AirFluSal® Forspiro® 50mcg/doza+500mcg/doza prašak za inhalaciju, podeljen

Astma

Lek AirFluSal Forspiro je indikovan za redovnu terapiju astme, u slučaju kada je opravdana primena kombinovanog preparata (dugodelujući beta-2-agonist i inhalacioni kortikosteroid):

• kod pacijenata kod kojih nije ostvarena adekvatna kontrola simptoma primenom inhalacionih kortikosteroida i primenom kratkodelujućih inhalacionih beta-2-agonista "po potrebi"

ili

• kod pacijenata kod kojih je već postignuta adekvatna kontrola simptoma primenom inhalacionih kortikosteroida i dugodelujućih beta-2-agonista.

Hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP)

Lek AirFluSal Forspiro je indikovan za simptomatsku terapiju pacijenata sa HOBP, sa FEV1 <60% od predviđene normalne vrednosti (pre primene bronhodilatatora) i postojanjem učestalih egzacerbacija bolesti u anamnezi uz pojavu izrazitih simptoma uprkos redovnoj primeni terapije bronhodilatatorima.

Način primene:

Lek AirFluSal Forspiro je namenjen isključivo za inhalacionu upotrebu.

Pacijentima je potrebno objasniti da lek AirFluSal Forspiro moraju da primenjuju svakodnevno, u cilju ostvarivanja optimalne koristi ove terapije, čak i u slučaju odsustva simptoma.

Potrebno je da stanje pacijenata bude redovno kontrolisano od strane lekara, kako bi jačina leka AirFluSal Forspiro koja se primenjuje bila optimalna i kako bi se menjala isključivo u skladu sa savetom lekara.

Potrebno je prilagoditi dozu leka na najmanju dozu kojom se simptomi efikasno održavaju pod kontrolom. Po uspostavljanju kontrole simptoma primenom najmanje jačine terapijske kombinacije primenjene dva puta dnevno, naredni terapijski korak bi mogao da uključi ispitivanje primene inhalacionog kortikosteroida kao monoterapije.

Alternativno, kod pacijenata kod kojih je potrebna primena dugodelujućeg beta-2-agoniste, lek AirFluSal Forspiro može se primeniti jednom dnevno, ukoliko će navedena terapija, u skladu sa mišljenjem lekara koji propisuje lek, biti odgovarajuća za održavanje oboljenja pod kontrolom. U slučaju primene leka jednom dnevno, kod pacijenata sa pojavom simptoma oboljenja u toku noći u anamnezi, dozu leka treba primeniti uveče, dok u slučaju anamneze sa pojavom simptoma oboljenja uglavnom u toku dana, dozu leka treba primeniti ujutru.

Pacijentima je potrebno primeniti lek AirFluSal Forspiro u jačini koja sadrži dozu flutikazonpropionata koja odgovara težini oboljenja. Ukoliko individualne potrebe pacijenta zahtevaju primenu leka u dozama koje su izvan preporučenog opsega doza, potrebno je propisati odgovarajuće doze beta-agonista i/ili kortikosteroida.

Doziranje:

Preporučene doze:

Astma

Odrasle osobe i adolescenti uzrasta 12 i više godina:

Jedna inhalacija od 50 mikrograma salmeterola i 250 mikrograma flutikazonpropionata primenjena dva puta dnevno

ili

Jedna inhalacija od 50 mikrograma salmeterola i 500 mikrograma flutikazonpropionata primenjena dva puta dnevno.

Kratkoročna probna primena kombinacije salmeterola i flutikazonpropionata može se razmotriti kao inicijalna terapija održavanja kod odraslih osoba ili adolescenata sa umerenim oblikom perzistentne astme (definisana kao svakodnevna pojava simptoma kod pacijenata, svakodnevna primena lekova za brzo ublažavanje simptoma i ograničen protok vazduha umerenog do teškog oblika) kod kojih je neophodno brzo uspostavljanje kontrole simptoma astme. U navedenim slučajevima, preporučena inicijalna doza je jedna inhalacija od 50 mikrograma salmeterola i 100 mikrograma primenjena dva puta dnevno, koje je moguće postići primenom pojedinačnih aktivnih supstanci ili primenom fiksne kombinacije u navedenoj jačini koja je prisutna na tržištu.

Nakon uspostavljanja kontrole astme, potrebno je ponovo proceniti primenjenu terapiju i razmotriti mogućnost primene samo inhalacionog kortikosteroida kao monoterapije kod pacijenata.Važno je redovno kontrolisanje stanja pacijenata tokom navedene promene terapije.

Nije pokazana jasna korist nakon poređenja primene flutikazonpropionata, kao monoterapije, inhalacionim putem u inicijalnoj terapiji održavanja u slučaju kada nedostaju jedan ili dva kriterijuma težine oboljenja.

Generalno, inhalacioni kortikosteroidi, ostaju prva terapijska linija kod najvećeg broja pacijenata. Lek AirFluSal Forspiro nije namenjen za inicijalno lečenje blagog oblika astme.

Kombinacija salmeterol/flutikazonpropionat jačine 50 mikrograma/100 mikrograma nije odgovarajuća kod odraslih osoba i dece obolele od teškog oblika astme; preporučuje se utvrđivanje odgovarajuće doze inhalacionog kortikosteroida pre primene bilo koje fiksne kombinacije kod pacijenata sa teškim oblikom astme.

Za doze koje se ne mogu postići sa lekom AirFluSal Forspiro, dostupne su druge jačine lekova koji sadrže salmeterol/flutikazon.

HOBP

Odrasle osobe:

Jedna inhalacija od 50 mikrograma salmeterola i 500 mikrograma flutikazonpropionata primenjena dva puta dnevno.

Posebne grupe pacijenata:

Nema potrebe za prilagođavanjem doze kod starijih pacijenata ili kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Nema dostupnih podataka o inhalacionoj primeni kombinacije salmeterola i flutikazonpropionata kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Pedijatrijska populacija:

Lek AirFluSal Forspiro nije namenjen za decu.

Uputstvo za upotrebu:

Pacijentima treba pokazati kako se koristi Forspiro inhalator i redovno proveravati da li to pravilno rade. Inhalator sadrži 60 doza leka u obliku praška koji se nalazi u namotanoj foliji (stripu). Ima brojač doza koji pokazuje koliko je doza leka ostalo i odbrojava unazad od 60 do 0. Kada se dođe do poslednjih 10 doza, brojevi će se nalaziti na crvenoj pozadini.

Inahalator se ne može ponovo napuniti - kada se isprazni, potrebno ga je ukloniti i zameniti novim.

Pre upotrebe inhalatora

• Potrebno je otvoriti providna vrata bočne komore.
• Skinuti foliju (strip) iz bočne komore pažljivim cepanjem cele dužine stripa nasuprot „zupcima“ na bočnoj komori, kako je prikazano ispod. Strip ne smete vući niti trzati.
• Zatvoriti vrata bočne komore, a upotrebljeni strip odbaciti.

Napomena: Kako se inhalator bude koristio, bočna komora će se postepeno puniti sa upotrebljenom folijom (stripom). Folija (strip) sa crnim crticama ne sadrži lek. Na kraju će se na foliji (stripu) bočne komore pojaviti odeljci obeleženi brojevima. Nikada ne bi smelo da bude više od 2 odeljka folije (stripa) u bočnoj komori jer to može dovesti do zastoja inhalatora. Strip se mora pažljivo pocepati kako je prikazano iznad, i bezbedno odbaciti.

Upotreba inhalatora

Inhalator treba držati u rukama, kao što je prikazano na slikama.

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Lek AirFluSal Forspiro ne bi trebalo primenjivati u terapiji akutnih simptoma astme, kod kojih je potrebna primena bronhodilatatora brzog i kratkog dejstva. Pacijente bi trebalo savetovati da uvek imaju dostupan lek koji koriste za ublažavanje akutnog napada astme.

Ne treba otpočinjati primenu leka AirFluSal Forspiro prilikom egzacerbacije bolesti kod pacijenata, kao ni prilikom značajnog pogoršanja ili akutnog smanjenja kontrole astme.

U toku lečenja lekom AirFluSal Forspiro mogu se javiti ozbiljna neželjena dejstva povezana sa astmom i egzacerbacije bolesti. Pacijente treba savetovati da nastave sa primenom terapije, ali i da potraže savet lekara ukoliko se ne uspostavi kontrola simptoma astme ili dođe do njihovog pogoršanja nakon otpočinjanja primene leka AirFluSal Forspiro.

Učestalija potreba za primenu lekova za brzo ublažavanje simptoma (kratkodelujući bronhodilatatori) ili slabiji odgovor na lekove za brzo ublažavanje simptoma ukazuju na pogoršanje kontrole bolesti, pa treba savetovati pacijente da se tada obrate lekaru.

Iznenadno i progresivno pogoršanje kontrole astme je potencijalno ugrožavajuće po život, pa je neophodno da se pacijenti podvrgnu hitnoj medicinskoj proceni stanja. Potrebno je razmotriti mogućnost povećanja doze kortikosteroida u terapiji.

Nakon uspostavljanja kontrole simptoma astme, može se razmotriti postepeno smanjenje doze leka AirFluSal Forspiro. Važna je redovna procena stanja pacijenata prilikom smanjenja terapije. Trebalo bi primeniti najmanju efikasnu dozu kombinacije salmeterol/flutikazon (videti odeljak 4.2).

Kod pacijenata sa HOBP kod kojih dođe do pogoršanja bolesti, uobičajena je primena terapije sistemskim kortikosteroidima, zbog toga je potrebno savetovati pacijente sa zatraže medicinsku pomoć ako prilikom primene leka AirFluSal Forspiro dođe do pogoršanja bolesti.

Terapiju lekom AirFluSal Forspiro ne bi trebalo naglo prekinuti kod pacijenata sa astmom zbog opasnosti od egzacerbacije bolesti. Terapiju treba postepeno smanjivati pod nadzorom lekara. Kod pacijenata sa HOBP, prekid terapije takođe može biti praćen sa simptomatskom dekompenzacijom i trebalo bi da se odvija pod nadzorom lekara.

Kao i prilikom primene svih inhalacionih lekova koji sadrže kortikosteroide, lek AirFluSal Forspiro bi trebalo oprezno primenjivati kod pacijenata sa aktivnom ili inaktivnom tuberkulozom pluća, kao i kod pacijenata sa gljivičnom, virusnom ili nekom drugom infekcijom disajnih puteva. Ako je indikovano, potrebno je odmah započeti odgovarajuće lečenje.

U retkim slučajevima, lek AirFluSal Forspiro može prouzrokovati srčane aritmije, npr. supraventrikularnu tahikardiju, ekstrasistole i atrijalnu fibrilaciju, kao i blago prolazno smanjenje koncentracije kalijuma u serumu prilikom primene velikih terapijskih doza. Prema tome, lek AirFluSal Forspiro bi trebalo oprezno primenjivati kod pacijenata sa teškim kardiovaskularnim poremećajima, poremećajima srčanog ritma, dijabetes melitusom, tireotoksikozom, neregulisanom hipokalemijom ili kod pacijenata sa predispozicijom za smanjenu koncentraciju kalijuma u serumu.

Veoma retko zabeleženi su slučajevi povećanja koncentracije glukoze u krvi (videti odeljak 4.8), pa bi to trebalo uzeti u obzir prilikom propisivanja leka pacijentima sa anamnezom dijabetes melitusa.

Kao i prilikom primene druge inhalacione terapije, može doći do pojave paradoksalnog bronhospazma sa trenutnim pojačanjem zviždanja u grudima i nedostatkom vazduha nakon primene. Paradoksalni bronhospazam odgovara na brzo-delujuće bronhodilatatore i potrebno ga je odmah lečiti. Primenu leka AirFluSal Forspiro odmah treba prekinuti, proceniti stanje pacijenta i, ukoliko je neophodno, primeniti drugu terapijsku opciju.

Zabeležena su farmakološka neželjena dejstva terapije beta-2-agonistima, kao što su tremor, palpitacije i glavobolja, ali su obično prolaznog karaktera i smanjuju se redovnom primenom terapije.

Sistemska dejstva se mogu javiti prilikom inhalacione primene bilo kog kortikosteroida, posebno prilikom primene velikih doza propisanih tokom dužeg vremenskog perioda. Verovatnoća za pojavu navedenih dejstava je mnogo manja u odnosu na primenu kortikosteroida oralnim putem. Moguća sistemska dejstva uključuju Cushing-ov sindrom, Cushing-oidne manifestacije, adrenalnu supresiju, smanjenje mineralne gustine kostiju, kataraktu i glaukom i mnogo ređe utiču na opseg psiholoških stanja i ponašanja, uključujući psihomotornu hiperaktivnost, poremećaje spavanja, anksioznost, depresiju ili agresiju (posebno kod dece) (za informacije o sistemskom dejstvu inhalacionih kortikosteroida kod dece i adolescenata videti u nastavku odeljak Pedijatrijska populacija).

Stoga je važno da se redovno kontroliše stanje pacijenta i da se smanjuje doza inhalacionog kortikosteroida na najmanju vrednost kojom se postiže efektivno održavanje kontrole simptoma astme.

Produžena terapija velikim dozama inhalacionih kortikosteroida kod pacijenata može imati za posledicu adrenalnu supresiju i akutnu adrenalnu krizu. Veoma retki slučajevi adrenalne supresije i akutne adrenalne krize su takođe bili opisani prilikom primene flutikazonpropionata u dozama između 500 i 1000 mikrograma. Okolnosti koje mogu potencijano inicirati nastanak akutne adrenalne krize uključuju traumu, hiruršku intervenciju, infekciju ili naglo smanjenje doze leka. Simptomi koji se javljaju su tipično neodređeni i mogu da uključuju anoreksiju, abdominalni bol, smanjenje telesne mase, umor, glavobolju, mučninu, povraćanje, hipotenziju, sniženje nivoa svesti, hipoglikemiju i konvulzije. Tokom perioda stresa ili elektivnih hirurških intervencija trebalo bi razmotriti dodatnu sistemsku primenu kortikosteroida.

Terapija flutikazonpropionatom inhalacionim putem trebalo bi da smanji potrebu za primenom steroida oralnim putem, ali je moguće da pacijenti koji prelaze sa terapije oralnim steroidima ostanu pod rizikom za nastanak oštećenja funkcije nadbubrežne žlezde tokom značajnog vremenskog perioda. Zbog toga ove pacijente treba lečiti sa posebnim oprezom i redovno pratiti funkciju nadbubrežne žlezde. Pod rizikom se takođe mogu nalaziti pacijenti kod kojih je ranije bila neophodna hitna primena velikih doza kortikosteroida. Navedenu mogućnost javljanja oštećenja funkcije nadbubrežne žlezde bi uvek trebalo imati na umu u hitnim i elektivnim situacijama kod kojih postoji verovatnoća da će izazvati stres, pa je neophodno razmotriti mogućnost primene adekvatne terapije kortikosteroidima. Pre elektivnih procedura može biti potrebna konsultacija specijaliste u pogledu obima oštećenja funkcije nadbubrežne žlezde.

Ritonavir može u velikoj meri povećati koncentraciju flutikazonpropionata u plazmi. Prema tome, njihovu istovremenu primenu treba izbegavati, izuzev ukoliko potencijalna korist za pacijenta ne prevazilazi rizik od pojave sistemskih neželjenih dejstava kortikosteroida i u tom slučaju kod pacijenata treba pratiti moguću pojavu sistemskih neželjenih dejstava kortikosteroida. Takođe postoji povećana opasnost od pojave sistemskih dejstava prilikom terapije flutikazonpropionata u kombinaciji sa drugim snažnim inhibitorima CYP3A, uključujući lekove koji kao aktivnu supstancu sadrže kobicistat (videti odeljak 4.5).

Pneumonija kod pacijenata sa HOBP

Povećana incidenca pneumonije, uključujući pneumoniju koja zahteva hospitalizaciju, uočena je kod pacijenata sa HOBP koji su primenjivali inhalacione kortikosteroide. Postoje određeni dokazi o povećanom riziku od pneumonije pri povećanju doze steroida, ali ovo nije definitivno pokazano u svim studijama.

Ne postoji definitivni klinički dokaz o postojanju razlika unutar grupe inhalacionih kortikosteroida koje se odnose na ozbiljnost pneumonije.

Lekari bi trebali da imaju na umu mogućnost nastanka pneumonije kod pacijenata sa HOBP zbog toga što se klinička slika ovih infekcija poklapa sa simptomima pogoršanja HOBP.

Faktori rizika za pneumoniju kod pacijenata sa HOBP uključuju aktivne pušače, starije pacijente, mali indeks telesna mase (engl. body mass index, BMI) i teška HOBP.

Podaci dobijeni iz obimnog kliničkog ispitivanja (Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial, SMART) su ukazivali da su pacijenti afro-američkog porekla bili pod povećanim rizikom od nastanka ozbiljnih događaja vezanih za respiratorni sistem ili smrtnog ishoda prilikom primene salmeterola u poređenju sa placebom (videti odeljak 5.1). Nije poznato da li je navedeno bila posledica farmakogenetičkih ili drugih faktora. Prema tome, od pacijenata afričkog ili afro-karipskog porekla, zahtevaće se da nastave sa lečenjem, ali da potraže savet lekara ukoliko izostane uspostavljanje kontrole simptoma astme ili dođe do njihovog pogoršanja u toku upotrebe leka AirFluSal Forspiro.

Istovremena primena sistemskog ketokonazola značajno povećava sistemsku izloženost salmeterolu. Ovo može dovesti do povećanja učestalosti pojave sistemskih dejstava (npr. produženja QTc intervala i palpitacije).

Trebalo bi, dakle, izbegavati istovremenu primenu terapije ketokonazolom ili drugim snažnim inhibitorima CYP3A4, osim ukoliko korist od primene terapije prevazilazi potencijalno povećan rizik od nastanka sistemskih neželjenih dejstava terapije salmeterolom (videti odeljak 4.5).

Poremećaji vida

Poremećaji vida mogu se uočiti prilikom sistemske i topikalne primene kortikosteroida. Ako se kod pacijenta jave simptomi koa što su zamućen vid ili drugi poremećaji vida, pacijenta treba uputiti na oftalmologa da se izvrši procena mogućih uzroka koji mogu uključiti kataraktu, glaukom ili retko oboljenje kao što je centralna serozna horioretinopatija (engl. central serous chorioretinopathy, CSCR), koja je prijavljena nakon sistemske i topikalne primene kortikosteroida.

Pedijatrijska populacija

Deca i adolescenti mlađi od 16 godina koji koriste velike doze flutikazonpropionata (obično ≥ 1000 mikrograma/dnevno) se mogu nalaziti pod posebnim rizikom. Sistemska dejstva se mogu javiti, posebno prilikom primene velikih doza propisanih tokom dužeg vremenskog perioda. Moguća sistemska dejstva uključuju Cushing-ov sindrom, Cushing-oidne manifestacije, adrenalnu supresiju, akutnu adrenalnu krizu i zaostajanje u rastu dece i adolescenata i mnogo ređe utiču na opseg psiholoških stanja i ponašanja, uključujući psihomotornu hiperaktivnost, poremećaje spavanja, anksioznost, depresiju ili agresiju. Potrebno je razmotriti da se dete ili adolescent upute na pregled specijalisti pedijatru-pulmologu.

Preporučuje se redovna kontrola visine dece kojima je propisana produžena terapija inhalacionim kortikosteroidom. Stoga je potrebno smanjiti dozu inhalacionog kortikosteroida na najmanju vrednost kojom se postiže efektivno održavanje simptoma astme pod kontrolom.

Infekcije usne duplje

Zbog prisustva flutikazonpropionata u leku, kod nekih pacijenata se može javiti promuklost i kandidijaza (sor) usne duplje i ždrela, i retko ezofagitis. Promuklost i učestalost kandidijaze usne duplje i ždrela se može ublažiti ispiranjem usta vodom i/ili pranjem zuba neposredno nakon primene leka. Simptomatska kandidijaza usne duplje i ždrela može se lečiti lokalnim antimikoticima, uz nastavak terapije lekom AirfluSal Forspiro.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lek AirFluSal Forspiro, 50 mikrograma/250 mikrograma/doza sadrži 12,18 mg/doza laktoza, monohidrata . Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno- galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Lek AirFluSal Forspiro, 50 mikrograma/500 mikrograma/doza sadrži 11,93 mg/doza laktoza, monohidrata. Navedena Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Beta adrenergički blokatori mogu oslabiti ili antagonizovati dejstvo salmeterola. Primenu selektivnih i ne- selektivnih beta-blokatora bi trebalo izbegavati ukoliko nema ubedljivih razloga za njihovu primenu.

Terapija beta 2 agonistima može dovesti do potencijalno ozbiljne hipokalemije. Poseban oprez se savetuje kod akutne teške astme s obzirom da ovaj efekat može biti potenciran istovremenom terapijom ksantin derivatima, steroidima i diureticima.

Istovremena primena drugih beta-adrenergičkih lekova može imati potencijalno aditivno dejstvo. Flutikazonpropionat

Pod uobičajenim okolnostima, nakon inhalacione primene dobijaju se male koncentracije flutikazonpropionata u plazmi usled ekstenzivnog metabolizma prvog prolaska i velikog sistemskog klirensa u crevima i jetri, gde je medijator citohrom P450 3A4. Stoga, nisu verovatne klinički značajne interakcije lekova koje su posredovane flutikazonpropionatom.

U okviru ispitivanja interakcije kod zdravih ispitanika uz intranazalnu primenu flutikazonpropionata, ritonavir (izuzetno snažan inhibitor citohroma P450 3A4) u dozi od 100 mg dva puta dnevno, povećao je koncentracije flutikazonpropionata u plazmi nekoliko stotina puta, što je za posledicu imalo značajno smanjenje koncentracija kortizola u serumu. Nema dovoljno informacija o navedenoj interakciji pri primeni flutikazonpropionata inhalacionim putem, ali se očekuje značajno povećanje koncentracija flutikazonpropionata u plazmi. Prijavljeni su slučajevi Cushing-ovog sindroma i supresije nadbubrega. Treba izbegavati primenu navedene kombinacije izuzev ukoliko korist primene terapije prevazilazi povišeni rizik od pojave sistemskih neželjenih dejstava glukokortikoida, i u tom slučaju je potrebno kod pacijenta pratiti moguću pojavu sistemskih neželjenih efekata kortikosteroida.

U okviru male studije sprovedene kod zdravih dobrovoljaca, neznatno slabiji inhibitor CYP3A, ketokonazol, povećao je izloženost flutikazonpropionata nakon jednokratne inhalacije za 150%. Navedeno je imalo za posledicu veću redukciju koncentracije kortizola u plazmi u poređenju sa primenom isključivo flutikazonpropionata. Takođe se očekuje da istovremena primena drugih snažnih inhibitora CYP3A, kao što je itrakonazol, i lekova koji sadrže kobicistat, kao i umerenih inhibitora CYP3A, kao što je eritromicin, povećava sistemsku izloženost flutikazonpropionatu, kao i rizik od pojave sistemskih neželjenih dejstava. Treba izbegavati primenu navedene kombinacije izuzev ukoliko korist primene terapije prevazilazi povećan rizik od pojave sistemskih neželjenih dejstava glukokortikoida, i u tom slučaju je potrebno kod pacijenta pratiti moguću pojavu sistemskih neželjenih efekata kortikosteroida.

Salmeterol

Snažni CYP3A4 inhibitori

Istovremena primena ketokonazola (u dozi od 400 mg oralno, jednom dnevno) i salmeterola (u dozi od 50 mikrograma inhalaciono, dva puta dnevno) kod 15 zdravih ispitanika tokom 7 dana, dovela je do značajnog povećanja izloženosti salmeterolu u plazmi (vrednost Cmax je povećana 1,4 puta, a vrednost PIK 15 puta). Navedeno može imati za posledicu povećanje učestalosti drugih sistemskih dejstava terapije salmeterolom (npr. produženje QTc intervala i palpitacije) u poređenju sa pojedinačnom primenom salmeterola ili ketokonazola (videti odeljak 4.4).

Nije zabeležena pojava dejstava od kliničkog značaja na krvni pritisak, srčani ritam, koncentracije glukoze i kalijuma u krvi. Istovremena primena salmeterola i ketokonazola ne povećava poluvreme eliminacije salmeterola kao ni povećanje akumulacije salmeterola prilikom ponovljenog doziranja.

Potrebno je izbegavati istovremenu primenu ketokonazola, osim ukoliko korist od primene leka prevazilazi potencijalno povećan rizik za nastanak sistemskih neželjenih dejstava terapije salmeterolom. Verovatno je da

postoji sličan rizik od pojave interakcije sa drugim snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. itrakonazol, telitromicin, ritonavir).

Umereni CYP3A4 inhibitori

Istovremena primena eritromicina (u dozi od 500 mg, oralno, tri puta dnevno) i salmeterola (u dozi od 50 mikrograma inhalaciono, dva puta dnevno) kod 15 zdravih ispitanika tokom 6 dana, dovela je do malog, ali ne i statistički značajnog povećanja izloženosti salmeterolu (vrednost Cmax je povećana 1,4 puta, a vrednost PIK 1,2 puta). Istovremena primena salmeterola sa eritromicinom nije bila udružena sa pojavom bilo kojih ozbiljnih neželjenih dejstava.

Trudnoća

Ograničen broj podataka dobijenih kod trudnica (između 300 i 1000 ishoda trudnoće) ukazuje da salmeterol i flutikazonpropionat ne ispoljavaju malformativnu ili feto/neonatalnu toksičnost.

Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost nakon primene agonista beta-2-adrenergičkih receptora i glukokortikosteroida (videti odeljak 5.3).

Primenu leka AirFluSal Forspiro kod trudnica treba razmotriti samo ukoliko je očekivana korist za majku veća od mogućeg rizika po fetus.

U terapiji žena tokom trudnoće trebalo bi primenjivati najmanju efektivnu dozu flutikazonpropionata koja je potrebna za adekvatno održavanje astme pod kontrolom.

Dojenje

Nije poznato da li se salmeterol i flutikazonpropionat, odnosno njihovi metaboliti, izlučuju u majčino mleko.

Ispitivanja na životinjama su pokazala da se salmeterol i flutikazonpropionat, i njihovi metaboliti izlučuju u mleko ženki pacova.

Nije moguće isključiti rizik za dojenu novorođenčad/odojčad. Neophodno je doneti odluku da li prekinuti dojenje ili prekinuti terapiju lekom AirFluSal Forspiro, uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist terapije za majku.

Plodnost

Nema podataka za ljude. Međutim, ispitivanja na životinjama nisu pokazala uticaj salmeterola ili flutikazonpropionata na plodnost.

Lek AirFluSal Forspiro nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

S obzirom na to da lek AirFluSal Forspiro sadrži salmeterol i flutikazonpropionat, mogu se očekivati sve vrste i težine neželjenih dejstava koje su povezane sa svakom od aktivnih supstanci leka. Nema slučajeva pojave dodatnih neželjenih dejstava, koja se javljaju nakon istovremene primene aktivnih supstanci leka.

Neželjena dejstva povezana sa primenom kombinacije salmeterol/flutikazonpropionat navedena su prema klasi sistema organa i učestalosti u nastavku. Učestalosti su definisane kao: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 i <1/10); povremena (≥1/1000 i < 1/100); retka (≥1/10 000 i <1/1000) i nepoznata (učestalost nije moguće proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Učestalost pojave neželjenih dejstava dobijena je na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja. Incidenca pojave neželjenih dejstava prilikom primene placeba nije uzeta u obzir.

1 Često zabeleženi u placebo grupi ispitanika

2 Veoma često zabeleženi u placebo grupi ispitanika

3 Zabeleženi tokom 3 godine u HOBP studiji

4 Videti odeljak 4.4

5 Videti odeljak 5.1

Opis odabranih neželjenih reakcija

Zabeležena su farmakološka neželjena dejstva terapije beta-2-agonistima, kao što su tremor, palpitacije i glavobolja, ali su obično prolaznog karaktera i smanjuju se redovnom primenom terapije.

Kao i kod druge inhalacione terapije, nakon primene doze leka može se javiti paradoksalni bronhospazam sa naglim pojačanjem zviždanja u grudima (vizinga) i nedostatkom vazduha. Paradoksalni bronhospazam odgovara na brzo-delujuće bronhodilatatore i potrebno ga je odmah lečiti. Primenu leka AirFluSal Forspiro odmah treba prekinuti, proceniti stanje pacijenta i, ukoliko je neophodno, primeniti drugu terapijsku opciju.

Zbog aktivne supstance flutikazonpropionata kod pojedinih pacijenata može doći do pojave promuklosti i kandidijaze usne duplje i ždrela, a retko i jednjaka. Promuklost i pojava kandidijaze se mogu ublažiti ispiranjem usta vodom i/ili pranjem zuba nakon upotrebe leka. Simptomatska kandidijaza usta i grla se može lečiti lokalnim antifungalnim preparatima, pri čemu se nastavlja sa terapijom kombinacijom salmeterol/flutikazon.

Pedijatrijska populacija

Moguća sistemska dejstva uključuju Cushing-ov sindrom, Cushing-oidne manifestacije, adrenalnu supresiju i zaostajanje u rastu kod dece i adolescenata (videti odeljak 4.4). Kod dece se takođe mogu javiti anksioznost, poremećaji spavanja i promene ponašanja, uključujući hiperaktivnost i razdražljivost.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Na osnovu kliničkih ispitivanja nema dostupnih podataka o predoziranju lekom AirFluSal Forspiro, međutim, u nastavku su navedeni podaci o predoziranju za obe aktivne supstance leka.

Znaci i simptomi predoziranja salmeterolom su: vrtoglavica, povećanje sistolnog krvnog pritiska, tremor, glavobolja i tahikardija. Ukoliko je neophodno obustaviti terapiju lekom AirFluSal Forspiro zbog predoziranja komponente leka koja je beta-agonist, potrebno je razmotriti zamenu adekvatnom terapijom steroidima. Osim toga, može doći do pojave hipokalemije i zbog toga je potrebno pratiti koncentraciju kalijuma u serumu. Potrebno je razmotriti nadoknadu kalijuma.

Akutno: akutna inhalacija flutikazonpropionata u dozama koje premašuju preporučenu dozu može dovesti do privremene supresije funkcije nadbubrežne žlezde. Navedeno stanje ne zahteva hitnu intervenciju, obzirom da se funkcija nadbubrežne žlezde normalizuje nakon nekoliko dana, što se potvrđuje određivanjem kortizola u plazmi.

Hronično predoziranje flutikazonpropionatom primenjenim putem inhalacije: Neophodno je praćenje adrenalne rezerve a može biti neophodno i lečenje sistemskim kortikosteroidima. Kada se stanje stabilizuje, lečenje treba nastaviti sa primenom kortikosteroidima putem inhalacije u preporučenoj dozi. (U odeljku 4.4 videti o opasnosti od adrenalne supresije).

U slučaju akutnog ili hroničnog predoziranja flutikazonpropionatom, terapija lekom AirFluSal Forspiro se i dalje može nastaviti uz primenu odgovarajućih doza za kontrolu simptoma.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se primenjuju u opstruktivnim bolestima disajnih puteva; Adrenergici u kombinaciji sa kortikosteroidima ili drugim lekovima, isključujući antiholinergike

ATC šifra: R03AK06 Mehanizam dejstva:

Lek AirFluSal Forspiro sadrži salmeterol i flutikazonpropionat koji ispoljavaju različite mehanizme dejstva.

Mehanizmi dejstva obe aktivne supstance su objašnjeni u nastavku:

Salmeterol:

Salmeterol je selektivni agonist beta-2-adrenergičkih receptora dugog dejstva (12 sati) koji ima dugi bočni lanac koji se vezuje za egzo-lokus receptora.

Salmeterol obezbeđuje duže trajanje bronhodilatacije, koja traje najmanje 12 sati, u odnosu na preporučene

doze konvencionalnih beta-2-agonista kratkog dejstva.

Flutikazonpropionat:

Flutikazonpropionat primenjen putem inhalacije i u preporučenim dozama poseduje glukokortikoidno antiinflamatorno dejstvo na nivou pluća, što za posledicu ima smanjenje simptoma i egzacerbacija astme, a bez neželjenih dejstava koja se zapažaju kada se kortikosteroidi primenjuju sistemski.

Klinička efikasnost i bezbednost:

Klinička ispitivanja u terapiji astme

Studija u vezi sa postizanjem optimalne kontrole astme (engl. Gaining Optimal Asthma Control, GOAL) u trajanju od 12 meseci, koja je obuhvatila 3416 odraslih pacijenata i adolescenata sa perzistentnom astmom, upoređivala je bezbednost i efikasnost kombinovane terapije salmeterol/flutikazonpropionat i monoterapije inhalacionim kortikosteroidom (flutikazonpropionat), radi utvrđivanja da li se ciljevi terapije astme mogu postići. Lečenje je intenzivirano svakih 12 nedelja do postizanja **potpune kontrole ili do primene najveće doze ispitivanog leka. Studija GOAL je pokazala da je više pacijenata lečenih kombinacijom salmeterol/flutikazonpropionat postiglo kontrolu astme nego pacijenti koji su lečeni samo inhalacionim kortikosteroidom, i to uz ostvarenje kontrole pri manjoj dozi kortikosteroida.

*Dobro kontrolisana astma postizana je brže primenom salmeterol/flutikazonpropionata nego primenom inhalacionog kortikosteroida. Vreme trajanja lečenja za koje je 50% ispitanika postiglo prvu pojedinačnu dobro kontrolisanu nedelju, iznosilo je 16 dana u grupi koja je primala kombinaciju salmeterol/flutikazonpropionat, u poređenju sa 37 dana u grupi je primala samo inhalacioni kortikosteroid. U podgrupi astmatičara koji prethodno nisu lečeni steroidima, vreme do postizanja pojedinačne dobro kontrolisane nedelje iznosilo je 16 dana u grupi koja je primala kombinaciju salmeterol/flutikazonpropionat, u poređenju sa 23 dana u grupi koja je primala samo inhalacioni kortikosteroid.

Ukupni rezultati ispitivanja su pokazali:

* Dobro kontrolisana astma; 2 dana ili manje sa skorom simptoma većim od 1 (skor simptoma od 1 je definisan kao „simptomi tokom jednog kratkog perioda u toku dana“), upotreba kratkodelujućih beta-2 agonista tokom 2 dana ili manje i 4 puta nedeljno ili manje, 80% ili više predviđenog jutarnjeg vršnog protoka vazduha pri izdisaju, odsustvo buđenja tokom noći, bez egzacerbacija i bez neželjenih dejstva koja zahtevaju promenu terapije.

** Potpuno kontrolisana astma; nema simptoma, nema upotrebe kratkodelujućih beta-2 agonista, predviđeni jutarnji vršni ekspirijumski protok veći ili jednak 80%, nema buđenja u toku noći, nema egzacerbacija i nema neželjenih dejstava koji iziskuju promenu terapije.

Rezultati navedene studije ukazuju da se salmeterol/flutikazonpropionat u dozi od 50 mikrograma/100 mikrograma dva puta dnevno može razmotriti kao inicijalna terapija održavanja kod pacijenata sa umerenom perzistentnom astmom kod kojih je ostvarivanje brze kontrole oboljenja od suštinskog značaja (videti odeljak 4.2).

Dvostruko slepo, randomizovano ispitivanje sa paralelnim grupama koje je obuhvatilo 318 pacijenata sa perzistentnom astmom, starosti ≥ 18 godina, procenjivalo je bezbednost i podnošljivost primene dve inhalacije salmeterol/flutikazonpropionat dva puta dnevno (dvostruka doza) u toku dve nedelje. Navedeno ispitivanje je pokazalo da je dupliranje inhalacija svake jačine kombinacije salmeterol/flutikazonpropionat u trajanju do 14 dana dovelo do malog porasta neželjenih dejstava povezanih sa primenom beta agoniste (tremor; 1 pacijent [1%] prema 0, palpitacije; 6 [3%] prema 1 [< 1%], mišićni grčevi; 6 [3%] prema 1 [< 1%]) kao i sličnu incidencu neželjenih dejstava povezanih sa primenom inhalacionog kortikosteroida (npr. oralna kandidijaza; 6 [6%] prema 16 [8%], promuklost; 2 [2%] prema 4 [2%]) u poređenju sa jednom inhalacijom dva puta dnevno. Mali porast neželjenih događaja povezanih sa primenom beta-agoniste treba uzeti u obzir ukoliko lekar razmatra udvostručenje doze leka AirFluSal Forspiro kod odraslih pacijenata kojima je potrebna primena dodatne kratkoročne (do 14 dana) inhalacione kortikosteroidne terapije.

U ispitivanju SAM101667, kod 158 dece uzrasta 6-16 godina sa simptomatskom astmom, kombinacija salmeterol/flutikazonpropionat bila je jednako efikasna u pogledu kontrole simptoma i funkcije pluća kao i udvostručena doza flutikazonpropionata. Navedeno ispitivanje nije bilo dizajnirano za ispitivanje efekta na egzacerbacije.

Klinička ispitivanja u terapiji HOBP

TORCH je bilo trogodišnje kliničko ispitivanje koje je procenjivalo dejstvo terapije kombinacijom salmeterol/flutikazonpropionatom u dozi od 50 mikrograma/500 mikrograma dva puta dnevno, salmeterolom u dozi od 50 mikrograma dva puta dnevno, flutikazonpropionatom u dozi od 500 mikrograma dva puta dnevno ili placebom, na mortalitet usled bilo kog uzroka kod pacijenata sa HOBP. Pacijenti sa HOBP sa početnim (pre primene bronhodilatatora) FEV1 < 60% od predviđene normalne vrednosti su randomizovani u jednu od grupa (dvostruko-slepo). Tokom ispitivanja, pacijentima je bilo dozvoljeno da koriste uobičajenu terapiju za HOBP, sa izuzetkom ostalih inhalacionih kortikosteroida, dugodelujućih bronhodilatatora i dugodelujućih sistemskih kortikosteroida. Stepen preživljavanja je utvrđen u periodu od 3 godine kod svih pacijenata, bez obzira na prestanak terapije lekovima korišćenim u ispitivanju. Primarni parametar praćenja je bilo smanjenje mortaliteta usled bilo kog uzroka tokom 3 godine kod primene salmeterol/flutikazonpropionata u odnosu na placebom.

Parametar preživljavanja kod osoba lečenih kombinacijom salmeterol/flutikazonpropionat imao je pozitivan trend u poređenju sa placebom tokom 3 godine, međutim postignuti nivo nije bio statistički značajan p≤0,05.

Tokom 3 godine, procenat pacijenata koji su umrli usled komplikacija povezanih sa HOBP je bio: 6,0% za placebo, 6,1% za salmeterol, 6,9% za flutikazonpropionat i 4,7% za salmeterol/flutikazonpropionat.

Srednja vrednost broja umerenih do teških egzacerbacija godišnje značajno je smanjena primenom salmeterol/flutikazonpropionata u poređenju sa terapijom salmeterolom, flutikazonpropionatom i placebom (srednja vrednost u grupi u kojoj je primenjen salmeterol/flutikazonpropionat je 0,85 u poređenju sa 0,97 u grupi u kojoj je primenjen salmeterol, 0,93 u grupi u kojoj je primenjen flutikazonpropionat i 1,13 u grupi u kojoj je primenjen placebo). Navedeno dovodi do 25% smanjenja u broju umerenih do teških egzacerbacija ( 95% CI: 19% do 31%; p<0,001) u poređenju sa placebom, 12% u poređenju sa salmeterolom ( 95% CI: 5% do 19%, p=0,002) i 9% u poređenju sa flutikazonpropionatom ( 95% CI: 1% do 16%, p=0,024). Salmeterol i flutikazonpropionat značajno smanjuju broj egzacerbacija u poređenju sa placebom za 15% ( 95% CI: 7% do 22%; p<0,001), odnosno 18% ( 95% CI: 11% do 24%; p<0,001).

Kvalitet života povezan sa zdravljem, određen St George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) je poboljšan u svim grupama koje su primale aktivnu terapiju u poređenju sa placebom. Prosečno poboljšanje tokom tri godine za salmeterol/flutikazonpropionat u poređenju sa placebom bilo je -3,1 jedinice (95% CI: -4,1 do - 2,1; p<0,001), u poređenju sa salmeterolom je bilo - 2,2 jedinice (p<0,001) i u poređenju sa flutikazonpropionatom je bilo -1,2 jedinice( p= 0,017). Smanjenje za 4 jedinice se smatra klinički značajnim.

Očekivana verovatnoća tokom 3 godine za javljanje pneumonije kao neželjenog događaja bila je 12,3% za placebo, 13,3% za salmeterol, 18,3% za flutikazonpropionat i 19,6% za kombinaciju salmeterol/flutikazonpropionat (odnos rizika za salmeterol/flutikazonpropionat u odnosu na placebo: 1,64, 95% CI: 1,33 do 2,01, p<0,001). Nije bilo povećanja broja smrtnih slučajeva povezanih pneumonijom; smrtnih slučajeva tokom ispitivanja koji su ocenjeni kao primarno prouzrokovani pneumonijom bila je 7 za placebo, 9 za salmeterol, 13 za flutikazonpropionat i 8 za kombinaciju salmeterol/flutikazonpropionat. Nema značajne razlike u verovatnoći pojave preloma kostiju (5,1% placebo, 5,1% salmeterol, 5,4 % flutikazonpropionat i 6,3% salmeterol/flutikazonpropionat; odnos rizika za salmeterol/flutikazonpropionat u poređenju na placebo: 1,22, 95% CI: 0,87 do 1,72, p=0,248).

Placebo kontrolisana klinička ispitivanja, u trajanju preko 6 i 12 meseci su pokazala da redovna upotreba salmeterol/flutikazonpropionata u dozi od 50 mikrograma/500 mikrograma poboljšava funkciju pluća i smanjuje nedostatak vazduha kao i primenu lekova za ublažavanje tegoba.

Ispitivanja SCO40043 i SCO100250 su bila randomizovana, dvostruko slepa, ponovljena ispitivanja na paralelnim grupama kojima je poređeno dejstvo kombinacije salmeterol/flutikazonpropionat u dozi od 50 mikrograma/250 mikrograma dva puta dnevno (navedena doza nije odobrena za terapiju HOBP u Evropskoj Uniji) sa salmeterolom u dozi od 50 mikrograma dva puta dnevno, na učestalost umerenih/teških egzacerbacija na godišnjem nivou, kod ispitanika sa HOBP sa FEV1 manjim od 50% predviđene vrednosti i anamnezom egzacerbacija. Umerene/teške egzacerbacije bile su definisane kao pogoršanje simptoma koje zahteva primenu terapije oralnim kortikosteroidima i/ili antibioticima ili hospitalizaciju pacijenata.

Ispitivanja su obuhvatala uvodni (engl. run-in) period od 4 nedelje, otvorenog tipa, tokom koga je kod svih ispitanika primenjivana kombinacija salmeterol/flutikazonpropionat 50/250 u cilju standardizacije farmakoterapije HOBP i stabilizacije oboljenja pre randomizacije na slepo ispitivanje tokom 52 nedelje. Ispitanici su bili randomizovani u odnosu 1:1 u grupu u kojoj je primenjivan salmeterol/flutikazonpropionat 50/250 (ukupno ITT (engl. Intention to treat) n=776, broj pacijenata koji su primili najmanje jednu dozu) ili u grupu u kojoj je primenjivan salmeterol (ukupno ITT n=778). Pre uvodnog perioda, ispitanici su prekinuli sa primenom prethodne terapije HOBP, izuzev bronhodilatatora sa kratkim dejstvom. Istovremena primena bronhodilatatora sa dugim dejstvom inhalacionim putem (beta2-agonista i antiholinergika), kombinovane terapije ipratropijum/salbutamol, oralnih beta2-agonista i preparata teoflilina nije bila dozvoljena tokom perioda primene terapije. U terapiji akutnih egzacerbacija HOBP bila je dozvoljena primena oralnih kortikosteroida i antibiotika, uz posebne smernice za primenu. Tokom ispitivanja ispitanici su primenjivali salbutamol prema potrebi.

Rezultati oba ispitivanja pokazali su da je terapija kombinacijom salmeterol/flutikazonpropionatom 50/250 dovela do značajnog smanjenja učestalosti umerenih/teških egzacerbacija HOBP na godišnjem nivou u poređenju sa salmeterolom (SCO40043: 1,06 odnosno 1,53 po ispitaniku godišnje, odnos učestalosti 0,70, 95% CI: 0,58 do 0,83, p<0,001; SCO100250: 1,10 odnosno 1,59 po ispitaniku godišnje, odnos učestalosti 0,70, 95% CI: 0,58 do 0,83, p<0,001). Zaključci u vezi sa sekundarnim merilima efikasnosti (vreme do pojave prve umerene/teške egzacerbacije, učestalost egzacerbacija na godišnjem nivou koje zahtevaju primenu oralne kortikosteroidne terapije, i jutarnji FEV1 (pre primene doze leka)) dali su značajnu prednost primeni salmeterol/flutikazonpropionata u dozi od 50 mikrograma/250 mikrograma dva puta dnevno u odnosu na primenu salmeterola. Profili neželjenih događaja bili su slični, sa izuzetkom veće učestalosti pneumonija i poznatih lokalnih neželjenih dejstava (kandidijaza i disfonija) u grupi u kojoj je primenjivana kombinacija salmeterol/flutikazonpropionat u dozi od 50 mikrograma/250 mikrograma dva puta dnevno u poređenju sa salmeterolom. U grupi u kojoj je primenjivana kombinacija salmeterol/flutikazonpropionat u dozi od 50 mikrograma/250 mikrograma dva puta dnevno kod 55 (7%) ispitanika prijavljeni su događaji povezani sa pneumonijom i kod 25 (3%) ispitanika u grupi u kojoj je primenjivan salmeterol. Povećana

učestalost prijava pneumonije prilikom primene kombinacije salmeterol/flutikazonpropionat u dozi od 50 mikrograma/250 mikrograma dva puta dnevno se čini sličnom sa učestalošću prijava nakon primene terapije kombinacije salmeterol/flutikazonpropionat u dozi od 50 mikrograma/500 mikrograma dva puta dnevno u TORCH ispitivanju.

Multicentrično ispitivanje salmeterola kod astme (engl. The Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial, SMART)

SMART je bilo multicentrično, randomizovano, dvostruko slepo, placebo kontrolisano ispitivanje sa paralelnim grupama u trajanju od 28 nedelja, sprovedeno u SAD, u kome je 13176 pacijenata randomizovano da dobija salmeterol (50 mikrograma dva puta dnevno), a 13179 pacijenata da dobija placebo, kao dodatak njihovoj uobičajenoj terapiji astme. Pacijenti su uključeni u ispitivanje ukoliko su imali ≥ 12 godina, bolovali od astme i ako su se lečili nekim lekom za astmu (ali ne dugodelujućim beta agonistom). Upotreba inhalacionih kortikosteroida na početku pri uključivanju u studiju bila je registrovana, ali nije bila tražena za samo ispitivanje. Primarni parametar praćenja u SMART ispitivanju bila je kombinacija broja smrtnih ishoda povezanih sa respiratornim događajem i broja respiratornih događaja ugrožavajućih po život.

Ključni nalazi iz ispitivanja SMART: primarni parametar praćenja

(Rizik štampan podebljanim slovima je statistički značajan pri intervalu pouzdanosti od 95%.)

Ključni nalazi iz ispitivanja SMART u pogledu primene inhalacionih steroida na početku ispitivanja: sekundarni parametri praćenja

(* nije moguće izračunati jer nije bilo tih događaja u grupi koja je primala placebo. Rizik odštampan podebljanim brojkama je statistički značajan pri intervalu pouzdanosti od 95%. Sekundarni parametri praćenja u tabeli iznad, dostigli su statistički značaj u čitavoj populaciji.) Sekundarni parametri praćenja: kombinacija smrtnog ishoda usled bilo kog uzroka ili po život opasnih događaka, smrtni ishod usled bilo kog uzroka, ili hospitalizacija usled bilo kog uzroka nisu dostigle statistički značaj u čitavoj populaciji.

U pogledu farmakokinetike, svaka komponenta može se posmatrati odvojeno. Salmeterol:

Salmeterol deluje lokalno u plućima, pa se na osnovu koncentracije u plazmi ne može predvideti terapijsko

dejstvo. Osim toga, postoji veoma malo dostupnih podataka u vezi sa farmakokinetikom salmeterola zbog tehničkih poteškoća u određivanju koncentracije leka u plazmi, usled malih koncentracija leka u plazmi (približno 200 pikograma/mL ili manje) koje se postižu nakon inhalacije terapijskih doza.

Flutikazonpropionat:

Resorpcija:

Apsolutna bioraspoloživost pojedinačne doze inhaliranog flutikazonpropionata kod zdravih ispitanika varira između približno 5 i 11% nominalne doze, u zavisnosti od inhalatora koji se koristi. Kod pacijenata sa astmom ili HOBP, zapažen je manji stepen sistemske izloženosti za inhalirani flutikazonpropionat.

Sistemska resorpcija se odvija uglavnom putem pluća i u početku je brza, a zatim produžena. Ostatak inhalirane doze se može progutati, ali minimalno doprinosi sistemskoj izloženosti zbog male rastvorljivosti u vodi i presistemskog metabolizma, što za posledicu ima oralnu bioraspoloživost manju od 1%. Postoji linearno povećanje sistemske izloženosti pri povećanju inhalirane doze.

Distribucija:

Dispozicija flutikazonpropionata se karakteriše visokim plazmatskim klirensom (1150 mL/min), velikim volumenom distribucije u stanju ravnoteže (otprilike 300 L) i terminalnim poluvremenom eliminacije od približno 8 sati.

Vezivanje za proteine plazme iznosi 91%.

Biotransformacija:

Flutikazonpropionat se eliminiše veoma brzo iz sistemske cirkulacije. Glavni put metabolizma je do neaktivnog metabolita karboksilne kiseline, pomoću citohrom P450 enzima CYP3A4. U fecesu su takođe nađeni i drugi neidentifikovani metaboliti.

Eliminacija:

Renalni klirens flutikazonpropionata je zanemarljiv. Manje od 5% unete doze se izlučuje urinom, uglavnom u obliku metabolita. Glavni deo doze se izlučuje fecesom u obliku metabolita i nepromenjenog leka.

Jedini bezbednosni rizici za ljude, koji su proizašli iz ispitivanja na životinjama u kojima su salmeterol- ksinafoat i flutikazonpropionat primenjivani odvojeno, su bila dejstva povezana sa prekomernim farmakološkim delovanjem.

U okviru ispitivanja reproduktivne toksičnosti na životinjama, pokazano je da glukokortikosteroidi izazivaju malformacije (rascep nepca, malformacije skeleta). Međutim, rezultati navedenih eksperimenata na

životinjama izgleda da nisu od značaja za čoveka pri primeni preporučenih doza. Ispitivanja salmeterol- ksinafoata na životinjama su pokazala embriofetalnu toksičnost samo pri visokim stepenima izloženosti. Nakon istovremene primene, kod pacova je registrovana povećana učestalost transpozicije umbilikalne arterije i nepotpune osifikacije okcipitalne kosti, pri dozama povezanim sa poznatim abnormalnostima koje izazivaju glukokortikoidi.

Laktoza, monohidirat.

Nije primenljivo.

2 godine.

Lek čuvati na temperaturi do 25°C.

Unutrašnje pakovanje leka je OPA/Al/PVC-Al blister sa 60 prethodno odmerenih pojedinačnih doza praška za inhalaciju, koji se nalazi u sastavu plastičnog višedoznog inhalatora sa brojačem doza.

Inhalator je uređaj za inhalaciju koji se sastoji od više delova, izrađenih od sledećih plastičnih materijala: akrilonitril butadien stirena, metil metakrilat akrilonitril butadien stirena, polioksimetilena i polibutiteraftalata.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan inhalator sa 60 odmerenih pojedinačnih doza u blisteru (1 x 60 doza) i Uputstvo za lek

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek AirFluSal Forspiro sadrži dve aktivne supstance:

• salmeterol: dugodelujuća supstanca koja širi disajne puteve (bronhodilatator)
• flutikazon: kortikosteroid koji smanjuje otok i zapaljenje u plućima

Lek AirFluSal Forspiro 50 mikrograma/500 mikrograma/doza se primenjuje za lečenje:

• astme
• hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP). Ova bolest se odlikuje stalnim poteškoćama sa disanjem koje uzrokuju suženi disajni putevi, a često je prati kašalj i pojačano stvaranje sluzi. Lek AirFluSal Forspiro u dozi od 50/500 mikrograma smanjuje učestalost pogoršanja HOBP simptoma.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na salmeterol, flutikazon ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što primenite lek AirFluSal Forspiro ukoliko imate:

• oboljenje srca, uključujući nepravilni ili ubrzani srčani ritam;
• prekomernu aktivnost štitaste žlezde;
• visok krvni pritisak;
• dijabetes melitus (šećernu bolest);
• smanjenu koncentraciju kalijuma u krvi;
• ukoliko se lečite ili ukoliko ste se lečili od tuberkuloze ili imate gljivičnu, virusnu ili neku drugu infekciju disajnih puteva.

Ukoliko Vam se javi zamućenje vida ili drugi poremećaji vida, obratite se svom lekaru koji će Vas uputiti kod oftalmologa da izvrši procenu mogućih uzroka.

Lek AirFluSal Forspiro sprečava pojavu otežanog disanja i zviždanja u grudima. Primena leka nema dejstva ukoliko već osećate otežano disanje ili zviždanje u grudima.

Ako se jave napadi otežanog disanja, upotrebite lek koji brzo širi disajne puteve, kao što je salbutamol.

Odmah obavestite svog lekara ako se astma ili disanje pogoršaju. Možete primetiti:

• da osećate jače zviždanje u grudima,
• da češće osećate pritisak u grudima,
• da morate da koristite češće inhalator koji sadrže lekove koji brzo šire disajne puteve.

Nastavite sa upotrebom leka AirFluSal Forspiro ako se nešto od navedenog desi, ali ne povećavajte broj inhalacija. Vaše stanje se može pogoršati i možete postati ozbiljno bolesni. Posavetujte se sa lekarom jer će Vam možda biti potrebna dodatna terapija.

Kao i prilikom primene drugih lekova putem inhalacije, može doći do pojave neželjenog dejstva ovog leka u vidu pojačanja zviždanja u grudima i nedostatka vazduha nakon primene (paradoksalni bronhospazam). U tom slučaju prekinite primenu leka AirFluSal Forspiro i obratite se Vašem lekaru.

Tokom primene ovog leka možete osetiti drhtavicu (tremor), osećaj lupanja srca (palpitacije) ili glavobolju koji su prolaznog karaktera odnosno smanjuju se nastavkom lečenja.

Prilkom produžene primene putem inhalacije bilo kog kortikosteroida kao što je flutikazon, jedna od aktivnih supstanci ovog leka, može doći do ispoljavanje njihovog sistemskog dejstva u vidu poremećaja funkcije nadbubrežne žlezde. Moguća sistemska dejstva uključuju Cushing-ov sindrom (pojačano lučenje kortizola),

Cushing-oidne manifestacije, adrenalnu supresiju (poremećaj stvaranja kortikosteroidnih hormaona od strane kore nadbubrežne žlezde), smanjenje mineralne gustine kostiju, kataraktu i glaukom i mnogo ređe utiču na opseg psiholoških stanja i ponašanja, uključujući psihomotornu hiperaktivnost, poremećaje spavanja, anksioznost, depresiju ili agresiju (posebno kod dece). Stoga je važno da Vaš lekar redovno kontroliše Vaše stanje i da se smanjuje doza inhalacionog kortikosteroida na najmanju vrednost kojom se postiže efektivno održavanje kontrole simptoma bolesti.

Produžena terapija velikih doza ovog leka tokom dužeg vremena, usled prisustva kortikosteroida (aktivna supstanca flutikazon), može izazvati pojavu akutne adrenalne krize čiji simptomi mogu biti anoreksija, abdominalni bol, smanjenje telesne mase, umor, glavobolja, mučnina, povraćanje, snjižen krvni pritisak, sniženje nivoa svesti, smanjenje koncentracije šećera u krvi i konvulzije (grčevi). Zbog toga je potrebno da lekar redovno prati funkciju Vaše nadbubrežne žlezde a ukoliko Vi primetite neke od ovih simptoma obavezno se obratite Vašem lekaru.

Potreban je povećan oprez u slučaju istovremene primene ovog leka sa lekovima koji sadrže ritonavir i kobicistat. Zbog prisustva flutikazonpropionata u leku, može se javiti promuklost i kandidijaza (sor) usne duplje i ždrela, i retko zapaljenje jednjaka. Promuklost i učestalost kandidijaze usne duplje i ždrela se može ublažiti ispiranjem usta vodom i/ili pranjem zuba neposredno nakon primene leka. Ukoliko primetite ove znake, obratite se svom lekru kako bi Vam propisao adekvatnu terapiju (lek proitiv gljivičnih infekcija za lokalnu primenu), uz nastavak terapije lekom AirfluSal Forspiro.

Ukoliko imate hroničnu opstruktivnu bolest pluća (HOBP), postoji povećan rizik da dobijete zapaljenje pluća, usled prisustva kortikosteroida u ovom leku. Rizik je povećan kod pušača, starijih pacijenata, pacijenata sa malim indeksom telesne mase i pacijenata sa težim oblikom HOBP. Zbog navedenog je neophodno pažljivo praćenje Vašeg stanja od strane lekara.

Deca i adolescenti

Lek AirFluSal Forspiro 50 mikrograma/500 mikrograma/doza se ne preporučuje kod dece mlađe od 12 godina.

Drugi lekovi i AirFluSal Forspiro

Molimo Vas da obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko koristite, donedavno ste koristili ili ćete možda koristiti bilo koje druge lekove.

Sledeći lekovi mogu uticati na delovanje leka AirFluSal Forspiro ili lek AirFluSal Forspiro može uticati na njih:

• lekovi za lečenje visokog krvnog pritiska, srčanih ili drugih oboljenja, sa aktivnim supstancama čija se imena završavaju na „olol“ (beta-blokatori), kao što su atenolol, propranolol i sotalol;
• lekovi za lečenje virusnih infekcija, uključujući neke lekove za HIV, kao što je ritonavir, kobicistat; Vaš lekar će možda želeti da Vas pažljivo prati ukoliko uzimate ove lekove;
• lekovi za lečenje gljivičnih infekcija, kao što su ketokonazol i itrakonazol;
• eritromicin
• kortikosteroidi koji se primenjuju oralno ili putem injekcije: lekovi za lečenje zapaljenja ili sprečavanje odbacivanja transplantiranog organa;
• diuretici - lekovi za izbacivanje viška vode iz organizma - koji se koriste za lečenje visokog krvnog pritiska;
• drugi lekovi koji šire disajne puteve (bronhodilatatori), poput salbutamola;
• ksantini (npr. aminofilin) lekovi koji se koriste za širenje disajnih puteva.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što primenite ovaj lek. Vaš lekar će proceniti da li lek AirFluSal Forspiro možete da primenjujete tokom navedenog perioda.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nije verovatno da će lek AirFluSal Forspiru uticati da Vašu sposbnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Lek AirFluSal Forspiro sadrži laktozu, monohidrat.

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekru pre upotrebe ovog leka.

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Astma

Preporučena doza za odrasle osobe i uzrasta 12 i više godina:

- jedna inhalacija dva puta dnevno

Vaš lekar će želeti da redovno proverava Vaše simptome astme.

Hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP)

Preporučena doza za odrasle iznosi:

• jedna inhalacija leka AirFluSal Forspiro, 50 mikrograma/ 500 mikrograma/doza dva puta dnevno

Ako se postigne kontrola simptoma primenom leka AirFluSal Forspiro dva puta dnevno, Vaš lekar može odlučiti da Vam smanji dozu na jedan put dnevno:

• jednu dozu uveče - ukoliko simptome imate tokom noći
• jednu dozu ujutru - ukoliko simptome imate tokom dana.

Način primene

Primenjujte AirFluSal Forspiro svakoga dana, kako Vam je lekar propisao, po mogućstvu, neposredno pre obroka ujutro i/ili uveče.

Nakon upotrebe, isperite usta vodom.

Ukoliko ne primenjujte AirFluSal Forspiro na ispravan način ili kako Vam je propisano, može doći do pogoršanja disanja. Da biste dobili optimalan odgovor na terapiju, morate primenjivati lekAirFluSal Forspiro svakoga dana, čak i ako nemate nikakve simptome.

Uputstvo za upotrebu

Vaš lekar, medicinska sestra ili farmaceut treba da Vam objasne kako da koristite inhalator i redovno da proveravaju da li ga koristite pravilno.

Inhalator sadrži 60 doza leka u obliku praška koji se nalazi u namotanoj foliji (stripu). Inhalator ima brojač doza koji pokazuje koliko je doza leka ostalo i odbrojava unazad od 60 do 0. Kada se dođe do poslednjih 10 doza, brojevi će se nalaziti na crvenoj pozadini.

Inahalator se ne može ponovo napuniti - kada se isprazni, potrebno ga je ukloniti i zameniti novim.

Pre upotrebe inhalatora

• Potrebno je otvoriti providna vrata bočne komore.
• Skinuti foliju (strip) iz bočne komore pažljivim cepanjem cele dužine stripa nasuprot „zupcima“ na bočnoj komori, kako je prikazano ispod. Strip ne smete vući niti trzati.
• Zatvoriti vrata bočne komore, a upotrebljeni strip odbaciti.

Važno:

Kako se inhalator bude koristio, bočna komora će se postepeno puniti sa upotrebljenom folijom (stripom). Folija (strip) sa crnim crticama ne sadrži lek. Na kraju će se na foliji (stripu) bočne komore pojaviti odeljci obeleženi brojevima.

Nikada ne bi smelo da bude više od 2 odeljka folije (stripa) u bočnoj komori jer to može dovesti do zastoja inhalator. Strip se mora pažljivo pocepati kako je objašnjeno u tekstu iznad, i bezbedno odbaciti.

Upotreba inhalatora

Inhalator treba držati u rukama, kao što je prikazano na slikama.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primenjuju ovaj lek.

Alergijske reakcije: možete primetiti da Vam se disanje naglo pogoršava nakon upotrebe leka AirFluSal Forspiro. Možete osetiti zviždanje u grudima i kašalj. Takođe, možete osetiti svrab, osip (koprivnjaču) i otok (obično na licu, usnama, jeziku ili grlu) ili možete možete iznenada osetiti vrlo ubrzano lupanje srca ili nesvesicu i ošamućenost (koji mogu dovesti do naglog pada krvnog pritiska i gubitka svesti). Ukoliko se jave navedena neželjena dejstva ili ukoliko se jave neposredno nakon upotrebe leka AirFluSal Forspiro, odmah se obratite Vašem lekaru. Alergijske reakcije na lek AirFluSal Forspiro su povremene (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek).

Ostala neželjena dejstva se mogu javiti sa sledećom učestalošću:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• glavobolja.

Obično se ublažava sa nastavkom lečenja;

• zapaljenje sluzokože nosa i ždrela (nazofaringitis);
• veća učestalost prehlada je zabeležena kod osoba sa hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (HOBP).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• gljivična infekcija (kandidijaza) koja se manifestuje bolnim, kremasto žutim, uzdignutim područjima u ustima i grlu. Takođe, bolan jezik, promukao glas i iritacija grla.

U tom slučaju može pomoći ispiranje usta vodom koju treba odmah ispljunuti i/ili pranje zuba nakon svake inhalacije, odmah isperite usta vodom i ispljunite i/ili operite zube. Vaš lekar Vam može propisati lekove za lečenje gljivične infekcije;

• zapaljenje sluzokože disajnih puteva (bronhitis);
• zapaljenje sinusa;
• bolni, natečeni zglobovi i bolovi u mišićima;
• smanjena koncentracija kalijuma u krvi;
• mišićni grčevi.

Sledeća neželjena dejstva su takođe prijavljena kod pacijenata sa hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (HOBP):

• zapaljenje pluća i/ili disajnih puteva

Obavestite Vašeg lekara ukoliko primetite bilo koji od sledećih simptoma tokom primene leka AirFluSal Forspiro, jer to mogu biti simptomi zapaljenja pluća:

• pojačano stvaranje sluzi,
• promenu boje sluzi,
• povišenu telesnu temperatur (groznicu)
• drhtavicu,
• pojačan kašalj,
• pojačane teškoće sa disanjem,
• pojava modrica i preloma kostiju
• zapaljenje sinusa
• smanjenje koncentracije kalijuma u krvi (mogu se javiti nepravilni otkucaji srca, mišićna slabost i/ili grčevi).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• veoma ubrzan srčani ritam (tahikardija)
• treperenje pretkomora (atrijalna fibrilacija);
• podrhtavanje i brzi ili neujednačeni otkucaji srca - osećaj lupanja srca (palpitacije). Ovo je obično bezopasno i umanjuje se tokom terapije;
• osećaj zabrinutosti.

Javlja se uglavnom kod dece;

• povećanje koncentracije šećera u krvi.

Ukoliko imate šećernu bolest (dijabetes), mogu biti potrebne češće kontrole šećera u krvi i eventualno podešavanje uobičajene terapije šećerne bolesti;

• poremećaji spavanja;
• otežano disanje;
• alergijski osip na koži;
• bol u grudima (angina pektoris);
• zamućenje očnog sočiva (katarakta).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)

• poteškoće u disanju ili zviždanje u grudima koje se pogoršava neposredno nakon primene leka AirFluSal

Forspiro.

Prestanite sa upotrebom leka AirFluSal Forspiro i uzmite Vaš inhalator sa brzodelujućim delovanjem kako bi olakšali disanje. Odmah o tome obavestite lekara.

• poremećaj stvaranja određenih hormona, naročito kada se ovaj lek koristi u visokim dozama i tokom dužeg perioda. Znaci su:
• usporavanje rasta kod dece i adolescenata,
• istanjivanje kostiju,
• porast očnog pritiska (glaukom),
• povećanje telesne mase,
• zaobljeno lice, ili lice poput oblika meseca (Cushingov sindrom).

Vaš lekar će redovno pratiti pojavu bilo kojeg od ovih neželjenih dejstava da bi bio siguran da koristite najmanju potrebnu dozu leka;

• promene ponašanja, uključujući hiperaktivnost i razdražljivost. Uglavnom se javlja kod dece;
• nepravilan srčani ritam ili pojava dodatnih otkucaja.

Obavestite svog lekara, ali ne prekidajte uzimanje leka AirFluSal Forspiro, osim ako Vam lekar to ne kaže.

• gljivična infekcija u ezofagusu (jednjaku), koja može prouzrokovati teškoće pri gutanju;
• povećan očni pritisak;
• teške alergijske reakcije (anafilaktičke reakcije uključujući anafilaktički šok).

Nepoznata učestalost (učestalost nije moguće proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• depresija ili agresija

Javlja se uglavnom kod dece.

• zamućenje vida.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek AirFluSal Forspiro posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon ''Važi do:''.

Datum isteka rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvanje

Lek čuvati na temperaturi do 25°C

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivne supstance su salmeterol-ksinafoat i flutikazonpropionat.

Jedna doza leka AirFluSal Forspiro sadrži 50 mikrograma salmeterola (u obliku salmeterol-ksinafoata) i 500 mikrograma flutikazonpropionata.

Pomoćna supstanca je laktoza, monohidrat.

Kako izgleda lek AirFluSal Forspiro i sadržaj pakovanja

Beli, homogeni prašak podeljen u doze koji se nalazi u aluminijumskom laminiranom blisteru u okviru plastičnog uređaja za inhalaciju u boji (inhalatora).

Unutrašnje pakovanje leka jeOPA/Al/PVC-Al blister sa 60 prethodno odmerenih pojedinačnih doza praška za inhalaciju, koji se nalazi u sastavu plastičnog višedoznog inhalatora sa brojačem doza

Inhalator je uređaj za inhalaciju koji se sastoji od više delova, izrađenih od sledećih plastičnih materijala: akrilonitril butadien stirena, metil metakrilat akrilonitril butadien stirena, polioksimetilena i polibutiteraftalata.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan inhalator sa 60 odmerenih pojedinačnih doza u blisteru (1 x 60 doza) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO SANDOZ PHARMACEUTICALS D.D. BEOGRAD

Kneginje Zorke 2, Beograd

Proizvođač:

AEROPHARM GMBH

Francois-Mitterrand-Alle 1, Rudolstadt, Nemačka Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Decembar, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-00501-20-001 od 02.12.2020.