Adempas® 1mg film tableta

Hronična tromboembolijska plućna hipertenzija (engl. chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH))

Lek Adempas je indikovan za terapiju odraslih pacijenata funkcionalne klase II do III prema Svetskoj zdravstvenoj organizaciji (SZO) sa

inoperabilnomCTEPH,

perzistentnom ili recidivirajućom CTEPH nakon hirurškog lečenja, za poboljšanje tolerancije napora (videti odeljak5.1).

Plućna arterijska hipertenzija (engl. pulmonary arterial hypertension (PAH))

Odrasli

Lek Adempas, kao monoterapija ili u kombinaciji sa antagonistima endotelinskih receptora, indikovan je za terapiju odraslih pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom (PAH) funkcionalne klase II do III prema Svetskoj zdravstvenoj organizaciji (SZO) za poboljšanje tolerancije napora.

Efikasnost je dokazana u populaciji sa PAH koja etiološki uključuje idiopatsku ili naslednu PAH ili PAH povezanu sa bolešću vezivnog tkiva (videti odeljak 5.1).

Pedijatrijski pacijenti

Lek Adempas je indikovan za terapiju plućne arterijske hipertenzije (PAH) funkcionalne klase II do III prema Svetskoj zdravstvenoj organizaciji (SZO) kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta do 18 godina i telesne mase ≥ 50 kg u kombinaciji sa antagonistima endotelinskihreceptora (videti odeljak 5.1).

Terapiju može da inicira i prati samo lekar sa iskustvom u terapiji CTEPH ili PAH.

Doziranje

Početna doza

Preporučena početna doza je 1 mg 3 puta dnevno tokom 2 nedelje. Tablete treba uzimati 3 puta dnevno, sa razmakom od približno 6 do 8 sati (videti odeljak 5.2).

Titracija

Odrasli

Dozu treba povećavati za po 0,5 mg 3 puta dnevno, na svake dve nedelje, do najviše 2,5 mg 3 puta dnevno, ako je sistolni krvni pritisak ≥ 95 mmHg i pacijent nema znake ili simptome hipotenzije. Kod nekih

2 od 22

pacijenata sa PAH, zadovoljavajući odgovor na terapiju, procenjen testom šestominutnog hoda (6MWD), može se postići dozom od 1,5 mg 3 puta dnevno (videti odeljak 5.1). Ukolikose sistolni krvnipritisak smanji na manje od 95 mmHg, dozu treba održavati na istom nivou, pod uslovom da pacijent ne pokazuje nikakve znake ili simptome hipotenzije. Ukoliko se u bilo kom trenutku tokom faze postepenog povećavanja doze sistolni pritisak smanji ispod 95 mmHg i pacijent pokazuje znake ili simptome hipotenzije, trenutnu dozu treba smanjiti za 0,5 mg 3 puta dnevno.

Pedijatrijski pacijenti uzrasta6 ili više godina

Lek Adempas je dostupan u obliku tablete za pacijente pedijatrijskepopulacijetelesne mase ≥ 50 kg. Titracija doze riociguata se vrši na osnovu sistolinog krvnog pritiska pacijenta i opšte podnošljivosti, prema proceni nadležnog lekara / zdravstvenog radnika. Ukoliko je sistolni krvni pritisak ≥ 90 mmHg u starosnoj grupi od 6 do < 12 godina ili ≥ 95 mmHg u starosnoj grupi od 12 do < 18 godina, a pacijent nema znakova ili simptoma hipotenzije, dozu treba postepeno povećavati za po 0,5 mg, na svake dve nedelje, do najviše 2,5 mg 3 puta dnevno.

Ukoliko se sistolni krvni pritisak smanji ispod prethodno navedenih vrednosti, dozu treba održavati na istom nivou, pod uslovom da pacijent ne pokazuje nikakve znake ili simptome hipotenzije. Ukoliko se u bilo kom trenutku tokom faze postepenog povećavanja doze sistolni pritisak smanji ispod navedenih nivoa, ili pacijent pokazuje znake ili simptome hipotenzije, trenutnu dozu treba smanjiti za 0,5 mg 3 puta na dan.

(Dodatne informacije o drugim indikacijama i drugim starosnim grupama videti u daljem tekstu)

Doza održavanja

Uspostavljenu individualnu dozu treba održavati, osim ukoliko se jave znaci i simptomi hipotenzije. Maksimalna ukupna dnevna doza za odrasle i decu telesne mase najmanje 50 kg je 7,5 mg, odnosno 2,5 mg 3 puta dnevno.

Ukoliko se doza propusti, terapiju treba nastaviti sa sledećom dozom prema uspostavljenom rasporedu doziranja.

U slučaju nepodnošenja leka, potrebno je razmotriti smanjenje doze, u bilo kom trenutku.

Prekid terapije

U slučaju da je potrebno da se terapija obustavi tokom 3 dana ili duže, terapiju treba ponovo započeti dozom od 1 mg 3 puta dnevno tokom 2 nedelje i nastaviti sa titracijom doze na način kako je opisano gore.

Prelaz između terapije inhibitorima fosfodiesteraze (PDE5) i riociguatom

Primena sildenafila kod dece i odraslih mora se obustaviti najmanje 24 sata pre započinjanja primene riociguata.

Primena tadalafila mora se obustaviti najmanje 48 sati kod odraslih i 72 sata kod dece pre započinjanja primene riociguata.

Primena riociguata kod dece i odraslih mora se obustaviti najmanje 24 sata pre započinjanja primene PDE5 inhibitora.

Preporučuje se praćenje znakova i simptoma hipotenzije nakon bilo kog prelaza (videti odeljke 4.3, 4.5 i 5.1).

Posebne populacije

Individualna titracija doze prilikom započinjanja terapije omogućava prilagođavanje doze potrebama pacijenta.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata (65 i više godina) postoji veći rizik od hipotenzije, pa je potrebno obratiti posebnu pažnju tokom individualne titracije doze (videti odeljak 5.2).

3 od 22

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Puhg C) nisu obuhvaćeni ispitivanjima, pa je primena riociguata kod ovih pacijenata kontraindikovana (videti odeljak 4.3). Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh B) pokazana je veća izloženost ovom leku (videti odeljak 5.2). Potrebno je posebno obratitipažnju prilikom individualne titracije doze.

Nema dostupnih kliničkih podataka za decu sa oštećenjem funkcije jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) su ograničeni, a podataka za pacijente koji su na dijalizi nema. Zbog toga se primena riociguata ne preporučuje kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.4).

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina od < 50-30 mL/min) pokazana je veća izloženost ovom leku (videti odeljak 5.2). Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega postoji povećan rizik od hipotenzije pa je potrebno obratiti posebnu pažnju tokom individualnetitracije doze.

Nema dostupnih kliničkih podataka za decu sa oštećenjem funkcije bubrega.

Pacijenti na stabilnim dozama snažnih inhibitora više puteva CYP-a / P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije kancera dojke (engl. Breast cancer resistance protein (BCRP))

Istovremena primena riociguata sa snažnim inhibitorima više puteva CYP-a i P-gp-a/BCRP, poput azolnh antimikotika (npr. ketokonazol, itrakonazol) ili inhibitora HIV proteaze (npr. ritonavir) povećava izloženost riociguatu (videti odeljak 4.5). Kada se započinje terapija riociguatom kod pacijenata na stabilnim dozama snažnih inhibitora više puteva CYP-a i P-gp-a/BCRP-a, potrebno je razmotriti početnu dozu od 0,5 mg, 3 puta na dan, kako bi se smanjio rizik od hipotenzije. Potrebno je pratiti znakove i simptome hipotenzije tokom započinjanja kao i tokom terapije. Kod pacijenata koji su na terapiji riociguatom u dozi ≥ 1,0 mg potrebno je razmotriti smanjenje doze ako pacijent razvije znakove ili simptome hipotenzije (videte odeljke 4.4 i 4.5).

Nema dostupnih kliničkih podataka za decu koja istovremeno primaju sistemsku terapiju snažnim inhibitorima više puteva CYP i P-gp/BCRP.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost riociguata nisu ustanovljene u sledećim pedijatrijskim populacijama:

- deca uzrasta < 6 godina (videti odeljak 4.1), zbog pitanja bezbednosti primene. Neklinički podaci pokazuju neželjena dejstva na rast kostiju (videti odeljak 5.3);

- deca sa PAH uzrasta 6 do < 12 godina sa sistolnim krvnim pritiskom < 90 mmHg na početku terapije (videti odeljak 4.3);

- deca i adolescenti sa PAH uzrasta 12 do < 18 godina sa sistolnim krvnim pritiskom < 95 mmHg na početku terapije (videti odeljak 4.3)

- deca i adolescenti sa CTEPH uzrasta < 18 godina (videti odeljak 4.1).

Nema dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja. Zbog toga se primena riociguata ne preporučuje u ovim populacijama.

Pušači

Pacijente koji puše trebalo bi savetovati da prestanu sa pušenjem zbog rizika od slabijeg odgovora na lek. Koncentracije riociguata u plazmi kod pušača manje su od koncentracija kod nepušača. Kod pacijenata koji puše ili počnu da puše tokom terapije može biti potrebno povećanje doze do najviše dnevne doze od 2,5 mg 3 puta dnevno (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Kod pacijenata koji prestanu sa pušenjem može biti potrebno smanjenje doze.

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Hrana

Tablete se generalno mogu uzimati sa hranom ili bez nje. Za pacijente sklone hipotenziji, kao mera predostrožnosti, ne preporučuje se izmena između uzimanja riociguata sa hranom ili natašte, zbog povećanih

4 od 22

maksimalnih vrednosti riociguata u plazmi uzetog natašte u poređenju sa onima nakon uzimanja hrane (videti odeljak 5.2).

Zdrobljene tablete

Za pacijente koji ne mogu da progutaju celu tabletu, tableta leka Adempas može se zdrobiti i pomešati sa vodom ili mekanom hranom, kao što je kaša od jabuke, neposredno pre oralne upotrebe(videti odeljak5.2).

- Istovremena primena sa PDE5 inhibitorima (kao što je sildenafil, tadalafil, vardenafil) (videti odeljke 4.2 i 4.5).

- Teško oštećenje funkcije jetre (Child Pugh C).

- Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1 - Trudnoća (videti odeljke 4.4, 4.5 i 4.6).

- Istovremena primena sa nitratima ili donorima azotnog oksida (kao što je amil-nitrit) u bilo kom obliku, uključujući i „rekreativne“ droge pod nazivom „poppers“ (videti odeljak 4.5).

- Istovremena primena sa drugim stimulatorima rastvorljive gvanilat-ciklaze. - Početak terapije kod

dece uzrasta 6 do < 12 godina sa sistolnim krvnim pritiskom < 90 mmHg, pacijenata uzrasta ≥ 12 godina sa sistolnim krvnim pritiskom < 95 mmHg.

- Pacijenti sa plućnom hipertenzijom povezanom sa idiopatskim intersticijalnim pneumonijama (PH-IIP) (videti odeljak 5.1).

Ispitivanja sa riociguatom u plućnoj arterijskoj hipertenziji primarno su vršena u oblicima vezanim za idiopatsku ili naslednu PAH i PAH povezanu sa bolešću vezivnog tkiva. Primena riociguata kod drugih oblika PAH nije ispitivana i ne preporučuje se (videti odeljak 5.1).

U hroničnoj tromboembolijskoj plućnoj hipertenziji, terapija izbora je plućna endarterektomija jer je to potencijalno kurativna opcija. Prema standardnoj medicinskoj praksi, pre terapije riociguatom potrebno je napraviti stručnu procenu mogućnosti primene operativnog zahvata.

Plućna veno-okluzivna bolest

Plućni vazodilatatori mogu značajno pogoršati kardiovaskularni status pacijenata sa plućnom veno-okluzivnom bolešću (engl. pulmonary veno-oclusive disease (PVOD)). Zbog toga se primena riociguata kod tih pacijenata ne preporučuje. U slučaju pojave znakova plućnog edema, potrebno je razmotriti mogućnost povezanosti sa PVOD i prekinuti terapiju riociguatom.

Krvarenje u sistemu organa za disanje

Kod pacijenata sa plućnom hipertenzijom postoji veća verovatnoća krvarenja u respiratornom traktu, posebno u populaciji pacijenata koji primaju antikoagulantnu terapiju. Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata koji uzimaju antikoagulanse, u skladu sa uobičajenom medicinskom praksom.

Rizik od ozbiljnih i životno ugrožavajućih krvarenja u respiratornom traktu može biti dodatno povećan tokom terapije riociguatom, posebno ako su prisutni dodatni faktori rizika, kao što su nedavne epizode ozbiljnih hemoptizija, uključujući one lečene embolizacijom bronhijalnih arterija. Primenu riociguata je potrebno izbegavati kod pacijenata sa ozbiljnim hemoptizijama u anamnezi ili kod onih kod kojih je prethodno izvršena embolizacija bronhijalnih arterija. U slučaju krvarenja u respiratornom traktu, lekar koji propisuje lek mora redovno da vrši procenu koristi irizika za nastavakterapije.

Ozbiljno krvarenje se javilo kod 2,4% (12/490) pacijenata koji su uzimali riociguat u poređenju sa 0/214 pacijenata koji su primali placebo. Ozbiljne hemoptizije javile su se kod 1% (5/490) pacijenata koji su uzimali riociguat u poređenju sa 0/214 pacijenata koji su primali placebo, uključujući i jedan događaj sa smrtnim ishodom. Ozbiljni hemoragijski događaji uključivali su i 2 pacijentkinje sa vaginalnom

5 od 22

hemoragijom, 2 pacijenta sa krvarenjem na mestu plasiranja katetera i po jednog sa subduralnim hematomom, hematemezom i intraabdominalnim krvarenjem.

Hipotenzija

Riociguat ima vazodilatatorna svojstva koja mogu dovesti do smanjenja krvnog pritiska. Pre propisivanja riociguata, lekar treba pažljivo da razmotri da li vazodilatatorni efekat može negativno da utiče na pacijente sa nekim postojećim bolestima (npr. pacijenti na antihipertenzivnoj terapiji ili sa hipotenzijom u mirovanju, hipovolemijom, teškom opstrukcijom izlaznog dela leve komore ili poremećajem funkcije autonomnog nervnog sistema).

Riociguat se ne sme primenjivati kod pacijenata sa sistolnim krvnim pritiskom nižim od 95 mmHg (videti odeljak 4.3). Pacijenti stariji od 65 godina imaju povećan rizik od hipotenzije. Zbog toga je potreban oprez kada se riociguat propisuje kodovih pacijenata.

Oštećenje funkcije bubrega

Podaci za odrasle pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) su ograničeni, a podataka za pacijente na dijalizi nema, pa se zbog toga riociguat ne preporučuje kod ovih pacijenata. Pacijenti sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega bili su uključeni u glavna ispitivanja. Kod ovih pacijnata je povećana izloženost riociguatu (videti odeljak 5.2). Kod ovih pacijenata postoji povećan rizik od hipotenzije, zbog čega je potrebno obratiti posebnu pažnju tokom individualne titracije doze.

Oštećenje funkcije jetre

Nema iskustava u terapiji odraslih pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Puhg C); riociguat je kontraindikovan kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.3). Farmakokinetički podaci pokazuju da je kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh B) zapažena povećana izloženost riociguatu (videtiodeljak5.2). Potreban je poseban oprez tokom individualne titracije doze.

Nema kliničkog iskustva u primeni riociguata kod pacijenata sa povećanim vrednostima aminotransferaza jetre (> 3 x veće od gornje granice normalnih vrednosti GGN (engl. Upper Limit of Normal)) ili povećanim vrednostima za direktan bilirubin (> 2 x veće od gornje granice normalnih vrednosti GGN) pre započinjanja terapije; propisivanje riociguata se ne preporučuje kodovih pacijenata.

Trudnoća/kontracepcija

Primena riociguata je kontraindikovana tokom trudnoće (vidjeti odeljak 4.3). Zbog toga, pacijentkinje u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasne metode kontracepcije. Preporučuje se upotreba testova na trudnoću svakog meseca.

Pušači

Koncentracije riociguata u plazmi su manje kod pušača nego kod nepušača. Kod pacijenata koji počnu da puše ili prestanu sa pušenjem tokom terapije riociguatom može biti potrebno prilagođavanje doze (videti odeljke4.2 i 5.2).

Istovremena primena sa drugim lekovima

Istovremena primena riociguata sa snažnim inhibitorima višestrukih puteva citohroma P450 (CYP) i P-glikoproteina (P-gp)/proteina rezistencije karcinoma dojke (BCRP), kao što su azolni antimikotici (npr. ketokonazol, posakonazol, itrakonazol) ili inhibitori HIV proteaze (npr. ritonavir), rezultuje izraženimpovećanjemizloženosti riociguatu (videti odeljke4.5 i 5.2).

6 od 22

Pre propisivanja riociguata kod pacijenata na stabilnim dozama snažnih inhibitora više puteva CYP-a i P-gp-a/BCRP-a potrebno je proceniti koristi i rizike za svakog pacijenta pojedinačno. Kako bi se smanjio rizik od hipotenzije, razmotrite smanjenje doze i praćenje na znake i simptome hipotenzije (videti odeljke4.2 i 4.5).

Kod pacijenata na stabilnim dozama riociguata, započinjanje terapije snažnim inhibitorima više puteva CYP-a i P-gp-a/BCRP-a se ne preporučuje, s obzirom na to da ne postoje preporuke za doziranjezbog ograničenih podataka. Potrebno je razmotriti druge terapijske opcije.

Istovremena primena riociguata sa snažnim inhibitorima CYP1A1, kao što je inhibitor tirozin-kinaze erlotinib i snažnim inhibitorima P-glikoproteina (P-gp)/proteina rezistencije karcinoma dojke (BCRP), kao što je imunosupresiv ciklosporin A, može povećati izloženost riociguatu (videti odeljke 4.5 i 5.2). Ovi lekovi se moraju primenjivati sa oprezom. Potrebno je pratiti krvni pritisak i razmotriti smanjenjedoze riociguata.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lek Adempas sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Lek Adempas sadrži natrijum. Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tako da je suštinski„bez natrijuma“.

Ispitivanja interakcija su sprovedena samo kod odraslih pacijenata. Apsolutni obim interakcija u pedijatrijskoj populaciji nije poznat. Za pedijatrijsku populaciju treba uzeti u obzir podatke o interakcijama prikupljene kod odraslih i upozorenja iz odeljka 4.4.

Farmakodinamske interakcije

Nitrati

U jednom kliničkom ispitivanju najveća doza riociguata (tablete od 2,5 mg 3 puta dnevno) pojačala je efekat sublingvalnog nitroglicerina (0,4 mg) uzetog 4 i 8 satikasnijena smanjenjekrvnog pritiska.

Zbog toga je istovremena primena riociguata sa nitratima ili donorima azotnog oksida (kao što je amil-nitrit) u bilo kom obliku, uključujući i „rekreativne“ droge pod nazivom „poppers“, kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Inhibitori PDE-5

Pretklinička ispitivanja sprovedena na životinjskim modelima pokazala su aditivni efekat na smanjenje sistemskog krvnog pritiska kada je riociguat primenjivanu kombinacijisa sildenafilom ili vardenafilom. Kod primene većih doza u nekim slučajevima bili su primećeni viši nego aditivni efekti na sistemski krvni pritisak.

U jednom eksplorativnom ispitivanju interakcija kod 7 pacijenata sa PAH na stabilnoj terapiji sildenafilom (20 mg 3 puta dnevno) primena pojedinačne doze riociguata (0,5 mg i 1 mg uzastopno) pokazala je aditivne hemodinamske efekte. Doze preko1 mg riociguata nisu bile ispitivane u ovom ispitivanju.

Sprovedeno je kombinovano ispitivanje u trajanju od 12 nedelja kod 18 pacijenata sa PAH na stabilnoj terapiji sildenafilom(20 mg 3 puta dnevno) i riociguatom (1,0 mg do 2,5 mg 3 puta dnevno) u pređenju samo sa sildenafilom. U dugoročnom nastavku ovog ispitivanja (nekontrolisanom) istovremena primena sildenafila i riociguata rezultovala je velikom stopom prekida terapije, predominantno usled hipotenzije. Nije bilo dokaza da ova kombinacija ima povoljan klinički efekat u ispitivanoj populaciji.

Istovremena primena riociguata sa PDE5 inhibitorima (kao što su sildenafil, tadalafil, vardenafil) je kontraindikovana (videti odeljke4.2 i 4.3).

RESPITE je bilo nekontrolisano ispitivanje u trajanju od 24 nedelje, kojim se ispitivao prelazak sa PDE5 inhibitora na riociguat, kod 61 odraslog pacijenta sa PAH na stabilnoj terapiji PDE5 inhibitorima. Svi pacijenti su bili funkcionalne klase III prema SZO, a 82% njih primilo je osnovnu terapiju antagonistom

7 od 22

endotelinskog receptora (engl. endothelin receptor antagonist (ERA)). Za prelazak sa inhibitora PDE5 na riociguat, srednje vreme bez terapije za sildenafil bilo je 1 dan, a za tadalafil 3 dana. Sveukupno, bezbednosni profil zabeležen u ovoj studiji bio je uporediv sa onim iz pivotalnih ispitivanja, bez ozbiljnih neželjenih događaja prijavljenih tokom prelaznog perioda.

Šest pacijenata (10%) imalo je najmanje jedan događaj kliničkog pogoršanja, uključujući 2 smrtna ishoda koji nisu u vezi sa ispitivanim lekom. Promene u odnosu na početne vrednosti ukazuju na korisne efekte kod određenih pacijenata, npr. poboljšanje u 6MWD (+31m), poboljšanje vrednosti N-terminalnog fragmenta prohormona moždanog natriuretskog peptida (engl. N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide, NT-proBNP) (-347 pg/mL), poboljšanje SZO funkcionalne klase I/II/III/IV, % (2/52/46/0) i srčanog indeksa (+0,3 L/min/m2).

Stimulatori rastvorljive gvanilat-ciklaze

Istovremena primena riociguata sa drugim stimulatorima rastvorljive gvanilat-ciklaze je kontraindikovana (videti odeljak 4.3)

Varfarin/fenprokumon

Istovremena terapija riociguatom i varfarinom nije uticala na protrombinsko vreme indukovano antikoagulansom. Ne očekuje se ni da će istovremena primena riociguata sa drugim derivatima kumarina (npr. fenprokumonom) uticati na protrombinsko vreme.

Nedostatak farmakokinetičkih interakcija između riociguata i supstrata CYP2C9 varfarina dokazan jein vivo.

Acetilsalicilna kiselina

Riociguat nije povećao efekat acetilsalicilne kiseline na vreme krvarenja niti je uticao na agregaciju trombocita kodljudi.

Efekti drugih lekova na riociguat

Riociguat se eliminiše uglavnom putem oksidativnog metabolizma posredovanog citohromom P-450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), direktnim izlučivanjem riociguata u neizmenjenom obliku putem žuči/stolice i izlučivanjem riociguata u neizmenjenom obliku preko bubrega putemglomerularnefiltracije.

Istovremena primena sasnažnim inhibitorima više puteva CYP i P-gp/BCRP

Visokoaktivna antiretrovirusna terapija (engl.highly active antiretroviral therapy(HAART))

U in vitro uslovima, abakavir, rilpivirin, efavirenz, ritonavir, kobicistat i elvitegravir inhibiraju CYP1A1 i metabolizam riociguata jačinom prema navedenom redosledu, sa abavakirom kao najjačim inhibitorom. Kobicistat, ritonavir, atazanavir i darunavir dodatno se klasifikuju kao CYP3A inhibitori. Dodatno, ritonavir se pokazao kao inhibitor P-gp.

Uticaj HAART (uključujući različite kombinacije abakavira, atazanavira, kobicistata, darunavira, dolutegravira, efavirenza, elvitegravira, emtricitabina, lamivudina, rilpivirina, ritonavira i tenofovira) na izloženost riociguatu ispitivana je u posebnom ispitivanju kod pacijenata sa HIV infekcijom. Istovremena primena HAART kombinacija dovela je do povećanja srednje vrednosti PIK riociguata do oko 160% i povećanja srednje vrednosti Cmax od približno 30%. Bezbednosni profil zapažen kod pacijenata sa HIV infekcijom, koji su uzeli jednokratnu dozu od 0,5 mg riociguata zajedno sa različitim kombinacijama anti-HIV lekova korišćenih u HAART, generalno je bio uporediv sa drugim populacijama pacijenata.

Kako bi se smanjio rizik od hipotenzije kad se započinje terapija riociguatom kod pacijenata na stabilnim dozama snažnih inhibitora višestrukih puteva CYP (naročito CYP1A1 i CYP3A4) i P-gp/BCRP, npr. onih u sklopu HAART, razmotrite primenu smanjene početne doze. Preporučuje se praćenje tih pacijenata na znake i simptome hipotenzije (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Antimikotici

8 od 22

U in vitro uslovima se pokazalo da ketokonazol, koji je klasifikovan kao snažan inhibitor CYP3A4 i P-glikoprotein (P-gp), inhibira metabolizam i izlučivanje riociguata preko višestrukih puteva CYP i P-gp/proteina rezistencije karcinoma dojke (BCRP) (videti odeljak 5.2). Istovremena primena 400 mg ketokonazola jednom dnevno dovela je do povećanja srednje vrednosti površine ispod krive (PIK) riociguata za 150% (u rasponu do370%) i povećanja srednje vrednosti Cmax za 46%. Terminalno poluvreme eliminacije se produžilosa 7,3 na 9,2 sata, a ukupniklirens iz tela smanjio sa 6,1 na 2,4 L/sat.

Kako bi se smanjio rizik od hipotenzije kad se započinje lečenje riociguatom kod pacijenata na stabilnim dozama snažnih inhibitora višestrukih puteva CYP (naročito CYP1A1 i CYP3A4) i P-gp/BCRP inhibitora, kao što je ketokonazol, posakonazol ili itrakonazol, razmotrite primenu smanjenepočetne doze.

Preporučuje se praćenje tih pacijenata na znake i simptome hipotenzije (videti odeljke4.2 i 4.4).

Istovremena primena sa drugim inhibitorima CYP i P-gp/BCRPinhibitorima

Lekovi koji snažnoinhibiraju P-gp/BCRP, kao što je imunosupresiv ciklosporin A, moraju se primenjivati sa oprezom (videti odeljke4.4 i 5.2).

Inhibitori UDP-glikoziltransferaza (UGT) 1A1 i 1A9 mogu potencijalno povećati izloženost metabolitu riociguata M1, koji je farmakološki aktivan (farmakološka aktivnost: 1/10 do 1/3 riociguata). Kod istovremene primene ovih lekova sledite preporuke o titraciji doze (videti odeljak 4.2).

Od rekombinantnih CYP izoenzima ispitivanih u in vitro uslovima, CYP1A1 je najefikasnije katalizovao stvaranje glavnog metabolita riociguata. Ustanovljeno je da je grupa inhibitora tirozin kinaze snažan inhibitor CYP1A1, među kojima su erlotinib i gefitinib pokazali najveću inhibitornu potentnost in vitro. S tim u vezi, interakcije između lekova putem inhibicije CYP1A1 mogle bi dovesti do povećane izloženosti riociguatu, naročito kod pušača (videti odeljak 5.2). Snažni inhibitori CYP1A1 moraju se primenjivati sa oprezom (videti odeljak4.4).

Istovremena primena sa lekovima koji povećavaju pH u želucu

Riociguat pokazuje smanjenu rastvorljivost u neutralnom pH u odnosu na kiseli medijum. Istovremena primena lekova koji povećavaju pH u gornjem delu gastrointestinalnog trakta može dovesti do smanjene bioraspoloživosti riociguata nakon oralne upotrebe.

Istovremena primena antacida aluminijum-hidroksida/magnezijum-hidroksida smanjila je srednju vrednost PIK riociguata za 34%, a srednju vrijednost Cmax za 56% (videti odeljak 4.2). Antacide treba uzimati u razmaku od najmanje 2 sata pre ili1 sat nakon uzimanja riociguata.

Istovremena primena sa induktorima CYP3A4

Bosentan, zabeležen kao umereni induktor CYP3A4, doveo je do smanjenja koncentracije riociguata u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže kod pacijenata sa PAH za 27% (videti odeljke 4.1 i 5.1). Kod istovremene primene sa bosentanom sledite preporuke o titraciji doze (videti odeljak 4.2).

Istovremena primena riociguata sa snažnim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitalom ili preparatima kantariona) takođe može dovesti do smanjenja koncentracije riociguata u plazmi. Kod istovremene primene sa snažnim induktorima CYP3A4 sledite preporuke o titraciji doze (videti odeljak 4.2).

Pušenje

Kod pušača je izloženost riociguatu smanjena za 50-60% (videti odeljak 5.2). Zbog toga se pacijentima savetuje da prestanu sa pušenjem (videti odeljak 4.2).

Efekti riociguata na druge lekove

9 od 22

Riociguat i njegov glavni metabolit su snažni inhibitori CYP1A1 in vitro. Zbog toga se ne mogu isključiti klinički relevantne interakcije između istovremeno primenjenih lekova koji se u značajnoj meri eliminišu biotransformacijom posredovanom CYP1A1, kao što su erlotinib ili granisetron.

Riociguat i njegov glavni metabolit nisu inhibitori niti induktori glavnih izoenzima CYP (uključujući CYP3A4) ili transportera (npr. P-gp/BCRP) in vitropri terapijskim koncentracijama u plazmi.

Pacijentkinje ne smeju zatrudneti za vreme trajanja terapije riociguatom (videti odeljak 4.3). Riociguat (2,5 mg 3 puta dnevno) nije imao klinički značajan efekat na vrednosti kombinovanih oralnih kontraceptiva koji sadrže levonorgestrel i etinilestradiol u plazmi kada se istovremeno primenjivao kod zdravih ispitanica. Na osnovu ovog ispitivanja i s obzirom na to da riociguat nije induktor bilo kojeg značajnog metaboličkog enzima, ne očekuju farmakokinetičke interakcijenisa drugim hormonskimkontraceptivima.

Žene u reproduktivnom periodu / Kontracepcija

Žene i adolescentkinje u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasne metode kontracepcije tokom terapijeriociguatom.

Trudnoća

Nema podataka o primeni riociguata kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost i prenos preko placente (videti odeljak 5.3). Zbog toga je upotreba riociguata kontraindikovana tokomtrudnoće (videti odeljak4.3). Preporučuju se testovi na trudnoću svakog meseca.

Dojenje

Nema dostupnih podataka o primeni riociguata kod žena koje doje. Podaci pokazuju da se riociguat izlučuje u mleko životinja koje doje. Zbog mogućih ozbiljnih neželjenih dejstava kod odojčadi, riociguat se ne sme primenjivati tokom dojenja. Ne može se isključiti rizik za novorođenče. Dojenje treba prekinuti tokom terapije ovim lekom.

Plodnost

Nisu sprovedena posebna ispitivanja upotrebe riociguata kod ljudi da bi se procenili efekti na plodnost. U ispitivanju reproduktivne toksičnosti sprovedenim na pacovima, zapažena je smanjena težina testisa, ali nije bilo efekata na plodnost (videti odeljak 5.3). Relevantnost ovog nalaza za ljude nije poznata.

Riociguat ima umeren uticaj na sposobnost upravljanja biciklom, vozilima i rukovanja mašinama. Zabeležena je vrtoglavica koja može uticati na sposobnost upravljanja vozilima irukovanja mašinama (videti odeljak 4.8). Pacijenti treba da imaju svest o tome kako reaguju na ovaj lek pre upravljanja biciklom, vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost riociguata kod odraslih je procenjena u ispitivanjima faze III kod 650 pacijenta sa CTEPH i PAH koji su primili najmanje jednu dozu riociguata (videti odeljak 5.1). Tokom dužeg praćenja u nekontrolisanim dugotrajnim nastavcima ispitivanja, bezbednosni profil bio je sličan profilu zapaženom u placebom kontrolisanim ispitivanjima faze III.

Većina neželjenih reakcija prouzrokovana je relaksacijom glatkih mišićnih ćelija gastrointestinalnog trakta.

10 od 22

Najčešće prijavljena neželjena dejstva, koja su se javila kod ≥ 10% pacijenata na terapiji riociguatom(u dozi do 2,5 mg 3 puta dnevno), bile su glavobolja, vrtoglavica, dispepsija, periferni edemi, mučnina, dijareja i povraćanje.

Kod pacijenata sa CTEPH ili PAH na terapiji riociguatom zapaženi su ozbiljna hemoptiza i plućna hemoragija, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom (videti odeljak4.4).

Bezbednosni profil leka Adempas kod pacijenata sa CTEPH i PAH pokazao se sličnim, pa su zbog toga neželjena dejstva identifikovana tokom placebo kontrolisanih kliničkih ispitivanja u trajanju od 12 i 16 nedelja prikazana sa objedinjenom učestalošću u dole navedenoj tabeli(videti tabelu 1).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije prijavljene za lek Adempas date su u sledećoj tabeli u skladu sa MedDRA klasifikacijom sistema organa, prema učestalosti. Učestalost se definiše na sledeći način: veomao često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10 000 i <1/1000), veoma retko(<1/10 000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1: Neželjene reakcije prijavljene pri primeni leka Adempas kod odraslih pacijenata u ispitivanjima faze III (objedinjeni podaci iz ispitivanja CHEST 1 i PATENT 1)

MedDRA klasifikacija sistema organa Infekcije i infestacije

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji nervnog sistema

Kardiološki poremećaji Vaskularni poremećaji Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Veoma često

Vrtoglavica, Glavobolja

Dispepsija, Dijareja, Nauseja, Povraćanje

Periferni edem

Često

Gastroenteritis Anemija (uključujući

odgovarajuće laboratorijske parametre)

Palpitacije Hipotenzija Hemoptiza, Epistaksa,

Nazalna kongestija Gastritis,

Gastroezofagealna refluksna bolest,

Disfagija, Gastrointestinalni i abdominalnibolovi, Konstipacija, Abdominalna distenzija

Povremeno

Pulmonalna hemoragija*

* u dugotrajnim nekontrolisanim produžecima ispitivanjima zabeležena je pulmonarna hemoragija sa smrtnim ishodom

Pedijatrijski pacijenti

Bezbednost riociguata ispitana je kod 24 pedijatrijska pacijenta uzrasta od 6 do navršenih 18 godina u otvorenom, nekontrolisanom ispitivanju (PATENT-CHILD) u trajanju od 24 nedelje, koje se sastojalo od faze individualne titracije doze počevši od 1 mg (prilagođeno prema telesnoj masi) tokom 8 nedelja i faze održavanja u trajanju do 16 nedelja (videti odeljak 4.2), nakon kojih je sledila neobavezna faza dugoročnog

11 od 22

produžetka ispitivanja. Najčešće neželjene reakcije, uključujući fazu dugoročnog produžetka ispitivanja, bile su hipotenzija i glavobolja, koje su se javile kod 4/24, odnosno 2/24 pacijenta.

Sveukupno, podaci o bezbednosti su u skladu sa profilom bezbednosti zabeleženim kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Kod odraslih je zabeleženo nenamerno predoziranje sa ukupnom dnevnom dozom od 9 do 25 mg riociguata između 2 i 32 dana. Neželjena dejstva bila su slična onima koja se javljaju pri manjimdozama (videti odeljak 4.8).

U slučaju predoziranja potrebno je primeniti standardne suportivne mere, prema potrebi. U slučaju izražene hipotenzije, može biti potrebna aktivna kardiovaskularna potpora.

S obzirom na to da se riociguat u velikom procentu vezuje za proteine plazme, ne očekuje se da se može eliminisati dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antihipertenzivi, (antihipertenzivi za plućnu arterijsku hipertenziju)

ATC šifra: C02KX05

Mehanizam dejstva

Riociguat je stimulator rastvorljive gvanilat ciklaze (sGC), enzima u kardiopulmonalnom sistemu i receptora za azot-oksid (NO). Kada se NO veže za sGC, enzim katalizuje sintezu signalnog molekula cikličnog guanozin monofosfata (cGMP). Intracelularni cGMP igra važnu ulogu u procesu regulacije koji utiče na tonus krvnih sudova, proliferaciju, fibrozu i inflamaciju.

Plućna hipertenzija je povezana sa poremećajem funkcije endotela, oštećenom sintezom NO i nedovoljnom stimulacijom puta NO-sGC-cGMP.

Riociguat ima dvostruki način delovanja. Senzibilizuje sGC na endogeni NO tako što stabilizuje NO-sGC vezivanje. Riociguat takođe direktno stimulišesGC, nezavisno odNO.

Riociguat obnavlja put NO-sGC-cGMP i dovodi do povećanog stvaranja cGMP.

Farmakodinamski efekti

Riociguat obnavlja put NO-sGC-cGMP, što rezultuje značajnim poboljšanjem plućne vaskularne hemodinamike i poboljšanjem tolerancije fizičke aktivnosti.

12 od 22

Postoji direktan odnos između koncentracije riociguata u plazmi i hemodinamičkih parametara, kao što su sistemski i plućni vaskularni otpor, sistolnikrvni pritisaki srčani minutni volumen.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost kod odraslih pacijenata sa CTEPH

Randomizovano, dvostruko slepo, multinacionalno, placebom kontrolisano ispitivanje faze III (CHEST-1) sprovedeno je kod 261 odraslog pacijenta sa inoperabilnom hroničnom tromboembolijskom plućnom hipertenzijom (CTEPH) (72%) ili perzistentnom ili rekurentnom CTEPH nakon plućne endarterektomije (PEA; 28%). Tokom prvih 8 nedelja riociguat je titriran na svake 2 nedelje, u zavisnosti od pacijentovog sistolnog krvnog pritiska i znakova ili simptoma hipotenzije, do optimalne individualne doze (raspon od 0,5 do 2,5 mg 3 puta dnevno) koja je onda održavana narednih 8 nedelja. Primarni ishod ispitivanja bila je promena pređenog puta tokom 6-minutnog hoda (6MWD) pri poslednjoj poseti (16. nedelja) u odnosu na početnu vrednost, prilagođenoza placebo.

Pri poslednjoj poseti, 6MWD kod pacijenata koji su bili na terapiji riociguatom povećao se za 46 m (95% interval pouzdanosti (CI): 25 m do 67 m; p < 0,0001) u poređenju sa placebom. Rezultati su bili konzistentni i u glavnim podgrupama pacijenata (ITT analiza, videti tabelu 2).

Tabela 2: Efektiriociguata na 6MWD u ispitivanju CHEST 1 priposlednjoj poseti

Celokupna populacija pacijenata

Početna vrednost (m) [SD]

Srednja vrednost promene od početne vrednosti (m) [SD]

Razlika prilagođena za placebo (m)

Riociguat (n=173) 342 [82] 39 [79]

46

Placebo (n=88) 356 [75] -6 [84]

95% CI, [p-vrednost] 25 do 67 [<0,0001]

Populacija pacijenata funkcionalne klase III

Početna vrednost (m) [SD]

Srednja vrednost promene od početne vrednosti (m) [SD]

Razlika prilagođena za placebo (m) 95% CI

Populacija pacijenata funkcionalne klase II

Početna vrednost (m) [SD]

Srednja vrednost promene od početne vrednosti (m) [SD]

Razlika prilagođena za placebo (m) 95% CI

Populacija inoperabilnih pacijenata

Početna vrednost (m) [SD]

Srednja vrednost promene od početne vrednosti (m) [SD]

Razlika prilagođena za placebo (m) 95% CI

Populacija pacijenatasa CTEPH nakon-PEA

Riociguat (n=107) 326 [81] 38 [75]

Riociguat (n=55) 387 [59] 45 [82]

Riociguat (n=121) 335 [83] 44 [84]

Riociguat (n=52)

56 29 do 83

25 -10 do 61

54 29 do 79

Placebo (n=60) 345 [73] -17 [95]

Placebo (n=25) 386 [64] 20 [51]

Placebo (n=68) 351 [75] -8 [88]

Placebo (n=20)

13 od 22

Početna vrednost (m) [SD]

Srednja vrednost promene od početne vrednosti (m) [SD]

Razlika prilagođena za placebo (m) 95% CI

360 374 [78] [72] 27 1,8 [68] [73]

27 -10 do 63

Poboljšanje kapaciteta podnošenja fizičkog napora bilo je praćeno poboljšanjem višestrukih klinički značajnih sekundarnih ishoda ispitivanja. Ovi nalazi su bili u saglasnosti sa poboljšanjima u dodatnim hemodinamskim parametrima.

Tabela 3: Efekti riociguata u CHEST-1 na PVR, NT-proBNP i funkcionalna klasa prema SZO pri poslednjoj poseti

PVR Početna vrednost (dyn·s·cm-5) [SD]

Srednja vrednost promene od početne vrednosti (dyn·s·cm-5)

[SD]

Placebom prilagođena razlika (dyn·s·cm-5)

Riociguat (n=151) 790,7 [431,6] -225,7

[247,5]

-246,4

Placebo (n=82) 779,3 [400,9] 23,1

[273,5]

95% CI, [p-vrednost] –303,3 do –189,5 [< 0,0001]

NT-proBNP

Početna vrednost (nanogram/L) [SD]

Srednja vrednost promene od početne vrednosti (nanogram/L) [SD]

Placebom prilagođena razlika (nanogram/L)

Riociguat (n=150) 1508,3 [2337,8] -290,7 [1716,9]

-444,0

Placebo (n=73) 1705,8 [2567,2] 76,4 [1446,6]

95% CI, [p-vrednost] -843,0 do -45,0 [<0,0001]

Promena funkcionalne klase prema SZO

Poboljšano Stabilno Pogoršano p-vrednost

Riociguat (n=173) 57 (32,9%)

107 (61,8%) 9 (5,2%)

0,0026

Placebo (n=87)

13 (14,9%) 68 (78,2%) 6 (6,9%)

PVR = plućna vaskularna rezistencija (engl. pulmonary vascular resistance)

Neželjeni događaji koji su doveli do prekida terapije javili su se sa sličnom učestalošću kod obe terapijske grupe (riociguat individualna titracija doze (IDT) 1,0 –2,5 mg, 2,9%; placebo, 2,3 %).

Dugotrajna terapija CTEPH

Otvoreni produžetak ispitivanja (CHEST-2) uključio je 237 odraslih pacijenata koji su završili ispitivanje CHEST-1.

Na kraju ispitivanja, srednje (SD) trajanje lečenja za celu grupu bilo je 1285 (709) dana, a medijana trajanja je iznosila 1174 dana (raspon od 15 do 3512 dana). Ukupno 221 pacijent (93,2%) bio je lečen približno 1 godinu (najmanje 48 nedelja), 205 pacijenata (86,5%) približno 2 godine (najmanje 96 nedelja) i 142 pacijenta (59,9%) približno 3 godine (najmanje 144 nedelje). Izloženost lečenju bila je ukupno 834 pacijcnt-godina.

Bezbednosni profil u ispitivanju CHEST-2 bio je sličan onome koji je zapažen u pivotalnim ispitivanjima. Nakon lečenja riociguatom, srednji 6MWD poboljšao se u odnosu na početne vrednosti u celokupnoj populaciji za 53 m nakon 12 meseci (n=208), 48 m nakon 24 meseca (n=182) i 49 m nakon 36 meseci (n=117). Poboljšanja u 6MWD zadržala su sedo kraja ispitivanja.

14 od 22

Tabela 4 pokazuje udeo pacijenata* sa promenama funkcionalne klase prema SZO tokom lečenja riociguatom u odnosu na početne vrednosti.

Tabela 4: CHEST-2: Promene funkcionalne klase prema SZO

Promene funkcionalne klase prema SZO (n (%) pacijenata)

Trajanje lečenja u CHEST-2 1 godina (n=217)

2 godine (n=193)

3 godine (n=128)

Poboljšanje 100 (46%) 76 (39%)

48 (38%)

Stabilno 109 (50%) 111 (58%)

65 (51%)

Pogoršanje 6 (3%)

5 (3%)

14 (11%)

*Pacijenti su učestvovaliu ispitivanju do odobrenja i stavljanja leka u promet u njihovim zemljama.

Verovatnoća preživljavanja je bila 97% nakon 1 godine, 93% nakon 2 godine i 89% nakon 3 godine lečenja riociguatom.

Efikasnost kod odraslihpacijenata sa PAH-om

Randomizovano, dvostruko slepo, multinacionalno, placebom kontrolisano ispitivanje faze III (PATENT-1) sprovedeno je kod 443 odrasla pacijenta sa PAH (individualna titracija doze riociguata do 2,5 mg 3 puta dnevno: n = 254, placebo: n = 126, titracija doze riociguata do „ograničene“ doze od 1,5 mg (krak koji je primao eksploratornu dozu, bez statističkog testiranja; n = 63)). Pacijenti su prethodno bili nelečeni (50%) ili su prethodno primali terapiju sa ERA (43%) ili analoge prostaciklina (inhalaciono (iloprost), per os (beraprost) ili supkutano (treprostinil); 7%), a dijagnostikovana im je idiopatska ili nasledna PAH (63,4%), PAH povezana sa bolešću vezivnog tkiva (25,1%) i kongenitalna srčana bolest (7,9%).

Tokom prvih 8 nedelja vršena je titracija doze riociguata na svake 2 nedelje na osnovu pacijentovog sistolnog krvnog pritiska i znakova ili simptoma hipotenzije do optimalne individualne doze (u rasponu od 0,5 do 2,5 mg 3 puta dnevno) i ta terapija je održavana u naredne 4 nedelje. Primarni ishod ispitivanja bila je placebom prilagođena promena u 6MWD pri poslednjoj poseti (12. nedelja) u odnosu na početnu vrednost.

Povećanje 6MWD pri poslednjoj poseti za grupu na individualnoj titraciji doze riociguata (IDT) bila je 36 m (95% CI: 20 m do 52 m; p < 0,0001) u poređenju sa placebom. Kod prethodno nelečenih pacijenata zabeleženo je poboljšanje od 38 m, a kod prethodno lečenih pacijenata (n = 191) je ono bilo 36 m (ITT analiza, videti tabelu 5). Dalje analize u eksplorativnoj grupi pokazale su efekat terapije od 26 m (95% CI: 5 m do 46 m), kod pacijenata koji su prethodno bili na terapiji sa ERA (n = 167) i efekat od 101 m (95% CI: 27 m do 176 m) kod pacijenata koji su prthodno bili na terapiji analozima prostaciklina (n = 27).

Tabela 5: Efekti riociguata na 6MWD u ispitivanju PATENT-1 pri poslednjoj poseti

Celokupna populacija pacijenata

Početna vrednost (m) [SD]

Srednja vrednost promene od početne vrednosti (m) [SD]

Placebom prilagođena razlika (m)

Riociguat IDT (n=254) 361 [68] 30 [66]

36

Placebo (n=126) 368 [75] -6 [86]

Riociguat CT (n=63) 363 [67] 31 [79]

95% CI, [p-vrednost] 20 do 52 [< 0,0001]

Pacijenti funkcionalne klase III

Početna vrednost (m) [SD]

Srednja vrednost promene od početne vrednosti (m) [SD]

Placebom prilagođena razlika (m)

Riociguat IDT (n=140) 338 [70] 31 [64]

58

Placebo (n=58) 347 [78] -27 [98]

Riociguat CT (n=39) 351 [68] 29 [94]

95% CI 35 do 81

Pacijenti funkcionalne klase II Riociguat IDT (n=108)

Placebo (n=60)

Riociguat CT (n=19)

15 od 22

Početna vrednost (m) [SD]

Srednja vrednost promene od početne vrednosti (m) [SD]

392 393 378 [51] [61] [64] 29 19 43 [69] [63] [50]

Placebom prilagođena razlika (m) 95% CI

10 -11 do 31

Populacija prethodno nelečenih pacijenata

Početna vrednost (m) [SD]

Srednja vrednost promene od početne vrednosti (m) [SD]

Riociguat IDT (n=123) 370 [66] 32 [74]

Placebo (n=66) 360 [80] -6 [88]

Riociguat CT (n=32) 347 [72] 49 [47]

Placebom prilagođena razlika (m) 95% CI

38 14 do 62

Populacija prethodno lečenih pacijenata

Početna vrednost (m) [SD]

Srednja vrednost promene od početne vrednosti (m) [SD]

Placebom prilagođena razlika (m)

Riociguat IDT (n=131) 353 [69] 27 [58]

36

Placebo (n=60) 376 [68] -5 [83]

Riociguat CT (n=31) 380 [57] 12 [100]

95% CI 15 do 56

Poboljšanje kapaciteta podnošenja fizičkog napora bilo je propraćeno doslednim poboljšanjem većeg broja klinički važnih sekundarnih ishoda ispitivanja. Ovi nalazi su bili u saglasnosti sa poboljšanjima dodatnih hemodinamskih parametara (videti tabelu 6).

Tabela 6: Efektiriociguata u ispitivanju PATENT-1 na PVR i NT-proBNP pri poslednjoj poseti

PVR Početna vrednost (dyn·s·cm-5) [SD]

Srednja vrednost promene od početne vrednosti PVR (dyn·s·cm-5)

[SD]

Placebom prilagođena razlika (dyn·s·cm-5)

Riociguat IDT (n=232) 791 [452,6] -223

[260,1]

-225,7

Placebo (n=107) 834,1 [476,7] -8,9

[316,6]

Riociguat CT (n=58) 847,8 [548,2] -167,8

[320,2]

95% CI, [p-vrednost] -281,4 do -170,1[< 0,0001]

NT-proBNP

Početna vrednost (nanograma/L) [SD]

Srednja vrednost promene od početne vrednosti (nanograma/L) [SD]

Placebom prilagođena razlika (nanograma/L)

Riociguat IDT (n=228) 1026,7 [1799,2] -197,9 [1721,3]

-431,8

Placebo (n=106) 1228,1 [1774,9] 232,4 [1011,1]

Riociguat CT (n=54) 1189,7 [1404,7] -471,5 [913,0]

95% CI, [p-vrednost] -781,5 do -82,1 [<0,0001]

Promena u funkcionalnoj klasi prema SZO

Poboljšano Stabilno Pogoršano

Riociguat IDT (n=254) 53 (20,9%)

192 (75,6%) 9 (3,6%)

Placebo (n=125) 18 (14,4%) 89 (71,2%) 18 (14,4%)

Riociguat CT (n=63)

15 (23,8%) 43 (68,3%) 5 (7,9%)

p-vrednost 0,0033

Kod pacijenata na terapiji riociguatom kliničko pogoršanje nastupilo je značajno kasnije u odnosu na pacijente koji su primali placebo (p=0,0046; stratifikovanilog-rangtest) (videti tabelu 7).

16 od 22

Tabela7: Efekti riociguata u ispitivanju PATENT-1 na događaje koji pokazuju kliničko pogoršanje

Događaji koji pokazuju kliničko pogoršanje

Pacijenti sa bilo kakvim kliničkim pogoršanjem Smrt

Hospitalizacije zbog PH Smanjenje 6MWD zbog PH

Uporno pogoršavanje funkcionalne klasezbog PH Početak nove terapijePH

Riociguat IDT (n=254) 3 (1,2%) 2 (0,8%) 1 (0,4%) 1 (0,4%)

0

1 (0,4%)

Placebo (n=126) 8 (6,3%) 3 (2,4%) 4 (3,2%) 2 (1,6%) 1 (0,8%) 5 (4,0%)

Riociguat CT (n=63)

2 (3,2%)* 1 (1,6%)

0

1 (1,6%)

0

1 (1,6%)

Pacijenti na terapiji riociguatom pokazali su značajno poboljšanje dispneje prema rezultatu na Borg CR 10 (srednja vrednost promene od početne vrednosti (SD): riociguat - 0,4 (2), placebo0,1 (2); p= 0,0022).

Učestalost neželjenih događaja koji su doveli do prekida terapije bila je manja u obe terapijske grupe koje su primale riociguat nego u placebo grupi (riociguat IDT 1,0 - 2,5 mg, 3,1%; riociguat CT 1,6%; placebo, 7,1%).

Dugotrajna terapija PAH

Otvoreni produžetak ispitivanja (PATENT-2) uključio je 396 odraslih pacijenata koji su završili ispitivanje PATENT-1. U ispitivanju PATENT-2, srednje (SD) trajanje lečenja za celu grupu (ne uključujući izloženost u ispitivanju PATENT-1) bilo je 1375 (772) dana i medijana trajanja bila je 1331 dan (u rasponu od 1 do 3565 dana). Ukupno, izloženost lečenju bila je približno 1 godinu (najmanje 48 nedelja) za 90% pacijenata, 2 godine (najmanje 96 nedelja) za 85% pacijenata i 3 godine (najmanje 144 nedelje) za 70% pacijenata. Izloženost lečenju bila jeukupno 1491 pacijent-godina.

Bezbednosni profil u ispitivanju PATENT-2 bio je sličan onome koji je zapažen u pivotalnim ispitivanjima. Nakon primene terapije riociguatom, srednji 6MWD poboljšao se u odnosu na početne vrednosti u celokupnoj populaciji za 50 m nakon 12 meseci (n=347), 46 m nakon 24 meseca (n=311) i 46 m nakon 36 meseci (n=238). Poboljšanje u 6MWD-u zadržalo se do kraja ispitivanja.

Tabela 8 pokazuje udeo pacijenata* sa promenama funkcionalne klase prema SZO tokom lečenja riociguatom u odnosu na početne vrednosti.

Tabela 8: PATENT-2: Promene funkcionalne klase prema SZO

Promene funkcionalne klase prema SZO (n (%) pacijenata)

Trajanje terapije u PATENT-2 1 godina (n=358)

2 godine (n=321)

3 godine (n=257)

Poboljšanje 116 (32%) 106 (33%)

88 (34%)

Stabilno 222 (62%) 189 (59%)

147 (57%)

Pogoršanje 20 (6%) 26 (8%)

22 (9%)

*Pacijenti su učestvovaliu ispitivanju do odobrenja i stavljanja leka u promet u njihovim zemljama.

Verovatnoća preživljavanja je bila 97% nakon 1 godine, 93% nakon 2 godine i 88% nakon 3 godine terapije riociguatom.

Efikasnost kod pedijatrijskih pacijenata sa PAH-om

PATENT-CHILD

Bezbednost i podnošljivost primene riociguata 3 puta na dan tokom 24 nedelje procenjena je u otvorenom, nekontrolisanom ispitivanju kod 24 pedijatrijska pacijenta sa PAH, uzrasta 6 do navršenih 18 godina (medijana 9,5 godina). Uključeni su samo pacijenti koji su primali stabilne doze ERA (n=15; 62,5%) ili ERA + analog prostaciklina (PCA) (n=9; 37,5%), i oni su nastavili svoju terapiju PAH tokom ispitivanja. Glavna eksplorativna mera ishoda za efikasnost u ovom ispitivanju bio je kapacitet podnošenja fizičkog napora (6MWD).

17 od 22

U smislu etiologije PAH je bio idiopatski (n=18; 75,0%), perzistentni kongenitalni PAH uprkos zatvaranju šanta (n=4; 16,7%), nasledni (n=1; 4,2%) ili plućna hipertenzija povezana sa razvojnim anomalijama (n=1; 4,2%). Bile su uključene dve različite starosne grupe (≥ 6 do < 12 godina [n=6] i > 12 do < 18 godina [n=18]).

Na početku ispitivanja, većina pacijenata je imala funkcionalni status II prema SZO (n=18; 75%), jedan pacijent (4,2%) je imao funkcionalni status I prema SZO, dok je pet pacijenata (20,8%) imalo funkcionalni status III prema SZO. Srednja vrednost 6MWD na početku ispitivanja bila je 442,12 m.

Period terapije od 24 nedelje završio je 21 pacijent, dok su se 3 pacijenta povukla iz ispitivanja zbog neželjenih događaja.

Kod pacijenata kod kojih je procena izvršena na početku i u 24. nedelji:

srednja vrednost promene 6MWD od početne vrednosti +23,01 m (SD 68,8) (n=19) funkcionalni status prema SZO ostao je stabilan u poređenju sa početnim (n=21)

medijana promene NT-proBNP iznosila je -12,05 pg/mL, n=14 Dva pacijenta su hospitalizovana zbog insuficijencije desnog srca.

Dugoročni podaci prikupljeni su za 21 pacijenta koji su završili terapiju prve 24 nedelje od započinjanja terapije u ispitivanju PATENT-CHILD. Svi pacijenti su nastavili da primaju riociguat u kombinaciji sa ERA ili sa ERA + PCA. Srednja vrednost ukupnog trajanja izloženosti terapiji riociguatom iznosila je 109,79 ± 80,38 nedelja (do 311,9 nedelja), gde je 37,5% (n=9) pacijenata bilo na terapiji najmanje 104 nedelje, a 8,3% (n=2) najmanje 208 nedelja.

Kod pacijenata koji su primali terapiju tokom faze dugotrajnog produžetka, održalo se poboljšanje ili stabilizacija 6MWD, uz zabeleženu srednju vrednost promene od +5,86 m u 6. mesecu, -3,43 m u 12. mesecu; +28,98 m u 18 mesecu i -11,80 m u 24. mesecu u odnosu na početak terapije (pre početka terapije [PATENT-CHILD]).

Većina pacijenata ostala je stabilna u funkcionalnom statusu II prema SZO od početka ispitivanja do 24. meseca. Kliničko pogoršanje je bilo zabeleženo kod ukupno 8 (33,3%) ispitanika, uključujući i glavnu fazu. Hospitalizacija zbog insuficijencije desnog srca zabeležena je kod 5 (20,8%) pacijenata. U periodu praćenja nije bilo smrtnih slučajeva.

Pacijenti sa plućnom hipertenzijom udruženom sa idiopatskim intersticijalnim pneumonijama (PH-IIP)

Randomizovano, dvostruko slepo, placebom kontrolisano ispitivanje faze II (RISE-IIP) kojim je procenjivana efikasnost i bezbednost riociguata kod odraslih pacijenata sa simptomatskom plućnom hipertenzijom povezanom sa idiopatskim intersticijalnim pneumonijama (PH-IIP) obustavljeno je pre vremena zbog povećanog rizika od smrtnosti i ozbiljnih neželjenih događaja kod pacijanata na terapiji riociguatom i odsustva efikasnosti. Tokom glavne faze ispitivanja više pacijenata koji su primali riociguat je umrlo (11% u odnosu na 4%) ili su se kod njih javili ozbiljni neželjeni događaji (37% u odnosu na 23%). U dugoročnom produžetku ispitivanja, umrlo je više pacijenata koji su prebačeni iz placebo grupe na riociguat (21%) nego onih koji su nastavili terapiju riociguatom (3%).

U skladu sa tim, riociguat je kontraindikovan kod pacijenata sa plućnom hipertenzijom udruženom sa idiopatskimintersticijalnim pneumonijama (videti odeljak 4.3).

Resorpcija

Odrasli

Riociguat ima veliku apsolutnu bioraspoloživost (94%). Riociguat se brzo resorbuje, dostižući maksimalnu koncentraciju (Cmax) 1 - 1,5 sat nakon uzimanja tablete. Uzimanje riociguata sa hranom blago smanjuje njegovu vrednost PIK, a vrednost Cmax je smanjena za 35%.

Bioraspoloživost (PIK i Cmax) riociguata kada se primenjuje per os kao zdrobljena tableta pomešana sa kašom od jabuke ili sa vodom uporediva je sa bioraspoloživošću leka kada se uzima kao cela tableta (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

18 od 22

Deca su uzimala tabletu sa ili bez hrane. Model populacione farmakokinetike pokazao je da se riociguat nakon oralne primene kod dece resorbuje brzinom kao kod odraslih.

Distribucija

Odrasli

Vezivanje za proteine plazme kod odraslih je veliko i iznosi približno 95%, gde su albumin i alfa 1-kiseli glikoproteina u serumu i glavne komponente za koje se vezuje. Volumen distribucije je umeren i u ravnotežnom stanju iznosi približno 30 L.

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka o vezivanju riociguata za proteine plazme specifično kod dece. Vss procenjen putem modela populacione farmakokinetike kod dece (raspon godina 6 do < 18 godina) nakon oralne primene riociguata iznosi u proseku 26 L.

Biotransformacija

Odrasli

Glavni metabolički put za riociguat je N-demetilacija katalizovana posredstvom CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 i CYP2J2, pri čemu nastaje njegov glavni aktivni metabolit u cirkulaciji M-1 (farmakološka aktivnost: 1/10 do 1/3 aktivnosti riociguata), koji se dalje metaboliše do farmakološki neaktivnog N-glukuronida.

CYP1A1 katalizuje formiranje glavnog metabolita riociguata u jetri i plućima, a poznato je da njega indukuju policikličniaromatičniugljovodonici, koji su prisutni, npr. u duvanskom dimu

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka o metabolizmu specifično kod dece.

Eliminacija

Odrasli

Ukupni riociguat (nativni molekul i metaboliti) eliminiše se putem bubrega (33 – 45%) i putem žuči/stolice (48 – 59%). Približno 4 – 19% primenjene doze riociguata eliminiše se putem bubrega u nepromenjenom obliku. Približno 9 – 44% primenjene doze riociguata nađeno je u stolici u nepromenjenom obliku.

Na osnovu in vitro podataka, riociguat i njegov glavni metabolit su supstrati za transportni P-gp protein (P-glikoprotein) i BCRP (engl. Breast cancer resistance protein). Uz sistemski klirens od približno 3 – 6 L/sat, riociguat se može klasifikovati kao lek sa malim klirensom. Poluvreme eliminacije kod zdravih ispitanika je oko 7 sati, a kod pacijenata iznosi oko 12 sati.

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka o ispitivanju balansa mase i metabolizma specifično kod dece. Klirens procenjen putem modela populacione farmakokinetike kod dece (raspon godina 6 do < 18 godina) nakon oralne primene riociguata iznosi u proseku 2,48 L/h. Geometrijska srednja vrednost poluvremena eliminacije (t1/2) procenjena putem modela populacione farmakokinetike iznosila je 8,24 sata.

Linearnost

Farmakokinetika riociguata je linearna od 0,5 do 2,5 mg. Interindividualna varijabilnost (CV) izloženosti riociguatu (vrednost PIK) kod svih doza približno iznosi 60%.

Farmakokinetički profil kod dece je sličan onom kod odraslih.

Posebne populacije

Pol

Farmakokinetički podaci ne pokazuju relevantne razlike u izloženosti riociguatu u zavisnosti od pola.

19 od 22

Stariji pacijenti

Stariji pacijenti (65 i vše godina) imali su veće koncentacije u plazmi nego mlađi pacijenti, sa približno 40% većomsrednjom vrednosti PIK, uglavnom zbog smanjenog (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa.

Međuetničke razlike

Kod odraslih, farmakokinetički podaci ne pokazuju relevantne međuetničke razlike.

Različite kategorije telesne mase

Kod odraslih, farmakokinetički podaci nisu pokazali relevantne razlike u izloženosti riociguatu zbog telesne mase.

Oštećenje funkcije jetre

Kod odraslih pacijenata sa cirozom (nepušača) i blagim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovanog kao Child Pugh A) srednja vrednost PIK riociguata bila je povećana za 35% u poređenju sa zdravim kontrolnim ispitanicima, što je unutar normalne intraindividualne varijabilnosti. Kod pacijenata sa cirozom (nepušača) i umerenim oštećenjem funkcije jetre (klasifkovanog kao Child Pugh B), srednja vrednost PIK riociguata je bila povećana za 51% u poređenju sa zdravim kontrolnim ispitanicima. Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovanog kao Child Pugh C).

Nema dostupnih kliničkih podataka za decu sa oštećenjem funkcije jetre.

Pacijenti sa ALT > 3 x GGN i bilirubinom > 2 x vrednostima od gornje granice normalnih vrednosti GGN nisu bili ispitivani (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Uopšteno, srednje vrednosti izloženosti riociguatu normalizovane prema dozi i telesnoj masibilesu veće kod ispitanika sa oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Odgovarajuće vrednosti glavnog metabolita bile su veće kod ispitanika sa oštećenjem funkcije bubrega nego kod zdravih ispitanika. Kod nepušača sa blagim (klirens kreatinina 80 – 50 mL/min), umerenim (klirens kreatinina < 50 – 30 mL/min) ili teškim (klirens kreatinina < 30 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije riociguata u plazmi (vrednost PIK) bile su povećane za 53%, 139% odnosno 54%.

Podaci za pacijente sa klirensom kreatinina < 30 mL/min su ograničeni, dok podataka za pacijente na dijalizi nema.

S obzirom na to da se riociguat u velikom procentu vezuje za proteine plazme, ne očekuje se da se može eliminisati dijalizom.

Nema dostupnih kliničkih podataka za decu sa oštećenjem funkcije bubrega.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih ispitivanja bezbednosne farmakologije, toksičnosti pojedinačne doze, fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

Efekti zapaženi u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza bili su uglavnom posledica pojačanog farmakodinamskogdelovanja riociguata (hemodinamski i efekti relaksacije glatke muskulature).

U ispitivanjima sprovedenim na mladuncima i adolescentnim pacovima koji još rastu, zapaženi su efekti na formiranje kostiju. Promene na mladuncima pacova su se manifestovale zadebljanjem trabekularne kosti i hiperostoze kao i remodeliranjem metafiza i dijafiza kostiju, dok je na adolescentnim pacovima zapaženo opšte povećanje koštane mase pri dozama koje su 10 puta veće od vrednosti PIK nevezanog leka u pedijatrijskoj populaciji. Nije poznata klinička relevantnost tog nalaza. Takvi efekti nisu zapaženi na mladuncima pacova pri dozama ≤ 2 puta većim od vrednosti PIK nevezanog leka u pedijatrijskoj populaciji, kao ni kod odraslih pacova. Nisu utvrđeni novi ciljni organi.

U ispitivanjima plodnosti na pacovima, smanjena težina testisa nastala je pri sistemskoj izloženosti koja je bila oko 7 puta veća od izloženosti kod ljudi, dok efekti na plodnost kod mužjaka i ženki nisu bili zapaženi.

20 od 22

Zapažen je umereni prolazak riociguata kroz placentalnu barijeru. Ispitivanja razvojne toksičnosti na pacovima i kunićima pokazala su reproduktivnu toksičnost riociguata. Kod pacova je bila zapažena povećana stopa srčanih malformacija, kao i smanjena stopa gestacije zbog rane resorpcije kod sistemske izloženosti majke koja je bila oko 7 puta veća od izloženosti kod ljudi (2,5 mg 3 puta dnevno). Kod kunića su zapaženi pobačaji i fetalna toksičnost, počevši od nivoa sistemske izloženosti koja je bila približno 3 puta veća od one kodljudi (2,5 mg 3 puta dnevno).

Adempas, 0,5 mg, film tableta Adempas, 1 mg, film tableta Adempas, 1,5 mg, film tableta Adempas, 2 mg, film tableta Adempas, 2,5 mg, film tableta

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna krospovidon(tip B) hipromeloza 5 cP magnezijum-stearat laktoza, monohidrat natrijum-laurilsulfat

Adempas, 0,5 mg, film tableta

Film (obloga) tablete: hidroksipropilceluloza hipromeloza 3 cP propilenglikol(E 1520) titan-dioksid (E 171)

Adempas, 1 mg, film tableta Adempas, 1,5 mg, film tableta

Film (obloga) tablete: hidroksipropilceluloza hipromeloza 3 cP propilenglikol(E 1520) titan-dioksid (E 171)

gvožđe (III)-oksid, žuti (E 172)

Adempas, 2 mg, film tableta Adempas, 2,5 mg, film tableta

Film (obloga) tablete: hidroksipropilceluloza hipromeloza 3 cP propilenglikol(E 1520) titan-dioksid (E 171)

gvožđe (III)-oksid, žuti (E 172) gvožđe (III)-oksid, crveni (E 172)

21 od 22

Nije primenljivo

3 godine

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PP/aluminijumski transparentni blister sa kalendarskim obeležavanjem u kome se nalazi21 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 21 film tabletom (ukupno 42 film tablete) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Adempas sadrži aktivnu supstancu riociguat, stimulator gvanilat-ciklaze (sGC). On deluje tako što širi krvne sudove koji vode odsrca dopluća).

Lek Adempas se koristi za lečenje odraslih pacijenata i dece sa određenim oblicima plućne hipertenzije, stanja u kome dolazi do sužavanja krvnih sudova pluća, što otežava srcu pumpanje krvi kroz njih i dovodi do povećanja krvnog pritiska u krvnim sudovima. S obzirom na to da srce mora da radi jače nego što je uobičajeno, ljudi sa povišenim pritiskom u plućima osećaju umor, vrtoglavicu i nedostatak vazduha.

Širenjem suženih arterija, lek Adempas dovodi do poboljšanja sposobnosti za obavljanje fizičkih aktivnosti, tj. omogućava duže hodanje.

Lek Adempas se propisuje u bilo kojem od dva tipa plućne hipertenzije:

hronična tromboembolijska plućna hipertenzija (engl. chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH)).

Tablete leka Adempas primenjuju se za lečenje CTEPH kod odraslih pacijenata. Kod pacijenata sa CTEPH, krvni sudovi pluća su začepljeni ili suženi krvnim ugrušcima. Lek Adempas se može primenjivati kod pacijenata sa CTEPH koji se ne mogu podvrgnuti hirurškoj intervenciji, ili nakon hirurške intervencije kod pacijenata kod kojih je krvni pritisak u plućima ostao povećan ili se ponovo povećao.

određeni oblici plućne arterijske hipertenzije(engl. pulmonary arterial hypertension (PAH)).

Tablete leka Adempas primenjuju se za lečenje PAH kod odraslih i dece do 18 godina, čija je telesna masa najmanje 50 kg. Kod pacijenata sa nekim od oblika PAH, zidovi krvnih sudova pluća su zadebljani i krvni sudovi su suženi. Lek Adempas se propisuje samo kod nekih formi PAH, kao što je idiopatska PAH (kada uzrok nastanka PAH nije poznat), nasledne PAH i PAH koja je prouzrokovana bolešću vezivnog tkiva, Vaš lekar će to najpre utvrditi. Lek Adempas se može primeniti sam ili u kombinaciji sa nekim drugim lekovima koji se primenjuju za lečenje PAH.

LekAdempas ne smete uzimati ukoliko:

- koristite PDE5 inhibitore (npr. sildenafil, tadalafil, vardenafil). Ovo su lekovi koji se propisuju u terapijipovišenog krvnog pritiska u plućnim arterijama (PAH) ili za erektilnu disfunkciju;

- imateteške probleme sa jetrom(teško oštećenje funkcije jetre);

- ste alergični (preosetljivi) na riociguat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);

- ste trudni;

- uzimate nitrate ili donore azot-oksida (kao što je amil-nitrit) u bilo kom obliku, lekove koji se često propisuju za lečenje visokog krvnog pritiska, bolova u grudima ili bolesti srca. Ovo uključuje i „rekreativne“ droge, pod nazivom „poppers”;

- uzimate druge lekove, slične leku Adempas (stimulatore rastvorljive gvanilat-ciklaze, kao što je vericiguat). Razgovarajte sa svojimlekaromukoliko niste sigurni;

- imate nizak krvni pritisak(sistolni krvni pritisak kod dece uzrasta od 6 do manje od 12 godina niži od 90 mmHg i kod pacijenata uzrasta 12 i više godina niži od 95 mmHg) pre započinjanja terapije ovim lekomprvi put;

- imate povišen krvni pritisak u plućima koji je povezan sa stvaranjem ožiljaka na plućima nepoznatog uzroka (idiopatska pneumonija).

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, prvo se obratite svom lekaru i nemojte uzimati lek Adempas.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekaromili farmaceutompre nego što uzmete lek Adempas ukoliko: - ste nedavno imali ozbiljno krvarenje iz pluća;

2 od 8

- ste bili podvrgnuti terapiji da bi se zaustavilo iskašljavanje krvi nakon embolizacije bronhijalnih arterija;

- uzimate lekove za razređivanje krvi (antikoagulanse) jer oni mogu prouzrokovati krvarenje iz pluća. Vaš lekar će Vamredovno vršiti analize krvi i meriti krvni pritisak;

- osećate nedostatak vazduha, što može biti prouzrokovano nakupljanjem tečnosti u plućima. Obratite se svom lekaru ukoliko dođe do toga;

- kod Vas dođe do ispoljavanja simptoma niskog krvnog pritiska (hipotenzija) kao što su vrtoglavica, ošamućenost ili nesvestica, ili ukoliko uzimate lekove za smanjenje krvnog pritiska, ili lekove koji dovode do pojačanog izlučivanja tečnosti (diuretici), ili ako imate problema sa srcem ili cirkulacijom. Lekar može da donese odlku da češće kontroliše Vaš krvni pritisak. Ukoliko imate više od 65 godina imate povećani rizik od pojave niskog krvnog pritiska;

- uzimate lekove za lečenje gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol, posakonazol, itrakonazol), ili lekove za lečenje HIV infekcije (npr. abakavir, atazanavir, kobicistat, darunavir, dolutegravir, efavirenz, elvitegravir, emtricitabin, lamivudin, rilpivirin, ritonavir i tenofovir). Lekar će pratiti Vaše zdravstveno stanje irazmotritiprimenu manjepočetne doze leka Adempas;

- ste na dijalizi ili Vaši bubrezi ne rade dobro (klirens kreatinina <30 mL/min), u tom slučaju se ne preporučuje upotreba ovog leka;

- imate umerene tegobe sa jetrom(oštećenje funkcije jetre);

- počinjete ili prestajete da pušite u periodu lečenja ovim lekom, jer to može uticati na koncentraciju leka riociguat u vašoj krvi.

Deca i adolescenti

Primenu leka Adempas kod dece mlađe od 6 godina i adolescenata telesne mase manje od 50 kg treba izbegavati. Efikasnost i bezbednost nisu utvrđene za sledeće pedijatrijske grupe:

deca uzrasta < 6 godina zbog bezbednosti;

deca sa PAH isa isuviše niskim krvnim pritiskom:

o uzrasta 6 do < 12 godina < 90 mmHg na početku terapije o uzrasta 12 do < 18 godina < 95 mmHg na početku terapije

deca i adolescenti sa drugim oblicima ove bolesti, tj. CTEPH, ukoliko su mlađi od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Adempas

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, a posebno lekove koji se primenjuju kod:

- visokog krvnog pritiska ili bolesti srca (kao što su nitrati ili amil-nitrit u bilo kom obliku ili druge stimulatore rastvorljive gvanilat-ciklaze (kao što je vericiguat)). Ne smete uzimati ove lekove dok ste na terapiji lekomAdempas,

- visokog krvnog pritiska u krvnim sudovima pluća (plućnim arterijama), jer se neki lekovi (sildenafil i tadalafil) ne smeju uzimati istovremeno sa lekom Adempas. Drugi lekovi za lečenje visokog krvnog pritiska u krvnim sudovima pluća, kao što su bosentan i iloprost, mogu se uzimati istovremeno sa lekom Adempas, aliotome morate obavestiti svoglekara,

- erektilne disfunkcije (kao što su sildenafil, tadalafil, vardenafil), jer se ti lekovi ne smeju uzimati istovremeno sa lekom Adempas,

- gljivičnih infekcija (kao što su ketokonazol, posakonazol, itrakonazol) ili HIV infekcije (kao što su abakavir, atazanavir, kobicistat, darunavir, dolutegravir, efavirenz, elvitegravir, emtricitabin, rilpivirin i ritonavir). Mogu biti razmotrene druge terapijske opcije. Ukoliko već uzimate neki od ovih lekova i započinjete terapiju lekom Adempas, lekar će pratiti Vaše zdravstveno stanje i razmotriti primenu manje početne doze leka Adempas,

- epilepsije (npr. fenitoin, karbamazepin, feonbarbital), - depresije (proizvodikoji sadrže kantarion),

- sprečavanja odbacivanja presađenihorgana (ciklosporin), - bolova u zglobovima i mišićima (niflumična kiselina),

- kancera (raka) (kao što su erlotinib, gefitinib),

- oboljenja želuca ili gorušice (antacid kao što je aluminijum-hidroksid/magnezijum-hidroksid). Ove lekove treba uzeti najmanje 2 sata pre ili 1 sat nakonuzimanja leka Adempas,

- mučnine, povraćanja (kao što je granisetron).

3 od 8

Pušenje

Ukoliko pušite, preporučuje se da prestanete, jer pušenje može da smanji efikasnost ovog leka. Molimo Vas obavestite svog lekara ukoliko pušite ili prestajete sa pušenjem tokom terapije. Može biti potrebno prilagođavanje doze.

Trudnoća, dojenje i kontracepcija

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Nemojte uzimati lek Adempas tokom trudnoće. Takođe se savetuje da svakog meseca radite test na trudnoću. Ukoliko ste trudni, mislite da ste možda trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Dojenje

Ukoliko dojite ili planirate da dojite, obratite se svom lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što počnete da uzimate ovaj lek, zbog toga što on može da naškodi vašoj bebi. Ne treba da dojite dok ste na terapiji ovim lekom. Vaš lekar će u dogovoru sa Vama odlučiti da li da prestanete sa dojenjem ili da prestanete sa primenom terapije lekom Adempas.

Kontracepcija

Žene i adolescentkinje u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu metodu kontracepcije tokom terapije lekom Adempas.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Adempas umereno utiče na sposobnost upravljanja biciklom, vozilima i rukovanja mašinama. On može prouzrokovati neželjene efekte, kao što je vrtoglavica. Treba da imate svest o tome kako ovaj lek deluje na Vas, pre nego što upravljatebiciklom, vozilom ili rukujete mašinama (vidite odeljak 4).

Lek Adempas sadržilaktozu

Uslučaju netolerancije na neke od šećera, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek Adempas sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tako da je suštinski„bez natrijuma“.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Lek Adempas film tablete dostupan jeu za pacijente uzrasta 6 iviše godina i telesne mase najmanje 50 kg.

Terapiju treba da započne i prati samo lekar sa iskustvom u terapiji povišenog krvnog pritiska u plućnim arterijama. Tokom prvih nedelja lečenja, Vaš lekar će trebati da Vam meri krvni pritisak u redovnim vremenskim intervalima. Lek Adempas je dostupan u različitim jačinama, tako da će lekar na osnovu redovnih merenja krvnog pritiska na početku terapije osigurati da uzimate odgovarajuću dozu leka koja je potrebna.

Zdrobljenetablete:

Ukoliko imate problema da progutate celu tabletu, razgovarajte sa svojim lekarom o drugim načinima uzimanja leka Adempas. Tableta se može zdrobiti i pomešati sa vodom ili mekom hranom, kao što je kaša od jabuke, neposredno pre uzimanja.

Doza

Preporučena početna doza leka je jedna tableta od 1 mg, koja se uzima 3 puta na dan tokom 2 nedelje. Tablete treba uzimati 3 puta dnevno, svakih6 do 8 sati. Tablete se mogu uzimati sa hranom ili bez nje.

4 od 8

Međutim, ukoliko ste skloni niskom krvnom pritisku (hipotenzija), ne treba da menjate praksu uzimanja leka Adempas sa hranom na uzimanje leka bez hrane, jer to može imati uticaj na to kako ćete reagovati na ovaj lek.

Tokom prvih nedelja terapije, lekar će trebati da Vam meri krvni pritisak najmanje na svake dve nedelje. Lekar će Vam povećavati dozu leka na svake dve nedelje, do najveće doze od 2,5 mg tri puta dnevno (najveća dnevna doza od 7,5 mg), osim ukoliko se kod vas javi veoma nizak krvni pritisak. U tom slučaju, lekar će Vam propisati lek Adempas u najvećoj dozi koju dobro podnosite. Lekar će odrediti dozu koja je za Vas odgovarajuća. Kod nekih pacijenata manje doze primenjene 3 puta dnevno mogu biti dovoljne.

Posebne okolnosti koje treba uzeti u obzir kod pacijenata sa oboljenjima bubrega ili jetre

Obavestite svog lekara u slučaju da imate neko oboljenje bubrega ili jetre. Lekar Vam može prilagoditi dozu. Ukoliko imate teško oboljenje jetre, nemojte uzimati lek Adempas.

Pacijenti starosti 65 godina i stariji

Ukoliko imate 65 ili više godina, Vaš lekar će obratiti dodatnu pažnju prilikom prilagođavanja doze leka, jer možete biti u povećanomriziku od pojave niskog krvnog pritiska.

Posebne okolnosti kod pacijenata koji puše

Obavestite svog lekara ukoliko počnete ili prestanete da pušite tokom terapije ovim lekom. Lekar Vam može prilagoditi dozu.

Ako ste uzeliviše leka Adempas nego što treba

Obratite se svom lekaru ukoliko ste uzeli više leka Adempas nego što ste trebali i ukoliko primetite bilo kakve neželjene efekte (vidite odeljak 4). Ukoliko Vam se krvni pritisak znatno smanji (što možete osetiti kao vrtoglavicu) možda će Vam biti potrebna hitna medicinska pomoć.

Ako ste zaboravili da uzmete lekAdempas

Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu. Ukoliko propustite dozu, nastavitesa uzimanjem sledeće doze prema planiranom rasporedu doziranja.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Adempas

Nemojte da prestanete da uzimate ovaj lek, a da se prethodno o tome niste konsultovali svog lekara, jer ovaj lek sprečava napradovanje bolesti. Ukoliko prestanete sa uzianjem ovog leka 3 dana ili duže, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara pre nego što ponovo počnete sa uzimanjem leka.

Prelaz između terapije sildenafilom ili tadalafilom ilekom Adempas

Morate da napravite pauzu između primene prethodnih i uključivanja u terapiju novih lekova kako bi se izbegleinterakcije:

Prelazak na terapiju lekom Adempas

- Uzmite ili dajte lek Adempas najranije 24 sata nakon što ste prestali da uzimate sildenafil.

- Uzmite ili dajte lek Adempas najranije 48 sati nakon što ste prestali da uzimate tadalafil ako ste odrasla osoba, odnosno 72 sata ako je u pitanju dete.

Prelazak sa terapije lekom Adempas

- Prestanite da uzimate ili dajete lek Adempas najmanje 24 sata pre primene terapije inhibitorima PDE5 (npr. sildenafil ili tadalafil).

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ilifarmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Najozbiljnijaneželjena dejstva kod odraslihsu:

5 od 8

iskašljavanje krvi (hemoptiza) (često neželjeno dejstvo, može se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek),

akutno krvarenje iz pluća (pulmonarna hemoragija) koje može da uzrokuje iskašljavanje krvi, zabeleženi su slučajevi sa smrtnim ishodom (povremeno neželjeno dejstvo, može se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek).

Ako se ovo dogodi, odmah se obratite svom lekaru, jer Vam je možda potrebna hitna medicinska pomoć.

Lista mogućih neželjenih dejstava:

Veoma čestaneželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): - glavobolja

- vrtoglavica

- otežano varenje (dispepsija)

- oticanje ruku i nogu (periferni edem) - proliv (dijareja)

- mučnina ili povraćanje

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): - zapaljenje želuca (gastritis)

- zapaljenje u sistemu organa za varenje(gastroenteritis)

- smanjenje broja crvenih ćelija krvi (anemija), što se ispoljava kao bledilo kože, slabost, nedostatak vazduha

- subjektivni osećaj nepravilnog, jakog, ubrzanog lupanja srca (palpitacije) - nizak krvnipritisak(hipotenzija)

- krvarenje iz nosa (epistaksa)

- otežano disanje kroz nos (zapušen nos)

- bol u želucu, crevima ili stomaku (gastrointestinalni ili abdominalani bol) - gorušica (gastroezofagealna refluksna bolest)

- otežano gutanje (disfagija)

- otežano pražnjenje creva (konstipacija) - nadutost.

Neželjena dejstva kod dece

Generalno, neželjena dejstva zabeležena kod dece uzrasta 6 do 17 godina koja su na terapiji lekom Adempas bila su slična onima koja su zabeležena kod odraslih. Najčešćaneželjena dejstva kod dece bila su:

- nizak krvni pritisak (hipotenzija) (može da se javi veoma često kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek),

- glavobolja(može da se javičestokod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

6 od 8

Ne smete koristiti lek Adempas posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:“, tj. na unutrašnjem pakovanju nakon „EXP“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Adempas

- Aktivnasupstancaje riociguat Adempas, 0,5 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 0,5 mg riociguata. Adempas, 1 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 1 mg riociguata. Adempas, 1,5 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 1,5 mg riociguata. Adempas, 2 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 2 mg riociguata. Adempas, 2,5 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 2,5 mg riociguata.

- Pomoćne supstance: Adempas, 0,5 mg, film tableta Adempas, 1 mg, film tableta Adempas, 1,5 mg, film tableta Adempas, 2 mg, film tableta Adempas, 2,5 mg, film tableta

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; krospovidon (tip B); hipromeloza 5cP; laktoza, monohidrat; magnezijum-stearat i natrijum-laurilsulfat (vidite odeljak 2 za dodatne informacije o laktozi).

Adempas, 0,5 mg, film tableta

Film (obloga) tablete: hidroksipropilceluloza, hipromeloza dioksid (E 171).

Adempas, 1 mg, film tableta

Adempas, 1,5 mg, film tableta

Film (obloga) tablete: hidroksipropilceluloza, hipromeloza dioksid (E 171), gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172).

Adempas, 2 mg, film tableta

Adempas, 2,5 mg, film tableta

Film (obloga) tablete: hidroksipropilceluloza, hipromeloza

3cP, propilenglikol (E1520) i titan-

3cP, propilenglikol (E1520) i titan-

3cP, propilenglikol (E1520) i titan-

dioksid (E 171), gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172), gvožđe(III)-oksid, crveni (E 172).

Kako izgleda lek Adempas i sadržaj pakovanja

Adempas, 0,5 mg, film tablete:

7 od 8

Okrugle, bikonveksne film tablete, bele boje sa utisnutom oznakom „R“ i „0.5“ na jednoj strani i logom Bayer u obliku krsta na drugoj strani tablete.

Adempas, 1 mg, film tablete:

Okrugle, bikonveksne film tablete, svetložute boje sa utisnutim oznakama „R“ i „1“ na jednoj strani i logom Bayer u obliku krsta na drugoj strani tablete.

Adempas, 1,5 mg, film tablete

Okrugle, bikonveksne film tablete, žuto-narandžaste boje sa utisnutom oznakom „R“ i „1.5“ na jednoj strani i logom Bayer u obliku krsta na drugoj strani tablete.

Adempas, 2 mg, film tablete

Okrugle, bikonveksne film tablete, svetlonarandžaste boje sa utisnutim oznakama „R“ i „2“ na jednoj strani i logom Bayer u obliku krsta na drugoj strani tablete.

Adempas, 2,5 mg, film tablete

Okrugle, bikonveksne film tablete, crveno-narandžaste boje sa utisnutom oznakom „R“ i „2.5“ na jednoj strani i logom Bayer u obliku krsta na drugoj strani tablete.

Unutrašnje pakovanje je PP/aluminijumski transparentni blister sa kalendarskim obeležavanjem u kome se nalazi 21 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 21 film tabletom (ukupno 42 film tablete) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

BAYER D.O.O. BEOGRAD, Omladinskih brigada 88b, Beograd

Proizvođač:

BAYER AG, Kaiser-Wilhelm-Allee, Leverkusen, Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2025.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz Rp, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini Rp.

Broj i datum dozvole:

Adempas, 0,5 mg, film tableta:001677745 2024 od 18.03.2025. Adempas, 1 mg, film tableta: 001677805 2024od 18.03.2025. Adempas, 1,5 mg, film tableta:001678408 2024 od 18.03.2025. Adempas, 2 mg; film tableta: 001678479 2024 od 18.03.2025. Adempas, 2,5mg, film tableta: 001678547 2024 od 18.03.2025.

Napomena: Ovo Uputstvo za lek je ispravljeno u skladu sa Rešenjem o ispravci broj: 003097178 2025 59010 003 000 515 052 04 001 od22.07.2025.

8 od 8