Afstyla® 1000i.j./2.5mL prašak i rastvarač za rastvor za injekciju

Terapija i profilaksa krvarenja kod pacijenata sa hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII). Lek Afstyla se može primenjivati u svim uzrasnim grupama.

Lečenje treba sprovoditi pod nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju hemofilije. Praćenje terapije

Tokom lečenja savetuje se odgovarajuće određivanje koncentracije faktora VIII kako bi se odredile doze

koje treba primeniti i učestalost ponavljanja primene leka. Pojedini pacijenti mogu imati različite odgovore na faktor VIII, pokazujući različite vrednosti poluvremena eliminacije i oporavka. Doza koja se zasniva na telesnoj masi se verovatno mora prilagoditi kod pothranjenih ili pacijenata sa prekomernom telesnom masom. Posebno u slučaju većih hirurških intervencija neophodno je precizno praćenje supstitucione terapije analizom koagulacije (određivanje aktivnosti faktora VIII u plazmi).

Kada se primenjuje in vitro jednostepeni test zgrušavanja zasnovan na tromboplastinskom vremenu (aPTT) za određivanje aktivnosti faktora VIII u uzorcima krvi pacijenata, na rezultate aktivnosti faktora VIII u plazmi mogu značajno uticati vrsta aPTT reagensa i referentni standard koji se upotrebljava u testu. Takođe mogu postojati značajna odstupanja između rezultata testa koji se dobiju jednostepenim testom zgrušavanja zasnovanom na aPPT i testom hromogenog supstrata prema Evropskoj farmakopeji. Ovo je posebno važno kod promene laboratorija i/ili reagenasa koji se upotrebljavaju u testu.

Kod pacijenata koji primaju lek Afstyla potrebno je pratiti aktivnost faktora VIII u plazmi pomoću testa hromogenog supstrata ili jednostepenog testa zgrušavanja kako bi se odredila doza koju treba primeniti i učestalost ponavljanja primene leka. Rezultat testa hromogenog supstrata najtačnije odražava klinički hemostatski potencijal leka Afstyla i predstavlja metod izbora. Jednostepeni test zgrušavanja pokazuje stepen aktivnosti faktora VIII koji je za oko 45% niži u poređenju sa rezultatom testa hromogenog supstrata. U slučaju primene jednostepenog testa zgrušavanja, pomnožite rezultat faktorom konverzije 2, kako biste odredili stepen aktivnosti faktora VIII.

Doziranje

Doziranje i trajanje supstitucione terapije zavise od težine nedostatka faktora VIII, mesta i obima krvarenja i kliničkog stanja pacijenta.

Broj primenjenih jedinica faktora VIII izražava se u internacionalnim jedinicama (i.j.), koje su povezane sa trenutnim standardom Svetske zdravstvene organizacije (SZO) za koncentrat za lekove sa faktorom VIII. Aktivnost faktora VIII u plazmi izražava se ili procentualno (u odnosu na normalnu humanu plazmu) ili poželjno u internacionalnim jedinicama (u odnosu na internacionalni standard za faktor VIII u plazmi).

Jedna internacionalna jedinica (i.j.) aktivnosti faktora VIII odgovara količini faktora VIII u jednom mililitru normalne humane plazme.

Potentnost se određuje upotrebom testa hromogenog supstrata.

Koncentracija faktora VIII u plazmi može se pratiti upotrebom testa hromogenog supstrata ili jednostepenog testa zgrušavanja.

Lečenje prema potrebi

Izračunavanje potrebne doze faktora VIII zasniva se na empirijskom saznanju da jedna internacionalna jedinica (i.j.) faktora VIII po kg telesne mase povećava aktivnost faktora VIII u plazmi za 2 i.j./dl. Potrebna doza se određuje prema sledećoj formuli:

Doza (i.j.) = telesna masa (kg) x željeno povećanje faktora VIII (i.j./dl ili % normalne vrednosti) x 0,5 (i.j./kg po i.j./dl).

Količina koja će se primenjivati i učestalost primene uvek treba da budu usmereni ka postizanju kliničke efikasnosti u svakom pojedinačnom slučaju.

U slučaju hemoragijskih događaja navedenih u nastavku, aktivnost faktora VIII ne sme biti manja od datog nivoa aktivnosti u plazmi (izražene u % normalne vrednosti ili u i.j./dL) u odgovarajućem periodu. Sledeća tabela se može koristiti kao vodič za doziranje kod epizoda krvarenja i hirurških intervencija:

Profilaksa

Preporučena početna doza je od 20 do 50 i.j./kg leka Afstyla 2 do 3 puta nedeljno. Doziranje se može prilagoditi na osnovu odgovora pacijenta.

Pedijatrijska populacija

Preporučena početna doza kod dece (od 0 do <12 godina) je od 30 do 50 i.j./kg leka Afstyla, 2 do 3 puta nedeljno. Češće ili veće doze mogu biti potrebne kod dece < 12 godina kako bi se uzeo u obzir viši klirens u ovoj uzrasnoj grupi.

Kod adolescenata uzrasta 12 godina i starijih, preporuke za doziranje su iste kao i kod odraslih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Stariji pacijenti

Klinička ispitivanja sa lekom Afstyla nisu uključivala pacijente starije od 65 godina.

Način primene Intravenska primena.

Za uputstva o rekonstituciji leka pre primene, videti odeljak 6.6.

Rekonstituisani lek treba ubrizgati polako brzinom koja je ugodna za pacijenta, a maksimalnom brzinom ubrizgavanja od 10 mL/min.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Poznata alergijska reakcija na proteine hrčka.

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, potrebno je jasno zabeležiti naziv i broj serije primenjenog leka.

Preosetljivost

Kod primene leka Afstyla moguća je pojava reakcija preosetljivosti alergijskog tipa. Ovaj lek sadrži proteine hrčka u tragovima. Ako se pojave simptomi preosetljivosti, pacijentima se mora savetovati da odmah prekinu primenu leka i obrate se svom lekaru. Pacijenti moraju biti upoznati sa ranim znacima reakcija preosetljivosti, uključujući osip, generaliziranu urtikariju, stezanje u grudima, zviždanje u grudima, hipotenziju i anafilaksu.

Kod pacijenata sa prethodnim reakcijama preosetljivosti, može se razmotriti odgovarajuća premedikacija. U slučaju šoka, treba poštovati važeće standardne preporuke za terapiju šoka.

Inhibitori

Stvaranje neutrališućih antitela (inhibitora) na faktor VIII poznata je komplikacija tokom lečenja osoba sa hemofilijom A. Ovi inhibitori su obično IgG imunoglobulini koji deluju protiv prokoagulantne aktivnosti faktora VIII, što se može meriti Bethesda jedinicama (engl. Bethesda Units, BU) po mL plazme korišćenjem modifikovane analize. Rizik od razvoja inhibitora povezan je sa težinom bolesti, kao i sa izloženošću faktoru VIII, a najveći je unutar prvih 50 dana izloženosti i nastavlja se tokom čitavog života iako je rizik manje čest.

Klinički značaj razvoja inhibitora će zavisiti od titra inhibitora, pri čemu inhibitori sa malim titrom predstavljaju manji rizik za pojavu nedovoljnog kliničkog odgovora u odnosu na inhibitore sa velikim titrom.

Po pravilu, kod pacijenata koji su na terapiji faktorom koagulacije VIII, treba pažljivo pratiti pojavu inhibitora, odgovarajućim kliničkim posmatranjima i laboratorijskim analizama. Ukoliko se ne postignu očekivane koncentracije faktora VIII u plazmi, ili ako odgovarajućom dozom nije moguće kontrolisati krvarenje, neophodno je izvršiti procenu prisustva inhibitora faktora VIII. Kod pacijenata sa velikom koncentracijom inhibitora, terapija faktorom VIII može biti neefikasna i moraju se razmotriti druge terapijske opcije. Lečenje ovih pacijenata moraju voditi lekari sa iskustvom u lečenju pacijenata sa hemofilijom A i sa inhibitorima faktora VIII.

Praćenje laboratorijskih ispitivanja

Ako se upotrebi jednostepeni test zgrušavanja, pomnožite rezultat faktorom konverzije 2, kako biste odredili stepen aktivnosti faktora VIII kod pacijenta (videti odeljak 4.2).

Kardiovaskularni događaji

Kod pacijenata sa postojećim kardiovaskularnim faktorima rizika, supstituciona terapija sa faktorom VIII može povećati kardiovaskularni rizik.

Komplikacije povezane sa kateterom

Ako je potrebno postaviti centralni venski kateter (engl. central venous access device, CVAD), treba uzeti u obzir rizik od komplikacija povezanih sa centralnim venskim kateterom, koje uključuju lokalne infekcije, bakterijemiju i trombozu na mestu primene katetera.

Sadržaj natrijuma

Afstyla, 500 i.j./2,5 mL, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju Afstyla, 1000 i.j./2,5 mL, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju

Ovaj lek sadrži 17,5 mg (0,76 mmol) natrijuma po bočici (manje od 1 mmol, odnosno 23 mg natrijuma), odnosno esencijalnog “slobodnog natrijuma”.

Afstyla, 2000 i.j./5 mL, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju

Ovaj lek sadrži 35 mg (1,52 mmol) natrijuma po bočici. Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Pedijatrijska populacija

Navedena upozorenja i mere opreza odnose se i na odrasle i na decu.

Nisu zabeležene interakcije lekova koji sadrže humani faktor koagulacije VIII sa drugim lekovima.

Studije reproduktivne toksičnosti na životinjama nisu sprovedene sa ovim lekom.

S obzirom da se hemofilija A retko javlja kod žena, nema iskustva o primeni faktora VIII tokom trudnoće i dojenja.

Stoga, tokom trudnoće i dojenja faktor VIII treba koristiti samo ukoliko je jasno indikovano.

Lek Afstyla nema uticaj na sposobnosti upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Reakcije preosetljivosti ili alergijske reakcije (koje mogu uključiti angioedem, žarenje i peckanje na mestu injekcije, jezu, nalete crvenila praćene osećajem vrućine, generalizovanu urtikariju, glavobolju, osip, hipotenziju, letargiju, mučninu, nemir, tahikardiju, stezanje u grudima, trnjenje, povraćanje, zviždanje u grudima) primećene su retko pri primeni lekova koji sadrže faktor VIII, a u nekim slučajevima mogu napredovati do teške anafilaktičke reakcije (uključujući šok).

Kod pacijenata sa hemofilijom A koji su lečeni lekovima koji sadrže faktor VIII (uključujući Afstylu) može doći do razvoja neutrališućih antitela (inhibitora). Ako se pojave takvi inhibitori, stanje se može manifestovati kao nedovoljan klinički odgovor. U ovakvim slučajevima, preporučeno je da se kontaktira specijalizovani centar za hemofiliju.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U sledećoj tabeli neželjene reakcije su navedene u skladu sa MedDRA klasifikacijom sistema organa (klasa sistema organa i preporučeni pojam). Učestalosti su zabeležene u završenim kliničkim ispitivanjima kod prethodno lečenih pacijenata sa teškom hemofilijom A.

Učestalosti su procenjene po pacijentu i definisane u skladu sa sledećom konvencijom: veoma često (≥1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno ( ≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka)

*Učestalost se zasniva na ispitivanjima sa svim lekovima koji sadrže faktor VIII koja su uključivala pacijente sa teškom hemofilijom

A. PTPs = prethodno lečeni pacijenti (engl. previously-treated patients), PUPs = prethodno nelečeni pacijenti (engl. previously- untreated patients).

Pedijatrijska populacija

Nisu primećene razlike u ispoljavanju neželjenih reakcija na osnovu uzrasta, između pedijatrijskih i odraslih ispitanika.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U završenom kliničkom ispitivanju pacijent koji je primio više od dvostruke propisane doze leka Afstyla ispoljio je vrtoglavicu, osećaj vrućine, i svrab za koji se smatra da nije povezan s lekom Afstyla, već je verovatnije da se može pripisati istovremenoj primeni analgetika.

Farmakoterapijska grupa: Antihemoragici: humani faktor koagulacije VIII

ATC šifra: B02BD02 Mehanizam dejstva

Afstyla (INN: lonoktokog alfa) je rekombinantni humani protein koji zamenjuje koagulacioni faktor VIII koji nedostaje, a koji je potreban za efektivnu hemostazu. Lek Afstyla je jednolančani polipeptidni lanac sa skraćenim B-domenom, što omogućava kovalentno povezivanje teških i lakih lanaca faktora VIII. Lek Afstyla je pokazao viši afinitet za von Willebrand-ov faktor (VWF) u odnosu na rFVIII pune dužine. Willebrand-ov faktor stabilizuje faktor VIII i štiti ga od degradacije. Aktiviran lek Afstyla ima sled aminokiselina identičan endogenom FVIII.

Farmakodinamska svojstva

Kompleks faktora VIII i von Willebrand-ovog faktora sastoji se od dva molekula (faktor VIII i von Willebrand-ov faktor) sa različitim fiziološkim funkcijama. Kada se primeni infuzijom kod pacijenata sa hemofilijom, faktor VIII se veže na von Willebrand-ov faktor u cirkulaciji pacijenta. Aktivirani faktor VIII deluje kao kofaktor za aktivirani faktor IX, i tako ubrzava konverziju faktora X u aktivirani faktor X. Aktivirani faktor X pretvara protrombin u trombin. Trombin zatim pretvara fibrinogen u fibrin i tako omogućuje stvaranje krvnog ugruška.

Hemofilija A je X-vezani nasledni poremećaj koagulacije krvi koji je posledica smanjenih vrednosti faktora VIII, a uzrokuje obilno krvarenje u zglobove, mišiće ili unutrašnje organe, koje može nastati spontano ili kao posledica slučajne ili hirurške traume. Supstitucionom terapijom povećava se koncentracija faktora VIII u plazmi, čime se omogućava privremena korekcija nedostatka faktora i korekcija sklonosti ka krvarenju.

Klinička efikasnost i bezbednost

Odrasli i adolescenti uzrasta od 12 – 65 godina

U kliničkoj studiji 1001 ispitivana je efikasnost i bezbednost u prevenciji krvarenja u profilaksi, hemostatska efikasnost u kontroli krvarenja i tokom perioperativnog lečenja. Ispitivanje je uključilo 175 pacijenata koji su prethodno lečeni (uzrasta od 12 do 65 godina) sa teškim oblikom hemofilije A (bio je uključen 1 ispitanik >60 godina starosti) koji su skupili ukupno 14 306 dana izloženosti jednolančanom rVIII. Nijedan pacijent nije razvio inhibitor niti ispoljio anafilaktičku reakciju.

Profilaksa: Režimu profilakse bilo je dodeljeno 146 ispitanika (medijana godišnje stope krvarenja, 1,14 (interkvartilni opseg: 0,0; 4,2)), 79 (54 %) ih je bilo dodeljeno režimu primene leka 3 puta nedeljno i 47 (32

%) režimu primene leka 2 puta nedeljno. Pacijentima na režimu profilakse 2 i 3 puta nedeljno primenjivane su medijalne doze od 35 odnosno 30 i.j./kg po injekciji respektivno, sa medijanom godišnje potrošnje u svim režimima profilakse od 4283 i.j./kg godišnje.

Lečenje krvarenja: Od 848 događaja krvarenja zabeleženih tokom ispitivanja 1001, 93,5% je bilo kontrolisano primenom 2 ili manje injekcija. Medijana doze za lečenje epizode krvarenja bila je 34,7 i.j./kg.

Perioperativno lečenje (hirurška profilaksa): Izvedeno je ukupno 16 većih hirurških intervencija i procenjeno je 13 ispitanika u ispitivanju 1001. Hemostatska efikasnost jednolančanog faktora rVIII u hirurškoj profilaksi ocenjena je kao izvrsna ili dobra u svim hirurškim intervencijama. Nijedan pedijatrijski ispitanik <18 godina nije bio uključen u populaciju sa hirurškim intervencijama.

Pedijatrijska populacija < 12 godina

Ispitivanje 3002 uključilo je ukupno 84 prethodno lečena pacijenta < 12 godina (35 < 6 godina i 49 u dobi od 6 do < 12 godina). Ispitanici su skupili ukupno 5239 dana izloženosti jednolančanom faktoru rVIII. Nijedan pacijent nije razvio inhibitore niti ispoljio anafilaktičku reakciju.

Individualizovana profilaksa: Od 81 pacijenta na profilaksi (medijana godišnje stope krvarenja 3,69 (interkvartilni opseg: 0,00; 7,20)), 43 (53 %) bilo je dodeljeno režimu 2 puta nedeljno, a 25 (31 %) režimu 3 puta nedeljno. Pacijentima na režimima profilakse 2 i 3 puta nedeljno dodeljene su medijalne doze od 35

odnosno 32 i.j./kg po injekciji respektivno, sa medijanom godišnje potrošnje u svim režimima profilakse od 4109 i.j./kg godišnje.

Lečenje krvarenja: Od 347 događaja krvarenja zabeleženih tokom ispitivanja 3002, 95,7 % je bilo kontrolisano pomoću 2 ili manje injekcija. Medijana doze za lečenje događaja krvarenja bila je 27,6 i.j./kg.

Produžena studija 3001 uključila je 222 prethodno lečena pacijenta (67 pacijenata <12 godina). Prosečan broj (standardna devijacija) dana izloženosti za prethodno lečene pacijente u ovoj studiji bio je 341.9 (135.48). Ukupno 212 ispitanika (95.5%) imalo je > 100 dana izloženosti. U ovoj studiji nisu identifikovani novi bezbednosni signali i rizici.

Ishodi efikasnosti bili su uporedivi sa onim što je prijavljeno u ranijim studijama.

Prethodno nelečeni pacijenti (PUPs)

Studija 3001 uključila je ukupno 24 prethodno nelečena pacijenta sa medijanom starosti od 1.0 godine (opseg: 0 do 5 godina). Ispitanici su skupili ukupno 5909 dana izloženosti jednolančanom rVIII (srednja vrednost (standardna devijacija): 245.5 (161.56) dana izloženosti).

Individualizovana profilaksa: Ukupno 23 prethodno nelečena pacijenta primila su profilaktički režim tokom studije (11 je prešlo sa režima na zahtev). Pod profilaksom, medijana godišnje stope krvarenja bila je 1,84 (opseg: 0,0 do 23,6), medijana godišnje stope spontanog krvarenja je bila 0,88 (opseg: 0,0 do 19,7).

Lečenje krvarenja: Od 315 uočenih lečenih događaja krvarenja (jedno veće krvarenje), 88,9% je kontrolisano sa 2 ili manje injekcija.

Podaci o indukciji imunske tolerancije (engl. Immune Tolerance Induction, ITI) su prikupljeni kod pacijenata sa hemofilijom A koji su razvili inhibitore FVIII.

Važno je napomenuti da godišnja stopa krvarenja (engl. Annualized bleeding rate, ABR) nije uporediva između različitih koncentrata faktora i kod različitih kliničkih ispitivanja.

Odrasli

Farmakokinetika leka Afstyla procenjena je kod 81 ispitanika, koji su prethodno imali dijagnozu teške hemofilije A sa <1 % faktora VIII i u dobi od 18 do 60 godina, nakon intravenske injekcije od 50 i.j./kg.

Farmakokinetički parametri zasnivaju se na aktivnosti faktora VIII u plazmi koja je merena testom hromogenog supstrata (za odstupanja u aktivnosti faktora VIII kada se primenjuje jednostepeni test zgrušavanja, videti odeljak 4.2). Farmakokinetički profil dobijen 3 do 6 meseci nakon početne farmakokinetičke procene bio je uporediv sa farmakokinetičkim profilom dobijenim nakon prve doze.

Farmakokinetički parametri nakon jedne injekcije od 50 i.j./kg leka Afstyla – test hromogenog supstrata:

IR (engl. incremental recovery) = prirast po jedinici doze zabeležen 30 minuta nakon injekcije; Cmax = maksimalna koncentracija, AUC0-inf = površina ispod krive aktivnosti faktora VIII u vremenu ekstrapolirano do beskonačnosti; t1/2 = poluvreme eliminacije; MRT (engl. mean residence time) = srednje vreme zadržavanja; CL = klirens prilagođen telesnoj masi sa N = 80; Vss = volumen distribucije prilagođen telesnoj masi u stanju dinamičke ravnoteže. Vrednosti IR i Cmax korigovane su za početne vrednosti, dok ostali parametri nisu korigovani za početne vrednosti sa N = 81.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika leka Afstyla procenjena je kod 10 prethodno lečenih adolescenata (uzrasta od 12 do <18 godina) i 39 prethodno lečene dece (uzrasta od 0 do <12 godina) nakon intravenske injekcije jedne doze od 50 i.j./kg. Svi pacijenti imali su dijagnozu teške hemofilije A sa <1 % faktora VIII.

Farmakokinetički parametri zasnivaju se na aktivnosti faktora VIII u plazmi koja je merena testom hromogenog supstrata (za odstupanja u aktivnosti faktora VIII kada se primenjuje jednostepeni test zgrušavanja, videti odeljak 4.2).

Poređenje farmakokinetičkih parametara prema uzrasnoj grupi nakon jedne injekcije od 50 i.j./kg leka Afstyla – test hromogenog supstrata:

IR (engl. incremental recovery) = prirast po jedinici doze zabeležen 30 minuta nakon injekcije za ispitanike uzrasta od 12 do <18 godina i 60 minuta nakon injekcije za ispitanike uzrasta od 1 do <12 godina; Cmax = maksimalna koncentracija, AUC0-inf = površina ispod krive aktivnosti faktora VIII u vremenu ekstrapolirano do beskonačnosti; t1/2 = poluvreme eliminacije; MRT (engl. mean residence time) = srednje vreme zadržavanja; CL = klirens prilagođen telesnoj masi; Vss = volumen distribucije prilagođen telesnoj masi u stanju dinamičke ravnoteže. Vrednosti IR i Cmax korigovane su za početne vrednosti, dok ostali parametri nisu korigovani za početne vrednosti.

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja bezbednosne farmakologije, ispitivanja toksičnosti jedne i ponovljenih doza, lokalne podnošljivosti i procena trombogenosti.

Prašak:

L-Histidin Polisorbat 80

Kalcijum-hlorid, dihidrat Natrijum-hlorid Saharoza Hlorovodonična kiselina

Rastvarač:

Voda za injekcije

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.

Rok upotrebe neotvorenog leka:

3 godine

Rok upotrebe nakon rekonstitucije/razblaživanja:

Nakon rekonstitucije dokazana je hemijska i fizička stabilnost tokom 48 sati na sobnoj temperaturi (do 25

°C). Sa mikrobiološke tačke gledišta lek se mora upotrebiti odmah. Ako se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja pre primene leka su odgovornost korisnika.

Čuvati u frižideru (na temperaturi 2 °C do 8 °C). Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Gotov lek može se čuvati u okviru navedenog roka upotrebe na kutiji i bočicama na sobnoj temperaturi (do 25 °C) jednokratno u trajanju najviše do 3 meseca. Jednom kad se lek izvadi iz frižidera, ne sme se više vraćati u frižider. Na kutiji leka zabeležite datum kada ste počeli sa čuvanjem leka na sobnoj temperaturi.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje:

Afstyla, 500 i.j./2,5 mL, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju

Bočica sa praškom:

Bočica od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I, (USP, Ph.Eur.), zapremine 6 mL s gumenim čepom od bromobutil gume, zeleno prugastom aluminijumskom kapicom i plavim flip-off poklopcem.

Bočica sa rastvaračem (2,5 mL vode za injekcije)

Bočica od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I, (USP, Ph.Eur.), zapremine 6 mL s gumenim čepom, aluminijumskom kapicom i flip-off poklopcem.

Afstyla, 1000 i.j./2,5 mL, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju

Bočica sa praškom:

Bočica od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I, (USP, Ph.Eur.), zapremine 6 mL s gumenim čepom od bromobutil gume, zeleno prugastom aluminijumskom kapicom i plavim flip-off poklopcem.

Bočica sa rastvaračem (2,5 mL vode za injekcije)

Bočica od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I, (USP, Ph.Eur.), zapremine 6 mL s gumenim čepom, aluminijumskom kapicom i flip-off poklopcem.

Afstyla, 2000 i.j./5 mL, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju

Bočica sa praškom:

Bočica od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I, (USP, Ph.Eur.), zapremine 10 mL s gumenim čepom od bromobutil gume, zeleno prugastom aluminijumskom kapicom i ljubičastim flip-off poklopcem.

Bočica sa rastvaračem (5 mL vode za injekcije)

Bočica od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I, (USP, Ph.Eur.), zapremine 6 mL s gumenim čepom, aluminijumskom kapicom i flip-off poklopcem.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi Uputstvo za lek i:

Afstyla, 500 i.j./2,5 mL, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju Afstyla, 1000 i.j./2,5 mL, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju

1 bočica sa praškom

1 bočica sa 2,5 mL vode za injekcije 1 filter transfer set 20/20

Set za primenu leka (unutrašnja kutija):

1 špric za jednokratnu upotrebu, 5 mL

1 set za venipunkturu

2 alkoholne maramice

1 nesterilni flaster

Afstyla, 2000 i.j./5 mL, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju

1 bočica sa praškom

1 bočica sa 5 mL vode za injekcije 1 filter transfer set 20/20

Set za primenu leka (unutrašnja kutija):

1 špric za jednokratnu upotrebu, 10 mL

1 set za venipunkturu

2 alkoholne maramice

1 nesterilni flaster

Opšte instrukcije

• Rekonstituisan rastvor treba da bude skoro bezbojan, bistar ili blago opalescentan. Nakon filtriranja/izvlačenja (videti u nastavku) pre primene rastvor treba vizuelno pregledati na prisustvo čestica ili promene boje.
• Nemojte koristiti vidljivo zamućene rastvore ili rastvore koji sadrže pahuljice ili čestice.
• Rekonstitucija i izvlačenje se moraju izvoditi pod aseptičnim uslovima. Rekonstitucija i primena

Rastvarač izneti na sobnu temperaturu. Uveriti se da su zaštitni čepovi sa bočice sa praškom i bočice sa rastvaračem uklonjeni, očišćeni rastvorom antiseptika i osušeni pre otvaranja pakovanja transfer seta

„Mix2Vial”.

Izvlačenje leka i primena

Za injekciju leka Afstyla preporučuje se upotreba priloženog seta za primenu leka jer se može dogoditi neuspeh u lečenju kao posledica adsorpcije faktora VIII na unutrašnju površinu neke opreme za primenu leka.

Treba paziti da krv ne uđe u špric napunjen lekom jer postoji rizik od zgrušavanja krvi u špricu, čime bi se ugrušci fibrina mogli primeniti pacijentu.

Rastvor leka Afstyla se ne sme razblaživati.

Rekonstituisani rastvor treba primeniti posebnom injekcionom/infuzionom linijom, sporom intravenskom injekcijom, brzinom koja je ugodna za pacijenta, do najviše 10 mL/min.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Afstyla je lek koji sadrži humani faktor zgrušavanja (koagulacije) VIII koji se proizvodi tehnologijom rekombinantne DNK. Aktivna supstanca u leku Afstyla je lonoktokog alfa.

Lek Afstyla se koristi za lečenje i sprečavanje epizoda krvarenja kod pacijenata sa hemofilijom A (urođenim nedostatkom faktora VIII). Faktor VIII je protein potreban za zgrušavanje krvi. Pacijentima sa hemofilijom A nedostaje ovaj faktor što znači da se krv ne zgrušava onoliko brzo koliko bi trebala i oni su podložniji krvarenju. Lek Afstyla deluje tako što zamenjuje faktor VIII koji nedostaje kod pacijenata sa hemofilijom A omogućavajući normalno zgrušavanje njihove krvi.

Lek Afstyla se može primenjivati u svim uzrasnim grupama.

• ukoliko ste imali prethodnu alergijsku reakciju na lek Afstyla ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).
• ukoliko ste alergični na proteine hrčka.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Afstyla.

Sledljivost

Vrlo je važno zabeležiti broj serije Vašeg leka Afstyla. Stoga, svaki put kada dobijete novo pakovanje leka Afstyla zabeležite datum i broj serije (koji se nalazi na pakovanju nakon reči ''Broj serije:'') i sačuvajte ove informacije na sigurnom mestu.

• Moguće su alergijske reakcije (preosetljivost). Lek sadrži proteine hrčka u tragovima (videti „Lek Afstyla ne smete primati:”). Ako se pojave simptomi alergijskih reakcija, odmah prestanite sa primenom leka i obratite se Vašem lekaru. Vaš lekar će Vas obavestiti o ranim znacima alergijskih reakcija. Oni uključuju osip, generalizovanu koprivnjaču (osip raširen po celom telu), stezanje u grudima, zviždanje u grudima, pad krvnog pritiska i anafilaksu (ozbiljnu alergijsku reakciju koja uzrokuje jako otežano disanje i vrtoglavicu).
• Stvaranje inhibitora (antitela) poznata je komplikacija koja se može pojaviti u toku lečenja bilo kojim lekom koji sadrži faktor VIII. Ovi inhibitori, posebno kada su prisutni u visokim koncentracijama, onemogućuju pravilan tok lečenja. Vi ili Vaše dete ćete biti pod pažljivim praćenjem zbog mogućeg razvoja inhibitora. Ako se Vaše krvarenje ili krvarenje Vašeg deteta ne može kontrolisati pomoću leka Afstyla, odmah se obratite lekaru.
• Ako je Vama ili Vašem detetu rečeno da imate bolest srca ili postoji rizik od bolesti srca, obratite se svom lekaru.
• Ako je za ubrizgavanje leka Afstyla korišćen centralni venski kateter, Vaš lekar će u obzir uzeti rizik od komplikacija, uključujući lokalne infekcije, bakterije u krvi (bakterijemiju) i stvaranje krvnih ugrušaka (tromboza) u krvnim sudovima na mestu uvođenja katetera, i o njima razgovarati sa Vama.

Drugi lekovi i lek Afstyla

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što primite ovaj lek.

Lek Afstyla se u periodu trudnoće i dojenja sme primeniti samo ukoliko je to neophodno.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Afstyla nema uticaja na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Lek Afstyla sadrži natrijum.

Lek Afstyla sadrži do 35 mg natrijuma po bočici (glavni sastojak kuhinjske soli). Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako je navedeno u ovom uputstvu ili kako Vam je to objasnio Vaš lekar, farmaceut ili medicinska sestra. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom.

Lečenje treba sprovoditi pod nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju hemofilije. Doza

Doza leka Afstyla koju Vi ili Vaše dete treba da primite i trajanje lečenja zavise od:

• težine Vaše bolesti
• mesta i intenziteta krvarenja
• Vašeg kliničkog stanja i odgovora
• Vaše telesne mase

Pridržavajte se uputstava Vašeg lekara. Opšta uputstva

• Prašak se mora pomešati sa rastvaračem (tečnošću) i izvući iz bočice pod aseptičnim uslovima.
• Lek Afstyla se ne sme mešati sa drugim lekovima ili rastvaračima osim sa onim navedenim u delu 6.
• Rastvor treba da bude bistar ili blago opalescentan, žut do bezbojan, tj. moguće je prisustvo sjaja kada se drži prema svetlu, ali ne sme sadržati vidljive čestice. Nakon filtriranja ili izvlačenja (videti u nastavku), a pre same primene, rastvor treba ponovo proveriti. Ne smete primenjivati rastvor koji je vidno zamućen ili sadrži pahuljice ili čestice.
• Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Rekonstitucija i primena

Pre otvaranja bočica uverite se da su prašak i rastvarač na sobnoj ili telesnoj temperaturi. To možete postići tako što ćete bočice ostaviti na sobnoj temperaturi otprilike jedan sat ili držeći ih u rukama nekoliko minuta. Nemojte izlagati bočice direktnom izvoru toplote. Bočice se ne smeju zagrevati iznad telesne temperature (37 °C).

Pažljivo uklonite zaštitne poklopce sa bočica i očistite izložene gumene čepove alkoholnim maramicama. Pustite da se bočice osuše otvaranja Mix2Vial pakovanja (koje sadrži sistem za prenos leka sa filterom), a potom se pridržavajte uputstava u nastavku.

Izvlačenje leka i primena

Upotrebite set za venipunkturu koji je priložen u pakovanju leka i stavite iglu u venu. Krv treba da poteče prema kraju cevčice. Pričvrstite špric na navojni, zaporni kraj seta za venipunkturu. Polako ubrizgajte rekonstituisani rastvor (brzinom koja Vam je ugodna, do najviše 10 mL/min) intravenski sledeći uputstva koja Vam je dao lekar. Pazite da ne uvučete krv u špric koji sadrži lek.

Proverite imate li neželjene rekacije koje se mogu javiti odmah nakon primene leka. Ako primetite neželjenu reakciju koja bi mogla biti povezana sa primenom leka Afstyla, potrebno je prekinuti injekciju (videti odeljak 2).

Primena kod dece i adolescenata

Lek Afstyla se može primenjivati kod dece i adolescenata svih uzrasta. Kod dece mlađe od 12 godina mogu biti potrebne više doze ili češće injekcije. Deca uzrasta iznad 12 godina mogu da primaju iste doze kao i odrasli.

Ako ste primili više leka Afstyla nego što treba

Ukoliko ste primili više leka Afstyla nego što treba, obavestite Vašeg lekara.

Ako ste zaboravili da primite lek Afstyla

Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu. Primenite sledeću dozu odmah i nastavite da primenjujete lek po savetu Vašeg lekara.

Ako naglo prestanete da primate lek Afstyla

Ukoliko prestanete da primate lek Afstyla, možda više nećete biti zaštićeni od krvarenja ili se trenutno krvarenje neće zaustaviti. Nemojte prekidati primenu leka bez konsultacije sa lekarom.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah prestanite sa primenom leka i obratite se Vašem lekaru ukoliko:

• primetite simptome alergijskih reakcija

Alergijske reakcije mogu uključivati sledeće simptome: osip, generalizovanu koprivnjaču (osip po celom telu koji svrbi), stezanje u grudima, zviždanje u grudima, nizak krvni pritisak i anafilaksu (ozbiljna reakcija koja uzrokuje jako otežano disanje ili vrtoglavicu). Ukoliko se neki od simptoma pojavi, odmah prestanite sa primenom leka i obratite se Vašem lekaru.

• primetite da je lek prestao da deluje (krvarenje ne prestaje)

Za decu koja nisu ranije primala lekove koji sadrže faktor VIII, inhibitorna antitela (pogledajte deo 2) mogu se stvarati veoma često (kod više od 1 na 10 pacijenata); međutim, kod pacijenata koji su ranije primali lekove koji sadrže faktor VIII (više od 150 dana lečenja) stvaraju se povremeno (manje od 1 na 100 pacijenata). Ako tokom terapije ovim lekom Vi ili Vaše dete razvijete inhibitorna antitela na lek, može se javiti krvarenje koje ne prestaje. Ako se to dogodi, odmah se obratite lekaru.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji primaju lek):

• peckanje ili trnjenje (parestezija)
• osip
• groznica
• vrtoglavica

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji primaju lek):

• svrab
• crvenilo kože
• bol na mestu primene injekcije
• jeza
• osećaj vrućine

Neželjene reakcije kod dece i adolescenata

Nisu primećene razlike u neželjenim reakcijama između dece, adolescenata i odraslih osoba. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

vebsajt: www.alims.gov.rs

i-mejl: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Afstyla posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju leka nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati lek u frižideru (na temperaturi od 2 °C to 8 °C). Ne zamrzavati.

Gotov lek može se čuvati u okviru navedenog roka upotrebe na kutiji i bočicama na sobnoj temperaturi (do 25 °C) jednokratno u trajanju najviše do 3 meseca. Jednom kad se lek izvadi iz frižidera, ne sme se više vraćati u frižider. Na kutiji leka zabeležite datum kada ste počeli sa čuvanjem leka na sobnoj temperaturi.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Nakon rekonstitucije dokazana je hemijska i fizička stabilnost tokom 48 sati na sobnoj temperaturi (do 25

°C). Sa mikrobiološke tačke gledišta lek se mora upotrebiti odmah. Ako se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja pre primene leka su odgovornost korisnika.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca leka Afstyla je: lonoktokog alfa.

Afstyla, 500 i.j./2,5 mL, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju

Jedna bočica nominalno sadrži 500 i.j. rekombinantnog jednolančanog faktora koagulacije VIII (rDNK) lonoktokog alfa. Nakon rekonstitucije, 1 mL rastvora sadrži 200 i.j. lonoktokog alfa.

Afstyla, 1000 i.j./2,5 mL, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju

Jedna bočica nominalno sadrži 1000 i.j. rekombinantnog jednolančanog faktora koagulacije VIII (rDNK) lonoktokog alfa. Nakon rekonstitucije, 1 mL rastvora sadrži 400 i.j. lonoktokog alfa.

Afstyla, 2000 i.j./5 mL, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju

Jedna bočica nominalno sadrži 2000 i.j. rekombinantnog jednolančanog faktora koagulacije VIII (rDNK) lonoktokog alfa. Nakon rekonstitucije, 1 mL rastvora sadrži 400 i.j. lonoktokog alfa.

Pomoćne supstance su: L-histidin; polisorbat 80; kalcijum-hlorid, dihidrat; natrijum-hlorid; saharoza; hlorovodonična kiselina.

Rastvarač: voda za injekcije.

Kako izgleda lek Afstyla i sadržaj pakovanja

Prašak i rastvarač za rastvor za injekciju: Beo do bledo žut prašak ili trošna masa i bistri, bezbojni rastvarač za rastvor za injekciju.

Rekonstituisani rastvor: Rastvor treba da bude bistar ili blago opalescentan, žut do bezbojan, tj. moguće je prisustvo sjaja kada se drži prema svetlu, ali ne sme sadržati vidljive čestice.

Unutrašnje pakovanje:

Afstyla, 500 i.j./2,5 mL, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju

Bočica sa praškom:

Bočica od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I, (USP, Ph.Eur.), zapremine 6 mL s gumenim čepom od bromobutil gume, zeleno prugastom aluminijumskom kapicom i plavim flip-off poklopcem.

Bočica sa rastvaračem (2,5 mL vode za injekcije)

Bočica od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I, (USP, Ph.Eur.), zapremine 6 mL s gumenim čepom, aluminijumskom kapicom i flip-off poklopcem.

Afstyla, 1000 i.j./2,5 mL, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju

Bočica sa praškom:

Bočica od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I, (USP, Ph.Eur.), zapremine 6 mL s gumenim čepom od bromobutil gume, zeleno prugastom aluminijumskom kapicom i plavim flip-off poklopcem.

Bočica sa rastvaračem (2,5 mL vode za injekcije)

Bočica od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I, (USP, Ph.Eur.), zapremine 6 mL s gumenim čepom, aluminijumskom kapicom i flip-off poklopcem.

Afstyla, 2000 i.j./5 mL, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju

Bočica sa praškom:

Bočica od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I, (USP, Ph.Eur.), zapremine 10 mL s gumenim čepom od bromobutil gume, zeleno prugastom aluminijumskom kapicom i ljubičastim flip-off poklopcem.

Bočica sa rastvaračem (5 mL vode za injekcije)

Bočica od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I, (USP, Ph.Eur.), zapremine 6 mL s gumenim čepom, aluminijumskom kapicom i flip-off poklopcem.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi Uputstvo za lek i:

Afstyla, 500 i.j./2,5 mL, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju Afstyla, 1000 i.j./2,5 mL, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju

1 bočica sa praškom

1 bočica sa 2,5 mL vode za injekcije 1 filter transfer set 20/20

Set za primenu leka (unutrašnja kutija):

1 špric za jednokratnu upotrebu, 5 mL

1 set za venipunkturu

2 alkoholne maramice

1 nesterilni flaster

Afstyla, 2000 i.j./5 mL, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju

1 bočica sa praškom

1 bočica sa 5 mL vode za injekcije 1 filter transfer set 20/20

Set za primenu leka (unutrašnja kutija):

1 špric za jednokratnu upotrebu, 10 mL

1 set za venipunkturu

2 alkoholne maramice

1 nesterilni flaster

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole za stavljanje leka u promet:

PHARMASWISS D.O.O., BEOGRAD, Batajnički drum 5 A, Beograd

Proizvođač:

CSL BEHRING GMBH, Emil-von-Behring-Straße 76, 35041 Marburg, Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jul, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole:

Afstyla, 500 i.j./2,5 mL, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju:515-01-03238-22-001 od 31.07.2023. Afstyla, 1000 i.j./2,5 mL, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju:515-01-03239-22-001 od 31.07.2023. Afstyla, 2000 i.j./5 mL, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju: 515-01-03240-22-001 od 31.07.2023.