Actawell® 200mg film tableta

Kvetiapin se primenjuje u lečenju:

• shizofrenije
• bipolarnog poremećaja, uključujući:
• za lečenje umerene do teške manične epizode bipolarnog poremećaja
• za lečenje velike depresivne epizode bipolarnog poremećaja
• za prevenciju recidiva kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem, kod pacijenata čije manične ili depresivne epizode odgovaraju na lečenje kvetiapinom.

Za svaku od indikacija je drugačiji režim doziranja. Zbog toga se mora osigurati da pacijenti dobiju jasne informacije o odgovarajućem doznom režimu u skladu sa njihovim stanjem.

Kvetiapin film tablete se uzimaju sa ili bez hrane.

Odrasli

Lečenje shizofrenije:

U terapiji shizofrenije kvetiapin se dozira dva puta na dan. Ukupna dnevna doza za prva 4 dana lečenja iznosi 50 mg (1. dan), 100 mg (2. dan), 200 mg (3. dan) i 300 mg (4. dan).

Nakon četvrtog dana dozu treba titrirati do uobičajene efikasne doze u rasponu od 300 do 450 mg/dan.

Za svakog pacijenta se, u zavisnosti od kliničkog odgovora i podnošljivosti leka, može odabrati doza u rasponu od 150 do 750 mg/dan.

Lečenje umerenih do teških maničnih epizoda kod bipolarnog poremećaja

Za terapiju maničnih epizoda povezanih sa bipolarnim premećajem, kvetiapin se dozira dva puta na dan. Ukupna dnevna doza, za prva četiri dana terapije iznosi 100 mg (1. dan), 200 mg (2. dan), 300 mg (3. dan) i 400 mg (4. dan).

Ukoliko je i dalje potrebno prilagođavanje doze, doza se ne sme povećavati za više od 200 mg na dan, sve do ukupne dnevne doze od 800 mg šestog dana lečenja.

Za svakog pacijenta doza se može prilagođavati u zavisnosti od kliničkog odgovora i podnošljivosti leka, i to u rasponu od 200 do 800 mg na dan. Uobičajena terapijski efektivna doza kreće se u rasponu od 400 do 800 mg na dan.

Lečenje velikih depresivnih epizoda u bipolarnom poremećaju

Kvetiapin se uzima jedanput na dan, uveče pre odlaska na spavanje. Ukupna dnevna doza za prva četiri dana lečenja iznosi 50 mg (1. dan), 100 mg (2. dan), 200 mg (3. dan) i 300 mg (4. dan). Preporučena dnevna doza iznosi 300 mg. Kliničke studije pokazale su da kod pacijenata koji su uzimali 600 mg dnevno u odnosu na pacijente koji su uzimali 300 mg dnevno nije došlo do značajnog kliničkog poboljšanja (videti odeljak 5.1). Pojedini pacijenti mogu imati bolji terapijski odgovor na 600 mg dnevno. U lečenju depresivnih epizoda kod bipolarnog poremećaja, terapijsku dozu veću od 300 mg treba da uvodi lekar koji ima iskustva u lečenju bipolarnog poremećaja. Kod pojedinih pacijenata, u slučaju zabrinutosti za razvoj tolerancije, klinička istraživanja su pokazala da se može razmotriti smanjivanje doze do minimalnih 200 mg dnevno.

Za prevenciju recidiva kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem

Za prevenciju recidiva maničnih, mešovitih ili depresivnih epizoda kod bipolarnog poremećaja, pacijenti koji su odgovorili na akutnu terapiju bipolarnog poremećaja kvetiapinom, treba da nastave terapiju sa istom dozom. U zavisnosti od kliničkog odgovora i tolerancije na lek kod pojedinačnih pacijenata, doza može da se prilagodi u opsegu 300–800 mg dnevno i daje se dva puta na dan. Veoma je važno da se za terapiju održavanja primenjuju najniže efektivne doze.

Stariji pacijenti

Kao i pri lečenju ostalim antipsihoticima, neophodan je oprez prilikom primene leka kvetiapin kod starijih pacijenata, naročito u početnom periodu uvođenja leka. Titriranje doze može bit sporije, a dnevna terapijska doza može biti niža nego kod mlađih pacijenata, individualna je i zavisi od kliničkog odgovora i podnošljivosti.

Plazma klirens kvetiapina je smanjen kod starijih pacijenata za 30-50% u poređenju sa mlađim pacijentima.

Efikasnost i bezbednost kvetiapina nije utvrđena kod pacijenata starijih od 65 godina sa depresivnom epizodom bipolarnog poremećaja.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primena kvetiapina kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedostatka podataka za tu uzrasnu grupu. Dostupni podaci iz placebo-kontrolisanih kliničkih studija prikazani su u odeljcima 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Kvetiapin se u potpunosti metaboliše u jetri i zbog toga ga treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, naročito tokom inicijalnog perioda uvođenja leka. Kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre, lečenje je potrebno započeti dozom od 25 mg/dan. Svakog dana dozu bi trebalo povećati za 25 do 50 mg do postizanja terapijski efektivne doze leka, individualno, u zavisnosti od kliničkog odgovora i podnošljivosti.

Kontraindikovana je primena kvetiapina kod:

• preosetljivosti na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• istovremene primene sa inhibitorima citohroma P 450 3A4, kao što su inhibitori HIV-proteaze, azoli antimikotici, eritromicin, klaritromicin i nefazodon (videti odeljak 4.5).

Kako se kvetiapin primejuje u nekoliko indikacija, treba razmotriti bezbednosni profil u zavisnosti od individualne dijagnoze pacijenta i propisane doze.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primena kvetiapina kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedostatka podataka za tu uzrasnu grupu. Kliničke studije su pokazale da se, uz neželjena dejstva koja su primećena kod odraslih (videti odeljak 4.8), kod dece i adolescenata češće javljaju neka neželjena dejstva nego kod odraslih (pojačani apetit, povišene vrednosti prolaktin u serumu, povraćanje, rinitis i sinkopa) ili mogu imati drugačije implikacije kod dece i adolescenta (ekstrapiramidalni simptomi i iritabilnost) jedan simptom koji nije primećen kod studija na odraslim pacijentima (povišen krvni pritisak). Promene vrednosti funkcije štitaste žlezde, takođe su zabeležene kod dece i adolescenata.

Dugotrajni uticaj lečenja kvetiapinom na rast i razvoj iza 26 nedelja nije praćen. Dugotrajni uticaj na kognitivne i bihevioralne sposobnosti nije poznat.

U placebo-kontrolisanim studijama kod dece i adolescenata sa shizofrenijom, bipolarnom manijom i bipolarnom depresijom, kvetiapin je, u poređenju sa placebom, bio povezan s povećanom incidencijom ekstrapiramidalnih simptoma (videti odeljak 4.8).

Suicid/suicidalne misli ili kliničko pogoršanje

Depresija kod bipolarnog poremećaja povezana je sa povećanim rizikom od suicidalnih misli, samopovređivanja i suicida (događaji povezani sa suicidom). Ovakav rizik postoji sve dok ne dođe do značajne remisije. Pacijenti moraju biti pažljivo praćeni sve dok ne nastane poboljšanje, jer ono ne mora da se javi tokom prvih nekoliko nedelja lečenja, a u pojedinim slučajevima i duže. Kliničke studije pokazuju da rizik od suicida može da se poveća u početnim stadijumima oporavka.

Dodatno, lekari treba da imaju u vidu potencijalni rizik od događaja povezanih sa suicidom nakon naglog prekida terapije kvetiapinom, zbog poznatih faktora rizika kod tretiranih oboljenja.

Druga psihijatrijska oboljenja, za koje se kvetiapin propisuje, mogu, takođe, biti povezana sa povećanim rizikom od pojave događaja u vezi sa suicidom. Dodatno, ova stanja mogu predstavljati komorbiditete za veliku depresivnu epizodu. Iste mere opreza koje se preduzimaju prilikom lečenja pacijenata sa velikom depresijom, takođe, treba da budu preduzete i kod pacijenata sa drugim psihijatrijskim poremećajima.

Pacijenti koji u anamnezi imaju događaje povezane sa suicidom, ili oni koji značajno ispoljavaju suicidalne ideje pre početka primene terapije, smatra se da imaju veći rizik od suicidalnih misli ili siucidalnih pokušaja i treba da budu pod pažljivim monitoringom tokom terapije. Meta analiza placebom kontrolisanih kliničkih studija koje su ispitivale antidepresive kod odraslih pacijenata sa psihijatrijskim poremećajima, pokazala je povećanje rizika od suicidalnog ponašanja kod onih koji su primali antidepresive, u odnosu na one koji su primali placebo, kod pacijenata mlađih od 25 godina.

Pažljivo praćenje pacijenata, a posebno onih sa povećanim rizikom, treba biti sprovedeno uz primenu terapije, posebno prilikom uvođenja i promene doze leka. Pacijenti (i negovatelji pacijenata) treba da budu upozoreni da obrate pažnju na svako kliničko pogoršanje, suicidalno ponašanje ili misli i neobične promene u ponašanju, i da tada odmah zatraže medicinsku pomoć, ako se ovakvi simptomi pojave.

U kratkotrajnim placebom kontrolisanim kliničkim studijama na pacijentima sa velikim depresivnim epizodama u bipolarnom poremećaju, uočen je povećan rizik od događaja povezanih sa suicidom kod mladih pacijenata, mlađih od 25 godina, koji su bili lečeni kvetiapinom u poređenju sa onima koji su dobijali placebo (3,0% u odnosu na 0%).

Retrospektivna populaciona studija kvetiapina u terapiji pacijenata sa velikom depresivnom epizodom pokazala je povećan rizik od samopovređivanja i suicida kod pacijenata između 25 i 64 godine starosti kod kojih nije bilo samopovređivanja tokom primene kvetiapina sa drugim antidepresivima.

Rizik od metaboličkih poremećaja

S obzirom na uočeni rizik od pogoršanja metaboličkog profila uključujući promene u telesnoj masi, koncentraciji glukoze u krvi (videti deo hiperglikemija) i lipidnom statusu, koji je zabeležen u kliničkim studijama, metabolički parametri kod pacijenata se moraju procenjivati u vreme započinjanja terapije i promene ovih parametara se moraju redovno kontrolisati tokom terapije. Pogoršanje ovih parametara se mora tretirati na klinički odgovarajući način (videti i odeljak 4.8).

Ekstrapiramidalni simptomi

U placebo kontrolisanim kliničkim istraživanjima kod odraslih pacijenata, kvetiapin je povezivan sa povećanom incidencom ekstrapiramidalnih simptoma (EPS) u poređenju sa placebom, kod pacijenata lečenih od velikih depresivnih epizoda u bipolarnom poremećaju (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Primena kvetiapina je povezana sa razvojem akatizije, okarakterisane subjektivnom neprijatnošću ili mučnim nemirom i potrebom za kretanjem, koja je praćena nemogućnošću da se sedi ili mirno stoji.

Najveća mogućnost za pojavu akatizije je tokom prvih nekoliko nedelja od početka terapije. Kod pacijenata kod kojih se razviju ovi simptomi, povećanje doze može biti štetno.

Tardivna diskinezija

Ako se pojave znaci i simptomi tardivne diskinezije, treba razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije kvetiapinom. Simptomi tardivne diskinezije mogu da se pogoršaju ili čak da nastanu nakon prekida terapije (videti odeljak 4.8).

Pospanost i vrtoglavica

Lečenje kvetiapinom povezano je sa pospanošću i sličnim simptoma, kao što je sedacija (videti odeljak 4.8). U kliničkim studijama sprovedenim sa pacijentima sa bipolarnom depresijom, ovi simptomi su se obično javljali u prva 3 dana terapije i uglavnom su bili blagog do umerenog intenziteta. Pacijente sa bipolarnom depresijom kod kojih se javi pospanost jakog intenziteta treba pratiti minimum 2 nedelje od početka pojave pospanosti, odnosno sve dok se simptomi ne poboljšaju. Takođe se može razmotriti i mogućnost obustavljanja terapije.

Ortostatska hipotenzija

Tretman kvetiapinom je povezivan sa ortostatskom hipotenzijom i vrtoglavicom (videti odeljak 4.8), koje su se, kao i pospanost, javljale obično tokom početnog perioda titracije doze. Ovo može dovesti do porasta broja slučajnih povreda (padova), naročito kod starije populacije. Zbog ovoga, pacijentima se savetuje povećan oprez dok ne budu upoznati sa potencijalnim efektima leka.

Neophodan je oprez prilikom primene kvetiapina kod pacijenata sa kardiovaskularnim i cerebrovaskularnim oboljenjima, kao i kod stanja kod kojih postoji rizik od razvoja hipotenzije.

Zbog toga će možda biti neophodno smanjenje doze ili još postepenije titriranje doze. Sporiju titraciju doze treba uzeti u razmatranje kod pacijenata sa potvrđenim kardiovaskularnim oboljenjem.

Sindrom apneje u snu

Sindrom apneje u snu prijavljen je kod pacijenata koji primenjuju kvetiapin. Kod pacijenata koji istovremeno primaju depresore centralnog nervnog sistema i koji imaju istoriju ili su pod rizikom od apneje u snu, poput osoba s prekomernom telesnom masom/gojaznih osoba ili muškaraca, kvetiapin treba upotrebljavati sa oprezom.

Konvulzije

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima nije uočena razlika u učestalosti epileptičkih napada kod pacijenata koji su uzimali kvetiapin i onih koji su primali placebo. Nema podataka o incidenci broja napada kod pacijenata kod kojih u anamnezi postoje podaci o epileptičkim napadima. Kao i pri lečenju ostalim antipsihoticima potreban je oprez kod pacijenata koji su u anamnezi imali epileptičke napade (videti odeljak 4.8).

Neuroleptički maligni sindrom

Neuroleptički maligni sindrom povezan je sa primenom antipsihotika, uključujući i kvetiapin ( videti odeljak 4.8). Klinički se ispoljava hipertermijom, promenama psihičkog stanja, ukočenošću mišića, nestabilnošću autonomnog nervnog sistema i povećanjem vrednosti kreatinin fosfokinaze. U takvim slučajevima lečenje kvetiapinom treba prekinuti i primeniti odgovarajuće terapijske mere.

Teška neutropenija i agranulocitoza

Pojava teške neutropenije (broj neutrofila < 0,5 x 109/L) povremeno je bila zabeležena tokom kliničkih ispitivanja sa kvetiapinom. Većina slučajeva sa teškom neutropenijom je nastupila unutar nekoliko meseci od početka terapije kvetiapinom, pri čemu nije utvrđena dozna povezanost. U postmarketinškom periodu, zabeleženi su i fatalni ishodi. Potencijalni faktori rizika za pojavu neutropenije uključuju prethodno niske vrednosti broja leukocita i anamnestički podatak o pojavi neutropenije prilikom primene drugih lekova. Ipak, neki slučajevi su registrovani kod pacijenata kod kojih nisu postojali faktori rizika. Primenu kvetiapina treba prekinuti kod pacijenata sa brojem neutrofilnih leukocita < 0,1 x 109/L. Kod tih pacijenata neophodno je pratiti pojavu znakova i simptoma infekcije, kao i broj neutrofila u krvi sve dok on ne bude iznad 1,5 x 109/l (videti odeljak 5.1).

Na neutropeniju treba posumnjati kod pacijenata sa infekcijom ili povišenom telesnom temperaturom, posebno u odsustvu jednog ili više očitih predisponirajućih faktora i potrebno ju je lečiti kao što je klinički prikladno.

Pacijentima je potrebno savetovati da odmah prijave prisutnost znakova/simptoma u skladu sa agranulocitozom ili infekcijom (npr. povišena telesna temperatura, slabost, letargija ili bol u grlu) u bilo kojem trenutku tokom lečenja kvetiapinom. Kod tih pacijenata potrebno je odmah odrediti broj belih krvnih ćelija i apsolutni broj neutrofila (engl. absolute neutrophil count, ANC), posebno kod nepostojanja predisponirajućih faktora.

Antiholinergički (muskarinski) efekti

Norkvetiapin, aktivni metabolit kvetiapina, ima umeren do jak afinitet za nekoliko podtipova muskarinskih receptora. To doprinosi razvoju neželjenih reakcija koje su posledica antiholinergičkih efekata kada se kvetiapin primenjuje u preporučenim dozama, kada se primenjuje istovremeno sa drugim lekovima koji imaju antiholinergičke efekte i u slučaju predoziranja. Kvetiapin treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata koji su na terapiji lekovima koji imaju antiholinergičke (muskarinske) efekte. Kvetiapin treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata sa trenutnom dijagnozom ili prethodnom istorijom retencije urina, klinički značajne hipertrofije prostate, intestinalne opstrukcije ili povezanih stanja, povećanog intraokularnog pritiska ili glaukoma zatvorenog ugla (videti odeljke 4.5, 4.8, 5.1 i 4.9).

Interakcije

Videti i odeljak 4.5.

Istovremena primena kvetiapina i snažnih induktora enzima jetre, kao što su karbamazepin ili fenitoin, može značajno smanjiti sistemsku koncentraciju kvetiapina, što može uticati na efikasnost terapije kvetiapinom. Kod pacijenata koji primaju induktore enzima jetre, terapiju lekom kvetiapin treba uvoditi samo ako lekar smatra da su koristi od ovog leka veće od rizika od uklanjanja induktora enzima jetre. Veoma je važno da promene u primeni induktora, ako su potrebne, budu postepene i da takav lek bude zamenjen lekom koji ne indukuje enzime (npr. natrijum-valproat).

Telesna masa

Povećanje telesne mase zabeleženo je kod pacijenata lečenih kvetiapinom. Neophodno je kontrolisati telesnu masu i sporovoditi odgovarajuće mere u skladu sa vodičem za primenu antipsihotika (videti odeljak 4.8 i 5.1).

Hiperglikemija

Slučajevi hiperglikemije ili pogoršanja već postojeće šećerne bolesti, povremeno udruženi sa ketoacidozom i komom, uključujući i pojedine fatalne slučajeve, retko su zabeleženi tokom lečenja kvetiapinom (videti odeljak 4.8). U pojedinim slučajevima prethodno zabeleženo povećanje telesne mase moglo je da bude predisponirajući faktor, pa se zbog toga savetuje adekvatno kliničko praćenje u skladu sa vodičem za primenu antipsihotika. Pacijenti lečeni bilo kojim antipsihotikom, uključujući i kvetiapin, zahtevaju kliničko praćenje znakova i simptoma hiperglikemije kao što su: polidipsija, poliurija, polifagija i slabost, dok kod pacijenata sa šećernom bolešću ili faktorima rizika za šećernu bolest treba redovno kontrolisati nivo glukoze, kako ne bi došlo do pogoršanja. Takođe je neophodno redovno kontrolisati telesnu masu.

Lipidi

U kliničkim studijama sa kvetiapinom zabeleženo je povećanje vrednosti triglicerida, LDL-a i ukupnog holesterola, a smanjenje HDL-a. (videti odeljak 4.8). Povećanje vrednosti lipida treba kontrolisati kako je to klinički primereno.

Produžen QT interval

Kliničkim istraživanjima i kada se primenjuje kako je propisano u Sažetku karakteristika leka nije dokazana povezanost kvetiapina sa apsolutnim porastom QT intervala. Međutim, postmarketinškom periodu je uočeno produženje QT intervala primenom terapijske (videti odeljak 4.8) i prekomerne doze (videti odeljak 4.9) kvetiapina. Kao i pri lečenju drugim antipsihoticima neophodan je oprez prilikom primene kvetiapina kod pacijenata sa kardiovaskularnim bolestima ili porodičnom anamnezom produženog QT intervala. Takođe je neophodan oprez i prilikom istovremene primene kvetiapina sa lekovima koji produžavaju QT interval, ili pri istovremenoj primeni neuroleptika, naročito kod starijih pacijenata, kod pacijenata sa sindromom urođeno produženog QT intervala, kongestivnom srčanom insuficijencijom, srčanom hipertrofijom, hipokalemijom ili hipomagnezijemijom. (videti odeljak 4.5).

Kardiomiopatija i miokarditis

U kliničkim studijama i tokom postmarketinškog ispitivanja prijavljeni su slučajevi kardiomiopatije i miokarditisa, međutim nije pokazana uzročna veza sa primenom kvetiapina. Mora se izvršiti ponovna procena terapije kvetiapinom kod pacijenata sa suspektnom kardiomiopatijom i miokarditisom.

Apstinencijalni simptomi (simptomi obustave)

Akutni apstinencijalni simptomi koji su opisani nakon naglog prekida primene kvetiapina su: nesanica, mučnina, glavobolja, dijareja, povraćanje, vrtoglavica i razdražljivost. Zbog toga se preporučuje postepen prekid terapije u trajanju od najmanje 1-2 nedelje (videti odeljak 4.8).

Stariji pacijenti sa psihozama udruženim sa demencijom

Nije odobrena primena kvetiapina kod pacijenata sa demencijom udruženom sa psihozama.

U randomizovanim, placebo kontrolisanim studijama na populaciji sa demencijom i nekim atipičnim antipsihoticima zabeležen je približno trostruki porast rizika od neželjenih cerebrovaskularnih događaja. Mehanizam kojim dolazi do ovog povećanja nije utvrđen. Povećani rizik se ne može isključiti ni za druge antipsihotike, ni za druge populacije pacijenata. Kvetiapin treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa faktorima rizika za moždani udar.

U jednoj meta analizi atipičnih antipsihotičnih lekova zabeleženo je da su pacijenti starijeg životnog doba sa psihozom povezanom sa demencijom izloženi povećanom riziku od smrti u poređenju sa placebom.

Međutim, u dve placebo kontrolisane studije kvetiapina u trajanju od 10 nedelja na istoj populaciji pacijenata (n=710), srednja starost 83 godine, raspon 56-99 godina, incidenca mortalitata kod pacijenata koji su primali kvetiapin iznosila je 5,5% u poređenju sa 3,2% u grupi koja je primala placebo. Uzroci smrti bili su različiti i očekivani za datu populaciju pacijenata.

Stariji pacijenti sa Parkinsonovom bolešću

Populaciona retrospektivna studija sprovedena kod pacijenata sa velikom depresijom, u kojoj je primenjivan kvetiapina pokazala je povećan rizik od smrti tokom uzimanja kvetiapina kod pacijenata starosti >65 godina. Kada su pacijenti sa Parkinsonovom bolešću bili isključeni iz ispitivanja, ova pojava se nije uočavala. Potreban je oprez pri primeni kvetiapina kod starijih pacijenata sa Parkinsonovom bolešću.

Disfagija

Zabeležena je pojava disfagije kod primene kvetiapina (videti odeljak 4.8). Kvetiapin treba oprezno primenjivati kod pacijenata koji imaju povećan rizik od nastanka aspiracione pneumonije.

Konstipacija i intestinalna opstrukcija

Konstipacija predstavlja faktor rizika za intestinalnu opstrukciju. Konstipacija i intestinalna opstrukcija prijavljene su kod primene kvetiapina (videti odeljak 4.8). Ovo uključuje i fatalne slučajeve kod pacijenata koji su pod većim rizikom od intestinalne opstrukcije, uključujući i one koji primaju višestruku kombinovanu terapiju koja smanjuje intestinalni motilitet i/ili nisu prijavili simptome konstipacije. Pacijenti sa

intestinalnom opstrukcijom/ileusom se moraju tretirati pod pažljivim praćenjem i hitnom medicinskom negom.

Venska tromboembolija

Zabeleženi su slučajevi venske tromboembolije (VTE) kod primene antipsihotika. Kod pacijenata lečenih antipsihoticima veoma često su prisutni stečeni faktori rizika za razvoj VTE, međutim treba identifikovati sve moguće faktore rizika pre i za vreme lečenja kvetiapinom i preduzeti odgovarajuće preventivne mere.

Pankreatitis

Pankreatitis je prijavljen i u kliničkim studijama i u postmarketinškom periodu sa kvetiapinom. Među slučajevima iz postmarketinškog perioda, mnogi pacijenti (iako ne svi) imali su faktore rizika za razvoj pankreatitisa, kao što su povećani trigliceridi (videti odeljak 4.4), kamen u žučnoj kesi i konzumiranje alkohola.

Dodatne informacije

Podaci o upotrebi kvetiapina u kombinaciji sa divalproeksom (valproat seminatrijum) ili litijumom kod akutnih umerenih do teških maničnih epizoda su ograničeni. Međutim, kombinovana terapija se dobro podnosila (videti odeljke 4.8 i 5.1). Podaci pokazuju aditivno delovanje od treće nedelje.

Laktoza

Kvetiapin tablete sadrže laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju uzimati ovaj lek.

Pogrešna primena i zloupotreba

Prijavljeni su slučajevi pogrešne primene i zloupotrebe. Potreban je oprez kad se kvetiapin propisuje pacijentima sa anamnezom zloupotrebe alkohola ili droga.

S obzirom da kvetiapin prvenstveno deluje na centralni nervni sistem, treba biti oprezan prilikom primene kvetiapin u kombinaciji sa ostalim lekovima koji deluju na centralni nervni sistem i sa alkoholom.

Potreban je oprez kod lečenja pacijenata koji primaju druge lekove koji imaju antiholinergičke (muskarinske) efekte (videti odeljak 4.4).

Citohrom P450 (CYP) 3A4 je primarni enzim odgovoran za metabolizam kvetiapina koji se odvija preko citohroma P450. U jednom ispitivanju interakcija kod zdravih dobrovoljaca, istovremeno davanje kvetiapina (doza od 25 mg) sa ketokonazolom, inhibitorom CYP3A4, dovodilo je do 5-8 strukog povećanja vrednosti PIK-a kvetiapina. Na osnovu ovoga, istovremena upotreba kvetiapina sa inhibitorima CYP3A4 je kontraindikovana. Ne preporučuje se ni uzimanje kvetiapina sa sokom od grejpfruta.

U ispitivanjima sa višestrukim dozama kod pacijenata u cilju procene farmakokinetike kvetiapina koji je davan pre i tokom terapije karbamazepinom (za koji se zna da indukuje enzime jetre), istovremeno davanje karbamazepina značajno je povećavalo klirens kvetiapina. Ovo povećanje klirensa smanjivalo je sistemsko izlaganje kvetiapinu (mereno vrednošću PIK-a) do prosečno 13% izlaganja kada se daje samo kvetiapin, iako je kod nekih pacijenata ovo dejstvo bilo veće. Kao posledica ove interakcije, može doći do sniženih koncentracija u plazmi, što može da utiče na efikasnost terapije kvetiapinom. Istovremeno davanje kvetiapina i fenitoina (još jednog od induktora mikrozomnih enzima) dovodilo je do znatno povećanog klirensa kvetiapina za približno 450%. Kod pacijenata koji primaju induktore hepatičkih enzima, lekar treba da razmotri započinjanje terapije kvetiapinom isključivo posle pažljive procene koristi i rizika od ukidanja

induktora hepatičkih enzima. Veoma je važno da se ukidanje induktora hepatičkih enzima vrši postepeno ili da se zamene sa lekom koji ne indukuje enzime jetre (kao što je natrijum-valproat) (videti odeljak 4.4).

Farmakokinetika kvetiapina nije značajno izmenjena pri istovremenoj primeni sa antidepresivom imipraminom (za koji se zna da inhibira CYP 2D6) ili fluoksetinom (za koji se zna da inhibira CYP 3A4 i CYP 2D6).

Farmakokinetika kvetiapina se nije značajno promenila pri istovremenoj primeni sa drugim antipsihoticima kao što je risperidon ili haloperidol. Istovremeno davanje kvetiapina sa tioridazinom dovodi do pojačanog klirensa kvetiapina za oko 70%.

Farmakokinetika kvetiapina se ne menja kada se daje istovremeno sa cimetidinom. Farmakokinetika litijuma se ne menja pri istovremenoj primeni sa kvetiapinom.

U šestonedeljnoj, randomizovanoj studiji primene leka kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem u kombinaciji sa litijumom u poređenju sa kombinacijom kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem plus placebo, kod odraslih pacijenata sa akutnom manijom, uočena je veća incidenca ekstrapiramidalnih neželjenih događaja (posebno tremor), somnolencije i povećanje telesne mase u grupi koja je dobijala kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem sa litijumom u odnosu na grupu koja je dobijala kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem sa placebom (videti odeljak 5.1).

Farmakokinetika natrijum-valproata i kvetiapina nije se promenila u klinički značajnom rasponu pri istovremenoj primeni. Retrospektivna analiza studije sprovedene na deci i adolescentima koji su dobijali valproat, kvetiapin ili oba leka zajedno, pokazala je incidencu leukopenije i neutropenije u grupi koja je bila na kombinovanoj terapiji u odnosu na grupe koje su uzimale samo jedan lek.

Nisu rađene formalne studije interakcije sa kardiovaskularnim lekovima koji se uobičajeno primenjuju. Neophodan je oprez i prilikom istovremene primene kvetiapina sa lekovima koji mogu da uzrokuju elektrolitni disbalans ili produžetak QT intervala.

Zabeleženi su slučajevi lažno pozitivnih rezultata primenom imunoeseja na metadon i triciklične antidepresive kod pacijenata koji su uzimali kvetiapin. Preporučuje se potvrda rezultata imunotestova koji su pod znakom pitanja, odgovarajućom hromatografskom metodom.

Trudnoća

Prvi trimestar

Ograničen broj objavljenih podataka o izloženosti tokom trudnoće (tj. između 300-1000 ishoda trudnoće), uključujući individualne izveštaje i neke opservacione studije ne ukazuju na povećani rizik od malformacija usled terapije. Međutim, ne može se doneti konačni zaključak na osnovu dostupnih podataka. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Prema tome, kvetiapin treba primenjivati u trudnoći samo ako korist opravdava potencijalni rizik.

Treći trimestar

Novorođenčad koja su bila izložena antipsihoticima (uključujući i kvetiapin) tokom trećeg trimestra trudnoće, su u riziku od pojave neželjenih dejstava, uključujući ekstrapiramidalne i/ili simptome obustave leka koji mogu da variraju u ozbiljnosti i dužini trajanja nakon rođenja. Bilo je izveštaja o agitaciji, hipertoniji, hipotoniji, tremoru, pospanosti, respiratornim poremećajima i poremećajima ishrane. Shodno tome, novorođenčad treba da se pažljivo prate.

Dojenje

Na osnovu veoma ograničenog broja objavljenih podataka o ekskreciji kvetiapina u humano mleko, čini se da ekskrecija kvetiapina pri terapijskim dozama nije ujednačena. Usled nedostatka čvrstih podataka, odluku da li prekinuti dojenje ili terapiju kvetiapinom treba doneti imajući u vidu korist dojenja za dete i korist terapije za majku.

Plodnost

Nije procenjen uticaj kvetiapina na plodnost kod ljudi. Kod pacova su uočeni efekti povezani sa povećanom koncentracijom prolaktina, iako ovo nije direktno relevantno za ljude (videti odeljak 5.3)

Usled primarnih efekata kvetiapina na centralni nervni sistem, aktivnosti koje zahtevaju pažnju mogu biti oslabljene.

Zbog toga pacijentima traba savetovati da za vreme terapije ne upravljaju vozilima i ne rukuju mašinama dok se ne utvrdi individualna osetljivost.

Najčešće zabeležena neželjena dejstva prilikom primene kvetiapina (≥10%) su: pospanost, vrtoglavica, glavobolja, suva usta, sindrom obustave (prekida primene leka), povećanje koncentracije triglicerida u serumu, povećanje ukupnog holesterola (predominantno LDL holesterola), smanjenje HDL holesterola, povećanje telesne mase, smanjenje hemoglobina i ekstrapiramidalni simptomi.

Incidenca neželjenih dejstava prilikom primene kvetiapina navedena je u sledećoj tabeli u obliku koji je preporučila radna grupa CIOMS III (engl. Council for International Organizations of Medical Science, Working Group, 1995).

Tabela 1: neželjene reakcije povezane sa terapijom kvetiapinom

1 Vidi odeljak 4.4.

2 Pospanost se može pojaviti obično u toku prve dve nedelje od početka lečenja, najčešće nestaje bez prekida primene kvetiapina.

3 Asimptomatsko povećanje (pomak sa normalnih na >3x ULN (dozvoljena gornja granica) u bilo kom trenutku) vrednosti transaminaza (ALT, AST) ili gam-GT u serumu kod nekih pacijenata koji su uzimali kvetiapin. Porast je obično reverzibilan pri nastavku primene leka.

4 Kao kod primene drugih antipsihotika sa inhibitornim delovanjem na α1 adrenergičke receptore, primena kvetiapina može dovesti do pojave: ortostatske hipotenzije udružene sa vrtoglavicom, tahikardijom, a kod pojedinih pacijenata sinkopom, naročito tokom početnog perioda titracije doze (videti odeljak 4.4.).

5 Učestalost ovih neželjenih dejstava rađena je samo na osnovu postmarketinških podataka.

6 Koncentracija glukoze u krvi natašte ≥126 mg/dL (≥7,0 mmol/L), odnosno koncentracija glukoze posle obroka ≥200 mg/dL (≥11,1 mmol/L) na bar jednom merenju.

7 Povećanje stope disfagija kada se porede kvetiapin i placebo primećeno je samo u kliničkim ispitivanjima sa bipolarnom depresijom.

8 Bazirano na povećanju telesne mase > od 7% od početne mase. Javlja se najčešće tokom prvih nedelja od početka lečenja.

9 Sledeći apstinencijalni simptomi ispitivani su najčešće kod akutnih placebo kontrolisanih, monoterapijskih kliničkih ispitivanja, koja procenjuju apstinencijalne simptome (simptome usled naglog prestanka primene leka): nesanica, mučnina, glavobolja, dijareja, povraćanje, vrtoglavica i preosetljivost. Incidenca ovih simptoma značajno opada posle prve nedelje od prekida primene leka.

10 Trigliceridi ≥ 200 mg/dL (≥2,258 mmol/L) (pacijenti ≥18 godina) ili ≥150 mg/dL (≥1,694 mmol/L) (pacijenti <18 godina) pri najmanje jednom merenju.

11 Holesterol ≥240 mg/dL (≥6,2064 mmol/L) (pacijenti ≥18 godina) ili ≥200 mg/dL (≥5,172 mmol/L) (pacijenti <18 godina) na bar jednom merenju. Povećanje LDL holesterola ≥30 mg/dL (≥0,769 mmol/L) treba često kontrolisati. Prosečna promena između pacijenata koji su imali ovo povećanje bilo je 41,7 mg/dL (≥1,07 mmol/L).

12 Videti tekst dole.

13 Trombociti ≤ 100 x 109/L na bar jednom merenju.

14 Zasnovano na izveštajima o neželjenim događajima iz kliničkih ispitivanja, povećanje kreatinin fosfokinaze u krvi nije povezano sa neuroleptičkim malignim sindromom.

15 Koncentracije prolaktina (pacijenti >18 godina starosti); >20 mikrograma/L (> 869,56 pikomol/L) muškarci; >30 mikrograma/ L(>1304,34 pikomol/L) žene u bilo koje vreme.

16 Može dovesti do pada.

17 HDL holesterol: < 40 mg/dL (1,025 mmol/L) muškarci; < 50 mg/dL (1,282 mmol/L) žene u bilo koje vreme.

18 Incidenca pacijenata koji imaju pomeren QT interval sa < 450 msec do ≥ 450 msec sa povećanjem ≥30 msec. U placebo kontrolisanim studijama sa kvetiapinom glavna promena u incidenci pacijenata koji su imali pomerene ili klinički značajne intervale je slična između kvetiapina i placebo grupe.

19 Promena sa >132 mmol/L do ≤132 mmol/L pri najmanje jednom merenju.

20 Slučajevi suicidalnih ideacija i suidalnog ponašanja su izveštavani tokom terapije kvetiapinom ili ubrzo po prekidu lečenja (videti odeljak 4.4 i 5.1).

21 Videti odeljak 5.1 .

22 Smanjenje hemoglobina na ≤ 13 g/dL (8,07 mmol/L) za muškarce, ≤ 12 g/dL (7,45 mmol/L) za žene na bar jednom merenju javljaju se kod 11% pacijenata koji uzimaju kvetiapin u svim studijama uključujući i otvorene studije. Kod ovih pacijenata, srednje maksimalno smanjenje hemoglobina u bilo koje vreme je bilo

-1,5 g/dL

23 Prijave sniženja hemoglobina često su bile propraćene tahikardijom, vrtoglavicom, ortostatskom hipotenzijom i/ili prisutnom respiratornom/srčanom bolešću.

24 Zasnovano na izmenama od normalnih do potencijalno klinički značajnih vrednosti u bilo kom vremenu u svim kliničkim ispitivanjima. Promene u ukupnom T4, slobodnom T4, ukupnom T3, slobodnom T3 je definisano kao <0.8 x dozvoljena donja granica (pikomol/L) i promena u TSH je > 5 mIU/L u bilo koje vreme.

25 Zasnovano na porastu učestalosti povraćanja kod starijih pacijenata (≥ 65 godina)

26 Promene u broju neutrofila od početne vrednosti ≥ 1,5 x 109/L do < 0,5 x 109/L u bilo koje vreme tokom terapije.

27 Zasnovano na izmenama od normalnih do potencijalno klinički značajnih vrednosti u bilo kom vremenu u svim ispitivanjima. Promene eozinofila su definisane kao >1 x 109 ćelija/L u bilo koje vreme.

28 Zasnovano na izmenama od normalnih do potencijalno klinički značajnih vrednosti u bilo kom vremenu u svim ispitivanjima. Promene belih krvnih ćelija je definisano kao ≤ 3x 109 ćelija/L u bilo koje vreme.

29 Zasnovano na izveštajima neželjenih dejstava o pojavi metaboličkog sindroma, u svim kliničkim studijama sa kvetiapinom.

30 Kod pojedinih pacijenata je tokom trajanja kliničkih studija primećeno pogoršanje u više nego jednom metaboličkom parametru: telesnoj masi, glikemiji i lipidnom profilu (videti odeljak 4.4).

31 Videti odeljak 4.6.

32 Može se javiti ubrzo po početku lečenja i biti povezana sa hipotenzijom i/ili sinkopom. Učestalost se bazira na izveštajima o pojavi bradikardije i povezanih neželjenih reakcija u svim klinilčkim studijama sa kvetiapinom.

Slučajevi prolongacije QT inrtervala, ventrikularne aritmije, iznenadne smrti, kardijačnog aresta i torsades de pointes, izveštavani su veoma retko tokom primene antipsihotika i smatraju se njihovim klasnim efektima. Registrovane su teške kožne neželjene rekcije uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) povezane sa terapijom kvetiapnom.

Pedijatrijska populacija

Neželjena dejstva koje su navedene za odrasle mogu se pojaviti i kod dece i adolescenata. Ovde su nabrojana neželjena dejstva koje se češće javljaju kod dece i adolescenata (uzrasta od 10 do 17 godina) nego kod odraslih ili one koje nisu primećene kod odraslih.

Tabela 2: Neželjene reakcije kod dece i adolescenata povezane sa terapijom kvetiapinom koje se javljaju sa većom učestalošću nego kod odraslih ili nisu uočena kod odraslih

1 Vrednosti prolaktina (pacijenti mlađi od 18 godina): dečaci: > 20 mikrograma/L (> 869,56 pikomola/L); devojčice: > 26 mikrograma/L (> 1130,428 pikomola /L), u bilo koje doba. Manje od 1% pacijenata je imalo povećanje vrednosti prolaktina >100 mikrograma/L.

2 Povećanje iznad klinički značajnih vrednosti (na osnovu kriterijuma „National Institutes of Health“) ili povećanje > 20 mmHg za sistolni ili > 10 mmHg za dijastolni krvni pritisak u bilo koje vreme, u dve kratkotrajne (3-6 nedelja) placebo kontrolisane studije sprovedene na deci i adolscentima.

3 Napomena: Učestalost je konzistentna sa onom od odraslih, ali može biti povezana sa drugim kliničkim implikacijama kod dece i adolescenata u odnosu na odrasle.

4 Videti odeljak 5.1

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Generalno, zabeleženi simptomi i znakovi rezultat su prejakog delovanja aktivne supstance sa poznatim farmakološkim dejstvom: pospanost, sedacija, tahikardija, hipotenzija i antiholinergički efekti. Predoziranje može dovesti do produženja QT intervala, konvulzivnih napada, stanja status epilepticus, rabdomiolize, respiratorne depresije, retencije urina, konfuzije, delirijuma i/ili agitacije, kome i smrti. Pacijenti sa prethodno postojećom teškom kardiovaskularnom bolešću mogu imati povećan rizik od predoziranja (videti odeljak 4.4, Ortostatska hipotenzija).

Terapija

Ne postoji specifičan antidot u slučaju predoziranja kvetiapinom. U slučaju teške intoksikacije, potrebno je razmotriti mogućnost uzimanja više vrsta lekova, takođe se preporučuju mere intenzivnog lečenja, uključujući uspostavljanje i održavanje prohodnosti disajnih puteva, adekvatnu oksigenaciju i ventilaciju, praćenje i podršku funkcije kardiovaskularnog sistema.

Na temelju objavljene literature, pacijenti sa delirijumom i agitacijom i jasnim antiholinergičkim sindromom mogu se lečiti fizostigminom, 1 – 2 mg (uz kontinuirano praćenje EKG-a). To se ne preporučuje kao standardno lečenje zbog mogućeg negativnog učinka fizostigmina na srčanu provodljivost. Fizostigmin se može primeniti ako ne postoje EKG aberacije. Fizostigmin ne treba primenjivati u slučaju disritmija, bilo kojeg stepena srčanog bloka ili proširenja QRS-intervala.

S obzirom da prevencija apsorpcije u predoziranju nije istražena, lavaža gastrointestinalnog trakta indikovana je kod teške intoksikacije i treba je uraditi unutar jednog sata od predoziranja.

Treba razmotriti i mogućnost primene aktivnog uglja.

U slučaju predoziranja kvetiapinom uporna hipotenzija treba da bude tretirana adekvatnim merama kao što su intravenska nadoknada tečnosti i/ili simpatomimetički lekovi (epinefrin i dopamin treba izbegavati s obzirom da beta stimulacija može da pogorša hipotenziju izazvanu kvetiapin-indukovanom alfa blokadom). Neophodno je neprekidno praćenje i nadzor pacijenta do potpunog oporavka.

Farmakoterapijska grupa: Psiholeptici; diazepini, oksazepini i tiazepini

ATC šifra: N05AH04

Mehanizam dejstva

Kvetiapin je atipičan antipsihotik. Kvetiapin i njegov aktivni metabolit u plazmi ljudi, norkvetiapin, deluju na veliki broj neurotransmiterskih receptora. Kvetiapin i norkvetiapin imaju afinitet za serotoninske (5-HT2) i dopaminske receptore D1 i D2 u mozgu. Smatra se da ova kombinacija receptorskog antagonizma sa viskom selektivnošću za 5-HT2 u odnosu na D2 receptore doprinosi kliničkim antipsihotičnim svojstvima i niskom ekstrapiramidnom neželjenom dejstvu (EPS) kvetiapina u poređenju sa tipičnim antipsihoticima. Kvetiapin i norkvetiapin nemaju značajan afinitet za benzodiazepinske receptore, ali imaju visok afinitet za histaminske i alfa-1 adrenergičke receptore i umeren afinitet za adrenergičke alfa-2 receptore. Kvetiapin nema značajniji afinitet za muskarinske receptore, dok norkvetiapin ima umeren do visok afinitet za nekoliko muskarinskih receptora, što može objasniti anti-holinergičke (muskarinske) efekte. Inhibicija norepinefrinskog transporta i parcijalni agonizam na 5HT1A receptorima od strane norkvetiapina mogu doprineti terapijskoj efikasnosti kvetiapina kao antidepresiva.

Farmakodinamsko dejstvo

Kvetiapin je pokazao antipsihotičku aktivnost na različitim sprovedenim testovima kao što je uslovno izbegavanje. Mereno bihejvioralno ili elektrofiziološki, on takođe blokira dopaminske agoniste i podiže koncentracije metabolita dopamina, kao neurohemijski indeks blokade D2 receptora.

Rezultat pretkliničkih ispitivanja u cilju predviđanja podložnosti ekstrapiramidnim neželjenim dejstvima otkrio je da kvetiapin ima atipičan profil i nije kao standardni antipsihotici. Kvetiapin ne dovodi do dopaminske D2 receptorske supersenzitivnosti po hroničnoj upotrebi. Kvetiapin dovodi do samo blage katalepsije pri efektivnim dozama blokatora D2 dopaminskih receptora.

Kvetiapin pokazuje selektivnost za limbički sistem, izazivajući depolarizacionu blokadu mezolimbičkih neurona, ali ne i nigrostrijatnih neurona, koji sadrže dopamin, nakon hronične primene. Kvetiapin pokazuje minimalnu sklonost za distoniju kod obe grupe Cebus majmuna, onih senzitivisanih haloperidolom i onih koji nisu pod uticajem bilo kojih lekova, nakon hronične primene (videti odeljak 4.8).

Klinička efikasnost

Shizofrenija

Rezultati tri placebo kontrolisane kliničke studije na pacijentima sa shizofrenijom, u kojima su korišćene različite doze kvetiapina, nisu otkrili razliku između kvetiapina i placeba u odnosu na učestalost pojave ekstrapiramidalnih neželjenih dejstava ili istovremenu primenu antiholinergičkih lekova.

Placebo kontrolisana studija koja je evaluirala doze kvetiapina u rasponu od 75 do 750 mg/dan nije pokazala povećanje učestalosti EPS ili istovremenu primenu antiholinergičkih lekova,

Dugoročna efikasnost kvetiapina, za prevenciju shizofrenih relapsa, nije potvrđena u slepim kliničkim studijama. U otvorenim ispitivanjima na pacijentima obolelim od shizofrenije, kvetiapin je bio efektivan u održavanju kliničkog poboljšanja tokom kontinuirane primene kod pacijenata koji su reagovali pri inicijalnoj terapiji, što može nagovestiti određenu dugoročnu efikasnost.

Bipolarni poremećaj

U četiri placebo kontrolisana klinička istraživanja ispitivane su doze kvetiapina do najviše 800 mg dnevno u lečenju umerenih do teških maničnih epizoda od kojih je u dva ispitivanja kao kvetiapin bio monoterapija, a u ostala dva kao dodatna terapija uz litijum ili seminatrijum-valproat (divalproeks). U ispitivanim grupama nije utvrđena razlika između kvetiapina i placeba u odnosu na učestalost pojave ekstrapiramidalnih neželjenih dejstava ili istovremenu primenu antiholinergičkih lekova.

U terapiji umerenih do maničnih epizoda, kvetiapin je pokazao superiornu efikasnost u poređenju sa placebom u smanjenju maničnih simptoma u 3. i 12. nedelji, u dve studuje, kao monoterapija. Nema podataka iz dugoročnih studija koje bi pokazale efikasnost kvetiapina u prevenciji sledećih maničnih ili depresivnih epizoda. Podaci za kvetiapin u kombinaciji sa (seminatrijum-valproat) divalproex ili litijumom u akutnoj umerenoj do teškoj maničnoj epizodi u 3. i 6. nedelji su ograničeni. Ipak, kombinovana terapija se dobro podnosila. Podaci pokazuju dodatni efekat posle 3 nedelje. Druga studija nije pokazala dodatni efekat posle 6 nedelja.

Srednja doza kvetiapina iz prethodne nedelje kod pacijenata koji su reagovali na terapiju je bila oko 600 mg dnevno i oko 85% pacijenata koji su odgovorili na terapiju bili su u okviru doziranja od 400 mg do 800 mg dnevno.

U četiri kliničke studije u trajanju od 8 nedelja, kod pacijenata s umerenim do teškim depresivnim epizodama u bipolarnim poremećajima tip I i tip II, lečenih kvetiapinom 300 mg i 600 mg pokazano je signifikantno poboljšanje u odnosu na placebo u odnosu na relevantne pokazatelje: srednje najmanje 50% poboljšanje u odnosu na početno stanje prema MADRS skali u totalnom skoru.Nije bilo razlike u magnitudi efekta između pacijenata koji su primali dozu od 300 mg i onih koji su primali 600 mg.

U fazi nastavka u dvema od ovih studija, pokazano je da je dugoročna tearpija pacijenata koji su odgovorili na kvetiapin 300 mg i 600 mg bila efikasna u poređenju sa placebom u odnosu na simptome depresije, ali ne i na simptome manije.

U dvema studijama prevencije relapsa koje su evaluirale kvetiapin u kombinaciji sa stabilizatorima raspoloženja, kod pacijenata sa epizodama maničnog, depresivnog ili mešanog raspoloženja, kombinacija sa kvetiapinom je bila superiorna u odnosu na monoterapiju stabilizatorima raspoloženja u produženju vremena do relapsa bilo kog raspoloženja (maničnog, mešovitog, depresivnog). Kvetiapin je primenjivan dva puta dnevno, ukupno 400 mg do 800 mg dnevno, kao kombinovana terapija sa litijumom ili vaproatom.

U šestonedeljnoj, randomizovanoj studiji primene leka kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem u kombinaciji sa litijumom u poređenju sa kombinacijom kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem plus placebo, kod odrasiih pacijenata sa akutnom manijom, razlika u prosečnom poboljšanju YMRS skale, u grupi kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem plus litijum u odnosu na kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem plus placebo iznosila je 2,8 poena, a razlika u broju pacijenata koji su odgovorili na terapiju (definisano kao poboljšanje od 50% u odnosu na bazalne vrednosti YMRS skale) bila je 11% (79% u grupi kojoj je dodat litijum u odnosu na 68% u grupi kojoj je dodat placebo).

U jednoj dugotrajnoj kliničkoj studiji (trajanje lečenja do 2 godine, sa prosečnom primenom kvetiapina tokom 191 dan) kvetiapin se pokazao superiornim u odnosu na placebo u prevenciji ponovne pojave maničnih, depresivnih ili mešanih epizoda povezanih s bipolarnim i poremećajem. Broj pacijenata s promenom raspoloženja iznosio je 91 (22,5%) u grupi koja je dobijala kvetiapin, 208 (51,5%) u placebo grupi i 95 (26,1%) u grupi koja je lečena litijumom.

Kod pacijenata koji su odgovorili na kvetiapin, kada se porede kontinuirana terapija kvetiapinom sa terapijom u kojoj se prelazi na litijum, rezultati pokazuju da prelazak na terapiju litijumom verovatno nije povezan sa produžetkom vremena do relapsa događaja vezanih za raspoloženje.

Klinička ispitivanja su pokazala da je kvetiapin efikasan kod shizofrenije i manije kada se daje dva puta dnevno, iako je farmakokinetika kvetiapina takva da je poluvremevreme eliminacije aproksimativno 7 sati. Ovo je dalje podržano podacima iz studije pozitronske emisione tomografije (PET) kojom je identifikovano da za kvetiapin, 5HT2- i D2- receptori suzasićeni do 12 sati. Bezbednost i efikasnost doza većih od 800 mg dnevno nije procenjivana.

Klinička bezbednost

U kratkotrajnim kliničkim istraživanjima, kontrolisanim placebom, sa shizofrenijom i bipolarnom manijom, ukupna incidenca ekstrapiramidalnih simptoma bila je slična kao kod placeba (shizofrenija: 7,8% za

kvetiapin i 8,0% za placebo; bipolarna manija: 11,2% za kvetiapin i 11,4% za placebo). U kratkoročnim, placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima bipolarne depresije uočena je viša stopa ekstrapiramidalnih simptoma kod pacijenata lečenih kvetiapinom u odnosu na one tretirane placebom. U kratkoročnim kliničkim istraživanjima, kontrolisanim placebom, sa bipolarnom depresijom ukupna incidenca ekstrapiramidalnih simptoma bila je 8,9% za kvetiapin, u poređenju sa 3,8% kod placeba. U kratkotrajnom placebo kontrolisanom kliničkom ispitivanju monoterapije kod velikog depresivnog poremećaja, ukupna incidenca ekstrapiramidalnih simptoma je bila 5,4% za kvetiapin i 3,2% za placebo. U kratkotrajnom placebo kontrolisanom kliničkom ispitivanju monoterapije kod starijih pacijenata sa veliim depresivnim poremećajem, ukupna incidenca ekstrapiramidalnih simptoma je bila 9,0% za kvetiapin i 2,3% za placebo. I kod bipolarne depresije i kod velikog depresivnog poremećaja, incidenca individualnih neželjenih reakcija (akatizija, ekstrapiramidalni poremećaji, tremor, diskinezija, distonija, nemir, nekontrolisane mišićne kontrakcije, psihomotorna hiperaktivnost i ukočenost mišića) nisu prelazili 4% ni u jednoj grupi.

U kratkoročnim, placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sa fiksnim dozama (50 mg/dan do 800 mg/dan), trajanja 3 do 8 nedelja, prosečno povećanje telesne mase za pacijente lečene kvetiapinom bilo je od 0,8 kg pri dozi od 50 mg/dan do 1,4 kg pri dozi od 600 mg/dan (sa manjim porastom telesne mase pri dozi od 800 mg/dan) u odnosu na povećanje od 0,2 kg kod pacijenta tretiranih placebom. Procenat pacijenata lečenih kvetiapinom koji su dobili ≥ 7% telesne mase, bio je u rangu od 5,3%, pri dozi od 50 mg/dan, do 15,5%, pri dozi od 400 mg/dan (sa manjim porastom telesne mase pri dozama od 600 mg i 800 mg/dan), u odnosu na 3,7% pacijenata koji su bili lečeni placebom, a dobili su takođe ≥ 7% telesne mase.

Dugoročnije studije, koje su ispitivale prevenciju relapsa, imale su otvoreni period (u proseku od 4 do 36 nedelja) tokom kojeg su pacijenti tretirani kvetiapinom, a zatim je sledio preiod randomizovanog povlačenja, tokom kog su pacijenti randomizovani u grupe sa kvetiapinom ili placebom. Za pacijente randomizovane u grupu sa kvetiapinom, prosečno povećanje telesne mase, tokom otvorenog perioda, bilo je 2,56 kg, a do 48 nedelje randomizovanog perioda, prosečno povećanje telesne mase je iznosilo 3,22 kg, u odnosu na početne vrednosti telesne mase tokom otvorenog perioda. Za pacijente koji su randomizovani u grupu sa placebom, prosečno povećanje telesne mase, tokom otvorenog perioda, iznosilo je 2,39 kg, a do 48 nedelje randomizovanog perioda, prosečno povećanje telesne mase je bilo 0,89 kg, u odnosu na početne vrednosti telesne mase tokom otvorenog perioda.

U placebo kontrolisanim studijama kod starijih pacijenata sa psihozama udruženim sa demencijom, incidenca cerebrovaskularnih neželjenih događaja na 100 pacijent godina nije bila viša u grupi pacijenata tretiranih kvetiapinom, u odnosu na grupu pacijenata tretiranih placebom.

U svim kratkoročnim, placebo kontrolisanim istraživanjima monoterapije kod pacijenata sa početnim brojem neutrofila ≥1,5 x 109/L, incidenca najmanje jedne pojave broja neutrofila <1,5 x 109/L bila je 1,9% kod pacijenata koji su lečeni kvetiapinom, u poređenju sa 1,3% kod pacijenta koji su primali placebo. Incidenca promene broja neutrofila na >0,5 - < 1,0 x 109/L bila je ista (0,2%) kod pacijenata lečenih kvetiapinom kao i kod pacijenta koji su primali placebo. U svim kliničkim istraživanjima (kontrolisana placebom, otvorena, komparativna) kod pacijenata sa početnim brojem neutrofila ≥1,5 x 109/L, incidenca najmanje jedne pojave broja neutrofila <1,5 x 109/L bila je 2,9%, a za broj neutrofila <0,5 x 109/L bila je 0,21%, kod pacijenata lečenih kvetiapinom.

Tretman kvetiapinom je povezivan sa dozno-zavisnim smanjenjem nivoa tiroidnih hormona. Incidenca promene u vrednostima TSH je bila 3,2% za kvetiapin prema 2,7% za placebo. Incidenca recipročnih, klinički potencijalno značajnih promena oba hormona, T3 ili T4, i TSH u ovim studijama bila je retka, a primećene promene u nivou tiroidnih hormona nisu povezane sa klinički simtomatičnim hipotireoidizmom. U toku prvih 6 nedelja od početka terapije kvetiapinom, dolazilo je do maksimalnog pada vrednosti ukupnog i slobodnog T4, ali bez daljeg smanjenja nivoa T4 tokom dugoročnog tretmana. U od prilike 2/3 svih slučajeva, obustava terapije kvetiapinom bila je povezana sa poništenjem efekta kvetiapina na sniženje vrednosti ukupnog i slobodnog T4, nezavisno od prethodnog trajanja tretmana kvetiapinom

Katarakta/zamućenje sočiva

U kliničkoj studiji procenjivan je katarogeni potencijal kvetiapina (200-800 mg/dan) u odnosu na risperidon (2-8 mg) kod pacijenata sa shizofrenijom ili shizoafektivnim poremećajima. Procenat pacijenata sa povećanjem zamućenja sočiva nije bio viši u grupu koja je primala kvetiapin (4%) u odnosu na risperidon (10%), pri čemu su pacijenti primali lek najmanje 21 mesec.

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i bezbednost primene kvetiapina u lečenju manije, ispitivana je u placebo kontrolisanoj studiji, u trajanju od tri nedelje (n=284, uzrast pacijenata=10-17 godina). Oko 45% populacije pacijenata dodatno je imalo i dijagnozu poremećaja pažnje s hiperaktivnošću (ADHD). U drugoj placebo-kontrolisanoj studiji, u trajanju od 6 nedelja, kvetiapin je ispitivan u lečenju shizofrenije (n=222, uzrast pacijenata=13-17 godina). Pacijenti s poznatim slabijim odgovorom na lečenje kvetiapinom su bili izuzeti u obe studije. Lečenje kvetiapinom započeto je dozom od 50mg/dan koja je povećana na 100 mg/dan drugog dana lečenja. Nakon toga su doze titrirane do efikasne doze (manija: 400-600 mg/dan; shizofrenija 400-800 mg/dan) sa po 100 mg/dan primenjeno dva do tri puta na dan.

U studiji liječenja manije, razlika srednje LS vrednosti od osnovne prema YMRS skali (aktivni minus placebo) iznosila je -5,21 za pacijente lečene sa 400 mg/dan kvetiapina i -6,56 za one koji su primali 600 mg/dan kvetiapina. Poboljšanje ≥ 50% prema YMRS skali zabeleženo je kod 64% lečenih sa 400 mg/dan i 58% onih koji su primali 600 mg/dan kvetiapina, i 37% u placebo grupi.

U studiji lečenja shizofrenije razlika srednje LS vrednosti od osnovne prema PANSS skali (skala za ocenjivanje pozitivnih i negativnih simptoma), aktivni minus placebo, iznosila je -8,16 za pacijente lečene sa 400 mg/dan i -9,29 za one lečene sa 800 mg/dan kvetiapina. Ni najniža (400 mg/dan) niti najviša (800 mg/dan) doza kvetiapina nisu pokazale superiorniji učinak u odnosu na placebo u odnosu na procenat pacijenata koji su odgovorili na terapiju, mereno kao ≥ 30% smanjenje od osnovne vrijednosti izmerene prema PANSS skali. Slabiji odgovor na lečenje visokim dozama kvetiapina uočen je kod lečenja i manije i shizofrenije.

Podaci o održavanju delovanja ili ponavljanoj primeni ne postoje za ovu uzrasnu grupu.

Klinička bezbednost

U prethodno opisanim kratkotrajnim pedijatrijskim studijama sa kvetiapinom, procenat EPS događaja u grupama koje su primenjivale lek naspram placebo grupa bio je 12,9% prema 5,3% u studiji sa pacijentima sa shizofrenijom, 3,6% prema 1,1% u studiji sa pacijentima sa bipolarnom manijom i 1,1% prema 0% u studiji sa pacijentima sa bipolarnom depresijom. Dobitak na telesnoj masi ≥7% u odnosu na početne vrednosti u grupama koje su primenjivale lek prema placebo grupama iznosio je 17% u odnosu na 2,5% u studijama sa pacijentima sa shizofrenijom i bipolarnom manijom i 13,7% u odnosu na 6,8% u studiji sa pacijenatima sa bipolarnom depresijom. Procenat događaja povezanih sa suicidom u grupama koje su primenjivale lek u odnosu na placebo grupe bio je: 1,4% u odnosu na 1,3% u studiji sa pacijentima sa shizofrenijom, 1,0% u odnosu na 0% u studiji sa pacijentima sa bipolarnom manijom, 1,1% u odnosu na 0% u studiji sa pacijentima sa bipolarnom depresijom. Tokom produžene faze praćenja nakon lečenja u studiji sa bipolarnom depresijom, zabeležena su još dva dodatna događaja povezana sa suicidom kod dva pacijenta; jedan od ovih pacijenata bio je na terapiji kvetiapinom u vreme događaja.

Dugotrajna bezbednost

Ispitivanje je nastavljeno kod 380 pacijenata, u trajanju od 26 nedelje, s dozama kvetiapina u rasponu od 400-800 mg/dan, pružio je dodatne podatke o bezbednosti primene leka. Zabeležen je porast krvnog pritiska i pojačan apetit kod dece i adolescenata, a ekstrapiramidalni simptomi i povišene vrednosti prolaktina u serumu češće su uočene kod dece i adolescenata nego kod odraslih pacijenata (videti odeljak 4.4 i 4.8). Što se tiče povećanja telesne mase, posle prilagođavanja potrebnog zbog normalnog rasta tokom dužeg perioda, povećanje od najmanje 0,5 standardne devijacije u indeksu telesne mase (BMI), u odnosu na početne vrednosti, uzeto je kao mera klinički značajne promene: 18,3% pacijnata lečenih kvetiapinom najmanje 26 nedelja ispunilo je ovaj kriterijum.

Resorpcija

Kvetiapin se dobro resorbuje i ekstenzivno metaboliše nakon oralne primene. Uzimanje hrane ne utiče u značajnoj meri na bioraspoloživost kvetiapina. Maksimalna molarna koncentracija u stanju ravnoteže, aktivnog metabolita norkvetiapina, je 35% od one koja je zabeležena za kvetiapin.

Farmakokinetike kvetiapina i norkvetiapina su linearne u odobrenom opsegu doziranja. Distribucija

Kvetiapin se približno 83% vezuje za proteine plazme. Biotransformacija

Kvetiapin se ekstenzivno metaboliše u jetri, sa početnim jedinjenjem koje učestvuje sa manje od 5% u nepromenjenom obliku u materijalu koji je bio povezan sa lekom iz urina ili fecesa, nakon primene radioizotopski obeleženog kvetiapina. Istraživanjimaa in vitro utvrđeno je da je CYP3A glavni enzim koji je odgovoran za metabolizam kvetiapina, u kome posreduje citohrom P450. Norkvetiapin se prvenstveno formira i eliminiše putem CYP3A4.

Približno 73% radioaktivnosti je ekskretovano u urinu i 21% u fecesu.

Kvetiapin i nekoliko njegovih metabolita (uključujuči norkvetiapin) su slabi inhibitori dejstva humanog citohroma P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4 u in vitro uslovima. Primećena je inhibicija CYP in vitro samo sa koncentracijama koje su bile približno 5 do 50 puta veće od onih koje su zabeležene sa opsegom doze od 300 do 800 mg/dan kod ljudi. Na osnovu ovih rezultata in vitro, malo je verovatno da će istovremena primena kvetiapina sa drugim lekovima dovesti do klinički značajne inhibicije metabolizma drugog leka putem citohroma P450. Na osnovu studija na životinjama, izgleda da kvetiapin može da indukuje enzime citohroma P450. U specifičnoj sudiji interakcije na psihotičnim pacijentima, međutim, nije pronađeno pojačavanje aktivnosti citohroma P450 nakon primene kvetiapina.

Eliminacija

Poluvremena eliminacije kvetiapina i norkvetiapina su približno 7 i 12 sati. Prosečna frakcija molarne doze slobodnog kvetiapina i aktivnog metabolita u humanoj plazmi, norkvetiapina, se <5% ekskretuje u urinu.

Posebne populacije

Pol

Kinetika kvetiapina se ne razlikuje između muškaraca i žena. Stariji pacijenti

Prosečan klirens kvetiapina kod starijih osoba je približno 30% do 50% manji u odnosu na onaj koji je primećen kod odraslih osoba starosti između 18 i 65 godina.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Prosečan plazma klirens kvetiapina bio je smanjen za približno 25% kod ispitanika sa ozbiljnim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina manji od 30 mL/min/1,73m2), ali pojedinačne vrednosti klirensa su u opsegu normalnih ispitanika.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Prosečan klirens kvetiapina u plazmi opada za približno 25% kod osoba sa poznatim oboljenjem jetre (stabilna ciroza jetre izazvana alkoholom). Pošto se kvetiapin metaboliše u jetri, mogu se očekivati povećane koncentracije u plazmi u populaciji sa oštećenjem jetre. Možda će kod ovih pacijenata biti neophodno prilagođavanje doze (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički podaci dobijeni su na uzorku od 9 dece uzrasta 10–12 godina i 12 adolescenata, koji su postigli stanje ravnoteže terapijom od 400 mg kvetiapina dva puta dnevno. U stanju ravnoteže koncentracija osnovnog jedinjenja u plazmi, kvetiapina, kod dece i adolescenata (uzrasta 10–17 godina) bila je uopšteno slična kao kod odraslih, mada je Cmax kod dece bila na višim vrednostima u okviru opsega primećenog kod odraslih. Vrednosti PIK i Cmax za aktivni metabolit, norkvetiapin, bile su veće, približno 62% i 49% kod dece (10–12 godina), i 28% i 14% kod adolescenata (13–17 godina), u poređenju sa odraslima.

Nije bilo dokaza o genotoksičnosti u in vitro i in vivo ispitivanjima genotoksičnosti. Kod laboratorijskih životinja pri relevantnom nivou izlaganja zabeležene su sledeće devijacije, koje još uvek nisu potvrđene u dugoročnim kliničkim istraživanjima:

Kod pacova, zabeleženi su depoziti pigmenta u tireoidnoj žlezdi; kod cinomolgus majmuna hipertrofija tiroidnih folikularnih ćelija, snižavanje vrednosti T3 u plazmi, smanjene koncentracije hemoglobina i smanjenje broja eritrocita i leukocita; kod pasa zamućenje sočiva i katarakta (za kataraktu/izamućenje sočiva videti odeljak 5.1).

U studiji embriofetalne toksičnosti sprovedenoj na kunićima uočena je povećana incidenca karpalnotarzalne fleksure kod fetusa. Ovi efekti su se javljali u prisustvu očiglednih efekata na majkama kao što je npr. smanjeno dobijanje na telesnoj masi. Ovi efekti su bili očigledni pri maternalnoj izloženosti sličnoj ili malo većoj u odnosu na izloženost kod ljudi pri maksimalnim terapijskim dozama. Nije poznata relevantnost ovih podataka za ljude.

U studijama uticaja leka na fertilitet, na pacovima, uočeni su: marginalno smanjenje plodnosti mužjaka i pseudotrudnoće, produzen period diestrusa, produzenje prekoitalnog intervala i smanjenje učestalosti trudnoća. Ovi efekti su povezani sa povećanjem koncentracije prolaktina i nisu direktno relevantni za ljude zbog razlika u hormonskoj kontroli reprodukcije među vrstama.

Celuloza, mikrokristalna;

Povidon K29-32;

Kalcijum-hidrogenfosfat, dihidrat; Natrijum-skrobglikolat (tip A); Laktoza, monohidrat; Magnezijum-stearat.

Film obloga:

Opadry II Pink 33G34594, sastav: Hipromeloza 6cP;

Titan-dioksid;

Laktoza, monohidrat;

Makrogol 3350;

Triacetin;

Gvožđe(III)-oksid, žuti;

Gvožđe(III)-oksid, crveni.

Actawell, 100 mg, film tablete: Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna;

Povidon K29-32;

Kalcijum-hidrogenfosfat, dihidrat; Natrijum-skrobglikolat (tip A); Laktoza, monohidrat; Magnezijum-stearat.

Film obloga:

Opadry II Yellow 33G32578, sastav: Hipromeloza 6cP;

Titan-dioksid;

Laktoza, monohidrat;

Makrogol 3350;

Triacetin;

Gvožđe(III)-oksid, žuti.

Actawell, 200 mg, film tablete: Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna;

Povidon K29-32;

Kalcijum-hidrogenfosfat, dihidrat; Natrijum-skrobglikolat (tip A); Laktoza, monohidrat; Magnezijum-stearat.

Film obloga:

Opadry II White 33G28435, sastav: Hipromeloza 6cP;

Titan-dioksid;

Laktoza, monohidrat;

Makrogol 3350;

Triacetin.

Nije primenljivo.

3 (tri) godine.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PVDC-Al ili PVC/AL) sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija sa u kojoj se nalazi 6 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 60 film tableta) i Upustvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Actawell sadrži aktivnu supstancu koja se zove kvetiapin. Kvetiapin pripada grupi lekova koji se zovu antipsihotici. Lek Actawell se koristi za lečenje nekoliko bolesti kao što su:

• Bipolarna depresija: poremećaj raspoloženja uz osećaj tuge, depresije, osećaj krivice, nedostaje Vam energija, gubitka apetita ili poremećaja sna.
• Manija: poremećaj raspoloženja, kada se osećate veoma uzbuđeno, ushićeno, usplahireno, entuzijastično ili hiperaktivno ili imate smanjenu sposobnost rasuđivanja, uključujući postojanje agresije ili destruktivnog ponašanja.
• Shizofrenija: halucinacije (priviđanje stvari i glasova koji ne postoje), verovanje u stvari koje nisu istinite, osećaj sumnjičavosti, nervoze, zbunjenosti, osećaj krivice, napetosti i depresije.

Vaš lekar može da nastavi da Vam propisuje lek Actawell čak i ako se bolje osećate.

• ako ste alergični (preosetljivi) na kvetiapin ili bilo koju od pomoćnih supstanci leka Actawell (navedene u odeljku 6).
• ukoliko uzimate neki od sledećih lekova:

-neke lekove za lečenje HIV infekcije;

-neke lekove za lečenje gljivičnih infekcija (azoli);

-lekove za lečenje infekcija (eritromicin ili klaritromicin);

-za lečenje depresije (nefazodon).

Ne uzimajte lek Actawell ukoliko niste sigurni da li se nešto od gore navedenog odnosi na Vas. Obratite se Vašem lekaru pre nego što počnete sa primenom leka Actawell.

Upozorenja i mere opreza

Pre nego što počnete sa primenom leka Actawell obavestite Vašeg lekara:

• ako Vi ili neko u Vašoj porodici ima ili je imao problem sa srcem (poremećaj srčanog ritma, slabljenje srčanog mišića ili zapaljenje srca ili ukoliko uzimate lekove koji mogu uticati na srčani ritam);
• ako imate nizak krvni pritisak;
• ako ste imali moždani udar, posebno ukoliko ste starija osoba;
• ako imate problema sa jetrom;
• ako ste bilo kada imali epileptične napade;
• ako imate šećernu bolest (dijabetes mellitus) ili imate faktore rizika za pojavu šećerne bolesti. U tom slučaju Vaš lekar će verovatno proveravati koncentraciju šećera u krvi dok ste na terapiji lekom Actawell;
• ako znate da ste bilo kada imali sniženi broj belih krvnih zrnaca (što je moglo biti povezano ili ne sa uzimanjem nekog drugog leka);
• ako ste starija osoba sa demencijom (gubitak moždane funkcije koji se manifestuje gubitkom pamćenja). U tom slučaju ne smete uzimati ovaj lek, jer lek Actawell pripada grupi lekova koja može da dovede do povećanog rizika od nastanka moždanog udara, a u nekim slučajevima i do povećanog rizika od smrti kod starijih osoba sa demencijom;
• ako ste starija osoba i imate Parkinsonovu bolest/parkinsonizam;
• ako ste Vi ili neko iz Vaše porodice imali poremećaj zgrušavanja krvi, ili uzimali lekove koji utiču na zgrušavanje krvi jer su lekovi kao što je ovaj povezani sa formiranjem krvnih ugrušaka;
• ako imate ili ste nekada imali stanje koje karakteriše pojava kratkotrajnog prestanka disanja tokom noćnog spavanja (apneja u snu) i uzimate lekove koji usporavaju normalnu aktivnost mozga (depresori);
• ako imate ili ste imali stanje koje karakteriše nemogućnost kompletnog pražnjenja mokraćne bešike (zadržavanje urina), imate uvećanu prostatu, blokadu u crevima ili povišen očni pritisak. Ova stanja

su ponekad izazvana lekovima (nazivaju se antiholinergici) koji utiču na način funkcionisanja nervnih ćelija kako bi se određena medicinska stanja lečila;

• ako ste zloupotrebljavali alkohol ili lekove.

Obavestite odmah Vašeg lekara ukoliko ste imali iskustva sa:

• u isto vreme visoku temperaturu (groznicu), ozbiljne grčeve u mišićima, znojite se i imate poremećaj svesti. Ovaj poremećaj se zove „neuroleptički maligni sindrom“. U ovom slučaju Vam je potrebna hitna intervencija lekara,
• nekontrolisanim pokretima, naročito lica i jezika (tardivna diskinezija),
• vrtoglavicom ili teškom pospanošću. Ovo podrazumeva i povećan rizik od slučajnog povređivanja (padova) kod starijih pacijenata,
• konvulzije (epileptički napadi),
• dugotrajnom i bolnom erekcijom (prijapizam).

Gore navedena stanja mogu biti prouzrokovana uzimanjem ove vrste lekova. Obavestite Vašeg lekara što je pre moguće ako imate:

• Povišenu temperaturu, simptome slične gripu, bol u grlu ili bilo koju drugu infekciju, jer ovo može biti rezultat veoma malog broja belih krvnih zrnaca i može zahtevati prekid uzimanja leka Actawell ili primanje terapije.
• Konstipaciju (otežano pražnjenje) sa stalnim bolovima u trbuhu ili zatvor koji nije reagovao na terapiju, jer to može dovesti do ozbiljnije blokade u crevima.
• Pojava misli o samoubistvu i pogoršanje Vaše depresije

Ukoliko ste depresivni, povremeno Vam se mogu javiti misli o samopovređivanju ili samoubistvu. Ove misli se mogu češće javiti na početku primene leka, jer je ovim lekovima neophodno vreme (otprilike 2 nedelje, a ponekad i duže) da bi ispoljili svoje dejstvo. Ove misli se mogu češće javiti i ukoliko naglo prestanete da uzimate vaš lek. Ukoliko ste mlađa odrasla osoba, kod vas postoji veća verovatnoća da se jave ovakve misli. Kliničke studije su pokazale povećan rizik od samoubilačkih misli i / ili samoubilačkog ponašanja kod mladih odraslih osoba sa depresijom (mlađih od 25 godina).

Ukoliko Vam se pojave misli o samopovređivanju ili samoubistvu odmah kontaktirajte Vašeg lekara ili se javite u najbližu zdravstvenu ustanovu.

Može Vam pomoći da se požalite porodici ili bliskim prijateljima da ste depresivni i zamolite ih da pročitaju ovo Uputstvo. Možete ih zamoliti da Vam kažu njihovo mišljenje o tome da li se Vaše stanje depresije pogoršava i da li ih brinu promene u Vašem ponašanju.

• Osip sa eozinofilijom i sistemskim simptomima uzrokovan lekom (engl. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms – DRESS)

Rasprostranjeni osip, visoka telesna temperatura, povećane vrednosti enzima jetre, poremećaji krvi (eozinofilija), uvećani limfni čvorovi i uključenost drugih organa.

Prestnite sa uzimanjem leka Actawell ako vam se jave ovi simptomi i odmah se javite lekaru ili potražite hitnu medicinsku pomoć.

Povećanje telesne mase

Prilikom primene leka može doći do povećanja telesne mase. Vi i Vaš lekar treba redovno da proveravate Vašu telesnu masu.

Deca i adolescenti

Lek Actawell nije namenjen za decu i adolescente mlađe od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Actawell

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Nemojte uzimajti lek Actawell ukoliko uzimate sledeće lekove:

• za lečenje HIV infekcije;
• za lečenje gljivičnih infekcija (azoli);
• za lečenje infekcija (eritromicin ili klaritromicin);
• za lečenje depresije (nefazodon).

Veoma je važno da obavestite Vašeg lekara ako uzimate neki od sledećih lekova:

• fenitoin ili karbamazepin (lekovi za lečenje epilepsije);
• za lečenje povišenog krvnog pritiska (hipertenzija);
• barbiturate (za lečenje nesanice);
• tioridazin ili litijum (lekovi u terapiji psihijatrijskih oboljenja);
• koji mogu uticati na srčani ritam, na primer, koji mogu prouzrokovati poremećaj elektrolita (mala koncentracija kalijuma ili magnezijuma) kao što su diuretici (lekovi za izbacivanje tečnosti) ili neki antibiotici (lekovi za lečenje infekcija);
• lekove koji izazivaju otežano pražnjenje;
• lekove koji se nazivaju antiholinergici koji utiču na način funkcionisanja nervnih ćelija sa ciljem lečenja određenih zdravstvenih stanja.

Pre nego što prekinete uzimanje bilo kojeg od Vaših lekova, obavezno prvo obavestite Vašeg lekara.

Uzimanje leka Actawell sa hranom, pićima i alkoholom

• Lek Actawell može da se uzima sa ili bez hrane;
• Budite oprezni sa konzumiranjem alkoholnih pića, jer alkohol u kombinaciji sa lekom Actawell može izazvati pospanost;
• Ne uzimajte sok od grejpfruta dok uzimate lek Actawell, jer može imati uticaj na dejstvo leka.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Lek Actawell ne treba uzimati tokom trudnoće, osim ako niste prethodno razgovarali sa Vašim lekarom. Ovaj lek ne bi trebalo da uzimate ukoliko dojite bebu.

Sledeći simptomi se mogu primetiti kod novorođenčadi čije su majke uzimale lek Actawell u poslednjem trimestru trudnoće (poslednja tri meseca trudnoće): drhtanje, ukočenost mišića i/ili slabost, pospanost, uznemirenost, problemi sa disanjem i problemi sa ishranom. Ukoliko se kod Vaše bebe pojavi bilo koji od ovih simptoma morate se obratiti lekaru.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek ima snažan uticaj na psihofizičke sposobnosti. Za vreme terapije nije dozvoljeno upravljanje motornim vozilima, ni rad na mašinama.

Lek Actawell sadrži laktozu.

Lek Actawell film tablete sadrže mlečni šećer (laktozu). U slučaju intolerancije na pojednine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uticaj na analize urina

Ukoliko radite analize urina, pri korišćenju nekih testova, uzimanje leka Actawell može dati pozitivan rezultat na metadon ili određene lekove za depresiju koji se zovu triciklični antidepresivi čak i ako ne uzimate ove lekove. U ovom slučaju se mogu uraditi specifičniji testovi.

Uvek uzimajte lek tačno onako kako Vam je Vaš lekar propisao. Ukoliko niste sigurni, proverite sa vašim lekarom ili farmaceutom. Vaš lekar će odlučiti o početnoj dozi leka. Doza održavanja (dnevna doza) će zavisiti od tipa Vaše bolesti i Vaših potreba i to će obično biti između 150 mg i 800 mg.

• Lek Actawell film tablete se uzimaju jednom dnevno, uveče pred spavanje ili dva puta dnevno u zavisnosti od Vaše bolesti.
• Lek Actawell film tablete treba progutati cele sa čašom vode. Nemojte ih drobiti ni žvakati.
• Lek Actawell film tablete se mogu uzimati sa ili bez hrane.
• Nemojte da pijete sok od grejpfruta dok uzimate lek Actawell, jer može imati uticaj na dejstvo leka.
• Ukoliko se bolje osećate nemojte prestati sa uzimanjem film tableta leka Actawell, ukoliko se prethodno niste posavetovali sa Vašim lekarom.

Pacijenti sa poremećajem funkcije jetre

Ukoliko imate problema sa jetrom, Vaš lekar Vam može promeniti dozu leka.

Starije osobe

Ukoliko je potrebno Vaš lekar Vam može propisati drugačiju dozu leka.

Deca i adolescenti

Leka Actawell se ne sme primenjivati kod dece i adolescenata ispod 18 godina.

Ako ste uzeli više leka Actawell nego što treba

Ukoliko ste uzeli veću dozu leka Actawell nego što Vam je propisao Vaš lekar možete da osetite pospanost, vrtoglavicu ili ošamućenost ili možete osetiti nepravilne otkucaje srca. Odmah obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta, ili se javite najbližoj hitnoj pomoći. Ponesite preostale tablete ili Uputstvo o leku sa sobom kako bi zdravstveni radnici kojima ste se obratili znali tačno koji ste lek uzeli.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Actawell

Ako ste zaboravili da uzmete tabletu u uobičajeno vreme, uzmite je čim se setite. Ukoliko se približilo vreme za uzimanje sledeće doze leka, ne uzimajte propuštenu dozu leka, već sledeću dozu uzmite u uobičajeno vreme. Ne uzimajte duplu dozu leka, kako biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Actawell

Ako naglo prestanete da uzimate lek Actawell možda nećete moći da spavate (nesanica), možda ćete osećati mučninu ili glavobolju, imati proliv, povraćati, osetiti vrtoglavicu, ili biti razdražljivi. Možda će Vam lekar predložiti da dozu leka postepeno smanjujete pre nego što potpuno prekinete lečenje. Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o korišćenju ovog leka, obratite se lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Vrtoglavica (može uzrokovati pad usled nestabilnosti), glavobolja, suva usta.
• Osećaj pospanosti (može prestati vremenom, kako budete nastavili sa uzimanjem leka Actawell) (može uzrokovati pad usled nestabilnosti).
• Simptomi obustave (simptomi koji nastaju usled prekida primene leka Actawell, uključujući nemogućnost spavanja (nesanica), mučninu, glavobolju, dijareju, povraćanje, vrtoglavicu i razdražljivost. Savetuje se period postepenog prekida terapije u toku najmanje 1 do 2 nedelje.
• Povećanje telesne mase.
• Abnormalni mišićni pokreti: ovo uključuje otežano započinjanje pokreta, drhtanje, osećaj nemira ili ukočenost mišića bez bolova.
• Promena vrednosti određenih masnoća (trigliceridi i ukupni holesterol).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Ubrzani rad srca (tahikardija).
• Osećaj kao da Vam srce kuca veoma jako i brzo ili preskače otkucaje.
• Poremećaj varenja ili otežano pražnjenjenje.
• Izražena slabost.
• Oticanje ruku i nogu.
• Povišena vrednost šećera u krvi.
• Nagli pad krvnog pritiska (posturalna hipotenzija), naročito prilikom ustajanja (može dovesti do poremećaja ravnoteže i pada).
• Zamućenje vida.
• Abnormalni snovi i noćne more.
• Povećan osećaj gladi.
• Razdražljivost.
• Poremećaj govora i otežano sporazumevanje.
• Misli o samoubistvu i pogoršanje depresije.
• Nedostatak vazduha.
• Povraćanje (prevashodno kod starijih).
• Povišena telesna temperatura.
• Promene vrednosti tiroidnih hormona u krvi.
• Smanjen broj određenih tipova krvnih ćelija.
• Povećane vrednosti enzima jetre u krvi.
• Povećane vrednosti hormona prolaktina u krvi. Ovo u retkim slučajevima može dovesti do:
• povećanja grudi kod muškaraca i žena i neočekivanog lučenja mleka;
• kod žena izostanak menstruacije ili neredovne menstruacije.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Epileptični napadi ili konvulzije.
• Alergijske reakcije koje mogu da uključuju osip, oticanje kože i oticanje zone oko usana.
• Sindrom nemirnih nogu.
• Otežano gutanje.
• Nekontrolisani pokreti, najčešće lica i jezika.
• Poremećaj seksualne funkcije.
• Šećerna bolest.
• Promena električne aktivnosti srca vidljiva na EKG-u (produženje QT intervala).
• Usporenje rada srca koje se može javiti pri započinjanju lečenja i zbog koga se mogu javljati nizak krvni pritisak i nesvestica.
• Otežano mokrenje.
• Nesvestica (može uzrokovati pad).
• Zapušen nos.
• Smanjen broj crvenih krvnih ćelija (anemija).
• Smanjena koncentracija natrijuma u krvi.
• Pogoršanje postojeće šećerne bolesti.
• Smanjen broj neutrofila.
• Smanjen broj trombocita.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Kombinacija povišene telesne temperature, znojenje, ukočenost mišića, osećaj velike pospanosti ili nesvestice (poremećaj koji je poznat kao „neuroleptički maligni sindrom“).
• Žuta prebojenost kože i beonjača (žutica).
• Zapaljenje jetre (hepatitis).
• Dugotrajna i bolna erekcija (prijapizam).
• Uvećanje grudi i neočekivana pojava mleka (galaktoreja).
• Poremećaj menstrualnog ciklusa.
• Krvni ugrušci u venama, posebno nogu (simptomi uključuju oticanje,bol i crvenilo nogu) koji mogu da se kreću kroz krvne sudove do pluća izazivajući bol u grudima i otežano disanje. Ukoliko uočite neki od ovih simptoma, odmah potražite savet lekara.
• Hodanje, pričanje, jedenje ili druge aktivnosti za vreme spavanja.
• Smanjena telesna temperatura (hipotermija).
• Zapaljenje pankreasa.
• Stanje (koje se naziva „metabolički sindrom“) kada imate kombinaciju tri ili više od sledećeg: povećanje masnih naslaga u predelu oko trbuha, smanjene vrednosti „dobrog holesterola“ (HDL-C), povećane vrednosti masnoća u krvi koje se nazivaju trigliceridi, visok krvni pritisak i povećane vrednosti šećera u krvi.
• Kombinacija povišene telesne temperature, simptoma sličnih gripu, bol u grlu, ili bilo koja druga infekcija sa veoma niskin vrednostima belih krvnih ćelija, stanje koje se naziva agranulocitoza.
• Opstrukcija creva.
• Povećanje koncentracije kreatin fosfokinaze u krvi (supstanca poreklom iz mišića).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Težak osip, plikovi ili crvene fleke na koži.
• Teške alergijske reakcije (nazivaju se anafilaksa) koje mogu izazvati otežano disanje ili šok.
• Naglo oticanje kože, najčešće oko očiju, usana i grla (angioedem).
• Ozbiljan oblik pojave plikova na koži, ustima, očima, genitalijama (Stevens-Johnson-ov sindrom).
• Neadekvatno lučenje hormona koji kontroliše količinu mokraće.
• Oštećenje mišićnih vlakana i bolovi u mišićima (rabdomioliza).

Nepoznata učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• Kožni osip sa nepravilnim crvenim tačkicama (erytema multiforme).
• Ozbiljna, nagla alergijska reakcija sa simptomima sličnim groznici i plikovima na koži i ljuštenjem kože (toksična epidermalna nekroliza).
• Simptomi obustave terapije (apstinencijalni simptomi) mogu da se jave kod novorođenčadi majki koje su koristile kvetiapin u trudnoći.
• Moždani udar.

Grupa lekova kojoj pripada lek Actawell može uzrokovati poremećaje srčanog ritma, koji mogu biti ozbiljni i u težim slučajevima smrtonosni.

Neka neželjena dejstva je moguće zapaziti samo prilikom laboratorijske analize krvi. U ova neželjena dejstva spadaju povišen nivo određenih masti (triglicerida i ukupnog holesterola), ili povećane vrednosti šećera u krvi, promene vrednosti tiroidnih hormona u krvi, povećanje vrednosti enzima jetre, smanjenje broja određenog tipa krvnih ćelija, smanjen broj crvenih krvnih ćelija, povećane vrednosti kreatinin fosfokinaze (supstance iz mišića), smanjena koncentracija natrijuma u krvi i povećana vrednost hormona prolaktina u krvi. Povećana vrednost hormona prolaktina u krvi u retkim slučajevima može dovesti do:

• uvećanja grudi i neočekivane produkcije mleka kod žena i muškaraca;
• odsustva ili nepravilnog menstrualnog ciklusa kod žena.

Vaš lekar može tražiti da povremeno uradite laboratorijske analize krvi.

Deca i adolescenati

Neželjena dejstva koja su navedena za odrasle mogu se pojaviti i kod dece i adolescenata.

Sledeća navedena neželjena dejstva zabeležena češće kod dece i adolescenata ili nisu zabeležena kod odraslih:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Povećane vrednosti hormona prolaktina u krvi. Povećane vrednosti prolaktina u krvi mogu u retkim slučajevima dovesti do:
• oticanja grudi kod dečaka i devojčica i neočekivanog lučenja mleka;
• izostanka menstruacije ili neredovnih ciklusa kod devojčica.
• Pojačan apetit.
• Povraćanje.
• Abnormalni pokreti mišića. Ovo uključuje treškoće pri započinjanju mišićnih pokreta, drhtanje, osećaj nemira ili ukočenosti mišića bez bolova.
• Porast krvnog pritiska.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Osećaj slabosti, nesvestice (može dovesti do pada).
• Zapušen nos.
• Razdražljivost.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Actawell posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

„Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju

neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Actawell

Actawell, 25 mg, film tablete:

• Aktivna supstanca je kvetiapin.

Jedna film tableta sadrži 25 mg kvetiapina (u obliku kvetiapin-fumarata).

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: Celuloza, mikrokristalna; Povidon K29-32; Kalcijum-hidrogenfosfat, dihidrat; Natrijum- skrobglikolat (tip A); Laktoza, monohidrat; Magnezijum-stearat.

Film obloga:

Opadry II Pink 33G34594 (sastav: Hipromeloza 6cP; Titan-dioksid; Laktoza, monohidrat; Makrogol 3350; Triacetin; Gvožđe(III)-oksid, žuti; Gvožđe(III)-oksid, crveni).

Actawell, 100 mg, film tablete:

• Aktivna supstanca je kvetiapin.

Jedna film tableta sadrži 100 mg kvetiapina (u obliku kvetiapin-fumarata).

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: Celuloza, mikrokristalna; Povidon K29-32; Kalcijum-hidrogenfosfat, dihidrat; Natrijum- skrobglikolat (tip A); Laktoza, monohidrat; Magnezijum-stearat.

Film obloga:

Opadry II Yellow 33G32578 (sastav: Hipromeloza 6cP; Titan-dioksid; Laktoza, monohidrat; Makrogol 3350 Triacetin; Gvožđe(III)-oksid, žuti).

Actawell, 200 mg, film tablete:

• Aktivna supstanca je kvetiapin.

Jedna film tableta sadrži 200 mg kvetiapina (u obliku kvetiapin-fumarata).

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: Celuloza, mikrokristalna; Povidon K29-32; Kalcijum-hidrogenfosfat, dihidrat; Natrijum- skrobglikolat (tip A); Laktoza, monohidrat; Magnezijum-stearat.

Film obloga:

Opadry II White 33G28435 (sastav: Hipromeloza 6cP; Titan-dioksid; Laktoza, monohidrat; Makrogol 3350; Triacetin).

Kako izgleda lek Actawell i sadržaj pakovanja

Film tableta.

Actawell, 25 mg, film tablete: svetlonarandžaste, okrugle, bikonveksne, film tablete, prečnika 5,5 mm, sa utisnutom oznakom „Q“ na jednoj strani.

Actawell, 100 mg, film tablete: žute, okrugle, bikonveksne, film tablete, prečnika 8,5 mm, sa utisnutom oznakom „Q“ na jednoj strani.

Actawell, 200 mg, film tablete: bele, ovalne, bikonveksne, film tablete, 8,2 mm x 16 mm, sa utisnutom oznakom „Q“ na jednoj strani.

Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PVDC-Al ili PVC/AL) sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija sa u kojoj se nalazi 6 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 60 film tableta) i Upustvo za lek.

Nosilac dozvole

ACTAVIS D.O.O. BEOGRAD,

Đorđa Stanojevića 12, Beograd

Proizvođači

ACTAVIS LTD,

BLB016 Bulebel Industrial Estate, Zejtun, Malta

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Maj, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Actawell, film tableta, 60 x (25 mg): 515-01-02535-18-001 od 17.05.2019.

Actawell, film tableta, 60 x (100 mg): 515-01-02536-18-001 od 17.05.2019.

Actawell, film tableta, 60 x (200 mg): 515-01-02537-18-001 od 17.05.2019.