzimate lek Ambrisentan Zentiva, odmah obavestite Vašeglekara.

Ukoliko ste žena koja može ostati trudna, Vaš lekar će Vas savetovati da uradite test na trudnoću pre početka terapije lekom Ambrisentan Zentiva, kao i u redovnim intervalima dok uzimate lek Ambrisentan Zentiva.

Dojenje

Nijepoznato da liaktivna supstanca leka AmbrisentanZentiva može prećiu majčino mleko.

→ TokomuzimanjalekaAmbrisentanZentiva nemojte dojiti. Posavetujtesesa Vašimlekaromo tome.

Plodnost

Ukolikoste muškarac koji uzima lek AmbrisentanZentiva, postoji mogućnost da ovaj lek može smanjitibroj spermatozoida. Posavetujtesesa Vašimlekaromukolikoimatepitanja ilistezabrinutiu vezisa navedenim.

Upravljanje vozilima irukovanje mašinama

3 od 8

Primena leka Ambrisentan Zentiva može izazvati neželjena dejstva kao što su nizak krvni pritisak, vrtoglavica, umor (videti odeljak 4), koja mogu uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Simptomi Vaše bolesti mogu takođe umanjiti sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.

→ Nemojte upravljati vozilima ni rukovati mašinama ukoliko se ne osećate dobro.

Lek Ambrisentan Zentivasadrži laktozu, lecitin soje i boju Alura red AC (E 129)

Lek Ambrisentan Zentiva sadrži laktozu. Ako Vam je lekar rekao da ne podnosite pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre uzimanja ovog leka.

Lek Ambrisentan Zentiva sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Lek Ambrisentan Zentiva sadrži lecitin soje. Ukoliko ste alergični na kikiriki ili soju, nemojte koristiti ovaj lek.

Lek Ambrisentan Zentiva sadrži boju koja se zove Alura red AC (E 129) koja može izazvati alergijske reakcije.

Uvekuzimajteovaj lektačnoonako kako Vamjeobjasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko nistesigurni proveritesa Vašimlekaromilifarmaceutom.

Koliko lekaAmbrisentanZentiva uzeti

Odrasli

Uobičajena doza leka Ambrisentan Zentiva je jedna tableta od 5 mg, jednom dnevno. Vaš lekar može odlučitida poveća dozu leka na 10 mg(dvetableteod5 mgilijedna tableta od10 mg), jednomdnevno.

Ukoliko uzimate ciklosporin A, nemojte uzimati više od jedne tablete od 5 mg leka Ambrisentan Zentiva, jednomdnevno.

Adolescenti i deca uzrasta od 8 godina do manje od 18 godina

Lekar može da odluči da poveća Vašu dozu. Važno je da deca redovno dolaze na kontrolne preglede kod lekara, jer može biti potrebno prilagođavanje doze kako deca postaju starija ili zbog povećanja telesne mase.

Ako se uzima u kombinaciji sa ciklosporinom A, doza leka Ambrisentan Zentiva kod adolescenata i dece telesne mase manje od 50 kg će biti ograničena na 2,5* mg jednom dnevno, ili 5 mg jednom dnevno ako im je telesna masa 50 kg ili veća.

*Za doziranje koje zahteva jačinu od 2,5 mg, potrebno je primeniti drugi proizvodkoji je dostupan na tržištu.

Kako uzimati lek Ambrisentan Zentiva

Najbolje je uzeti tabletu svakog dana u isto vreme. Tabletu progutajte celu, sa čašom vode i tabletu nemojte deliti, drobiti ni žvakati. Lek Ambrisentan Zentiva možete uzimati nezavisno od obroka.

4 od 8

Ako ste uzeli više leka Ambrisentan Zentiva nego što treba

Ukoliko uzmete previše tableta, veća je verovatnoća da se jave neželjena dejstva kao što su glavobolja, naleti crvenila, vrtoglavica, mučnina ili nizak krvni pritisak koji može izazvati ošamućenost.

→ Posavetujte se sa Vašim lekarom ili farmaceutom ukoliko uzmete više tableta nego što je propisano.

Ako ste zaboravili da uzmete lekAmbrisentan Zentiva

Ukoliko ste zaboravili da uzmete dozu leka Ambrisentan Zentiva, samo uzmite tabletu čim se setite i zatim nastavite sa terapijom kao ranije.

→Ne uzimajte duplu dozu leka, dabiste nadoknadili propuštenudozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Ambrisentan Zentiva

Potrebno je da nastavite sa primenom leka Ambrisentan Zentiva kakobistekontrolisaliPAH.

→ Ne prekidajte uzimanje leka Ambrisentan Zentiva ukoliko se prethodno niste dogovorili sa Vašim lekarom.

Akoimate dodatnihpitanja oprimeniovogleka, obratitesesvomlekaru ilifarmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ozbiljna neželjenadejstva

Obavestitesvoglekara akoprimetitebilošta od navedenog:

Alergijske reakcije

Ovo je često neželjeno dejstvo koje se može javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek. Možete primetiti osip, svrab ili otok (obično na licu, usnama, jeziku ili grlu), što može dovesti do teškoća pri disanju ili gutanju.

Otok (edem), posebno članaka i stopala

Ovo je veoma često neželjeno dejstvo koje se može javiti kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek.

Srčana slabost

Javlja se usled nemogućnostisrca da obezbedi dovoljnu količinu krvi. Ovo je često neželjeno dejstvo koje se može javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek. Simptomi uključuju: kratak dah, izraziti umor i oticanječlanaka i nogu.

Smanjen broj crvenih krvnih ćelija (anemija)

Ovo je veoma često neželjeno dejstvo koje se može javiti kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek. Ponekad može biti neophodna transfuzija krvi. Simptomi uključuju umor i slabost, kratak dah i opšti loš osećaj.

Nizak krvni pritisak(hipotenzija)

Ovo je često neželjeno dejstvo koje se može javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek. Simptomi uključuju ošamućenost.

→ Odmah se obratite Vašem lekaru ukoliko se Vama (ili Vašem detetu) jave navedeni simptomi ili ukoliko se pojave iznenada nakon uzimanja leka Ambrisentan Zentiva.

5 od 8

Važno je da redovno radite analize krvi radi provere da li imate anemiju i da li Vam jetra radi pravilno. Takođe obavezno pročitajte i informacije u odeljku 2 pod naslovom „Potrebno je da redovno radite analize krvi” i „Simptomi koji mogu ukazati na poremećaj funkcije jetre”.

Ostala neželjena dejstva

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): glavobolja

vrtoglavica

palpitacije (brz i nepravilan radsrca)

kratakdahse pogoršava ubrzo nakonpočetka primene leka AmbrisentanZentiva zapušenost ili curenje nosa, zapušenost ili bol u sinusima

mučnina proliv

osećaj umora.

U kombinaciji sa tadalafilom (još jednim lekom koji se koristi u terapijiPAH): Dodatno uz prethodno navedena neželjena dejstva:

naleti crvenila (crvenilo kože) povraćanje

bol/nelagodnost u grudima.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): zamagljen vid ili drugi poremećaji vida

nesvestica

povećanje vrednostitestova za određivanje funkcije jetre iz krvi curenje iz nosa

otežano pražnjenje creva (konstipacija) bol u stomaku (abdomenu)

bol ili nelagodnost u grudima naleti crvenila (crvenilo kože) povraćanje

osećaj slabosti

krvarenje iz nosa osip.

U kombinaciji sa tadalafilom

Dodatno uz prethodno navedena neželjena dejstva (izuzev poremećaja rezultata testova za određivanje funkcije jetre iz krvi):

zujanje u ušima (tinitus).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): oštećenje jetre

zapaljenje jetre uzrokovano sopstvenim odbrambenim sistemomorganizma (autoimunskihepatitis).

U kombinaciji sa tadalafilom iznenadni gubitak sluha.

Neželjena dejstva kod dece i adolescenata

Očekuje se da će biti slična onima navedenim za odrasle u prethodnom tekstu.

6 od 8

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agencijiza lekovei medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekovei medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Ambrisentan Zentiva posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

ŠtasadržilekAmbrisentan Zentiva

AmbrisentanZentiva, 5 mg, filmtablete Aktivna supstanca jeambrisentan.

Jedna filmtableta sadrži: 5 mgambrisentana.

Pomoćnesupstancesu:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna (E460); laktoza, monohidrat; kroskarmeloza-natrijum (E468); magnezijum-stearat (E572).

Film (obloga) tablete: polivinilalkohol (E1203); titan-dioksid (E171); makrogol 3350/polietilenglikol (E1521); talk(E553b); boja Allura red AC (E129); lecitin(soja) (E332).

AmbrisentanZentiva, 10 mg, film tablete Aktivna supstanca jeambrisentan.

Jedna filmtableta sadrži: 10 mgambrisentana.

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna (E460); laktoza, monohidrat; kroskarmeloza-natrijum (E468); magnezijum-stearat (E572).

Film (obloga) tablete: polivinilalkohol (E1203); titan-dioksid (E171); makrogol 3350/polietilenglikol (E1521); talk(E553b); boja Allura red AC (E129); lecitin(soja) (E332).

Kako izgledalekAmbrisentan Zentivaisadržaj pakovanja

7 od 8

Ambrisentan Zentiva, 5 mg, film tablete:

Bledoružičaste, kvadratne, konveksne film tablete, sa utisnutom oznakom “5” na jednoj strani, bez oznaka na drugoj strani sa nominalnom dužinom/širinom od približno 5,9 mm.

Ambrisentan Zentiva, 10 mg, film tablete:

Ružičaste, duguljaste, bikonveksne film tablete, sa utisnutom oznakom “10” na jednoj strani, bez oznaka na drugoj strani sa nominalnom dužinom od približno 11,1 mm i nominalnom širinom od približno 5,6 mm.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC/aluminijumski blister, bele boje i/ili PVC/PE/PVDC/ aluminijumski providniblister.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 film tableta, ukupno 30 film tableta i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole iproizvođač

Nosilac dozvole za lek

ZENTIVA PHARMA D.O.O. Milentija Popovića 5v, sprat 2 Beograd – Novi Beograd

Proizvođač

GENEPHARM SA 18thkm Marathonos Ave Pallini, Attiki

Grčka

ili

DELORBIS PHARMACEUTICALS LTD, 17 Athinon str.,

Ergates Industrial Area Ergates, Lefkosia Kipar

Ovo uputstvo je poslednjiput odobreno Novembar, 2024.

Režimizdavanjaleka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno iovereno na poleđini lekarskog recepta

Broj idatumdozvole:

Ambrisentan Zentiva, film tablete, 30 x (5mg):000461948 2023od 15.11.2024. Ambrisentan Zentiva, film tablete, 30 x (10mg):000461949 2023od 15.11.2024.

8 od 8