Actawell® 200mg film tableta

Lek Actawell je indikovan za lečenje:: shizofrenije;

bipolarnogporemećaja:

- za lečenjeumerenihdoteškihmaničnih epizoda ubipolarnomporemećaju; - zalečenjeepizoda velikedepresijeu bipolarnomporemećaju;

- za sprečavanje ponovne pojave maničnih ili depresivnih epizoda kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem, kod pacijenata kojisu prethodno odgovorili na lečenje kvetiapinom.

Za svaku indikaciju postoji drugačijirežim doziranja. Zato se mora osigurati da pacijenti dobiju jasne informacije o prikladnom doziranju za njihovostanje.

Lek Actawell filmtableteseuzimajusa ilibez hrane.

Odrasli

Lečenjeshizofrenije

Za lečenjeshizofrenijelek Actawellje potrebno uzimatidva puta dnevno. Ukupna dnevna doza za prva 4 dana lečenja iznosi 50 mg (1. dan), 100 mg (2. dan), 200 mg (3. dan) i 300 mg (4. dan).

Nakončetvrtogdana dozutreba titriratidouobičajeneefikasnedozeurasponuod300do450mgdnevno. Za svakogpacijenta, uzavisnostiodkliničkogodgovora ipodnošljivostileka, možese prilagoditi

doza u rasponu od 150 do 750 mg dnevno.

Lečenjeumerenihdoteškihmaničnihepizodakodbipolarnogporemećaja

Za lečenje maničnih epizoda povezanih sa bipolarnim poremećajem, lek Actawell je potrebno uzimati dva puta dnevno. Ukupna dnevna doza, prva četiri dana iznosi 100 mg (1. dan), 200 mg (2. dan), 300 mg (3. dan) i 400 mg (4. dan).

Dodatno podešavanjedozedo maksimalno 800 mg dnevno do 6. dana može se postići uz povećanja ne veća od 200 mg dnevno.

Za svakog pacijenta doza se može prilagođavati u zavisnosti od kliničkog odgovora i podnošljivosti leka, i to u rasponu od 200 do 800 mgdnevno. Uobičajena terapijski efikasna doza kreće se u rasponu od 400 do 800 mgdnevno.

Lečenje epizodavelikedepresijeubipolarnomporemećaju

Lek Actawell potrebno je uzimati jednom dnevno pred spavanje. Ukupna dnevna doza za prva četiri dana lečenja iznosi 50 mg (1. dan), 100 mg (2. dan), 200 mg (3. dan) i 300 mg (4. dan). Preporučena dnevna doza iznosi 300 mg. U kliničkim studijama nije pokazana nikakva dodatna korist kod pacijenata koji su uzimali 600 mg leka dnevno u odnosu na pacijente koji su uzimali 300 mg dnevno (videti odeljak 5.1). Pojedini pacijenti bi mogli imati koristi od upotrebe doze od 600 mg dnevno. Doze veće od 300 mg moraju da propisuju samo lekari sa iskustvom u lečenju bipolarnog poremećaja. Kod pojedinih pacijenata, u slučaju problema sa podnošljivosti upotrebe leka, kliničke studije su pokazale da se može razmotriti smanjenje doze na minimum od200 mg.

Zasprečavanje ponovne pojave epizoda bolesti kodpacijenatasabipolarnimporemećajem

U cilju sprečavanja ponovne pojave maničnih, depresivnih ili mešovitih epizoda u bipolarnom poremećaju,

2 od25

kod pacijenata kod kojih je došlo do odgovora na kvetiapin u akutnoj terapiji bipolarnog poremećaja, potrebno je nastaviti terapiju ovim lekom u istoj dozi. Doza se zatim može prilagoditi u zavisnosti od kliničkog odgovora i podnošljivosti leka kod svakog pacijenta posebno, u opsegu od 300 mg do 800 mg dnevno, podeljeno u dve doze. Važnoje da se za terapiju održavanja koristi najmanja efektivna doza.

Starijipacijenti

Kao što je slučaj i sa drugim antipsihoticima, i lek Actawell se mora koristiti sa oprezom kod starijih pacijenata, posebno tokom početnog perioda doziranja. Može biti potrebno da brzina titracije doze bude sporija, i terapijska doza manja od one koja se koristi kod mlađih pacijenata, i zavisno od kliničkog odgovora i podnošljivostikod svakog pacijenta.

Kod starijih pacijenata, srednja vrednost klirensa iz plazme kvetiapina je manja za 30-50% nego kod mlađih pacijenata.

Efikasnost i bezbednost nisu procenjivani kod pacijenata starijih od 65 godina sa depresivnim epizodama u okviru bipolarnog poremećaja.

Pedijatrijskapopulacija

Lek Actawell se ne preporučuje za upotrebu kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina starosti, zbog nedostatka podataka koji bi podržali upotrebu u ovoj uzrasnoj grupi. Dostupni dokazi iz placebo-kontrolisanih kliničkih studija su prikazani u odeljcima 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2.

Oštećenjefunkcijebubrega

Nijepotrebno prilagoditi dozukodpacijenatasaporemećajemfunkcijebubrega.

Oštećenjefunkcijejetre

Kvetiapin se u velikoj meri metaboliše u jetri i zbog toga ga treba koristiti sa oprezom kod pacijenata za koje se zna da imaju oštećenje funkcije jetre, naročito u inicijalnom periodu doziranja. Kod pacijenata za koje se zna da imaju oštećenje funkcije jetre, terapija se mora započeti dozom od 25 mg dnevno. Ovu dozu treba povećavati svakodnevno za po 25 mg do 50 mg sve dok se ne dođe do efektivne doze, zavisno od kliničkog odgovora i podnošljivostikod svakog pojedinačnog pacijenta.

Kontraindikovanajeprimenakvetiapina kod:

preosetljivostina aktivnusupstancuilina bilokojuodpomoćnihsupstancinavedenihuodeljku6.1. istovremene primene sa inhibitorima citohroma P 450 3A4, kao što su inhibitori HIV-proteaze,

azolni antimikotici, eritromicin, klaritromicin i nefazodon (videti odeljak 4.5).

Kako se kvetiapin primenjuje u nekoliko indikacija, treba razmotriti bezbednosni profil u zavisnosti od individualne dijagnoze pacijenta i propisane doze.

Pedijatrijskapopulacija

Ne preporučuje se primena kvetiapina kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedostatka podataka za tu uzrasnu grupu. Kliničke studije su pokazale da se, uz neželjena dejstva koja su primećena kod odraslih (videti odeljak 4.8), kod dece i adolescenata češće javljaju neka neželjena dejstva nego kod odraslih

3 od25

(pojačani apetit, povećane vrednosti prolaktina u serumu, povraćanje, rinitis i sinkopa) ili mogu imati drugačije implikacije kod dece i adolescenta (ekstrapiramidalni simptomi i iritabilnost), i jedan simptom koji prethodno nije primećen kod studija na odraslim pacijentima (povišen krvni pritisak). Promene vrednosti funkcije štitaste žlezde takođe su zabeležene kod dece i adolescenata.

Dodatno, dugotrajni uticaj lečenja kvetiapinom na rast i razvoj iza 26 nedelja nije praćen. Dugotrajni uticaj na kognitivnii bihevioralni razvoj nije poznat.

U placebo-kontrolisanim studijama kod dece i adolescenata sa shizofrenijom, bipolarnom manijom i bipolarnom depresijom, kvetiapin je, u poređenju sa placebom, bio povezan s povećanom incidencijom ekstrapiramidalnih simptoma (EPS) (videti odeljak 4.8).

Suicid/suicidalnemisliilikliničkopogoršanje

Depresija kod bipolarnog poremećaja povezana je sa povećanim rizikom od suicidalnih misli, samopovređivanja i suicida (događaji povezani sa suicidom). Ovakav rizik postoji sve dok ne dođe do značajne remisije. Pacijenti moraju biti pažljivo praćeni sve dok ne nastane poboljšanje, jer ono ne mora da se javi tokom prvih nekoliko nedelja lečenja, a u pojedinim slučajevima i duže. Kliničke studije pokazuju da rizik od suicida može da se poveća u početnim stadijumima oporavka.

Dodatno, lekari treba da imaju u vidu potencijalni rizik od događaja povezanih sa suicidom nakon naglog prekida terapije kvetiapinom, zbog poznatih faktora rizika kod tretiranih oboljenja.

Druga psihijatrijska oboljenja, za koje se kvetiapin propisuje, mogu, takođe, biti povezana sa povećanim rizikom od pojave događaja u vezi sa suicidom. Dodatno, ova stanja mogu predstavljati komorbiditete za veliku depresivnu epizodu. Iste mere opreza koje se preduzimaju prilikom lečenja pacijenata sa velikom depresijom, takođe, treba da budu preduzete i kod pacijenata sa drugim psihijatrijskim poremećajima.

Pacijenti koji u anamnezi imaju događaje povezane sa suicidom, ili oni koji značajno ispoljavaju suicidalne idejeprepočetka primeneterapije, smatra seda imaju većirizik odsuicidalnih misliilisuicidalnihpokušaja i treba da budu pod pažljivim monitoringom tokom terapije. Meta analiza placebom kontrolisanih kliničkih studija primene antidepresiva kod odraslih pacijenata sa psihijatrijskim poremećajima, pokazala je povećanje rizika od suicidalnog ponašanja kod onih koji su primali antidepresive, u odnosu na one koji su primali placebo, kod pacijenata mlađih od 25 godina.

Pažljivo praćenje pacijenata, a posebno onih sa povećanim rizikom, treba da prati primenu terapije, posebno prilikom uvođenja i promene doze leka. Pacijenti (i negovatelji pacijenata) treba da budu upozoreni da obrate pažnju na svako kliničko pogoršanje, suicidalno ponašanje ili misli i neobične promene u ponašanju, i da odmah zatraže medicinsku pomoć, ako se ovakvi simptomi pojave.

U kratkotrajnim placebom kontrolisanim kliničkim studijama na pacijentima sa velikim depresivnim epizodama u bipolarnom poremećaju, uočen je povećan rizik od događaja povezanih sa suicidom kod mladih pacijenata, mlađih od 25 godina, koji su bili lečeni kvetiapinom u poređenju sa onima koji su dobijali placebo (3,0% u odnosu na 0%).

Retrospektivna populaciona studija kvetiapina u terapiji pacijenata sa velikom depresivnom epizodom pokazala je povećan rizik od samopovređivanja i suicida kod pacijenata između 25 i 64 godine starosti kod kojih nije bilo samopovređivanja tokom primene kvetiapina sa drugim antidepresivima.

Rizikodmetaboličkihporemećaja

S obzirom na uočeni rizik od pogoršanja metaboličkog profila uključujući promene u telesnoj masi, koncentraciji glukoze u krvi (videti odeljak hiperglikemija) i lipidnom statusu, koji je zabeležen u kliničkim studijama, metabolički parametri kod pacijenata se moraju procenjivati u vreme započinjanja terapije i

4 od25

promene ovih parametara se moraju redovno kontrolisati tokom terapije. Pogoršanje ovih parametara se mora tretirati na klinički odgovarajući način (videti i odeljak 4.8).

Ekstrapiramidalni simptomi

U placebo kontrolisanim kliničkim istraživanjima kod odraslih pacijenata, kvetiapin je povezivan sa povećanomincidencom ekstrapiramidalnihsimptoma (EPS) u poređenju sa placebom, kodpacijenata lečenih od velikih depresivnih epizoda u bipolarnom poremećaju (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Primena kvetiapina je povezana sa razvojem akatizije, karakterisane subjektivnom neprijatnošću ili uznemirujućim nemirom i potrebom za kretanjem, koja je često praćena nemogućnošću da se sedi ili mirno stoji.

Najveća mogućnost za pojavu akatizije je tokom prvih nekoliko nedelja od početka terapije. Kod pacijenata kod kojih se razviju ovi simptomi, povećanje doze može biti štetno.

Tardivnadiskinezija

Ako se pojave znaci i simptomi tardivne diskinezije, treba razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije kvetiapinom. Simptomi tardivne diskinezije mogu da se pogoršaju ili čak da nastanu nakon prekida terapije (videti odeljak 4.8).

Pospanostivrtoglavica

Lečenje kvetiapinom povezano je sa pospanošću i sličnim simptoma, kao što je sedacija (videti odeljak 4.8). U kliničkim studijama sprovedenim sa pacijentima sa bipolarnom depresijom, ovi simptomi su se obično javljali u prva 3 dana terapije i uglavnom su bili blagog do umerenog intenziteta. Pacijente kod kojih se javi pospanost jakog intenziteta treba intenzivnije pratiti, tokom minimum 2 nedelje od početka pojave pospanosti, odnosno sve dok se simptomi ne poboljšaju. Takođe se može razmotriti i mogućnost obustavljanja terapije.

Ortostatskahipotenzija

Tretman kvetiapinom je povezivan sa ortostatskom hipotenzijom i vrtoglavicom (videti odeljak 4.8), koje su se, kao i pospanost, javljale obično tokom početnog perioda titracije doze. Ovo može dovesti do porasta broja slučajnih povreda (padova), naročito kod starije populacije. Zbog ovoga, pacijentima se savetuje povećan oprez dok ne budu upoznati sa potencijalnim efektima leka.

Neophodan je oprez prilikom primene kvetiapina kod pacijenata sa kardiovaskularnim i cerebrovaskularnim oboljenjima, kao i kod stanja kod kojih postoji rizik od razvoja hipotenzije.

Zbog toga će možda biti neophodno smanjenje doze ili još postepenije titriranje dozeposebno kod pacijenata sa postojećim kardiovaskularnim oboljenjem.

Sindromapnejeusnu

Sindromapnejeu snu prijavljenje kodpacijenata koji primenjuju kvetiapin. Kodpacijenata koji istovremeno primaju depresore centralnog nervnog sistema i koji imaju istoriju ili su pod rizikom od apneje u snu, poput osoba s prekomernom telesnom masom/gojaznih osoba ili su muškarci, kvetiapin treba upotrebljavati sa oprezom.

5 od25

Konvulzije

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima nije uočena razlika u učestalosti epileptičkih napada kod pacijenata koji su uzimali kvetiapin i onih koji su primali placebo. Nema podataka o učestalosti napada kod pacijenata kod kojih u anamnezi postoje podaci o epileptičkim napadima. Kao i pri lečenju ostalim antipsihoticima potreban je oprez kod pacijenata koji su u anamnezi imali epileptičke napade (videti odeljak 4.8).

Neuroleptičkimalignisindrom

Neuroleptički maligni sindrom povezan je sa primenom antipsihotika, uključujući i kvetiapin (videti odeljak 4.8). Klinički se ispoljava hipertermijom, promenama psihičkog stanja, ukočenošću mišića, nestabilnošću autonomnog nervnog sistema i povećanjem vrednosti kreatinin fosfokinaze. U takvim slučajevima lečenje kvetiapinom treba prekinuti i primeniti odgovarajuće terapijske mere.

Serotoninski sindrom

Istovremena primena ovog leka i drugih serotonergičkih agenasa, kao što su MAO inhibitori, selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI), inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina norepinefrina (SNRI) ili triciklični antidepresivi, može dovesti do serotoninskog sindroma, stanja potencijalno opasnog po život. (videti odeljak4.5).

Ako je istovremena terapija sa drugim serotonergičkim lekovima klinički opravdana, savetuje se pažljivo praćenje pacijenta, posebno tokom početka lečenja i povećanja doze. Simptomi serotoninskog sindroma mogu uključivati promene mentalnog statusa, autonomnu nestabilnost, neuromuskularne abnormalnosti i/ili gastrointestinalne simptome.

Ako se sumnja na serotoninski sindrom, treba razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije u zavisnosti od težine simptoma.

Teška neutropenija iagranulocitoza

Pojava teške neutropenije (broj neutrofila < 0,5 x 109/L) je bila zabeležena tokom kliničkih ispitivanja sa kvetiapinom. Većina slučajeva sa teškom neutropenijom je nastupila unutar nekoliko meseci od početka terapije kvetiapinom, pri čemu nije utvrđena dozna povezanost. U postmarketinškom periodu, zabeleženi su i smrtni ishodi. Potencijalni faktori rizika za pojavu neutropenije uključuju prethodno niske vrednosti broja leukocita i anamnestički podatak o pojavi neutropenije prilikom primene drugih lekova. Ipak, neki slučajevi su registrovani kod pacijenata kod kojih nisu postojali faktori rizika. Primenu kvetiapina treba prekinuti kod pacijenata sa brojem neutrofilnih leukocita < 1,0 x 109/L. Kod tih pacijenata neophodno je pratiti pojavu znakova i simptoma infekcije, kao i broj neutrofila u krvi sve dok on ne bude iznad 1,5 x 109/l (videti odeljak 5.1).

Na neutropeniju treba posumnjati kod pacijenata sa infekcijom ili povišenom telesnom temperaturom, posebno u odsustvu jednog ili više očitih predisponirajućih faktora i potrebno ju je lečiti kao što je klinički prikladno.

Pacijentima je potrebno savetovati da odmah prijave prisutnost znakova/simptoma u skladu sa agranulocitozom ili infekcijom (npr. povišena telesna temperatura, slabost, letargija ili bol u grlu) u bilo kojem trenutku tokom lečenja kvetiapinom. Kod tih pacijenata potrebno je odmah odrediti broj belih krvnih ćelija i apsolutni broj neutrofila (engl. absolute neutrophil count, ANC), posebno kod nepostojanja predisponirajućih faktora.

Antiholinergički (muskarinski) efekti

6 od25

Norkvetiapin, aktivni metabolit kvetiapina, ima umeren do jak afinitet za nekoliko podtipova muskarinskih receptora. To doprinosi razvoju neželjenih reakcija koje su posledica antiholinergičkih efekata kada se kvetiapin primenjuje u preporučenim dozama, kada se primenjuje istovremeno sa drugim lekovima koji imaju antiholinergičke efekte i u slučaju predoziranja. Kvetiapin treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata koji su na terapiji lekovima koji imaju antiholinergičke (muskarinske) efekte. Kvetiapin treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata sa trenutnom dijagnozom ili prethodnom istorijom retencije urina, kliničkiznačajne hipertrofijeprostate, intestinalne opstrukcije ilipovezanihstanja, povećanog intraokularnog pritiska ili glaukoma zatvorenog ugla (videti odeljke 4.5, 4.8, 5.1 i 4.9).

Interakcije

Videtiiodeljak4.5.

Istovremena primena kvetiapina i snažnih induktora enzima jetre, kao što su karbamazepin ili fenitoin, značajno smanjuje koncentraciju kvetiapina u plazmi, što može uticati na efikasnost terapije kvetiapinom. Kod pacijenata koji primaju induktore enzima jetre, terapiju lekom kvetiapin treba uvoditi samo ako lekar smatra da su koristi od ovog leka veće od rizika od uklanjanja induktora enzima jetre. Veoma je važno da promene u primeni induktora budu postepene i, ako su potrebne, da takav lek bude zamenjen lekom koji ne indukuje enzime (npr. natrijum-valproat).

Telesna masa

Povećanje telesne mase zabeleženo je kod pacijenata lečenih kvetiapinom. Neophodno je kontrolisati telesnu masu i sporovoditi odgovarajuće mere u skladu sa vodičem za primenu antipsihotika (videti odeljak 4.8 i 5.1).

Hiperglikemija

Slučajevi hiperglikemije ili pogoršanja već postojeće šećerne bolesti, povremeno udruženi sa ketoacidozom ili komom, uključujući i pojedine slučajeve sa smrtnim ishodom, retko su zabeleženi (videti odeljak 4.8). U pojedinim slučajevima prethodno zabeleženo povećanje telesne mase moglo je da bude predisponirajući faktor, pa se zbog toga savetuje adekvatno kliničko praćenje u skladu sa vodičem za primenu antipsihotika. Pacijenti lečeni bilo kojim antipsihotikom, uključujući i kvetiapin, zahtevaju kliničko praćenje znakova i simptoma hiperglikemije kao što su: polidipsija, poliurija, polifagija i slabost, dok kod pacijenata sa šećernom bolešću ili faktorima rizika za šećernu bolest treba redovno kontrolisati nivo glukoze, kako ne bi došlo do pogoršanja. Takođe je neophodno redovno kontrolisati telesnu masu.

Lipidi

U kliničkim studijama sa kvetiapinom zabeleženo je povećanje vrednosti triglicerida, LDL-a i ukupnog holesterola, a smanjenje HDL-a. (videti odeljak 4.8). Promene vrednosti lipida treba kontrolisati kako je to klinički primereno.

ProduženQT interval

Kliničkim istraživanjima i kada se primenjuje kako je propisano u Sažetku karakteristika leka nije dokazana povezanost kvetiapina sa apsolutnim porastom QT intervala. Međutim, u postmarketinškom periodu je uočeno produženje QT intervala pri primeni terapijske (videti odeljak 4.8) i prekomerne doze (videti odeljak 4.9) kvetiapina. Kao i pri lečenju drugim antipsihoticima neophodan je oprez prilikom primene kvetiapina kod pacijenata sa kardiovaskularnim bolestima ili porodičnom anamnezom produženog QT intervala. Takođe je neophodan oprez i prilikom istovremene primene kvetiapina sa lekovima koji produžavaju QT interval, ili pri istovremenoj primeni neuroleptika, naročito kod starijih pacijenata, kod pacijenata sa sindromom urođeno produženog QT intervala, kongestivnomsrčanom insuficijencijom, srčanomhipertrofijom, hipokalemijom ili

7 od25

hipomagnezijemijom. (videti odeljak 4.5).

Kardiomiopatijaimiokarditis

U kliničkim studijama i tokom postmarketinškog praćenja, prijavljeni su slučajevi kardiomiopatije i miokarditisa (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata sa suspektnom kardiomiopatijom i miokarditisom potrebno jerazmotriti prekid terapije kvetiapinom.

Teške kožne neželjene reakcije

Teške kožne neželjene reakcije (engl. Severe Cutaneous Adverse reactions, SCARs), uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), akutnu generalizovanu egzantemetoznu pustulozu (engl. Acute Generalized Exanthematous Pustulosis, AGEP), erythema multiforme (EM) i osip izazvan lekom sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) koji mogu biti opasni po život ili sa smrtnim ishodom su prijavljeni veoma retko tokom lečenja kvetiapinom.

Teške kožne neželjene reakcije se obično javljaju sa jednim ili više sledećih simptoma: ekstenzivni osip na koži koji može biti udružen sa svrabom ili pustulama, eksfolijativni dermatitis, povišena telesna temperatura, limfadenopatija i moguća eozinofilija ili neutrofilija. Većina ovih reakcija se javila unutar 4 nedelje od početka lečenja kvetiapinom, neke DRESS reakcije su se javile unutar 6 nedelja od početka lečenja kvetiapinom. Ukoliko se jave simptomi i znaci koji ukazuju na ove teške kožne reakcije, treba odmah obustaviti primenu kvetiapina i razmotriti druge opcije.

Apstinencijalni simptomi (simptomi obustave)

Akutni apstinencijalni simptomi koji su opisani nakon naglog prekida primene kvetiapina su: nesanica, mučnina, glavobolja, dijareja, povraćanje, vrtoglavica i razdražljivost. Zbog toga se preporučuje postepen prekid terapije u trajanju od najmanje 1-2 nedelje (videti odeljak 4.8).

Starijipacijentisa psihozama udruženimsa demencijom

Nijeodobrena primena kvetiapina kodpacijenata sa demencijomudruženomsapsihozama.

U randomizovanim, placebo kontrolisanim studijama na populaciji sa demencijom i nekim atipičnim antipsihoticima zabeleženo je približno trostruko povećanje rizika od neželjenih cerebrovaskularnih događaja. Mehanizam kojim dolazi do ovog povećanja nije utvrđen. Povećani rizik se ne može isključiti ni za drugeantipsihotike, ni za druge populacije pacijenata. Kvetiapin treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa faktorima rizika za moždani udar.

Ujednoj meta analiziatipičnihantipsihotičnihlekova zabeleženo jeda su pacijentistarijegživotnog doba sa psihozom povezanom sa demencijom izloženi povećanom riziku od smrti u poređenju sa placebom. Međutim, u dveplacebo kontrolisanestudije kvetiapina utrajanju od10 nedelja na istojpopulacijipacijenata (n=710), srednja starost 83 godine, raspon 56-99 godina, incidenca mortalitata kod pacijenata kojisu primali kvetiapiniznosila je5,5% u poređenju sa 3,2% u grupikoja jeprimala placebo. Uzrocismrtibilisu različiti i očekivani za datu populaciju pacijenata.

StarijipacijentisaParkinsonovombolešću

Populaciona retrospektivna studija sprovedena kod pacijenata sa velikom depresijom u kojoj je primenjivan kvetiapin pokazala je povećan rizik od smrti tokom uzimanja kvetiapina kod pacijenata starosti >65 godina. Kada su pacijenti sa Parkinsonovom bolešću bili isključeni iz ispitivanja, ova pojava se nije uočavala.

8 od25

Potreban je oprez pri primeni kvetiapina kod starijih pacijenata sa Parkinsonovom bolešću.

Disfagija

Zabeležena je pojava disfagije kod primene kvetiapina (videti odeljak 4.8). Kvetiapin treba oprezno primenjivati kod pacijenata koji imaju povećan rizik od nastanka aspiracione pneumonije.

Konstipacijaiintestinalnaopstrukcija

Konstipacija predstavlja faktor rizika za intestinalnu opstrukciju. Konstipacija i intestinalna opstrukcija prijavljene su kod primene kvetiapina (videti odeljak 4.8). Ovo uključuje i slučajeve sa smrtnim ishodom kod pacijenata kojisupodvećimrizikomodintestinalneopstrukcije, uključujućiione kojiprimaju višestruku kombinovanu terapiju koja smanjuje intestinalni motilitet i/ili nisu prijavili simptome konstipacije. Pacijenti sa intestinalnom opstrukcijom/ileusom se moraju tretirati pod pažljivim praćenjem i hitnom medicinskom negom.

Venska tromboembolija (VTE)

Zabeleženi su slučajevi venske tromboembolije (VTE) kod primene antipsihotika. Kod pacijenata lečenih antipsihoticima veoma često su prisutni stečeni faktori rizika za razvoj VTE, međutim treba identifikovati sve moguće faktore rizika pre i za vreme lečenja kvetiapinom i preduzeti odgovarajuće preventivne mere.

Pankreatitis

Pankreatitis je prijavljen i u kliničkim studijama i u postmarketinškom periodu sa kvetiapinom. Među slučajevima iz postmarketinškog perioda, mnogi pacijenti (iako ne svi) imali su faktore rizika za razvoj pankreatitisa, kao što su povećani trigliceridi (videti odeljak 4.4), kamen u žučnoj kesi i konzumiranje alkohola.

Dodatneinformacije

Podaci o upotrebi kvetiapina u kombinaciji sa divalproeksom (valproat-seminatrijum) ili litijumom kod akutnih umerenih do teških maničnih epizoda su ograničeni. Međutim, kombinovana terapija se dobro podnosila (videti odeljke 4.8 i 5.1). Podaci pokazuju aditivno delovanje od treće nedelje.

Laktoza

Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijentisaretkimnaslednimoboljenjemintolerancijena galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju uzimati ovaj lek.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma u jednoj film tableti, tj. suštinski „bez natrijuma“.

Pogrešna primena izloupotreba

Prijavljeni su slučajevi pogrešne primene i zloupotrebe. Potreban je oprez kad se kvetiapin propisuje pacijentima sa anamnezom zloupotrebe alkohola ili droga.

9 od25

S obzirom na to da kvetiapin prvenstveno deluje na centralni nervni sistem, treba biti oprezan prilikom primene kvetiapina u kombinaciji sa ostalim lekovima koji deluju na centralni nervni sistem i sa alkoholom. Kvetiapin treba oprezno koristiti u kombinaciji sa serotonergičkim lekovima, kao što su MAO inhibitori, selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI), inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina (SNRI) ili triciklični antidepresivi, jer postoji povećan rizik od serotoninskog sindroma, potencijalno životno ugrožavajućegstanja (pogledajte odeljak4.4).

Potrebanje oprez kodlečenja pacijenata kojiprimaju druge lekove koji imaju antiholinergičke (muskarinske) efekte (videti odeljak 4.4).

Citohrom P450 (CYP) 3A4 je enzim primarno odgovoran za metabolizam kvetiapina koji se odvija preko citohroma P450. U jednom ispitivanju interakcija kod zdravih dobrovoljaca, istovremeno davanje kvetiapina (doza od 25 mg) sa ketokonazolom, inhibitorom CYP3A4, dovodilo je do 5-8 strukog povećanja vrednosti PIK-a kvetiapina. Na osnovu ovoga, istovremena upotreba kvetiapina sa inhibitorima CYP3A4 je kontraindikovana. Ne preporučuje se ni uzimanje soka od grejpfruta tokom terapije kvetiapinom.

U ispitivanjima sa višestrukim dozama kod pacijenata u cilju procene farmakokinetike kvetiapina koji je davan pre i tokom terapije karbamazepinom (poznat induktor enzime jetre), istovremeno davanje karbamazepina značajno je povećavalo klirens kvetiapina. Ovo povećanje klirensa smanjivalo je sistemsko izlaganje kvetiapinu (mereno vrednošću PIK-a) doprosečno13% izlaganja kada se dajesamo kvetiapin, iako je kod nekih pacijenata ovo dejstvo bilo veće. Kao posledica ove interakcije, može doći do smanjenih koncentracija u plazmi, što može da utiče na efikasnost terapije kvetiapinom. Istovremeno davanje kvetiapina i fenitoina (još jednog induktora mikrozomalnih enzima) dovodilo je do znatno povećanog klirensa kvetiapina za približno 450%. Kod pacijenata koji primaju induktore hepatičkih enzima, lekar treba da razmotri započinjanje terapije kvetiapinom isključivo posle pažljive procene koristi i rizika od ukidanja induktora hepatičkih enzima. Veoma je važno da se ukidanje induktora hepatičkih enzima vrši postepeno i da se, ako je potrebno, zamenilekom koji ne indukuje enzime jetre (kao što je natrijum-valproat) (videti odeljak 4.4).

Farmakokinetika kvetiapina nije značajno izmenjena pri istovremenoj primeni sa antidepresivom imipraminom (za koji se zna da inhibira CYP 2D6) ili fluoksetinom (za koji se zna da inhibira CYP 3A4 i CYP 2D6).

Farmakokinetika kvetiapina se nije značajno promenila pri istovremenoj primeni sa drugim antipsihoticima kao što je risperidon ili haloperidol. Istovremeno davanje kvetiapina sa tioridazinom dovodi do povećanog klirensa kvetiapina za oko 70%.

Farmakokinetika kvetiapina senemenja kada sedajeistovremenosa cimetidinom. Farmakokinetika litijuma se ne menja pri istovremenoj primeni sa kvetiapinom.

U šestonedeljnoj, randomizovanoj studiji primene leka kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem u kombinaciji sa litijumom u poređenju sa kombinacijom kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem plus placebo, kod odraslih pacijenata sa akutnom manijom, uočena je veća incidenca ekstrapiramidalnih neželjenih događaja (posebno tremor), somnolencije i povećanja telesne mase u grupi koja je dobijala kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem sa litijumom u odnosu na grupu koja je dobijala kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem sa placebom (videti odeljak 5.1).

Farmakokinetika natrijum-valproata i kvetiapina nije se promenila u klinički značajnom rasponu pri istovremenoj primeni. Retrospektivna analiza studije sprovedene na deci i adolescentima koji su dobijali valproat, kvetiapin ili oba leka zajedno, pokazala je veću incidencu leukopenije i neutropenije u grupi koja je bila na kombinovanoj terapiji u odnosu na grupe koje su uzimale samo jedan lek.

10 od25

Nisu rađene formalne studije interakcije sa kardiovaskularnim lekovima koji se uobičajeno primenjuju. Neophodan je oprez i prilikom istovremene primene kvetiapina sa lekovima koji mogu da uzrokuju elektrolitni disbalans ili produžetak QT intervala.

Zabeleženi su slučajevi lažno pozitivnih rezultata primenom enzimskih imunoeseja na metadon i triciklične antidepresivekodpacijenata kojisuuzimalikvetiapin.Preporučujesepotvrda rezultata imunotestova kojisu pod znakom pitanja, odgovarajućom hromatografskom metodom.

Trudnoća

Prvitrimestar

Ograničen broj objavljenih podataka o izloženosti tokom trudnoće (tj. između 300-1000 ishoda trudnoće), uključujući individualne izveštaje i neke opservacione studije ne ukazuju na povećani rizik od malformacija usled terapije. Međutim, ne može se doneti konačni zaključak na osnovu dostupnih podataka. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Prema tome, kvetiapin treba primenjivati u trudnoći samo ako korist opravdava potencijalni rizik.

Trećitrimestar

Novorođenčad koja su bila izložena antipsihoticima (uključujući i kvetiapin) tokom trećeg trimestra trudnoće, su u riziku od pojave neželjenih dejstava, uključujući ekstrapiramidalne i/ili simptome obustave leka koji mogu da variraju u ozbiljnosti i dužini trajanja nakon rođenja. Bilo je izveštaja o agitaciji, hipertoniji, hipotoniji, tremoru, pospanosti, respiratornim poremećajima i poremećajima ishrane. Shodno tome, novorođenčad treba da se pažljivo prate.

Dojenje

Na osnovu veoma ograničenog broja objavljenih podataka o ekskreciji kvetiapina u humano mleko, čini se da ekskrecija kvetiapina pri terapijskim dozama nije ujednačena. Usled nedostatka čvrstih podataka, odluku da li prekinuti dojenje ili terapiju kvetiapinom treba doneti imajući u vidu korist dojenja za dete i korist terapije za majku.

Plodnost

Nije procenjen uticaj kvetiapina na plodnost kod ljudi. Kod pacova su uočeni efekti povezani sa povećanom koncentracijom prolaktina, iako ovo nije direktno relevantno za ljude (videti odeljak 5.3)

Usled primarnih efekata kvetiapina na centralni nervni sistem, aktivnosti koje zahtevaju pažnju mogu biti oslabljene. Zbogtogapacijentimatrabasavetovatidazavremeterapijeneupravljajuvozilimainerukujumašinamadokse ne utvrdi individualna osetljivost.

Najčešće zabeležena neželjena dejstva prilikom primene kvetiapina (≥10%) su: pospanost, vrtoglavica, glavobolja, suva usta, sindrom obustave (prekida primene leka), povećanje koncentracije triglicerida u serumu, povećanje ukupnog holesterola (predominantno LDL holesterola), smanjenje HDL holesterola,

11 od25

povećanje telesne mase, smanjenje hemoglobina i ekstrapiramidalni simptomi.

Incidenca neželjenihdejstava prilikomprimene kvetiapina navedena jeusledećojtabeli(tabela 1) u formatu kojije preporučila radna grupa CIOMS III (engl. Council for International Organizations of Medical Science, Working Group, 1995).

Tabela1:neželjenereakcijepovezanesaterapijomkvetiapinom

12 od25

1 Videtiodeljak4.4.

2 Pospanost se može pojavitiobičnou toku prve dve nedelje od početka lečenja,najčešće nestaje bez prekida primene kvetiapina.

3 Asimptomatsko povećanje (pomak sa normalnih na >3x ULN (dozvoljena gornja granica) u bilo kom trenutku) vrednosti transaminaza (ALT, AST) ili gama-GT u serumu kod nekih pacijenata koji su uzimali

13 od25

kvetiapin. Porast je obično reverzibilan pri nastavku primene leka.

4 Kao kod primene drugih antipsihotika sa inhibitornim delovanjem na α1 adrenergičke receptore, primena kvetiapina može uobičajeno dovesti do pojave ortostatske hipotenzije udružene sa vrtoglavicom, tahikardijom, a kod pojedinih pacijenata sinkopom, naročito tokom početnog perioda titracije doze (videti odeljak 4.4.).

5 Učestalost ovih neželjenih dejstava rađena je samo na osnovu postmarketinških podataka.

6 Koncentracija glukoze u krvi natašte ≥126 mg/dL (≥7,0 mmol/L), odnosno koncentracija glukoze posle obroka ≥200 mg/dL (≥11,1 mmol/L) na bar jednom merenju.

7 Povećanje stope disfagija kada se porede kvetiapin i placebo primećeno je samo u kliničkim ispitivanjima sa bipolarnom depresijom.

8 Bazirano na povećanju telesne mase > 7% od početne. Javlja se najčešće tokom prvih nedelja od početka lečenja.

9 Sledeći apstinencijalni simptomi ispitivani su najčešće kod akutnih placebo kontrolisanih, monoterapijskih kliničkih ispitivanja, koja procenjuju apstinencijalne simptome usled naglog prestanka primene leka: nesanica, mučnina, glavobolja, dijareja, povraćanje, vrtoglavica i preosetljivost. Incidenca ovih simptoma značajno opada posle prve nedelje od prekida primene leka.

10 Trigliceridi ≥ 200 mg/dL (≥2,258 mmol/L) (pacijenti ≥18 godina) ili ≥150 mg/dL (≥1,694 mmol/L) (pacijenti <18 godina) pri najmanje jednom merenju.

11 Holesterol ≥240 mg/dL (≥6,2064 mmol/L) (pacijenti ≥18 godina) ili ≥200 mg/dL (≥5,172 mmol/L) (pacijenti <18 godina) na bar jednom merenju. Povećanje LDL holesterola od ≥30 mg/dL (≥0,769 mmol/L) je često zapaženo. Prosečna promena između pacijenata koji su imali ovo povećanje bilo je 41,7 mg/dL (≥1,07 mmol/L).

12 Videtiu nastavkuteksta.

13 Trombociti≤100x109/Lnabarjednommerenju.

14 Zasnovano naizveštajimaoneželjenimdogađajima iz kliničkihispitivanja,povećanje kreatininfosfokinaze u krvi koje nije povezano sa neuroleptičkim malignim sindromom.

15 Koncentracije prolaktina (pacijenti >18 godina starosti); >20 mikrograma/L (> 869,56 pikomol/L) muškarci; >30 mikrograma/ L(>1304,34 pikomol/L) žene u bilo koje vreme.

16 Možedovestidopada.

17 HDL holesterol: < 40 mg/dL (1,025 mmol/L) muškarci; < 50 mg/dL (1,282 mmol/L) žene u bilo koje vreme.

18 Incidenca pacijenata koji imaju pomeren QT interval sa < 450 msec na ≥ 450 msec sa povećanjem ≥30 msec. U placebo kontrolisanim studijama sa kvetiapinom glavna promena u incidenci pacijenata koji su imali pomerene ili klinički značajne intervale je slična između kvetiapina i placebo grupe.

19 Promenasa>132mmol/Ldo≤132mmol/Lprinajmanjejednommerenju.

20 Slučajevi suicidalnih ideacija i suidalnog ponašanja su izveštavani tokom terapije kvetiapinom ili ubrzo po prekidu lečenja (videti odeljke 4.4 i 5.1).

21 Videtiodeljak 5.1.

22 Smanjenje hemoglobina na ≤ 13 g/dL (8,07 mmol/L) za muškarce, ≤ 12 g/dL (7,45 mmol/L) za žene na bar jednom merenju javilo se kod 11% pacijenata koji uzimaju kvetiapin u svim studijama uključujući i otvorene studije. Kod ovih pacijenata, srednje maksimalno smanjenje hemoglobina u bilo koje vreme je bilo

-1,50g/dL.

23Prijave smanjenja hemoglobina često su bile propraćene tahikardijom, vrtoglavicom, ortostatskom hipotenzijom i/ili prisutnom respiratornom/srčanom bolešću.

24 Zasnovano na izmenama od normalnih do potencijalno klinički značajnih vrednosti u bilo kom vremenu u svim kliničkim ispitivanjima. Promene u ukupnom T4, slobodnom T4, ukupnom T3, slobodnom T3 je definisano kao <0.8 x dozvoljena donja granica (pikomol/L) i promena u TSH je > 5 mIU/L u bilo koje vreme.

25 Zasnovanonaporastuučestalostipovraćanjakodstarijihpacijenata(≥65godina)

26 Promene u broju neutrofila od početne vrednosti ≥ 1,5 x 109/L do < 0,5 x 109/L u bilo koje vreme tokom terapijei zasnovano na pacijentima sa teškom neutropenijom (<0,5 x 109/L) i infekciji u svim kliničkim

14 od25

studijama sa kvetiapinom (videti odeljak 4.4).

27 Zasnovano na izmenama od normalnih do potencijalno klinički značajnih vrednosti u bilo kom vremenu u svim ispitivanjima. Promene eozinofila su definisane kao >1 x 109 ćelija/L u bilo koje vreme.

28 Zasnovano na izmenama od normalnih do potencijalno klinički značajnih vrednosti u bilo kom vremenu u svim ispitivanjima. Promene belih krvnih ćelija je definisano kao ≤ 3x 109 ćelija/L u bilo koje vreme.

29 Zasnovano na izveštajima neželjenih dejstava o pojavi metaboličkog sindroma, u svim kliničkim studijama sa kvetiapinom.

30 Kod pojedinih pacijenata je tokom trajanja kliničkih studija primećeno pogoršanje u više nego jednom metaboličkom parametru: telesnoj masi, glikemiji i lipidnom profilu (videti odeljak 4.4).

31 Videtiodeljak4.6.

32 Može se javiti ubrzo po početku lečenja ibiti povezana sa hipotenzijomi/ili sinkopom. Učestalost se bazira na izveštajima o pojavi bradikardije i povezanih neželjenih reakcija u svim klinilčkim studijama sa kvetiapinom.

33 Zasnovano na jednoj retrospektivnoj nerandomizovanoj epidemiološkoj studiji.

Slučajevi prolongacije QT inrtervala, ventrikularne aritmije, iznenadne neobjašnjive smrti, srčanog aresta i torsades de pointes, izveštavanisutokomprimeneantipsihotika ismatraju senjihovimklasnimefektima.

Registrovane su teške kožne neželjene rekcije (SCARS) uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) povezane sa terapijom kvetiapnom.

Pedijatrijskapopulacija

Neželjena dejstva kojesu navedene za odrasle mogu sepojaviti ikod dece iadolescenata. U tabeli u nastavku teksta navedena su neželjena dejstva koja se češće javljaju kod dece i adolescenata (uzrasta od 10 do 17 godina) nego kod odraslih ili ona koja nisu primećena kod odraslih.

Tabela 2: Neželjene reakcije kod dece i adolescenata povezane sa terapijom kvetiapinom koje se javljaju sa većom učestalošću nego kod odraslih ili nisu uočene kod odraslih

1 Vrednosti prolaktina (pacijenti mlađi od 18 godina): dečaci: > 20 mikrograma/L (> 869,56 pikomola/L); devojčice: > 26 mikrograma/L (> 1130,428 pikomola /L), u bilo koje doba. Manje od 1% pacijenata je imalo

15 od25

povećanje vrednosti prolaktina >100 mikrograma/L.

2 Povećanje iznad klinički značajnih vrednosti (na osnovu kriterijuma „National Institutes of Health“) ili povećanje > 20 mmHg za sistolni ili > 10 mmHg za dijastolni krvni pritisak u bilo koje vreme, u dve kratkotrajne (3-6 nedelja) placebo kontrolisane studije sprovedene kod dece i adolscenata.

3 Napomena: Učestalost je konzistentna sa onom kod odraslih, ali može biti povezana sa drugim kliničkim implikacijama kod dece i adolescenata u odnosu na odrasle.

4 Videti odeljak 5.1

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija zalekoveimedicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd RepublikaSrbija

fax:+381(0)113951131 website:www.alims.gov.rs

e-mail:[email protected]

Simptomi

Generalno, zabeleženi simptomi i znakovi rezultat su prejakog poznatog farmakološkog delovanja aktivne supstance: pospanost, sedacija, tahikardija, hipotenzija i antiholinergički efekti.

Predoziranje može dovesti do produženja QT intervala, konvulzivnih napada, stanja status epilepticus, rabdomiolize, respiratorne depresije, retencije urina, konfuzije, delirijuma i/ili agitacije, kome i smrti. Pacijenti sa prethodno postojećom teškom kardiovaskularnom bolešću mogu imati povećan rizik od predoziranja (videti odeljak 4.4, „Ortostatska hipotenzija“).

Terapija

Ne postoji specifičan antidot u slučaju predoziranja kvetiapinom. U slučaju teške intoksikacije, potrebno je razmotriti mogućnost uzimanja više vrsta lekova, a takođe se preporučuju mere intenzivnog lečenja, uključujući uspostavljanje i održavanje prohodnosti disajnih puteva, adekvatnu oksigenaciju i ventilaciju, praćenje i podršku funkcije kardiovaskularnog sistema.

Na temelju objavljene literature, pacijenti sa delirijumom i agitacijom i jasnim antiholinergičkim sindromom mogu se lečiti fizostigminom, 1 – 2 mg (uz kontinuirano praćenje EKG-a). To se ne preporučuje kao standardno lečenje zbog mogućeg negativnog učinka fizostigmina na srčanu provodljivost. Fizostigmin se može primeniti ako ne postoje EKG aberacije. Fizostigmin ne treba primenjivati u slučaju disritmija, bilo kojeg stepena srčanog bloka ili proširenja QRS-intervala.

S obzirom na to da prevencija resorpcije u predoziranju nije istražena, lavaža želuca indikovana je kod teške intoksikacije i treba je uraditi unutar jednog sata od predoziranja. Trebarazmotritiimogućnostprimeneaktivnoguglja.

16 od25

U slučaju predoziranja kvetiapinom uporna hipotenzija treba da bude tretirana adekvatnim merama kao što su intravenska nadoknada tečnosti i/ili simpatomimetički lekovi (epinefrin i dopamin treba izbegavati s obzirom na to da beta stimulacija može da pogorša hipotenziju izazvanu kvetiapin-indukovanom alfa blokadom).

Neophodno je neprekidno praćenje i nadzor pacijenta do potpunog oporavka.

Farmakoterapijskagrupa: Antipsihotici;diazepini,oksazepiniitiazepini

ATCšifra: N05AH04

Mehanizamdelovanja

Kvetiapin spada u grupu atipičnih antipsihotika. Kvetiapin i njegov aktivni metabolit u plazmi ljudi, norkvetiapin, ulaze u interakciju sa širokim spektrom neurotransmiterskih receptora. Kvetiapin i norkvetiapin pokazuju afinitet za serotoninske (5-HT2) i dopaminske D1 i D2 receptore u mozgu. Smatra se da ova kombinacija receptorskog antagonizma sa visokom selektivnošću za 5-HT2 u odnosu na D2 receptore doprinosi kliničkim antipsihotičnim svojstvima i niskom ekstrapiramidalnom neželjenom dejstvu (EPS) kvetiapina u poređenju sa tipičnim antipsihoticima. Kvetiapin i norkvetiapin nemaju značajan afinitet za benzodiazepinske receptore, ali imaju visok afinitet za histaminske i adrenergičke alfa-1 receptore i umeren afinitet za adrenergičke alfa-2 receptore. Kvetiapin takođe ima nizak ili nema afinitet za muskarinske receptore, dok norkvetiapin ima umeren do visok afinitet za nekoliko muskarinskih receptora, što može objasniti anti-holinergičke (muskarinske) efekte. Inhibicija norepinefrinskog transportera (NET) od strane norkvetiapina, kao i njegovo parcijalno agonističko dejstvo na 5HT1A receptore može da doprinese terapijskoj efikasnosti kvetiapina kao antidepresiva.

Farmakodinamsko dejstvo

Kvetiapin se pokazao aktivan u testovima antipsihotične aktivnosti, kao što je uslovljeno izbegavanje. Takođe, on blokira aktivnost dopaminskih agonista, što se može utvrditi bilo elektrofiziološki ili promenama u ponašanju, i podiže koncentracije dopaminskih metabolita,- neurohemijskih pokazatelja blokade D2-receptora.

Rezultati pretkliničkih ispitivanja u cilju predviđanja podložnosti ekstrapiramidalnim neželjenim dejstvima otkrili su da kvetiapin ima atipičan profil i nije kao standardni antipsihotici. Kvetiapin ne dovodi do dopaminske D2-receptorske supersenzitivnosti nakon hronične upotrebe. Kvetiapin dovodi do samo blage katalepsije u dozama koje efektivnoblokiraju D2 dopaminskereceptore.

Nakon hronične upotrebe, kvetiapin pokazuje selektivnost za limbički sistemtako što izaziva blokadu depolarizacije mezolimbičkih, ali ne i nigrostrijalnih neurona koji sadrže dopamin, nakon hronične primene. Kvetiapin ispoljava minimalnu sklonost za izazivanje distonije kod Cebus majmuna koji su ili prethodno senzitivisani haloperidolom, ili koji ranije nisu primali nikakve lekove, nakon akutne i hronične upotrebe (videti odeljak 4.8).

Kliničkaefikasnost

Shizofrenija

17 od25

Rezultati tri placebo kontrolisane kliničke studije na pacijentima sa shizofrenijom, u kojima su korišćene različite doze kvetiapina, nisu otkrili razliku između kvetiapina i placeba u odnosu na učestalost pojave ekstrapiramidalnih neželjenih dejstava ili istovremenu upotrebu antiholinergičkih lekova.

Placebo kontrolisana studija u kojoj su ispitivane fiksne doze kvetiapina u doznom rasponu od 75 mg do 750 mg dnevno, nije dala dokaza o povećanju EPS ili potrebi za istovremenomupotrebom antiholinergika. Dugoročna efikasnost kvetiapina, u prevenciji relapsa shizofrenije nije utvrđena u slepim kliničkim ispitivanjima. U otvorenim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa shizofrenijom, kvetiapin je bio efikasan u održavanju kliničkog poboljšanja za vreme nastavka terapije tokom kontinuirane primene kod pacijenata koji su reagovali pri inicijalnoj terapiji, što može nagovestiti određenu dugoročnu efikasnost.

Bipolarniporemećaj

U četiri placebo kontrolisana klinička ispitivanja ispitivane su doze kvetiapina od najviše 800 mg dnevno u lečenju umerenih do teških maničnih epizoda, od kojih je u dve studije kvetiapin bio monoterapija, a u ostale dve studije kao dodatna terapija uz litijum ili seminatrijum-valproat (divalproeks). U ispitivanim grupama nije utvrđena razlika između kvetiapina i placeba u odnosu na učestalost pojave ekstrapiramidalnih neželjenih dejstava ili istovremenu upotrebu antiholinergičkih lekova.

U terapiji umerenih do teških maničnih epizoda, kvetiapin je pokazao superiornu efikasnost u odnosu na placebo u smanjenju maničnih simptoma posle 3 i 12 nedelja, u dva ispitivanja , gde je korišćen kao monoterapija. Iz dugoročnih studija nema dokaza koji bi potvrdili efikasnost leka kvetiapin u sprečavanju kasnijih maničnih ili depresivnih epizoda. Podaci o delovanjuleka kvetiapinu kombinacijisa divalproeksom ili litijumom u akutnim umerenim do teškim maničnim epizodama posle 3 i 6 nedelja su ograničeni. Međutim, pacijenti su dobro podnosili kombinovanu terapiju. Podaci pokazuju dodatni efekat posle 3 nedelje. Druga studija nije pokazala dodatni efekat posle 6 nedelja.

Prosečna srednja doza leka kvetiapin upotrebljena poslednje nedelje kod pacijenata koji su odgovorili na terapiju bila je približno 600 mg dnevno, a približno 85% ovih bolesnika primalo je doze između 400 mg dnevno i800 mg dnevno.

U četiri kliničke studije koje su trajale 8 nedelja, kod pacijenata sa umerenim do teškim depresivnim epizodama u bipolarnom poremećaju tip I ili tip II, lečenih kvetiapinom 300 mg i 600 mg bio je značajno superiorniji od placeba u relevantnim merama ishoda: srednje poboljšanje MADRS skora i odgovor koji se definiše kao minimum 50% poboljšanja u ukupnom MADRS skoru, u odnosu na vrednost pre upotrebe terapije. Nije bilo razlike u veličini efekta kod pacijenata koji su upotrebljavali kvetiapin u dozi od 300 mg i pacijenata koji su upotrebljavali dozu od 600 mg.

U fazi nastavka dve od ovih studija, pokazano je da je dugotrajna terapija pacijenata koji su odgovorili na kvetiapin 300 mg ili600 mg bila efikasna u poređenju sa placebom u odnosu na simptome depresije, ali ne i na simptome manije.

U dve studije za prevenciju recidiva u kojima je kvetiapin ispitivan u kombinaciji sa stabilizatorima raspoloženja, kod pacijenata sa maničnim, depresivnim ili mešovitim epizodama, kombinacija sa lekom kvetiapin je bila superiornija u odnosu na monoterapiju stabilizatorima raspoloženja, u smislu produženja vremena do pojave bilo kog događaja vezanog za raspoloženje(manično, depresivnoili mešovito). Kvetiapin je upotrebljavan dva putana dan u ukupnoj dozi od 400 mg do 800 mg na dan, kao kombinovana terapija uz litijum ili vaproat.

U šestonedeljnoj, randomizovanoj studiji upotrebe leka kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem u kombinaciji sa litijumom u poređenju sa kombinacijom kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem plus placebo, kod odraslihpacijenata sa akutnommanijom, razlika uprosečnompoboljšanju YMRSskale(engl.

18 od25

Young Mania Rating Scale), ugrupi kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem plus litijum u odnosu na kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjemplus placebo iznosila je 2,8 poena, a razlika u broju pacijenata koji su odgovorili na terapiju (definisano kao poboljšanje od 50% u odnosu na bazalne vrednosti YMRS skale) bila je 11% (79% u grupi kojoj je dodat litijum u odnosu na 68% u grupi kojoj je dodat placebo).

U jednoj dugoročnoj studiji (u trajanju do 2 godine) u kojoj je ispitivana prevencija rekurencije kod pacijenata sa maničnim, depresivnim ili mešovitim epizodama pokazano je da je kvetiapin bio superiorniji u odnosu na placebo u produženju vremena do rekurencije bilo koje od epizoda poremećaja raspoloženja (maničnih, mešovitih ili depresivnih epizoda) u bipolarnom poremećaju tipa I. U ovoj studiji broj pacijenata kod kojih je došlo do ponovne pojave poremećaja raspoloženja je bio 91 (22,5%) u grupi na kvetiapinu, 208 (51,5%) u placebo grupi i 95 (26,1%) u grupi na litijumu.

Kada se kod pacijenata kod kojih je došlo do odgovora na kvetiapin, upoređivao nastavak lečenja kvetiapinom sa prelaskom na lečenje litijumom, rezultati su pokazali da prelazak na lečenje litijumom nije povezanosa produženjemvremena doponovne pojave epizoda poremećaja raspoloženja.

Klinička ispitivanja su pokazala da je kvetiapin efikasan kod shizofrenije i manije kada se upotrebljava dva puta na dan, iako kvetiapin ima poluvreme eliminacije približno 7 sati. Ovo je dodatno podržano podacima a pozitronske emisione tomografije (PET) kojom je identifikovano da kvetiapin ostaje vezan za 5HT2- i D2-receptoreu trajanju do 12 sati. Bezbednost i efikasnost doza većih od 800 mg dnevno nije procenjivana.

Bezbednost u kliničkim studijama

U kratkotrajnim placebo kontrolisanim kliničkim studijama, sa pacijentima sa shizofrenijom i bipolarnom manijom, ukupna incidenca ekstrapiramidalnih simptoma bila je slična placebu (shizofrenija: 7,8% kvetiapin i 8,0% placebo; bipolarna manija: 11,2% kvetiapin i 11,4% placebo). Veća incidenca ekstrapiramidalnih simptoma kod pacijenata na kvetiapinu u odnosu na placebo uočena je u kratkotrajnim, placebo kontrolisanim kliničkim studijama sa pacijentima sa velikim depresivnimporemećajem i bipolarnom depresijom.

U kratkotrajnim, placebo kontrolisanim kliničkim studijama sa pacijentima sa bipolarnom depresijom ukupna incidenca ekstrapiramidalnih simptoma bila je 8,9% za kvetiapin, u poređenju sa 3,8% za placebo. U kratkotrajnim placebo kontrolisanim kliničkim studijama monoterapije kod pacijenata sa velikim depresivnim poremećajem, ukupna incidenca ekstrapiramidalnih simptoma bila je 5,4% u grupama na leku kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem u poređenju sa 3,2% na placebu. U kratkotrajnoj placebo kontrolisanoj studiji monoterapije kod starijih pacijenata sa velikim depresivnim poremećajem, ukupna incidenca ekstrapiramidalnih simptoma bila je 9,0% za lek kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem u poređenju sa 2,3% za placebo. U studijama sa pacijentima sa bipolarnom depresijom kao i velikim depresivnim poremećajem, incidenca pojedinih ekstrapiramidalnih simptoma (npr. akatizija, ekstrapiramidalni poremećaj, tremor, diskinezije, distonija, nemir, nevoljne mišićne kontrakcije, psihomotorna hiperaktivnost i rigidnost mišića) nije prelazila 4% u bilo kojoj ispitivanoj grupi.

U kratkotrajnim , placebo kontrolisanim kliničkim studijama sa fiksnim dozama leka (od 50 mg dnevno do 800 mg dnevno), u trajanju od3 do 8 nedelja, srednja vrednost povećanja telesne mase pacijenata koji su bili na terapiji kvetiapinom iznosila je 0,8 kgza dozu od50 mg dnevno do1,4 kg za dozu od 600 mg dnevno (sa manjim dobitkom na telesnoj masiza dozu od 800 mg dnevno) u poređenju sa 0,2 kg kod pacijenata koji su primali placebo. Procenat pacijenata lečenih kvetiapinom koji su dobili ≥ 7% na telesnoj masi, iznosio je 5,3%, za dozu od 50 mg dnevno, do 15,5%, za dozu od 400 mg dnevno (sa manjim dobitkom na telesnoj masi za doze od 600 mg dnevno i 800 mg dnevno), u poređenju sa 3,7% kod pacijenata koji su primali placebo.

U šestonedeljnoj, randomizovanoj studiji upotrebe kvetiapina, tableta sa produženim oslobađanjem u kombinaciji sa litijumom u poređenju sa kombinacijom kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem plus placebo, kod odraslih pacijenata sa akutnom manijom utvrđeno je da kombinovanje leka kvetiapin,

19 od25

tablete sa produženim oslobađanjem sa litijumom dovodi do više neželjenih događaja (63% u odnosu na 48% sa kombinacijom kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem plus placebo). Prijavljena je veća incidenca ekstrapiramidalnih simptoma (16,8%) kod pacijenata u grupi kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem plus litijum u odnosu na grupu kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem plus placebo (6,6%) To je uglavnom bio tremor, koji je bio prijavljen kod 15,6% pacijenata u grupi kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem plus litijum i 4,9% u grupi kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem plus placebo. Incidenca somnolencije bila je veća u grupi kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem plus litijum (12,7%) u odnosu na kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem plus placebo (5,5%). Pored toga, veći broj pacijenata u grupi kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem plus litijum (8,0%) dobio je na telesnoj masi (≥7%) na kraju terapije u odnosu na grupu kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem plus placebo (4,7%).

Dugotrajne studije prevencije relapsa sastojale su se od otvorenog perioda (od 4 do 36 nedelja) tokom koga su svi pacijenti lečeni kvetiapinom, nakon čega je sledio period randomizovanog povlačenja, u kome su pacijenti bili randomizovani u grupe sa kvetiapinom ili placebom. Kod pacijenata koji su randomizovani u grupu sa kvetiapinom, prosečan dobitak na telesnoj masi, iznosio je 2,56 kgpo završetku otvorenog perioda i 3,22 kg, do 48 nedelje randomizovanog perioda. Za pacijente na placebu, ove vrednosti iznosile su 2,39 kg posle otvorenog perioda i 0,89 kgdo 48 nedelje randomizovanog perioda.

U placebo kontrolisanim studijama na starijim pacijentima sa demencijom povezanom sa psihozom, incidenca cerebrovaskularnih neželjenih događaja na 100 pacijent-godina nije bila veća kod pacijenata koji su dobijali kvetiapin u odnosu pacijente koji su dobijali placebo.

U svim kratkotrajnim, placebo kontrolisanim studijama u kojima je lek kvetiapin upotrebljavan kao monoterapija, kod pacijenata koji su na početku studije imali broj neutrofila ≥1,5 x 109/L, incidenca pojave najmanje jednogpomaka dobroja neutrofila <1,5 x 109/L iznosila je 1,9% u grupi koja je bila na

terapiji kvetiapinom, u poređenju sa 1,5% u grupi koja je dobijala placebo. Incidenca smanjenja broja neutrofila na >0,5 - <1,0 x 109/L bila je ista (0,2%) kod pacijenata lečenih kvetiapinom kao i kod pacijenta koji su dobijali placebo. U svim kliničkim ispitivanjima (placebo kontrolisanim, otvorenim, sa aktivnim komparatorima) kod pacijenata koji su na početku studije imali broj neutrofila ≥1,5 x 109/L, incidenca pojave bar jednog smanjenja broja neutrofila do <1,5 x 109/L i <0,5 x 109/L iznosila je 2,9%, i 0,21%, kod pacijenata na terapiji kvetiapinom.

Upotreba kvetiapina bila je povezana sa dozno-zavisnim smanjenjem koncentracije tireoidnih hormona. Incidenca promena TSH iznosila je 3,2% za kvetiapin naspram 2,7% za placebo. Incidenca recipročnih, potencijalno klinički značajnih promena u koncentraciji T3 , T4, i TSH u ovim studijama bila je retka, a uočene promene koncentracije tireoidnih hormona nisu dovedene u vezu sa kliničkim simptomima hipotireoidizma.

Smanjenje ukupnog i slobodnog T4, bilo je maksimalno u prvih 6 nedelja lečenja kvetiapinom, a nije

došlo do njihovog daljeg smanjenja tokom dugotrajnog lečenja. U 2/3 svih slučajeva, po prekidu terapije kvetiapinom došlo je do vraćanja ukupnog i slobodnog T4 na početne vrednosti, bez obzira na dužinu lečenja.

Katarakta/zamućenje sočiva

U kliničkoj studiji procenjivan je potencijal kvetiapina da izazove kataraktu (200-800 mg/dan) u odnosu na risperidon (2-8 mg) kod pacijenata sa shizofrenijom ili shizoafektivnim poremećajem koji su bili na terapiji bar 21 mesec. Procenat pacijenata sa povećanim stepenom zamućenja sočiva nije bio veći kod pacijenata na terapiji lekomkvetiapin (4%) u odnosu na risperidon (10%).

Pedijatrijska populacija

Klinička efikasnost

20 od25

Efikasnost i bezbednost upotrebe kvetiapina u lečenju manije, ispitivana je u placebo kontrolisanoj studiji, u trajanju od tri nedelje (n=284 pacijenta iz SAD, uzrasta 10-17 godina). Oko 45% populacije pacijenata imalo je dodatno dijagnostifikovan ADHD. U drugoj placebo-kontrolisanoj studiji, u trajanju od 6 nedelja, kvetiapin je ispitivan u lečenju shizofrenije (n=222 pacijenta, uzrasta 13-17 godina). U obe studije, isključeni su pacijentiza koje je poznato da ne reaguju na kvetiapin. Terapija kvetiapinom je započeta sa 50mg dnevno, drugog dana povećana je na 100 mg dnevno; zatim je doza titrirana do ciljne doze (za terapiju manije: 400-600 mg dnevno; za terapiju shizofrenije 400-800 mg dnevno) Koristeći količine od 100 mg dnevno koje su davane dva ili tri puta dnevno.

U ispitivanju manije, razlika u srednjoj vrednosti promene LS (metoda najmanjih kvadrata) od početne vrednosti u YMRS u ukupnom rezultatu (aktivan minus placebo) je bila -5,21 za kvetiapin u dozi od 400 mg dnevno i -6,56 za kvetiapin u dozi od 600 mg dnevno. Stope odgovora (YMRS poboljšanje ≥ 50% su bile 64% za kvetiapin u dozi od 400 mg dnevno, 58% za dozu od 600 mgdnevnoi 37% za placebo.

U ispitivanju shizofrenije, razlika u srednjoj vrednosti promene LS od početne vrednosti u PANSS ukupnom rezultatu (aktivan minus placebo) je bila -8,16 za kvetiapin u dozi od 400 mg dnevno i -9,29 za kvetiapin u dozi od 800 mg dnevno. Kvetiapin nije bio superioran u odnosu na placebo, ni pri upotrebi manje doze (400 mg dnevno) niti pri upotrebi veće doze (800 mg dnevno), u odnosu na procenat pacijenata koji su postigli odgovor, a koji je definisan kao ≥ 30% smanjenje od početne vrednosti u PANSS ukupnom rezultatu. I kod manije i kod shizofrenije veće doze dovode do numerički niže stope odgovora.

U trećoj kratkoročnoj, placebo kontrolisanoj, kliničkojstudiji u kojoj je ispitivana upotreba kvetiapin, tableta sa produženim oslobađanjem, kao monoterapije, kod dece i adolescenata (uzrasta 10 do 17 godina) sa bipolarnom depresijom, efikasnost nije dokazana.

Nisu dostupni podaci o održavanju efekta ili o prevenciji pojave recidiva u ovoj uzrasnoj grupi pacijenta u

Kliničkabezbednost

U prethodno opisanim kratkotrajnim pedijatrijskim studijama sa kvetiapinom, stopa EPS događaja u grupama koje su upotrebljavale lek naspram placebo grupa bio je 12,9% naspram 5,3% u studiji sa pacijentima sa shizofrenijom, 3,6% naspram 1,1% u studiji sa pacijentima sa bipolarnom manijom i 1,1% naspram 0% u studiji sa pacijentima sa bipolarnom depresijom. Stopa porasta telesne mase ≥7% u odnosu na bazalne vrednosti u grupama koje su upotrebljavale lek naspram placebo grupa iznosio je 17% naspram 2,5% u studijama sa pacijentima sa shizofrenijom i bipolarnom manijom i 13,7% naspram 6,8% u studiji sa pacijentima sa bipolarnom depresijom. Stopa događaja povezanih sa suicidom u grupama koje su upotrebljavale lek naspram placebo grupa bio je: 1,4% naspram 1,3% u studiji sa pacijentima sa shizofrenijom, 1,0% naspram 0% u studiji sa pacijentima sa bipolarnom manijom, 1,1% naspram 0% u studiji sa pacijentima sa bipolarnom depresijom. Tokom produžene faze praćenja nakon lečenja u studiji sa pacijentima sa bipolarnom depresijom, zabeležena su još dva dodatna događaja povezana sa suicidom kod dva pacijenta; jedan od ovih pacijenata bio je na terapiji kvetiapinom u vreme događaja.

Dugotrajnabezbednost

U nastavku otvorenih akutnih ispitivanja u trajanju od 26 nedelja, sprovedenih kod 380 pacijenata koji su upotrebljavali kvetiapin, u fleksibilnim dozama od 400 do 800 mg dnevno, dobijeni su dodatni podaci o bezbednosti ovog leka kod pedijatrijskih pacijenata.Povećanje krvnog pritiska prijavljeno je kod dece i

adolescenata, a povećan apetit, ekstrapiramidalni simptomi i povećanje koncentracije prolaktina u serumu prijavljeni su sa većom frekvencom kod dece i adolescenata u odnosu na odrasle (videti odeljke 4.4 i 4.8). Što se tiče povećanja telesne mase, posle prilagođavanja potrebnog zbog normalnog rasta tokom dužeg

21 od25

perioda, povećanje od najmanje 0,5 standardne devijacije (SD) u indeksu telesne mase (BMI), u odnosu na bazalne vrednosti, uzeto je kao mera klinički značajne promene: 18,3% pacijenata lečenih kvetiapinom najmanje 26 nedelja ispunilo je ovaj kriterijum.

Resorpcija

Kvetiapin se dobro resorbuje i u velikoj meri metaboliše nakon oralne upotrebe. Uzimanje sa hranom ne utiče znatnije na bioraspoloživost kvetiapina. Maksimalne molarne koncentracije aktivnog metabolita norkvetiapina u stanju ravnoteže, iznose35% od onihzabeleženihza sam kvetiapin.

Farmakokinetika kvetiapina inorkvetiapina je linearna unutar odobrenograspona doziranja.

Distribucija

Približno83%kvetiapina se vezujeza proteineplazme.

Biotransformacija

Kvetiapin se ekstenzivno metaboliše u jetri. Na osnovno jedinjenje otpada manje od 5% neizmenjenog kvetiapina izlučenog u urinu ili fecesu, po davanju radioaktivno obeleženog kvetiapina. In vitro ispitivanjima je utvrđeno da je enzim CYP3A4 primarno odgovoran za metabolizam kvetiapina, koji je posredovan preko citohroma P450. Norkvetiapin se primarno formira i eliminiše preko CYP3A4.

Približno73%radioaktivno obeleženog leka izluči seurinomi21%fecesom.

Kvetiapin i nekoliko njegovih metabolita (uključujuči i norkvetiapin) pokazali su se slabim inhibitorima aktivnosti humanog citohroma P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4 in vitro. In vitro inhibicija CYP se beleži samo pri koncentracijama koje su približno 5 do 50 puta veće od onih koje se beleže u doznom rasponu od 300 do 800 mg/dan kod ljudi. Na osnovu ovih rezultata dobijenih in vitro, malo je verovatno da će istovremena upotreba kvetiapina sa drugim lekovima dovesti do klinički značajne inhibicije metabolizma drugog leka koji se odvija preko citohroma P450. Ispitivanja na životinjama, ukazuju na to da kvetiapin može da indukuje enzime citohroma P450. Međutim, u specifičnim ispitivanjima interakcija kod psihotičnih bolesnika, nije utvrđena pojačana aktivnost citohroma P450 nakon upotrebe kvetiapina.

Eliminacija

Poluvreme eliminacije kvetiapina iznosipribližno 7 sati, a norkvetiapina 12 sati. Prosečna molarna dozna frakcija slobodnog kvetiapina i aktivni metabolit u humanoj plazmi, norkvetiapin, se izlučuju urinom u količini od<5%.

Posebnepopulacije

Pol

Farmakokinetika kvetiapina kod žena i muškaracasenerazlikuje.

Starijipacijenti

Srednja vrednost klirensa kvetiapina kod starijih osoba je približno 30% do 50% manja nego kod odraslih osoba starosti između 18 i 65 godina.

22 od25

Oštećenjefunkcijebubrega

Srednja vrednost klirensa kvetiapina iz plazme bila je smanjena za približno 25% kod ispitanika sa teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina manji od 30 mL/min/1,73 m2), ali individualne vrednosti klirensa nalaze se unutar raspona normalnih vrednosti.

Oštećenjefunkcijejetre

Srednja vrednost klirensa kvetiapina iz plazme smanjena je za približno 25% kod ljudi za koje se zna da imaju oštećenje jetre (stabilna alkoholna ciroza). Budući da se kvetiapin ekstenzivno metaboliše u jetri, očekuju se povećane koncentracije u plazmi kod pacijenata sa oštećenjem jetre. Kod ovih pacijenata može biti neophodno prilagođavanje doze (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijskapopulacija

Farmakokinetički podaci su sakupljeni od 9 dece uzrasta 10–12 godina i 12 adolescenata, koji su bili u stanju dinamičke ravnoteže sa 400 mg kvetiapina dva puta dnevno. U ravnotežnom stanju, dozom normalizovana koncentracija osnovne komponente - kvetiapina u plazmi, kod dece i adolescenata (uzrasta 10-17 godina) je uglavnom bila slična onoj kod odraslih, iako je Cmax kod dece bila na gornjoj granici opsega zabeleženog kod odraslih. Za aktivni metabolit, norkvetiapin, PIK je bio veći za približno 62% kod dece (10-12 godina) i za približno 28% kod adolescenata (13-17 godina) i Cmax je bila veća za

približno 49% kod dece (10-12 godina) i za približno 14% kod adolescenata (13-17 godina), u poređenju sa odraslima.

Nije bilo dokaza o genotoksičnosti u in vitro i in vivo ispitivanjima genotoksičnosti. Kod laboratorijskih životinja pri klinički relevantnom stepenu izloženosti zabeležene su sledeće devijacije, koje još uvek nisu potvrđeneu dugoročnim kliničkim istraživanjima:

kod pacova, zabeleženo je taloženje pigmenta u tireoidnoj žlezdi; kod makaki majmuna hipertrofija tiroidnih folikularnih ćelija, smanjene koncentracije T3 u plazmi, smanjene koncentracije hemoglobina i smanjenje broja eritrocita i leukocita; kod pasa zamućenje sočiva i katarakta (za zamućenje sočiva/ kataraktu videti odeljak 5.1).

U studiji embriofetalne toksičnosti sprovedenoj na kunićima uočena je povećana incidenca karpalno-tarzalne fleksure kod fetusa. Ovi efekti su se javljali u prisustvu očiglednih efekata na majkama kao što je npr. smanjeno dobijanje na telesnoj masi. Ovi efekti su bili očigledni pri maternalnoj izloženosti sličnoj ili malo većoj u odnosu na izloženost kod ljudi pri maksimalnim terapijskim dozama. Nije poznata relevantnost ovih podataka za ljude.

U studijama ispitivanja uticaja leka na plodnost, kod pacova, uočeni su: marginalno smanjenje plodnosti mužjaka i pseudotrudnoće, produžen period diestrusa, produženje prekoitalnog intervala i smanjenje učestalosti trudnoća. Ovi efekti su povezani sa povećanjem koncentracije prolaktina i nisu direktno relevantni za ljude zbog razlika u hormonskoj kontroli reprodukcije među vrstama.

Actawell, 25 mg, film tablete:

23 od25

Jezgro tablete: Celuloza,mikrokristalna; PovidonK29-32;

Kalcijum-hidrogenfosfat,dihidrat; Natrijum-skrobglikolat (tip A); Laktoza, monohidrat; Magnezijum-stearat.

Filmobloga: OpadryIIPink33G34594,sastav: Hipromeloza 6cP;

Titan-dioksid; Laktoza,monohidrat; Makrogol3350; Triacetin;

Gvožđe(III)-oksid, žuti; Gvožđe(III)-oksid, crveni.

Actawell,100mg,filmtablete:

Jezgro tablete: Celuloza,mikrokristalna; PovidonK29-32;

Kalcijum-hidrogenfosfat,dihidrat; Natrijum-skrobglikolat (tip A); Laktoza, monohidrat; Magnezijum-stearat.

Filmobloga: OpadryIIYellow33G32578,sastav:

Hipromeloza 6cP; Titan-dioksid; Laktoza,monohidrat; Makrogol3350; Triacetin;

Gvožđe(III)-oksid, žuti.

Actawell,200mg,filmtablete:

Jezgro tablete: Celuloza,mikrokristalna; PovidonK29-32;

Kalcijum-hidrogenfosfat,dihidrat; Natrijum-skrobglikolat (tip A); Laktoza, monohidrat; Magnezijum-stearat.

Filmobloga: OpadryIIWhite33G28435,sastav: Hipromeloza 6cP;

24 od25

Titan-dioksid; Laktoza,monohidrat; Makrogol3350; Triacetin.

Ovaj leknezahteva posebneuslovečuvanja.

Unutrašnjepakovanjejeblister (PVC/PVDC-AliliPVC/AL)sa 10filmtableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa u kojoj se nalazi 6 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 60 film tableta) i Upustvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Actawell sadrži aktivnu supstancu koja se zove kvetiapin. Kvetiapin pripada grupi lekova koji se zovu antipsihotici. Lek Actawell se koristi za lečenje nekoliko bolesti kao što su:

• Bipolarna depresija: poremećaj raspoloženja uz osećaj tuge, depresije, osećaj krivice, nedostaje Vam energija, gubitka apetita ili poremećaja sna.
• Manija: poremećaj raspoloženja, kada se osećate veoma uzbuđeno, ushićeno, usplahireno, entuzijastično ili hiperaktivno ili imate smanjenu sposobnost rasuđivanja, uključujući postojanje agresije ili destruktivnog ponašanja.
• Shizofrenija: halucinacije (priviđanje stvari i glasova koji ne postoje), verovanje u stvari koje nisu istinite, osećaj sumnjičavosti, nervoze, zbunjenosti, osećaj krivice, napetosti i depresije.

Vaš lekar može da nastavi da Vam propisuje lek Actawell čak i ako se bolje osećate.

• ako ste alergični (preosetljivi) na kvetiapin ili bilo koju od pomoćnih supstanci leka Actawell (navedene u odeljku 6).
• ukoliko uzimate neki od sledećih lekova:

-neke lekove za lečenje HIV infekcije;

-neke lekove za lečenje gljivičnih infekcija (azoli);

-lekove za lečenje infekcija (eritromicin ili klaritromicin);

-za lečenje depresije (nefazodon).

Ne uzimajte lek Actawell ukoliko niste sigurni da li se nešto od gore navedenog odnosi na Vas. Obratite se Vašem lekaru pre nego što počnete sa primenom leka Actawell.

Upozorenja i mere opreza

Pre nego što počnete sa primenom leka Actawell obavestite Vašeg lekara:

• ako Vi ili neko u Vašoj porodici ima ili je imao problem sa srcem (poremećaj srčanog ritma, slabljenje srčanog mišića ili zapaljenje srca ili ukoliko uzimate lekove koji mogu uticati na srčani ritam);
• ako imate nizak krvni pritisak;
• ako ste imali moždani udar, posebno ukoliko ste starija osoba;
• ako imate problema sa jetrom;
• ako ste bilo kada imali epileptične napade;
• ako imate šećernu bolest (dijabetes mellitus) ili imate faktore rizika za pojavu šećerne bolesti. U tom slučaju Vaš lekar će verovatno proveravati koncentraciju šećera u krvi dok ste na terapiji lekom Actawell;
• ako znate da ste bilo kada imali sniženi broj belih krvnih zrnaca (što je moglo biti povezano ili ne sa uzimanjem nekog drugog leka);
• ako ste starija osoba sa demencijom (gubitak moždane funkcije koji se manifestuje gubitkom pamćenja). U tom slučaju ne smete uzimati ovaj lek, jer lek Actawell pripada grupi lekova koja može da dovede do povećanog rizika od nastanka moždanog udara, a u nekim slučajevima i do povećanog rizika od smrti kod starijih osoba sa demencijom;
• ako ste starija osoba i imate Parkinsonovu bolest/parkinsonizam;
• ako ste Vi ili neko iz Vaše porodice imali poremećaj zgrušavanja krvi, ili uzimali lekove koji utiču na zgrušavanje krvi jer su lekovi kao što je ovaj povezani sa formiranjem krvnih ugrušaka;
• ako imate ili ste nekada imali stanje koje karakteriše pojava kratkotrajnog prestanka disanja tokom noćnog spavanja (apneja u snu) i uzimate lekove koji usporavaju normalnu aktivnost mozga (depresori);
• ako imate ili ste imali stanje koje karakteriše nemogućnost kompletnog pražnjenja mokraćne bešike (zadržavanje urina), imate uvećanu prostatu, blokadu u crevima ili povišen očni pritisak. Ova stanja

su ponekad izazvana lekovima (nazivaju se antiholinergici) koji utiču na način funkcionisanja nervnih ćelija kako bi se određena medicinska stanja lečila;

• ako ste zloupotrebljavali alkohol ili lekove.

Obavestite odmah Vašeg lekara ukoliko ste imali iskustva sa:

• u isto vreme visoku temperaturu (groznicu), ozbiljne grčeve u mišićima, znojite se i imate poremećaj svesti. Ovaj poremećaj se zove „neuroleptički maligni sindrom“. U ovom slučaju Vam je potrebna hitna intervencija lekara,
• nekontrolisanim pokretima, naročito lica i jezika (tardivna diskinezija),
• vrtoglavicom ili teškom pospanošću. Ovo podrazumeva i povećan rizik od slučajnog povređivanja (padova) kod starijih pacijenata,
• konvulzije (epileptički napadi),
• dugotrajnom i bolnom erekcijom (prijapizam).

Gore navedena stanja mogu biti prouzrokovana uzimanjem ove vrste lekova. Obavestite Vašeg lekara što je pre moguće ako imate:

• Povišenu temperaturu, simptome slične gripu, bol u grlu ili bilo koju drugu infekciju, jer ovo može biti rezultat veoma malog broja belih krvnih zrnaca i može zahtevati prekid uzimanja leka Actawell ili primanje terapije.
• Konstipaciju (otežano pražnjenje) sa stalnim bolovima u trbuhu ili zatvor koji nije reagovao na terapiju, jer to može dovesti do ozbiljnije blokade u crevima.
• Pojava misli o samoubistvu i pogoršanje Vaše depresije

Ukoliko ste depresivni, povremeno Vam se mogu javiti misli o samopovređivanju ili samoubistvu. Ove misli se mogu češće javiti na početku primene leka, jer je ovim lekovima neophodno vreme (otprilike 2 nedelje, a ponekad i duže) da bi ispoljili svoje dejstvo. Ove misli se mogu češće javiti i ukoliko naglo prestanete da uzimate vaš lek. Ukoliko ste mlađa odrasla osoba, kod vas postoji veća verovatnoća da se jave ovakve misli. Kliničke studije su pokazale povećan rizik od samoubilačkih misli i / ili samoubilačkog ponašanja kod mladih odraslih osoba sa depresijom (mlađih od 25 godina).

Ukoliko Vam se pojave misli o samopovređivanju ili samoubistvu odmah kontaktirajte Vašeg lekara ili se javite u najbližu zdravstvenu ustanovu.

Može Vam pomoći da se požalite porodici ili bliskim prijateljima da ste depresivni i zamolite ih da pročitaju ovo Uputstvo. Možete ih zamoliti da Vam kažu njihovo mišljenje o tome da li se Vaše stanje depresije pogoršava i da li ih brinu promene u Vašem ponašanju.

• Osip sa eozinofilijom i sistemskim simptomima uzrokovan lekom (engl. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms – DRESS)

Rasprostranjeni osip, visoka telesna temperatura, povećane vrednosti enzima jetre, poremećaji krvi (eozinofilija), uvećani limfni čvorovi i uključenost drugih organa.

Prestnite sa uzimanjem leka Actawell ako vam se jave ovi simptomi i odmah se javite lekaru ili potražite hitnu medicinsku pomoć.

Povećanje telesne mase

Prilikom primene leka može doći do povećanja telesne mase. Vi i Vaš lekar treba redovno da proveravate Vašu telesnu masu.

Deca i adolescenti

Lek Actawell nije namenjen za decu i adolescente mlađe od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Actawell

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Nemojte uzimajti lek Actawell ukoliko uzimate sledeće lekove:

• za lečenje HIV infekcije;
• za lečenje gljivičnih infekcija (azoli);
• za lečenje infekcija (eritromicin ili klaritromicin);
• za lečenje depresije (nefazodon).

Veoma je važno da obavestite Vašeg lekara ako uzimate neki od sledećih lekova:

• fenitoin ili karbamazepin (lekovi za lečenje epilepsije);
• za lečenje povišenog krvnog pritiska (hipertenzija);
• barbiturate (za lečenje nesanice);
• tioridazin ili litijum (lekovi u terapiji psihijatrijskih oboljenja);
• koji mogu uticati na srčani ritam, na primer, koji mogu prouzrokovati poremećaj elektrolita (mala koncentracija kalijuma ili magnezijuma) kao što su diuretici (lekovi za izbacivanje tečnosti) ili neki antibiotici (lekovi za lečenje infekcija);
• lekove koji izazivaju otežano pražnjenje;
• lekove koji se nazivaju antiholinergici koji utiču na način funkcionisanja nervnih ćelija sa ciljem lečenja određenih zdravstvenih stanja.

Pre nego što prekinete uzimanje bilo kojeg od Vaših lekova, obavezno prvo obavestite Vašeg lekara.

Uzimanje leka Actawell sa hranom, pićima i alkoholom

• Lek Actawell može da se uzima sa ili bez hrane;
• Budite oprezni sa konzumiranjem alkoholnih pića, jer alkohol u kombinaciji sa lekom Actawell može izazvati pospanost;
• Ne uzimajte sok od grejpfruta dok uzimate lek Actawell, jer može imati uticaj na dejstvo leka.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Lek Actawell ne treba uzimati tokom trudnoće, osim ako niste prethodno razgovarali sa Vašim lekarom. Ovaj lek ne bi trebalo da uzimate ukoliko dojite bebu.

Sledeći simptomi se mogu primetiti kod novorođenčadi čije su majke uzimale lek Actawell u poslednjem trimestru trudnoće (poslednja tri meseca trudnoće): drhtanje, ukočenost mišića i/ili slabost, pospanost, uznemirenost, problemi sa disanjem i problemi sa ishranom. Ukoliko se kod Vaše bebe pojavi bilo koji od ovih simptoma morate se obratiti lekaru.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek ima snažan uticaj na psihofizičke sposobnosti. Za vreme terapije nije dozvoljeno upravljanje motornim vozilima, ni rad na mašinama.

Lek Actawell sadrži laktozu.

Lek Actawell film tablete sadrže mlečni šećer (laktozu). U slučaju intolerancije na pojednine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uticaj na analize urina

Ukoliko radite analize urina, pri korišćenju nekih testova, uzimanje leka Actawell može dati pozitivan rezultat na metadon ili određene lekove za depresiju koji se zovu triciklični antidepresivi čak i ako ne uzimate ove lekove. U ovom slučaju se mogu uraditi specifičniji testovi.

Uvek uzimajte lek tačno onako kako Vam je Vaš lekar propisao. Ukoliko niste sigurni, proverite sa vašim lekarom ili farmaceutom. Vaš lekar će odlučiti o početnoj dozi leka. Doza održavanja (dnevna doza) će zavisiti od tipa Vaše bolesti i Vaših potreba i to će obično biti između 150 mg i 800 mg.

• Lek Actawell film tablete se uzimaju jednom dnevno, uveče pred spavanje ili dva puta dnevno u zavisnosti od Vaše bolesti.
• Lek Actawell film tablete treba progutati cele sa čašom vode. Nemojte ih drobiti ni žvakati.
• Lek Actawell film tablete se mogu uzimati sa ili bez hrane.
• Nemojte da pijete sok od grejpfruta dok uzimate lek Actawell, jer može imati uticaj na dejstvo leka.
• Ukoliko se bolje osećate nemojte prestati sa uzimanjem film tableta leka Actawell, ukoliko se prethodno niste posavetovali sa Vašim lekarom.

Pacijenti sa poremećajem funkcije jetre

Ukoliko imate problema sa jetrom, Vaš lekar Vam može promeniti dozu leka.

Starije osobe

Ukoliko je potrebno Vaš lekar Vam može propisati drugačiju dozu leka.

Deca i adolescenti

Leka Actawell se ne sme primenjivati kod dece i adolescenata ispod 18 godina.

Ako ste uzeli više leka Actawell nego što treba

Ukoliko ste uzeli veću dozu leka Actawell nego što Vam je propisao Vaš lekar možete da osetite pospanost, vrtoglavicu ili ošamućenost ili možete osetiti nepravilne otkucaje srca. Odmah obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta, ili se javite najbližoj hitnoj pomoći. Ponesite preostale tablete ili Uputstvo o leku sa sobom kako bi zdravstveni radnici kojima ste se obratili znali tačno koji ste lek uzeli.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Actawell

Ako ste zaboravili da uzmete tabletu u uobičajeno vreme, uzmite je čim se setite. Ukoliko se približilo vreme za uzimanje sledeće doze leka, ne uzimajte propuštenu dozu leka, već sledeću dozu uzmite u uobičajeno vreme. Ne uzimajte duplu dozu leka, kako biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Actawell

Ako naglo prestanete da uzimate lek Actawell možda nećete moći da spavate (nesanica), možda ćete osećati mučninu ili glavobolju, imati proliv, povraćati, osetiti vrtoglavicu, ili biti razdražljivi. Možda će Vam lekar predložiti da dozu leka postepeno smanjujete pre nego što potpuno prekinete lečenje. Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o korišćenju ovog leka, obratite se lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Vrtoglavica (može uzrokovati pad usled nestabilnosti), glavobolja, suva usta.
• Osećaj pospanosti (može prestati vremenom, kako budete nastavili sa uzimanjem leka Actawell) (može uzrokovati pad usled nestabilnosti).
• Simptomi obustave (simptomi koji nastaju usled prekida primene leka Actawell, uključujući nemogućnost spavanja (nesanica), mučninu, glavobolju, dijareju, povraćanje, vrtoglavicu i razdražljivost. Savetuje se period postepenog prekida terapije u toku najmanje 1 do 2 nedelje.
• Povećanje telesne mase.
• Abnormalni mišićni pokreti: ovo uključuje otežano započinjanje pokreta, drhtanje, osećaj nemira ili ukočenost mišića bez bolova.
• Promena vrednosti određenih masnoća (trigliceridi i ukupni holesterol).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Ubrzani rad srca (tahikardija).
• Osećaj kao da Vam srce kuca veoma jako i brzo ili preskače otkucaje.
• Poremećaj varenja ili otežano pražnjenjenje.
• Izražena slabost.
• Oticanje ruku i nogu.
• Povišena vrednost šećera u krvi.
• Nagli pad krvnog pritiska (posturalna hipotenzija), naročito prilikom ustajanja (može dovesti do poremećaja ravnoteže i pada).
• Zamućenje vida.
• Abnormalni snovi i noćne more.
• Povećan osećaj gladi.
• Razdražljivost.
• Poremećaj govora i otežano sporazumevanje.
• Misli o samoubistvu i pogoršanje depresije.
• Nedostatak vazduha.
• Povraćanje (prevashodno kod starijih).
• Povišena telesna temperatura.
• Promene vrednosti tiroidnih hormona u krvi.
• Smanjen broj određenih tipova krvnih ćelija.
• Povećane vrednosti enzima jetre u krvi.
• Povećane vrednosti hormona prolaktina u krvi. Ovo u retkim slučajevima može dovesti do:
• povećanja grudi kod muškaraca i žena i neočekivanog lučenja mleka;
• kod žena izostanak menstruacije ili neredovne menstruacije.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Epileptični napadi ili konvulzije.
• Alergijske reakcije koje mogu da uključuju osip, oticanje kože i oticanje zone oko usana.
• Sindrom nemirnih nogu.
• Otežano gutanje.
• Nekontrolisani pokreti, najčešće lica i jezika.
• Poremećaj seksualne funkcije.
• Šećerna bolest.
• Promena električne aktivnosti srca vidljiva na EKG-u (produženje QT intervala).
• Usporenje rada srca koje se može javiti pri započinjanju lečenja i zbog koga se mogu javljati nizak krvni pritisak i nesvestica.
• Otežano mokrenje.
• Nesvestica (može uzrokovati pad).
• Zapušen nos.
• Smanjen broj crvenih krvnih ćelija (anemija).
• Smanjena koncentracija natrijuma u krvi.
• Pogoršanje postojeće šećerne bolesti.
• Smanjen broj neutrofila.
• Smanjen broj trombocita.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Kombinacija povišene telesne temperature, znojenje, ukočenost mišića, osećaj velike pospanosti ili nesvestice (poremećaj koji je poznat kao „neuroleptički maligni sindrom“).
• Žuta prebojenost kože i beonjača (žutica).
• Zapaljenje jetre (hepatitis).
• Dugotrajna i bolna erekcija (prijapizam).
• Uvećanje grudi i neočekivana pojava mleka (galaktoreja).
• Poremećaj menstrualnog ciklusa.
• Krvni ugrušci u venama, posebno nogu (simptomi uključuju oticanje,bol i crvenilo nogu) koji mogu da se kreću kroz krvne sudove do pluća izazivajući bol u grudima i otežano disanje. Ukoliko uočite neki od ovih simptoma, odmah potražite savet lekara.
• Hodanje, pričanje, jedenje ili druge aktivnosti za vreme spavanja.
• Smanjena telesna temperatura (hipotermija).
• Zapaljenje pankreasa.
• Stanje (koje se naziva „metabolički sindrom“) kada imate kombinaciju tri ili više od sledećeg: povećanje masnih naslaga u predelu oko trbuha, smanjene vrednosti „dobrog holesterola“ (HDL-C), povećane vrednosti masnoća u krvi koje se nazivaju trigliceridi, visok krvni pritisak i povećane vrednosti šećera u krvi.
• Kombinacija povišene telesne temperature, simptoma sličnih gripu, bol u grlu, ili bilo koja druga infekcija sa veoma niskin vrednostima belih krvnih ćelija, stanje koje se naziva agranulocitoza.
• Opstrukcija creva.
• Povećanje koncentracije kreatin fosfokinaze u krvi (supstanca poreklom iz mišića).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Težak osip, plikovi ili crvene fleke na koži.
• Teške alergijske reakcije (nazivaju se anafilaksa) koje mogu izazvati otežano disanje ili šok.
• Naglo oticanje kože, najčešće oko očiju, usana i grla (angioedem).
• Ozbiljan oblik pojave plikova na koži, ustima, očima, genitalijama (Stevens-Johnson-ov sindrom).
• Neadekvatno lučenje hormona koji kontroliše količinu mokraće.
• Oštećenje mišićnih vlakana i bolovi u mišićima (rabdomioliza).

Nepoznata učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• Kožni osip sa nepravilnim crvenim tačkicama (erytema multiforme).
• Ozbiljna, nagla alergijska reakcija sa simptomima sličnim groznici i plikovima na koži i ljuštenjem kože (toksična epidermalna nekroliza).
• Simptomi obustave terapije (apstinencijalni simptomi) mogu da se jave kod novorođenčadi majki koje su koristile kvetiapin u trudnoći.
• Moždani udar.

Grupa lekova kojoj pripada lek Actawell može uzrokovati poremećaje srčanog ritma, koji mogu biti ozbiljni i u težim slučajevima smrtonosni.

Neka neželjena dejstva je moguće zapaziti samo prilikom laboratorijske analize krvi. U ova neželjena dejstva spadaju povišen nivo određenih masti (triglicerida i ukupnog holesterola), ili povećane vrednosti šećera u krvi, promene vrednosti tiroidnih hormona u krvi, povećanje vrednosti enzima jetre, smanjenje broja određenog tipa krvnih ćelija, smanjen broj crvenih krvnih ćelija, povećane vrednosti kreatinin fosfokinaze (supstance iz mišića), smanjena koncentracija natrijuma u krvi i povećana vrednost hormona prolaktina u krvi. Povećana vrednost hormona prolaktina u krvi u retkim slučajevima može dovesti do:

• uvećanja grudi i neočekivane produkcije mleka kod žena i muškaraca;
• odsustva ili nepravilnog menstrualnog ciklusa kod žena.

Vaš lekar može tražiti da povremeno uradite laboratorijske analize krvi.

Deca i adolescenati

Neželjena dejstva koja su navedena za odrasle mogu se pojaviti i kod dece i adolescenata.

Sledeća navedena neželjena dejstva zabeležena češće kod dece i adolescenata ili nisu zabeležena kod odraslih:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Povećane vrednosti hormona prolaktina u krvi. Povećane vrednosti prolaktina u krvi mogu u retkim slučajevima dovesti do:
• oticanja grudi kod dečaka i devojčica i neočekivanog lučenja mleka;
• izostanka menstruacije ili neredovnih ciklusa kod devojčica.
• Pojačan apetit.
• Povraćanje.
• Abnormalni pokreti mišića. Ovo uključuje treškoće pri započinjanju mišićnih pokreta, drhtanje, osećaj nemira ili ukočenosti mišića bez bolova.
• Porast krvnog pritiska.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Osećaj slabosti, nesvestice (može dovesti do pada).
• Zapušen nos.
• Razdražljivost.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Actawell posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

„Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju

neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Actawell

Actawell, 25 mg, film tablete:

• Aktivna supstanca je kvetiapin.

Jedna film tableta sadrži 25 mg kvetiapina (u obliku kvetiapin-fumarata).

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: Celuloza, mikrokristalna; Povidon K29-32; Kalcijum-hidrogenfosfat, dihidrat; Natrijum- skrobglikolat (tip A); Laktoza, monohidrat; Magnezijum-stearat.

Film obloga:

Opadry II Pink 33G34594 (sastav: Hipromeloza 6cP; Titan-dioksid; Laktoza, monohidrat; Makrogol 3350; Triacetin; Gvožđe(III)-oksid, žuti; Gvožđe(III)-oksid, crveni).

Actawell, 100 mg, film tablete:

• Aktivna supstanca je kvetiapin.

Jedna film tableta sadrži 100 mg kvetiapina (u obliku kvetiapin-fumarata).

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: Celuloza, mikrokristalna; Povidon K29-32; Kalcijum-hidrogenfosfat, dihidrat; Natrijum- skrobglikolat (tip A); Laktoza, monohidrat; Magnezijum-stearat.

Film obloga:

Opadry II Yellow 33G32578 (sastav: Hipromeloza 6cP; Titan-dioksid; Laktoza, monohidrat; Makrogol 3350 Triacetin; Gvožđe(III)-oksid, žuti).

Actawell, 200 mg, film tablete:

• Aktivna supstanca je kvetiapin.

Jedna film tableta sadrži 200 mg kvetiapina (u obliku kvetiapin-fumarata).

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: Celuloza, mikrokristalna; Povidon K29-32; Kalcijum-hidrogenfosfat, dihidrat; Natrijum- skrobglikolat (tip A); Laktoza, monohidrat; Magnezijum-stearat.

Film obloga:

Opadry II White 33G28435 (sastav: Hipromeloza 6cP; Titan-dioksid; Laktoza, monohidrat; Makrogol 3350; Triacetin).

Kako izgleda lek Actawell i sadržaj pakovanja

Film tableta.

Actawell, 25 mg, film tablete: svetlonarandžaste, okrugle, bikonveksne, film tablete, prečnika 5,5 mm, sa utisnutom oznakom „Q“ na jednoj strani.

Actawell, 100 mg, film tablete: žute, okrugle, bikonveksne, film tablete, prečnika 8,5 mm, sa utisnutom oznakom „Q“ na jednoj strani.

Actawell, 200 mg, film tablete: bele, ovalne, bikonveksne, film tablete, 8,2 mm x 16 mm, sa utisnutom oznakom „Q“ na jednoj strani.

Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PVDC-Al ili PVC/AL) sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija sa u kojoj se nalazi 6 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 60 film tableta) i Upustvo za lek.

Nosilac dozvole

ACTAVIS D.O.O. BEOGRAD,

Đorđa Stanojevića 12, Beograd

Proizvođači

ACTAVIS LTD,

BLB016 Bulebel Industrial Estate, Zejtun, Malta

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Maj, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Actawell, film tableta, 60 x (25 mg): 515-01-02535-18-001 od 17.05.2019.

Actawell, film tableta, 60 x (100 mg): 515-01-02536-18-001 od 17.05.2019.

Actawell, film tableta, 60 x (200 mg): 515-01-02537-18-001 od 17.05.2019.