Adcetris® 50mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Hodgkin-ovim limfomom

Lek Adcetris je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim CD30+ Hodgkin-ovim limfomom (HL) u 4. stadijumu, u kombinaciji sa doksorubicinom, vinblastinom i dakarbazinom (AVD) (videti odeljak 4.2 i 5.1).

Lek Adcetris je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa CD30+ HL-om sa povećanim rizikom od relapsa ili progresije nakon transplantacije autolognih matičnih ćelija (engl. autologous stem cell transplant, ASCT) (videti odeljak 5.1).

Lek Adcetris je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa relapsom ili refraktornim oblikom CD30+ Hodgkin- ovog limfoma (HL):

• nakon (ASCT) ili
• nakon najmanje dva prethodna ciklusa lečenja kada ASCT ili kombinovana hemioterapija nije terapijska opcija.

Sistemski anaplastični limfom velikih ćelija

Lek Adcetris je u kombinaciji sa ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (CHP) indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim sistematskim anaplastičnim limfomom velikih ćelija (engl. systemic anaplastic large cell lymphoma, sALCL) (videti odeljak 5.1).

Lek Adcetris je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa relapsom ili refraktornim sALCL. T-ćelijski limfom kože

Lek Adcetris je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa CD30+ T-ćelijskim limfomom kože (engl. cutaneous T- cell lymphoma, CTCL) nakon najmanje 1 prethodne sistemske terapije (videti odeljak 5.1).

Lek Adcetris treba primenjivati pod nadzorom lekara sa iskustvom u primeni antikancerskih lekova.

Doziranje

Prethodno nelečeni HL

Preporučena doza u kombinaciji sa hemioterapijom (doksorubicin [A], vinblastin [V] i dakarbazin [D] [AVD]) je 1,2 mg/kg primenjena kao intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta na 1. i 15. dan svakog 28 dnevnog ciklusa, tokom 6 ciklusa (videti odeljak 5.1).

Primarna profilaksa sa faktorom rasta (engl. growth factor support, G -CSF), počevši od prve doze, preporučuje se za sve odrasle pacijente sa prethodno nelečenim HL-om, a koji primaju kombinovanu terapiju (videti odeljak 4.4).

Videti sažetak karakteristika leka (SmPC) za hemioterapeutike koji se kod pacijenata sa prethodno nelečenim HL- om primenjuju u kombinaciji sa lekom Adcetris.

HL sa povećanim rizikom od relapsa ili progresije bolesti

Preporučena doza je 1,8 mg/kg primenjena kao intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta svake 3 nedelje.

Terapiju lekom Adcetris treba započeti nakon oporavka od ASCT -a na osnovu kliničke procene. Ti pacijenti treba da prime do 16 ciklusa (videti odeljak 5.1).

Relaps ili refraktorni oblik HL-a

Preporučena doza je 1,8 mg/kg primenjena kao intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta svake 3 nedelje.

Preporučena početna doza za ponovno lečenje pacijenata koji su prethodno postigli odgovor na lečenje lekom Adcetris je 1,8 mg/kg primenjena kao intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta svake 3 nedelje. Osim navedenog, lečenje se može započeti prethodno primenjenom dozom koja se dobro podnosi (videti odeljak 5.1).

Lečenje treba nastaviti do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti (videti odeljak 4.4).

Pacijenti kod kojih se postigne stabilizacija bolesti ili poboljšanje treba da prime najmanje 8 ciklusa do najviše 16 ciklusa (približno 1 godinu) (videti odeljak 5.1).

Prethodno nelečeni sALCL

Preporučena doza u kombinaciji sa hemioterapijom (ciklofosfamid [C], doksorubicin [H] i prednizon [P] [CHP]) je 1,8 mg/kg primenjena kao intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta svake 3 nedelje ukupno 6 do 8 ciklusa (videti odeljak 5.1)

Primarna profilaksa sa G-CSF, počinje sa primenom prve doze, se preporučuje za sve odrasle pacijente sa prethodno nelečenim sALCL, a koji primaju kombinovanu terapiju (videti odeljak 4.4).

Videti sažetak karakteristika leka (SmPC) za hemioterapeutike koji se kod pacijenata sa prethodno nelečenim sALCL primenjuju u kombinaciji sa lekom Adcetris.

Relaps ili refraktorni oblik sALC-a

Preporučena doza je 1,8 mg/kg primenjena kao intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta svake 3 nedelje.

Preporučena početna doza za ponovno lečenje pacijenata koji su prethodno postigli odgovor na lečenje lekom Adcetris je 1,8 mg/kg primenjena kao intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta svake 3 nedelje. Osim navedenog, lečenje se može započeti sa zadnjom primenjenom dozom koja se dobro podnosi (videti odeljak 5.1).

Lečenje treba nastaviti do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti (videti odeljak 4.4).

Pacijenti kod kojih se postigne stabilizacija bolesti ili poboljšanje treba da prime najmanje 8 ciklusa do najviše 16 ciklusa (približno 1 godinu) (videti odeljak 5.1).

CTCL

Preporučena doza je 1,8 mg/kg primenjena kao intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta svake 3 nedelje. Pacijenti sa CTCL-om treba da prime 16 ciklusa (videti odeljak 5.1).

Uopšteno

Ako pacijent ima telesnu masu veću od 100 kg, za izračunavanje doze koristi se telesna masa od 100 kg (videti odeljak 6.6).

Potrebno je kontrolisati kompletnu krvnu sliku pre primene svake doze ovog leka (videti odeljak 4.4). Pacijente treba nadgledati tokom i nakon infuzije (videti odeljak 4.4).

Prilagođavanje doze

Neutropenija

Ako se neutropenija razvije tokom lečenja, treba odložiti primenu sledeće doze. U Tabeli 1 i Tabeli 2, navedene su preporuke za odgovarajuće doziranje kao monoterapija i kombinovana terapija (videti odeljak 4.4).

Tabela 1: Preporuke za doziranje kod neutropenije kod monoterapije

a Stepenovanje na osnovu verzije 3.0 Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjena dejstva (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) , Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute, NCI); videti neutrofili/granulociti; DGN= donja granica normale

b. Pacijenti kod kojih se razvije stepen 3 ili stepen 4 limfopenije mogu nastaviti lečenje bez prekida.

Tabela 2: Preporuke za doziranje kod neutropenije kod kombinovane terapije

a. Stepenovanje na osnovu verzije 4.03 Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjena dejstva (CTCAE) Nacionalnog instituta za rak (NCI); videti neutrofili/granulociti; DGN= donja granica normale

Periferna neuropatija

Ako tokom lečenja dođe do pogoršanja postojeće ili pojave novonastale periferne senzorne ili motorne neuropatije, u Tabeli 3 i 4 su navedene preporuke za doziranje kod monoterapije i kombinovane terapije (videti odeljak 4.4).

Tabela 3: Preporuke za doziranje kod pogoršanja postojeće ili novonastale periferne senzorne ili motorne neuropatije kod monoterapije

a. Stepenovanje na osnovu verzije 3.0 Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjena dejstva (CTCAE), videti neuropatiju: motorna; neuropatiju: senzorna i neuropatski bol

Tabela 4: Preporuke za doziranje kod pogoršanja postojeće ili novonastale periferne senzorne ili motorne neuropatije kod kombinovane terapije

aStepenovanje na osnovu verzije 4.03 Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjena dejstva (CTCAE); videti neuropatija: motorna; neuropatija: senzorna i neuropatski bol.

Posebne grupe pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega i jetre Kombinovana terapija

Pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega treba pažljivo pratiti zbog pojave neželjenih događaja. Nema podataka iz kliničkih ispitivanja o primeni leka Adcetris u kombinaciji sa hemioterapijom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, gde je vrednost kreatinina u serumu ≥ 2,0 mg/dL i/ili su klirens kreatinina ili izračunati klirens kreatinina

≤ 40 mL/minuti. Upotrebu leka Adcetris u kombinaciji sa hemioterapijom treba izbegavati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Pacijente sa oštećenjem funkcije jetre treba pažljivo pratiti zbog pojave neželjenih događaja. Preporučena početna doza za pacijente sa blagim oštećenjem funkcije jetre koji dobijaju lek Adcetris u kombinaciji sa AVD je 0,9 mg/kg primenjena kao intravenska infuzija tokom 30 minuta svake 2 nedelje. Preporučena početna doza za pacijente sa blagim oštećenjem funkcije jetre koji dobijaju lek Adcetris u kombinaciji sa CHP je 1,2 mg/kg primenjena kao intravenska infuzija tokom 30 minuta svake 3 nedelje. Nema podataka iz kliničkih ispitivanja o upotrebi leka Adcetris u kombinaciji sa hemioterapijom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, gde je vrednost ukupnog bilirubina > 1,5 puta veća od gornje granice normale vednosti (GGN) (osim ako se ne radi o Gilbertovom sindromu), ili su aspartat-aminotransferaza (AST) ili alanin aminotransferaza (ALT) > 3 puta veći od GGN a, ili > 5 puta veći od GGN ako se njihova povišena vrednost može opravdano povezati sa prisustvom HL-a u jetri.

Upotrebu leka Adcetris u kombinaciji sa hemioterapijom treba izbegavati kod pacijenata sa umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre.

Monoterapija

Preporučena početna doza kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega je 1,2 mg/kg primenjena kao intravenska infuzija tokom 30 minuta svake 3 nedelje. Pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega treba pažljivo pratiti zbog pojave neželjenih događaja (videti odeljak 5.2).

Preporučena početna doza kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre je 1,2 mg/kg primenjena kao intravenska infuzija tokom 30 minuta svake 3 nedelje. Pacijente sa oštećenjem funkcije jetre treba pažljivo pratiti zbog pojave neželjenih događaja (videti odeljak 5.2).

Stariji pacijenti

Preporuke za doziranje za pacijenata životnog doba 65 godina i stariji su iste kao i za odrasle osobe. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka Adcetris kod pacijenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2 ali preporuke o doziranju se ne mogu dati.

Način upotrebe

Preporučena doza leka Adcetris daje se infuzijom u trajanju od 30 minuta.

Za uputstvo o rekonstituciji i razblaženju leka pre upotrebe, videti odeljak 6.6.

Lek Adcetris se ne sme primeniti kao brza intravenska infuzija ili u bolusu. Lek Adcetris treba da se primenjuje kroz posebnu intravensku liniju i ne sme se mešati sa drugim lekovima (videti odeljak 6.2).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Istovremena primena bleomicina i leka Adcetris uzrokuje plućnu toksičnost (videti odeljak 4.5).

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Kod pacijenata lečenih lekom Adcetris može doći do reaktivacije virusa John Cunningham (engl. John Cunningham virus, JCV) i posledične progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) sa mogućim smrtnim ishodom. PML je zabeležena kod pacijenata koji su lečeni brentuksimab vedotinom nakon što su prethodno primili više hemioterapijskih protokola. PML je retka demijelinizirajuća bolest centralnog nervnog sistema koja nastaje zbog reaktivacije latentnog JCV i često ima smrtni ishod.

Pacijente treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave novih ili pogoršanja postojećih neuroloških, kognitivnih ili bihejvioralnih znakova i simptoma koji mogu upućivati na PML. U slučaju sumnje na PML, potrebno je prekinuti lečenje lekom Adcetris. Predložene metode procene PML uključuju konsultaciju neurologa, nalaz magnetne rezonance mozga uz primenu gadolinijuma i analizu cerebrospinalnog likvora na prisustvo JCV DNK virusa primenom metode lančane reakcije polimeraze (PCR) ili biopsiju mozga uz dokazano prisustvo JCV. Negativni JCV PCR ne isključuje PML. Dodatno praćenje i procena mogu biti potrebni, ukoliko nije moguće uspostaviti odgovarajuću dijagnozu. Lečenje lekom Adcetris treba trajno prekinuti ako se potvrdi dijagnoza PML.

Lekar treba da obrati posebnu pažnju na simptome koji mogu upućivati na PML, a koje pacijent možda nije uočio (npr. kognitivni, neurološki ili psihijatrijski simptomi).

Pankreatitis

Akutni pankreatitis je zapažen kod pacijenata lečenih lekom Adcetris. Prijavljeni su i slučajevi sa smrtnim ishodima.

Pacijente treba pažljivo pratiti zbog pojave novog ili pogoršanje postojećeg bola u abdomenu, koji može da uputi na akutni pankreatitis. Procena pacijenta može da uključi fizikalni nalaz, laboratorijsko određivanje vrednosti amilaze u serumu i lipaze u serumu i snimanje abdomena, poput ultrazvuka, kao i druge odgovarajuće dijagnostičke mere. Lek Adcetris treba povezati sa svakim slučajem suspektnog akutnog pankreatitisa i lek treba obustaviti ukoliko se

potvrdi dijagnoza akutnog pankreatitisa. Plućna toksičnost

Slučajevi plućne toksičnosti, uključujući pneumonitis, intersticijsku bolest pluća i akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), neki sa smrtnim ishodom, bili su prijavljeni kod pacijenata koji su primali lek Adcetris. Iako nije utvrđena uzročna povezanost sa lekom Adcetris, rizik od plućne toksičnosti se ne može isključiti. U slučaju pojave novih ili pogoršanja postojećih plućnih simptoma (npr. kašalj, dispnea), treba sprovesti brzu dijagnostičku procenu i pacijenta treba lečiti na odgovarajući način. Razmotriti odlaganje sledeće primene leka Adcetris tokom procene i dok se simptomi ne poboljšaju.

Ozbiljne infekcije i oportunističke infekcije

Kod pacijenata lečenih lekom Adcetris zabeležene su ozbiljne infekcije kao što su pneumonija, stafilokokna bakterijemija, sepsa/septični šok (uključujući smrtne ishode) i herpes zoster, citomegalovirus (CMV) (reaktivacija) kao i oportunističke infekcije kao što su pneumonija uzrokovana gljivicom Pneumocystis jiroveci i oralna kandidijaza. Pacijente treba pažljivo nadzirati tokom lečenja zbog moguće pojave ozbiljnih i oportunističkih infekcija.

Reakcije povezane sa infuzijom

Zabeležene su rane i kasne reakcije povezane sa infuzijom (engl. infusion-related reactions, IRR), kao i anafilaktičke reakcije.

Pacijente treba pažljivo nadzirati tokom i nakon infuzije. Ako dođe do pojave anafilaktičke reakcije, upotrebu leka Adcetris treba odmah i trajno prekinuti i primeniti odgovarajuće medikamentozno lečenje.

U slučaju pojave reakcija povezanih sa infuzijom, infuziju treba prekinuti i uvesti odgovarajuće medikamentozno lečenje. Infuzija se može ponovno započeti manjom brzinom nakon povlačenja simptoma.

Pacijentima koji su prethodno imali reakciju povezanu sa infuzijom pre sledećih infuzija treba dati premedikaciju. Premedikacija može uključivati paracetamol, antihistaminike i kortikosteroide.

Reakcije povezane sa infuzijom češće su i teže kod pacijenata sa antitelima na brentuksimab vedotin (videti odeljak 4.8).

Sindrom lize tumora

Sindrom lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS) zabeležen je u toku upotrebe leka Adcetris. Rizik od lize tumora prisutan je kod pacijenata sa brzorastućim tumorima i sa velikom tumorskom masom. Ove pacijente treba pažljivo nadgledati i lečiti skladno dobroj kliničkoj praksi. Lečenje sindroma lize tumora može uključivati odgovarajuću hidrataciju, praćenje funkcije bubrega, korekciju izmenjenih vrednosti elektrolita, terapiju hiperurikemije i druge suportivne mere lečenja.

Periferna neuropatija

Lečenje lekom Adcetris može da uzrokuje perifernu neuropatiju, i senzornu i motornu. Periferna neuropatija uzrokovana lekom Adcetris obično je posledica kumulativne izloženosti leku i u većini slučajeva je reverzibilna. U kliničkim studijama, većina pacijenata je imala poboljšanje ili potpuni nestanak simptoma (videti odeljak 4.8).

Pacijente treba nadgledati zbog simptoma neuropatije, kao što su hipoestezija, hiperestezija, parestezija, nelagodnost, osećaj žarenja, neuropatski bol ili slabost. Kod pacijenata sa novonastalom perifernom neuropatijom ili pogoršanjem postojeće može biti potrebno odložiti primenu ili smanjiti dozu leka Adcetris ili prekinuti lečenje (videti odeljak 4.2).

Hematološka toksičnost

U toku upotrebe leka Adcetris mogu nastati anemija 3. stepena ili 4. stepena, trombocitopenija i dugotrajna (≥1 nedelje) neutropenija 3. stepena ili 4.stepena. Pre primene svake naredne doze potrebno je kontrolisati kompletnu krvnu sliku. Ako se razvije neutropenija 3. stepena ili 4. stepena, videti odeljak 4.2.

Febrilna neutropenija

U toku lečenja lekom Adcetris zabeležena je febrilna neutropenija (povišena telesna temperatura nepoznatog porekla bez klinički ili mikrobiološki dokazane infekcije sa ukupnim brojem neutrofila <1,0 x 109/L, povišenom telesnom temperaturom ≥38,5°C; ref. CTCAE v3). Pre primene svake naredne doze leka potrebno je kontrolisati kompletnu krvnu sliku. Pacijente treba pažljivo nadzirati na pojavu povišene telesne temperature koju treba lečiti u skladu sa dobrom kliničkom praksom, ukoliko se razvije febrilna neutropenija.

U kombinovanom lečenju sa AVD-om ili CHP, starije životno doba je predstavljalo faktor rizika za febrilnu neutropeniju. Kada se lek Adcetris koristi u kombinaciji sa AVD-om ili CHP preporučuje se primena primarne profilakse sa G-CSF, počevši od prve doze kod svih odraslih pacijenata, bez obzira na životmo doba.

Teške neželjene reakcije kože (engl. Severe cutaneous adverse reactions, SCARs)

U toku lečenja lekom Adcetris zabeleženi su slučajevi teških neželjenih reakcija kože (engl. Serious Cutaneous Adverse Reactions, SCARs), uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomoma (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS). Prijavljeni su smrtni ishodi kod SJS i TEN. Ako nastane SJS, TEN ili DRESS, lečenje lekom Adcetris treba prekinuti i primeniti odgovarajuću terapiju.

Gastrointestinalne komplikacije

Kod pacijenata lečenih lekom Adcetris zabeležene su gastrointestinalne komplikacije, uključujući intestinalnu opstrukciju, ileus, enterokolitis, neutropenijski kolitis, eroziju, ulkus, perforaciju i krvarenje, neke od njih sa smrtnim ishodom. U slučaju pojave novih ili pogoršanja gastrointestinalnih simptoma treba sprovesti brzu dijagnostičku procenu i odgovarajuće lečenje.

Hepatotoksičnost

Uz primenu leka Adcetris prijavljena je hepatotoksičnost u obliku povećanja vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat aminotransferaze (AST). Bilo je i ozbiljnih slučajeva hepatotoksičnosti, uključujući smrtne ishode. Već postojeća bolest jetre, komorbiditeti i istovremeno primenjeni lekovi takođe mogu da povećaju rizik. Pre početka lečenja potrebno je ispitati funkciju jetre i redovno je pratiti kod pacijenata koji primaju lek Adcetris. Kod pacijenata kod kojih se ispolji hepatotoksičnost može da bude potrebno odlaganje primene doze, promena doze ili obustavljanje primene lek Adcetris.

Hiperglikemija

Hiperglikemija je zabeležena tokom kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa povećanim indeksom telesne mase (engl. Body Mass Index, BMI) sa dijabetes melitusom ili bez njega u anamnezi. Međutim, kod svakog pacijenta koji je imao epizodu hiperglikemije treba pažljivo pratiti koncentraciju glukozu u serumu. Ako je klinički indikovano, treba započeti lečenje dijabetes melitusa.

Ekstravazacija na mestu primene

Tokom intravenske infuzije uočena je pojava ekstravazacije. Uzevši u obzir mogućnost ekstravazacije, preporučuje

se pažljivo praćenje mesta primene infuzije zbog moguće infilitracije tokom primene leka. Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Postoji ograničeno iskustvo kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i jetre. Dostupni podaci pokazuju da klirens MMAE može biti narušen kod teškog oštećenja funkcije bubrega, oštećenja funkcije jetre i malih koncentracija albumina u serumu (videti odeljak 5.2).

CD30+ CTCL

Veličina uticaja lečenja drugih podtipova CD30+ CTCL osim fungoidne mikoze (engl. mycosis fungoides, MF) i primarnog anaplastičnog limfoma kože velikih ćelija (eng. primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma, pcALCL) nije jasna zbog nedostatka dokaza visokog stepena. U dva ispitivanja leka Adcetris faze II sa jednom grupom, aktivnost bolesti pokazana je u podtipovima Sézary sindroma (SS), limfomatoidne papuloze (LyP) i CTCL-a mešane histologije.

Ovi podaci upućuju da se efikasnost i bezbednost mogu ekstrapolirati na druge podtipove CD30+ CTCL-a. Ipak, lek Adcetris se mora koristiti sa oprezom kod ostalih pacijenata sa CD30+ CTCL-om nakon pažljive procene potencijalne koristi i rizika na individualnoj osnovi (videti odeljak 5.1).

Sadržaj natrijuma u pomoćnim supstancama

Ovaj lek sadrži 13,2 mg natrijuma po bočici, što odgovara 0,7% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledjivost bioloških lekova, naziv i broj serije primenjenog leka potrebno je jasno evidentirati.

Interakcije sa lekovima koji se metabolišu preko CYP3A4 (inhibitori/induktori CYP3A4)

Istovremena upotreba brentuksimab vedotina sa ketokonazolom, jakim inhibitorom CYP3A4 i P-gp, povećala je izloženost antimikrotubularnom leku MMAE za približno 73% i nije promenila izloženost brentuksimab vedotinu u plazmi. Zato, istovremena upotreba brentuksimab vedotina sa jakim inhibitorima CYP3A4 i P-gp može povećati incidenciju neutropenije. Ako se razvije neutropenija, videti Tabele 1 i 2 za preporuke za doziranje kod neutropenije (videti odeljak 4.2).

Istovremena primena brentuksimab vedotina sa rifampicinom, jakim induktorom CYP3A4, nije promenila izloženost brentuksimab vedotinu u plazmi. Iako su farmakokinetički podaci ograničeni, čini se da istovremena primena rifampicina smanjuje koncentraciju metabolita MMAE u plazmi koji se mogu ispitati.

Istovremena primena midazolama, supstrata CYP3A4, sa brentuksimab vedotinom nije promenila metabolizam midazolama, pa se zato ne očekuje da će brentuksimab vedotin promeniti izloženost lekova koji se metabolišu preko CYP3A4 enzima.

Doksorubicin, vinblastin i dakarbazin (AVD)

Farmakokinetika konjugata antitela i leka (ADC) i MMAE u serumu i plazmi nakon primene brentuksimab vedotina u kombinaciji sa AVD-om bile su slične kao kod primene monoterapije.

Istovremena primena brentuksimab vedotina nije imala uticaj na izloženost u plazmi AVD-u.

Ciklofosfamid, Doksorubicin i Prednizon (CHP)

Farmakokinetika konjugata antitela i leka (ADC) a i MMAE u serumu i plazmi nakon primene brentuksimab vedotina u kombinaciji sa CHP-om bile su slične kao kod primene monoterapije.

Istovremena primena brentuksimab vedotina nije imala uticaj na izloženost u plazmi CHP. Bleomicin

Formalna ispitivanja interakcije brentuksimab vedotina i bleomicina (B) nisu sprovedena. U ispitivanju faze 1 za određivanje doze i bezbednosti primene (SGN35-009), kod 11 od 25 pacijenata (44%) koji su primali brentuksimab vedotin istovremeno sa ABVD-om primećena je neprihvatljiva plućna toksičnost (uključujući 2 smrtna ishoda). Nije bilo prijavljenih slučajeva toksičnosti ili smrtnih ishoda pri kombinovanom lečenju brentuksimab vedotinom i AVD- om. Zato je istovremena primena leka Adcetris sa bleomicinom kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste dve efektivne metode kontracepcije tokom lečenja lekom Adcetris i do 6 meseci nakon lečenja.

Trudnoća

Nema podataka o primeni leka Adcetris kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Lek Adcetris se ne treba primenjivati tokom trudnoće osim ako je korist za majku veća od mogućih rizika za fetus. Ako je trudnicu neophodno lečiti, potrebno je jasno je upozoriti na moguće rizike za fetus.

Videti u nastavku teksta deo o plodnosti, koji se odnosi na savete ženama čiji se partneri leče lekom Adcetris.

Dojenje

Nije poznato da li se brentuksimab vedotin ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Rizik za novorođenče/odojče se ne može isključiti.

Potrebno je odlučiti da li je potrebno prekinuti dojenje ili prekinuti lečenje/suzdržati se od lečenja ovim lekom, uzimajući u obzir mogući rizik dojenja za dete i korist lečenja za ženu.

Plodnost

U pretkliničkim ispitivanjima lečenje brentuksimab vedotinom dovelo je do testikularne toksičnosti, a može promeniti plodnost kod muškaraca. Pokazalo se da MMAE ima aneugenične osobine (videti odeljak 5.3).

Zato se muškarcima koji se leče ovim lekom savetuje da pre lečenja daju uzorke sperme na zamrzavanje i čuvanje. Muškarcima koji se leče ovim lekom savetuje se da ne planiraju potomstvo tokom lečenja i do 6 meseci nakon poslednje doze.

Lek Adcetris može umereno uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama (npr. vrtoglavica), videti odeljak 4.8.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednosni profil leka Adcetris zasnovan je na do danas dostupnim podacima iz kliničkih ispitivanja, projekta

Programa imenovanih pacijenata (eng. Named Patient Program - NPP) i postmarketinškog iskustva. Učestalost neželjenih reakcija koja su opisana u daljem tekstu i u Tabeli 5 određena je na osnovu podataka prikupljenih iz kliničkih ispitivanja.

Monoterapija

U objedinjenim podacima o primeni leka Adcetris je primenjivan kao monoterapija u ispitivanjima HL-a, sALCL- a i CTCL-a (SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35-006, C2500, C250061 i C25007, videti odeljak 5.1),

najčešće neželjene reakcije (≥10%) bile su infekcije, periferna senzorna neuropatija, mučnina, zamor, dijareja, pireksija, neutropenija, infekcija gornjeg respiratornog trakta, artralgija, osip, kašalj, povraćanje, pruritis, periferna motorna neuropatija, reakcije povezane sa infuzijom, konstipacija, dispneja, mialgija, gubitak telesne mase i bol u abdomenu.

Ozbiljne neželjene reakcije javile su se kod 12% pacijenata. Učestalost jedinstvenih ozbiljnih neželjenih reakcija bila je ≤1%.

Neželjeni događaji su doveli do prekida lečenja kod 24% pacijenata koji su primali lek Adcetris.

Podaci o bezbednosti primene kod pacijenata koji su ponovo lečeni lekom Adcetris (SGN35-006, videti odeljak 5.1) odgovarali su onima uočenim u kombinovanim pivotalnim ispitivanjima faze 2, uz izuzetak periferne motorne neuropatije, koja je imala veću incidencu (28% u odnosu na 9% u pivotalnim ispitivanjima faze 2) i primarno je bila težine 2. stepena. Takođe, kod pacijenata je uočena veća incidenca pojave artralgije, anemije 3. stepena, kao i bolova u leđima u poređenju sa pacijentima u kombinovanim pivotalnim ispitivanjima faze 2.

Podaci o bezbednosti primene kod pacijenata sa relapsom ili refraktornim oblikom HL kojima nisu transplantirane autologne matične ćelije i koji su bili lečeni preporučenom dozom od 1,8 mg/kg svake tri nedelje u studiji faze 4 sa jednom grupom (n=60), fazi 1 ispitivanja povećanja doze i kliničke farmakologije (n=15 pacijenata) i u NPP (n=26 pacijenata) (videti odeljak 5.1) bili su u skladu sa bezbednosnim profilom primene u pivotalnim kliničkim ispitivanjima.

Kombinovana terapija

Podatke o bezbednosti hemioterapeutika (doksorubicin, vinblastin i dakarbazin (AVD) ili ciklofosfamid, doksorubicin i prednizon (CHP)) koji se primenjuju u kombinaciji sa lekom Adcetris potražite u njihovim sažecima karakteristika leka.

Tokom ispitivanja leka Adcetris u kombinovanoj terapiji kod 662 pacijenta sa nelečenim, uznapredovalim, HL- om, (C25003) i 223 pacijenta sa prethodno nelečenim CD30+ perifernim T-ćelijskim limfomom (PTCL) (SGN35- 014), najčešće neželjene reakcije (≥ 10%) bile su: infekcija, neutropenija, periferna senzorna neuropatija, mučnina, konstipacija, povraćanje, dijareja, zamor, pireksija, alopecija, anemija, gubitak tijelesne mase, stomatitis, febrilna neutropenija, bolovi u trbuhu, smanjen apetit, nesanica, bolovi u kostima, crvenilo, kašalj, dispneja, bolovi u zglobovima, mialgija, bolovi u leđima, periferna motorna neuropatija, infekcija gornjih respiratornih puteva i vrtoglavica.

Pacijenti koji su primali kombinovanu terapiju sa lekom Adcetris, ozbiljne neželjene reakcije su se javile kod 34% pacijenata. Ozbiljne neželjene reakcije zabeležene kod ≥ 3% pacijenata uključuju febrilnu neutropeniju (15%), pireksiju (5%) i neutropeniju (3%).

Neželjeni događaji su uzrokovali prekid lečenja kod 10% pacijenata. Neželjeni događaji koji su bili razlog prekida lečenja kod ≥ 2% pacijenata uključuju perifernu senzornu neuropatiju, perifernu neuropatiju i perifernu motornu neuropatiju.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjena reakcije leka Adcetris navedene su prema klasifikaciji sistema organa MedDRA-e i standardnim terminima (videti Tabelu 5). U okviru svake klase sistema organa, neželjene reakcije su navedene prema kategorijama učestalosti: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U svakoj kategoriji učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Tabela 5: Neželjena reakcije leka Adcetris

• Predstavlja skup preporučenih termina.
• Toksična epidermalna nekroliza nije zabeležena tokom primene kombinovane terapije.

c. Reakcije povezane sa ekstravazacijom uključuju crvenilo koze, bol, oticanje, pojavu mehurića, eksfolijaciju ili celulitis na mestu ili oko mesta primene infuzije

Opis odabranih neželjenih dejstava

Neutropenija i febrilna neutropenija

Monoterapija

U kliničkim studijama, neutropenija je dovela do odlaganja primene doze kod 14% pacijenata. Neutropenija 3. stepena je prijavljena kod 13%, a 4. stepena kod 5% pacijenata. Ni kod jednog pacijenta nije bilo potrebno smanjenje doze ili prekid lečenja zbog neutropenije.

U toku ovog lečenja može nastati teška i dugotrajna (≥1 nedelje) neutropenija koja može povećati rizik od razvoja ozbiljnih infekcija. Febrilna neutropenija je prijavljena kod <1% pacijenata (videti odeljak 4.2).

U populaciji pivotalne faze 2 (SG035-0003 i SG035-0004), medijana trajanja neutropenije 3. stepena ili 4. stepena bila je ograničena (1 nedelja); 2% pacijenata imalo je neutropeniju 4. stepena koja je trajala ≥7 dana. Manje od polovine pacijenata u pivotalnoj fazi 2 sa neutropenijom 3. stepena ili 4. stepena imalo je vremenski povezane infekcije, a većina vremenski povezanih infekcija bila je 1. stepena ili 2. stepena.

Kombinovana terapija

U kliničkom ispitivanju leka Adcetris u kombinovanoj terapiji, primena sledeće doze je zbog neutropenije odložena kod 19% pacijenta. Neutropenija 3. stepena je prijavljena kod 17% pacijenata, a neutropenija 4. stepena je prijavljena kod 41% pacijenata. Kod dva posto pacijenata dozu se morala smanjiti, a kod < 1% pacijenta terapija sa jednim ili više ispitivanih lekova je zbog neutropenije prekinuta.

Febrilna neutropenija je prijavljena kod 20% pacijenata koji nisu primili primarnu profilaksu sa G-CSF (videti odeljak 4.2). Učestalost febrilne neutropenije kod pacijenata koji su primili primarnu profilaksu sa G-CSF bila je 13%.

Ozbiljne infekcije i oportunističke infekcije

Monoterapija

U kliničkim studijama, prijavljene su ozbiljne infekcije i oportunističke infekcije kod 10% pacijenata, dok su sepsa ili septički šok su prijavljeni kod <1% pacijenata. Najčešće prijavljivane oportunističke infekcije su herpes zoster i herpes simpleks.

Kombinovana terapija

U kliničkim ispitivanjima leka Adcetris u kombinovanoj terapiji javile su se ozbiljne infekcije, uključujući i oportunističke, kod 15% pacijenata; sepsa, neutropenijska sepsa, septički šok ili bakterijemija pojavili su se kod 4% pacijenata. Najčešće prijavljivane oportunističke infekcije bile su infekcije herpes virusom.

Periferna neuropatija

Monoterapija

U kliničkim studijama neuropatija se tokom lečenja pojavila kod 57% populacije, a periferna motorna neuropatija se pojavila kod 13% pacijenata. Periferna motorna neuropatija je dovela do prekida terapije kod 15%, smanjenja doze kod 15% i odlaganja primene doze kod 16% pacijenata. Kod pacijenata kod kojih se javila periferna neuropatija medijana vremena do pojave periferne neuropatije bila je 12 nedelja. Medijana trajanja lečenja pacijenata koji su lečenje prekinuli zbog periferne neuropatije bila je 11 ciklusa.

Među pacijentima koji su razvili perifernu neuropatiju u populaciji pivotalnih ispitivanja faze 2 (SG035-003 i SG035-0004) i u randomizovanim ispitivanjima faze 3 (SGN35-005 i C25001) u kojima se ispitivala monoterapija, medijana praćenja od kraja lečenja do poslednje procene kretala se od 48,9 do 98 nedelja. U vreme poslednje procene, kod većine pacijenta (82-85%) koji su razvili perifernu neuropatiju, simptomi periferne neuropatije su se povukli ili poboljšali. Medijana razdoblja od početka do povlačenja ili poboljšanja za sve događaje iznosila je između 16 i 23,4 nedelje).

Među pacijentima sa relapsom ili refraktornim HL ili sALCL koji su ponovo lečeni lekom Adcetris (SGN35-006), većina pacijenata (80%) je takođe imalo poboljšanje ili nestanak simptoma periferne neuropatije u vreme poslednje procene.

Kombinovana terapija

U kliničkim ispitivanjima leka Adcetris u kombinovanoj terapiji sa AVD, neuropatija nastala tokom lečenja koja je zahtevala zbrinjavanje pojavila se kod 67% pacijenata; periferna motorna neuropatija pojavila se kod 11% pacijenata. Periferna neuropatija uzrokovala je prekid lečenja kod 7% pacijenata, smanjenje doze kod 21%

pacijenata, a odlaganje primene doze leka kod 1% pacijenata. Kod pacijenata kod kojih se pojavila periferna neuropatija, medijana vremena do pojave periferne neuropatije iznosio je 8 nedelja od početka lečenja. Pacijenti kod kojih je lečenje prekinuto zbog periferne neuropatije, primili su, pre prekida primene jednog ili više lekova, kombinovanu terapiju lekom Adcetris+AVD (A+AVD) sa medijanom broja primenjenih doza koji je iznosio 8.

Među pacijentima kod kojih se pojavila periferna neuropatija, medijana vremena od kraja lečenja do posljednje posete iznosio je približno 286 nedelja. Pri poslednjoj poseti, većina pacijenata (86%) kod kojih se pojavila periferna neuropatija prijavila je povlačenje ili poboljšanje simptoma periferne neuropatije. Medijana vremena od pojave do povlačenja ili poboljšanja simptoma periferne neuropatije je iznosio 17 nedelja (u rasponu od 0 do 283 nedelje).

U kliničkim ispitivanjima leka Adcetris u kombinovanoj terapiji sa CHP, neuropatija nastala tokom lečenja koja je zahtevala zbrinjavanje pojavila se kod 52% pacijenata; periferna motorna neuropatija pojavila se kod 9% pacijenata. Periferna neuropatija uzrokovala je prekid lečenja kod 1% pacijenata, smanjenje doze kod 7%, a odlaganje primene doze leka kod <1% pacijenata. Kod pacijenata kod kojih se pojavila periferna neuropatija, medijana vremena do pojave periferne neuropatije iznosila je 9,1 nedelja od početka lečenja. Pacijenti kod kojih je lečenje prekinuto zbog periferne neuropatije, primili su, pre prekida primene jednog ili više lekova, kombinovanu terapiju lekom Adcetris+CHP (A+CHP) sa medijanom broja primenjenih doza koji je iznosio 5.

Među pacijentima kod kojih se pojavila periferna neuropatija, medijana vremena od kraja lečenja do poslednje posete iznosila je približno 177 nedelja. Pri poslednjoj poseti, 64% pacijenata kod kojih se pojavila periferna neuropatija prijavilo je povlačenje ili poboljšanje simptoma periferne neuropatije. Medijana vremena od pojave do povlačenja ili poboljšanja simptoma periferne neuropatije je iznosila 19,0 nedelja (u rasponu od 0 do 205 nedelja).

Reakcije povezane sa infuzijom (engl. Infusion-related reactions, IRR)

Monoterapija

Reakcije povezane sa infuzijom kao što su glavobolja, osip, bol u leđima, povraćanje, drhtavicu, mučninu, dispneu, pruritus i kašalj su prijavljene kod 12% pacijenata. Zabeležene su anafilaktičke reakcije (videti odeljak 4.4).

Simptomi anafilaktičke reakcije mogu uključivati, ali nisu ograničeni na urtikariju, angioedem, hipotenziju i bronhospazam.

Kombinovana terapija

Reakcije povezane sa infuzijom, kao što su glavobolja, osip, bol u leđima, povraćanje, drhtavica, mučnina, dispneja, pruritus, kašalj, bol na mestu primene infuzije i pireksija, prijavljene su kod 8% pacijenata. Zabeležene su anafilaktičke reakcije (videti odeljak 4.4). Simptomi anafilaktičke reakcije mogu uključivati, ali nisu ograničeni na urtikariju, angioedem, hipotenziju i bronhospazam.

Imunogenost

U kliničkim studijama, pacijenti su periodično testirani na antitela na brentuksimab vedotin elektrohemiluminiscentnim metodama. Prijavljena je povećana incidenca reakcija povezanih sa infuzijom kod pacijenata sa antitelima na brentuksimab vedotin u poređenju sa pacijentima kod kojih su antitela prolazno pozitivna ili negativna.

Prisustvo antitela na brentuksimab vedotin nije povezano sa klinički značajnim smanjenjem koncentracija brentuksimab vedotina u serumu i nije dovelo do smanjenja efikasnosti brentuksimab vedotina. Iako prisustvo antitela na brentuksimab vedotin ne ukazuje na nastanak reakcija povezanih sa infuzijom, veća incidenca reakcija povezanih sa infuzijom bila je primećena kod pacijenata koji su stalno imali pozitivna ADA u odnosu na pacijente kod kojih su ADA bila prolazno pozitivna i onih kod kojih ADA nikad nisu bila pozitivna.

Monoterapija u studiji C25002

Kod pedijatrijskih pacijenata sa potvrđenim pozitivnim ADA pokazao se trend u povećanju klirensa brentuksimab vedotin. Nijedan pacijent uzrasta <12 godina (0 do 11) nije postao trajno pozitivan na antitela, dok su trajno pozitivni na antitela na lek postala 2 pacijenta uzrasta ≥12 godina (2 do 23).

Kombinovana terapija u studiji C25004

Stopa ADA-pozitivnih ispitanika bila je mala u ispitivanju C25004; 4 pacijenta (uzrasta ≥ 12 godina) od 59 pacijenata postali su prolazno pozitivni na ADA, a nijedan pacijent nije postao trajno pozitivan na ADA. Zbog malog broja pacijenata prolazno pozitivnih na ADA, uticaj ADA na efikasnost je neuverljiv.

Pedijatrijska populacija

Monoterapija u studiji C25002

Bezbednost primene je procenjena tokom studije fazi 1/2 kod pedijatrijskih pacijenta uzrasta od 7-17 godina (n=36) sa relapsnim ili refraktornim (r/r) HL i sALCL (videti odeljak 5.1). U ovoj studiji, kod 36 pacijenata, nisu prijavljena nove bezbednosne informacije.

Kombinovana terapija u studiji C25004

Bezbednost primene je procenjena u otvorenom, multicentričnom ispitivanju kod 59 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6-17 godina sa prethodno nelečenim klasičnim CD30+ HL u uznapredovalom stadijumu u kombinaciji sa hemioterapijom (videti odeljak 5.1). U ovom ispitivanju nisu prijavljeni novi bezbednosni problemi. Najčešća ozbiljna neželjena reakcija prijavljena u ovom ispitivanju bila je febrilna neutropenija (17%). Profilaksa G-CSF-om razmatrana je prema lekarskom nahođenju. Događaji periferne neuropatije (prema standardizovanom MedDRA upitniku) prijavljeni su u 24% pedijatrijskih pacijenata u ovom ispitivanju.

Stariji pacijenti

Monoterapija

Bezbednosni profil leka kod starijih pacijenata je generalno u skladu sa onim kod odraslih pacijenata. Međutim, stariji pacijenti mogu biti podložniji događajima kao što su pneumonija, neutropenija i febrilna neutropenija.

Kombinovana terapija

Incidencija neželjenih događaja kod starijih pacijenata, (≥ 60 godina; n = 186 [21%]) bila je slična u svim terapijskim režimima. Ozbiljniji neželjeni događaji i prilagođavanje doziranja (uključujući odlaganje doze, smanjenje doze i prekid lečenja) bile su češće prijavljene kod starijih pacijenata u poređenju sa ukupnom ispitivanom populacijom. Starije životno doba bilo je faktor rizika za razvoj febrilne neutropenije kod pacijenata u oba režima lečenja. Kod starijih pacijenata koji su primili primarnu profilaksu sa G-CSF incidencija neutropenije i febrilne neutropenije bila je manja u poređenju sa pacijentima koji nisu primili primarnu profilaksu sa G-CSF.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nema poznatog antidota za predoziranje lekom Adcetris. U slučaju predoziranja, pacijenta je potrebno pažljivo pratiti zbog neželjenih reakcija, posebno neutropenije, i potrebno je primeniti suportivnu terapiju (videti odeljak 4.4).

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; druga monoklonska antitela i konjugati antitela i leka

ATC šifra: L01FX05 Mehanizam dejstva

Brentuksimab vedotin je ADC kojim se antineoplastični lek selektivno dostavlja u tumorske ćelije koje eksprimiraju CD30 antigen i dovodi do apoptoze tih ćelija. Pretklinički podaci pokazuju da biološko delovanje brentuksimab vedotina uključuje nekoliko koraka. Vezivanjem ADC za CD30 na površini ćelije započinje internalizacija ADC- CD30 kompleksa, koji se zatim prenosi u lizozomski deo. U ćeliji se proteolitičkim cepanjem iz kompleksa oslobađa jedina definisana aktivna supstanca, MMAE. Vezivanje MMAE za tubulin narušava mrežu mikrotubula unutar ćelije, izaziva zastoj ćelijskog ciklusa i dovodi do apoptoze tumorskih ćelija koje eksprimiraju CD30 antigen.

Tumorske ćelije klasičnog HL, sALCL i podtipova CTCL (uključujući MF i pcALCL) eksprimiraju CD30 kao antigen na svojoj površini nezavisno od stadijuma bolesti, linije lečenja ili statusa transplanta. Ove karakteristike čine CD30 pogodnom metom za terapijske intervencije. Zbog svog mehanizma dejstva usmerenog na CD30, brentuksimab vedotin može da nadjača hemiorezistenciju jer je CD30 dosledno izražen kod pacijenata koji su refraktorni na više različitih antineoplastičnih lekova, bez obzira na prethodni status transplanta. Mehanizam dejstva brentuksimab vedotina usmeren na CD30, dosledno eksprimiranje CD30 tokom celog trajanja klasičnog HL, sALCL i CD30+ CTCL bolesti kao i terapijski rasponi i klinički dokazi kod maligniteta pozitivna na CD30 nakon višestrukih linija lečenja čine biološku osnovu za primenu brentuksimab vedotina kod pacijenata sa relapsom ili refraktornim oblikom klasičnog HL, sALCL sa prethodnim ASCT (eng. autologous stem cell transplant, ASCT) ili bez njega i CD30+ CTCL nakon 1 prethodne sistemske terapije.

Nije isključeno da i druge funkcije antitela doprinose ovom mehanizmu dejstva. Farmakodinamska dejstva

Elektrofiziologija srca

Procena bezbednosti primene leka po srce je sprovedena kod 46 od ukupno 52 pacijenta sa hematološkom malignitetima sa eksprimiranim CD30 koji su primali 1,8 mg/kg brentuksimab vedotina svake 3 nedelje u sklopu otvorenog, multicentričnog ispitivanja faze 1 sa jednom grupom pacijenata. Primarni cilj bio je procena dejstva brentuksimab vedotina na repolarizaciju srčanih komora, a predefinisana primarna analiza bila je promena QTc od početne do više vremenskih tački u ciklusu 1.

Gornji 90%-tni interval pouzdanosti (engl. confidence interval, CI) srednje vrednosti dejstva na QTc interval

iznosio je <10 milisekundi u svakom ciklusu 1 i ciklusu 3 nakon početne vremenske tačke. Ovi podaci pokazuju da nema klinički važnog produženja QT intervala uzrokovanog brentuksimab vedotinom primenjenim u dozi od 1,8 mg/kg svake 3 nedelje kod pacijenata sa malignitetom koji imaju CD30-ekspresiju.

Klinička efikasnost i bezbednost

Hodgkin-ov limfom Ispitivanje C25003

Efikasnost i bezbednost leka Adcetris ocenjeni su u randomizovanom, otvorenom, multicentričnom ispitivanju sa dve grupe na 1334 pacijenata sa prethodno nelečenim, uznapredovalim HL, u kombinaciji sa hemioterapijom (doksorubicin [A], vinblastin [V] i dakarbazin [D] [AVD]). Svi pacijenti imali su histološki potvrđenu CD30 pozitivnu bolest. Šezdeset dva posto pacijenata imalo je ekstranodalnu bolest. Od 1334 pacijenata, 664 je randomizovano u grupu koja je primala lek Adcetris + AVD, a 670 je randomizovano na ABVD (doksorubicin, bleomicin [B], vinblastin [V] i dakarbazin [D]) i stratifikovano po broju rizičnih faktora prema Međunarodnom projektu za procenu prognostičkih faktora (engl. International Prognostic Factor Project - IPFP) i regijama. Pacijenti su 1. i 15. dana svakog 28-dnevnog ciklusa primali 1,2 mg/kg leka Adcetris u obliku 30 minutne infuzije + doksorubicin 25 mg/m2, vinblastin 6 mg/m2 i dakarbazin 375 mg/m2. Medijana primljenih ciklusa bio je 6 (raspon 1 do 6 ciklusa). U tabeli 6 sažete su početne karakteristike pacijenata i bolesti. Nije bilo značajnih razlika u karakteristikama pacijenata i bolesti između dva kraka ispitivanja.

Tabela 6: Sažeti prikaz početnih karakteristika pacijenata i bolesti u ispitivanju faze 3 kod prethodno nelečenih pacijenata

a Određivanje stadijuma prema Ann Arbor

bIPFP (engl. International Prognostic Factor Project) = Međunarodni projekat za procjenu prognostičkih faktora

Primarni cilj ispitivanja C25003 je bilo modifikovano preživljavanje bez progresije bolesti (mPFS), prema grupi za nezavisnu procenu (engl. independent review facility, IRF), definisano vremenom proteklim od randomizacije do progresije bolesti, smrti ili dokaza o nepotpunom odgovoru na terapiju (non-CR) prema IRF nakon završetka primene prve linije terapije, praćeno sledećom antikancerskom terapijom. Trenutak modifikovanog događaja bio je datum prve PET pretrage nakon završetka prve linije terapije koja je pokazala odsutstvo kompletnog odgovora (engl. complete response, CR), definisano Deauvilleovim skorom ≥ 3. Medijana modifikovanog PFS-a prema IRF proceni nije postignut u oba terapijska režima. Rezultati u grupi pacijenata sa namerom lečenja (engl. intent-to- treat, ITT) pokazali su statističko poboljšanje u modifikovanom PFS-u za terapijski režim lek Adcetris + AVD, uz stratifikovani hazard ratio od 0,770 (95% CI, 0,603; 0,983, P = 0,035), što ukazuje na 23% manji rizik modifikovranih PFS događaja pri primeni režima leka Adcetris + AVD naspram terapije sa ABVD.

Unapred specifikovana analiza mPFS u podgrupama prema stadijumu bolesti pokazala je da su pacijenti u 4. stadijumu imali veći uticaj u poređenju sa ITT populacijom, sa nestratifikovanim hazard ratio 0,71 (95% CI, 0,53; 0,96), što odgovara 29% manjem riziku od modifikovanih PFS događaja pri primeni režima leka Adcetris + AVD naspram terapije sa ABVD. U ITT populaciji bilo je 846 pacijenata (64%) sa 4. stadijumom bolesti.

U Tabeli 7 prikazani su rezultati efikasnosti prema modifikovanom PFS i ukupnom preživljavanju (engl. overall survival, OS) u ITT populaciji i kod pacijenata sa bolesti u 4. stadijumu.

Tabela 7: Rezultati efikasnosti kod prethodno nelečenih pacijenata sa HL-om lečenih sa dozom od 1,2 mg/kg leka Adcetris + AVD 1. i 15. dana 28-dnevnog ciklusa (ITT i 4. stadijum)

aU vreme analize, medijana mPFS razdoblja praćenja za oba terapijska režima je bio 24,6 meseci

bPodaci iz interim OS analize

cp-vrednost za 4. stadijum bolesti nije prilagođen za multiplicitet

Grafički prikaz 1: Modifikovano preživljavanje bez progresije bolesti prema IRF u ITT populaciji (lek Adcetris

+ AVD u poređenju sa ABVD)

Grafički prikaz 2: Modifikovano preživljavanje bez progresije bolesti prema IRF, kod pacijenata sa bolesti u 4. stadijumu (lek Adcetris + AVD u poređenju sa ABVD)

Ostali sekundarni ciljevi vezani za efikasnost, uključujući stopu CR i ORR na kraju primanja randomizovane terapije, stopu CR na kraju prve linije terapije, kao i stopu negativnih PET nalaza na kraju 2. ciklusa, trajanje odgovora (engl. duration of response, DOR), trajanje potpune remisije (engl. duration of complete remission, DOCR), preživljavanje bez znakova bolesti (engl. disease-free survival, DFS) i preživljavanje bez događaja (engl. event-free survival, EFS), svi su pokazivali trend prednosti u korist lečenja sa režimom leka Adcetris + AVD, i u ITT grupi i kod pacijenata sa bolesti u 4. stadijumu.

Unapred specifikovane analize mPFS prema IRF sprovedene su unutar ITT populacije za podgrupe prema životnom

dobu, lokalizaciji, stadijumu bolesti na početku lečenja, ekstranodalnoj zahvaćenosti na početku lečenja, broju IPFP rizičnih faktora, B simptomima na početku lečenja, PET oceni nakon 2. ciklusa, PET Deauville-ovom skoru nakon 2. ciklusa, kao i primena drugih terapija iz prve linije (engl. alternative first-line medication, AFM). Analize su u većini podgrupa pokazale konzistentan trend prema koristi za pacijente koji su primali lek Adcetris + AVD, u poređenju sa pacijentima koji su primali ABVD. Nije bilo značajne razlike u efikasnosti ispitivanih terapijskih režima kod starijih pacijenata (pacijenti ≥ 60 [n = 186] [HR = 1,00; 95% CI (0,58; 1,72)] i ≥ 65 [n = 122] [HR = 1,01; 95% CI (0,53;

1,94)]) i pacijenata bez ekstranodalne bolesti (n = 445) (HR = 1,04; 95% CI [0,67; 1,62]).

Post-hoc analize mPFS prema IRF u podgrupama pacijenata sa bolesti u 4. stadiju provedene su prema životnom dobu, lokalizaciji, ekstranodalnoj proširenosti na početku lečenja, broju IPFP rizičnih faktora, B simptomima na početku lečenja, ECOG statusu na početku lečenja i polu. Analize su u većini podgrupa pokazale konzistentan trend prema koristi za pacijente koji su primali lek Adcetris + AVD, u poređenju sa pacijentima koji su primali ABVD. Kod pacijenata sa bolesti u 4. stadijumu sa zabeleženom ekstranodalnom bolesti ([n = 722] [HR = 0,69; 95% CI (0,50; 0,94)]) pokazana je mPFS korist (prema IRF). Kod pacijenata sa bolesti u 4. stadijumu bez zabeležene ekstranodalne proširenosti nije dokazana korist u vreme analize ([n = 85] [HR = 1,49; 95% CI (0,51; 4,31)]). Značaj ovog rezultata za pacijente sa HL u 4. stadijumu bez ekstranodalne bolesti nije ustanovljen zbog malog broja pacijenata i male stope događaja (14 događaja). Efikasnost kod starijih pacijenata sa bolesti u 4. stadijumu u A + AVD terapijskoj grupi (pacijenti ≥ 60 [n = 118] [HR = 0,80; 95% CI (0,42; 1,53)] i ≥ 65 [n = 78] [HR = 0,78, 95% CI (0,36; 1,67)]) ostvarili su veću korist u poređenju sa starijim pacijentima u ITT grupi.

Rezultati prikupljeni do 1. juna 2021., približno 5 godina nakon uključivanja poslednjeg pacijenta, pokazali su u ITT populaciji statistički značajno poboljšanje OS-a u Adcetris + AVD terapijskoj grupi u poređenju sa pacijentima lečenim sa ABVD [HR = 0,59, 95% CI (0,396; 0,879)]. U populaciji pacijenata u 4. stadijumu bolesti zabeležen je hazard ratio od 0,48 [95% CI (0,286; 0,799)] za OS u korist terapijske grupe Adcetris + AVD u poređenju sa pacijentima lečenim sa ABVD, videti grafički prikaz 3.

Medijana OS-a nije dosegnuta ni za A+AVD niti za ABVD pacijente [95% CI (NE, NE)].

Grafički prikaz 3: Ukupno preživljavanje kod pacijenata sa bolesti u 4. stadijumu (Adcetris + AVD u poređenju sa ABVD) (medijana praćenja 6 godina)

Naknadnu salvage hemioterapiju (n = 66) i hemioterapiju sa velikim dozama i transplantaciju (n = 36) je u ITT

grupi primilo 33% manje pacijenata koji su koristili lek Adcetris + AVD u poređenju sa grupom koja je lečena ABVD-om (n = 99 i n = 54). U grupi pacijenata sa bolesti u 4. stadijumu, naknadnu salvage hemioterapiju primilo je 35% manje pacijenata (n = 45) koji su koristili lek Adcetris + AVD u poređenju sa pacijentima koji su koristili ABVD (n = 69), a hemioterapiju sa velikim dozama i transplantaciju primilo je 22% manje pacijenata (n = 29) koji su koristili lek Adcetris + AVD u poređenju sa pacijentima koji su koristili ABVD (n = 37).

Upitnik o kvaliteti života sa 30 pitanja Evropske organizacije za istraživanje i lečenje raka (engl. European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life 30-Item Questionnaire, EORTC-QLQ-C30) nije pokazao klinički značajnu razliku između dva terapijska režima u ITT grupi i kod pacijenata sa bolesti u 4. stadijumu.

Ispitivanje SGN35-005

Efikasnost i bezbednost leka Adcetris ocenjeni su u randomizovanom, dvostruko slepom, placebo kontrolisanom multicentričnom ispitivanju sa 2 grupe od 329 pacijenata sa HL-om sa rizikom od relapsa ili progresije nakon ASCT-a. Pacijenti sa poznatom cerebralnom/meningealnom bolesti, uključujući anamnezu PML-a, bili su isključeni iz ispitivanja. Videti tabelu 8 za karakteristike pacijenata. Od 329 pacijenata, njih 165 randomizovano je u grupu

lečenja, a 164 u grupu primanja placeba. U ispitivanju su pacijenti trebali primiti svoju prvu dozu nakon oporavka od ASCT-a (između 30-45 dana od ASCT-a). Pacijenti su lečeni sa 1,8 mg/kg leka Adcetris ili odgovarajućeg placeba intravenski tokom 30 minuta svake 3 nedelje do 16 ciklusa.

Kriterijum za uključenje pacijenata bio je postojanje najmanje jednog od sledećih rizičnih faktora:

• HL koji je refraktoran na prvu liniju lečenja
• Relapsni ili progresivni HL koji se dogodio < 12 meseci od završetka prve linije lečenja
• Ekstranodularna zahvaćenost u vreme relapsa pre ASCT-a, uključujući ekstranodularno širenje nodularnih masa u susedne vitalne organe

Tabela 8: Sažetak početnih karakteristika pacijenata i bolesti u ispitivanju faze 3 HL-a nakon ASCT-a

• Za refraktornu bolest ili nakon progresije ili relapsa nakon prve linije lečenja.
• Faktori stratifikacije prilikom randomizacije.

Rezultati efikasnosti u trenutku primarne analize primarne mere ishoda prikazani su u tabeli 9. Primarna mera ishoda, PFS po IRF-u, je postignuta i pokazala se razlika medijana PFS-a od 18,8 meseci u korist grupe sa lečenjem.

Tabela 9: Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa HL-om sa povećanim rizikom od relapsa ili progresije nakon ASCT-a, lečenih sa 1,8 mg/kg leka Adcetris svaka 3 nedelje (ITT, primarna analiza)

• U vreme primarne analize medijana vremena praćenja za obe grupe ispitanika je bila 30 meseci (raspon, 0 do 50).
• Stratifikovani log-rang test nije učinjen za PFS po istraživaču.

Sprovedene su unapred određene analize podgrupa za PFS po IRF-u a u odnosu na najbolji odgovor pacijenata na salvage terapiju a pre ASCT-a, status HL-a nakon prve linije terapije, godina, pola, početne telesne mase, početnog ECOG funkcionalnog statusu, broju terapija pre ASCT-a, geografskom području, statusu PET snimanja pre ASCT-a, statusu B simptoma nakon neuspeha lečenja prve linije i statusu ekstranodularne bolesti pre ASCT-a. Analize su pokazale dosledan trend prema koristi za pacijente koji su primali lek Adcetris u poređenju sa pacijentima koji su

primali placebo, sa izuzetkom pacijenata životnog doba ≥ 65 godina (n=8).

Nisu zapažene razlike u kvaliteti života između grupe koja je primala lečenje i grupe koja je primala placebo. Analiza korišćenja medicinskih resursa (engl. Medical resource utilization, MRU) pokazala je da je broj hospitalizacija i ambulantnih poseta, kao i radnih dana/ostalih aktivnosti propuštenih od strane pacijenata i negovatelja bio manji kod leka Adcetris u poređenju sa placebom kod pacijenata sa HL-om sa povećanim rizikom od relapsa.

Ažurirana analiza sprovedena nakon 3 godine praćenja pokazala je održano poboljšanje PFS-a po IRF-u (HR

= 0,58 [95% CI (0,41; 0,81)]).

Po završetku ispitivanja, približno 10 godina nakon uključivanja prvog pacijenta u ispitivanje, PFS po ispitivaču i dalje je pokazivao korist (HR = 0,51 [95% CI (0,37; 0,71)]). Rezultati ukupnog preživljavanja konzistentni su sa onima prijavljenima u vreme primarne analize (HR = 1,11 [95% CI (0,72; 1,70)]). Grafički prikaz 4 prikazuje PFS po ispitivaču u populaciji ITT u vreme završetka ispitivanja.

Grafički prikaz 4: Kaplan-Meierova krivulja PFS-a po ispitivaču (ITT, završetak ispitivanja)

Post-hoc analiza faktora rizika

Sprovedene su post-hoc analize za primarne analize primarne mere ishoda kako bi se ocenio uticaj povećanog rizika (broja rizičnih faktora) na kliničku korist (tabela 10). Reprezentativni faktori rizika za te analize bili su:

• HL koji se pojavio nakon < 12 meseci ili HL koji je bio refraktoran na prvu liniju terapije
• Najbolji odgovor na poslednju salvage terapiju u obliku delimične remisije ili stabilne bolesti prema nalazima CT i/ili PET snimanja
• Ekstranodularna bolest u vreme relapsa pre ASCT-a
• B simptomi u vreme relapsa pre ASCT-a
• Dve ili više prethodnih salvage terapija.

Rezultati ovih post-hoc analiza sugerišu povećanu kliničku korist kod pacijenata sa dva ili više rizičnih faktora, ali ne i razliku zasnovanu na bilo kojem od pojedinačnih rizičnih faktora. Kod pacijenata sa jednim rizičnim faktorom za

relaps ili progresiju bolesti nije zapažena korist u smislu PFS-a ili OS-a.

Tabela 10: Sažetak PFS-a po IRF-u i OS-a po broju faktora rizika u ispitivanju faze 3 HL-a nakon ASCT-a (primarna analiza)

• Smrtni ishod bez prethodne progresije ili više od jedne propuštene posete za procenu.
• Označava rezultate nestratifikovane analize.
• Slučajevi se odnose na smrt nastala iz bilo kojeg razloga.

U vreme ažurirane analize (nakon 3 godine praćenja) za pacijente sa 2 ili više rizičnih faktora hazard ratio za PFS po IRF-u bio je 0,49 (95% CI [0,34; 0,71]), a hazard ratio a PFS po ispitivaču bio je 0,41 (95% CI [0,29; 0,58]) (videti

grafičke prikaze 5 i 6).

Grafički prikaz 5: Kaplan-Meierova krivulja PFS-a po IRF-u kod pacijenata sa brojem faktora rizika ≥ 2 (3-godišnje praćenje)

Grafički prikaz 6: Kaplan-Meierova krivulja PFS-a po ispitivaču kod pacijenata sa brojem faktora rizika

≥ 2 (3-godišnje praćenje)

Po završetku ispitivanja, približno 10 godina nakon uključivanja prvog pacijenta u ispitivanje, hazard ratio za PFS po ispitivaču za pacijente sa 2 ili više faktora rizika iznosio je 0,41 (95% CI [0,29; 0,58]). Hazard ratio za PFS po ispitivaču za pacijente sa 3 ili više faktora rizika iznosio je 0,38 (95% CI [0,25; 0,59]). Rezultati ukupnog preživljavanja ostali su u skladu sa onima zabeleženima u primarnoj analizi.

Ispitivanje SG035-0003

Efikasnost i bezbednost primene leka Adcetris koji je primenjen kao monoterapija procenjene su u multicentričnoj, pivotalnoj, otvorenoj, studiji sa jednom grupom pacijenata kod 102 pacijenta sa relapsom ili refraktornim oblikom HL. Videti Tabelu 9 za sažeti prikaz osobina pacijenata i bolesti na početku ispitivanja.

Tabela 11: Sažeti prikaz osobina pacijenata i bolesti na početku ispitivanja faze 2 relapsa ili refraktornog oblika HL

a. Primarni refraktorni HL definiše se kao neuspeh postizanja potpune remisije ili progresija u roku od 3 meseca nakon završene prve linije terapije.

Osamnaest (18) pacijenata (18%) primilo je 16 ciklusa leka Adcetris, a medijana broja primljenih ciklusa bila je 9 (u rasponu od 1 do 16).

Odgovor na lečenje lekom Adcetris procenila je Grupa za nezavisnu procenu (IRF) pomoću revidiranih kriterijuma odgovora na terapiju za maligne limfome (Cheson, 2007). Za procenu terapijskog odgovora pacijentima je urađen spiralni CT grudnog dela, vrata, abdomena i karlice, PET snimanje i klinička procena. Procene odgovora napravljene su u 2., 4., 7., 10., 13. i 16. ciklusu kao i PET snimanju u 4. i 7. ciklusu.

Stepen objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) po proceni IRF- bila je 75% (76 od 102 pacijenta u grupi pacijenata predviđenih za lečenje, [eng. ITT, intent-to-treat]), a smanjenje tumora bilo je postignuto kod 94% pacijenata. Potpuna remisija (CR) postignuta je kod 33% (34 od 102 pacijenta u grupi ITT). Medijana ukupnog preživljenja (OS) iznosila je 40,5 meseci (medijana trajanja praćenja (vreme koje je prošlo do smrti ili poslednjeg kontakta) od prve doze bila je 35,1 meseci (između 1,8 i 72,9+ meseci). Procenjena ukupna stopa preživljavanja na 5 godina je 41% (95% CI [31%, 51%]). Procene ispitivača bile su generalno u skladu sa nezavisnom procenom snimaka. Od lečenih pacijenata, 8 pacijenata sa odgovorom nastavilo je lečenje do transplantacije alogenih matičnih ćelija. Za dodatne rezultate o efikasnosti, videti Tabelu 12.

Tabela 12: Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa relapsom ili refraktornim oblikom Hodgkin-ovog limfoma lečenih dozom od 1,8 mg/kg lekom Adcetris svake 3 nedelje

• Raspon DOR iznosio je 1,2+ meseca do 43+ meseca, a medijana trajanja praćenja od prve doze za pacijente koji su postigli objektivni odgovor (OR) prema IRF-u je iznosio 9,0 meseci.

b. Ne može se proceniti (engl. not estimable, NE).

Analiza istraživanja kod svakog pojedinačnog pacijenta pokazala je da je približno 64% pacijenata sa HL lečenih lekom Adcetris,u sklopu kliničkih ispitivanja SG035-0003 imalo je kliničku korist, koja se merila dužim preživljavanjem bez progresije bolesti (eng. progression free survival, PFS) u poređenju sa poslednjom linijom terapije koju su prethodno primili.

Od 35 pacijenata (33%) koji su imali B simptome na početku, kod 27 pacijenata (77%) simptomi su se potpuno povukli nakon početka lečenja lekom Adcetris, a medijana od početka lečenja je iznosila 0,7 meseci.

Podaci kod pacijenata sa HL koji nisu kandidati za transplantaciju stem ćelija (engl. Stem Cell Transplant, SCT).

Ispitivanje C25007

Studija faze 4 sa jednom grupom sprovedena je na pacijentima sa relapsnim ili refraktornim HL (n=60) koji primili bar jedan prethodni hemioterapijski režim, i u vreme prve primene leka Adcetris, nisu smatrani kandidatima za SCT ili hemioterapiju koja uključuje više lekova. Pacijenti koji ispunjavaju kriterijume nisu trebali prethodno da dobiju SCT. Medijana broja ciklusa je bila 7 (u rasponu od 1 do 16 ciklusa). Pacijenti su lečeni sa 1,8 mg/kg leka Adcetris, svake 3 nedelje.

U vreme primarne analize primarne mere ishoda prema IRF, stopa objektivnog odgovora (ORR) u ITT populaciji ispitanika je iznosila 50% (95% CI, 37%; 63%). Najbolji ukupni odgovor za CR je bio prijavljen kod 7 pacijenata (12%); PR je prijavljen kod 23 pacijenta (38%). Među tih 30 pacijenata, medijana vremena odgovora, definisana kao vreme od primene prve doze do najranijeg PR ili CR, je bila 6 nedelja (u rasponu od 5 do 39 nedelja).

Medijana vremena najboljeg ukupnog odgovora, definisana kao vreme od primene prve doze do klinički najboljeg odgovora za CR ili PR, je bila 11 nedelja (raspon, 5 do 60 nedelja). Dvadesetiosam (28) pacijenata (47%) je bilo na transplantaciji (SCT) nakon medijane od 7 ciklusa (raspon, 4 do 16 ciklusa) lečenja lekom Adcetris. Trideset dva pacijenta (53%) koji nisu bili podvrgnuti transplantaciji (SCT) je takođe primilo lek Adcetris za medijanu od 7 ciklusa (raspon, 1 do 16 ciklusa).

Od 60 ispitanika, 49 pacijenata (82%) je prethodno primilo >1 terapije za lečenje kancera i 11 pacijenata (18%) je primilo 1 prethodnu terapiju za lečenje kancera. Prema IRF, ORR je bio 51% (95% CI [36%, 66%]) za pacijenta koji su primili >1 prethodne terapije za lečenje kancera i 45% (95% CI [17%, 77%]) za pacijente koji su prethodno primili 1 prethodnu terapiju za lečenje kancera. Za pacijente koji su primili >1 prethodne terapije za lečenje kancera, najbolji ukupni odgovor za CR prijavljen je kod 6 pacijenata (12%); PR je prijavljen kod 19 pacijenata (39%). Za pacijente koji su primili 1 prethodnu terapiju za lečenje kancera, CR je prijavljen kod 1 pacijenta (9%) i PR je prijavljen kod 4 pacijenta (36%). Od 49 pacijenata koji su primili >1 prethodne terapijske linije, kod njih 22 (45%) je kasnije urađena transplantacija (SCT); od 11 pacijenata koji su prethodno primili 1 terapijsku liniju, kod 6 pacijenata (55%) je kasnije urađena transplantacija (SCT).

Podaci su bili prikupljeni od pacijenata (n=15) u fazi 1 ispitivanja povećanja doze i kliničke farmakologije kao i od pacijenata u NPP (n=26) sa relapsom ili refraktornim HL kojima nije izvršena transplantacija autolognih matičnih ćelija (ASCT), a koji su bili lečeni dozom od 1,8 mg/kg leka Adcetris svake 3 nedelje.

Početne osobine pacijenata pokazale su da je više prethodnih režima hemioterapije (medijana od 3 sa rasponom od 1 do 7) bilo neuspešno pre prve primene leka Adcetris. Pedesetidevet procenata (59%) pacijenata je imalo bolest u uznapredovalom stadijumu (stadijum III ili IV) u vreme postavljanja dijagnoze.

Rezultati ovih ispitivanja faze 1 i iskustva iz NPP pokazali su da se kod pacijenta sa relapsom ili refraktornim HL bez prethodne ASCT mogu postići klinički značajni odgovori, kako je dokazano objektivnom stopom odgovora prema proceni ispitivača od 54% i stopom potpune remisije od 22% nakon medijane od 5 primljenih ciklusa brentuksimab vedotina.

Ispitivanje SGN35-006 (ispitivanje ponovnog lečenja)

Efikasnost ponovnog lečenja kod pacijenata koji su prethodno postigli odgovor (CR ili PR) na terapiju lekom Adcetris procenjena je u otvorenom multicentričnom ispitivanju faze 2. Dvadeset pacijenata sa relapsom ili refraktornim HL-om primilo je početnu dozu od 1,8 mg/kg, a jedan pacijent primio je početnu dozu od 1,2 mg/kg leka Adcetris primenjenog intravenski tokom 30 minuta svake 3 nedelje. Medijana broja ciklusa iznosila je 7 (raspon od 2 do 37 ciklusa). Od 20 pacijenata sa HL-om koji su mogli da budu procenjeni, njih 6 (30%) postiglo je potpunu remisiju (CR), a 6 (30%) postiglo je delimičnu remisiju (PR), što čini stopu objektivnog odgovora od 60%. Medijana trajanja odgovora iznosila je 9,2 meseci kod pacijenata kod kojih je postignut objektivni odgovor (CR+PR), odnosno 9,4 meseca kod pacijenata kod kojih je postignuta potpuna remisija (CR).

Sistemski anaplastični limfom velikih ćelija Ispitivanje SGN35-014

Efikasnost i bezbednost leka Adcetris ocenjeni su u randomizovanom, dvostruko slepom, aktivno kontrolisanom, multicentričnom ispitivanju sa dvostrukim placebom kod 452 pacijenta sa prethodno nelečenim CD30+ PTCL-om u kombinaciji sa ciklofosfamidom [C], doksorubicinom [H] i prednizonom [P] (CHP). Za uključivanje u ispitivanje bila je nužna ekspresija CD30 ≥ 10 % po imunohistokemijskoj analizi. Uključeni su samo pacijenti sa CD30 + PTCL-om koji su bili prihvatljivi za režim temeljen na ciklofosfamidu [C], doksorubicinu [H], vinkristinu [O] i prednizonu [P] (CHOP). Kombinacija leka Adcetris + CHP nije ispitana za sve podtipove PTCL-a. Videti tabelu 13 u kojoj su navedeni uključeni podtipovi PTCL-a. Od 452 pacijenta, 226 je nasumično odabrano za lečenje lekom Adcetris + CHP, a 226 pacijenata nasumično je odabrano za lečenje lekom CHOP. Randomizacija je stratifikovana ALK-pozitivnim sALCL-om u odnosu na sve ostale podtipove i rezultatom Međunarodnog prognostičkog indeksa (engl. International Prognostic Indeks, IPI). Pacijenti su lečeni sa 1,8 mg/m2 leka Adcetris koji se daje kao intravenska infuzija tokom 30 minuta 1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa + CHP (ciklofosfamid 750 mg/m2 svake 3 nedelje i.v. infuzijom, doksorubicin 50 mg/m2 svake 3 nedelje i.v. infuzijom; i prednizon 100 mg od 1. do 5. dana svakog 3-nedeljnog ciklusa, peroralno) u trajanju od 6 do 8 ciklusa. Medijana broja primljenih ciklusa bila je 6 (raspon, 1 do 8 ciklusa); 70% pacijenata dobilo je 6 ciklusa lečenja, a 18% pacijenata 8 ciklusa lečenja. U tabeli 13 navodi se sažeti prikaz početnih karakteristika pacijenata i bolesti.

Tabela 13: Sažeti prikaz osobina pacijenata i bolesti tokom faze 3 kod prethodno nelečenih u PTCL studiji (ITT i sALCL)

• Prema 2008 WHO klasifikaciji.

b. Za pacijente sa lokalno dijagnostikovanim sALCL.

Primarna mera ishoda u ispitivanju SGN35-014 bio je PFS prema IRF-u, definisana kao vreme od datuma randomizacije do datuma prve evidencije progresivne bolesti, smrti zbog bilo kojeg uzroka ili primanja naknadne antitumorske terapije za lečenje rezidualne ili progresivne bolesti, u zavisnosti od toga šta se prvo pojavi.

Primanje konsolidacijske radioterapije nakon lečenja, hemioterapije nakon lečenja u svrhu mobilizacije perifernih matičnih ćelija ili konsolidacijska autologna ili alogenska transplantacija matičnih ćelija nisu se smatrali progresijom bolesti ili započinjanjem nove antitumorske terapije.

Ključne sekundarne mere ishoda uključuju PFS prema IRF-u za pacijente sa centralno potvrđenim sALCL-om, stopom CR-a prema IRF-u nakon završetka lečenja u sklopu ispitivanja, OS-om i ORR-om prema IRF-u nakon završetka lečenja u sklopu ispitivanja koji su testirani prema postupku ispitivanja sa fiksnim redosledom nakon statističkog značaja PFS-a prema IRF-u.

Ispunjene su primarna mera ishoda i zaštićene od grešaka tipa alfa, ključne sekundarne mere ishoda, koje su hijerarhijski ocenjene. Medijana PFS-a prema IRF-u za ITT populaciju iznosila je 48,2 meseca u grupi lek Adcetris + CHP u odnosu na 20,8 meseci u grupi CHOP. Stratifikovani hazard ratio bio je 0,71 (95% CI: 0,54; 0,93; p = 0,011), što ukazuje na 29% smanjenje rizika od PFS događaja za lek Adcetris + CHP u poređenju sa CHOP-om. Za ukupno preživljavanje stratifikovani hazard ratio bio je 0,66 (95% CI: 0,46; 0,95, p = 0,024), a smanjenje rizika od OS događaja za lek Adcetris + CHP u poređenju sa CHOP-om iznosilo je 34%.

PFS prema IRF-u za pacijente sa centralno potvrđenim sALCL-om bila je unapred određena ključna sekundarna mera ishoda. Medijana PFS-a prema IRF-u iznosila je 55,7 meseci u grupi lek Adcetris + CHP u odnosu na 54,2 meseci u grupi CHOP. Stratifikovani hazard ratio bio je 0,59 (95% CI: 0,42; 0,84), što je kompatibilno sa statistički značajnim smanjenjem rizika od pojave PFS događaja za 41% za lek Adcetris + CHP u poređenju sa CHOP-om (p-vrednost = 0,003), videti grafički prikaz 7 i tabelu 14.

Za pacijente sa lokalno dijagnostifikovanim sALCL-om izvršene su analize podgrupa. Za ukupno preživljavanje stratifikovani hazard ratio bio je 0,54 (95% CI: 0,34; 0,87), a smanjenje rizika od OS događaja za lek Adcetris + CHP u poređenju sa CHOP-om iznosilo je 46%, videti grafički prikaz 8. Na kraju lečenja stopa CR-a prema proceni IRF-a bila je 71,0% za pacijente u grupi Adcetris+CHP u poređenju sa 53,2% za pacijente u grupi CHOP sa razlikom od 17,7% (95% CI: 7,2%; 28,3%). Na kraju lečenja stopa ORR-a prema proceni IRF-a bila je 87,7% za pacijente u grupi Adcetris+CHP u poređenju sa 70,8% za pacijente u grupi CHOP sa razlikom od 16,9% (95% CI: 8,1%; 25,7%). U podgrupi pacijenata sa ALK+ sALCL i ALK- sALCL stratifikovani hazard ratio za PFS prema IRF-u bio je 0,29 (95% CI: 0,11; 0,79) odnosno 0,65 (95% CI: 0,44; 0,95).

Tabela 14: Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa prethodno nelečenim sALCL lečenih dozom od 1,8 mg/kg lekom Adcetris 1. dana svake 3 nedelje

CR = potpuna remisija; IRF = Grupa za nezavisnu procenu; NE (engl. not estimable) : ne može se proceniti; ORR = stopa objektivnog odgovora; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti.

a PFS prema IRF-u izračunava se na temelju pacijenata sa centralno potvrđenim sALCL-om, pri čemu je n = 163 paacijenata u grupi A+CHP arm i n = 151 u skupini CHOP. OS, CR i ORR izračunavaju se na temelju pacijenata sa lokalno dijagnosticiranim sALCL-om.

b Hazard ratio (A+CHP/CHOP) i 95%-tni intervali pouzdanosti temelje se na stratifikovanom Coxovom regresijskom modelu proporcionalnog hazarda sa faktorima stratifikacije (ALK-pozitivni sALCL u odnosu na sve ostale i u odnosu na početne vrijednosti Međunarodnog prognostičkog indeksa [IPI]).

Hazard ratio < 1 govori u prilog grupi A+CHP.

c p-vrijednost izračunava se pomoću stratifikovanog log rang testa.

d Stopa PFS-a procenjuje se Kaplan Meierovom metodom, a 95%-tni interval pouzdanosti izračunava se pomoću komplementarne metode log-log transformacije.

e Medijana naknadnog praćenja OS-a u skupini A+CHP bio je 38,5 meseci; u grupi CHOP bio je 41,0 meseci.

f p-vrednost nije prilagođena za multiplicitet.

g Odgovor prema kriterijima međunarodne radne grupe za 2007. godinu na kraju lečenja.

h p-vrednost izračunava se s pomoću stratifikovanog testa Cochran-Mantel-Haenszel.

Grafički prikaz 7: Preživljavanje bez progresije bolesti prema IRF-u u populaciji sALCL (lek Adcetris + CHP u poređenju sa CHOP-om)

Grafički prikaz 8: Ukupno preživljenje pacijenata u populaciji sALCL (lek Adcetris + CHP u poređenju sa

CHOP-om)

*p-vrednost nije prilagođena za multiplicitet.

Po završetku ispitivanja, više od 7 godina nakon uključivanja prvog pacijenta, rezultati PFS a po istraživaču u ITT populaciji pokazivali su 30 % smanjenje rizika od PFS događaja u grupi koja je primala lek Adcetris+CHP u poređenju sa pacijentima lečenim CHOP-om (HR = 0,70 [95 % CI (0,53; 0,91)]). Rezultati PFS a po istraživaču u populaciji sALCL pokazuju 45 % smanjenje rizika od PFS događaja u grupi koja je primala lek Adcetris+CHP u poređenju sa pacijentima lečenim CHOP-om (HR = 0,55 [95 % CI (0,39; 0,79)]).

Po završetku ispitivanja, rezultati ukupnog preživljavanja nastavili su pokazivati korist i bili su konzistentni sa onima prijavljenim u vreme primarne analize. Rezultati ukupnog preživljavanja u ITT populaciji ukazivali su na 28% smanjenje rizika od smrti u grupi koja je primala lek Adcetris+CHP u poređenju sa pacijentima lečenim CHOP-om (HR = 0,72 [95% CI (0,53 do 0,99)]). Rezultati ukupnog preživljavanja u populaciji sALCL su pokazali 34 % smanjenje rizika od smrti u grupi koja je primala lek Adcetris+CHP u poređenju sa pacijentima lečenim CHOP-om (HR = 0,66 [95% CI (0,43; 1,01)]), videti grafički prikaz 9.

Grafički prikaz 9: Ukupno preživljavanje pacijenata u populaciji sALCL (lek Adcetris+ CHP u poređenju sa CHOP-om) (završetak ispitivanja)

Ispitivanje SG035-0004

Efikasnost i bezbednosti primene leka Adcetris koji je upotrebljavan kao monoterapija procenjena je u otvorenom, multicentričnom ispitivanju sa jednim grupom kod 58 pacijenata sa relapsom ili refraktornim oblikom sALCL. Videti Tabelu 11 u daljem tekstu za sažeti opis početnih osobina pacijenata i bolesti.

Tabela 15: Sažeti opis početnih osobina pacijenata i bolesti u fazi 2 ispitivanja relapsa ili refraktornog oblika sALCL

a. Jedan pacijent je imao početni ECOG status od 2, koji je bio zabranjen protokolom pa je prikazan kao Nije zadovoljio kriterijume uključenja.

b. Primarni refraktorni sALCL definiše se kao neuspešno postizanje kompletne remisije ili kao progresija u roku od 3 meseca nakon završavanja prve linije terapije.

Medijana vremena od početne dijagnoze sALCL do prve doze leka Adcetris iznosila je 16,8 meseci.

Deset (10) pacijenata (17%) je primilo 16 ciklusa leka Adcetris. Medijana broja primljenih ciklusa bila je 7 (raspon, 1 do 16).

Odgovor na lečenje lekom Adcetris procenila je Grupa za nezavisnu procenu (IRF) pomoću revidiranih kriterijuma odgovora na terapiju (Cheson, 2007). Za procenu terapijskog odgovora pacijentima je urađen spiralni CT grudnog dela tela, vrata, abdomena i karlice, PET snimanje i klinička procena. Procene odgovora napravljene su u 2., 4., 7., 10., 13. i 16. ciklusu kao i PET snimanje u 4. i 7. ciklusu.

Stopa objektivnog odgovora (ORR) prema proceni IRF-a bila je 86% (50 od 58 pacijenata u grupi pacijenata predviđenih za lečenje [ITT]). Potpuna remisija postignuta (CR) je kod 59% (34 od 58 pacijenata u ITT grupi), a smanjenje tumora (bilo kog stepena) kod 97% pacijenata. Procenjeno ukupno preživljavanje tokom 5 godina iznosilo je 60% (95% CI [47%,73%]). Medijana vremena praćenja (vreme koje je prošlo do smrti ili poslednjeg kontakta) od prve doze bila je 71,4 mesec. Procene ispitivača bile su generalno u skladu sa nezavisnom procenom snimaka. Od lečenih pacijenata, 9 pacijenata sa odgovorom nastavilo je sa lečenjem do transplantacije alogenih matičnih ćelija (engl. stem cell transplant, SCT), a 9 pacijenata sa odgovorom nastavilo je sa lečenjem do transplantacije autolognih matičnih ćelija. Za dalje rezultate o efikasnosti, videti Tabelu 16 i Grafički prikaz 10.

Tabela 16: Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa relapsom ili refraktornim oblikom sALCL lečenih dozom od 1,8 mg/kg lekom Adcetris svake 3 nedelje

a. Raspon DOR iznosio je 0,1+ mesec do 21,7+ mesec, a medijana trajanja praćenja od prve doze kod pacijenata koji su, prema IRF-u, postigli objektivni odgovor (OR) bio je 15,5 meseci.

b. Ne može se proceniti.

Grafički prikaz 10: Kaplan-Meier grafički prikaz OS

Eksplorativna analiza kod svakog pacijenta pojedinačno pokazala je da je približno 69% pacijenata sa sALCL lečenih lekom Adcetris u sklopu kliničkih ispitivanja SG035-0004 imalo kliničku korist prema izmerenom dužem preživljavanju bez progresije bolesti (PFS) u poređenju sa njihovom poslednjom linijom terapije.

Od 17 pacijenata (29%) koji su imali B simptome na početku, svi B simptomi potpuno su se povukli kod 14 pacijenata (82%), a medijana vremena od početka lečenja lekom Adcetris iznosila je 0,7 meseci.

Ispitivanje C25006

Efikasnost i bezbednost leka Adcetris primenjenog kao pojedinačni lek takođe su procenjeni u fazi 4 otvorenog tipa, multicentričnoj studiji sa jednom rukom na 50 pacijenata sa relapsom ili refraktornim sALCL. ORR po IRF-u procena je bila 64% (32 od 50 pacijenata u ITT grupi). Stopa CR je bila 30% (15 od 50 pacijenata u ITT grupi), a smanjenje tumora (bilo kog stepena) je postignuto kod 93% pacijenata koji se mogu proceniti. Medijana DOCR po IRF nije postignuta (95% CI 10.61 meseci, NE). Odgovori procene su generalno bileidosledni između IRF-a i istraživača. Od lečenih pacijenata, 13 pacijenata je dobilo transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija.

Objedinjeni podaci iz studija C25006 i SG035-0004 (N=108) pokazuju ORR po IRF od 76% (82 od 108 pacijenata u ITT grupi).Medijana DOR po IRF je bila 17,0 meseci (95% CI 12,62; 32,46). CR je bio 45% (49 od 108 pacijenata u ITT grupi) i smanjenje tumora (bilo kog stepena) je postignuto kod 96% pacijenata koji su mogli da se procene.

Medijana DOCR po IRF je bila 26,3 meseca (95% CI 16,16, NE). Procene odgovora po IRF-u i istraživaču su generalno bile dosledne.

Ispitivanje SGN35-006 (ispitivanje ponovnog lečenja)

Efikasnost ponovnog lečenja kod pacijenata koji su prethodno postigli odgovor (CR ili PR) na terapiju lekom Adcetris procenjena je u otvorenom multicentričnom ispitivanju faze 2. Sedam pacijenata sa relapsom sALCL-a primilo je početnu dozu od 1,8 mg/kg, a jedan pacijent primio je početnu dozu od 1,2 mg/kg leka Adcetris primenjenog intravenski tokom 30 minuta svake 3 nedelje. Medijana broja ciklusa iznosila je 8,5 (raspon od 2 do 30

ciklusa). Od 8 pacijenata sa sALCL-om, kod 3 je lečenje ponavljano dva puta, što daje 11 ishoda ponovnog lečenja. Ponovno lečenje lekom Adcetris dovelo je do 6 (55%) potpunih remisija (CR) i 4 (36%) delimične remisije (PR), što čini stopu objektivnog odgovora (ORR) od 91%. Medijana trajanja odgovora bila je 8,8, meseci kod pacijenata koji su postigli objektivni odgovor (CR+PR), odnosno 12,3 meseca kod pacijenata koji su postigli potpunu remisiju (CR).

T-ćelijski limfom kože Ispitivanje C25001

Efikasnost i bezbednost leka Adcetris koji se primenjivao kao monoterapija procenjene su u otvorenom, randomizovanom, multicentričnom pivotalnom ispitivanju faze 3 kod 128 pacijanata sa histološki potvrđenim CD30+ CTCL-om. CD30-pozitivnost definisana je kao ≥10% ciljnih limfoidnih ćelija koje pokazuju membranski, citoplazmatski i/ili Golgijev uzorak bojenja na osnovu imunohistohemijske analize (Ventana anti- CD30 [Ber-H2]). Pacijenti sa dijagnozom fungoidne mikoze [engl. mycosis fungoides, MF] ili primarnim anaplastičnim limfomom kože velikih ćelija [engl. primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma, pcALCL] procenjeni su kao odgovarajući za ispitivanje. Pacijenti su podeljeni na osnovu ovih tipova bolesti i randomizovani 1:1 za primanje leka Adcetris ili, po izboru lekara, metotreksata ili beksarotena. Pacijenti sa pcALCL-om su prethodno ili lečeni zračenjem ili su primili najmanje 1 prethodnu sistemsku terapiju, a pacijenti sa MF-om primili su najmanje 1 prethodnu sistemsku terapiju. Pacijenti sa istovremenom dijagnozom sistemskog ALCL-a, Sézary sindroma i drugog ne-Hodgkin-ovog limfoma (osim limfomatoidne papuloze [LyP]) bili su isključeni iz ovog ispitivanja. Pacijenti su lečeni sa 1,8 mg/kg leka Adcetris, intravenski tokom 30 minuta, svake 3 nedelje do 16 ciklusa ili lekom po lekarovom izboru, do 48 nedelja. Medijana primljenih ciklusa bila je približno 12 ciklusa u grupi lečenoj leka Adcetris. U grupi koja je lečena po lekarovom izboru, medijana trajanja lečenja (broj ciklusa) za pacijente koji su primali beksaroten bila je približno 16 nedelja (5,5 ciklusa), odnosno 11 nedelja (3 ciklusa) za pacijente koji su primali metotreksat. Tabela 17 pruža sažeti prikaz osobina pacijenata i karakteristika bolesti na početku ispitivanja.

Tabela 17: Sažeti prikaz osobina pacijenata i karakteristika bolesti u ispitivanju CTCL-a faze 3 (populacija ITT)

a Po jedan pacijent u svakoj grupi nije imao kompletne podatke o stadijumu, zbog toga nisu uključeni u tabelu

Najčešća prethodna ciljana lečenja kože u populaciji ITT bila su zračenje (64%), fototerapija (48%) i steroidi za lokalnu upotrebu (17%). Najčešća prethodna sistemska lečenja u populaciji ITT bila su hemioterapija (71%), imunoterapija

(43%) i beksaroten (38%).

Primarna mera ishoda bila je objektivna stopa odgovora koja traje najmanje 4 meseca (ORR4) (vreme od prvog do zadnjeg odgovora ≥ 4 meseca), prema nalazima nezavisne procene Rezultata opštih odgovora (engl. Global Response Score, GRS), koji se sastoje od procene kože (modifikovani alat za ponderiranu procenu težine bolesti [mSWAT], prema proceni ispitivača), radiografske procene nodalne mase i visceralnog stanja, kao i otkrivanja cirkulišućih Sézary ćelija (Olsen 2011). Tabela 18 uključuje rezultate stepen objektivnog odgovora koji traje najmanje 4 meseca (ORR4) i druge ključne sekundarne mere ishoda.

Tabela 18: Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa CTCL-om lečenih sa 1,8 mg/kg leka Adcetris svake 3 nedelje (ITT populacija)

a Izračunato ponderiranim Holmovim postupkom

Predefinisane analize podgrupa za stepen objektivnog odgovora koji traje najmanje 4 meseca (ORR4) po IRF-u sprovedene su prema pacijentovom podtipu CTCL-a, lekarovom izboru lečenja, početnom ECOG statusu, životnom dobu, polu i geografskom području. Analize su pokazale konzistentan trend koristi za pacijente koji su primali lek Adcetris u poređenju sa pacijentima koji su primali lek po izboru lekara. ORR4 bio je 50% i 75% u grupi koja je primala lek Adcetris u odnosu na 10,2% odnosno 20% kod pacijenata u grupi koja je primala lek po izboru lekara za MF i pcALCL.

Između dve lečene grupe nisu primećene značajne razlike u kvalitetu života (po proceni EuroQol-ovog upitnika sa pet dimenzija [EQ-5D] i Funkcionalne procene lečenja raka – Opšte [FACT-G]).

Efikasnost i bezbednost primene leka Adcetris procenjene su u dva dodatna otvorena ispitivanja kod 108 pacijenata sa relapsom CD30+ CTCL-a (uključujući MF i pcALCL kao i SS, LyP i CTCL mešane histologije), bez obzira na stepen ekspresije CD30. Pacijenti su lečeni sa 1,8 mg/kg leka Adcetris intravenski tokom 30 minuta svake 3 nedelje, do 16 ciklusa. Rezultati bezbednosti i efikasnosti primene u ovim ispitivanjima bili su u skladu sa rezultatima ispitivanja C25001. Ukupna stopa odgovora za MF bila je 54-66%; pcALCL, 67%; SS, 50%; LyP, 92% i CTCL mešane histologije, 82-85%.

Pedijatrijska populacija

Kombinovana terapija C25004

Bezbednost i antitumorsko delovanje leka Adcetris procenjeni su u otvorenom, multicentričnom ispitivanju na 59

pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6-17 godina sa prethodno nelečenim klasičnim CD30+ HL u uznapredovalom stadijumu u kombinaciji sa hemioterapijom (doksorubicin [A], vinblastin [V] i dakarbazin [D] [AVD]). Svi pacijenti imali su bolest sa histološki potvrđenom ekspresijom CD30. Ukupno 59% pacijenata (n = 35) imalo je ekstranodalnu zahvaćenost bolesti. Svih 59 pedijatrijskih pacijenata lečeno je 1. i 15. dana svakog 28-dnevnog ciklusa sa 48 mg/m2 leka Adcetris primenjenog putem intravenske infuzije tokom 30 minuta + doksorubicin 25 mg/m2, vinblastin 6 mg/m2 i dakarbazin 375 mg/m2. Doza leka Adcetris na osnovu BSA odabrana je kako bi odgovarala opaženoj PK izloženosti kod odraslih u ispitivanju C25003. Maksimalna podnošljiva doza (MTD) za pedijatrijsku populaciju nije dosegnuta. Većina pacijenata (88 %) postigla je objektivan odgovor IRF procenom na EOT-u, a 76% je postiglo CR. Nijedan pacijent nije umro. Ukupno 13 pacijenata (22%) u populaciji za procenu bezbednosti primilo je zračenje nakon 6. ciklusa.

Monoterapija C25002

Bezbednost primene, farmakokinetika i antitumorska aktivnost leka Adcetris je ispitivana na 36 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 7-17 godina) sa r/r HL i sALCL (deca uzrasta od 7-11 godina, n=12 i adolescenti uzrasta od 12 do 17 godina, n=24) u otvorenoj, multicentričnoj studiji faze 1/2 sa povećanjem doze (C25002). Faza 1 studije procenjivala je bezbednosni profil (videti odeljak 4.8), određujući maksimalno tolerišući pedijatrijsku dozu (MTD) i/ili preporuči u fazi 2 dozu leka (RP2D), i procenila farmakokinetiku leka Adcetris (videti odeljak 5.2). Faza 1 je uključila 3 pacijenta sa r/r HL lečenih sa 1,4 mg/kg i 9 pacijenata (7 r/r HL i 2 sALCL) lečenih sa 1,8 mg/kg. MTD nije dostignut. RP2D je određena kao 1,8 mg/kg. Tokom cele studije, ukupno 16 pacijenata sa r/r HL i 17 pacijenata sa r/r sALCL, od kojih 10 je bilo u prvom relapsu, je bilo lečeno sa 1,8 mg/kg leka Adcetris. Ukupni odgovor (ORR) po IRF je analiziran tokom obe faze studije u RP2D. Od ovih 33 pacijenta koji su primili RP2D, kod 32 je bilo moguće proceniti odgovor. ORR je bio 47% kod pacijenata sa procenljivim odgovorom sa r/r HL, kod 53% pacijenata sa r/r sALCL i 60% kod pacijenata sa sALCL koji su imali prvi relaps. Osam pacijenata sa HL i 9 sa sALCL su primili SCT nakon primene leka Adcetris.

Monoterapija

Farmakokinetika brentuksimab vedotina je bila procenjena u ispitivanjima faze 1 i u analizi populacione farmakokinetike kod 314 pacijenata. U svim kliničkim ispitivanjima brentuksimab vedotin je bio primenjen kao intravenska infuzija.

Maksimalne koncentracije brentuksimab vedotin ADC su obično bile zabeležene na kraju infuzije ili u vremenskoj tački uzimanja uzorka koja je bila najbliža završetku infuzije. Multieksponencijalni pad koncentracije ADC u serumu bio je zabeležen uz terminalno poluvreme eliminacije od približno 4 do 6 dana. Izloženost je bila približno proporcionalna dozi. Minimalno do nikakvo nakupljanje ADC je bilo zabeleženo nakon višestrukih doza kod rasporeda primene svake 3 nedelje, što je u skladu sa procenom terminalnog poluvremena eliminacije.

Vrednost Cmax ADC-a nakon jedne doze od 1,8 mg/kg u ispitivanju faze 1 i obično je iznosila približno 31,98 mikrograma/mL, a vrednost PIK (površina ispod krive) 79,41 mikrograma/mL po danu.

MMAE je glavni metabolit brentuksimab vedotina. Medijana vrednosti Cmax MMAE nakon samo jedne doze od 1,8 mg/kg ADC u fazi 1 ispitivanja bila je približno 4,97 nanograma/mL, vrednost PIK-a 37,03 nanograma/mL po danu, a vrednost Tmax 2,09 dana. Nakon višestrukih doza brentuksimab vedotina izloženost MMAE kod sledećih doza smanjila se na približno 50% do 80% zabeležene izloženosti kod prve doze. MMAE se dalje metaboliše pretežno u jednako potentan metabolit; međutim, izloženost njemu je za red veličine manja nego ona za MMAE. Zbog toga je malo verovatno da ima bilo kakav značaj doprinos sistemskim uticajima MMAE.

U prvom ciklusu veća izloženost MMAE bila je povezana sa ukupnim smanjenjem broja neutrofila.

Kombinovana terapija

Farmakokinetika leka Adcetris u kombinaciji sa AVD procenjena je u jednom ispitivanju faze 3 na 661 pacijentu. Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da je farmakokinetika leka Adcetris u kombinaciji sa AVD odgovara onoj u monoterapiji.

Nakon višestruke primene intravenske infuzije 1,2 mg/kg brentuksimab vedotina svake dve nedelje, maksimalna koncentracija ADC-a u serumu je bila opažena na kraju infuzije, a eliminacija je pokazivala multieksponencijalni pad sa t1/2z od približno 4 do 5 dana. Maksimalna koncentracija MMAE u plazmi je primećena 2 dana nakon infuzije, te je pokazala monoeksponencijalni pad sa t1/2z od približno 3 do 4 dana.

Nakon višestruke primene intravenske infuzije od 1,2 mg/kg brentuksimab vedotina svake dve nedelje, stanje ravnoteže ADC i MMAE je postignuto do 3. ciklusa. U stanju ravnoteže čini se da se farmakokinetika ADC-a nije menjala sa vremenom. Akumulacija ADC-a (prema analizi PIK14D između 1. i 3. ciklusa) bila je 1,27 puta veća.

Izloženost MMAE (prema analizi AUC14D između 1. i 3. ciklusa) se sa vremenom smanjivala za približno 50%.

Farmakokinetika leka Adcetris u kombinaciji sa CHP-om procenjena je u jednom ispitivanju faze 3 na 223 pacijenta (SGN35 014). Nakon višekratne doze infuzije leka Adcetris od 1,8 mg/kg svake 3 nedelje, farmakokinetike ADC-a i MMAE-e bile su slične onoj kod monoterapije.

Distribucija

In vitro, vezivanje MMAE za proteine plazme u serumu ljudi kretalo se u rasponu od 68% do 82%. MMAE najverovatnije neće istisnuti lekove ili biti istisnut lekovima koji se u velikom procentu vezuju za proteine. In vitro, MMAE je bio supstrat P-gp i nije inhibirao P-gp u kliničkim koncentracijama.

Kod ljudi srednja vrednost volumena distribucije u stanju ravnoteže iznosila je približno 6-10 L za ADC. Na osnovu populacione farmakokinetike analize, tipični prividni centralni volumen distribucije za MMAE bio je 35,5L.

Metabolizam

Očekuje se da ADC podleže katabolizmu kao protein uz recikliranje ili eliminaciju sastavnih aminokiselina.

In vivo podaci kod životinja i ljudi pokazuju da se metaboliše samo mali deo MMAE oslobođenog iz brentuksimab vedotina. Koncentracije metabolita MMAE nisu izmerene u plazmi ljudi. Pokazalo se da je najmanje jedan metabolit MMAE efikasan in vitro.

MMAE je supstrat CYP3A4 i moguće CYP2D6. In vitro podaci pokazuju da se metabolizam nastalog MMAE odvija prvenstveno putem oksidacije pomoću CYP3A4/5. In vitro ispitivanja pomoću mikrozoma jetre ljudi pokazuju da MMAE inhibira samo CYP3A4/5 pri koncentracijama mnogo većim od onih postignutih tokom kliničke primene.

MMAE ne inhibira druge izooblike.

MMAE nije indukovao glavne enzime CYP450 u primarnim kulturama humanih hepatocita. Eliminacija

ADC se eliminiše putem katabolizma uz uobičajeni procenjeni CL od 1,5 L/dan i poluvreme eliminacije od 4-6 dana.

Eliminacija MMAE je ograničena brzinom njegovog oslobađanja iz ADC, uobičajeni prividni CL bio je 19,99 L/dan, a poluvreme eliminacije MMAE 3-4 dana.

Ispitivanje izlučivanja sprovedeno je kod pacijenata koji su primali dozu od 1,8 mg/kg brentuksimab vedotina. Približno 24% ukupnog MMAE primenjenog u sklopu ADC tokom infuzije brentuksimab vedotina prisutno je u mokraći i stolici tokom razdoblja od jedne nedelje. Od izmerenog MMAE, približno 72% izlučeno je fecesom, a manja količina (28%) bila je izlučena urinom.

Farmakokinetika kod posebnih populacija

Populaciona farmakokinetička analiza je pokazala da je početna koncentracija albumina u serumu značajna kovarijabila klirensa MMAE. Klirens MMAE je bio dvostruko manji kod pacijenata sa malom koncentracijama albumina u serumu od <3,0 g/dL u poređenju sa pacijentima čije su koncentracije albumina u serumu bile u okvirima očekivanog raspona.

Oštećenje funkcije jetre

U istraživanju je ocenjena farmakokinetika brentuksimab vedotina i MMAE nakon primene 1,2 mg/kg leka Adcetris kod pacijenata sa blagim (Child-Pugh A; n= 1), umerenim (Child-Pugh B; n= 5) i teškim (Child-Pugh C; n= 1) oštećenjem funkcije jetre. U poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom jetre, izloženost MMAE povećala se približno 2,3 puta (90% CI 1,27-4,12 puta) kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

U istraživanju je ocenjena farmakokinetika brentuksimab vedotina i MMAE nakon primene 1,2 mg/kg leka Adcetris kod pacijenata sa blagim (n=4), umerenim (n=3) i teškim (n=3) oštećenjem funkcije bubrega. U poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega, izloženost MMAE povećala se približno 1,9 puta (90% CI 0,85-4,21 puta) kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min).

Dejstvo nije uočeno kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Stariji pacijenti

Populaciona farmakokinetika brentuksimab vedotina je ispitivana u nekoliko studija, uključujući podatke prikupljene kod 380 pacijenata životnog doba od 87 godina (34 pacijenta ≥65-<75 i 17 pacijenata ≥75 godina). Dodatno, ispitana je populaciona farmakokinetika brentuksimab vedotina u kombinaciji sa AVD, uključujući podatke o 661 pacijentu u dobi do 82 godine (42 pacijenta ≥ 65-< 75 i 17 pacijenata ≥ 75 godina). Ispitivan je uticaj životnog doba na farmakokinetiku u svakoj situaciji i nije uočena značajna kovarijacija.

Pedijatrijska populacija Monoterapija

C25002

Farmakokinetika brentuksimab vedotina kao konjugata antitela i leka (engl. antibody-drug conjugate, ADC) i samog MMAE nakon 30-minutne intravenske infuzije brentuksimab vedotina (BV) primenjenog u dozi od 1,4 mg/kg ili 1,8 mg/kg, svake 3 nedelje, procenjena je u kliničkom ispitivanju faze 1/2 kod 36 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 7 do 17 godina) sa r/r HL-om i sa sALCL-om (deca uzrasta od 7 do 11 godina, n=12 i adolescenti uzrasta od 12 do 17 godina, n=24) (videti odeljak 5.1). Vrednost Cmax za ADC obično je zabeležen na kraju infuzije ili u vremenskoj tački uzimanja uzorka koja je bila najbliža završetku infuzije. Multieksponencijalni pad koncentracije ADC-a u serumu bio je opažen uz terminalno poluvreme eliminacije od približno 4 do 5 dana. Izloženosti su bile približno proporcionalne dozi uz opažen trend manje izloženosti ADC- u u mlađoj životnoj dobi/manjoj telesnoj masi u ispitivanoj populaciji. Medijana vrednosti PIK za ADC kod dece i adolescenata iz ove studije bila je približno 14% odnosno 3% manja nego kod odraslih pacijenata, dok su izloženosti MMAE bile 53% manje odnosno 13% više nego kod odraslih pacijenata. Medijana vrednosti Cmax i PIK za ADC nakon jedne doze od 1,8 mg/kg bili su 29,8 mikrograma/mlL odnosno 67,9 mikrograma*dan/mL kod pacijenata uzrasta <12 godina i 34,4 mikrograma/mL odnosno 77,8 mikrograma*dan/mL kod pacijenata

uzrasta ≥12 godina. Medijana vrednosti Cmax, PIK i Tmax za MMAE nakon jedne doze od 1,8 mg/kg bili su 3,73 nanograma/mL, 17,3 nanograma*dan/mL i 1,92 dana kod pacijenata uzrasta <12 godina i 6,33 nanograma/mL, 42,3 nanograma*dan/mL i 1,82 dana kod pacijenata uzrasta ≥12 godina. Kod pedijatrijskih pacijenata sa potvrđenim pozitivnim ADA pokazao se trend povećanja klirensa brentuksimab vedotina. Nijedan pacijent uzrasta <12 godina (0 od 11) i 2 pacijenta uzrasta ≥ 12 godina nije postao trajno pozitivan na ADA.

Kombinovana terapija C25004

Farmakokinetika brentuksimab vedotina ADC i MMAE nakon 30-minutne intravenske infuzije BV primenjene u dozi od 48 mg/m2 svake 2 nedelje u kombinaciji sa doksorubicinom, vinblastinom i dakarbazinom (AVD) procenjena je u fazi 1/2 kliničkog ispitivanja pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 16 -17) sa novodijagnostikovanim CD30+ klasičnim Hodgkinovim limfomom u uznapredovalom stadijumu (deca uzrasta od 6 do 11 godina, n = 11 i adolescenti uzrasta od 12 do 17 godina, n = 48). Vrednost Cmax za ADC pojavio se u serumu otprilike na kraju infuzije i smanjio se multieksponencijalno sa terminalnim poluvremenom eliminacije od približno 4 dana. Vrednost Cmax za MMAE pojavio se u plazmi otprilike 2 dana nakon primjene BV sa poluvremenom eliminacije od približno 2 dana. Geometrijska srednja vrednost Cmax i PIK za ADC nakon pojedinačne doze od 48 mg/m2 bila je 22,5 mikrograma/mL odnosno 46,7 mikrograma*dan/mL. Geometrijske srednje vrednosti Cmax i PIK za MMAE nakon pojedinačne doze od 48 mg/m2 bile su 4,9 nanograma/mL odnosno 27,2 nanograma*dan/mL. Slična izloženost ADC-u postignuta je nakon doziranja BV-a na osnovu telesne površine od 48 mg/m2 u kombinaciji sa AVD-om među pedijatrijskim uzrasnim grupama (<12 godina, 12–16 godina i >16 godina).

U in vivo ispitivanju na mikronukleusima koštane srži pacova pokazalo se da MMAE ima aneugenične osobine. Ovi rezultati su u skladu sa farmakološkim dejstvom MMAE na mitotički aparat (narušavanje mikrotubularne mreže) u ćelijama.

Dejstvo brentuksimab vedotina na mušku i žensku plodnost kod ljudi nije ispitano. Međutim, rezultati ispitivanja toksičnosti ponovljene doze kod pacova pokazuju da brentuksimab vedotin može oštetiti mušku reproduktivnu funkciju i plodnost. Atrofija i degeneracija testisa bile su delimično reverzibilne nakon perioda bez lečenja u trajanju od 16 nedelja.

Brentuksimab vedotin je uzrokovao embriofetalnu smrt kod skotnih ženki pacova.

U pretkliničkim ispitivanjima su bile primećene limfoidna deplecija i smanjena masa timusa, što je u skladu sa farmakološkim prekidom mikrotubula prouzrokovanim MMAE koji potiče iz brentuksimab vedotina.

Limunska kiselina, monohidrat (za podešavanje pH); Natrijum-citrat, dihidrat (za podešavanje pH);

Alfa, alfa-trehaloza, dihidrat;

Polisorbat 80.

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima osim sa onima koji su navedenih u odeljku 6.6.

4 godine.

Rok upotrebe leka nakon rekonstitucije/razblaženja, sa mikrobiološke tačke gledišta, lek je potrebno odmah upotrebiti.

Međutim, dokazana je fizička i hemijska stabilnost nakon rastvaranja/razblaživanja tokom 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaženja leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla tip I sa čepom od butil gume i aluminijumskom kapicom sa plastičnim zaštitnim poklopcem (flip-off), koja sadrži 50 mg praška.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica, staklena i Uputstvo za lek.

Opšte mere opreza

Potrebno je razmotriti postupke za ispravno rukovanje antikancerskim lekovima i njihovo odlaganje. Potrebno je pridržavati se ispravne aseptične tehnike sve vreme tokom rukovanja ovim lekom.

Uputstvo za rekonstituciju

Jedna bočica za jednokratnu upotrebu se mora rekonstituirati sa 10,5 mL vode za injekcije do konačne koncentracije od 5 mg/mL. Svaka bočica sadrži 10% viška što daje 55 mg leka Adcetris po bočici pa je ukupni rekonstituisani volumen 11 mL.

• Usmerite mlaz prema zidu bočice, a ne direktno u kolačić ili prašak.
• Nežno vrtite bočicu kružnim pokretima da se sadržaj lakše rastvori. NEMOJTE TRESTI.
• Rekonstituisan rastvor u bočici je bistar do blago opalescentan, bezbojan rastvor sa konačnim pH od 6,6.
• Rekonstituisan rastvor treba vizualno pregledati zbog prisustva stranih čestica i/ili promene boje. U slučaju da primetite bilo šta od navedenog, odbacite lek.

Priprema rastvora za infuziju

Iz bočice(a) se mora izvući odgovarajuća količina rekonstituisanog leka Adcetris i dodati u kesu za infuziju koja sadrži rastvor natrijum-hlorida od 9 mg/mL (0,9%) za injekcije da bi se dobila konačna koncentracija od 0,4-1,2 mg/mL leka Adcetris. Zapremina preporučenog rastvora za razblaženje je 150 mL. Već rekonstituisani lek Adcetris se takođe može razblažiti 5% rastvorom glukoze za injekcije ili Ringerovim rastvorom sa laktatom za injekcije.

Nežno okrećite kesu kako bi promešali rastvor koji sadrži lek Adcetris. NEMOJTE TRESTI.

Deo koji preostane u bočici, nakon što se izvuče zapremina koja će se razblažiti, mora se odložiti u skladu sa lokalnim propisima.

Nemojte dodavati druge lekove u pripremljeni rastvor za infuziju leka Adcetris ili u komplet za intravensku infuziju. Liniju za infuziju nakon primene leka, treba isprati rastvorom natrijum-hlorida od 9 mg/mL (0,9%) za injekcije, 5% rastvorom glukoze za injekcije ili Ringerovim rastvorom sa laktatom za injekcije.

Nakon razblaženja, infuziju rastvora leka Adcetris upotrebite odmah uz preporučenu brzinu infuzije. Ukupno vreme čuvanja rastvora od rekonstitucije do infuzije ne sme biti duže od 24 sata.

Određivanje količine doze:

Proračun za određivanje ukupne doze leka Adcetris (mL) koji treba dodatno razblažiti (videti odeljak 4.2)

Doza leka Adcetris (mg/kg) x telesna masa pacijenta (kg) =Ukupna doza leka Adcetris (mL) koju Koncentracija u rekonstituisanoj bočici (5 mg/mL) je potrebno dodatno razblažiti

Napomena: Ako je telesna masa pacijenta veća od 100 kg, za proračun doze treba koristiti 100 kg. Maksimalna preporučena doza je 180 mg.

Proračun za određivanje ukupnog broja potrebnih bočica leka Adcetris:

Ukupna doza leka Adcetris (mL) za upotrebu =Potreban broj bočica leka Adcetris Ukupna zapremina po bočici (10 mL/bočica)

Tabela 19: Primeri proračuna za pacijente koji primaju preporučenu dozu od 1,8 mg/kg, 1,2 mg/kg ili 0,9 mg/kg leka ADCETRIS za telesne mase u rasponu od 60 kg do 120 kg a, b

• U ovoj tabeli naveden je primer proračuna za odrasle pacijente.
• Za pedijatrijske pacijente uključene u klinička ispitivanja (uzrasta od 6-17 godina), doziranje na osnovu telesne površine izračunato je kao 48 mg/m2 svake dva nedelje u kombinaciji sa AVD u 28-dnevnom ciklusu ili 72 mg/m2 svake tri nedelje kao monoterapija. (Videti odeljke 5.1 i 5.2 za informacije o kliničkim ispitivanjima sprovedenim kod pedijatrijskih pacijenata.)
• Razrediti u 150 mL rastvora za razređivanje i primeniti intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta.
• Ako je telesna masa pacijenta veća od 100 kg, za proračun doze treba koristiti 100 kg.

Odlaganje

Lek Adcetris je namenjen samo za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa

važećim propisima.

Lek Adcetris sadrži aktivnu supstancu brentuksimab vedotin, antitumorski lek, koji je napravljen od monoklonskog antitela vezanog sa supstancom koja uništava ćelije kancera (raka). Ta supstanca se dostavlja do ćelije raka pomoću monoklonskog antitela. Monoklonsko antitelo je belančevina (protein) koja prepoznaje određene ćelije raka.

Hodgkin-ov limfom, sistemski anaplastični limfom velikih ćelija i T-ćelijski limfom kože su tipovi karcinoma belih krvnih ćelija.

Klasičan Hodgkin-ov limfom izražava posebne belančevine na površini ćelija po kojima se razlikuju od neklasičnog Hodgkin-ovog limfoma.

Lek Adcetris se koristi za lečenje pacijenata sa uznapredovalim klasičnim Hodgkin-ovim limfomom, koji nisu prethodno lečeni. Lek Adcetris ćete primati zajedno sa drugim hemioterapijskim lekovima za lečenje Hodgkin- ovog limfoma – doksorubicinom, vinblastinom i dakarbazinom.

Lek Adcetris se primenjuje kao samostalni lek za smanjenje verovatnoće povratka klasičnog Hodgkin-ovog limfoma nakon transplantacije autolognih matičnih ćelija kod pacijenata sa određenim faktorima rizika.

Lek Adcetris se takođe primenjuje kao samostalni lek (monoterapija) za lečenje klasičnog Hodgkin-ovog limfoma koji se:

• vratio nakon lečenja transplantacijom Vaših vlastitih matičnih ćelija ili nije odgovorio na lečenje Vašim vlastitim zdravim matičnim ćelijama (transplantacija autolognih matičnih ćelija), ili
• vratio ili nije odgovorio na najmanje dve prethodne terapije i kada ne možete da primite dodatnu kombinovanu antitumorsku terapiju ili transplantacija Vaših vlastitih matičnih ćelija nije moguća.

Sistemski anaplastični limfom velikih ćelija je tip non-Hodgkin-ovog limfoma koji se može naći u Vašim limfnim čvorovima i/ili u drugim delovima Vašeg tela.

Lek Adcetris se primjenjuje za lečenje pacijenata sa sistemskim anaplastičnim limfomom velikih ćelija koji nisu prethodno lečeni. Lek Adcetris će biti primenjen zajedno sa ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom koji su drugi hemioterapijski lekovi koji se koriste u lečenju ovih stanja.

Lek Adcetris se takođe primenjuje za lečenje sistemskog anaplastičnog limfoma velikih ćelija koji:

• nije odgovorio na druge vrste antitumorskih terapija, ili se
• vratio nakon prethodne antitumorske terapije.

T-ćelijski limfom kože je maligno oboljene određene vrste belih krvnih ćelija pod nazivom „T-ćelije“, koji uglavnom zahvata kožu. Lek Adcetris se koristi za lečenje T-ćelijskog limfoma kože kod koga se na površini ćelije nalazi specifična vrsta proteina.

Lek Adcetris se upotrebljava za lečenje limfoma T-ćelija kože (engl. cutaneous T-cell lymphoma,CTCL) kod pacijenata koji su prethodno primili najmanje jedan lek koji prolazi kroz krvotok.

• ako ste alergični (preosetljivi) na brentuksimab vedotin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ako trenutno upotrebljavate bleomicin, lek protiv raka.

Upozorenje i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što prvi put primite ovaj lek i tokom lečenja, ako:

• se osećate zbunjeno, imate poteškoće pri razmišljanju, gubitak pamćenja, zamućen vid ili gubitak vida, smanjenu snagu, smanjenu kontrolu ili osećaj u jednoj ruci ili nozi, promenu u načinu hodanja ili gubitak ravnoteže, jer to mogu biti simptomi ozbiljnog oštećenja mozga koje se zove progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) sa mogućim smrtnim ishodom. Ukoliko su kod Vas prisutni ovi simptomi i pre započinjanja lečenja ovim lekom, odmah obavestite lekara o svakoj promeni ovih simptoma. Treba da obavestite svog partnera ili staratelja, s obzirom na to da oni mogu da primete neke simptome kojih Vi niste svesni;
• imate teške i uporne bolove u predelu stomaka, sa ili bez mučnine i povraćanja, to mogu biti simptomi ozbiljnog i stanja sa mogućim smrtnim ishodom poznatog kao pankreatitis (zapaljenje gušterače);
• imate pojavu ili pogoršanje nedostatka vazduha ili kašalj jer to mogu biti simptomi ozbiljne komplikacije na plućima (plućna toksičnost) sa mogućim smrtnim ishodom;
• uzimate ili ste prethodno uzimali lekove koji mogu uticati na Vaš imunski sistem, kao što je hemioterapija ili imunosupresivni lekovi;
• imate ili mislite da imate infekciju. Neke infekcije uzrokovane virusima, bakterijama ili drugim uzročnicima mogu biti ozbiljne sa mogućim smrtnim ishodom;
• se javi zvuk šištanja tokom disanja (zviždanja)/otežano disanje, koprivnjaču, svrab ili oticanje (znakovi reakcije na infuziju). Za detaljnije informacije, videti ,,Reakcije na infuziju” u odeljku 4.
• imate smetnje u smislu promena osetljivosti kože, a naročito šaka i stopala, kao što je utrnulost, žmarci, žarenje, bol, nelagodnost ili slabost (neuropatija);
• imate glavobolje, osećate zamor, vrtoglavicu, izgledate bledo (anemija) ili imate neuobičajeno krvarenje ili modrice pod kožom, krvarite duže nego obično nakon vađenja krvi ili imate krvarenje iz desni (trombocitopenija);
• se javi jeza ili drhtavica ili osećaj toplote. Treba da izmerite telesnu temperaturu jer možda imate povišenu telesnu temperaturu. Povišena telesna temperatura udružena sa malim brojem belih krvnih ćelija može biti znak ozbiljne infekcije;
• imate vrtoglavicu, smanjeno mokrenje, konfuziju (zbunjenost), povraćanje, mučninu, oticanje, nedostatak vazduha ili poremećaj srčanog ritma (to može biti potencijalno opasna komplikacija po život koja se zove sindrom lize tumora);
• osećate simptome nalik gripu praćene bolnim osipom crvene ili ljubičaste boje koji se širi i plikovima (to može biti ozbiljna reakcija kože koja se zove Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza);
• imate rasprostranjen osip, povišenu telesnu temperaturu i povećane limfne čvorove (DRESS sindrom ili sindrom preosetljivosti na lek);
• imate novonastale ili pogoršanje bola u stomaku, mučninu, povraćanje, otežano pražnjenje creva, jer to mogu biti simptomi ozbiljne želudačne ili crevne komplikacije (komplikacije u sistemu za varenje) sa mogućim smrtnim ishodom;
• imate odstupanja u nalazima funkcije jetre, jer to može biti povezano sa ozbiljnim oštećenjem jetre (hepatotoksičnost) sa mogućim smrtnim ishodom. Bolest jetre i druga zdravstvena stanja koja su bila prisutna pre početka primene leka Adcetris, kao i neki lekovi koje trenutno uzimate, mogu povećati rizik od oštećenja funkcije jetre;
• osećate zamor, često mokrite, osećate pojačanu žeđ, imate pojačan apetit sa neplaniranim gubitkom telesne mase ili razdražljivost (hiperglikemija);
• imate osećaj pečenja, ako se tokom primene infuzije pojavi bol ili osetljivost na ili oko mesta primene infuzije, to može upućivati da je lek Adcetris iscureo izvan krvnog suda. Odmah obavestite svog lekara ili medicinsku sestru. Ako je lek Adcetris iscureo izvan krvnog suda, unutar nekoliko dana ili nedelja nakon infuzije može doći do crvenila kože, bola, promene boje, oticanja, stvaranja mehurića, ljuštenja ili infekcije dubljih slojeva kože (celulitis) na ili oko mesta primene infuzije;
• imate probleme sa bubrezima ili jetrom.

Lekar će Vam redovno raditi analize krvi kako bi proverio da li možete bezbedno da nastavite sa primenom ovog leka.

Drugi lekovi i lek Adcetris

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. To se odnosi i na biljne lekove i druge lekove koji se mogu nabaviti bez recepta.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Vi i Vaš partner morate da koristite dve pouzdane metode kontracepcije tokom Vašeg lečenja ovim lekom. Žene moraju da nastave sa korišćenjem kontracepcije tokom 6 meseci nakon poslednje doze leka Adcetris.

Ne smete primenjivati ovaj lek ako ste trudni osim ako se u dogovoru sa Vašim lekarom ne odlučite da je korist od lečenja za Vas veća od mogućeg rizika za plod.

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ako dojite, razgovarajte sa svojim lekarom o tome da li je potrebno da uzimate ovaj lek.

Muškarcima koji se leče ovim lekom se savetuje da daju uzorke sperme na zamrzavanje i čuvanje pre lečenja. Muškarcima se savetuje da ne planiraju potomstvo tokom lečenja ovim lekom i do 6 meseci nakon poslednje doze ovog leka.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lečenje može uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ako se ne osećate dobro tokom lečenja, nemojte upravljati vozilima niti rukovati mašinama.

Lek Adcetris sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži 13,2 mg natrijuma (glavni sastojak kuhinjske soli) u jednoj bočici. To odgovara 0,7% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odrasle osobe.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa upotrebom ovog leka, pitajte lekara ili medicinsku sestru koji Vam primenjuju infuziju.

Doza i učestalost doziranja

Doza ovog leka zavisi od Vaše telesne mase.

• Uobičajena doza leka Adcetris kada se primenjuje u kombinaciji lekovima doksorubicinom, vinblastinom i dakarbazinom je 1,2 mg/kg svake 2 nedelje tokom 6 meseci.
• Uobičajena doza leka Adcetris kada se primenjuje u kombinaciji sa ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom je 1,8 mg/kg svake 3 nedelje tokom 4 – 6 meseci.

Za dodatne informacije o upotrebi i delovanju lekova koji se primenjuju u kombinaciji sa lekom Adcetris, videti uputstva u njihovim pakovanjima. Nakon primanja prve doze leka Adcetris u kombinaciji sa hemioterapijom, lekar vam može dati i lek koji će pomoći u sprečavanju razvoja ili smanjenju težine neutropenije (smanjen broj belih krvnih ćelija) koja može povećati rizik od infekcije. Obavestite lekara ako imate problema sa bubrezima ili jetrom, jer bi u tom slučaju lekar mogao propisati manju početnu dozu, ili bi mogao lek Adcetris smatrati neprikladnim za Vaše lečenje.

• Uobičajena početna doza leka Adcetris je 1,8 mg/kg, koja se primenjuje jedanput svake 3 nedelje tokom najviše godinu dana. Vaš lekar može smanjiti početnu dozu na 1,2 mg/kg ukoliko imate probleme sa bubrezima ili jetrom.

Lek Adcetris je namenjen za lečenje odraslih. Nije namenjen za primenu kod dece.

Kako se primenjuje lek Adcetris

Ovaj lek Vam se primenjuje u venu (intravenski) kao infuzija tokom 30 minuta. Lek će Vam dati lekar ili medicinska sestra koji će Vas i nadgledati tokom i nakon infuzije.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog lek, obratite se svom lekaru.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenta koji uzimaju lek.

Reakcije na infuziju

Lekovi ove vrste (monoklonska antitela) mogu izazvati reakcije na infuziju kao što su:

• osip
• nedostatak vazduha
• otežano disanje
• kašalj
• stezanje u grudima
• povišena telesna temperatura
• bol u leđima
• jeza
• glavobolja
• mučnina ili povraćanje

Reakcije na infuziju prilikom upotrebe ovog leka mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek.

Uopšteno, ove vrste reakcija nastaju u roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon završetka infuzije. Međutim, mogu nastati i nakon više od nekoliko sati nakon završetka infuzije ali se to javlja povremeno. Reakcije na infuziju mogu biti ozbiljne ili čak sa smrtnim ishodom (poznate kao anafilaktička reakcija). Nije poznato koliko su često reakcije povezane sa infuzijom ovog leka ozbiljne ili imaju smrtni ishod.

Lekar Vam može dati druge lekove kao što su

• antihistaminici, kortikosteroidi ili paracetamol

u cilju ublažavanja navedenih simptoma, posebno ako ste već ranije imali reakcije na infuziju, kada ste primali ovu vrstu leka.

Ako mislite da ste prethodno imali sličnu reakciju, obavestite svog lekara PRE nego što primite ovaj lek.

Ako razvijete reakcije na infuziju (kako je prethodno navedeno), lekar može zaustaviti primenu leka i započeti potporno lečenje.

Ako se ponovo započne sa infuzijom, lekar može produžiti vreme trajanja infuzije, kako biste bili u mogućnosti da je bolje podnesete.

Odmah obavestite svog lekara ako osetite neki od sledećih simptoma zato što neki od njih mogu biti znaci ozbiljnog stanja sa mogućim smrtnim ishodom:

• simptomi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) kao što su zbunjenost, poteškoće pri razmišljanju, gubitak pamćenja, zamućen vid ili gubitak vida, slabost, smanjena kontrola ili osetljivost u jednoj ruci ili nozi, promena u načinu hoda ili gubitak ravnoteže (za detaljnije informacije, videti odeljak 2) (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek);
• simptomi zapaljenja gušterače (pankreatitis) kao što su jaki i uporni bolovi u predelu stomaka, sa ili bez mučnine i povraćanja (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek);
• nedostatak vazduha ili kašalj (mogu da se jave kod više od 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek);
• simptomi nalik gripu praćeni bolnim osipom crvene ili ljubičaste boje koji se širi po koži, kao i pojavom plikova, uključujući i odvajanje kože u velikoj meri (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek);
• promena osećaja ili osetljivosti, naročito kože, utrnulost, mravinjanje, nelagodnost, žarenje, slabost ili bol u šakama i stopalima (neuropatija; mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek);
• osećaj slabosti (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek);
• otežano pražnjenje creva (može da se javi kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek);
• proliv, povraćanje (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek);
• jeza ili drhtavica (mogu da se jave kod najviše od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek);
• zamor, učestalo mokrenje, pojačana žeđ, pojačan apetit sa nenamernim gubitkom telesne mase i razdražljivost (ovo mogu biti znakovi hiperglikemije, mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek);
• neuobičajeno krvarenje ili modrice pod kožom, krvarenje koje traje duže nego obično nakon vađenja krvi ili krvarenje iz desni (to mogu biti znakovi trombocitopenije, mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek);
• glavobolje, osećaj vrtoglavice, bledilo (to mogu biti znakovi anemije, mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek);
• rasprostranjen osip, povišena telesna temperatura i uvećani limfni čvorovi (DRESS sindrom ili sindrom preosetljivosti na lek) (učestalost ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Možete osetiti sledeća neželjena dejstva:

Sledeća neželjena dejstva su prijavljena pri primeni leka Adcetris kao monoterapije:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• smanjen broj belih krvnih ćelija
• infekcija gornjih disajnih puteva
• smanjenje telesne mase
• infekcije
• mučnina
• bol u trbuhu
• svrab
• bol u mišićima
• bol u zglobu ili bolni, otečeni zglobovi

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• zapaljenje pluća
• bolne, krem-žute, odignute naslage u ustima (gljivična infekcija kandidom, sor)
• smanjen broja krvnih pločica
• vrtoglavica
• plikovi koji se mogu sušiti i pretvarati u kraste
• povećanje vrednosti šećera u krvi
• povećanje vrednosti enzima jetre u krvi
• neuobičajen gubitak kose ili stanjivanje kose

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• sindrom lize tumora – potencijalno po život opasno stanje kod kojeg možete imati vrtoglavicu, smanjeno mokrenje, zbunjenost, povraćanje, mučninu, oticanje, nedostatak vazduha ili poremećaj srčanog ritma
• novo nastala ili rekurentna infekcija citomegalovirusom (CMV)
• infekcija krvi (sepsa) i/ili septički šok (po život opasan vid sepse)
• Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza – redak, ozbiljan poremećaj kod kojeg možete osetiti simptome slične gripu praćene bolnim osipom crvene ili ljubičaste boje koji se širi i kod kojeg se stvaraju plikovi, uključujući i odvajanje kože u velikoj meri
• smanjena vrednost belih krvnih ćelija praćena povišenom telesnom temperaturom
• oštećenje nerava i omotača nerava (demijelinizirajuća polineuropatija)

Nepoznata neželjena dejstva (učestalost ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

• curenje leka izvan vene u okolno tkivo (naziva se još i ekstravazacija). Na mestu primene infuzije mogu se pojaviti neželjena dejstva povezana sa ekstravazacijom kao što su crvenilo kože, bol, oticanje, pojava mehurića, ljuštenje ili infekciju dubljih slojeva kože (celulitis) na ili oko mesta primene infuzije.

Sledeća neželjena dejstva su prijavljena pri primeni leka Adcteris u kombinaciji sa hemioterapijskim lekovima:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• smanjen broj belih krvnih ćelija
• smanjen broj belih krvnih ćelija praćen povišenom telesnomtemperaturom
• infekcija gornjih disajnih puteva
• smanjenje telesne mase
• infekcije
• mučnina
• bol u trbuhu
• neuobičajeni gubitak ili stanjivanje kose
• bol u mišićima
• bol u zglobu ili bolni, otečeni zglobovi
• vrtoglavica
• smanjen apetit
• nesanica
• kostobolja (bol u kostima)
• plikovi koji se mogu sušiti i pretvarati u kraste

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• infekcija krvi (sepsa) i/ili septički šok (oblik sepse ozbiljan po život); zapaljenje pluća
• afte ili zapaljenje sluzokože usne duplje
• bolne, krem-žute, odignute naslage u ustima (gljivična infekcija kandidom, sor)
• smanjen broj trombocita
• svrab
• povećanje vrednosti šećera u krvi
• povećanje vrednosti enzima jetre u krvi

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• sindrom lize tumora – potencijalno po život opasno stanje kod kojeg možete imati vrtoglavicu, smanjeno mokrenje, zbunjenost, povraćanje, mučninu, oticanje, nedostatak vazduha ili poremećaj srčanog ritma.
• Stevens-Johnson-ov sindrom redak, ozbiljan poremećaj kod kojeg možete osetiti simptome slične gripu praćene bolnim osipom crvene ili ljubičaste boje koji se širi i kod kojeg se stvaraju plikovi, uključujući i odvajanje kože u velikoj meri
• novo nastala ili rekurentna infekcija citomegalovirusom (CMV)

Ako ste pacijent starijeg životnog doba (≥ 65 godina) mogli biste češće razviti ozbiljne neželjene događaje. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Adcetris posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi

do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosu na poslednji dan navedenog meseca.

Neotvorena bočica: Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C ). Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Pripremljen/razblažen rastvor: upotrebiti odmah ili čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C) i upotrebiti u roku od 24 sata.

Ovaj lek se ne sme upotrebiti ako primetite bilo kakve čestice ili promenu boje pre upotrebe.

Neupotrebljeni lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je brentuksimab vedotin. Jedna bočica sadrži 50 mg brentuksimab vedotina. Nakon rekonstitucije 1 mL rastvora sadrži 5 mg leka Adcetris.
• Pomoćne supstance su: limunska kiselina, monohidrat; natrijum-citrat, dihidrat; alfa,alfa-trehaloza, dihidrat; polisorbat 80. Videti odeljak 2, za dodatne informacije o natrijumu.

Kako izgleda lek Adcetris i sadržaj pakovanja

Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju. Beo do skoro beo kolač ili prašak.

Rekonstituisan rastvor: bistar do blago opalescentan bezbojan rastvor.

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla tip I sa čepom od butil gume i aluminijumskom kapicom sa plastičnim zaštitnim poklopcem (flip-off), koja sadrži 50 mg praška.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica, staklena i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i Proizvođač Nosilac dozvole:

TAKEDA DOO

Milutina Milankovića 11 a, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač:

TAKEDA AUSTRIA GMBH

St. Peter-Strasse 25, Linz, Austrija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Oktobar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Broj dozvole: 515-01-00175-23-001 od 19.10.2023.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Sledjivost

Da bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, naziv i broj serije primenjenog leka treba da budu jasno zabeleženi.

Odlaganje

Lek Adcetris je namenjen samo za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Uputstvo za rekonstituciju

Jedna bočica za jednokratnu upotrebu se mora rekonstituisati sa 10,5 mL vode za injekcije do konačne koncentracije od 5 mg/mL. Svaka bočica sadrži 10% viška što daje 55 mg leka Adcetris po bočici pa je ukupni rekonstituisani volumen 11 mL.

• Usmerite mlaz prema zidu bočice, a ne direktno u kolačić ili prašak.
• Nežno vrtite bočicu kružnim pokretima da se sadržaj lakše rastvori. NEMOJTE TRESTI.
• Rekonstituisan rastvor u bočici je bistar do blago opalescentan, bezbojan rastvor sa konačnim pH od 6,6.
• Rekonstituisan rastvor treba vizualno pregledati zbog prisustva stranih čestica i/ili promene boje. U slučaju da primetite bilo šta od navedenog, odbacite lek.

Priprema rastvora za infuziju

Iz bočice(a) se mora izvući odgovarajuća količina rekonstituisanog leka Adcetris i dodati u kesu za infuziju koja sadrži rastvor natrijum-hlorida od 9 mg/mL (0,9%) za injekcije da bi se dobila konačna koncentracija od 0,4-1,2 mg/mL leka Adcetris. Zapremina preporučenog rastvora za razblaženje je 150 mL. Već rekonstituisani lek Adcetris se takođe može razblažiti 5% rastvorom glukoze za injekcije ili Ringerovim rastvorom sa laktatom za injekcije.

Nežno okrećite kesu kako bi promešali rastvor koji sadrži lek Adcetris. NEMOJTE TRESTI.

Deo koji preostane u bočici, nakon što se izvuče zapremina koja će se razblažiti, mora se odložiti u skladu sa lokalnim propisima.

Nemojte dodavati druge lekove u pripremljeni rastvor za infuziju leka Adcetris ili u komplet za intravensku infuziju. Liniju za infuziju nakon primene leka, treba isprati rastvorom natrijum-hlorida od 9 mg/mL (0,9%) za injekcije, 5% rastvorom glukoze za injekcije ili Ringerovim rastvorom sa laktatom za injekcije.

Nakon razblaženja, infuziju rastvora leka Adcetris upotrebite odmah uz preporučenu brzinu infuzije. Ukupno vreme čuvanja rastvora od rekonstitucije do infuzije ne sme biti duže od 24 sata.