Actilyse® 50mg/50mL prašak i rastvarač za rastvor za injekciju/infuziju

Trombolitička terapija akutnoginfarkta miokarda

90-minutni(ubrzani) režimdoziranja (videtiodeljak4.2):

za pacijente kod kojih je moguće započeti terapiju u roku od 6 satiod početka simptoma

3-satnirežim doziranja (videti odeljak 4.2):

za pacijente kod kojih je moguće započeti terapiju između 6-12 satiposle početka simptoma, pri čemu je dijagnoza jasno potvrđena.

Dokazano je da lek Actilyse smanjuje 30-dnevni mortalitet kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda.

Trombolitička terapija kod akutne masivne plućne embolije sa hemodinamskom nestabilnošću Dijagnoza treba da se potvrdi kad god je moguće objektivnim dijagnostičkim metodama kao što je pulmonalna angiografija ili neinvazivnim metodama kao što je CT pluća. Pozitivni efekti na mortailitet i kasni morbiditet kod embolije pluća nisu dokazani.

Fibrinolitička terapija akutnog ishemijskog moždanog udara

Terapija se mora započeti što je ranije moguće u roku od 4,5 sata posle početka simptoma moždanog udara i nakon što se isključi intrakranijalno krvarenje pomoću odgovarajućih „imaging” tehnika (tehnika vizuelizacije) kao što jekranijalna kompjuterizovana tomografija ili druge dijagnostičke „imaging” metode

1 od 25

senzitivne da prikažu prisustvo hemoragije). Terapijski efekat je vremenski zavisan; zbog toga ranija terapija povećava mogućnost povoljnog ishoda.

Lek Actilyse treba da se primeni što je pre moguće nakon pojave simptoma. Primenjuju se sledeće smernice za doziranje.

Akutni infarkt miokarda

Doziranje

a) 90-minutni (ubrzani) režim doziranja za pacijente sa akutnim infarktom miokarda, kod kojih lečenje može da počne u roku od 6 sati od pojave simptoma:

Kod pacijenata sa telesnom masom ≥ 65 kg:

Kod pacijenata čija je telesna masa < 65 kg, ukupna doza treba da se uskladi prema telesnoj masi kao što stoji u sledećoj tabeli:

b) 3-satni režim doziranja za pacijente sa akutnim infarktom miokarda kod kojih lečenje može da počne u roku od 6 do12 sati nakon pojave prvih simptoma:

2 od 25

Kod pacijenata sa telesnom masom ≥ 65 kg:

Kod pacijenata čija je telesna masa <65 kg:

Dodatna terapija:

Preporučuje se dodatna trombolitička terapija u skladu sa postojećim međunarodnim smernicama za terapiju pacijenata sa infarktom miokarda sa ST-elevacijom.

Način primene

Rekonstituisani rastvor treba primeniti intravenski i on je za trenutnu upotrebu. Za uputstvo pre rekonstitucije/primene, videti odeljak 6.6.

Akutna masivna embolija pluća

Doziranje

Kod pacijenata sa telesnom masom ≥ 65 kg:

Ukupna doza od 100 mg treba da se primeni u toku 2 sata. Najviše iskustva postoji sa sledećim režimom doziranja:

3 od 25

Kod pacijenata sa telesnom masom < 65 kg:

Dodatna terapija:

Nakon terapije lekom Actilyse treba početi (ili nastaviti) sa heparinskom terapijom kada su aPTT vrednosti manje od dvostruke gornje granice normalne vrednosti. Infuziju treba prilagoditi tako da se održava aPTT između 50-70 sekundi (1,5 do 2,5 puta u odnosu na kontrolnu vrednost).

Način primene

Rekonstituisani rastvor treba primeniti intravenski i on je za trenutnu upotrebu. Za uputstvo pre rekonstitucije/primene, videti odeljak 6.6.

Akutni ishemijski moždani udar

Terapiju mora da primenjuje samo lekar specijalista za neurološko lečenje, videti odeljak 4.3 i 4.4.

Terapija lekom Actilyse se mora započetišto je ranije moguće, u roku od 4,5 sata posle pojave simptoma (videti odeljak 4.4). Ukoliko prođe više od 4,5 sata od pojave simptoma moždanog udara, nastaje negativan odnos koristi i rizika koji se dovodi u vezu sa davanjem leka Actilyse, tako da lek netreba primeniti (videti odeljak 5.1).

Doziranje

Preporučena ukupna doza je 0,9 mg alteplaze/kg telesne mase (maksimum 90 mg) pri čemu se 10% ukupne doze primenjuje na početku kao intravenski bolus, iza čega odmah sledi ostatak ukupne doze koja se unosi intravenskom infuzijom u toku 60 minuta.

4 od 25

*primenjena u koncentraciji od 1 mg/mL tokom 60 min kao infuzija konstantne brzine.

Dodatna terapija:

Bezbednost i efikasnost ovog režima uz istovremenu primenu heparina ili inhibitora agregacije trombocita kao što je acetilsalicilna kiselina u toku prvih 24 sata od pojave simptoma još nije dovoljno ispitana.

Zato u prvih 24 sata nakon terapije lekom Actilyse treba izbegavati primenu intravenskih heparina ili inhibitora agregacije trombocita kao što je acetilsalicilna kiselina zbog.povećanog rizika od krvarenja. Akoje potreban heparin za druge indikacije (npr. prevencija duboke venske tromboze), doza ne treba da prelazi 10000 i.j. na dan, subkutanom primenom.

5 od 25

Način primene

Rekonstituisani rastvor treba primeniti intravenski i on je za trenutnu primenu.

Za uputstvo pre rekonstitucije/primene, videti odeljak 6.6.

Pedijatrijska populacija

Postoji ograničeno iskustvo o primenileka Actilyse kod dece i adolescenata. Lek Actilyse je kontraindikovan u terapiji akutnog moždanog udara kod dece i adolescenata mlađih od 16 godina (videti odeljak 4.3). Doza za adolescente od 16 do 17 godina je ista kao kod odraslih (videti odeljak 4.4 za preporuke o tehnikama snimanja koje prethodno treba uraditi).

Preosetljivost na aktivnu supstancu, ili na bilokoju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Kontraindikacije kod akutnog infarkta miokarda, akutne masivne embolije pluća i akutnog ishemijskog moždanogudara:

Lek Actilyse jekontraindikovanu slučajevima kada postojivisokrizik od hemoragije, kaoštosu: značajanporemećajkrvarenja trenutnoilitokomposlednjih6 meseci

poznata hemoragijska dijateza

pacijenti koji primaju efektivnu oralnu antikoagulantnu terapiju, (npr. varfarin-natrijum sa INR > 1,3) (videtiodeljak 4.4)

manifestno ili skorašnje teškoili opasno krvarenje

anamnestički podaci ili sumnja na intrakranijalnu hemoragiju

suspektna subarahnoidalna hemoragija ili stanje nakon subarahnoidalne hemoragije nastale zbog aneurizme

anamneza oštećenja centralnog nervnog sistema (tj. neoplazma, aneurizma, intrakranijalni ili spinalni hirurški zahvati)

skorašnja (unutar manje od 10 dana) traumatska eksterna masaža srca, porođaj uz asistenciju akušera, nedavna punkcija nekompresibilnog krvnog suda (npr. punkcija vene subklavije ili jugularne vene)

teška nekontrolisana arterijska hipertenzija bakterijski endokarditis, perikarditis

akutni pankreatitis

dokumentovana ulkusna gastrointestinalna bolest tokom poslednja 3 meseca, varikoziteti jednjaka, arterijska aneurizma, arterijsko-venske malformacije

neoplazma sa povećanim rizikom od krvarenja

teška bolest jetre uključujući insuficijenciju jetre, cirozu, portalnu hipertenziju (varikozitetijednjaka) i aktivni hepatitis

velika hirurška intervencija ili značajna trauma u poslednja 3 meseca

Dodatne kontraindikacije kod akutnog infarkta miokarda su:

svaka poznata anamneza hemoragijskog moždanog udara ili moždanog udara nepoznatog porekla

poznata anamneza ishemijskog moždanog udara ili tranzitorni ishemijski atak (TIA) u poslednjih 6 meseci, izuzev postojećeg ishemijskog moždanog udara unutar poslednja 4,5 sata.

Dodatne kontraindikacije kod akutne masivne embolije pluća su:

svaka poznata anamneza hemoragijskog moždanog udara ili moždanog udara nepoznatog porekla

6 od 25

poznata anamneza ishemijskog moždanog udara ili tranzitorni ishemijski atak (TIA) u poslednjih 6 meseci, izuzev postojećeg ishemijskog moždanog udara unutar poslednja 4,5 sata.

Dodatne kontraindikacije kod akutnog ishemijskog moždanog udara su:

simptomi ishemijskog moždanog udara koji su počeli više od 4,5 sata pre početka primene infuzije ili simptomi čije vreme nastanka nije poznato i za koje postoji mogućnost da su počeli pre više od 4,5 sata (videti odeljak 5.1)

manji neurološki deficit ili simptomi koji su se brzo poboljšavali pre započinjanja infuzije

težak moždani udar na osnovu kliničke procene (npr. NIHSS >25) i/ili na osnovu odgovarajućih „imaging” tehnika

epileptični napad na početku moždanog udara

dokaz o postojanju intrakranijalne hemoragije (IKH) na CT snimku

simptomi moguće subarahnoidalne hemoragije, čak i ukoliko je CT nalaz normalan

primena heparina 48 sati pre nastanka udara uz aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT) iznad gornje granice normalne vrednosti

anamnestički podaci o prethodnom moždanom udaru i istovremenim diabetes mellitus-om prethodni moždani udar u poslednja 3 meseca

broj trombocita manji od 100000/mm³

sistolni krvni pritisak > 185 mmHg ili dijastolni krvni pritisak > 110 mmHg, ili agresivna intravenska terapija potrebna za snižavanje krvnog pritiska na svoje granične vrednosti

koncentracija glukoze u krvi < 50 mg/dL ili > 400 mg/dL (< 2,8 mmol/L ili > 22,2 mmol/L).

Primena kod dece i adolescenata

Lek Actilyse nije indikovana za terapiju akutnog moždanog udara kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 16 godina (za adolescente uzrasta ≥ 16 godina videti odeljak 4.4).

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, zaštičeno ime i broj serije primenjenog leka treba da budu jasno evidentirani u kartonu pacijenta.

Odgovarajuću dozu alteplaze treba pažljivo odabrati i u skladu sa nameravanom primenom. Lek Alteplaza, 2 mg nije indikovana za primenu kod akutnog infarkta miokarda, akutne embolije pluća ili akutnog ishemijskog moždanog udara (zbog opasnosti od teškogsubdoziranja). U ovim indikacijama preporučuje se jedino primena alteplaze 10 mg, 20 mg ili 50 mg.

Trombolitička/fibrinolitička terapija zahteva odgovarajuće praćenje. Lek Actilyse treba da primenjuju samo lekari koji su obučeni i imaju iskustva u primeni trombolitičke terapije, i koji imaju na raspolaganju odgovarajuću opremu kako bi mogli da prate primenu leka. Kada se primenjuje lek Actilyse, preporučuje se da standardna oprema za reanimaciju i farmakoterapiju bude na raspolaganju u svim prilikama.

Preosetljivost

Imunološki posredovane reakcije preosetljivosti povezane sa primenom leka Actilyse mogu da budu izazvane aktivnom supstancom alteplazom ili nekom od pomoćnih supstanci. Zadržano stvaranje antitela na molekul tkivnogaktivatora plazminogena humanog porekla koji je dobijen rekombinatnom tehnikom nije primećeno nakon terapije. Ne postoji sistemsko iskustvo sa ponovnom primenom leka Actilyse.

Takođe postoji rizik od reakcija preosetljivosti posredovanih neimunološkim mehanizmom.

7 od 25

Angioedem predstavlja najčešću reakciju preosetljivosti prijavljivanu sa primenom leka Actilyse. Ovaj rizik može biti povećan u indikaciji akutnog ishemijskog moždanog udara i/ili kod istovremene terapije sa ACE inhibitorima (videti odeljak 4.5). Pacijente lečene zbog bilo koje odobrene indikacije potrebno je pratiti zbog mogućeg razvoja angioedema i do 24 sata nakon infuzije.

Ako dođe do teške reakcije preosetljivosti (npr. angioedema), mora se prekinuti primena infuzije i odmah uvesti odgovarajuća terapija. Ovo može uključiti intubaciju.

Hemoragija

Najčešča komplikacija koja se javlja tokom terapije lekom Actilyse je krvarenje. Istovremena primena drugih aktivnih supstanci koje utiču na koagulaciju ili funkciju trombocita može doprineti krvarenju. S obzirom da se fibrin lizira tokom terapije lekom Actilyse, može doći do krvarenja iz nedavnih mesta punkcije. Zbog toga, trombolitička terapija zahteva pažljivo praćenje svih mogućih mesta krvarenja (uključujući ona nakon postavljanja katetera, mesta punktiranja arterije ili vene i mesta uboda iglom). Tokom terapije lekom Actilyse treba izbegavati upotrebu krutih katetera, intramuskularnih injekcija i pomeranje pacijenta koje nije neophodno.

Ukolikosepojavipotencijalnoopasnokrvarenje, posebnokodcerebralne hemoragije, mora seprekinutisa fibrinolitičkomterapijomi odmahobustavitiistovremenu primenu heparina. Međutim, u principu nije potrebna zamena koagulacionihfaktora poštoimjepoluvreme eliminacije kratko, pa jetime njihovuticaj na sistemskefaktore koagulacije minimalan. Kod većinepacijenata kojiimaju krvarenjepotrebanjeprekid trombolitičkeiantikoagulantneterapije, nadoknada tečnostii manuelnipritisak na krvnisud kojikrvari. Treba razmotriti primenu protamina ukoliko je heparin dat u toku 4 sata od nastanka krvarenja. Kod manjeg broja pacijenata kod kojih ove konzervativne mere ne daju rezultat, može biti opravdano davanje preparata za transfuziju. Potrebno je razmotriti primenu transfuzije krioprecipitatom, sveže smrznutom plazmom i trombocitima na osnovu kliničkih i laboratorijskih parametaranakon svake primene. Pri infuziji krioprecipitata ciljana koncentracija fibrinogena je 1 g/L.

Antifibrinolitički agensi predstavljaju poslednju opciju.

Rizik od nastanka intrakranijalne hemoragije se povećava kod starijih pacijenata, zato kod tih pacijenata treba pažljivonapravitiprocenu rizika u odnosu na korist.

Kao i kod svih trombolitičkih agenasa, očekivana terapijska korist treba da se odmeri sa posebnom pažnjom u pogledu svih mogućihrizika, naročitokodpacijenata sa:

• malim skorašnjim traumama, kao što su biopsije, punkcija velikih krvnih sudova, intramuskularne injekcije, masaža srcaradireanimacije

• stanjima sa povećanim rizikom od hemoragije koja nisu navedena u odeljku 4.3.

Pacijenti koji primaju oralnu antikoagulantnu terapiju:

Primena leka Actilyse se može razmatrati kada doziranje ili vreme od poslednjeg uzimanja antikoagulantne terapije čini rezidualnu efikasnost malo verovatnom, što se potvrđuje odgovarajućim testom/testovima antikoagulantne aktivnosti leka/lekova o kojima se radi, koji pokazuju da nema klinički značajne aktivnosti na koagulacioni sistem (npr. INR≤ 1,3 za antagoniste vitamina K ili drugim odgovarajućim testom/testovima za druge oralne antikoagulanse koji moraju da budu unutar gornje granice normalnih vrednosti).

Pedijatrijska populacija

Dosada postojisamo ograničeno iskustvosa primenimleka Actilyse koddeceiadolescenata.

Kada se razmatra primena leka Actilyse u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara kod pažljivo odabranih adolescenata ≥ 16 godina, potrebno je pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika u svakom pojedinačnom slučaju i po potrebi razgovarati sa pacijentom i roditeljima/staraocima. Adolescente uzrasta ≥

8 od 25

16 godina treba lečiti prema instrukcijama datim u uputstvu za odraslu populaciju, nakon snimanja odgovarajućim tehnikama za isključivanje lažnog moždanog udara (stroke mimics) i potvrđivanja okluzije arterije koja odgovara neurološkom deficitu (videti odeljak5.1).

Dodatna posebna upozorenja imere opreza kodakutnoginfarkta miokarda iakutne masivne embolijepluća: Ne smeju se primenjivati doze veće od 100 mg alteplaze jer je to povezano sa povećanjem rizika od intrakranijalnog krvarenja. Zato se posebno mora voditi računa da doza alteplaze primenjena infuzijombude upravo kaoštoje opisanou odeljku 4.2.

Očekivana terapijska korist treba da seodmerisa posebnompažnjomu pogledu svih mogućihrizika, naročito kodpacijenata sa sistolnimkrvnimpritiskom>160 mmHg(videtiodeljak4.3) i kod pacijenata starije životne dobi se može povećati rizik od intracerebralnog krvarenja. Pošto je terapijska korist takođe pozitivna kod starijih pacijenata, potrebno je pažljivo sprovesti procenu rizika i koristi.

Gliko-Protein (GP) IIb/IIIa antagonisti:

Istovremena primena GPIIb/IIIa antagonista povećava rizik od krvarenja.

Dodatna posebna upozorenja i mere opreza kod akutnog infarkta miokarda

Aritmije:

Koronarna tromboliza može dovesti do aritmije povezane sa reperfuzijom.

Reperfuzione aritmije mogu dovesti do zastoja srca, mogu biti opasne po život i mogu zahtevati upotrebu konvencionalnih antiaritmičkih terapija.

Tromboembolija:

Upotreba trombolitika može povećati rizik od tromboembolijskih događaja kod pacijenata sa trombom u levoj polovinisrca, kao što su mitralna stenoza ili atrijalna fibrilacija.

Dodatna posebna upozorenja i mere opreza kod akutnog ishemijskog moždanog udara:

Posebna upozorenja kod upotrebe leka:

Terapiju mora da primenjuje samo lekar koji je edukovan i ima iskustva u oblasti neurološkog lečenja. U cilju potvrde terapijske indikacije može se razmotriti primena odgovarajućih dijagnostičkih „imaging“ tehnika (videti odeljak 4.1).

Posebna upozorenja/stanja sa smanjenom koristi u odnosu na rizik:

Intracerebralno krvarenje predstavlja glavnu neželjenu reakciju u lečenju akutnog ishemijskog moždanog udara (do 15% pacijenata bez povećanja ukupne smrtnosti i bez relevantnog povećanja ukupne smrtnosti i teške invalidnosti kombinovano, tj. modifikovani Rankin skor [mRS] 5 i 6).

U poređenju sa drugim indikacijama, pacijenti sa akutnim ishemijskim moždanim udarom koji primaju lek Actilyse kao terapiju imaju značajno povećan rizik od intrakranijalne hemoragije, pošto do krvarenja dolazi prevashodno u infarktnim zonama. Toseodnosinaročitona sledećeslučajeve:

• svesituacije navedeneu odeljku 4.3 iuopštesvesituacijesa velikimrizikomod hemoragije;

• ako je od pojave simptoma moždanog udara do početka lečenja proteklo više vremena, ukupan kliničkiishodje manjepovoljan. Zbogtoga netreba odlagatiprimenu leka Actilyse;

• pacijenti koji su prethodno koristili terapiju acetilsalicilnom kiselinom (ASK) mogu biti izloženi većemriziku odintracerebralne hemoragije, naročitoakojeterapija lekomActilysezakasnela;

• u poređenju sa mlađim pacijentima, pacijenti starije životne dobi (preko 80 godina) mogu imati lošiji ishod lečenja nezavisno od terapije. Oni su skloniji pojavi teških moždanih udara koji su povezani sa većim apsolutnim rizikom od intracerebralnog krvarenja nakon trombolize u poređenju sa blažim moždanim udarima nakon trombolize ili kod pacijenata koji nisu bili na trombolizi. Iako dostupni podaci ukazuju da je neto korist od leka Actilyse kod pacijenata starijih od 80 godina manja u

9 od 25

poređenju sa mlađim pacijentima, lek Actilyse se može primeniti kod pacijenata starijih od 80 godina na osnovu individualne procene rizika i koristi (videti odeljak 5.1). Pacijente starijeg životnog doba treba pažljivo odabrati uzimajući u obzir i opšte zdravstveno stanje i neurološki status;

• terapijska korist je manja kod pacijenata koji su prethodno imali moždani udar (videti odeljak 4.3) ili kod osoba sa poznatim nekontrolisanim dijabetesom, tako da se odnos koristi i rizika smatra manje povoljnim, ali još uvek pozitivnim kod ovih pacijenata;

• kod pacijenata sa veoma blagim moždanim udarom rizici prevazilaze očekivanu korist (videti odeljak 4.3);

• pacijenti sa veoma teškim moždanim udarom imaju veći rizik intracerebralnog krvarenja i smrti i ove pacijente ne treba lečiti alteplazom(videti deo 4.3.);

• pacijenti sa ekstenzivnim infarktima imaju povećan rizik lošeg ishoda, uključujući teško krvarenje i smrt. Kod ovih pacijenata je potrebno pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika;

• kod pacijenata sa moždanim udarom verovatnoća dobrog ishoda se smanjuje ukoliko je od nastanka simptoma do terapije prošlo više vremena, ukoliko je pacijent starijeg životnog doba, ima teži moždani udar i povećane koncentracije glukoze u krvi prilikom prijema, dok se verovatnoća teške nesposobnosti i smrti ili simptomatskih intrakranijalnih krvarenja povećava, nezavisno od terapije.

Terapija se ne sme započeti kasnije od 4,5 sata nakon pojave simptoma zbog nepovoljnog odnosa koristi i rizika koji se uglavnom zasniva na sledećem:

• sa vremenom se smanjuje se očekivana terapijska korist od terapije

• stopa smrtnosti se povećava posebno kod pacijenata koji su prethodno primali ASK

• povećan jerizik od simptomatskog krvarenja

Kontrola krvnogpritiska

Sasvim je opravdana kontrola krvnog pritiska (KP) dok se primenjuje terapija i do 24 sata. Osim toga, preporučuje se intravenska antihipertenzivna terapija ukoliko je sistolni KP >180 mm Hg ili dijastolni KP >105 mmHg.

Ostala posebna upozorenja:

Reperfuzija ishemijskog područja može da izazove cerebralni edem u infarktnoj zoni. Zbog povećanog hemoragijskog rizika, ne treba počinjati terapiju sa inhibitorima agregacije trombocita u toku prvih 24 sata posletrombolizealteplazom.

Kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda nisu vršena zvanična ispitivanja interakcije leka Actilyse i drugih lekova koji se obično primenjuju.

Lekovi koji utiču na koagulaciju/funkciju trombocita

Rizik od hemoragije se povećava uz primenu derivata kumarina, oralnih antikoagulansa, inhibitora agregacije trombocita, nefrakcionisanih heparina ili niskomolekularnih heparina (engl. low molecular weight heparin, LMWH) ili aktivne supstance koje utiču na koagulaciju (pre, za vreme ili u toku prvih 24 sata posle terapije lekom Actilyse) (videti odeljke 4.2 i4.3).

ACE inhibitori

Istovremena primena sa ACE inhibitorima može da poveća rizik od nastanka reakcije preosetljivosti (videti odeljak 4.4).

10 od 25

Istovremeno primena GPIIb/IIIa antagonista povećava rizik od krvarenja.

Trudnoća

Podaci o primeni alteplaze tokom trudnoće su ograničene. Pretklinička ispitivanja sa alteplazom u dozama većim od preporučenih za ljude pokazala su fetalnu nezrelost i/ili embriotoksičnost koja je sekundarna u odnosu na poznata farmakološka svojstva leka. Alteplaza se ne smatra teratogenom(videti odeljak 5.3).

U slučaju akutnog oboljenja koje ugrožava život, treba dobro proceniti korist u odnosu na potencijalni rizik.

Dojenje

Nije poznato da li se alteplaza izlučuje u majčino mleko i ne postoji dovoljno informacija o izlučivanju leka alteplaza u mleko životinja.

Treba preduzeti mere opreza kada se lek Actilyse primenjuje kod žena koje doje i mora se doneti odluka da li se dojenje prekida na prva 24 sata nakon promene leka Actilyse.

Plodnost

Klinički podaci o uticaju lek Actilyse na plodnost nisu dostupni. Pretkliničke studije sa altepazom nisu pokazale neželjeno dejstvo na fertilitet (videti odeljak 5.3).

Nije poznato.

Najčešča neželjena reakcija povezana sa primenom leka Actilsye je krvarenje u različitim oblicima ispoljavanja, što ima za posledicu smanjenje koncentracije hematokrita i/ili hemoglobina.

Navedene neželjene reakcije su klasifikovane prema učestalosti ispoljavanja i klasama sistema organa. Učestalosti ispoljavanja su definisane prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnihpodataka).

Osimintracerebralne/intrakranijalne hemoragije kao neželjene reakcije kod indikacije moždanogudara, kaoi reperfuzione aritmije kod indikacije akutnog infarkta miokarda, nema medicinskog razloga da se pretpostavi da su neželjene reakcije leka Actilyse u kvalitativnom i kvantitativnom smislu u indikaciji akutne masivne embolije pluća i akutnog ishemijskog moždanog udara drugačija od onih koja nastaju u indikaciji akutnog infarkta miokarda.

Tabela 1: Neželjenereakcije kodakutnog infarkta miokarda, akutne masivne embolijepluća iakutnog ishemijskog moždanogudara

11 od 25

12 od 25

* Videti odeljke 4.4 i 4.5

**Kardiološki poremećaji

Kao i kod primene drugih trombolitičkih agenasa, poremećajiprethodno opisaniu odgovarajućim delovima su primećeni kao posledica infarkta miokarda i/ili trombolitičke terapije. Ovi srčani poremećaji mogu biti opasni po život i dovesti do smrtnog ishoda.

***Izračunavanjefrekvenciučestalsti

Ovo neželjeno dejstvo je primećeno u post-marketinškom iskustvu. Sa 95 % sigurnosti se može reći da učestalost ove kategorije nije više od „retko”, ali može biti i manja. Precizna procena učestalosti nije moguća, jer se ova neželjena reakcija nije pojavila u bazi podataka kliničkog ispitivanja sprovedenog na 8299 pacijenata.

Smrtniishoditrajna onesposobljenost su primećenikodpacijenta kojisu imali moždaniudar (uključujući intrakranijalnokrvarenje) idruge ozbiljne epizode krvarenja.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

13 od 25

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Ukoliko se prekorači maksimalna preporučena dozai, povećava se rizik od intrakranijalnog krvarenja. Uprkos relativnoj specifičnosti za fibrin, nakon predoziranja, može doći do klinički značajnog smanjenja fibrinogena idrugihkomponentikoagulacije krvi.

Terapija

U većini slučajeva, dovoljno je sačekati da se ovi faktori fiziološki regenerišu pošto se prekine sa terapijom lekom Actilyse. Ako ipak dođe do ozbiljnog krvarenja, preporučuje se infuzija sveže zamrznute plazme ili sveže krvii, akojepotrebno, mogu sedatisintetskiantifibrinolitici.

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi); enzimi

ATC kod: B01AD02

Mehanizam dejstva

Aktivna supstanca leka Actilyse je alteplaza, rekombinantni tkivni aktivator plazminogena, glikoprotein, koji aktivira plazminogen direktno u plazmin. Kada se primenjuje intravenski, alteplaza ostaje relativno neaktivna u cirkulaciji. Kada se veže za fibrin, aktivira se, izazivajući konverziju plazminogena u plazmin, što dovodi do rastvaranja fibrinskog ugruška.

Farmakodinamska dejstva

Zahvaljujući svojoj relativnoj specifičnosti za fibrin alteplaza u dozi od 100 mg dovodi do umerenog smanjenja vrednosti fibrinogena u cirkulaciji na približno 60% nakon 4 sata, pri čemu se generalno povratak na 80% postiže posle 24 časa. Plazminogen i alfa-2-antiplazmin se smanjuju do otprilike20%, odnosno 35% nakon 4 sata, a povratak na 80% se postiže posle 24 sata. Značajano i produženo smanjenje vrednosti fibrinogena u cirkulacijiprimećeno je samo kod nekoliko pacijenata.

Klinička efikasnost i bezbednost

U studiji koja je uključivala više od 40000 pacijenata sa akutnim infarktom miokarda (GUSTO), primena 100 mg alteplaze tokom 90 minuta, uz uporednu intavensku infuziju heparina je dovela do manje stope smrtnosti u prvih 30 dana (6,3%) u poređenju sa primenom streptokinaze, 1,5 milion jedinica tokom 60 minuta, uz supkutani ili intravenski heparin (7,3%). Pacijenti lečeni lekom Actilyse su pokazali veći stepen prohodnosti arterije povezane sa infarktom nakon 60 i 90 minuta od trombolize, nego pacijenti lečeni streptokinazom. Nije primećena razlika u stopi prohodnostiarterije nakon 180 minuta ili kasnije.

Smrtnost u prvih 30 dana je smanjena u poređenju sa pacijentima koji nisu primali trombolitičku terapiju.

Smanjeno je oslobađanje alfa-hidroksibutiratne-dehidrogenaze (HBDH). Ukupna ventrikularna funkcija kao i pokretljivost regionalnog zida je manje oštećena u poređenju sa pacijentima koji nisu primali trombolitičku terapiju.

14 od 25

Akutni infarkt miokarda

Placebo kontrolisano ispitivanje sa 100 mg alteplaze tokom 3 sata (LATE) je pokazalo smanjenje 30-dnevnog smrtnosti u poređenju sa placebom kod pacijenata koji su primali terapiju 6-12 sati nakon pojave simptoma. U slučajevima gde su prisutni jasni znaci infarkta miokarda, terapija započeta do 24 sata posle pojave simptoma može još uvek biti od koristi.

Akutna masivna embolija pluća

Kod pacijenata sa akutnom masivnom embolijom pluća uz hemodinamisku nestabilnost, trombolitička terapija lekom Actilyse vodi bržoj redukciji veličine tromba i redukciji plućnog arterijskog pritiska. Podacima o smrtnosti nisu dostupni.

Akutni ishemijski moždani udar

U dve američke studije (NINDS, A/B) značajno veći procenat pacijenata je imao povoljan ishod (nikakvu ili minimalnu nesposobnost) u poređenju sa placebom. Ovi nalazi su potvrđeni u ECASS III kliničkoj studiji (videtiu nastavku teksta), dok u međuvremenu dve evropske studije i jedna dodatna američka studija, sprovedene u uslovima koji nisu bili u saglasnosti sa postojećim informacijama o ovom leku u Evropskoj uniji, nisu dokazale odgovarajuću terapijsu korist.

ECASS III studija je bila placebo kontrolisana, dvostrukoslepa, klinička studija sprovedena u Evropi na pacijentima koji su imali akutni moždani udar unutar vremenskog intervala od 3 - 4,5 sata.

Primena terapije u ECASS III studiji je bila u skladu sa smernicama evropskog SmPC za lek Actilyse u indikaciji moždanog udara, osim gornje vremenske granice za započinjenje terapije, tj. 4,5 sati..

Primarni cilj studije je bilo ispitivanje onesposobljenosti pacijenata nakon 90 dana, dihotomno grupisane na onu sa povoljnim(modifikovana Rankin skala) (mRS 0 ili 1) ili nepovoljnim ishodom (mRS 2-6). Ukupno je randomizovano 821 pacijenata (418 alteplaza/403 placebo). Kod većeg broja pacijenata zabeležen je pozitivan ishod sa alteplazom (52,4%) u odnosu na placebo (45,2%; odnos šansi [OR] 1,34; 95% CI 1,02 –1,76; P=0,038). Incidenca bilo koje IKH/simptomatske IKH (SIKH) je bila veća sa alteplazom u odnosu na placebo (27,0% naspram 17,6%, p=0,0012; SIKH po ECASS III definiciji 2,4% naspram 0,2 %, p = 0,008). Smrtnost je bila mala i nije se značajno razlikovala između alteplaze (7,7%) i placeba (8,4%; P=0,681). Rezultati podgrupa u okviru ECASS III studije potvrđuju da je duži vremenski period od započinjanja terapije povezan sa povećanim rizikom za pojavu smrtnostii simptomatske intrakranijalne hemoragije. Rezultati ECASS III studije pokazuju da je ukupan klinički ishod pozitivan ako se lek Actilyse primeni u vremenskom intervalu od 3 do 4,5 sata, dok objedinjeni podaci posle isteka vremenskog perioda od 4,5 sata od primenealteplaze ukazuju da ukupni klinički ishod više nije povoljan.

Bezbednost i efikasnost leka Actilyseza lečenje akutnog ishemijskog moždanog udara, kada od nastanka moždanog udara do započinjanja lečenja nije prošlo više od 4,5 sata, ispitivana je pomoću važećeg Registra (SITS-ISTR: Bezbedna primena trombolize u Registru moždanog udara). U ovoj opservacionoj studiji upoređivani su rezultati 21566 pacijenata koji su lek primili tokom prva 3 sata posle akutnog moždanog udara u odnosu na 2376 pacijenata koji su lek primili posle 3-4,5 sata. Incidenca simptomatske intrakranijalne hemoragije (prema SITS-MOST definiciji) je bila veća u grupi koja je lek primila 3-4,5 sata posle (2,2%) u poređenju sa grupom koja je lek primila u toku prva 3 sata (1,7%). Stopa smrtnostiposle 3 meseca u grupi 3-4,5 sata (12,0%) je bila slična onoj u grupi 0-3 sata (12,3%), sa nemodifikovanim odnosom šansi od 0,97 (95% CI: 0,84-1,13, p=0,70), odnosno modifikovanim odnosom šansi od 1,26 (95% CI: 1,07-1,49, p=0,005). SITS opservacioni podaci potvrđuju nalaz kliničke studije da je vreme proteklo od nastanka moždanog udara do momenta započinjanja terapije sa alteplazom važan indikator ishoda lečenja akutnog moždanog udara.

Starije osobe(>80 godina)

Za procenu odnosa koristi i rizika alteplaze kod pacijenata > 80 godina korišćene su meta-analize na 6756 pacijenata u devet randomizovanih ispitivanja, prilagođene prema podacima o pojedinačnim pacijentima,

15 od 25

uključujući i one starije od 80 godina, a upoređivale su alteplazu sa placebom ili otvorenom kontrolom. Verovatnoća dobrog ishoda moždanog udara (mRS 0-1 u 90/180 dana) bila je povećana i povezana sa većom koristiza sve starosne grupe kada je terapija započeta ranije (p-vrednost za interakciju od 0,0203), nezavisno od životnog doba.

Efekat terapijealteplazom bio je sličan kod pacijenata starih80 godina ili mlađih [prosečno vreme kasnijeg početka terapije4,1 sati: 990/2512 (39%) lečenih naspram 853/2515 (34%) kojima je dodeljena kontrolna terapija i koji su postigli dobar ishod moždanog udara na dan 90/180; OR 1,25, 95% CI 1,10-1,42], kao i kod starijih od 80 godina [prosečni kasniji početak terapije 3,7 sati: 155/879 (18%) lečenih alteplazom postiglo dobar ishod moždanog udara naspram 112/850 (13%) kojima je dodeljena kontrolna terapija [OR 1,56; 95% CI 1,17-2,08].

Kod pacijenata starijih od 80 godina koji su lečenialteplazom unutar 3 sata dobijen je dobar ishod moždanog udara kod55/302 (18,2%) naspram 30/264 (11,4%) kojima je dodeljena kontrolna terapija (OR 1,86;95% CI 1,11-3,13) i kod onih lečenih alteplazom3-4,5 sati 58/342 (17,0%) postignut je dobar ishod moždanog udara u odnosu na 50/364 (13,7%) kojima je dodeljena kontrolna terapija (OR 1,36;95% CI 0,87-2,14).

Od 3391 pacijenata koji su dobijali alteplazu, kod 231 (6,8%) pacijenata pojavila su se parenhimska krvarenja tip 2 u roku od 7 dana, u odnosu na 44 (1.3%) od 3365 pacijenata kojima je dodeljena kontrolna terapija (OR 5,55; 95% CI 4,01-7,70). U roku od 7 dana dogodila su se kod91 (2,7%) pacijenta koji su primali alteplazu fatalna parenhimska krvarenja tip 2 u odnosu na 13 (0,4%) kojima je dodeljena kontrolna terapija (OR 7,14; 95% CI 3,98-12,79).

Kod pacijenata starijih od 80 godina koji su lečeni alteplazom, u roku od 7 dana zabeležena su intrakranijalna krvarenja sa smrtnim ishodomkod32/879 (3,6%) naspram 4/850 (0,5%) kojima je dodeljena kontrolna terapija (OR 7,95; 95% CI 2,79-22,60).

Od ukupno 8658 pacijenata > 80 godina lečenih < 4,5 sata od pojave moždanog udara u SITS-ISTR-u, podaci 2157 pacijenata lečenih 3 do 4,5 sata nakon pojave moždanog udara upoređeni su sa onima od 6501 pacijenata lečenih < 3 sata.

Tromesečna funkcionalna nezavisnost (mRS 0 - 2) bila je 36% u odnosu na 37% (prilagođenOR 0,79;95% CI 0,68- 0,92,), smrtnost je bila 29,0% u odnosu na 29,6% (prilagođen OR 1,10; 95% CI 0,95-1,28), a sICH / (po SITS-MOST definiciji) je bio 2,7% u odnosu na 1,6% (prilagođen OR 1,62;95% CI 1,12-2,34).

Pedijatrijska populacija

Opservacioni nerandomizovanii nekomparativni podaci o pacijentima uzrasta od 16 do 17 godina sa potvrđenim lečenjem alteplazom dobijeni su iz SITS-ISTR-a (Sigurna implementacija lečenja moždanog udara - International Thrombolysis Register, nezavisni, međunarodni registar). U razdoblju od 2003. do kraja 2017. godine u SITS registru prikupljeno je ukupno 25 pedijatrijskih pacijenata sa potvrđenim korišćenjem alteplaze u uzrasnoj grupiod 16 do 17 godina. Medijana dozealteplaze primenjeneu ovoj uzrasnoj grupibila je 0,9 mg/kg (raspon: 0,83 - 0,99mg / kg). Kod 23 od 25 pacijenata terapija je započeta unutar 4,5satinakon početka simptoma moždanog udara (19 za 3hsata, 4 za 3-4,5sati, 1 za 5-5,5sati; 1 slučaj nije prijavljen). Telesna masa se kretala od 56 do 90 kg. Većina pacijenata imala je umeren ili umerenotežak moždani udar sa medijanom NIHSS od 9,0 (raspon od 1 do 30) kao početnom vrednošću.

Dana 90 mRS rezultati su bili dostupni za 21/25 pacijenata. U 90. danu, 14/21 pacijenata imalo je rezultat mRS = 0-1 (bez simptoma ili bez značajne onesposobljenosti), a 5 dodatnih pacijenata imalo je mRS = 2 (slaba onesposobljenost). To znači da 19/21 (više od 90%) pacijenata ima pozitivan ishod na dan 90 prema mRS. Za preostala 2 pacijenta bio je prijavljen ishod umereno teške onesposobljenosti (mRS = 4, n = 1) ili smrt (mRS = 6) u roku od 7 dana (n = 1).

Za četiri pacijenta nema rezultata mRS na dan 90. Poslednje raspoložive informacije pokazale su da su 2/4 pacijenta imali mRS =2 7. dana, a 2/4 pacijenta zabeležili su jasan opštinapredak 7. dana.

16 od 25

Bezbednosnipodaci o štetnim događajima vezanim za krvarenje i edem takođe su bili dostupni u registru. Od 25 pacijenata u uzrasnojgrupi od 16 do 17 godina, niko nije imao simptomatsko intracerebralno krvarenje (sICH, ICH krvarenje tip PH2). Kod 5 slučajeva došlo je do nastanka moždanog edema nakon lečenja alteplazom. 4/5 pacijenata sa cerebralnim edemom imali su 90. dana prijavljeni mRS između 0 i 2 ili su pokazali opštepoboljšanje na 7. dana nakonterapije. Jedan pacijent imao je mRS = 4 (umereno teška onesposobljenost) koja je zabeležena 90. dana. Nijedan od slučajeva nije imao smrtni ishod.

Ukratko, bilo je 25 izveštaja iz SITS registra o pacijenatima uzrasta od 16 do 17 godina saakutnim ishemijskim moždanim udarom koji su lečenialteplazom prema preporukama za lečenje odraslih alteplazom. Mada mala veličina uzorka isključuje statističku analizu, ukupni rezultati pokazuju pozitivan trend sa odgovarajućom dozom za odrasle koja se upotrebljavala kod ovihpacijenata. Čini se da podaci ne pokazuju povećani rizik od simptomatskog intracerebralnog krvarenja ili edema u odnosu na odrasle.

Lek Actilyse se izbacuje brzo iz krvi i pretežno se metaboliše u jetri (klirens plazme je 550-680 mL/min.). U fiziološkim uslovima, najveći deo alteplaze u cirkulaciji je vezan za inhibitor. Hepatički klirens alteplaze nije ometan prisustvom drugim proteina uključujući inhibitore alteplaze. Kompleski alteplaze i inhibitora alteplaze se eliminišu kao altepaza u slobodnom obliku.

Relevantno poluvreme eliminacije t1/2 alfa u plazmi je 4-5 minuta. To znači da je posle 20 minuta manje od 10% inicijalne vrednosti prisutno u plazmi. Za rezidualnu količinu koja preostaje u dubini, izmereno je da je beta-poluvreme eliminacije oko 40 minuta.

U subhroničnim studijama toksičnosti kod pacova i majmuna nije otkriveno nijedno neželjeno dejstvo. Nije otkriven mutageni potencijal u tekstovima mutagenosti.

Kod skotnih životinja nisu primećena teratogena dejstva posle intravenske infuzije farmakološki efektivnih doza. Kod kunića je embriotoksičnost (uginuće embriona, retardacija rasta) bila izazvana dozama većim od 3 mg/kg/na dan. Nisu primećena dejstva na postnatalni razvoj, niti na parametre fertilnosti kod pacova pri dozama većimod 10 mg/kg/dan.

Prašak: -Arginin;

-Fosforna kiselina (za podešavanjepH); -Olisorbat 80.

Rastvarač:

-Voda za injekcije.

Rekonstituisani rastvor se može dodatno razblažiti sterilnim fiziološkim slanim rastvorom (0,9%) do minimalnekoncentracije od0,2 mgalteplazena mL.

17 od 25

Dodatno razblaživanje sterilnom vodom za injekcije ili upotreba ugljenohidratnih infuzionih rastvora, npr. dekstroze, nijepreporučljiva zbogpovećanogstvaranja zamućenostirekonstituisanograstvora.

Lek Actilyse ne treba mešati sa drugim lekovima, niti u istoj infuzionoj bočici niti u istoj venskoj liniji (čak nisa heparinom).

Zatvorene bočice 3 godine.

Rekonstituisani rastvor

Rekonstituisani rastvor je pokazao stabilnost tokom 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, i 8 sati na 25°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek treba upotrebiti odmah nakon rekonstitucije. Ako se ne upotrebi odmah, korisnik je odgovoran za vreme i uslovečuvanja pre upotrebe i pod normalnim okolnostima ne trebal da bude duže od 24 sata na 2°C do8°C.

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje leka:

• prašakza rastvor za injekciju/infuziju:

50 mL staklena bočica, zatvorena sterilnim silikonizovanim sivimčepomod butil gume i aluminijumsko/plastičnim flip-off zatvaračem,

• rastvarač za injekciju/infuziju:

50 mL vode za injekciju u staklenoj bočici, zatvorena gumenim čepom i aluminijumsko/plastičnim flip-offzatvaračem.

U pakovanju se nalazi kanila za prenos rastvarača.

Spoljašnjepakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi1 bočica sa 2333 mg praška za rastvor za injekciju/infuziju, 1 bočica sa 50 mL vode za injekciju, 1 kanila za prenos rastvarača i Uputstvo za lek.

Za rekonstituciju rastvora do konačne koncentracije od 1 mg alteplaze/mL, celokupni sadržaj rastvarača treba preneti u bočicu koja sadrži Actilyse prašak. Za ovu svrhu treba upotrebiti kanilu.

18 od 25

Za rekonstituciju rastvora do konačne koncentracije od 2 mg alteplaze/mL treba upotrebiti samo polovinu rastvarača (kako je navedeno u tabeli u nastavku). U ovim slučajevima treba uvek koristiti špric da bi se potrebna količina rastvarača prenela u bočicu koja sadrži prašak.

Pod aseptičnim uslovima, sadržaj bočice sa praškom leka Actilyse 50 mg se rastvara sa vodom za injekcije prema priloženoj tabeli da bi se dobila konačna koncentracija od 1 mg alteplaze/mL ili 2 mg alteplaze/mL:

Rekonstituisani rastvor treba potom primeniti intravenski. Rekonstituisani rastvor 1 mg/mL se može dodatno razblažiti sterilnim rastvorom natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) do minimalne koncentracije od 0,2 mg alteplaze na mL jer se ne može isključiti pojava zamućenosti rekonstituisanog rastvora. Dodatno razblaživanje rekonstituisanog rastvora 1 mg/mL sterilnom vodom za injekcije ili upotreba ugljenohidratnih infuzionih rastvora, npr. dekstroze, nije preporučljiva zbog povećanja formiranja zamućenosti rekonstituisanog rastvora.

Lek Actilyse ne treba mešati sa drugim lekovima, niti u istoj infuzionoj bočici niti u istoj venskoj liniji (čak ni sa heparinom).

Za inkompatibilnosti, videti odeljak6.2.

Rekonstituisani rastvor je samo za jednokratnu upotrebu. Svu neupotrebljenu količinu leka ili otpadnog materijala treba odbacitiu skladu sa važećimlokalnimpropisima.

Uputstva za rekonstituciju leka Actilyse

19 od 25

20 od 25

21 od 25

22 od 25

23 od 25

(*ako se prenosna kanila nalazi u pakovanju. Rekonsitutcija se takođe može uraditi uz pomoć šprica ili igle.)

24 od 25

Aktivni sastojak u leku Actilyse je alteplaza. Pripada grupi lekova koji se zovu trombolitički lekovi. Ovi lekovi pomažu da se razgrade krvni ugrušci koji se formiraju u krvnim sudovima.

Lek Actilyse 50 mg služi u lečenju brojnih oboljenja koja su nastala kao posledica formiranja krvnih ugrušaka u krvnim sudovima, uključujući:

• srčani udar prouzrokovan krvnim ugrušcima u arterijama srca (akutni infarkt miokarda)
• krvni ugrušci u arterijama pluća (akutna masivna plućna embolija)
• moždani udar prouzrokovan krvnim ugruškom u arteriji mozga (akutni ishemijski moždani udar)

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na aktivnu supstancu alteplazu, na gentamicin (ostatak u tragovima iz proizvodnog procesa), na prirodnu gumu (takođe se naziva lateks i deo je pakovnog materijala) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (naveden u odeljku 6).
• ukoliko imate ili ste nedavno imali bolest koja povećava rizik od krvarenja, uključujući:
• poremećaj krvarenja ili sklonost ka krvarenju
• teško ili opasno krvarenje u bilo kom delu tela
• krvarenje u mozgu ili u lobanji
• nekontrolisan, veoma visok krvni pritisak
• bakterijsku infekciju ili zapaljenje srca (endokarditis), ili zapaljenje membrana oko srca (perikarditis)
• zapaljenje gušterače (akutni pankreatitis)
• čir na želucu ili na crevima
• proširene vene u jednjaku (ezofagealni variksi)
• abnormalnost krvnih sudova, kao što je lokalizovan otok arterije (npr. aneurizma)
• određeni tumori
• teška bolest jetre
• ukoliko koristite lek za ,,razređivanje” krvi (oralni antikoagulans), osim ako odgovarajući testovi nisu potvrdili klinički značajnu aktivnost takvog leka
• ukoliko ste bilo kada imali hiruršku intervenciju na mozgu ili kičmi
• ukoliko ste imali veliku hiruršku intervenciju ili značajnu povredu u protekla 3 meseca
• ako ste imali nedavnu punkciju nekog velikog krvnog suda
• ukoliko ste imali spoljnu masažu srca u proteklih 10 dana
• ukoliko ste rodili bebu u proteklih 10 dana

Vaš lekar takođe neće koristiti lek Actilyse za lečenje srčanog udara ili lečenje krvnih ugrušaka u arterijama pluća:

• ukoliko imate ili ste imali moždani udar prouzrokovan krvarenjem u mozak (hemoragijski moždani udar)
• ukoliko imate ili ste ikada imali moždani udar nepoznatog uzroka
• ukoliko ste nedavno imali (u proteklih 6 meseci) moždani udar prouzrokovan krvnim ugruškom u arteriji mozga (ishemijski moždani udar), osim ako to nije ovaj moždani udar zbog koga ćete biti lečeni

Poreg toga, Vaš lekar Vam neće propisati Actilyse za terapiju moždanog udara prouzrokovanog krvnim ugruškom u arteriji mozga (akutni ishemijski moždani udar):

• ukoliko su simptomi Vašeg moždanog udara počeli pre više od 4,5 sata, ili je verovatno da su počeli pre više od 4,5 sata, pošto ne znate kada su nastali
• ukoliko Vaš moždani udar izaziva samo veoma blage simptome
• ukoliko postoje znaci krvarenja u mozgu
• ukoliko ste imali moždani udar u poslednja tri meseca
• ukoliko su se simptomi naglo poboljšali pre nego što ste dobili lek Actilyse
• ukoliko imate veoma težak moždani udar
• ukoliko ste imali grčeve (konvulzije) kada je Vaš moždani udar počeo
• ukoliko je tromboplastinsko vreme (test kojim se određuje koliko dobro koaguliše Vaša krv) poremećeno. Ovaj test može da bude poremećen ukoliko ste primili heparin (lek koji „istanjuje“ Vašu krv) u okviru prethodnih 48 sati.
• ukoliko imate dijabetes ili ste bilo kada ranije imali moždani udar
• ukoliko je broj Vaših krvnih pločica (trombocita) veoma nizak
• ukoliko imate visok krvni pritisak (iznad 185/110) što može jedino da se redukuje injekcijom lekova
• ukoliko je nivo šećera (glukoze) u Vašoj krvi jako nizak (ispod 50 mg/dL)
• ukoliko je nivo šećera (glukoze) u Vašoj krvi veoma visok (iznad 400 mg/dL)
• ukoliko imate manje od 16 godina. (Za adolescente stare 16 godina ili više pogledati odeljak „Vaš lekar će naročito da vodi računa u toku primene leka Actilyse”.

Vaš lekar će naročito da vodi računa u toku primene leka Actilyse

• ako ste ikada imali ma kakvu alergijsku reakciju izuzev iznenadne, po život opasne alergijske reakcije (teška preosetljivost) na aktivnu supstancu alteplazu, na gentamicin (ostatak u tragovima iz

proizvodnog procesa), na prirodnu gumu (takođe se naziva lateks i deo je ambalažnog materijala) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedeni su u odeljku 6).

• ukoliko imate ili ste nedavno imali bilo koje stanje koje povećava Vaš rizik za krvarenje, kao što je:
• mala povreda
• biopsija (procedura za dobijanje uzorka tkiva)
• punkcija velikih krvnih sudova
• intramuskularna injekcija
• spoljašnja masaža srca
• ukoliko ste bilo kada ranije primali lek Actilyse
• ukoliko ste starije životne dobi od 65 godina
• ako ste stariji od 80 godina, možda ćete imati lošiji ishod bez obzira na terapiju lekom Actilyse. Međutim, u principu, odnos koristi i rizika sa lekom Actilyse kod pacijenata starijih od 80 godina je pozitivan i sama starost nije prepreka za terapiju lekom Actilyse.
• ako ste adolescent od 16 godina ili stariji, korist lečenja akutnog ishemijskog moždanog udara će biti pažljivo individualno procenjena u odnosu na rizik.

Drugi lekovi i Actilyse

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove , uključujući i lek koji se nabavlja bez lekarskog recepta.

Naročito je važno da kažete Vašem lekaru ukoliko uzimate ili ste nedavno uzeli:

• lekove koji „razređuju“ krv uključujući:
• acetilsalicilnu kiselina
• varfarin
• kumarin
• heparin
• određene lekove za terapiju visokog krvnog pritiska (ACE inhibitori).

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirare trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Podaci o primeni leka Actilyse kod trudnica su ograničeni.

Vaš lekar će Vam dati lek Actilyse ukoliko je potencijalna korist veća od mogućeg rizika za Vašu bebu. Dojenje

Nije poznato da li se alteplaza izlučuje u majčino mleko.

Lek Actilyse može da sadrži gentamicin kao ostatak u tragovima iz proizvodnog procesa; ambalaža ovog leka sadrži prirodni kaučuk (lateks). Može izazvati teške alergijske reakcije.

Lek Actilyse će biti pripremljen i primenjen od strane Vašeg lekara ili drugog zdravstvenog osoblja. Lek nije za samoprimenu.

Terapija lekom Actilyse bi trebalo da bude započeta što je moguće ranije nakon početka Vaših simptoma. Postoje tri različita stanja za koja se ovaj lek daje:

Srčani udar (infarkt miokarda)

Doza koju dobijate zavisi od Vaše telesne težine. Maksimalna doza leka Actilyse je 100 mg, ali će biti niža ukoliko imate manje od 65 kg.

Može da bude primenjena na dva različita načina:

• 90-minutni oblik primene, za pacijente lečene 6 sati nakon početka simptoma.

Sastoji se od:

• inicijalne injekcije dela doze Actilyse date u venu
• infuzije preostale doze tokom sledećih 90 minuta
• 3-satni režim doziranja, za pacijente lečene 6 do 12 sati nakon početka njihovih simptoma.

Sastoji se od:

• inicijalne injekcije dela doze Actilyse date u venu
• infuzije preostalog dela doze tokom 3 sledeća sata.

Pored leka Actilyse Vaš lekar će Vam dati i drugi lek kako bi zaustavio stvaranje krvnog ugruška. Ovo će Vam biti dato odmah nakon što počne bol u Vašim grudima.

Krvni ugrušci u arterijama pluća (plućna embolija)

Doza koja Vam se daje zavisi od Vaše telesne težine. Maksimalna doza leka Actilyse je 100 mg, ali može da bude manja ukoliko imate manje od 65 kg.

Lek se obično daje kao:

• inicijalna injekcija dela doze u venu
• infuzija preostale doze tokom sledeća 2 sata

Nakon terapije lekom Actilyse, Vaš lekar će započeti (ili nastaviti) terapiju heparinom (lek koji „razređjuje” krv).

Moždani udar prouzrokovan krvnim ugruškom u arteriji mozga (akutni ishemijski moždani udar) Actilyse mora biti data što je ranije moguće, 4,5 sata od pojave prvih simptoma. Ukoliko ranije primite lek Actilyse imaćete više koristi od lečenja, a manja je i verovatnoća da će se ispoljiti neželjena dejstva. Doza koju dobijate zavisi od Vaše telesne težine. Maksimalna doza leka je 90 mg ali će biti manja ukoliko imate manje od 100 kg.

Actilyse se daje kao:

• inicijalna injekcija dela doze u venu
• infuzija preostale doze tokom sledećih 60 minuta.

Ne bi trebalo da uzimate acetilsalicilnu kiselinu prvih 24 sata nakon terapije lekom Actilyse za moždani udar. Vaš lekar može da Vam da injekciju sa heparinom, ukoliko je to potrebno.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. U nastavku opisana neželjena dejstva su bila prijavljena od strane pacijenata koji su primili lek Actilyse.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• srčana slabost (može zahtevati obustavu terapije)
• moždano krvarenje (cerebralna hemoragija) posle lečenja moždanog udara izazvanog krvnim ugruškom u nekoj od arterija mozga (akutni ishemijski moždani udar) – može zahtevati obustavu terapije
• prisustvo tečnosti u plućima (plućni edem)
• krvarenje iz oštećenih krvnih sudova (hematomi)
• pad krvnog pritiska (hipotenzija)
• bol u grudima (angina pektoris)

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• mogućnost nastanka novog srčanog udara
• moždano krvarenje (cerebralna hemoragija) nakon lečenja srčanog udara (infarkt miokarda) - može zahtevati obustavu terapije
• prestanak rada srca (cardiac arrest) - može zahtevati obustavu terapije
• stanje šoka (veoma nizak krvni pritisak) kao posledica srčane slabosti - može zahtevati obustavu terapije
• krvarenje u grlu
• krvarenje iz desni
• krvarenje u želudac ili creva, uključujući povraćanje krvi (hematemeza) ili prisustvo krvi u stolici (melena ili rektalna hemoragija)
• krvarenja u potkožna tkiva koja dovode do pojave modrica ljubičaste boje (ekhimoze)
• krvarenje iz urinarnog trakta ili reproduktivnih organa, što dovodi do prisustva krvi u urinu (hematurija)
• krvarenje ili pojava modrica (haematoma) na mestu davanja injekcije
• Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): krvarenje iz pluća, kao što je krvlju obojen ispljuvak (hemoptizije) ili krvarenje u disajne puteve - može zahtevati obustavu terapije
• krvarenje iz nosa (epistaksa)
• nepravilan rad srca nakon uspostavljanja dotoka krvi u srce
• oštećenje srčanih zalistaka (mitralna regurgitacija) ili srčane pregrade koja odeljuje komore
• (ventrikularni septalni defekt) – može zahtevati obustavu terapije
• Iznenadno začepljenje neke od arterija u plućima (plućna embolija), mozgu (cerebralna embolija) i svim drugim delovima tela (sistemska embolia)
• krvarenje iz uha
• pad krvnog pritiska

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše od 1na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• krvarenje u membranozni prostor oko srca (hemoperikardijum) – može zahtevati obustavu terapije
• unutrašnje krvarenje u zadnji deo trbuha (retroperitonealno krvarenje) – može zahtevati obustavu terapije
• prisustvo krvnih ugrušaka u krvnim sudovima koji snabdevaju krvlju druge organe (trombotička embolizacija). Simptomi će zavisiti od organa koji je zahvaćen.
• alergijske reakcije, npr. koprivnjača (urtikarija) i ospa, otežano disanje (bronhospazam), prisustvo tečnosti pod kožom (angioedem), nizak krvni pritisak ili šok - može zahtevati obustavu terapije
• krvarenje u oku (hemoragija oka)
• osećaj mučnine (nauzeja)

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše od 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• ozbiljne alergijske reakcije (npr. po život opasna anafilaksa) - može zahtevati obustavu terapije
• događaji na nivou nervnog sistema kao što su:
• grčevi (konvulzije, napadi)
• poremećaj govora
• konfuzija ili delirijum (težak oblik konfuzije)
• anksioznost praćena nemirom (agitacija)
• depresija
• poremećaj mišljenja (psihoza)

Ovi poremećaji se često javljaju skupa sa moždanim udarom izazvanim prisustvom krvnog ugruška ili krvarenja u mozgu.

Nepoznata učestalost ( ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• unutrašnja krvarenja, kao što je krvarenje u jetri (hepatička hemoragija) – može zahtevati obustavu terapije
• formiranje ugrušaka od kristala holesterola koji mogu da odlutaju u druge organe (embolizacija kristalima holesterola). Simptomi će zavisiti od organa koji je zahvaćen - može zahtevati obustavu terapije
• krvarenje koje zahteva transfuziju krvi
• povraćanje
• porast telesne temperature (groznica)

Smrt ili trajni invalidited mogu da se jave nakon krvarenja u mozgu ili u slučaju drugih ozbiljnih krvarenja. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili

medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS).

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

Čuvati van vidokruga i domašaja dece.

Normalno neće biti zatraženo da čuvate lek Actilyse, jer će Vam biti dat od strane Vašeg lekara.

Lek čuvati na temperaturi do 25C. Lek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Ne smete koristiti lek Actilyse posle isteka roka upotrebe naznačenog na bočici i spoljašnjem pakovanju. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Hemijska i fizička stabilnost tokom primene

Rok upotrebe nakon rekonstitucije: 24 sata na 2°C- 8 C, i 8 sati na 25°C.

Mikrobiološka stabilnost tokom primene

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek treba da se upotrebi odmah nakon rekonstitucije.

Ako se ne upotrebi odmah, stabilnost leka i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i normalno ne treba da budu duže od 24 časa na temperature od 2 – 8°C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je alteplaza. Jedna bočica sadrži 50 mg alteplaze (što odgovara 29000000 i.j.) Pomoćne supstance su arginin, fosforna kiselina (za podešavanje pH) i polisorbat 80.
• Rastvarač je voda za injekcije.
• Gumeni čep kao deo materijala za pakovanje sadrži prirodnu gumu (kaučuk, lateks).

Kako izgleda lek Actilyse i sadržaj pakovanja

Prašak i rastvarač za rastvor za injekciju/infuziju.

Prašak predstavlja beo do bledožut liofilizovani kolač. Rekonstituisani rastvor je bistra tečnost bezbojne do bledo žute boje.

Unutrašnje pakovanje leka:

• prašak za rastvor za injekciju/infuziju:

50 mL staklena bočica, zatvorena sterilnim silikonizovanim sivim čepom od butil gume i aluminijumsko/plastičnim flip-off poklopcem

• rastvarač za injekciju/infuziju:

50 mL vode za injekciju u staklenoj bočici, zatvorena gumenim čepom i aluminijumsko/plastičnim

flip-off poklopcem.

U pakovanju se nalazi kanila za prenos rastvarača.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica sa 2333 mg praška za rastvor za injekciju/infuziju, 1 bočica sa 50 mL vode za injekciju, 1 kanila za prenos rastvarača i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i Proizvođač Nosilac dozvole

BOEHRINGER INGELHEIM SERBIA D.O.O. BEOGRAD

Milentija Popovića 5a, Beograd

Proizvođač

BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO. KG

Birkendorfer Str. 65, Biberach a.d.R., Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno:

Decembar, 2018.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-05149-17-001 od 17.12.2018.

Sledeće informacije su namenjene isključivo zdravstvenim stručnjacima: Terapijske indikacije

Trombolitička terapija akutnog infarkta miokarda

• 90-minutni (ubrzani) režim doziranja (videti odeljak Doziranje i način primene):

za pacijente kod kojih je moguće započeti terapiju u roku od 6 časova od početka simptoma

• 3-časovni režim doziranja (videti odeljak Doziranje i način primene):

za pacijente kod kojih je moguće započeti terapiju između 6-12 časova posle početka simptoma, pri čemu je dijagnoza jasno potvrđena.

Dokazano je da lek Actilyse smanjuje 30-dnevni mortalitet kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda. Trombolitička terapija kod akutne masivne plućne embolije sa hemodinamskom nestabilnošću

Dijagnoza treba da se potvrdi kad god je moguće objektivnim dijagnostičkim metodama kao što je pulmonalna angiografija ili neinvazivnim metodama kao što je CT pluća. Pozitivni efekti na mortailitet i kasni morbiditet kod plućne embolje nisu dokazani.

Fibrinolitička terapija akutnog ishemijskog moždanog udara

Terapija se mora započeti što je ranije moguće u roku od 4,5 sata posle početka simptoma moždanog udara

i nakon što se isključi intrakranijalno krvarenje pomoću odgovarajućih ”imaging” tehnika (tehnika vizuelizacije) kao što je kranijalna kompjuterizovana tomografija ili druge dijagnostičke ”imaging” metode senzitivne da prikažu prisustvo hemoragije). Terapijski efekat je vremenski zavisan; zbog toga ranija terapija povećava mogućnost povoljnog ishoda.

Doziranje i način primene

Lek Actilyse treba da se primeni po mogućstvu odmah nakon pojave simptoma. Primenjuju se sledeće smernice za doziranje.

Akutni infarkt miokarda

Doziranje

• 90-minutni (ubrzani) režim doziranja za pacijente sa akutnim infarktom miokarda, kod kojih lečenje može da počne u roku od 6 sati od pojave simptoma:

	Koncentracija alteplaze
	1 mg/mL	2 mg/mL
	mL	mL
15 mg kao intravenski bolus	15	7,5
50 mg kao infuzija u toku prvih 30 minuta	50	25
Zatim sledi infuzija od 35 mg u toku 60 minuta do maksimalne	35	17,5

Kod pacijenata čija je telesna masa ispod 65 kg, ukupna doza treba da se uskladi prema težini kao što stoji u sledećoj tabeli:

• 3-satni režim doziranja za pacijente kod kojih lečenje može da počne u roku od 6 do12 sati nakon pojave prvih simptoma:

	Koncentracija alteplaze
	1 mg/mL	2 mg/mL
	mL	mL
10 mg kao intravenski bolus	10	5
50 mg kao infuzija u toku prvog sata	50	25
	mL/30 min	mL/30 min
zatim slede infuzije od 10 mg u trajanju od 30	10	5

Kod pacijenata čija je telesna masa ispod 65 kg, ukupna doza ne treba da prelazi 1,5 mg/kg. Maksimalna doza alteplaze je 100 mg.

Dodatna terapija:

Preporučuje se dodatna trombolitička terapija u skladu sa postojećim međunarodnim smernicama za terapiju pacijenata sa infarktom miokarda sa ST-elevacijom.

Način primene

Rekonstituisani rastvor treba primeniti intravenski.

Za uputstvo pre rekonstitucije /administracije, videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Akutna masivna plućna embolija

Doziranje

Ukupna doza od 100 mg treba da se primeni u toku 2 sata. Najviše iskustva postoji sa sledećim režimom doziranja:

Kod pacijenata čija je telesna masa ispod 65 kg, ukupna doza ne treba da prelazi 1,5 mg/kg.

Dodatna terapija:

Nakon terapije lekom Actilyse treba početi (ili nastaviti) sa heparinskom terapijom kada su aPTT vrednosti manje od dvostruke gornje normalne vrednosti. Infuziju treba prilagoditi tako da se održava aPTT između 50-70 sekundi (1,5 do 2,5 puta u odnosu na kontrolnu vrednost).

Način primene

Rekonstituisani rastvor treba primeniti intravenski.

Za uputstvo pre rekonstitucije /administracije, videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Akutni ishemijski moždani udar

Terapiju mora da primenjuje samo lekar specijalista za neurološko lečenje, videti odeljak Kontraindikacije i

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.

Doziranje

Preporučena doza je 0,9 mg alteplaze/kg telesne mase (maksimum 90 mg) koja se unosi intravenskom infuzijom u toku 60 minuta, pri čemu se 10% ukupne doze primenjuje na početku kao intravenski bolus.

Dodatna terapija:

Bezbednost i efikasnost ovog režima uz istovremeno davanje heparina i acetilsalicilne kiseline u toku prvih 24 sata od pojave simptoma još nije dovoljno ispitana.

Zato u prvih 24 sata nakon terapije lekom Actilyse treba izbegavati davanje acetilsalicilne kiseline ili intravenskih heparina. Ako heparin mora da se daje zbog drugih indikacija (npr. prevencija duboke venske tromboze), doza ne treba da prelazi 10000 i.j. na dan, subkutanom primenom.

Način primene

Rekonstituisani rastvor treba primeniti intravenski.

Za uputstvo pre rekonstitucije /administracije, videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Pedijatrijska populacija

Postoji ograničeno iskustvo o upotrebi leka Actilyse kod dece i adolescenata. Lek Actilyse je kontraindikovan u terapiji akutnog moždanog udara kod dece i adolescenata mlađih od 16 godina (videti odeljak Kontraindikacije ). Doza za adolescente od 16 do 17 godina je ista kao kod odraslih (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka za preporuke o tehnikama snimanja koje prethodno treba uraditi).

Kontraindikacije

Lek Actilyse se generalno ne sme primenjivati u svim indikacijama kod pacijenata za koje se zna da imaju preosetljivost na aktivnu supstancu alteplazu, gentamicin (ostatak u tragovima iz proizvodnog procesa) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku Lista pomoćnih supstanci .

Dodatne kontraindikacije kod akutnog infarkta miokarda, akutne masivne plućne embolije i akutnog ishemijskog moždanog udara:

Lek Actilyse je kontraindikovan u slučajevima kada postoji visok rizik od hemoragije, kao što su:

• značajan poremećaj krvarenja trenutno ili tokom poslednjih 6 meseci
• poznata hemoragijska dijateza
• pacijenti koji primaju efektivnu oralnu antikoagulantnu terapiju, npr. varfarin-natrijum (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka)
• manifestno ili skorašnje teško ili opasno krvarenje
• anamnestički podaci ili sumnja na intrakranijalnu hemoragiju
• suspektna subarahnoidalna hemoragija ili stanje nakon subarahnoidalne hemoragije nastale zbog aneurizme
• anamneza oštećenja centralnog nervnog sistema (tj. neoplazma, aneurizma, intrakranijalni ili spinalni hirurški zahvati)
• skorašnja (unutar manje od 10 dana) traumatska eksterna masaža srca, porođaj uz asistenciju akušera, nedavna punkcija nekompresibilnog krvnog suda (npr. punkcija vene subklavije ili jugularne vene)
• teška nekontrolisana arterijska hipertenzija
• bakterijski endokarditis, perikarditis
• akutni pankreatitis
• dokumentovana ulkusna gastrointestinalna bolest tokom poslednja 3 meseca, varikoziteti jednjaka, arterijska aneurizma, arterijsko/venske malformacije
• neoplazma sa povećanim rizikom od krvarenja
• teška bolest jetre uključujući insuficijenciju jetre, cirozu, portalnu hipertenziju (varikoziteti jednjaka) i aktivni hepatitis
• velika hirurška intervencija ili značajna trauma u poslednja 3 meseca

Dodatne kontraindikacije kod akutnog infarkta miokarda su:

• svaka poznata anamneza hemoragijskog moždanog udara ili moždanog udara nepoznatog porekla
• poznata anamneza ishemijskog moždanog udara ili tranzitorni ishemijski atak (TIA) u poslednjih 6 meseci, izuzev postojećeg ishemijskog moždanog udara unutar poslednja 4,5 sata.

Dodatne kontraindikacije kod akutne masivne plućne embolije su:

• svaka poznata anamneza hemoragijskog moždanog udara ili moždanog udara nepoznatog porekla
• poznata anamneza ishemijskog moždanog udara ili tranzitorni ishemijski atak (TIA) u poslednjih 6 meseci, izuzev postojećeg ishemijskog moždanog udara unutar poslednja 4,5 sata.

Dodatne kontraindikacije kod akutnog ishemijskog moždanog udara su:

• simptomi ishemijskog moždanog udara koji su počeli više od 4,5 sata pre početka primene infuzije ili simptomi čije vreme nastanka nije poznato i za koje postoji mogućnost da su počeli pre više od 4,5 sata (videti odeljak Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika leka).
• minorni neurološki deficit ili simptomi koji su se brzo poboljšavali pre započinjanja infuzije
• težak moždani udar na osnovu kliničke procene (npr. NIHSS >25) i/ili na osnovu odgovarajućih

„imaging” tehnika

• epileptični napad na početku moždanog udara
• dokaz o postojanju intrakranijalne hemoragije (IKH) na CT snimku
• simptomi moguće subarahnoidalne hemoragije, čak i ukoliko je CT nalaz normalan
• primena heparina 48 sati pre nastanka udara uz aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT) iznad gornje granice normale
• anamnestički podaci o prethodnom moždanom udaru i istovremenim diabetes mellitus-om
• prethodni moždani udar u poslednja 3 meseca
• broj trombocita manji od 100000/mm³
• sistolni krvni pritisak > 185 mmHg ili dijastolni krvni pritisak > 110 mm Hg, ili agresivna intravenska terapija potrebna za snižavanje krvnog pritiska na svoje granične vrednosti
• nivo glukoze u krvi < 50 mg/dL ili > 400 mg/dL (< 2,8 mmol/L ili > 22,2 mmol/L).

Primena kod dece i adolescenata

Lek Actilyse nije indikovana za terapiju akutnog moždanog udara kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 16 godina (za adolescente uzrasta ≥ 16 godina videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka)

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Odgovarajuću dozu alteplaze treba pažljivo odabrati i u skladu sa nameravanom primenom. Alteplaza 2 mg nije indikovana za primenu kod akutnog infarkta miokarda, akutne embolije pluća ili akutnog ishemijskog moždanog udara (zbog opasnosti od masivnog subdoziranja). U ovim indikacijama preporučuje se jedino primena alteplaze 10 mg, 20 mg ili 50 mg.

Trombolitička/fibrinolitička terapija zahteva odgovarajuće praćenje. Lek Actilyse treba da primenjuju samo lekari koji su obučeni i imaju iskustva u primeni trombolitičke terapije, i koji imaju na raspolaganju odgovarajuću opremu kako bi mogli da prate primenu leka. Kada se daje lek Actilyse, preporučuje se da standardna oprema za reanimaciju i farmakoterapiju bude na raspolaganju u svim prilikama.

Preosetljivost

Imunološki posredovane reakcije preosetljivosti povezane sa davanjem leka Actilyse mogu da budu izazvane aktivnom supstancom alteplazom, gentamicinom (ostatak u tragovima iz proizvodnog procesa), nekom od pomoćnih supstanci ili zatvaračem staklene bočice u koju se pakuje prašak leka Actilyse koji sadrži prirodnu gumu (derivat lateksa). Zadržano stvaranje antitela na molekul tkivnog aktivatora plazminogena humanog porekla koji je dobijen rekombinatnom tehnikom nije primećeno nakon terapije. Ne postoji sistemsko iskustvo sa ponovnom primenom leka Actilyse.

Takođe postoji rizik od reakcija preosetljivosti posredovanih neimunološkim mehanizmom.

Angioedem predstavlja najčešću reakciju preosetljivosti prijavljivanu sa primenom leka Actilyse. Ovaj rizik može biti povećan u indikaciji akutnog ishemijskog moždanog udara i/ili kod istovremene terapije sa ACE inhibitorima (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija ). Pacijente lečene zbog bilo koje odobrene indikacije potrebno je pratiti zbog mogućeg razvoja angioedema i do 24 sata nakon infuzije.

Ako dođe do teške reakcije preosetljivosti (npr. angioedema), mora se prekinuti primena infuzije i odmah uvesti odgovarajuća terapija. Ovo može uključiti intubaciju.

Hemoragija

Ukoliko se pojavi potencijalno opasno krvarenje, posebno kod cerebralne hemoragije, mora se prekinuti sa fibrinolitičkom terapijom. Međutim, u principu nije potrebna zamena koagulacionih faktora pošto im je poluvreme eliminacije kratko, pa je time njihov uticaj na sistemske faktore koagulacije minimalan. Kod većine pacijenata koji imaju krvarenje potreban je prekid trombolitičke i antikoagulantne terapije, nadoknada tečnosti i manuelni pritisak na krvni sud koji krvari. Treba razmotriti primenu protamina ukoliko je heparin dat u toku 4 sata od nastanka krvarenja. Kod manjeg broja pacijenata kod kojih ove konzervativne mere ne daju rezultat, može biti opravdano davanje preparata za transfuziju. Evaluaciju transfuzije krioprecipitatom, sveže smrznutom plazmom i trombocitima treba izvršiti nakon svakog davanja na osnovu kliničkih i laboratorijskih parametara. Pri infuziji krioprecipitata ciljani nivo fibrinogena je 1g/L.

Antifibrinolitički agensi predstavljaju poslednju alternativu.

Rizik od intrakranijalne hemoragije se povećava kod starijih pacijenata, zato kod tih pacijenata treba pažljivo napraviti procenu rizika u odnosu na korist.

Kao i kod svih trombolitičkih agenasa, očekivana terapijska korist treba da se odmeri sa posebnom pažnjom u pogledu svih mogućih rizika, naročito kod pacijenata sa:

• malim skorašnjim traumama, kao što su biopsije, punkcija velikih krvnih sudova, intramuskularne injekcije, masaža srca radi reanimacije
• stanjima sa povećanim rizikom od hemoragije koja nisu navedena u odeljku Kontraindikacije.

Treba izbegavati upotrebu krutih katetera.

Pacijenti koji primaju oralnu antikoagulantnu terapiju:

Upotreba leka Actilyse se može razmatrati kada doziranje ili vreme od poslednjeg uzimanja antikoagulantne terapije čini rezidualnu efikasnost malo verovatnom, što se potvrđuje odgovarajućim testom/testovima antikoagulantne aktivnosti leka/lekova o kojima se radi, koji pokazuju da nema klinički značajne aktivnosti na koagulacioni sistem (npr. INR≤ 1,3 za antagoniste vitamina K ili drugim odgovarajućim testom/testovima za druge oralne antikoagulanse koji moraju da budu unutar gornje granice normalnih vrednosti).

Pedijatrijska populacija

Do sada postoji samo ograničeno iskustvo sa korišćenjem leka Actilyse kod dece i adolescenata.

Kada se razmatra primena leka Actilyse u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara kod pažljivo odabranih adolescenata ≥ 16 godina, potrebno je pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika u svakom pojedinačnom slučaju i po potrebi razgovarati s pacijentom i roditeljima/staraocima. Adolescente ≥ 16 godina starosti treba lečiti prema instrukcijama datim u uputstvu za odraslu populaciju, nakon snimanja odgovarajućim tehnikama za isključivanje lažnog moždanog udara (stroke mimics) i potvrđivanja okluzije arterije koja odgovara neurološkom deficitu (videti odeljak Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika leka).

Dodatna posebna upozorenja i mere opreza kod akutnog infarkta miokarda i akutne masivne plućne embolije:

Ne smeju se davati doze veće od 100 mg alteplaze jer je to povezano sa povećanjem rizika od intrakranijalnog krvarenja. Zato se posebno mora voditi računa da doza alteplaze primenjena infuzijom bude upravo kao što je opisano u odeljku Doziranje i način primene.

Očekivana terapijska korist treba da se odmeri sa posebnom pažnjom u pogledu svih mogućih rizika, naročito kod pacijenata sa sistolnim krvnim pritiskom >160 mm Hg (videti odeljak Kontraindikacije).

Gliko-Protein (GP) IIb/IIIa antagonisti:

Istovremena upotreba GPIIb/IIIa antagonista povećava rizik od krvarenja.

Dodatna posebna upozorenja i mere opreza kod akutnog ishemijskog moždanog udara:

Posebna upozorenja kod upotrebe leka:

Terapiju mora da primenjuje samo lekar koji je edukovan i ima iskustva u oblasti neurološkog lečenja. U cilju potvrde terapijske indikacije može se razmotriti primena odgovarajućih dijagnostičkih

„imaging“ tehnika (videti odeljak Terapijske indikacije).

Posebna upozorenja / stanja sa smanjenom koristi u odnosu na rizik:

U poređenju sa drugim indikacijama, pacijenti sa akutnim ishemijskim moždanim udarom koji primaju lek Actilyse kao terapiju imaju značajno povećan rizik od intrakranijalne hemoragije, pošto do krvarenja dolazi prevashodno u infarktnim zonama. To se odnosi naročito na sledeće slučajeve:

• sve situacije navedene u odeljku Kontraindikacije i uopšte sve situacije sa visokim rizikom od hemoragije
• male asimptomatske aneurizme cerebralnih krvnih sudova
• ako je od pojave simptoma moždanog udara do početka lečenja proteklo više vremena, ukupan klinički ishod je manje povoljan. Zbog toga ne treba odlagati primenu leka Actilyse.
• Pacijenti koji su prethodno koristili terapiju acetilsalicilnom kiselinom (ASK) mogu biti izloženi većem riziku od intracerebralne hemoragije, naročito ako je terapija lekom Actilyse zakasnela.
• U poređenju sa mlađim pacijentima, pacijenti starije životne dobi (preko 80 godina) mogu imati lošiji ishod lečenja nezavisno od terapije. Oni su skloniji pojavi teških moždanih udara koji su povezani sa višim apsolutnim rizikom od intracerebralnog krvarenja nakon trombolize u poređenju sa blažim moždanim udarima nakon trombolize ili kod pacijenata koji nisu bili trombolizirani. Iako dostupni podaci ukazuju da je neto korist od leka Actilyse kod pacijenata starijih od 80 godina manja u poređenju sa mlađim pacijentima, lek Actilyse se može davati pacijentima starijim od 80 godina na osnovu individualne procene rizika i koristi (videti odeljak Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika leka). Pacijente starije životne dobi treba pažljivo odabrati uzimajući u obzir i opšte zdravstveno stanje i neurološki status.
• Terapijska korist je manja kod pacijenata koji su prethodno imali moždani udar (videti odeljak Kontraindikacije ) ili kod osoba sa poznatim nekontrolisanim dijabetesom, tako da se odnos koristi i rizika smatra manje povoljnim, ali još uvek pozitivnim kod ovih pacijenata.
• Kod pacijenata sa vrlo blagim moždanim udarom rizici prevazilaze očekivanu korist (videti odeljak

Kontraindikacije).

• Pacijenti sa vrlo teškim moždanim udarom imaju veći rizik intracerebralnog krvarenja i smrti i ove pacijente ne treba lečiti alteplazom (videti deo Kontraindikacije).
• Pacijenti sa ekstenzivnim infarktima imaju povećan rizik lošeg ishoda, uključujući teško krvarenje i smrt. Kod ovih pacijenata je potrebno pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika.
• Kod pacijenata sa moždanim udarom verovatnoća dobrog ishoda se smanjuje ukoliko je pacijent starije životne dobi, ima teži moždani udar i povišene vrednosti glukoze u krvi prilikom prijema, dok se verovatnoća teške nesposobnosti i smrti ili relevantnih intrakranijalnih krvarenja povećava, nezavisno od terapije. Pacijenti sa teškim moždanim udarom (prema kliničkoj proceni i/ili

odgovarajućim dijagnostičkim tehnikama vizualizacije), kao i pacijenti sa vrednostima glukoze u krvi < 2,8 mmol/L ili > 22,2 mmol/L ne smeju se lečiti lekom Actilyse (videti odeljak Kontraindikacije).

Kontrola krvnog pritiska

Sasvim je opravdana kontrola krvnog pritiska (KP) dok se primenjuje terapija i do 24 sata. Osim toga, preporučuje se intravenska antihipertenzivna terapija ukoliko je sistolni KP >180 mm Hg ili dijastolni KP

>105 mm Hg.

Ostala posebna upozorenja:

Reperfuzija ishemijskog područja može da izazove cerebralni edem u infarktnoj zoni. Zbog povećanog hemoragijskog rizika, ne treba počinjati terapiju sa inhibitorima agregacije trombocita u toku prvih 24 sata posle trombolize alteplazom.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda nisu vršena zvanična ispitivanja interakcije leka Actilyse i drugih lekova koji se obično primenjuju.

Rizik od hemoragije se povećava ako se (pre, za vreme ili u toku prvih 24 sata posle terapije lekom Actilyse) daju derivati kumarina, oralni antikoagulansi, inhibitori agregacije trombocita, nefrakcionisani heparin ili niskomolekularni heparin ili aktivne supstance koje utiču na koagulaciju (videti odeljak Kontraindikacije).

Istovremena primena sa ACE inhibitorima može da poveća rizik od nastanka reakcije preosetljivosti (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Istovremeno primena GPIIb/IIIa antagonista povećava rizik od krvarenja.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Podaci o primeni leka Actilyse kod trudnica su ograničeni. Pretklinička ispitivanja sa alteplazom u dozama višim od preporučenih za ljude pokazala su fetalnu nezrelost i/ili embriotoksičnost koja je sekundarna u odnosu na poznata farmakološka svojstva leka. Alteplaza se ne smatra teratogenom (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka Sažetka karakteristika leka).

U slučaju akutnog oboljenja koje ugrožava život, treba dobro proceniti korist u odnosu na potencijalni rizik. Dojenje

Nije poznato da li se alteplaza izlučuje u majčino mleko.

Fertilitet

Klinički podaci o uticaju lek Actilyse na fertilitet nisu dostupni. Pretkliničke studije sa altepazom nisu pokazale neželjeno dejstvo na fertilitet (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka Sažetka karakteristika leka).

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Nije poznato.

Neželjena dejstva

Najčešča neželjena reakcija povezana sa primenom leka Actilsye je krvarenje u različitim oblicima ispoljavanja, što ima za posledicu pad hematokrita i/ili hemoglobina.

Navedene neželjene reakcije su klasifikovane prema učestalosti ispoljavanja i klasama sistema organa. Učestalosti ispoljavanja su definisane prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do

<1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Osim intracerebralne/ intrakranijalne hemoragije kao neželjene reakcije kod indikacije moždanog udara, kao i reperfuzione aritmije kod indikacije infarkta miokarda, nema medicinskog razloga da se pretpostavi da su neželjene reakcije leka Actilyse u kvalitativnom i kvantitativnom smislu u indikaciji plućne embolije i akutnog ishemijskog moždanog udara drugačija od onih koja nastaju u indikaciji infarkta miokarda.

Tabela 1: Neželjene reakcije kod akutnog infarkta miokarda, akutne masivne plućne embolije i akutnog ishemijskog moždanog udara

* Videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

** Kardiološki poremećaji

Kao i kod primene drugih trombolitičkih agenasa, poremećaji opisani gore u odgovarajućim delovima su primećeni kao posledica infarkta miokarda i/ili trombolitičke terapije. Ovi srčani poremećaji mogu biti opasni po život i dovesti do smrtnog ishoda.

***Izračunavanje frekvenci učestalsti

Ovo neželjeno dejstvo je primećeno u post-marketinškom iskustvu. Sa 95 % sigurnosti se može reći da učestalost ove kategorije nije više od „retko”, ali može biti i niža. Precizna procena učestalosti nije moguća, jer se ova neželjena reakcija nije pojavila u bazi podataka kliničkog ispitivanja sprovedenog na 8299 pacijenata.

Smrtni ishod i trajna onesposobljenost su primećeni kod pacijenta koji su imali moždani udar (uključujući intrakranijalno krvarenje) i druge ozbiljne epizode krvarenja.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje

Može doći do relativne fibrinske specifičnosti posle predoziranja, uprkos klinički značajne redukcije fibrinogena i drugih komponenti koagulacije krvi. U većini slučajeva, dovoljno je sačekati da se ovi faktori fiziološki regenerišu pošto se prekine sa terapijom lekom Actilyse. Ako ipak dođe do ozbiljnog krvarenja, preporučuje se infuzija sveže zamrznute plazme ili sveže krvi i, ako je potrebno, mogu se dati sintetski antifibrinolitici.

Lista pomoćnih supstanci

Prašak:

L-Arginin

fosforna kiselina (za podešavanje pH) polisorbat 80

Rastvarač:

voda za injekciju

Inkompatibilnost

Rekonstituisani rastvor se može dodatno razblažiti sterilnim fiziološkim slanim rastvorom (0,9%) do minimalne koncentracije od 0,2 mg alteplaze na mL.

Dodatno razblaživanje sterilnom vodom za injekcije ili upotreba ugljenohidratnih infuzionih rastvora, npr. dekstroze, nije preporučljiva zbog povećanog stvaranja zamućenosti rekonstituisanog rastvora.

Lek Actilyse ne treba mešati sa drugim lekovima, niti u istoj infuzionoj bočici niti u istoj venskoj liniji (čak ni sa heparinom).

Rok upotrebe

Zatvorene bočice 3 godine.

Rekonstituisani rastvor

Rekonstituisani rastvor je pokazao stabilnost tokom 24 sata na 2°C – 8°C, i 8 sati na 25°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek treba upotrebiti odmah nakon rekonstitucije. Ako se ne upotrebi odmah, korisnik je odgovoran za vreme i uslove čuvanja pre upotrebe i pod normalnim okolnostima ne bi trebalo da

bude duže od 24 sata na 2° do 8°C.

Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Lek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka, videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje leka:

• prašak za rastvor za injekciju/infuziju:

50 mL staklena bočica, zatvorena sterilnim silikonizovanim sivim čepom od butil gume i aluminijumsko/plastičnim flip-off poklopcem

• rastvarač za injekciju/infuziju:

50 mL vode za injekciju u staklenoj bočici, zatvorena gumenim čepom i aluminijumsko/plastičnim

flip-off poklopcem.

U pakovanju se nalazi kanila za prenos rastvarača.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica sa 2333 mg praška za rastvor za injekciju/infuziju, 1 bočica sa 50 mL vode za injekciju, 1 kanila za prenos rastvarača i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Za rekonstituciju rastvora do konačne koncentracije od 1 mg alteplaze /mL celokupni sadržaj rastvarača treba preneti u bočicu koja sadrži prašak. Za ovu svrhu treba upotrebiti kanilu.

Za rekonstituciju rastvora do konačne koncentracije od 2 mg alteplaze /mL treba upotrebiti samo polovinu rastvarača (prema priloženoj tabeli). U ovim slučajevima treba uvek koristiti špric da bi se potrebna količina rastvarača prenela u bočicu koja sadrži prašak.

Pod aseptičnim uslovima sadržaj bočice sa praškom leka Actilyse 50 mg se rastvara sa vodom za injekcije prema priloženoj tabeli da bi se dobila konačna koncentracija od 1 mg alteplaze /mL ili 2 mg alteplaze/mL:

Rekonstituisani rastvor treba potom primeniti intravenski. Rekonstituisani rastvor 1 mg/mL se može dodatno razblažiti sterilnim rastvorom natrijum hlorida 9 mg/mL (0,9%) do minimalne koncentracije od 0,2 mg alteplaze na mL. Dodatno razblaživanje rekonstituisanog rastvora 1 mg/mL sterilnom vodom za injekcije ili upotreba ugljenohidratnih infuzionih rastvora, npr. dekstroze, nije preporučljiva.

Lek Actilyse ne treba mešati sa drugim lekovima, niti u istoj infuzionoj bočici niti u istoj venskoj liniji (čak ni sa heparinom).

Za inkompatibilnosti videti odeljak Inkompatibilnost .

Rekonstituisani rastvor je samo za jednokratnu upotrebu. Svu neupotrebljenu količinu leka ili otpadnog materijala treba odbaciti u skladu sa važećim lokalnim propisima.

Lek se uništava u skladu sa važećim propisima. Uputstva za rekonstituciju leka Actilyse

(*ako se prenosna kanila nalazi u pakovanju. Rekonsitutcija se takođe može