AJOVY® 225mg/1.5mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Lek AJOVY je indikovan za profilaksu migrene kod odraslih koji imaju migrenu najmanje 4 dana mesečno.

Terapiju treba da započne lekar koji ima iskustva u dijagnostikovanju i lečenju migrene. Doziranje

Terapija je namenjena pacijentima koji u vreme započinjanja terapije fremanezumabom imaju migrenu najmanje 4 dana mesečno.

Dostupne su dve mogućnosti doziranja:

• 225 mg jednom mesečno (mesečno doziranje) ili
• 675 mg svaka tri meseca (kvartalno doziranje)

Pri prelasku sa jednog na drugi režim doziranja, prvu dozu novog režima treba primeniti na dan kada je planirana sledeća doza prema prethodnom režimu.

Kad se započinje terapija fremanezumabom, može se istovremeno nastaviti sa preventivnom terapijom migrene, ukoliko lekar koji propisuje lek to smatra potrebnim (videti odeljak 5.1).

Korist od terapije treba proceniti u roku od 3 meseca od početka terapije. Sve dalje odluke o nastavku terapije treba donositi kod svakog pacijenta pojedinačno. Nakon toga preporučuje se redovna procena potrebe za nastavkom terapije.

Propuštena doza

Ako je injekcija fremanezumaba propuštena planiranog datuma, doziranje treba nastaviti što pre prema indikovanoj dozi i režimu. Ne sme se primenjivati dvostruka doza kako bi se nadoknadila propuštena doza.

Posebne populacije Starije osobe

Dostupni su ograničeni podaci o primeni fremanezumaba kod pacijenata starih od ≥ 65 godina. Na osnovu

rezultata analize populacione farmakokinetike, prilagođavanje doze nije potrebno (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega ili funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka AJOVY kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Supkutana upotreba.

Lek AJOVY je namenjen samo za supkutanu injekciju. Ne sme se primenjivati intravenskim ili intramuskularnim putem. Lek AJOVY se može ubrizgati u oblasti abdomena, butine ili nadlaktice koje nisu osetljive, na kojima nema modrica i nisu crvene ili otvrdnule. Za višestruke injekcije treba naizmenično menjati mesto primene injekcije.

Pacijenti mogu sami sebi davati injekcije ako su im zdravstveni radnici pokazali tehniku samoprimene sup kutane injekcije. Za dodatna uputstva o primeni, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, ime i serijski broj upotrebljenog leka treba jasno evidentirati.

Preosetljivost

Reakcije preosetljivosti na fremanezumab bile su prijavljene kod manje od 1% pacijenata u kliničkim studijama. Ako se javi reakcija preosetljivosti, treba razmotriti prekid primene fremanezumaba i započeti odgovarajuću terapiju.

Ozbiljne kardiovaskularne bolesti

Pacijenti sa određenim ozbiljnim kardiovaskularnim bolestima bili su isključeni iz kliničkih studija (videti odeljak 5.1). Nema dostupnih podataka o bezbednosti primene kod tih pacijenata.

Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski ne sadrži natrijum.

Nisu sprovedene formalne kliničke studije interakcija leka AJOVY sa drugim lekovima. S obzirom na svojstva fremanezumaba, ne očekuju se farmakokinetičke interakcije sa drugim lekovima. Takođe, istovremena primena terapije za akutnu migrenu (specifično analgetika, ergot alkaloida i triptana) i lekova za prevenciju migrene tokom kliničkih studija nije uticala na farmakokinetiku fremanezumaba.

Trudnoća

Podaci o primeni leka AJOVY kod trudnica su ograničeni. Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva po pitanju reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3). Kao mera opreza, preporučuje se izbegavanje primene leka AJOVY tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se fremanezumab izlučuje u majčino mleko. Poznato je da se humani IgG izlučuje u majčino mleko tokom prvih dana posle porođaja i ubrzo nakon toga smanjuje na niske koncentracije; shodno tome, ne može se isključiti rizik za odojčad tokom tog kratkog perioda. Nakon toga, primena fremanezumaba se može razmotriti tokom dojenja samo ako je to klinički potrebno.

Plodnost

Nema podataka o plodnosti kod ljudi. Dostupni predklinički podaci ne ukazuju na uticaj leka na plodnost (videti odeljak 5.3).

Lek AJOVY ne utiče ili zanemarivo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Ukupno je više od 2500 pacijenata (više od 1900 pacijent-godina) lečeno lekom AJOVY u registracionim studijama. Više od 1400 pacijenata je lečeno tokom najmanje 12 meseci.

Često prijavljivana neželjena dejstva bile su lokalne reakcije na mestu injekcije (bol [24%], induracija [17%], eritem [16%] i pruritus [2%]).

Tabelarna lista neželjenih dejstava

Neželjena dejstva na lek iz kliničkih studija prikazana su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. Unutar svake klase sistema organa, neželjena dejstva su poređana prema učestalosti počevši od najčešćih reakcija. U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana od ozbiljnih ka manje ozbiljnim. Kategorije učestalosti se zasnivaju na sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); povremeno (≥1/1000 i <1/100); retko (≥>1/10 000 i <1/1000); veoma retko (<1/10 000).

U kliničkom programu razvoja leka AJOVY utvrđena su sledeća neželjena dejstva (Tabela 1).

Tabela 1: Neželjene reakcije u kliničkim studijama

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije na mestu injekcije

Najčešće beležene lokalne reakcije na mestu injekcije bile su bol, induracija i eritem. Sve lokalne reakcije na mestu injekcije bile su prolazne i uglavnom blage do umerene težine. Bol, induracija i eritem su obično bili beleženi odmah nakon injekcije, dok su se pruritus i osip javljali prosečno u roku od 24 odnosno 48 sati. Sve reakcije na mestu injekcije su se povlačile uglavnom u roku od nekoliko sati ili dana. Reakcije na mestu injekcije generalno nisu zahtevale prekid primene leka.

Imunogenost

U placebom kontrolisanim studijama, kod 0,4% pacijenata (6 od 1701) lečenih fremanezumabom su se javila antitela protiv leka (engl. anti-drug antibodies (ADA)). Titar antitela je bio nizak. Jedan od ovih 6 pacijenata je razvio neutrališuća antitela. Do danas, 1494 pacijenta je završilo 12-tomesečnu terapiju fremanezumabom u dugoročnoj Studiji 3 koja je u toku. ADA su detektovana kod 2% pacijenata (38 od 1888). Bezbednost i efikasnost fremanezumaba nisu umanjene razvojem ADA.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U kliničkim studijama intravenski su primenjivane doze do 2000 mg bez toksičnosti koja ograničava dozu. U slučaju predoziranja preporučuje se da se pacijent prati radi eventualne pojave bilo kakvih znakova ili simptoma neželjenih dejstava kao i da se sprovede odgovarajuća simptomatska terapija ako je potrebno.

ATC šifra: još uvek nije dodeljena

Mehanizam delovanja

Fremanezumab je humanizovano monoklonsko antitelo IgG2Δa/kapa dobijeno od mišjeg prekursora. Fremanezumab se selektivno vezuje za ligand peptid povezan sa kalcitoninskim genom (engl. calcitonin gene-related peptide, CGRP) i blokira vezivanje oba izoforma CGRP (α- i β-CGRP) za CGRP receptor. Iako nije poznat tačan mehanizam delovanja kojim fremanezumab sprečava napade migrene, veruje se da se prevencija migrene postiže njegovim dejstvom na modulaciju trigeminalnog sistema. Pokazano je da se nivoi CGRP značajno povećavaju tokom migrene i vraćaju na normalu pri prestanku glavobolje.

Fremanezumab je visoko specifičan za CGRP i ne vezuje se za veoma srodne članove porodice (npr. amilin, kalcitonin, intermedin i adrenomedulin).

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost fremanezumaba procenjivana je u dve randomizovane, 12-nedeljne, dvostruko slepe, placebom kontrolisane studije faze III kod odraslih pacijenata sa epizodnom (Studija 1) i hroničnom migrenom (Studija 2). Uključeni pacijenti imali su, prema dijagnostičkim kriterijima Međunarodne klasifikacije glavobolja (ICHD-III), migrenu (sa ili bez aure) u anamnezi najmanje 12 meseci. Stariji pacijenti (>70 godina), pacijenti koji koriste opioide ili barbiturate više od 4 dana mesečno i pacijenti koji su imali infarkt miokarda, cerebrovaskularni insult i tromboembolijske događaje bili su isključeni.

Studija epizodne migrene (Studija 1)

Efikasnost fremanezumaba kod epizodne migrene procenjivana je u jednoj randomizovanoj, multicentričnoj, 12-nedeljnoj, placebom kontrolisanoj, dvostruko slepoj studiji (Studija 1). U studiju su uključeni odrasli sa anamnezom epizodne migrene (manje od 15 dana mesečno sa glavoboljom). Ukupno je bilo randomizovano 875 pacijenata (742 žene, 133 muškarca) u jednu od tri grupe: 675 mg fremanezumaba svaka tri meseca (kvartalno, n=291), 225 mg fremanezumaba jednom mesečno (mesečno, n=290) ili mesečna primena placeba (n=294) primenjenog subkutanom injekcijom. Demografske karakteristike i karakteristike bolesti na početku studije bile su uravnotežene i komparabilne između ispitivanih grupa. Medijana starosti pacijenata iznosila je 42 godine (raspon: od 18 do 70 godina), 85% njih su bile žene, a 80% belci. Srednja vrednost učestalosti migrene na početku studije iznosila je približno 9 dana sa migrenom mesečno. Pacijentima je tokom studije bilo dozvoljeno da uzimaju terapiju za akutne glavobolje. Jednoj podgrupi pacijenata (21%) takođe je bilo dozvoljeno da istovremeno primenjuju jedan od uobičajeno korišćenih lekova za preventivnu terapiju (beta- blokatori, blokator kalcijumovih kanala/benzociklohepten, antidepresivi, antikonvulzivi). Sveukupno je 19% pacijenata prethodno uzimalo topiramat. Dvostruko slep, 12-nedeljni terapijski period završio je ukupno 791 pacijent.

Primarna krajnja tačka efikasnosti bila je srednja promena prosečnog mesečnog broja dana sa migrenom tokom 12-nedeljnog terapijskog perioda u odnosu na početnu vrednost. Ključne sekundarne krajnje tačke bile su postizanje najmanje 50%-tnog smanjenja mesečnih dana sa migrenom u odnosu na početne vrednosti (50%-tna stopa terapijskog odgovora), srednja promena rezultata na testu MIDAS u odnosu na početnu vrednost, koji ispunjavaju sami pacijenti i promena u prosečnom mesečnom broju dana sa primenom leka protiv akutne glavobolje u odnosu na početnu vrednost. I mesečni i kvartalni režimi doziranja fremanezumaba pokazali su statistički značajno i klinički značajno poboljšanje u odnosu na početnu vrednost u poređenju sa placebom za ključne krajnje tačke (videti tabelu 2). Dejstvo se takođe javilo već od prvog meseca i održalo se tokom terapijskog perioda (videti sliku 1).

Slika 1: Srednja promena prosečnog mesečnog broja dana sa migrenom u odnosu na početnu vrednost za Studiju 1

Poseta: početna nedelja 1 nedelja 2 nedelja 3 mesec 1 mesec 2 mesec 3

Srednja vrednost na početku studije (prosečan mesečni broj dana sa migrenom): placebo: 9,1; AJOVY kvartalno: 9,2; AJOVY mesečno: 8,9.

Tabela 2: Ključni ishodi efikasnosti u Studiji 1 epizodne migrene

CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); MAHMD = dani primene leka protiv akutne glavobolje tokom meseca (engl. monthly acute headache medication days); MHD = dani sa glavoboljom najmanje umerene težine (engl. monthly headache days of at least moderate severity); MIDAS = procena onesposobljenosti usled migrene (engl. Migraine Disability Assessment); MMD = dani sa migrenom tokom meseca (engl. monthly migraine days); SD = standardna devijacija; TD = terapijska razlika (engl. treatment difference)

aSrednja promena i vrednosti CI za sve krajnje tačke zasnivaju se na modelu ANCOVA koji je uključivao lečenje, pol, region i primenu leka za preventivnu terapiju na početku studije (da/ne) kao fiksne efekte, a odgovarajuću početnu vrednost i godine od pojave migrene kao kovarijase.

bTerapijska razlika zasniva se na analizi MMRM sa lečenjem, polom, regionom, primenom leka za preventivnu terapiju na početku studije (da/ne) i mesecima lečenja kao fiksnim efektima i odgovarajućom početnom vrednošću i godinama od pojave migrene kao kovarijasama.

Kod pacijenata koji su istovremeno dobijali drugi lek za preventivnu terapiju migrene, terapijska razlika u smanjenju dana sa migrenom tokom mesec dana (MMD) zabeležena između fremanezumaba 675 mg kvartalno i placeba bila je -1,8 dana (95% CI: -2,95; -0,55), a između fremanezumaba 225 mg mesečno i placeba -2,0 dana (95% CI: -3,21; -0,86).

Kod pacijenata koji su prethodno uzimali topiramat, terapijska razlika u smanjenju dana sa migrenom tokom mesec dana (MMD) zabeležena između fremanezumaba 675 mg kvartalno i placeba bila je -2,3 dana (95% CI: -3,64; -1,00), a između fremanezumaba 225 mg mesečno i placeba -2,4 dana (95% CI: -3,61; -1,13).

Studija hronične migrene (Studija 2)

Fremanezumab je kod hronične migrene bio procenjivan u jednoj randomizovanoj, multicentričnoj, 12- nedeljnoj, placebom kontrolisanoj, dvostruko slepoj studiji (Studija 2). Ispitivana populacija je uključivala odrasle sa anamnezom hronične migrene (15 ili više dana sa glavoboljom tokom perioda od mesec dana). Ukupno je bilo randomizovano 1130 pacijenata (991 žena, 139 muškaraca) u jednu od tri grupe: početna doza fremanezumaba od 675 mg nakon koje je sledila doza od 225 mg fremanezumaba jednom tokom perioda od mesec dana (mesečno, n=379), 675 mg fremanezumaba svaka tri meseca (kvartalno, n=376) ili mesečna primena placeba (n=375) primenjenog supkutanom injekcijom. Demografske karakteristike i karakteristike bolesti na početku studije bile su uravnotežene i komparabilne između studijskih grupa. Medijana starosti pacijenata je iznosila 41 godinu (raspon: od 18 do 70 godina), 88% njih su bile žene, a 79% belci. Srednja vrednost učestalosti glavobolje na početku studije iznosila je približno 21 dan sa glavoboljom tokom perioda od mesec dana (od toga je bilo 13 dana sa glavoboljom najmanje umerene težine). Pacijentima je tokom studije bilo dozvoljeno da uzimaju terapiju za akutne glavobolje. Jednoj podgrupi pacijenata (21%) takođe je bila dozvoljena istovremena primena jednog od lekova koji se uobičajeno koriste za preventivnu terapiju (beta-blokatori, blokator kalcijumovih kanala/benzociklohepten, antidepresivi, antikonvulzivi). Sveukupno je 30% pacijenata prethodno uzimalo topiramat, a 15% njih onabotulinski toksin

A. Ukupno je 1034 pacijenta završilo 12-nedeljni, dvostruko slep terapijski period.

Primarna krajnja tačka efikasnosti bila je srednja promena prosečnog mesečnog broja dana sa glavoboljom najmanje umerene težine u odnosu na početnu vrednost tokom 12-nedeljnog terapijskog perioda. Ključne sekundarne krajnje tačke bile su postizanje najmanje 50%-tnog smanjenja broja dana sa glavoboljom

najmanje umerene težine u odnosu na početne vrednosti (50%-tna stopa terapijskog odgovora), srednja promena rezultata testa HIT-6 u odnosu na početne vrednosti koji ispunjavaju pacijenti i promena prosečnog broju dana primene leka protiv akutne glavobolje tokom meseca u odnosu na početnu vrednost. I mesečni i kvartalni režimi doziranja fremanezumaba pokazali su statistički značajno i klinički značajno poboljšanje od početne vrednosti u poređenju sa placebom za ključne krajnje tačke (videti Tabelu 3). Dejstvo se takođe javilo već od prvog meseca i održalo se tokom terapijskog perioda (videti sliku 2).

Slika 2: Srednja promena prosečnog mesečnog broja dana sa glavoboljom najmanje umerene težine u odnosu na početne vrednosti u Studiji 2

Poseta: početna nedelja 1 nedelja 2 nedelja 3 mesec 1 mesec 2 mesec 3

Srednja vrednost na početku studije (prosečan mesečni broj dana sa glavoboljom najmanje umerene težine): Placebo: 13,3; AJOVY kvartalno: 13,2; AJOVY mesečno: 12,8.

Tabela 3: Ključni ishodi efikasnosti u Studiji 2 za hroničnu migrenu

CI = interval pouzdanosti; HIT-6 = test uticaja glavobolje (engl. Headache Impact Test); MAHMD = mesečni dani primene leka protiv akutne glavobolje; MHD = mesečni dani sa glavoboljom najmanje umerene težine;

MMD = mesečni dani sa migrenom; SD = standardna devijacija; TD = terapijska razlika

aSrednja promena i vrednosti CI za sve krajnje tačke zasnivaju se na modelu ANCOVA koji je uključivao terapiju, pol, region i primenu leka za preventivnu terapiju na početku studije (da/ne) kao fiksne efekte, a odgovarajuću početnu vrednost i godine od pojave migrene kao kovarijase.

bTerapijska razlika zasniva se na analizi MMRM sa terapijom, polom, regionom, primenom leka za preventivnu terapiju na početku studije (da/ne) i mesecima lečenja kao fiksnim efektima i odgovarajućom početnom vrednošću i godinama od pojave migrene kao kovarijasama.

Kod pacijenata koji su istovremeno dobijali drugi lek za preventivnu terapiju migrene, terapijska razlika u smanjenju broja dana sa glavoboljom tokom meseca (MHD) najmanje umerene težine uočena između fremanezumaba 675 mg kvartalno i placeba bila je -1,3 dana (95% CI: -2,66; 0,03), a između fremanezumaba 225 mg mesečno pri početnoj dozi od 675 mg i placeba bila je -2,0 dana (95% CI: -3,27; - 0,67).

Kod pacijenata koji su prethodno uzimali topiramat, terapijska razlika u smanjenju broja dana sa glavoboljom (MHD) najmanje umerene težine tokom perioda od mesec dana uočena između fremanezumaba 675 mg kvartalno i placeba bila je -2,7 dana (95% CI: -3,88; -1,51), a između fremanezumaba 225 mg mesečno pri početnoj dozi od 675 mg i placeba bila je -2,9 dana (95% CI: -4,10; -1,78). Kod pacijenata koji su prethodno primali onabotulinski toksin A, terapijska razlika u smanjenju broja dana sa glavoboljom (MHD) najmanje umerene težine uočena tokom perioda od mesec dana između fremanezumaba 675 mg kvartalno i placeba bila je -1,3 dana (95% CI: -3,01; -0,37), a između fremanezumaba 225 mg mesečno u početnoj dozi od 675 mg i placeba bila je -2,0 dana (95% CI: -3,84; -0,22).

Približno 52% pacijenata u studiji uzimalo je prekomernu količinu lekova za akutnu glavobolju. Uočena terapijska razlika u smanjenju broja dana sa glavoboljom (MHD) najmanje umerene težine tokom perioda od mesec dana između fremanezumaba 675 mg kvartalno i placeba je kod tih pacijenata bila -2,2 dana (95% CI:

-3,14; -1,22), a između fremanezumaba 225 mg mesečno pri početnoj dozi od 675 mg i placeba bila je -2,7 dana (95% CI: -3,71; -1,78).

Dugoročna studija (Studija 3)

Kod svih pacijenata sa epizodnom i hroničnom migrenom, efikasnost je bila održana do 12 dodatnih meseci u dugoročnoj studiji (Studija 3) u kojoj su pacijenti primali 225 mg fremanezumaba mesečno ili 675 mg kvartalno. U Studiji 3 je 79% pacijenata završilo 12-mesečni terapijski period. Nakon objedinjavanja podataka dobijenih sa dva režima doziranja zabeleženo je smanjenje za 6,6 mesečnih dana sa migrenom nakon 15 meseci u odnosu na početnu vrednost u Studiji 1 i Studiji 2. Od pacijenata koji su završili Studiju 3, njih 61% postiglo je 50%-tni odgovor u poslednjem mesecu studije. Tokom 15-mesečnog perioda kombinovane terapije nisu zabeleženi signali upozorenja vezani za bezbednost.

Intrinzični i ekstrinzični faktori

Efikasnost i bezbednost fremanezumaba dokazana je bez obzira na starost, pol, rasu, istovremenu primenu lekova za preventivnu terapiju (beta-blokatori, blokator kalcijumovih kanala/benzociklohepten, antidepresivi, antikonvulzivi), primenu topiramata ili onabotulinskog toksina A u prošlosti i preteranu primenu lekova protiv akutne glavobolje.

Dostupni su ograničeni podaci o primeni fremanezumaba kod pacijenata starih ≥65 godina (2% pacijenata).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata studija leka AJOVY u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije za prevenciju migrenskih glavobolja (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Resorpcija

Nakon jednokratnih supkutanih primena 225 mg i 675 mg fremanezumaba, medijana vremena do maksimalnih koncentracija (tmax) kod zdravih ispitanika iznosila je 5 do 7 dana. Apsolutna bioraspoloživost fremanezumaba nakon supkutane primene 225 mg i 900 mg kod zdravih ispitanika bila je 55% (±SD od 23%) do 66% (±SD od 26%). Proporcionalnost doze na osnovu populacione farmakokinetike bila je zabeležena između 225 mg i 675 mg. Stanje dinamske ravnoteže bilo je postignuto za približno 168 dana (oko 6 meseci) nakon režima doziranja od 225 mg mesečno i 675 mg kvartalno. Medijana odnosa akumulacije zasnovana na režimu doziranja jednom mesečno i jednom kvartalno iznosi približno 2,4 odnosno 1,2.

Distribucija

Pod pretpostavkom da je procenjena bioraspoloživost od 66% (±SD od 26%) dobijena na osnovu modela primenljiva na ovu populaciju pacijenata, volumen distribucije kod tipičnog pacijenta iznosio je 3,6 L (35,1% CV) nakon supkutane primene 225 mg, 675 mg i 900 mg fremanezumaba.

Biotransformacija

Slično drugim monoklonskim antitelima, očekuje se da će fremanezumab biti razgrađen enzimskom proteolizom na male peptide i aminokiseline.

Eliminacija

Pod pretpostavkom da je procenjena bioraspoloživost od 66% (±SD od 26%) dobijena na osnovu modela primenljiva na ovu populaciju pacijenata, centralni klirens kod tipičnog pacijenta iznosio je 0,09 L na dan (23,4% CV) nakon subkutane primene 225 mg, 675 mg i 900 mg fremanezumaba. Nastali mali peptidi i aminokiseline mogu biti ponovno upotrebljeni u telu za de novo sintezu proteina ili se izlučuju putem bubrega. Fremanezumab ima procenjeni poluživot od 30 dana.

Posebne populacije

Analiza populacione farmakokinetike koja je obuhvatala starost, rasu, pol i telesnu masu bila je sprovedena na podacima dobijenim kod 2546 ispitanika. Očekuje se približno dvostruko veća izloženost u najnižem kvartilu telesne mase (43,5 do 60,5 kg) u poređenju sa najvišim kvartilom telesne mase (84,4 do 131,8 kg). Međutim, telesna masa nije utucala na kliničku efikasnost na osnovu analiza izloženosti i odgovora kod pacijenata sa epizodnom i hroničnom migrenom. Nije potrebno prilagođavanje doze fremanezumaba. Nema dostupnih podataka o odnosu izloženosti i efikasnosti kod ispitanika čija je telesna masa >132 kg.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Budući da za monoklonska antitela nije poznato da li se izlučuju putem bubrega ili metabolišu u jetri, ne očekuje se da će oštećenje funkcije bubrega i jetre uticati na farmakokinetiku fremanezumaba. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR <30 mL/min/1,73 m2) nisu ispitivani. Analiza integrisanih podataka populacione farmakokinetike iz kliničkih studija leka AJOVY nije otkrila razliku u farmakokinetici fremanezumaba kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre u odnosu na pacijente sa normalnom funkcijom bubrega ili jetre (videti odeljak 4.2).

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih studija farmakologije bezbednosti, toksičnosti ponovljenih doza, reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Budući da je fremanezumab monoklonsko antitelo, nisu sprovedene studije genotoksičnosti ili karcinogenosti.

L-histidin

L-histidin-hidrohlorid, monohudrat Saharoza

Dinatrijum-edetat Polisorbat 80 Voda za injekcije

Nije primenljivo

Rok upotrebe: 2 godine

Čuvati u frižideru (2 °C - 8 °C). Ne zamrzavati.

Napunjen injekcioni špric čuvati u spoljašnjoj kutiji radi zaštite od svetlosti.

Lek AJOVY se može čuvati izvan frižidera do 24 sata na temperaturi do 25 °C. Lek AJOVY se mora odbaciti ako je bio izvan frižidera duže od 24 sata.

1,5 mL rastvora za injekciju u staklenom (tip I) injekcionom špricu zapremine 2,25 mL , sa čepom klipa (bromobutil guma) i iglom.

Veličina pakovanja je jedan napunjen injekcioni špric.

Detaljna uputstva za primenu napunjenog šprica koje su date u uputstvu za lek se moraju pažljivo poštovati. Napunjen injekcioni špric je namenjen samo za jednokratnu upotrebu.

Lek AJOVY ne treba koristiti ukoliko je rastvor zamućen, ukoliko mu je boja promenjena ili ukoliko sadrži čestice.

Lek AJOVY se ne sme koristiti ukoliko je rastvor bio zamrznut. Napunjen injekcioni špric se ne sme mućkati.

Odlaganje

Sav neiskorišteni lek ili otpadni materijal treba odlagati u skladu sa lokalnim propisima.

AJOVY je lek koji sadrži aktivnu supstancu fremanezumab, monoklonsko antitelo, vrstu proteina koji prepoznaje i vezuje se za specifičan cilj u telu.

Kako AJOVY deluje

Supstanca u telu koja se naziva peptid povezan sa kalcitoninskim genom (CGRP) ima važnu ulogu kod migrene. Fremanezumab se vezuje za CGRP i sprečava njegovo delovanje. To smanjenje aktivnosti CGRP-a smanjuje napade migrene.

Za šta se koristi AJOVY

AJOVY se koristi za prevenciju migrene kod odraslih koji imaju migrenu najmanje 4 dana mesečno.

Koje su prednosti upotrebe leka AJOVY

AJOVY smanjuje učestalost napada migrene i broja dana sa glavoboljom. Ovaj lek ujedno smanjuje onesposobljenost udruženu sa migrenom i smanjuje potrebu za lekovima koji se primenjuju za terapiju napada migrene.

Nemojte primenjivati ovaj lek ako ste alergični na fremanezumab ili neki drugi sastojak ovog leka (naveden u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri ako nakon injekcije leka AJOVY razvijete bilo koje simptome alergijske reakcije, npr. otežano disanje, oticanje usana i jezika ili težak osip.

Obavestite svog lekara ako imate ili ste imali bolest srca i krvnih sudova (kardiovaskularne probleme) pre primene ovog leka, jer AJOVY nije ispitivan kod pacijenata sa određenim bolestima srca i krvnih sudova.

Deca i adolescenti

Lek AJOVY se ne preporučuje za decu i adolescente mlađe od 18 godina jer nije ispitivan kod te starosne grupe.

Drugi lekovi i AJOVY

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ako koristite, nedavno ste koristili ili ćete možda koristiti bilo koje druge lekove.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate da imate dete, obratite se svom lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Preporučuje se da se primena leka AJOVY izbegava tokom trudnoće jer dejstva ovog leka kod trudnica nisu poznata.

Ako dojite ili planirate da dojite, obratite se svom lekaru ili farmaceutu pre nego primenite ovaj lek. Potrebno je da Vi i Vaš lekar odlučite hoćete li primenjivati AJOVY tokom dojenja.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se da ovaj lek utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lek AJOVY sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski ne sadrži natrijum.

Ovaj lek uvek primenjujte tačno onako kako Vam je rekao lekar ili farmaceut. Proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom ako niste sigurni.

Lek AJOVY se daje injekcijom pod kožu (supkutanom injekcijom). Lekar ili medicinska sestra će objasniti Vama ili Vašem negovatelju kako treba davati injekciju. Nemojte ubrizgavati AJOVY pre nego što Vas ili Vašeg negovatelja za to ne obuče lekar ili medicinska sestra.

Pažljivo pročitajte „Uputstva za upotrebu" za napunjeni špric pre primene leka AJOVY.

Koliko i kada ubrizgati

Vaš lekar će porazgovarati sa Vama i odlučiti koji raspored doziranja je najpogodniji. Postoje dve alternativne preporučene opcije doziranja:

• jedna injekcija (225 mg) jednom mesečno (mesečno doziranje) ili
• tri injekcije (675 mg) na svaka 3 meseca (kvartalno doziranje)

Ako Vaša doza iznosi 675 mg, ubrizgajte tri injekcije jednu za drugom, svaku na drugo mesto.

Koristite podsetnik poput napomene u kalendaru ili u dnevniku jer će Vam to pomoći da se setite termina za sledeću dozu tako da ne propustite dozu ili da je ne primenite prerano nakon prethodne doze.

Ako ste primenili više leka AJOVY nego što treba

Ako ste primenili više leka AJOVY nego što je trebalo, obavestite svog lekara.

Ako ste zaboravili ili propustili da primenite lek AJOVY

Ako ste propustili dozu leka AJOVY, ubrizgajte propuštenu dozu što pre možete. Nemojte uzimati dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Ako niste sigurni kada treba da primenite injekciju leka AJOVY, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Ukoliko imate bilo kakva dodatna pitanja u vezi sa primenom ovog leka, obratite se lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Mogu se javiti sledeće blage do umerene, kratkotrajne kožne reakcije oko mesta primene injekcije: Veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

Bol, otvrdlina ili crvenilo na mestu primene injekcije

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): Svrab na mestu primene injekcije

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): Osip na mestu primene injekcije

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati u frižideru (2 °C - 8 °C). Ne zamrzavati.

Napunjeni injekcioni špric čuvati u spoljašnjoj kutiji radi zaštite od svetlosti.

Ovaj lek se može čuvati izvan frižidera do 24 sata na temperaturi do 25 °C. Lek se mora odbaciti ako je bio izvan frižidera duže od 24 sata.

Nemojte koristi ovaj lek ako primetite da je spoljašnja kutija oštećena, da je špric oštećen ili da je lek zamućen, promenjene boje ili da sadrži čestice.

Špric je namenjen samo za jednokratnu upotrebu.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je fremanezumab.
• Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 225 mg fremanezumaba.
• Pomoćne supstance su: L-histidin; L-histidin-hidrohlorid, monohidrat; saharoza; dinatrijum-edetat, polisorbat 80, voda za injekcije.

Kako izgleda lek AJOVY i sadržaj pakovanja

Izgled: AJOVY je rastvor za injekciju (injekcija) u napunjenom injekcionom špricu sa fiksiranom iglom za injekciju u blisteru. AJOVY je bistar, bezbojan do bledo žut rastvor. Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 1,5 mL rastvora.

AJOVY je dostupan u pakovanju koja sadrži jedan napunjen špric.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

ACTAVIS D.O.O. BEOGRAD

Đorđa Stanojevića 12, Beograd

Proizvođači:

MERCKLE GMBH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

Nemačka

TEVA PHARMACEUTICALS EUROPE B.V Pharmaceuticals Europe B.V. Swensweg 5

2031 GA Haarlem Holandija

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Decembar, 2019.

Režim izdavanja leka: Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno, lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

515-01-02067-19-001 od 31.12.2019.

Uputstva za upotrebu

AJOVY®, 225 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu fremanezumab

Pre upotrebe AJOVY napunjenog injekcionog šprica, pročitajte i pažljivo se pridržavajte uputstava korak po korak.

Važne informacije:

• AJOVY napunjeni injekcioni špric je namenjen samo za jednokratnu upotrebu.
• Svaki AJOVY napunjeni injekcioni špric sadrži 225 mg fremanezumaba. Zavisno od Vaše doze trebaće da upotrebite jedan napunjeni špric ili 3 napunjena šprica.
• AJOVY se ubrizgava pod kožu (supkutana injekcija). Injekciju ne treba da primenjujete sami sve dok Vas lekar ili medicinska sestra ne obuče.
• Za više informacija o leku pažljivo pročitajte uputstvo za lek AJOVY.
• Nikada nemojte povlačiti klip unazad, jer tako može da se polomi napunjenu špric.
• Nemojte mućkati napunjenu špric.
• Ako u kutiji ima neupotrebljenih napunjenih špriceva, kutiju odmah vratite u frižider.

Delovi AJOVY napunjenog injekcionog šprica

Kapica igle Igla Rok upotrebe Klip Oslonac za palac

Telo šprica Oslonac za prste

Korak 1: priprema za ubrizgavanje injekcije

• Pripremite sledeći pribor za ubrizgavanje injekcije:
• 1 ili 3 AJOVY napunjena šprica tako da možete ubrizgati 1 ili 3 injekcije zavisno od Vaše doze
• 1 tupfer natopljen alkoholom za svaku injekciju
• 1 jastuče od gaze ili komad vate za svaku injekciju
• 1 kontejner za odlaganje oštrih predmeta ili neprobojni kontejner.
• Pribor koji ste pripremili stavite na čistu, ravnu površinu.
• Sačekajte 30 minuta kako bi AJOVY dostigao sobnu temperaturu radi smanjenja nelagodnosti tokom davanja injekcije.
• Nemojte ostaviti napunjen špric na direktnoj sunčevoj svetlosti.
• Nemojte grejati napunjen špric koristeći mikrotalasnu rernu ili bilo koji drugi izvor toplote.
• Operite ruke sapunom i vodom i dobro ih obrišite čistim peškirom.
• Pregledajte AJOVY napunjen špric.
• Proverite etiketu na špricu. Budite sigurni da je naziv AJOVY vidljiv na etiketi.
• Proverite da li lek u špricu izgleda bistro i bezbojno do bledo žuto.
• Možda ćete videti male mehuriće vazduha u napunjenom injekcionom špricu. To je normalno.
• Nemojte koristiti napunjeni špric ako vidite bilo šta od sledećeg:
• Špric izgleda oštećeno.
• Rok upotrebe je istekao.
• Lek je zamućen, promenjene boje ili sadrži čestice.
• Odaberite oblast gde ćete dati injekciju.
• Odaberite jednu od sledećih oblasti za davanje injekcije:
• Oblast stomaka (abdomena), izbegavajte približno 5 cm oko pupka
• Prednji deo butina, približno 5 cm iznad kolena i 5 cm ispod prepona
• Zadnji deo nadlaktica, mesnata područja na gornjem zadnjem delu
• Ako su potrebne višestruke injekcije, mogu se davati u istoj ili u različitim oblastima (abdomen, butina, nadlaktica), ali morate izbegavati ubrizgavanje tačno u isto mesto.
• Očistite oblast gde ćete primeniti injekciju.
• Očistite odabranu oblast za primenu injekcije pomoću novog tupfera natopljenog alkoholom.
• Sačekajte 10 sekundi kako bi se koža osušila pre ubrizgavanja.
• Nemojte ubrizgavati AJOVY u oblast koja je osetljiva, crvena, vruća, modra, tvrda, tetovirana ili ima ožiljke ili strije.

Korak 2: Kako ubrizgati

• Ravno povucite kapicu igle i bacite je.
• Nemojte vraćati kapicu igle na napunjenu špric kako biste izbegli povrede i infekcije.
• Nemojte dodirivati iglu.
• Ubrizgajte lek prateći dole navedena 4 koraka.

1. Nežno uhvatite palcem i kažiprstom

2. Ubodite iglu u nabor kože koji držite prstima

3. Polako potiskujte klip

4. Potiskujte klip sve do kraja kako biste ubrizgali sav lek

• Izvucite iglu iz kože.
• Pošto ubrizgate sav lek, ravno izvucite iglu.
• Nikada nemojte vraćati kapicu na iglu kako biste izbegli povrede i infekcije.
• Primenite pritisak na mesto injekcije.
• Upotrebite čist, suv komad vate ili gazu i lagano pritisnite mesto primene injekcije tokom nekoliko sekundi.
• Nemojte trljati mesto primene injekcije ili ponovo upotrebljavati napunjeni špric.

Korak 3: Odlaganje napunjenog šprica

• Odmah odložite svoj napunjeni špric.
• Odmah nakon primene odložite upotrebljeni napunjeni špric (na kome se još uvek nalazi igla) u kontejner za odlaganje oštrih predmeta.
• Nemojte bacati (odlagati) odvojene igle, špriceve ili napunjene špriceve u kućno smeće.
• Nemojte reciklirati upotrebljeni kontejner za odlaganje oštrih predmeta.
• Pitajte svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru kako treba odbaciti kontejner.

Ako primate dozu od 675 mg, ponovite korake od 1. e) do 3. a) koristeći drugi odnosno treći napunjeni špric kako biste ubrizgali celu dozu.