Aldurazyme® 100j./mL koncentrat za rastvor za infuziju

Lek Aldurazyme indikovan je za dugotrajnu enzimsku supstitucionu terapiju kod pacijenata sa potvrđenom dijagnozom mukopolisaharidoze I (MPS I; nedostatak alfa L-iduronidaze) za tretman neneuroloških manifestacija ovog oboljenja (videti odeljak 5.1).

Terapiju lekom Aldurazyme trebalo bi da nadgleda lekar koji ima iskustvo u lečenju pacijenata koji boluju od MPS I ili druge nasledne bolesti metabolizma. Davanje leka Aldurazyme trebalo bi izvršiti u odgovarajućem kliničkom okruženju gde bi oprema za oživljavanje za korišćenje u hitnim medicinskim slučajevima mogla odmah da bude na raspolaganju.

Doziranje

Preporučeni režim doziranja leka Aldurazyme je 100 j./kg telesne mase koja se daje jednom nedeljno.

Pedijatrijska populacija

Nije potrebno prilagonavanje doze leka za pedijatrijsku populaciju.

Starije osobe

Bezbednost i efikasnost leka Aldurazyme kod pacijenata starijih od 65 godina nisu ustanovljeni i ovim pacijentima se ne može preporučiti nijedan režim doziranja.

Insuficijencija bubrega i jetre

Bezbednost i efikasnost leka Aldurazyme kod pacijenata koji imaju insuficijenciju bubrega ili jetre nisu procenjivani i ovim pacijentima se ne može preporučiti nijedan režim doziranja.

Način primene

Lek Aldurazyme treba primeniti kao intravensku infuziju.

Početna brzina infuzije od 2 j./kg/h može se postepeno povećavati svakih petnaest minuta, ako se dobro podnosi, do najviše 43 j./kg/h. Ukupna količina trebalo bi da se iskoristi u roku 3 do 4 sata. Za nformacije o pripremi terapije, videti odeljak 4.4.

Za informacije o rastvaranju leka pre primene videti odeljak 6.6.

Teška preosetljivost (npr. anafilaktička reakcija) na aktivnu suspstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. (videti odeljke 4.4. i 4.8).

Reakcije u vezi sa infuzijom

Kod pacijenata koji su na terapiji lekom Aldurazyme mogu se javiti reakcije u vezi sa infuzijom (engl. infusion assoiated reactions - IARs), koje se definišu kao neželjeni događaji koji nastaju tokom primanja infuzije ili do kraja dana u kome pacijent prima infuziju (videti odeljak 4.8). Neke od ovih IARs mogu biti ozbiljne (videti u nastavku teksta).

Pacijente koji su na terapiji lekom Aldurazyme trebalo bi pažljivo pratiti, a sve slučajeve reakcija u vezi sa infuzijom, odloženih reakcija i eventualnih imunološki reakcija prijaviti. Status antitela trebalo bi redovno pratiti i prijavljivati.

Ozbiljne reakcije u vezi sa infuzijom zabeležene su kod pacijenata koji su imali već postojeće ozbiljno oboljenje gornjih disajnih puteva i zbog toga bi ove pacijente trebalo posebno pratiti i primenjivati im lek Aldurazyme preko infuzije u odgovarajućem kliničkom okruženju gde je oprema za reanimaciju koja se koristi u hitnim medicinskim slučajevima odmah na raspolaganju.

Čini se da su pacijenti koji boluju od akutne bolesti u vreme infuzije leka Aldurazyme podložniji riziku od nastanka IARs. Klinički status pacijenta trebalo bi pažljivo razmotriti pre nego što se da lek Aldurazyme.

Na osnovu kliničkog ispitivanja Faze 3, očekuje se da će se skoro kod svih pacijenata razviti IgG antitela na laronidazu, i to najčešće 3 meseca od početka terapije.

Pacijente kod kojih su se razvila antitela ili simptomi IARs trebalo bi pažljivo pratiti prilikom primene leka Aldurazyme (videti odeljke 4.3. i 4.8).

U kliničkim studijama slučajevi IARs uglavnom su bili zbrinuti tako što se usporavala brzina infuzije ili je pacijent (prethodno) lečen antihistaminicima i/ili antipireticima (paracetamol ili ibuprofen), čime je pacijentu omogućeno da nastavi terapiju.

Budući da nema mnogo iskustva o nastavku terapije posle dužeg prekida, treba postupati pažljivo zbog teoretski povećanog rizika od pojave hipersenzitivne reakcije posle prekida terapije.

Kod početne primene leka Aldurazyme ili kod ponovne primene posle prekida u terapiji, preporučuje se da se pacijentima, oko 60 minuta pre početka infuzije daje premedikacija (antihistaminci i/ili antipiretici), kako bi se smanjio potencijal za pojavu IARs. Ako je klinički indikovano, trebalo bi razmotiriti primenu premedikacije i uz naredne infuzije leka Aldurazyme.

U slučaju blage ili umerene IAR, trebalo bi razmotriti terapiju antihistaminicima i paracetamolom/ibuprofenom i/ili smanjenje brzine infuzije na polovinu brzine pri kojoj je došlo do reakcije.

U slučaju pojedinačne teške IAR, infuziju bi trebalo prekinuti dok se simptomi ne povuku, i trebalo bi razmotriti terapiju antihistaminicima i paracetamolom/ibuprofenom. Infuzija se može nastaviti uz smanjenje brzine infuzije na 1/2 do 1/4 brzine pri kojoj je došlo do reakcije.

U slučaju rekurentne umerene IAR ili ponovne pojave nakon pojedinačne teške IAR, trebalo bi razmotriti davanje premedikacije (antihistaminci i paracetamol/ibuprofen i/ili kortikosteroidi) i smanjenje brzine infuzije na 1/2 do 1/4 brzine pri kojoj je došlo do reakcije.

Kao i kod svih proizvoda proteinske strukture koji se primenjuju intravenski, moguće su ozbiljne alergijske hipersenzitivne reakcije.

U slučaju takvih reakcija, preporučuje se odmah prekid terapije lekom Aldurazyme i pokretanje odgovarajućeg medicinskog tretmana. Pri tom je potrebno poštovati važeće medicinske standarde lečenja hitnih slučajeva.

Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži 30 mg natrijuma po bočici, što odgovara 1,5% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma za odraslu osobu po preporukama SZO i daje se rastvoren u intravenskom 0,9% rastvoru natrijum hlorida (videti odeljak 6.6).

Praćenje

U cilju poboljšanja praćenja bioloških medicinskih proizvoda, ime i broj serije primenjenog leka treba jasno zabeležiti.

Ispitivanja interakcija nisu rađena. Na osnovu svog metabolizma, malo je verovatno da je laronidaza kandidat za citohromom P450 posredovane interakcije.

Lek Aldurazyme ne bi trebalo primenjivati istovremeno sa hlorokvinom ili prokainom zbog potencijalnog uticaja na intracelularni unos laronidaze.

Trudnoća

Ne postoje odgovarajući podaci o upotrebi leka Aldurazyme kod trudnica. Studije na životinjama nisu ukazale na direktno ili indirektno štetno dejstvo na trudnoću, razvoj embriona/fetusa, porođaj i postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik kod ljudi nije poznat. Zbog toga lek Aldurazyme ne bi trebalo koristiti tokom trudnoće osim ukoliko to nije očigledno neophodno.

Dojenje

Laronidaza se može izlučiti u majčino mleko. Budući da ne postoje podaci o novorođenčadi izloženoj laronidazi preko majčinog mleka, preporučuje se prekid dojenja tokom terapije lekom Aldurazyme.

Plodnost

Nema kliničkih podataka o dejstvu laronidaze na plodnost. Predklinički podaci nisu ukazali na bilo kakav neželjeni nalaz (videti odeljak 5.3)

Uticaj ovog leka na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, nije ispitivan.

Sažetak bezbednosnog profila

Većina neželjenih dejstava u vezi kliničkih ispitivanja su klasifikovana kao reakcije u vezi sa infuzijom (IARs), koje je imalo 53% pacijenata u studiji faze 3 (koji su bili na terapiji do 4 godine) i 35% pacijenata u studiji koja je uključila mlađe od 5 godina (do godinu dana terapije). Neke od IARs bile su ozbiljne. Tokom vremena broj ovih reakcija se smanjio. Najčešće neželjene reakcije na lek bile su: glavobolja, mučnina, abdominalni bol, osip, artralgija, bol u leđima, bol u ekstremitetima, talasi vrućine, pireksija, reakcije na mestu primene, povišen krvni pritisak, smanjena saturacija kiseonika, tahikardija i drhtavica. Postmarketinško iskustvo sa reakcijama u vezi sa infuzijom otkrilo je prijavu cijanoze, hipoksije, tahipneje, pireksije, povraćanja, drhtavice i eritema, gde su neke od ovih reakcija bile ozbiljne.

Tabelarna lista neželjenih dejstava

Neželjena dejstva na lek Aldurazyme prijavljena tokom studije faze 3 i njene ekstenzije kod ukupno 45 pacijenata starosti od 5 godina i starijih, a lečenih do 4 godine, navedena su u nastavku teksta, prema sledećim kategorijama učestalosti: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1000 do

<1/100), retka (≥1/10000 do <1/1000), veoma retka (<1/10000) i nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Usled male populacije pacijenata, neželjena dejstva koja su se pojavila kod samo jednog pacijenta klasifikuju se kao česta.

Kod jednog pacijenta sa već postojećim poremećajem disajnih puteva javila se ozbiljna reakcija tri sata nakon početka infuzije (u 62. nedelji terapije) koja se sastojala od urtikarije i opstrukcije disjanih puteva, koja je zahtevala traheotomiju. Ovaj pacijent imao je pozitivan IgE.

Pored toga, nekoliko pacijenata koji su imali ozbiljan poremećaj gornjih disajnih puteva i pluća u anamnezi povezanih sa MPS I, iskusilo je ozbiljne reakcije uključujući bronhospazam, zastoj disanja i edem lica (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Neželjena dejstva na lek Aldurazyme zabeležena tokom studije faze 2 kod ukupno 20 pacijenata mlađih od 5 godina i uglavnom sa ozbiljnim fenotipom, lečenih do 12 meseci, su navedena u nastavku teksta. Sva neželjena dejstva su bila blagog do umerenog intenziteta.

U studiji faze 4, trideset tri MPS1 pacijenata primilo je jedan od sledeća četiri režima doziranja: 100 j./kg

i.v. svake nedelje (preporučena doza), 200 j./kg i.v. svake nedelje, 200 j./kg i.v. svake druge nedelje ili 300 j./kg i.v. svake druge nedelje. Grupa koja je primala preporučenu dozu je imala najmanji broj pacijenata koji su imali neželjena dejstva i IARs. Tip IARs bio je sličan onima koji se viđaju u drugim kliničkim studijama.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Imunogenost

Kod skoro svih pacijenata razvila su se IgG antitela na laronidazu. Većina pacijenata se serokonvertovala u roku od 3 meseca od početka terapije, mada je do serokonverzije kod pacijenata mlađih od 5 godina sa ozbiljnijim fenotipom došlo uglavnom u roku od mesec dana (odnosno 26 dana u odnosu na 45 dana kod pacijenata od 5 godina i starijih). Do kraja studije faze 3 (ili u vreme ranog povlačenja iz studije), kod 13 od 45 pacijenata nisu otkrivena antitela radioimunoprecipitacijom (RIP), uključujući 3 pacijenta kod kojih nikada nije došlo do serokonverzije. Pacijenti koji nisu imali antitela ili su imali niske nivoe antitela imali su značajno smanjenje urinarnog GAG nivoa, dok su pacijenti sa visokim titrom antitela imali varijabilno smanjenje urinarnog GAG. Klinički značaj ovog nalaza nije poznat budući da nije bilo konzistentnog odnosa između nivoa IgG antitela i kliničkih parametara efikasnosti.

Takođe, 60 pacijenata u studijama faze 2 i faze 3 je testirano kako bi se utvrdio in vitro neutrališući efekat. Kod četiri pacijenta (tri u studiji faze 3 i jednog u studiji faze 2) javio se marginalni do nizak nivo in vitro inhibicije enzimske aktivnosti laronidaze, koji, čini se, nije uticao na kliničku efikasnost i/ili smanjenje urinarnog GAG.

Prisustvo antitela izgleda nije bilo povezano sa pojavom IARs, mada se početak IARs po pravilu poklapao sa formiranjem IgG antitela. Pojava IgE antitela nije u potpunosti istražena.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nisu zabeleženi slučajevi predoziranja.

Farmakoterapijska grupa: Ostali proizvodi koji deluju na bolesti digestivnog sistema i metabolizma; enzimi

ATC šifra: A16AB05

MPS I

Poremećaji skladištenja mukopolisaharida prouzrokovani su nedostatkom specifičnih lizozomalnih enzima potrebnih za katabolizam glikozaminoglikana (GAGs). MPS I je heterogeni i multisistemski poremećaj koji karakteriše nedostatak α-L-iduronidaze, lizozomalne hidrolaze koja katalizuje hidrolizu krajnjih α-L-iduroničnih ostataka dermatan sulfata i heparan sulfata. Smanjena ili nepostojeća aktivnost α-L-iduronidaze prouzrokuje akumulaciju GAGs, dermatan sulfata i heparin sulfata kod mnogih tipova ćelija i tkiva.

Mehanizam dejstva

Opravdanje za terapiju nadoknade enzima je vraćanje nivoa enzimske aktivnosti koji je dovoljan da se izvrši hidroliza akumuliranog supstrata i da se speči dalja akumulacija. Posle intravenske infuzije, laronidaza se brzo eliminiše iz krvotoka i preuzimaju je ćelije u lizozome, najverovatnije preko receptora manoze-6 fosfata.

Pročišćena laronidaza je glikoprotein čija je molekularna težina oko 83 kD. Laronidaza se sastoji od 628 amino kiselina posle rascepa N-kraja. Molekul sadrži 6 N-povezanih mesta modifikacije oligosaharida.

Klinička bezbednost i efikasnost

Sprovedena su tri klinička ispitivanja sa lekom Aldurazyme kako bi se procenila njegova efikasnost i bezbednost. Jedna klinička studija fokusirala se uglavnom na procenu dejstva leka Aldurazyme na sistemske manifestacije MPS I kao što su loša otpornost, restriktivno oboljenje pluća, opstrukcija gornjih disajnih puteva, smanjeni obim pokreta zglobova, hepatomegalija i oštećenje vida. Jedna studija je uglavnom procenljivala bezbednost i farmakokinetiku leka Aldurazyme kod pacijenata koji su imali manje od 5 godina, ali su neke procene efikasnosti takođe bile uključene. Treća studija obavljena je kako bi se procenila farmakodinamika i bezbednost različitih režima doziranja leka Aldurazyme.

Do danas ne postoje klinički podaci koji dokazuju bilo kakvu korist za neurološke manifestacije bolesti.

Bezbednost i efikasnost leka Aldurazyme je procenjena u radnomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj, studiji Faze 3 koja je uključila 45 pacijenata od 6 do 43 godine starosti. Mada su uključeni pacijenti koji su predstavljali pun obim spektra bolesti, većina pacijenata bila je intermedijernog fenotipa, pri čemu je samo jedan pacijent imao ozbiljan fenotip. Pacijenti su uključeni sa forsiranim vitalnim kapacitetom pluća (engl. Forced Vital Capacity - FVC) manjim od 80% od predviđene vrednosti i od njih se očekivalo da mogu da stoje 6 minuta i hodaju 5 metara. Pacijenti su primali ili 100 j./kg leka Aldurazyme ili placebo svake nedelje tokom ukupno 26 nedelja. Primarni parametri praćenja bili su promene u procentima od predviđenog normalnog FVC i apsolutne razdaljine pređene tokom testa

hodanja u trajanju od šest minuta (engl. 6 minute walk test - 6MWT). Svi pacijenti su naknadno uključeni u otvorenu ekstenziju studije u kojoj su svi primali 100 j./kg leka Aldurazyme svake nedelje tokom dodatnih 3,5 godine (182 nedelje).

Posle 26 nedelja terapije, kod pacijenata lečenih lekom Aldurazyme javila se poboljšana respiratorna funkcija i sposobnost hodanja u odnosu na pacijente koji su primali placebo, kako je naznačeno ispod.

Otvorena ekstenzija studije pokazala je poboljšanje i/ili održavanje ovih dejstava do 208 nedelja u grupi Aldurazyme/Aldurazyme i 182 nedelje u grupi Placebo/Aldurazyme kako je naznačeno u tabeli ispod.

• Smanjenje procenta predviđene FVC nije klinički značajno tokom ovog vremenskog okvira, a apsolutni kapacitet pluća nastavio je da se povećava shodno promenama visine kod pedijatrijskih pacijenata koji rastu.
• Obe grupe prešle su minimalnu klinički značajnu razliku (-0,24)

Od 26 pacijenata sa abnormalnom veličinom jetre na početku studije pre započinjanja terapije, 22 (85%) dostiglo je normalnu veličinu jetre do kraja studije. Došlo je do ubrznanog smanjenja izlučivanja urinarnog GAG (mikrometar/mg kreatinina) u prve 4 nedelje, što se održalo u nastavku studije. Urinarni GAG nivoi smanjili su se za 77% kod Placebo/Aldurazyme grupe i 66% kod Aldurazyme/Aldurazyme grupe; na kraju studije jedna trećina pacijenata (15 od 45) dostigla je normalne urinarne GAG nivoe.

Da bi se rešio problem heterogenosti manifestacija bolesti kod pacijenata, upotrebljen je kombinovani parametar praćenja koji je sumirao klinički značajne promene u pet promenljivih veličina za ocenu efikasnosti (procenat predviđenog normalnog FVC, 6MWT razdaljina, obim pokreta fleksije ramena, AHI i vizuelna preciznost). Globalni odgovor bilo je poboljšanje kod 26 pacijenata (58%), bez promena kod 10 pacijenata (22%), i pogoršanje kod 9 pacijenata (20%).

Obavljena je otvorena studija Faze 2 u trajanju od 1 godine, koja je uglavnom procenjivala bezbednost i farmakokinetiku leka Aldurazyme kod 20 pacijenata mlađih od 5 godina u trenutku uključenja (16 pacijenata sa ozbiljnim fenotipom i 4 pacijenta sa intermedijarnim fenotipom). Pacijenti su primali

infuzije leka Aldurazyme 100 j./kg svake nedelje tokom ukupno 52 nedelje. Kod četiri pacijenta povećana je doza na 200 j./kg tokom poslednjih 26 nedelja zbog povećanih urinarnih GAG nivoa u 22. nedelji.

Osamnaest pacijenata je završilo studiju. Lek Aldurazyme je dobro tolerisan u obe ispitivane doze. Srednji urinarni GAG nivo pao je za 50% u 13. nedelji i smanjen je za 61% na kraju studije. Po završetku studije, kod svih pacijenata javilo se smanjenje veličine jetre, a 50% (9/18) imalo je normalnu veličinu jetre. Procenat pacijenata sa blagom hipertrofijom leve komore smanjio se sa 53% (10/19) na 17% (3/18), a srednja masa leve komore normalizovana za površinu tela smanjila se za 0,9 Z-Skor (n=17). Kod nekoliko pacijenta došlo je do povećanja visine (n=7) i težine (n=3) za starosni Z-Skor. Mlađi pacijenti sa ozbiljnim fenotipom (<2,5 godina) i sva 4 pacijenta sa intermedijarnim fenotipom imala su normalnu brzinu mentalnog razvoja, dok su stariji pacijenti sa ozbiljnim fenotipom imali ograničene ili nikakve dobiti u kogniciji.

Studija Faze 4 obavljena je kako bi se procenili farmakodinamski efekti na urinarne GAGs, na veličinu jetre i 6MWT, različitih režima doziranja leka Aldurazyme. U ovoj 26-nedeljnoj otvorenoj studiji, 33 pacijenta sa MPS1 primilo je 1 od 4 režima doziranja leka Aldurazyme: 100 j./kg IV svake nedelje (preporučena doza), 200 j./kg IV svake nedelje, 200 j./kg IV svake druge nedelje; ili 300 j./kg svake druge nedelje. Nije dokazana nikakva krajnja korist kod primene viših doza u odnosu na preporučenu dozu. Režim od 200 j./kg IV svake druge nedelje može biti prihvatljiva alternativa kod pacijenata sa teškoćom u primanju nedeljnih infuzija; međutim, nema dokaza da je dugoročna klinička efikasnost ova dva režima doziranja podjednaka.

Posle intravenske primene laronidaze u trajanju infuzije od 240 minuta i u dozi od 100 j./kg telesne mase farmakokinetička svojstva merena su u 1, 12. i 26. nedelji.

Kod Cmax dokazano je povećanje tokom vremena.Volumen distribucije smanjio se sa nastavkom terapije, verovatno usled formiranja antitela i/ili smanjenog kapaciteta jetre. Farmakokinetički profil kod pacijenata mlađih od 5 godina bio je sličan kao kod starijih i ne toliko ozbiljno pogođenih pacijenata.

Laronidaza je protein i očekuje se da se metabolički degradira putem hidrolize peptida. Zbog toga se ne može očekivati da oštećena funkcija jetre utiče na farmakokinetiku laronidaze na klinički značajan način. Smatra se da je eliminacija laronidaze putem bubrega sporedni put eliminacije (videti odeljak 4.2).

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih farmakoloških ispitivanja bezbednosti, toksičnosti pojedinačne doze, toksičnosti ponovljenih doza, i reproduktivne toksičnosti, ne ukazuju na posebne opasnosti pri primeni leka kod ljudi. Genotoksični i karcinogeni potencijal se ne očekuje.

Natrijum-hlorid;

Natrijum-dihidrogenfosfat, monohidrat; Natrijum-hidrogenfosfat, heptahidrat; Polisorbat 80;

Voda za injekcije.

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima osim onih koji su navedeni u odeljku 6.6.

3 godine.

Rok upotrebe nakon razblaženja:

Sa mikrobiološkog stanovišta, lek se mora odmah upotrebiti. Ako se ne upotrebi odmah, čuvanje tokom upotrebe ne bi trebalo da bude duže od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, pod uslovom da je rastvaranje izvršeno u kontrolisanoj i validiranoj aseptičnoj sredini.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C)

Za uslove čuvanja razblaženog leka videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bočica (staklo Tip I) sa zatvaračem (silikonizovana hlorobutil guma) i zaštitnim zatvaračem (aluminijum) sa flip-off poklopcem (polipropilen) u kojoj se nalazi 5mL koncentrata za rastvor.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica i Uputstvo za lek.

Jedna bočica leka Aldurazyme namenjena je za jednokratnu upotrebu. Koncentrat za rastvor za infuziju mora se razblažiti rastvorom za infuziju natrijum hlorida 9 mg/mL (0,9%) korišćenjem aseptične tehnike. Preporučuje se da se razblaženi lek Aldurazyme daje pacijentima pomoću seta za infuziju opremljenog in- line filterom od 0,2 mikrometar.

Priprema infuzije leka Aldurazyme (koristiti aseptičnu tehniku)

• Utvrdite broj bočica koje je potrebno rastvoriti na osnovu individualne telesne mase pacijenta. Izvadite potrebne bočice iz frižidera oko 20 minuta pre pripreme infuzije kako bi dostigle sobnu temperaturu (ispod 30°C).
• Pre rastvaranja, vizuelno pregledajte svaku bočicu kako biste uočili eventualne čestice i promenu boje. Bistar do blago opalescentan, bezbojan do svetlo žute boje rastvor ne bi trebalo da sadrži nikakve čestice. Ne koristite bočice u kojima ima čestica ili je došlo do promene boje.
• Utvrdite ukupnu količinu infuzije na osnovu individualne telesne mase pacijenta: 100 mL (ako je telesna masa manja ili jednaka 20 kg) ili 250 mL (ako je telesna masa veća od 20 kg) intravenskog rastvora natrijum hlorida od 0,9%.
• Izvucite i odbacite onu količinu rastvora za infuziju natrijum hlorida 9 mg/mL (0,9%) iz boce za infuziju koja je jednaka ukupnoj količini leka Aldurazyme koju treba dodati.
• Izvucite potrebne količine iz bočica leka Aldurazyme i sjedinite izvučene količine.
• Dodajte sjedinjenu količinu leka Aldurazyme rastvoru za infuziju natrijum hlorida 9 mg/mL (0,9%).
• Blago pomešajte rastvor za infuziju.
• Pre upotrebe vizuelno pregledajte rastvor kako biste videli da li u njemu ima čestica. Mogu se koristiti samo bistri i bezbojni rastvori bez vidljivih čestica.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Aldurazyme se koristi za lečenje pacijeneta obolelih od MPS I bolesti (Mukopolisaharidoza I). Namenjen je za lečenje neneuroloških manifestacija ovog oboljenja

Ljudi koji su oboleli od MPS I bolesti, nemaju ili imaju veoma nizak nivo enzima zvanog α-L-iduronidaza, koji razlaže specifične supstance (glukozaminoglikane) u organizmu. Usled toga, ove susptance se ne razlažu i ne obrađuju u telu kako bi trebalo. One se akumuliraju u mnogim tkivima u telu, što izaziva simptome MPS I.

Lek Aldurazyme je veštački enzim nazvan larodinaza. On može zameniti prirodni enzim koga nema kod MPS I bolesti.

– Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na laronidazu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što primenite lek Aldurazyme.

Ako ste na terapiji lekom Aldurazyme, kod Vas mogu nastati reakcije povezane sa infuzijom. Reakcija povezana sa infuzijom je bilo koje neželjeno dejstvo koje nastane tokom primanja infuzije ili do kraja dana u kome pacijent prima infuziju (videti odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“). Neke od ovih reakcija mogu biti ozbiljne. Kada Vam se jave ovakve reakcije, morate obavestiti svog lekara.

Ako dodje do ovih reakcija, infuziju leka Aldurazyme treba odmah prekinuti, a Vaš lekar će započeti odgovarajuće lečenje.

Ove reakcije mogu biti naročito ozbiljne ako imate već postojeću opstrukciju gornjih disjanih puteva povezanu sa MPS I.

Možete dobiti dodatne lekove kao što su antihistaminci i paracetamol da bi se sprečile reakcije alergijskog tipa.

Drugi lekovi i Aldurazyme

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Obavestite Vašeg lekara ukoliko koristite bilo koji lek koji sadrži hlorokvin ili prokain, usled eventualnog rizika smanjenja dejstva leka Aldurazyme.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Nema dovoljno iskustva o primeni leka Aldurazyme kod trudnica. Lek Aldurazyme ne bi trebalo koristiti u trudnoći, osim ukoliko to nije apsolutno neophodno. Nije poznato da li se lek Aldurazyme izlučuje u majčino mleko. Preporučuje se da se dojenje prekine tokom lečenja lekom Aldurazyme.

Nema dostupnih informacija o dejstvu leka Aldurazyme na plodnost.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nije ispitivan uticaj leka Aldurazyme na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lek Aldurazyme sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži 30 mg natrijuma (osnovni sastojak kuhinjske soli) po bočici. To odgovara 1,5 % preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odraslu osobu.

Uputstvo za upotrebu – razblaživanje i način primene leka

Koncentrat za rastvor za infuziju se mora razblažiti pre primene leka i namenjen je za intravensku upotrebu (videti informacije za zdravstvene radnike).

Primenu leka Aldurazyme trebalo bi obaviti u odgovarajućim bolničkim uslovima, u okruženju gde bi oprema za reanimaciju (oprema za oživljavanje koja se koristi u hitnim medicinskim slučajevima) bila odmah spremna za upotrebu.

Doziranje

Preporučeni režim doziranja leka Aldurazyme je 100 j./kg telesne mase koji se primenjuje jednom nedeljno u vidu intravenske infuzije. Početna brzina infuzije od 2 j./kg/h može se postepeno povećavati svakih petnaest minuta, (ako se dobro podnosi), do maksimalno 43 j./kg/h. Ukupna količina koju je potrebno dati trebalo bi da se da u roku od oko 3 do 4 sata.

Uvek koristite ovaj lek tačno onako kako Vam je preporučio Vaš lekar. Ako niste sigurni posavetujte se sa Vašim lekarom.

Ako ste primili više leka Aldurazyme nego što treba Nisu prijavljeni slučajevi predoziranja lijekom Aldurazyme. Ako ste zaboravili da primite lek Aldurazyme

Ako mislite da ste propustili dozu, obratite se svom lekaru.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neželjena dejstva su se uglavnom javljala dok su pacijenti primali lek ili neposredno nakon primene leka (reakcije vezane za infuziju). Ako se Vama pojavi bilo koja slična reakcija, molimo Vas da odmah obavestite svog lekara. Broj ovih reakcija smanjivao se što su duže pacijenti primali terapiju lekom Aldurazyme. Većina ovih reakcija bile su blage ili umerene. Medjutim, ozbiljne sistemske alergijske reakcije (anafilaktičke reakcije) primećene su kod pacijenata tokom ili do 3 sata nakon infuzije leka Aldurazyme. Neki od simptoma ovako ozbiljnih alergijskih reakcija bili su opasni po život i uključivali su ekstremno otežano disanje, otok grla, nizak krvni pritisak i smanjene koncentracije kiseonika u krvi. Nekoliko pacijenata koji su imali prethodnu istoriju teške MPS I povezane sa zahvaćenošću gornjih disajnih puteva i pluća, iskusili su ozbiljne reakcije, uključujući bronhospazam (opstrukcija disajnih puteva), zastoj disanja i oticanje lica. Učestalost pojave bronhospazma i zastoja disanja je nepoznata. Učestalost ozbiljnih alergijskih reakcija (anafilaktičkih reakcija) i oticanja lica smatra se čestom i može se javiti kod do 1 od 10 osoba.

Veoma česti simptomi (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) a koji nisu bili ozbiljni uključuju glavobolju, mučninu, bol u stomaku, osip, bolest zglobova, bol u zglobovima, bol u leđima, rukama ili nogama, talasi vrućine, groznica, drhtavica, ubrzan rad srca, povećan krvni pritisak i reakcije na mestu primene infuzije.

Ostala neželjena dejstva su uključivala sledeće:

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• Povišena telesna temperatura
• Trnjenje
• Vrtoglavica
• Kašalj
• Teškoće u disanju
• Povraćanje
• Proliv (dijareja)
• Oticanje vrata
• Osip
• Svrab
• Gubitak kose
• Hladan znoj, obilno znojenje
• Bol u mišićima
• Bledilo
• Hladni dlanovi ili stopala
• Osećaj vrućine, osećaj hladnoće
• Umor
• Bolest nalik gripu
• Nemir

Nepoznata učestalost (ne moze proceniti na osnovu dostupnih podataka)

• Plavičasta boja kože (usled smanjene koncentracije kiseonika u krvi)
• Ubrzano disanje
• Crvenilo kože
• Prodor leka u okolno tkivo na mestu uboda, što može prouzrokovati oticanje i crvenilo
• Oticanje ruku i/ili nogu Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Aldurazyme posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Uslovi čuvanja neotvorene bočice

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).

Uslovi čuvanja razblaženog leka

Razblaženi rastvor upotrebiti odmah.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je laronidaza. Jedan mL rastvora u bočici sadrži 100 j. laronidaze. Jedna bočica od 5 mL sadrži 500 j. laronidaze.
• Pomoćne supstance su natrijum hlorid; natrijum-dihidrogenfosfat, monohidrat; natrijum-

hidrogenfosfat, heptahidrat; polisorbat 80; voda za injekcije.

Kako izgleda lek Aldurazyme i sadržaj pakovanja

Lek Aldurazyme je je koncentrat za rastvor za infuziju.

To je rastvor koji je bistar do blago opalescentan rastvor, bezbojan do svetložute boje.

Unutrašnje pakovanje je bočica (staklo Tip I) sa zatvaračem (silikonizovana hlorobutil guma) i zaštitnim zatvaračem (aluminijum) sa flip-off poklopcem (polipropilen) u kojoj se nalazi 5 mL koncentrata za rastvora.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

SANOFI-AVENTIS D.O.O. BEOGRAD

Španskih boraca 3/VI, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač:

GENZYME LIMITED,

37 Hollands Road, Haverhill, Velika Britanija

GENZYME IRELAND LIMITED,

IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Irska

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-02352-20-001 od 04.03.2021.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ SLEDEĆE INFORMACIJE SU NAMENJENE ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM RADNICIMA

Jedna bočica leka Aldurazyme namenjena je isključivo za jednokratnu upotrebu. Koncentrat za rastvor za infuziju mora da se razblaži sa 0,9 % rastvorom natrijum hlorida za infuziju (9 mg/mL) aseptičnim postupkom. Preporučuje se da se razblaženi rastvor leka Aldurazyme primeni pomoću seta za infuziju sa ugrađenim filterom od 0,2 mikrometra.

S mikrobiološkog gledišta, lek se mora odmah upotrebiti. Ako se ne upotrebi odmah, sme da se čuva najduže 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, pod uslovom da je razblaživanje sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Lek Aldurazyme se ne sme mešati u istoj infuziji sa drugim lekovima.

Priprema infuzije leka Aldurazyme (primeniti aseptični postupak)

• Odredite broj bočica koje treba razblažiti na osnovu telesne mase svakog pacijenta pojedinačno. Potrebne bočice izvadite iz frižidera otprilike 20 minuta pre pripreme kako bi se ugrejale na sobnu temperaturu (ispod 30°C).
• Pre razblaživanja vizuelno pregledajte svaku bočicu i proverite da li sadrži čestice i da li je sadržaj

promenio boju. Rastvor mora biti bistar do blago opalescentan i bezbojan do bledožut i ne sme da sadrži vidljive čestice. Bočice koje sadrže čestice ili u kojima je sadržaj promenio boju ne smeju da se upotrebljavaju.

• Odredite ukupnu zapreminu infuzije na osnovu telesne mase pacijenta; 100 mL (ako je telesna masa 20 kg ili manja) ili 250 mL (ako je telesna masa veća od 20 kg) 0,9 % rastvora natrijum hlorida za infuziju (9 mg/mL)
• Iz infuzijske kesice izvucite i bacite zapreminu 0,9 % rastvora natrijum hlorida za infuziju (9 mg/mL) jednaku ukupnoj zapremini leka Aldurazyme koju ćete dodati.
• Izvucite potrebne zapremine leka Aldurazyme iz bočica pa pomešajte zapremine koje ste izvukli.
• Pomešane zapremine leka Aldurazyme dodajte u 0,9 % rastvora natrijum hlorida za infuziju (9 mg/mL)
• Lagano pomešajte rastvor za infuziju.
• Pre upotrebe vizuelno pregledajte da li rastvor sadrži čestice. Rastvor sme da se upotrebi samo ako je bistar i bezbojan bez vidljivih čestica.

Neiskorišćeni lek ili otpadni materijal treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.