Akynzeo® 0.5mg+300mg kapsula, tvrda

Akynzeo je indikovan kod odraslih osoba za:

• Prevenciju akutne i odložene mučnine i povraćanja povezanih sa visoko emetogenom hemioterapijom protiv

kancera na bazi cisplatina.

• Prevenciju akutne i odložene mučnine i povraćanja povezanih sa umereno emetogenom hemioterapijom protiv kancera.

Doziranje

Jednu kapsulu od 0,5 mg/300 mg treba primeniti otprilike jedan sat pre početka svakog ciklusa hemioterapije.

Kada se primenjuje istovremeno sa lekom Akynzeo, preporučenu dozu oralnog deksametazona potrebno je smanjiti za približno 50% (videti odeljak 4.5 i raspored primene u kliničkim ispitivanjima u odeljku 5.1).

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata starije životne dobi. Potreban je oprez kada se ovaj lek primenjuje kod pacijenata starijih od 75 godina zbog dugog poluvremena eliminacije aktivnih supstanci i ograničenog iskustva sa ovom populacijom.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega. Izlučivanje netupitanta putem bubrega je zanemarljivo. Blago do umereno oštećenje funkcije bubrega ne utiče značajno na farmakokinetičke parametre palonosetrona. Ukupna sistemska izloženost kod intravenske primene palonosetrona povećala se za približno 28% kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega u odnosu na zdrave ispitanike. Farmakokinetika palonosetrona ili netupitanta nije ispitana kod pacijenata sa završnim stadijumom bolesti bubrega kojima je potrebna hemodijaliza, tako da nema podataka o efikasnosti ili bezbednosti primene leka Akynzeo kod tih pacijenata. Zbog toga je potrebno izbegavati primenu kod tih pacijenata.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat 5-8). Za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat ≥ 9) postoje ograničeni podaci. S obzirom na to da se primena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre može povezati sa povećanom izloženošću netupitantu, kod tih pacijenata lek Akynzeo mora da se primenjuje sa oprezom (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka Akynzeo kod dece nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Tvrdu kapsulu progutati celu i neotvorenu, jer sadrži 4 pojedinačne farmaceutske komponente koje treba primeniti istovremeno.

Može da se uzima sa hranom ili bez nje.

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Trudnoća (videti odeljak 4.6).

Konstipacija

Kako palonosetron može da produži vreme prolaska sadržaja kroz debelo crevo, treba pratiti stanje pacijenata koji u anamnezi imaju konstipaciju ili znakove subakutne crevne opstrukcije nakon primene leka (videti odeljak 4.8).

Serotoninski sindrom

Postoje prijave o serotoninskom sindromu uz primenu antagonista 5-HT3, bilo samih ili u kombinaciji sa drugim serotonergičnim lekovima (uključujući i selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) i inhibitore preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI)). Savetuje se odgovarajuće praćenje stanja pacijenata vezano za prisustvo simptoma sličnih serotoninskom sindromu (videti odeljak 4.8).

Produženje QT intervala

Sprovedeno je EKG ispitivanje kod zdravih odraslih dobrovoljaca, muškaraca i žena, sa oralnom dozom netupitanta od 200 ili 600 mg primenjenog u kombinaciji sa oralnom dozom palonosetra od 0,5 mg odnosno 1,5 mg. Ispitivanjem nije dokazan klinički značajn uticaj na EKG parametre: najveća

procenjena vrednost QTc intervala korigovanog za placebo i početnu vrednost iznosila je 7,0 ms (gornja granica jednostranog 95%-og intervala pouzdanosti 8,8 ms), primećena 16 sati nakon primene supraterapijskih doza (600 mg netupitanta i 1,5 mg palonosetrona). Gornja granica 95%-og intervala pouzdanosti procenjene vrednosti QTc intervala korigovanog za placebo i početnu vrednost bila je neprekidno u okviru 10 ms u svim vremenskim tačkama tokom 2 dana posle primene ispitivanog leka.

Međutim, budući da lek Akynzeo sadrži antagonist receptora 5-HT3, potreban je oprez kod istovremene primene sa lekovima koji produžavaju QT interval, kao i kod primene kod pacijenata koji imaju ili kod kojih može doći do produženja QT intervala. Ova stanja uključuju pacijente sa ličnom ili porodičnom anamnezom produženog QT intervala, poremećajem elektrolita, kongestivnom srčanom insuficijencijom, bradiaritmijom, poremećajima sprovođenja i kod pacijenata koji uzimaju antiaritmike ili druge lekove koji vode do produženja QT intervala ili poremećaja elektrolita. Pre primene potrebno je korigovati hipokalemiju i hipomagnezemiju.

Potreban je oprez kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, s obzirom na to da su podaci za ove pacijente ograničeni.

Ovaj lek treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji istovremeno oralno uzimaju aktivne supstance koje se metabolišu primarno preko CYP3A4 i koje imaju uski terapijski opseg (videti odeljak 4.5).

Hemioterapijski lekovi koji su supstrati za CYP3A4

Netupitant je umereni inhibitor CYP3A4 i može povećati izloženost hemioterapijskim lekovima koji su supstrati za CYP3A4, npr. docetaksel (videti odeljak 4.5). Zbog toga je potrebno pratiti stanje pacijenata zbog povećane toksičnosti hemioterapijskih lekova koji su supstrati za CYP3A4, uključujući i irinotekan. Takođe, netupitant može da utiče i na efikasnost hemioterapijskih agenasa kojima je potrebna metabolička aktivacija pomoću izoenzima CYP3A4.

Pomoćne supstance

Lek Akynzeo sadrži sorbitol i saharozu.

Jedna kapsula sadrži 7 mg sorbitola (E420). Treba uzeti u obzir aditivno dejstvo istovremeno primenjenih lekova koji sadrže sorbitol (E420) (ili fruktozu) i unos sorbitola (E420) (ili fruktoze) putem hrane. Sadržaj sorbitola (E420) (ili fruktoze) u lekovima za oralnu upotrebu može uticati na bioraspoloživost drugih istovremeno primenjenih lekova za oralnu primjenu.

Ovaj lek takođe sadrži 20 mg saharoze u jednoj kapsuli. Pacijenti sa retkim naslednim poremećajima intolerancije fruktoze, malapsorpcije glukoze-galaktoze ili nedostatka saharoza-izomaltaze ne treba da uzimaju ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1mmol (23 mg) natrijuma u svakoj kapsuli, odnosno suštinski je “bez natrijuma”.

Ovaj lek takođe može u tragovima sadržati lecitin dobijen od soje. Zato treba pažljivo pratiti stanje pacijenata sa preosetljivošću na kikiriki ili soju, zbog znakova alergijske reakcije (videti odeljak 4.8).

Kada se lek Akynzeo uzima istovremeno sa drugim inhibitorom CYP3A4, koncentracije netupitanta u plazmi mogu biti povišene. Kada se lek Akynzeo uzima istovremeno sa lekovima koji indukuju

aktivnost CYP3A4, koncentracije netupitanta u plazmi mogu biti smanjene, a to može imati za posledicu smanjenu efikasnost. Ovaj lek može povećati koncentracije u plazmi istovremeno primenjivanih

lekova koji se metabolišu preko CYP3A4.

Kod ljudi, netupitant se eliminiše uglavnom metabolizmom u jetri preko CYP3A4 uz minimalno izlučivanje preko bubrega. U dozi od 300 mg kod ljudi, netupitant je supstrat i umereni inhibitor CYP3A4. Palonosetron se iz tela eliminiše i izlučivanjem preko bubrega i metaboličkim putevima, s tim da kod izlučivanja metaboličkim putevima posreduje više enzima CYP. Palonosetron se najvećim delom metaboliše preko CYP2D6, uz neznatno učešće CYP3A4 i CYP1A2 izoenzima. Na osnovu in vitro studija, palonosetron ne inhibira niti indukuje citohrom P450 izoenzime u klinički relevantnim koncentracijama.

Interakcija između oralnog netupitanta i oralnog palonosetrona:

Između oralnog netupitanta i oralnog palonosetrona nisu primećene klinički važne farmakokinetičke interakcije.

Interakcija sa supstratima izoenzima CYP3A4:

Deksametazon

Istovremena primena pojedinačne doze netupitanta od 300 mg sa režimom primene deksametazona (20 mg 1. dana, a zatim 8 mg dvaput dnevno od 2. do 4. dana) značajno je povećala izloženost

deksametazonu na način koji zavisi od vremena i doze. Kod istovremene primene netupitanta od 300 mg, vrednosti PIK0-24 (1. dan), PIK24-36 (2. dan) i PIK84-108 i PIK84-∞ (4. dan) deksametazona povećale

su se 2,4 puta. Kada je primenjen u kombinaciji sa deksametazonom, farmakokinetički profil netupitanta bio je nepromenjen.

S obzirom na to, potrebno je smanjiti dozu oralnog deksametazona za oko 50% kada se primenjuje istovremeno sa lekom Akynzeo (videti odeljak 4.2).

Hemioterapijski lekovi (docetaksel, etopozid, ciklofosfamid)

Kod istovremene primene sa lekom Akynzeo, izloženost docetakselu povećala se za 37%, a etopozidu 21%. Takav efekat nije primećen sa ciklofosfamidom nakon istovremene primene sa netupitantom.

Oralna kontracepcija

Kada je lek Akynzeo primenjen sa pojedinačnom oralnom dozom od 60 mikrograma etinilestradiola i 300 mikrograma levonorgestrela nije imao značajan uticaj na PIK etinilestradiola,

a povećao je PIK levonorgestrela za 1,4 puta; klinički efekti na efikasnost hormonskih kontraceptiva nisu verovatni. Nisu primećene značajne promene farmakokinetike netupitanta i palonosetrona.

Eritromicin i midazolam

Izloženost eritromicinu povećala se približno 1,3 puta, a midazolamu 2,4 puta kada je svaki od njih primenjen istovremeno sa netupitantom. Ova dejstva nisu smatrana klinički značajnim. Kod istovremene primene bilo midazolama bilo eritromicina, farmakokinetički profil netupitanta ostao je nepromenjen. Moguća dejstva povećanih koncentracija midazolama u plazmi ili drugih benzodiazepina metabolisanih preko CYP3A4 (alprazolam, triazolam) moraju se uzeti u obzir kada se ove aktivne supstance primenjuju istovremeno sa lekom Akynzeo.

Serotonergički lekovi (npr. SSRI i SNRI)

Bilo je izveštaja o serotoninskom sindromu nakon istovremene primene antagonista 5-HT3 i drugih serotonergičkih lekova (uključujući SSRI kao što su fluoksetin, paroksetin, sertraline, fluvoksamin, citalopram ili escilatopram i SNRI kao što su venlafaxine ili duloksetin) (videti odeljak 4.4).

Uticaj drugih lekova na farmakokinetiku leka Akynzeo

Netupitant se najvećim delom metaboliše preko CYP3A4; stoga, istovremena primena sa lekovima koji inhibiraju ili indukuju aktivnost CYP3A4 može uticati na koncentraciju netupitanta u plazmi. Zbog toga, istovremenoj primeni sa jakim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazolom) treba pristupati oprezno, a istovremenu primenu sa jakim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicinom) treba izbegavati.

Štaviše, ovaj lek treba koristiti sa oprezom kod pacijenata koji istovremeno primenjuju oralno lekove uskog terapijskog opsega koje se primarno metabolišu sa CYP3A4, kao što su ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil i kinidin.

Dejstvo ketokonazola i rifampicina

Primena ketokonazola, inhibotora CYP3A4, sa lekom Akynzeo povećala je PIK netupitanta 1,8 puta, a Cmax 1,3 puta u poređenju sa primenom samog leka Akynzeo. Istovremena primena ketokonazola nije uticala na farmakokinetiku palonosetrona.

Primena rifampicina, induktora CYP3A4 sa samim lekom Akynzeo smanjila je PIK netupitanta 5,2 puta, a Cmax 2,6 puta. Istovremena primena rifampicina nije uticala na farmakokinetiku palonosetrona. Na osnovu toga, istovremenoj primeni sa jakim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazolom) treba pristupati oprezno, a istovremenu primenu sa jakim induktorima (npr. rifampicinom) treba izbegavati.

Dodatne interakcije

Nije verovatna interakcija između leka Akynzeo i lekova koji su supstrati P-gp-a. Netupitant nije supstrat za P-gp. Kada je netupitant primenjivan 8. dana u 12-dnevnom režimu digoksina, nisu primećene promene u farmakokinetici digoksina.

Nije verovatno da će netupitant i njegovi metaboliti inhibirati efluksni BCRP transporter i izoenzim glukuronidacije UGT2B7, a ako se to dogodi, od malog je kliničkog značaja.

In vitro podaci pokazuju da netupitant inhibira UGT2B7, ali veličina takvog efekta nije utvrđena u kliničkom okruženju. Preporučuje se oprez kada se netupitant kombinuje sa oralnim supstratom ovoga enzima (npr. zidovudinom, valproinskom kiselinom, morfijumom).

In vitro podaci ukazuju na to da netupitant inhibira efluks BCRP transportera. Klinički značaj tog dejstva nije ustanovljen.

In vitro podaci pokazuju da je netupitant inhibitor P-gp-a. Prema ispitivanju izvršenom na zdravim dobrovoljcima, netupitant ne utiče na izloženost digoksinu, supstratu P-gp-a, ali povećava njegovu Cmax za 1,09 puta [90% CI 0,9-1,31]. Nije isključeno da ovaj efekat možda bude i izraženiji, a time i klinički značajan kod pacijenata sa malignim oboljenjem, a posebno pacijenata sa poremećenom funkcijom bubrega. Stoga se preporučuje oprez kada se netupitant kombinuje sa digoksinom ili drugim supstratima P-gp-a kao što su dabigatran ili kolhicin.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod žena

Žene u reproduktivnom periodu ne smeju biti trudne ili zatrudneti dok su na terapiji lekom Akynzeo. Pre primene leka, sve žene koje nisu u menopauzi treba da urade test na trudnoću. Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju za vreme terapije i još mesec dana nakon lečenja ovim lekom.

Trudnoća

Netupitant

Nema podataka o primeni netupitanta kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući teratogena dejstva kod kunića bez granice bezbednosti (videti odeljak 5.3).

Palonosetron

Nema podataka o primeni palonosetrona kod trudnica. Podaci dobijeni ispitivanjima na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva palonosetrona u pogledu reproduktivne toksičnosti. (videti odeljak 5.3).

Lek Akynzeo je kontraindikovan za vreme trudnoće (videti odeljak 4.3).

Dojenje

Nije poznato da li se palonosetron ili netupitant izlučuje u majčino mleko. Ne može se isključiti rizik po odojče. Lek Akynzeo ne sme da se primenjuje u periodu dojenja. Dojenje treba prekinuti za vreme primene leka Akynzeo i još 1 mesec nakon poslednje doze.

Plodnost

Netupitant

Tokom ispitivanja na životinjama nije primećen efekat na plodnost.

Palonosetron

Tokom ispitivanja na pacovima primećena je degeneracija semenog epitela (videti odeljak 5.3).

Lek Akynzeo umereno utiče na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Kako može izazvati vrtoglavicu, pospanost ili zamor, pacijente treba upozoriti da ne upravljaju vozilima niti da rukuju mašinama ako im se pojave takvi simptomi.

Sažetak bezbednosnog profila

Česte neželjene reakcije prijavljene tokom primene leka Akynzeo bile su glavobolja (3,6%), konstipacija (3,0%) i zamor (1,2%). Nijedan od tih događaja nije bio ozbiljan.

Tabelarni spisak neželjenih reakcija

Neželjene reakcije navedene su u nastavku teksta prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i učestalosti.

Kategorije učestalosti su klasifikovane prema sledećoj terminologiji: Veoma često (≥ 1/10)

Često (≥ 1/100 do < 1/10) Povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100) Retko (≥ 1/10000 do <1 /1000) Veoma retko (< 1/10000)

Nepoznata učestalost (ne može da se utvrdi na osnovu raspoloživih podataka).

Tabela 1: Neželjene reakcije prema klasifikaciji sistema organa

Post-marketinški podaci ukazuju da je profil neželjenih reakcija generalno sličan onome zabeleženom u kliničkim ispitivanjima.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Netupitant:

Nema čestih neželjenih reakcija koje se mogu pripisati netupitantu, novom sastojku fiksne kombinacije.

Palonosetron:

Zabeleženi su slučajevi konstipacije sa fekalnom intestinalnom komplikacijom koja zahteva hospitalizaciju u vezi sa primenom palonosetrona u dozi od 0,75 mg.

Osim toga, oticanje očiju, dispneja i mijalgija zabeležene su kao neželjene reakcije oralno datog palonosetrona, ali nisu primećene tokom razvoja leka Akynzeo. Sve ove reakcije bile su povremene.

Vrlo retki slučajevi anafilaksije, anafilaktičkih/anafilaktoidnih reakcija i šoka zabeleženi su tokom intravenske upotrebe palonosetrona nakon stavljanja leka u promet. Znaci mogu uključivati koprivnjaču, svrab, angioedem, nizak krvni pritisak, stezanje u grlu, stezanje u grudima, dispneju, gubitak svesti.

Takođe su zabeleženi slučajevi serotoninskog sindroma. Znaci mogu uključivati tremor, uznemirenost, znojenje, mioklonične pokrete, hipertoniju i groznicu.

Kombinacija netupitant/palonosetron u obliku kapsule

Ovaj medicinski proizvod može sadržati trag lecitina dobijenog iz soje. Zbog toga, pacijente sa poznatom preosetljivošću na kikiriki ili soju treba pažljivo nadgledati u pogledu znakova alergijske reakcije. Znaci mogu uključivati koprivnjaču, osip na koži, svrab, otežano disanje ili gutanje, otečena usta, lice, usne, jezik ili grlo i ponekad pad krvnog pritiska

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U kliničkim ispitivanjima primenjivan je netupitant u dozi od 600 mg i palonosetron u dozi od 1,5 mg potencijalni akutni simptomi predoziranja su glavobolja, vrtoglavica, zatvor, anksioznost, lupanje srca, euforično raspoloženje i bol u nogama.U slučaju predoziranja, primenu leka treba prekinuti i pristupiti opštoj suportivnoj terapiji uz praćenje. Zbog antiemetičkog delovanja netupitanta i palonosetrona, emeza podstaknuta lekom možda ne bude delotvorna. Nisu sprovedena ispitivanja uklanjanja dijalizom. Međutim, zbog velikog volumena distribucije palonosetrona i netupitanta, nije verovatno da je dijaliza delotvoran način lečenja predoziranja.

Farmakoterapijska grupa: antiemetici i lekovi protiv nauzeje; antagonisti serotonina (5-HT3),

ATC šifra: A04AA55 Mehanizam delovanja

Netupitant je selektivni antagonist receptora supstance P/neurokinina 1 (NK1) kod ljudi.

Palonosetron je antagonist receptora 5-HT3 koji ima veliki afinitet vezivanja za taj receptor, a mali ili nikakav afinitet za druge receptore. Hemioterapijske supstance uzrokuju mučninu i povraćanje stimulacijom oslobađanja serotonina iz enterohromafinih ćelija tankog creva. Serotonin zatim aktivira receptore 5-HT3 smeštene na vagusnim aferentnim vlaknima, čime se pobuđuje refleks povraćanja.

Odložena emeza povezana je sa delovanjem supstance P koja aktivira receptore neurokinina 1 (NK1) iz porodice tahikinina (široko rasprostranjeni u središnjem i perifernom nervnom sistemu). Kako su pokazala ispitivanja in vitro i in vivo, netupitant inhibira odgovore posredovane preko supstance P.

Pokazalo se da netupitant, nakon primene u dozi od 300 mg, prolazi krvno-moždanu barijeru uz zasićenost receptora NK1 od 92,5%, 86,5%, 85,0%, 78,0% i 76,0% u strijatumu u 6, 24, 48, 72.

osnosno 96. satu

Klinička efikasnost i bezbednost

U dva odvojena pivotalna ispitivanja, pokazalo se da oralna primena leka Akynzeo u kombinaciji sa deksametazonom sprečava akutnu i odloženu mučninu i povraćanje povezano sa visoko i umereno emetogenom hemioterapijom protiv kancera.

Ispitivanje visoko emetogene hemioterapije (HEC)

U multicentričnoj, randomizovanoj,paralelnoj, dvostruko slepoj, kontrolisanoj kliničkoj studiji kod 694 pacijenata, poređena je efikasnost i bezbednost pojedinačnih oralnih doza netupitanta u kombinaciji

sa oralno primenjenim palonosetronom i pojedinačne oralne doze palonosetrona, kod pacijenata sa malignim oboljenjem na hemioterapijskom režimu sa cisplatinom (prosečna doza = 75 mg/m2). Efikasnost leka Akynzeo procenjena je kod 135 pacijenata koji su uzeli pojedinačnu oralnu dozu (netupitant 300 mg

i palonosetron 0,5 mg) i 136 pacijenata koji su uzeli oralno samo palonosetron u dozi od 0,5 mg.

U sledećoj tabeli prikazani su terapijski režimi grupa koje su uzimale Akynzeo i palonosetron 0,5 mg.

Tabela 2: Režim lečenja oralnim antiemeticima – ispitivanje visoko emetogene hemioterapije (HEC)

Primarni parametra praćenja efikasnosti bio je stepen potpunog odgovora (complete response, CR) (definisan kao stanje bez emetičkih epizoda, bez simptomatske terapije) u okviru 120 sati (cela faza) nakon početka primene visoko emetogene hemioterapije.

Ključni rezultati iz ove studije sažeto su prikazani u sledećoj tabeli.

Tabela 3: Odnos pacijenata koji su primali hemioterapiju cisplatinom kod kojih je postignut odgovor, prema terapijskoj grupi i fazi

‡Akutna faza: od 0 do 24 sata posle terapije cisplatinom.

†Odložena faza: od 25 do 120 sata posle terapije cisplatinom.

§Cela faza: od 0 do 120 sata posle terapije cisplatinom.

Ispitivanje umereno emetogene hemioterapije (MEC)

U multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, aktivno kontrolisanoj studiji superiornosti, efikasnost i bezbednost pojedinačne oralne doze leka Akynzeo poređena je sa pojedinačnom oralnom dozom palonosetrona od 0,5 mg kod uporednih grupa pacijenata sa malignim oboljenjem, za koje je bio planiran prvi ciklus protokola sa antraciklinom i ciklofosfamidom za lečenje solidnog malignog tumora. U vreme sprovođenja ispitivanja, hemioterapijski režimi koji su sadržavali antraciklin i ciklofosfamid smatrali su se umereno emetogenim. Novijim smernicama ovi režimi su

promenjeni u visoko emetogene.

Svi pacijenti su uzimali pojedinačnu oralnu dozu deksametazona.

Tabela 4: Režim lečenja oralnim antiemeticima – ispitivanje umereno emetogene hemioterapije (MEC)

Nakon završetka 1. ciklusa, pacijenti su imali mogućnost da izaberu da učestvuju u produžetku od nekoliko ciklusa, s tim da primaju istu terapiju koja im je dodeljena u 1. ciklusu. Nije bilo unapred određene granice u broju ponavljanih uzastopnih ciklusa za bilo kog pacijenta. Ispitivani lek primilo je ukupno 1450 pacijenata (lek Akynzeo n = 725; palonosetron n = 725). Od njih, 1438 pacijenata (98,8%) završilo je 1. ciklus, a 1286 pacijenata (88,4%) nastavilo je lečenje u produžetku od više ciklusa.

Ukupno 907 pacijenata (62,3%) završilo je produžetak ispitivanja od više ciklusa, do najviše osam ciklusa lečenja.

Ukupno 724 pacijenta (99,9%) lečeno je ciklofosfamidom. Svi pacijenti bili su dodatno lečeni ili doksorubicinom (68,0%) ili epirubicinom (32,0%).

Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je stepen potpunog odgovora u odloženoj fazi, 25 – 120 sati nakon početka primene hemioterapije.

Ključni rezultati iz ovog ispitivanja sažeto su prikazani u tabeli ispod.

Tabela 5: Procenat pacijenata koji su primali hemioterapiju antraciklinom i ciklofosfamidom kod kojih je postignut odgovor, prema terapijskoj grupi i fazi – 1. ciklus

* p-vrednost iz Cochran-Mantel-Haenszel testa, stratifikovana prema starosnoj grupi i regiji.

‡Akutna faza: od 0 do 24 sata posle režima sa antraciklinom i ciklofosfamidom

†Odložena faza: od 25 do 120 sati posle režima sa antraciklinom i ciklofosfamidom

§Cela faza: od 0 do 120 sati posle režima sa antraciklinom i ciklofosfamidom

Pacijenti su nastavili u produžetku od više ciklusa do 7 dodatnih ciklusa hemioterapije. Antiemetičko delovanje leka Akynzeo održalo se kroz sve ponavljane cikluse kod onih pacijenata koji su nastavili da učestvuju u svakom od višestrukih ciklusa.

Uticaj mučnine i povraćanja na svakodnevni život pacijenata bio je procenjen na osnovu FLIE upitnika (Functional Living Index - Emesis). Procenat pacijenata bez sveobuhvatnog uticaja na svakodnevni život bio je 6,3% veći (p vrednost =0,005) u grupi koja je uzimala lek Akynzeo (78,5%) nego u grupi koja je uzimala palonosetron (72,1%).

Ispitivanje bezbednosti primene u više ciklusa kod pacijenata koji su primali visoko emetogenu hemioterapiju ili umereno emetogenu hemioterapiju

U zasebnoj studiji, ukupno 413 pacijenata koji su primali početni i ponavljane cikluse hemioterapije (uključujući i režime sa karboplatinom, cisplatinom, oksaliplatinom i doksorubicinom) bili su randomizovani i uzimali su ili lek Akynzeo (n = 309) ili aprepitant i palonosetron (n = 104). Bezbednost i efikasnost održale su se kroz sve cikluse.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Akynzeo u svim podgrupama pedijatrijske populacije u sprečavanju akutne i odložene mučnine i povraćanja povezanih sa visoko emetogenom hemioterapijom protiv kancera baziranom na cisplatinu i umereno emetogenom hemioterapijom protiv kancera (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Resorpcija

Netupitant

Nema podataka za apsolutnu bioraspoloživost netupitanta kod ljudi; na osnovu podataka iz dva ispitivanja sa intravenski datim netupitantom, procenjeno je da je bioraspoloživost kod ljudi veća od 60%.

U ispitivanjima pojedinačnih oralnih doza, netupitant je bio merljiv u plazmi između 15 minuta i 3 sata nakon primene. Proces resorpcije leka odvija se prema kinetici prvog reda i maksimalne koncentracije u plazmi dostižu se približno nakon 5 sati. Postojao je supra-proporcionalan porast u parametrima Cmax i PIK za doze od 10 mg do 300 mg.

Kod 82 zdrava ispitanika koji su uzeli pojedinačnu oralnu dozu netupitanta od 300 mg, maksimalna koncentracija netupitanta u plazmi (Cmax) bila je 486 ± 268 nanogram/mL (srednja vrednost ± SD), srednje vreme do maksimalne koncentracije (Tmax) bio je 5,25 sati, a vrednost PIK bila je 15032 ± 6858 h.nanogram/mL. U analizi objedinjenih podataka, izloženost netupitantu bila je viša kod žena nego kod

muškaraca; zabeleženo je povećanje od 1,31 puta Cmax, 1,02 puta za PIK i 1,36 puta poluvremena eliminacije.

PIK0-∞ i Cmax netupitanta povećale su se 1,1 puta odnosno 1,2 puta nakon obroka sa visokim sadržajem masti.

Palonosetron

Nakon oralne primene, palonosetron se dobro resorbuje uz apsolutnu bioraspoloživost koja dostiže 97%.

Nakon pojedinačne oralne doze puferovanog rastvora, prosečna maksimalna koncentracija palonosetrona u plazmi (Cmax) i površina ispod krive koncentracija u funkciji vremena (PIK0-∞) dozno su proporcionalne u rasponu doza od 3,0 do 80 mikrograma/kg kod zdravih ispitanika.

Kod 36 zdravih muškaraca i žena koji su uzeli pojedninačnu oralnu dozu palonosetrona od 0,5 mg, maksimalna koncentracija palonosetrona u plazmi (Cmax) bila je 0,81 ± 1,66 nanograma/mL (srednja vrednost ± SD), a vreme do postizanja maksimalne koncentracije (Tmax) iznosilo je 5,1 ± 1,7 sati. Kod žena (n = 18), srednja vrednost PIK bila je 35% viša, a srednja vrednost Cmax 26% viša nego kod muškaraca (n = 18). Kod 12 pacijenata sa malignim oboljenjem koji su uzeli pojedinačnu oralnu

dozu palonosetrona od 0,5 mg jedan sat pre hemioterapije, Cmax je iznosla 0,93 ± 0,34 nanogram/mL, a Tmax 5,1 ± 5,9 sati. Vrednost PIK bila je 30% veća kod pacijenata sa malignim oboljenjem nego kod

zdravih ispitanika. Obrok sa visokim sadržajem masti nije uticao na Cmax i PIK oralnog palonosetrona.

Distribucija

Netupitant

Nakon pojedinačne oralne doze netupitanta od 300 mg kod pacijenata sa malignim oboljenjem, raspoređivanje netupitanta bilo je karakterisano farmakokinetičkim dvoprostornim modelom sa procenjenom medijanom totalnog klirensa od 20,5 L/h i velikim volumenom distribucije u centralnom prostoru (486 L). Vezivanje netupitanta i njegova dva glavna metabolita M1 i M3 za proteine u ljudskoj plazmi iznosi > 99% pri koncentracijama u rasponu od 10 do 1500 nanogram/mL. Treći glavni metabolit, M2, vezuje se > 97% za proteine plazme.

Palonosetron

Palonosetron ima volumen distribucije od oko 8,3 ± 2,5 L/kg. Oko 62% palonosetrona vezano je za proteine plazme.

Biotransformacija

Netupitant

Kod oralnih doza netupitanta od 30 mg i više, u ljudskoj plazmi otkrivena su tri metabolita

(dezmetil derivat, M1; N-oksid derivat, M2; OH-metil derivat, M3). Ispitivanja metabolizma in vitro

ukazala su na učešće CYP3A4, a u manjoj meri CYP2D6 i CYP2C9 u metabolizmu netupitanta. Nakon primene pojedinačne oralne doze od 300 mg obeleženog netupitanta, prosečni odnosi netupitanta u plazmi/radioaktivnosti u plazmi kretali su se u rasponu od 0,13 do 0,49 tokom 96 sati posle doze. Odnosi su zavisili od vremena s tim da su se vrednosti postepeno smanjivale nakon više od 24 sata posle doze, što ukazuje na to da se netupitant brzo metaboliše. Srednja vrednost Cmax bila je oko 11%, 47% i 16% aktivne supstance za M1, M2 odnosno M3; M2 je imao najniži PIK u odnosu na aktivnu supstancu (14%) dok su M1 i M3 imali PIK približno 29% odnosno 33% aktivne supstance. Pokazalo se da su svi metaboliti M1, M2 i M3 farmakološki aktivni u farmakodinamskim studijama na životinjama, pri čemu je M3 bio najpotentiji, a M2 najmanje aktivan.

Palonosetron

Palonosetron se eliminiše višestrukim putevima, s tim da se približno 50% metaboliše u obliku dva primarna metabolita: N-oksid-palonosetron i 6-S-hidroksi-palonosetron. Svaki od ovih metabolita ima manje od 1% aktivnosti palonosetrona kao antagoniste receptora 5-HT3. In vitro metaboličke studije ukazale su na učešće izoenzima CYP2D6, a u manjoj meri CYP3A4 i CYP1A2 u metabolizmu palonosetrona. Međutim, klinički farmakokinetički parametri nisu značajno različiti kod osoba sa nedovoljnim ili ekstenzivnim metabolizmom posredstvom CYP2D6.

Eliminacija

Netupitant

Nakon primene pojedinačne doze leka Akynzeo kod pacijenata sa malignim oboljenjem, netupitant se eliminiše iz tela multi-eksponencijalno, sa srednjom vrednosti poluvremena eliminacije od 88 sati.

Bubrežni klirens nije značajan put eliminacije za entitete povezane sa netupitantom. Prosečna frakcija oralne doze netupitanta koji se izlučuje nepromenjen u urinu manja je od 1%; ukupno 3,95% radioaktivne doze nađeno je u urinu, a 70,7% u fecesu.

Približno pola radioaktivnosti primenjene oralno kao [14C]-netupitant otkriveno je u urinu i

fecesu u okviru 120 h od primene doze. Procenjeno je da je eliminacija na oba načina završila do 29.-

30. dana nakon doze.

Palonosetron

Nakon primene pojedinačne oralne doze od 0,75 mg [14C]-palonosetrona kod šest zdravih ispitanika, 85% do 93% ukupne radioaktivnosti bilo je izlučeno urinom, a 5% do 8% eliminisano

fecesom. Količina nepromenjenog palonosetrona izlučenog urinom je približno 40% primenjene doze. Kod zdravih ispitanika koji su uzeli kapsule palonosetrona od 0,5 mg, poluvreme eliminacije

(t½) palonosetrona iznosilo je 37 ± 12 sati (srednja vrednost ± SD), a kod pacijenata sa malignim oboljenjem, t½ je bio 48 ± 19 sati. Nakon pojedinačne doze od približno 0,75 mg intravenski primenjenog palonosetrona, ukupni telesni klirens palonosetrona kod zdravih ispitanika iznosio je 160

± 35 mL/h/kg (srednja vrednost ± SD), a bubrežni klirens 66,5 ± 18,2 mL/h/kg. Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Netupitant

Maksimalna koncentracija i ukupna izloženost netupitantu bile su povećane kod ispitanika sa blagim (n = 8), umerenim (n = 8) i teškim (n = 2) oštećenjem funkcije jetre u odnosu na odgovarajuću grupu zdravih ispitanika, iako je postojala naglašena individualna varijabilnost i kod ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre i kod zdravih ispitanika. U poređenju sa odgovarajućom grupom zdravih ispitanika, izloženost netupitantu (Cmax, PIK0-t i PIK0-∞) bila je 11%, 28% i 19% viša kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre i 70%, 88% odnosno 143% viša kod onih sa umerenim oštećenjem funkcije jetre. S obzirom na to, prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Ograničeni su podaci kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh rezultat ≥ 9).

Palonosetron

Oštećenje funkcije jetre ne utiče značajno na ukupni telesni klirens palonosetrona u poređenju sa zdravim ispitanicima. Iako su poluvreme eliminacije i srednja vrednost koncentacije palonosetrona u krvi povećani kod osoba sa teškim oštećenjem jetre, nije potrebna redukcija doze.

Oštećenje funkcije bubrega

Netupitant

Nisu sprovedena posebna ispitivanja za procenu netupitanta kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. U ispitivanju ADME, manje od 5% svih materija povezanih sa netupitantom izlučeno je u urinu, a manje od 1% doze netupitanta izlučeno je nepromenjeno u urinu tako da bi stoga sva akumulacija netupitanta ili metabolita posle pojedinačne doze trebalo da je zanemarljiva. Takođe, ispitivanje populacione farmakokinetike nije pokazalo korelaciju između farmakokinetičkih parametara netupitanta i markera poremećaja funkcije bubrega.

Palonosetron

Blago do umereno oštećenje funkcije bubrega ne utiče značajno na farmakokinetičke parametre palonosetrona. Ukupna sistemska izloženost intravenski datom palonosetronu povećala se za oko 28% kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega u odnosu na zdrave ispitanike. U ispitivanju populacione farmakokinetike, pacijenti sa smanjenim klirensom kreatinina (CLCR) imali su takođe smanjeni klirens palonosetrona, ali to smanjenje ne bi trebalo da rezultuje značajnom promenom u

izloženosti palonosetronu.

Zbog toga, kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega lek Akynzeo može da se primenjuje bez prilagođavanja doze.

Ni netupitant niti palonosetron nisu bili procenjeni kod pacijenata sa završnim stadijumom bubrežnog oboljenja.

Palonosetron

U pretkliničkim ispitivanjima primećeni su efekti samo pri izlaganju dozama koje su znatno veće od maksimalnih dozvoljenih kod ljudi, što ukazuje na njihov mali značaj za kliničku primenu.

Pretklinička ispitivanja pokazuju da palonosetron samo u vrlo visokim koncentracijama može blokirati jonske kanale uključene u ventrikularnu depolarizaciju i repolarizaciju i produžiti trajanje akcionog potencijala. Degeneracija semenog epitela bila je povezana sa palonosetronom nakon mesec dana ispitivanja toksičnosti ponovljenih oralnih doza kod pacova. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju

na direktne ili indirektne štetne efekte na trudnoću, razvoj embriona/fetusa, porođaj ili postnatalni razvoj. O prenosu kroz posteljicu postoje tek ograničeni podaci dobijeni u ispitivanjima na životinjama (videti odeljak 4.6). Palonosetron nije mutagen. Visoke doze palonosetrona (svaka doza izazivala je najmanje 15 puta veću izloženost od terapijske izloženosti kod čoveka) primenjene svakodnevno tokom dve godine, uzrokovale su povećanu stopu tumora jetre, neoplazme endokrinog sistema (u štitnoj žlezdi, hipofizi, gušterači, meduli nadbubrežne žlezde) i tumora kože kod pacova, ali ne i kod miševa. Osnovni mehanizmi nisu sasvim poznati, ali obzirom da se radilo o visokim dozama, a ovaj lek je namenjen za jednokratnu primenu kod ljudi, ne smatra se da su ovi nalazi značajni za kliničku primenu.

Netupitant i kombinacija sa palonosetronom

Efekti u pretkliničkim ispitivanjima koja su zasnovana na bezbednosnoj farmakologiji i toksičnosti pojedinačnih i ponovljenih doza bili su primećeni samo kod doza koje su se smatrale većim od maksimalno dozvoljenih doza kod ljudi, što ukazuje na mali značaj za kliničku primenu. Fosfolipidoza (penasti makrofagi) primećena je uz primenu netupitanta nakon ponavljane primene kod pacova i pasa. Efekti su bili reverzibilni ili delimično reverzibilni nakon perioda oporavka. Nije poznat značaj ovih nalaza kod ljudi.

Pretklinička ispitivanja pokazuju da netupitant i njegovi metaboliti i kombinacija sa palonosetronom, samo u vrlo visokim koncentracijama mogu blokirati jonske kanale uključene u ventrikularnu depolarizaciju i repolarizaciju i produžiti trajanje akcionog potencijala. Reproduktivne studije na životinjama sa netupitantom ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne efekte na plodnost, porođaj ili postnatalni razvoj. Povećana incidenca abnormalnih položaja udova i šapa, spojene sternebre i ageneze akcesornog režnja pluća, primećena je nakon svakodnevne primene netupitanta kod kunića u dozi od 10 mg/kg na dan i višoj u razdoblju organogeneze. U pilot ispitivanju određivanja raspona doze kod kunića, rascep nepca, mikroftalmija i afakija primećeni su kod četiri fetusa iz jednog legla u grupi koja je primala 30 mg/kg na dan. Značaj tih nalaza kod ljudi nije poznat. Nema podataka iz ispitivanja na životinjama za netupitant u vezi sa prenosom kroz posteljicu i laktaciju. Netupitant nije mutagen.

Sadržaj kapsule, tvrde:

Netupitant tablete

Celuloza, mikrokristalna (E 460)

Saharozni esteri laurinske kiseline Povidon K 30

Kroskarmeloza-natrijum

Silicijum-dioksid, koloidni, hidratisan Natrijum-stearilfumarat

Magnezijum-stearat

Palonosetron meka kapsula Glicerolmonokaprilokaprat (tip I) Glicerol, bezvodni Poligliceriloleat

Voda, prečišćena Butilhidroksianizol (E320)

Meka želatinska kapsula

Želatin Glicerol Sorbitol

1,4 sorbitan

Titan-dioksid (E171)

Tvrda želatinska kapsula

Želatin

Titan-dioksid (E171) Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)

Mastilo

Šelak glazura (delimično esterifikovana) Gvožđe(III)-oksid, crni (E172) Propilenglikol (E1520)

Amonijum-hidroksid 28%

Nije primenljivo

4 godine.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je Al/Al blister koji sadrži 1 kapsulu, tvrdu.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 blister (ukupno 1 kapsula, tvrda) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Akynzeo sadrži dve aktivne supstance pod nazivom:

• palonosetron
• netupitant

Čemu je namenjen lek Akynzeo

Lek Akynzeo se primenjuje kako bi se kod odraslih osoba koje su obolele od raka sprečila mučnina ili povraćanje za vreme lečenja raka koje se naziva „hemioterapija“.

Kako lek Akynzeo deluje

Hemioterapijski lekovi mogu u telu izazvati oslobađanje supstanci pod nazivom serotonin i supstanca P. Time se stimuliše centar za povraćanje u mozgu i izaziva mučnina ili povraćanje. Aktivne supstance sadržane u kapsuli leka Akynzeo vezuju se za receptore u nervnom sistemu preko kojih deluju serotonin i supstanca P: palonosetron (antagonist receptora 5-HT3) blokira određene receptore za serotonin, a netupitant (antagonist receptora NK1) blokira receptore za supstancu P. Takvim blokiranjem aktivnosti serotonina i supstance P, lek pomaže u sprečavanju stimulisanja centra za povraćanje i rezultujuće mučnine.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na palonosetron ili netupitant, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (naveden u odeljku 6). Ako niste sigurni, obratite se lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre nego što počnete da uzimate ovaj lek.
• ako ste trudni

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete lek Akynzeo:

• ako imate neko oboljenje jetre
• ako imate opstrukciju u crevima ili ste imali otežano pražnjenje creva (konstipaciju) u prošlosti
• ako ste Vi ili neko od Vaših bliskih rođaka imali probleme sa srcem pod nazivom

„produženje QT intervala“

• ako imate neke druge probleme sa srcem
• ako Vam je rečeno da imate poremećaje koncentracije minerala u krvi, kao što su kalijum i magnezijum, koje nisu korigovane.

Ukoliko se nešto od navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), obratite se lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre primene leka Akynzeo.

Deca i adolescenti

Deca i adolescenti mlađi od 18 godina ne smeju da uzimaju lek Akynzeo.

Drugi lekovi i Akynzeo

Obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali bilo koje druge lekove.

Posebno se obratite Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri ako koristite neki od sledećih lekova:

• lekove protiv depresije ili anksioznosti, pod nazivom selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) - kao što su fluoksetin, paroksetin, sertralin, fluvoksamin, citalopram ili escitalopram
• lekove protiv depresije ili anksioznosti, pod nazivom inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI) - kao što su venlafaksin ili duloksetin.

Ukoliko se nešto od navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), obratite se lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre primene leka Akynzeo.

Takođe, obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako uzimate bilo koji od navedenih lekova, jer će Vaš lekar možda morati da promeni dozu ovih drugih lekova:

• lekove koji mogu prouzrokovati nepravilne otkucaje srca kao što su amjodaron, nikardipin, kinidin, moksifloksacin, haloperidol, hlorpromazin, kvetiapin, tioridazin ili domperidon
• lekovi sa uskim terapijskim opsegom koji se primarno metabolizuju sa CIP3A4, kao što su ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil ili kinidin
• neke hemioterapijske lekove – kao što su docetaksel ili etopozid
• eritromicin – za lečenje bakterijskih infekcija
• midazolam – sedativ koji se koristi za lečenje anksioznosti
• deksametazon – može da se koristi za lečenje mučnine i povraćanja
• ketokonazol – za lečenje Cushing-ovog sindroma
• rifampicin – za lečenje tuberkuloze (TB) i drugih infekcija.

Ukoliko se nešto od navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), obratite se lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre primene leka Akynzeo.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ne smete uzimati lek Akynzeo ako ste trudni ili žena u reproduktivnom periodu koja ne koristi kontracepciju.

Ne smete dojiti ako uzimate lek Akynzeo zato što nije poznato da li lek prelazi u majčino mleko.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Možete osećati vrtoglavicu ili zamor nakon što uzmete lek Akynzeo. Ako se to dogodi, nemojte upravljati vozilima i rukovati mašinama.

Lek Akynzeo sadrži saharozu, sorbitol (E420), natrijum i soju u tragovima

Lek Akynzeo sadrži saharozu, sorbitol i može sadržati soju u tragovima.

Ovaj lek sadrži saharozu i sorbitol (vrste šećera). Ako vam je lekar rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se svom lekaru pre nego što uzmete ovaj lek.

Ovaj lek sadrži 7 mg sorbitola (E420) u jednoj kapsuli, tvrdoj.

Ovaj lek sadrži manje od 1mmol (23 mg) natrijuma u svakoj kapsuli, tvrdoj, odnosno suštinski je “bez natrijuma”.

Ovaj lek može sadržati u tragovima lecitin koji se dobija iz soje. Ako ste alergični na kikiriki ili soju, ako uočite bilo kakve znakove alergijske reakcije odmah se obratite lekaru. Znakovi mogu uključiti koprivnjaču, osip na koži, svrab, otežano disanje ili gutanje, otečena usta, lice, usne, jezik ili grlo, a ponekad sniženje krvnog pritiska.

Uvek uzmite ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Proverite sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom ako niste sigurni.

Koliko leka uzeti

• Preporučena doza je jedna kapsula (jedna kapsula sadrži 0,5 mg palonosetrona i 300 mg netupitanta).
• Uzmite kapsulu oko 1 sat pre početka ciklusa hemioterapije.
• Lek Akynzeo možete uzimati sa hranom ili bez nje.

Lek Akynzeo se primenjuje pre hemioterapije kako bi se sprečio nastanak mučnine i povraćanja. Nemojte uzimati lek Akynzeo u danima posle hemioterapije – osim ako je planirano da imate drugi ciklus hemioterapije.

Ako ste uzeli više leka Akynzeo nego što treba

Uobičajena doza je 1 kapsula. Ako mislite da ste možda uzeli više nego što je trebalo, odmah

se obratite lekaru. Simptomi predoziranja mogu uključivati glavobolju, vrtoglavicu, otežano pražnjenje creva, anksioznost, osećaj lupanja srca, euforično raspoloženje i bol u nogama.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Akynzeo

Ako mislite da ste zaboravili da uzmete svoju dozu leka, odmah se obratite lekaru.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Akynzeo

Lek Akynzeo se uzima da bi se sprečila mučnina i povraćanje dok primate hemioterapiju. Ako ne želite da uzimate lek Akynzeo, porazgovarajte o tome sa Vašim lekarom. Ako odlučite da ne uzimate lek Akynzeo (ili neki drugi sličan lek), moguće je da ćete zbog hemioterapije osećati mučninu i povraćati.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, posavetujte se sa lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ozbiljna neželjena dejstva

Prestanite da uzimate lek Akynzeo i odmah obavestite lekara ako primetite sledeća neželjena dejstva – možda će Vam biti potrebno hitno medicinsko lečenje:

Veoma retka: mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata

• teška alergijska reakcija – znaci uključuju koprivnjaču, osip na koži, svrab, otežano disanje ili gutanje, otečena usta, lice, usne, jezik ili grlo, a ponekad sniženje krvnog pritiska

Ostala neželjena dejstva

Obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

Česta: mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata

• glavobolja
• otežano pražnjenje creva (konstipacija)
• osećaj zamora

Povremena: mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata

• gubitak kose
• osećaj slabosti
• oslabljen apetit
• povišeni krvni pritisak
• osip iznad nivoa kože praćen svrabom (koprivnjača)
• problemi sa srčanim mišićem (kardiomiopatija)
• osećaj da sve vrti oko Vas (vertigo), ošamućenost ili teškoće sa spavanjem (nesanica)

problemi sa stomakom, uključujući i nelagodnost u stomaku, osećaj nadutosti, mučninu, bol, probleme sa varenjem, štucanje, gasove ili proliv

• velike vrednosti nekih enzima, uključujući enzim alkalnu fosfatazu u krvi i transaminazu jetre (utvrđuje se analizom krvi)
• velike vrednosti kreatinina – čime se proverava funkcija bubrega (utvrđuje se analizom krvi)
• problemi prikazani na EKG-u (elektrokardiogramu) (pod nazivom „produženje QT i PR intervala“ i „poremećaj provodljivosti“, tahikardija i atrioventrikularni blok prvog stepena)
• mali broj „neutrofila“ – vrsta belih krvnih zrnaca koja suzbijaju infekcije (utvrđuje se analizom krvi)
• veliki broj belih krvnih zrnaca (utvrđuje se analizom krvi)

Retka: mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata

• bol u leđima i zglobovima
• osećaj vrućine, crvenilo lica ili drugih područja kože (osećaj naleta crvenila)
• svrab kože
• osećaj pospanosti
• problemi sa spavanjem
• zujanje u ušima
• povraćanje
• nizak krvni pritisak
• bol u grudima (koji nije povezan sa srcem)
• utrnulost, zamućen vid
• iznenadni nervni slom, promena raspoloženja
• infekcija i zapaljenje bešike (cistitis)
• hemoroidi
• konjunktivitis (vrsta zapaljenja oka)
• mala koncentracija kalijuma (utvrđuje se analizom krvi)
• promene (ili poremećaji) srčanog ritma
• poremećaj srčanog zaliska (insuficijencija mitralnog zaliska)
• obložen jezik, otežano gutanje, suva usta, podrigivanje, neprirodan ukus nakon uzimanja leka
• smanjen dotok krvi u srčani mišić (ishemija miokarda)
• velike vrednosti kreatin fosfokinaze/kreatin fosfokinaze MB - što ukazuje na iznenadni smanjeni priliv krvi u srčani mišić (utvrđuje se analizom krvi)
• velike vrednosti troponina - što ukazuje na poremećaj funkcije srčanog mišića (utvrđuje se analizom krvi)
• velike vrednosti pigmenta bilirubina - što ukazuje na poremećaj funkcije jetre (utvrđuje se analizom krvi)
• velike vrednosti mioglobina - što ukazuje na povredu mišića (prikazano u testovima krvi)
• velike vrednosti uree u krvi - što ukazuje na poremećaj funkcije bubrega (utvrđuje se analizom krvi)
• veliki broj „limfocita“ - vrsta belih krvnih zrnaca koja pomaže telu u

suzbijanju bolesti (utvrđuje se analizom krvi)

• mali broj belih krvnih zrnaca (utvrđuje se analizom krvi)
• problemi sa EKG-om (elektrokardiogram) (nazvani „depresija ST segmenta“, „abnormalni ST-T segment “ „blok snopa grana desno/levo“ i „atrioventrikularni blok drugi stepen“)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

vebsajt: www.alims.gov.rs

i-mejl: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Akynzeo posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju i blisteru nakon „Važi do:“.

Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Akynzeo

• Aktivne supstance su: palonosetron i netupitant. Jedna kapsula sadrži tri tablete (300 mg netupitanta), i jednu meku kapsulu (0,5 mg palonosentrona u obliku palonosetron-hidrohlorida).
• Pomoćne supstance su: celuloza, mikrokristalna (E 460); saharozni esteri laurinske kiseline; povidon K 30; kroskarmeloza-natrijum; silicijum-dioksid, koloidni, hidratisan; natrijum-stearilfumarat; magnezijum-stearat; glicerolmonokaprilokaprat (tip I); glicerol, bezvodni; poligliceriloleat; voda, prečišćena; butilhidroksianizol (E320); glicerol; sorbitol; 1,4 sorbitan; titan-dioksid (E171); želatin; gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); šelak glazura (delimično esterifikovana); gvožđe(III)-oksid; crni (E172); propilenglikol (E1520); amonijum-hidroksid 28%.

Ovaj lek sadrži saharozu, sorbitol, natrijum i može sadržati soju – videti odeljak “Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Akynzeo” za dodatne informacije.

Kako izgleda lek Akynzeo i sadržaj pakovanja

Kapsula, tvrda.

Tvrda želatinska kapsula veličine „0“ koja se sastoji od belog tela sa odštampanom oznakom „HE1“ crne boje i kapicom boje karamele. Jedna kapsula sadrži tri okrugle, ravne, skoro bele tablete sa zakošenim ivicama i jednu neprovidnu svetlo bež meku kapsulu, okruglu do ovalnu.

Punjenja meke kapsule: bistar, žućkast rastvor.

Unutrašnje pakovanje je Al/Al blister koji sadrži 1 kapsulu, tvrdu.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži1 blister i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

PHARMASWISS D.O.O.,BEOGRAD

Batajnički drum 5A, Beograd

Proizvođač:

HELSINN BIREX PHARMACEUTICALS LTD.

Mulhuddart Damastown Dablin Irska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i

uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole:

515-01-00532-21-002 od 21.01.2022.