ZEFFIX 100mg film tableta

Primjena lijeka ZEFFIX je indikovana u terapiji hroničnog hepatitisa B kod odraslih osoba sa:

• kompenzovanim oboljenjem jetre, sa dokazanom aktivnom replikacijom virusa, trajno povišenim nivoom alanin aminotransferaze (ALT) u serumu i histološki dokazanom aktivnom inflamacijom jetre i/ili fibrozom. Započinjanje liječenja lamivudinom je potrebno uzeti u obzir samo kada upotreba alternativnih antivirotika sa višom genetičkom barijerom nije dostupna ili nije odgovarajuća (vidjeti dio 5.1).
• dekompenzovanim oboljenjem jetre u kombinaciji s drugim lijekom bez ukrštene rezistencije na lamivudin (vidjeti dio 4.2).

Primjena terapije lijekom ZEFFIX bi trebalo da bude inicirana od strane ljekara sa iskustvom u liječenju hroničnog hepatitisa B.

Doziranje

Odrasle osobe:

Preporučena doza lijeka ZEFFIX je 100 mg jednom dnevno.

Kod pacijenata sa dekompenzovanim oboljenjem jetre, lamivudin bi uvijek trebalo primjenjivati u kombinovanoj terapiji sa drugim lijekom bez ukrštene rezistencije na lamivudin, u cilju smanjenja rizika od nastanka rezistencije na lamivudin i postizanja brze virusne supresije.

Trajanje terapije:

Nije poznato opimalno trajanje terapije.

• Kod HBeAg pozitivnih pacijenata s hroničnim hepatitisom B (HHB), bez ciroze, terapiju bi trebalo primijeniti tokom perioda od najmanje 6-12 mjeseci nakon što je potvrđena serokonverzija HBeAg ( nestanak HBeAg i HBV DNK, uz pojavu HBeAb), u cilju ograničenja rizika od virološkog relapsa, ili do HbsAg serokonverzije ili do gubitka efikasnosti (vidjeti dio 4.4). Nakon prekida primjene terapije trebalo bi redovno pratiti nivo ALT i HBV DNK u serumu, u cilju otkrivanja kasnog oblika virološkog relapsa.
• Kod HBeAg negativnih pacijenata s hroničnim hepatitisom B HHB (pre-core mutanata) bez ciroze, terapiju bi trebalo primijeniti bar do HBs serokonverzije ili do postojanja dokaza o gubitku efikasnosti. Kod produžene terapije, preporučuje se redovna provjera stanja pacijenta, u cilju potvrde opravdanosti nastavka primjene odabrane terapije kod pacijenta.
• Kod pacijenata sa dekompenzovanim oboljenjem jetre ili cirozom, kao i kod pacijenata sa transplantovanom jetrom ne savjetuje se prekid primjene terapije (vidjeti dio 5.1).

U slučaju prekida primjene terapije lamivudinom, potrebno je periodično pratiti stanje pacijenata, u cilju otkrivanja znakova rekurentnog hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Klinička rezistencija:

Kod HBeAg pozitivnih ili HbeAg negativnih pacijenata s hroničnim hepatitisom B (HHB), razvoj YMDD (tirozin-metionin-aspartat-aspartat) mutiranog HBV-a može imati za posljedicu slabljenje terapijskog odgovora na lamivudin, na što ukazuje povišenje nivoa HBV DNK i ALT u odnosu na vrijednosti dobijene tokom prethodne primjene terapije. U cilju smanjenja rizika od nastanka rezistencije kod pacijenata kod kojih se primjenjuje monoterapija lamivudinom, potrebno je razmotriti zamjenu terapije alternativnim lijekom ili dodavanje drugog lijeka bez unakrsne rezistencije na lamivudin na osnovu terapijskih vodiča u slučaju da nivo HBV DNK u serumu ostaje detektibilan u 24. nedjelji terapije i kasnije (vidjeti dio 5.1.).

Za liječenje pacijenata koji su istovremeno inficirani sa HIV-om i primaju ili je u planu da prime terapiju koja uključuje lamivudin ili kombinaciju lamivudin-zidovudin, ne treba mijenjati dozu lamivudina propisanu za liječenje HIV infekcije (uobičajeno 150 mg/dva puta dnevno u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima).

Posebne populacije pacijenata

Oštećenje bubrega

Serumske koncentracije lamivudina (PIK) su povišene kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem bubrega usljed smanjenog renalnog klirensa. Stoga bi doziranje trebalo smanjiti kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 50 ml/minut. Kada je potrebna primjena doza lamivudina ispod 100 mg, trebalo bi primijeniti rastvor za oralnu primjenu lijeka ZEFFIX radi lakšeg doziranja (vidjeti tabelu 1 navedenu u daljem tekstu).

Tabela 1: Doziranje lijeka ZEFFIX kod pacijenata sa smanjenim renalnim klirensom

* lijek ZEFFIX, rastvor za oralnu primjenu sadrži 5 mg/ml lamivudina.

Napomena: farmaceutski oblik rastvor za oralnu primjenu nije registrovan u Crnoj Gori

Dostupni podaci, dobijeni kod pacijenata na intermitentnoj hemodijalizi (4 sata dijalize ili kraće, 2-3 puta nedjeljno), ukazuju da nakon inicijalnog smanjenja doze lamivudina u zavisnosti od klirensa kreatinina, nije potrebno dodatno podešavanje doze za vrijeme dijalize.

Oštećenje jetre

Podaci dobijeni kod pacijenata sa oštećenjem jetre, uključujući pacijente sa terminalnim oboljenjem jetre koji čekaju na transplantaciju, ukazuju da hepatička disfunkcija nema značajnog uticaja na farmakokinetiku lamivudina. Na osnovu navedenih podataka, nije potrebno podešavati dozu kod pacijenata sa oštećenjem jetre, izuzev u slučaju da je navedeno oštećenje udruženo sa oštećenjem bubrega.

Starije osobe

Kod starijih pacijenata normalno starenje praćeno slabljenjem bubrežne funkcije nema klinički značajni efekat na izloženost lamivudinu, osim kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 50 ml/min.

Pedijatrijska populacija

Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost primjene lijeka ZEFFIX kod odojčadi, djece i adolescenata mlađih od 18. godine života. Trenutno dostupni podaci su opisani u dijelu 4.4 i dijelu 5.1, ali nije moguće dati preporuke o doziranju u navedenoj terapijskoj grupi.

Način primjene

Oralna upotreba.

Lijek ZEFFIX se može upotrebljavati uz obrok ili nezavisno od njega.

Primjena lijeka ZEFFIX je kontraindikovana kod pacijenata sa poznatom preosjetljivošću na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Egzacerbacije hepatitisa

Egzacerbacije tokom primjene terapije

Spontane egzacerbacije hroničnog hepatitisa B su relativno česte i karakterišu se prolaznim povišenjem nivoa ALT u serumu. Nakon započinjanja primjene antivirusne terapije, nivo ALT u serumu se može povećati kod pojedinih pacijenata, sa opadanjem nivoa HBV DNK u serumu. Kod pacijenata sa kompenzovanim oboljenjem jetre, navedeno povišenje nivoa ALT u serumu generalno nije udruženo sa povišenjem koncentracija bilirubina u serumu ili znacima hepatičke dekompenzacije.

Subpopulacije HBV sa smanjenom osjetljivošću na lamivudin (YMDD mutant HBV) identifikovane su pri produženoj primjeni terapije. Kod pojedinih pacijenata razvoj YMDD mutanta HBV može dovesti do egzacerbacije hepatitisa, što se prvenstveno detektuje povišenjem nivoa ALT u serumu i ponovnim javljanjem HBV DNK (vidjeti dio 4.2). Kod pacijenata sa YMDD mutantom HBV bi trebalo razmotriti mogućnost zamjene terapije sa alternativnim lijekom bez unakrsne rezistencije na lamivudin ili dodavanje drugog lijeka na osnovu terapijskih vodiča (vidjeti dio 5.1).

Egzacerbacije nakon prekida primjene terapije

Uočena je pojava akutne egzacerbacije hepatitisa kod pacijenata kod kojih je prekinuta primjena terapije hepatitisa B, koja se obično detektuje povišenjem nivoa ALT u serumu i ponovnim javljanjem HBV DNK. U okviru faze III kontrolisanih kliničkih ispitivanja bez primjene aktivne terapije, učestalost postterapijskog povišenja nivoa ALT (više od trostrukog povišenja u odnosu na osnovnu vrijednost) bila je viša kod pacijenata liječenih lamivudinom (21%), u poređenju sa pacijentima kod kojih je primijenjen placebo (8%). Međutim, procenat pacijenata kod kojih se javilo postterapijsko povišenje nivoa ALT udruženo sa povišenjem nivoa bilirubina je bio nizak i sličan u obje terapijske grupe. Vidjeti Tabelu 3 u dijelu 5.1 za više informacija o učestalosti postterapijskog povišenja nivoa ALT. Kod pacijenata liječenih lamivudinom, većina postterapijskih povišenja ALT su se javila između 8 i 12 nedjelja nakon prekida primjene terapije. Najveći broj slučajeva je bio samoograničavajući, međutim, uočena je pojava pojedinih fatalnih ishoda. U slučaju prekida primjene lijeka ZEFFIX, potrebno je povremeno praćenje kliničkog stanja pacijenata, kao i određivanje testova hepatičke fukcije u serumu (nivo ALT i bilirubina), tokom najmanje četiri mjeseca, a potom ukoliko je klinički indikovano.

Egzacerbacije kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom

Primaoci transplantata i pacijenti sa dekompenzovanom cirozom se nalaze pod višim rizikom od javljanja aktivne replikacije virusa. Usljed ograničene funkcije jetre kod navedenih pacijenata, reaktivacija hepatitisa pri prekidu primjene lamivudina ili gubitak efikasnosti tokom primjene terapije mogu indukovati nastanak teške, pa i fatalne dekompenzacije. Kod navedenih pacijenata bi trebalo kontrolisati kliničke, virološke i serološke parametre udružene sa hepatitisom B, funkcijom jetre i bubrega, kao i antivirusni odgovor u toku liječenja (najređe svakog mjeseca) i, u slučaju prekida primjene terapije iz bilo kog razloga, najmanje 6 mjeseci nakon prekida primjene terapije. Laboratorijski prarametri koje je potrebno kontrolisati bi trebalo da obuhvate (kao minimum) nivo ALT, bilirubina, albumina, uree, kreatinina u serumu i virološki status: HBV antigen/antitijelo, kao i serumske koncentracije HBV DNK, ukoliko je moguće. Češće i prema potrebi bi trebalo kontrolisati stanje pacijenata kod kojih se jave znaci hepatičke insuficijencije tokom ili nakon liječenja.

Nema dovoljno podataka o koristi ponovnog otpočinjanja primjene terapije lamivudinom kod pacijenata kod kojih se javi razvoj znakova rekurentnog hepatitisa nakon primjene terapije.

Mitohondrijalna disfunkcija

Pokazano je da primjena nukleozidnih i nukleotidnih analoga u uslovima in vitro i in vivo uzrokuje različiti stepen mitohondrijalnog oštećenja. Bilo je izvještaja o pojavi mitohondrijalne disfunkcije kod odojčadi izložene in utero i/ili postnatalno dejstvu nukleozidih analoga. Najznačajnija prijavljena neželjena dejstva su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija), metabolički poremećaji (hiperlipazemija). Prijavljena je pojava pojedinih neuroloških poremećaja kasnog nastanka (hipertonija, konvulzije, abnormalno ponašanje). Neurološki poremećaji mogu biti prolaznog ili trajnog karaktera. Stanje svakog djeteta, izloženog in utero dejstvu nukleozidnih i nukleotidnih analoga, potrebno je da bude praćeno klinički i laboratorijski i potrebno je da u potpunosti bude ispitana mogućnosti javljanja mitohondrijane disfunkcije u slučajevima kada se jave odgovarajući znaci ili simptomi.

Pedijatrijski pacijenti

Lamivudin je primijenjen kod djece (uzrasta 2 godine života i starije) i adolescenata sa kompenzovanim hroničnim hepatitisom B. Međutim, zbog ograničenosti podataka, trenutno se ne preporučuje primjena lamivudina u navedenoj populaciji pacijenata (vidjeti dio 5.1).

Delta hepatitis ili hepatitis C

Nije ustanovljena efikasnost primjene lamivudina kod pacijenata istovremeno inficiranih Delta hepatitis virusom ili hepatitis C virusom i stoga se savjetuje oprez.

Imunosupresivni ljekovi

Podaci o primjeni lamivudina kod HBeAg negativnih (pre-core mutant) pacijenata kao i kod pacijenata kod kojih se istovremeno primjenjuju imunosupresivni ljekovi, uključujući i hemoterapiju karcinoma su ograničeni. Kod navedenih pacijenata je potrebno primjenjivati lamivudin uz oprez.

Praćenje

Stanje pacijenata bi trebalo redovno kontrolisati u toku primjene lijeka ZEFFIX. Koncentracije ALT i HBV DNK u serumu bi trebalo pratiti svaka tri mjeseca, a kod HBeAg pozitivnih pacijenata nivo HBeAg bi trebalo provjeravati svakih 6 mjeseci.

Istovremena infekcija HIV-om

U terapiji pacijenata koji su istovremeno inficirani HIV-om, kojima se trenutno primjenjuje ili se planira primjena terapije lamivudinom ili kombinovane terapije lamivudinom/zidovudinom, trebalo bi održati dozu lamivudina propisanu u terapiji HIV infekcije (obično 150 mg/dva puta dnevno u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima). Kod pacijenata istovremeno inficiranih HIV-om, kod kojih nije potrebna primjena antiretrovirusne terapije, postoji rizik od ja mutacije HIV-a, pri monoterapiji lamivudinom za liječenje hroničnog hepatitisa B.

Transmisija hepatitisa B

Ograničeni su podaci o maternalno-fetalnoj transmisiji hepatitis B virusa kod trudnica kojima se primjenjuje terapija lamivudinom. Potrebno je pratiti standardne preporučene procedure u imunizaciji djece protiv virusnog hepatitisa B.

Pacijente bi trebalo upozoriti da nije dokazano da liječenje lamivudinom smanjuje rizik od prenošenja virusa hepatitisa B na druge osobe i da je stoga potrebno preduzeti odgovarajuće mjere opreza.

Interakcije sa drugim ljekovima

Lijek ZEFFIX ne bi trebalo primjenjivati sa drugim ljekovima koji sadrže lamivudin ili ljekovima koji sadrže emtricitabin (vidjeti dio 4.5).

Ne preporučuje se primjena lamivudina sa kladribinom u kombinovanoj terapiji (vidjeti dio 4.5).

Pomoćne supstance

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Klinička ispitivanja interakcije su sprovedena isključivo kod odraslih osoba.

Vjerovatnoća metaboličkih interakcija je mala usljed ograničenog metabolizma i vezivanja za proteine plazme, kao i gotovo potpune eliminacije nepromijenjene supstance putem bubrega.

Lamivudin se pretežno izlučuje aktivnom organskom katjonskom sekrecijom. Potrebno je imati u vidu mogućnost nastanka interakcija sa drugim ljekovima koji se primjenjuju istovremeno, posebno kada je njihov glavni put eliminacije aktivna renalna sekrecija putem transportnog sistema organskih katjona, npr. trimetoprim. Drugi ljekovi (npr. ranitidin, cimetidin) se eliminišu samo djelimično putem navedenog mehanizma i za njih je pokazano da ne stupaju u interakciju sa lamivudinom.

Malo je vjerovatno da supstance za koje je pokazano da se izlučuju pretežno putem aktivnog transporta organskih anjona ili glomerularnom filtracijom stupaju u interakcije sa lamivudinom od kliničkog značaja. Primjena trimetoprim/sulfometokszola u dozi od 160 mg/800 mg povećava izloženost lamivudinu do približno 40%. Lamivudin nije ispoljio dejstvo na farmakokinetiku trimetoprima ili sulfometoksazola. Međutim, nije neophodno podešavanje doze lamivudina, osim u slučaju da pacijent ima oštećenje bubrega.

Umjereno povećanje Cmax (28%) uočeno je kod zidovudina prilikom primjene sa lamivudinom; međutim, ukupna izloženost (PIK) nije bila značajno promijenjena. Zidovudin nije ispoljavao dejstvo na farmakokinetiku lamivudina (vidjeti dio 5.2).

Lamivudin nije stupao u farmakokinetičku interakciju sa alfa interferonom, prilikom istovremene primjene oba lijeka. Nije uočena pojava neželjenih interakcija od kliničkog značaja kod pacijenata koji su primijenili lamivudin istovremeno sa uobičajeno korišćenim imunosupresivima (npr. ciklosporin A). Međutim, nijesu sprovedena uobičajena klinička ispitivanja interakcija.

Emtricitabin

Lijek ZEFFIX, zbog sličnosti, ne bi trebalo primjenjivati istovremeno sa ostalim analozima citidina, poput emtricitabina. Pored toga, lijek ZEFFIX ne bi trebalo uzimati sa drugim ljekovima koji sadrže lamivudin (vidjeti dio 4.4).

Kladribin

U uslovima in vitro lamivudin inhibira intracelularnu fosforilaciju kladribina, dovodeći do potencijalnog rizika za gubitak efikasnosti kladribina, u slučaju primjene u kombinovanoj terapiji, u kliničkim uslovima. Pojedina klinička saznanja takođe podržavaju mogućnost interakcije između lamivudina i kladribina. Stoga se ne preporučuje istovremena primjena lamivudina i kladribina (vidjeti dio 4.4).

Sorbitol

Istovremena primjena rastvora sorbitola (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) sa pojedinačnom dozom lamivudina od 300 mg u obliku oralnog rastvora (dnevna doza za odrasle kod HIV infekcije) dovodi do dozno-zavisnog smanjenja izloženosti lamivudinu od 14%, 32% i 36% (PIK) i smanjenja Cmax lamivudina od 28%, 52% i 55% kod odraslih. Kada je moguće, izbjegavati hroničnu istovremenu primjenu lijeka ZEFFIX sa ljekovima koji sadrže sorbitol ili druge osmotski aktivne polialkohole ili monosaharidne alkohole (npr. ksilitol, manitol, laktitol, maltitol). U slučajevima kada se navedena hronična istovremena primjena ne može izbjeći, potrebno je uzeti u obzir češće praćenje nivoa HBV virusa.

Trudnoća

U studijama sprovedenim na životinjama sa lamivudinom, pokazano je povećanje smrtnosti ranih embriona kunića, ali ne i pacova (vidjeti dio 5.3). Pokazano je da se prenos lamivudina kroz placentu događa i kod ljudi.

Dostupni podaci kod ljudi iz registra trudnoća u kojima su primjenjivani antiretrovirusni ljekovi su pokazali više od 1000 ishoda iz prvog trimestra i više od 1000 ishoda nakon izloženosti iz drugog i trećeg trimestra kod trudnica, koji ne ukazuju na malformativni i feto/natalni efekat. Manje od 1% navedenih žena je bilo liječeno od HBV, dok je većina bila liječena od HIV infekcije višim dozama ljekova ili drugim konkomitantnim terapijskim režimima. Lijek ZEFFIX može biti korišćen tokom trudnoće ukoliko je to klinički opravdano.

Kod pacijentkinja liječenih lamivudinom, koje su naknadno ostale u drugom stanju, potrebno je uzeti u obzir mogućnost javljanja rekurentnog hepatitisa nakon prekida terapije lamivudinom.

Dojenje

Na osnovu podataka dobijenih kod više od 200 parova majka/dijete liječenih od HIV infekcije, serumske koncentracije lamivudina kod odojčadi majki koje su liječene od HIV infekcije su bile veoma niske (manje od 4% serumskih koncentracija majke) i progresivno su se smanjivale do nedetektabilnih nivoa kada bi odojčad dostigla uzrast od 24 nedjelje. Ukupna količina lamivudina koju odojče unese je veoma niska i stoga je vjerovatno da ima za posljedicu izloženost koja ispoljava suboptimalno antivirusno dejstvo. Postojanje hepatitisa B kod majke ne predstavlja kontraindikaciju za dojenje, ukoliko je novorođenče adekvatno tretirano u cilju prevencije hepatitisa B na rođenju, i nema dokaza da niska koncentracija lamivudina u humanom mlijeku vodi do pojave neželjenih reakcija kod odojčadi. Stoga se dojenje može razmotriti kod dojilja, koje su liječene lamivudinom u terapiji HBV infekcije, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist od primjene terapije za ženu. U slučaju maternalne transmisije HBV infekcije, uprkos odgovarajućoj profilaksi, potrebno je razmotriti prekid dojenja u cilju smanjenja rizika od nastanka mutanata rezistentnih na lamivudin kod djeteta.

Plodnost

Ispitivanja reprodukcije na životinjama nijesu pokazala efekat na plodnost mužjaka niti ženki (vidjeti dio 5.3).

Mitohondrijalna disfunkcija

Pokazano je da primjena nukleozidnih i nukleotidnih analoga u uslovima in vitro i in vivo uzrokuje različiti stepen mitohodnrijalnog oštećenja. Bilo je izvještaja o pojavi mitohondrijalne disfunkcije kod odojčadi izložene in utero i/ili postnatalno dejstvu nukleozidih analoga (vidjeti dio 4.4).

Pacijentima je potrebno reći da su tokom liječenja lamivudinom prijavljivani malaksalost i umor. Prilikom razmatranja sposobnosti pacijenta za upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama, trebalo bi imati na umu klinički status pacijenta i profil neželjenih reakcija lamivudina.

Sažetak bezbjedonosnog profila

Učestalost pojave neželjenih dejstava i poremećaja rezultata laboratorijskih analiza (sa izuzetkom povišenja nivoa ALT i CPK, vidjeti u daljem tekstu) bila je slična kod pacijenata liječenih placebom i pacijenata liječenih lamivudinom. Najčešće zabilježena neželjena dejstva bila su malaksalost i zamor, infekcije respiratornog trakta, osjećaj nelagodnosti u grlu i tonzilama, glavobolja, nelagodnost i bolovi u trbuhu, mučnina, povraćanje i dijareja.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije navedene u daljem tekstu klasifikovane su prema sistemima organa i učestalosti. Neželjene reakcije su podijeljene prema učestalosti, samo ukoliko se smatra da je njihova pojava moguće uzročno povezana sa primjenom lamivudina.. Učestalosti su definisane kao: veoma često (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dosupnih podataka).

Kategorije učestalosti neželjenih reakcija se najvećim dijelom zasnivaju na iskustvu iz kliničkih ispitivanja, uključujući ukupno 1171 pacijenata sa hroničnim hepatitisom B, kojima je primijenjen lamivudin u dozi od 100 mg.

* U okviru Faze III kliničkog ispitivanja, učestalost uočena u grupi liječenoj lamivudinom nije bila viša od učestalosti uočenoj u placebo grupi

Pedijatrijska populacija

Na osnovu ograničenih podataka kod djece uzrasta od 2 do 17 godina, nijesu identifikovani novi bezbjedonosni rizici u poređenju sa odraslima.

Ostale posebne populacije

Kod pacijenata sa HIV infekcijom bilo je izvještaja o slučajevima pankreatitisa i periferne neuropatije (ili parestezije). Kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom B nije uočena razlika u učestalosti navedenih događaja između pacijenata liječenih placebom i lamivudinom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Primjena lamivudina u veoma visokim dozama u okviru akutnih ispitivanja na životinjama nije pokazala postojanje organske toksičnosti. Dostupni su ograničeni podaci o posljedicama akutne ingestije prekomjernih doza kod ljudi. Nije bilo fatalnih ishoda i pacijenti su se oporavili. Nakon navedenih predoziranja nijesu identifikovani specifični znaci i simptomi.

U slučaju predoziranja, stanje pacijenta bi trebalo kontrolisati i po potrebi primijeniti standardnu suportivnu terapiju. S obzirom na to da se lamivudin može dijalizovati, trebalo bi primijeniti kontinuiranu hemodijalizu u liječenju predoziranja, iako navedeno nije ispitano.

Farmakoterapijska grupa: nukleozidni i nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze

ATC kod: J05AF05

Mehanizam dejstva

Lamivudin je antivirotik, koji djeluje na virus hepatitisa B u svim ispitivanim ćelijskim linijama i kod eksperimentalno inficiranih životinja.

Lamivudin se metaboliše od strane zaraženih i nezaraženih ćelija do trifosfatnog derivata (TP) koji predstavlja aktivni oblik polaznog jedinjenja. Intracelularno poluvrijeme eliminacije trifosfata u hepatocitima iznosi 17 - 19 časova u uslovima in vitro. Lamivudin-TP djeluje kao supstrat za HBV polimerazu.

Dalje formiranje virusne DNK se blokira inkorporacijom lamivudina-TP u lanac i posljedičnim prekidanjem lanca.

Lamivudin-TP ne interferira sa normalnim ćelijskim metabolizmom deoksinukleotida. On je takođe slab inhibitor alfa- i beta-polimeraza DNK sisara. Osim toga, lamivudin-TP ispoljava slab uticaj na sadržaj DNK ćelija sisara.

U ispitivanjima potencijalnih dejstava supstance na strukturu mitohondrija i sadržaj i funkciju DNK, lamivudin nije ispoljio značajna toksična dejstva. On posjeduje veoma mali potencijal za smanjenje sadržaja mitohondrijalne DNK, ne ugrađuje se trajno u mitohondrijalnu DNK i ne djeluje kao inhibitor mitohondrijalne DNK gama-polimeraze.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Iskustvo kod pacijenata sa HBeAg pozitivnim HHB i kompenzovanim oboljenjem jetre

U kontrolisanim ispitivanjima, jednogodišnje liječenje lamivudinom značajno je suprimiralo HBV DNK replikaciju [34-57% pacijenata nalazilo se ispod granica detekcije (Abbot Genostics hibridizaciona analiza, LLOD < 1,6 pg/ml)], normalizovalo je nivo ALT u serumu (40-72% pacijenata), indukovalo je HBeAg serokonverziju (gubitak HBeAg i detekcija HBeAb uz gubitak HBV DNK [konvencionalnom analizom], 16-18% pacijenata), poboljšalo je histološki nalaz (38-52% pacijenata imalo je smanjenje od ≥ 2 stepena u Knodellovom indeksu histološke aktivnosti [HAI]) i smanjilo je napredovanje fibroze (kod 3-17% pacijenata) i napredovanje ka cirozi.

Kontinuirano liječenje lamivudinom u toku dodatne 2 godine kod pacijenata kod kojih nije došlo do postizanja HBeAg serokonverzije u inicijalnoj godini kontrolisanog ispitivanja, imalo je za posljedicu dalje poboljšanje progresivne fibroze. Kod pacijenata sa YMDD mutantom HBV, 41/82 (50%) pacijenata je imalo poboljšanje stepena inflamacije jetre i 40/56 (71%) pacijenata bez YMDD mutanta HBV imalo je poboljšanje. Zaustavljanje progresivne fibroze registrovano je kod 19/30 (63%) pacijenata bez YMDD mutanta i 22/44 (50%) pacijenata sa mutantom. Pet procenata (3/56) pacijenata bez YMDD mutanta i 13% (11/82) pacijenata sa YMDD mutantom pokazalo je pogoršanje hepatičke inflamacije u poređenju sa stanjem prije liječenja. Progresija ka cirozi registrovana je kod 4/68 (6%) pacijenata sa YMDD mutantom, dok ni kod jednog pacijenta bez mutanta nije došlo do progresije ka cirozi.

U okviru opsežne studije terapije kod pacijenata azijskog porijekla (NUCB3018), stopa serokonverzije HBeAg i stopa normalizacije ALT na kraju perioda liječenja od 5 godina bila je 48% (28/58) i 47% (15/32), respektivno. Serokonverzija HBeAg bila je povišena kod pacijenata sa povišenim nivoima ALT; 77% (20/26) pacijenata sa ALT > 2 puta veće od gornje granice normalnih vrijednosti prije liječenja imalo je serokonverziju. Na kraju perioda od 5 godina, svi pacijenti su imali nivo HBV DNK koji se nije mogao detektovati ili je bio niži u odnosu na nivo prije terapije.

Dalji rezultati ispitivanja statusa YMDD mutanta su prikazani u tabeli 2.

Tabela 2: Rezultati ispitivanja efikasnosti liječenja u toku 5 godina prema YMDD statusu (Azijska studija) NUCB3018

1 Pacijenti označeni kao "YMDD mutant" su bili oni sa ≥ 5% YMDD mutanta HBV u bilo kojoj godišnjoj vremenskoj tački tokom perioda od 5 godina. Pacijenti svrstani kao "bez YMDD mutanta" su bili oni sa > 95% HBV bez navedene mutacije u bilo kojoj godišnjoj vremenskoj tački tokom perioda od 5 godina

2 Gornja granica normale

3 Abbot Genostics hibridizaciona analiza (LLOD < 1,6 pg/ml)

4 Chiron Quantiplex test (LLOD 0,7 Meq/ml)

Komparativni podaci prema YMDD statusu takođe su bili na raspolaganju u cilju histološke procjene, ali samo do perioda od tri godine. Kod pacijenata sa YMDD mutantom HBV, 18/39 (46%) zabilježeno je poboljšanje u pogledu nekro-inflamatorne aktivnosti, a 9/39 (23%) je zabilježeno pogoršanje. Kod pacijenata bez navedenog mutanta, kod 20/27 (74%) se javilo poboljšanje nekro-inflamatorne aktivnosti, a u 2/27 (7%) je došlo do pogoršanje.

Nakon serokonverzije HBeAg, serološki odgovor i klinička remisija su generalno trajni i nakon prekida primjene lamivudina. Međutim, može se javiti relaps nakon serokonverzije. U okviru dugoročnog naknadnog ispitivanja pacijenata kod kojih je prethodno došlo do serokonverzije i primjena lamivudina je prekinuta, kasni virološki relaps se javio kod 39% ispitanika. Stoga, nakon HBeAg serokonverzije, pacijente bi trebalo periodično kontrolisati u cilju utvrđivanja da li se održavaju serološki i klinički odgovor. Kod pacijenata kod kojih ne postoji trajan serološki odgovor, trebalo bi razmotriti dalje liječenje, bilo ponovnom primjenom lamivudina, bilo nekog alternativnog antivirusnog preparata, radi ostvarivanja kliničke kontrole HBV.

Kod pacijenata koji su bili praćeni do 16 nedjelja nakon prekida liječenja u trajanju od od jedne godine, zapaženo je češće povišenje nivoa ALT nakon terapije kod pacijenata kojima je primijenjen lamivudin, nego kod pacijenata kojima je primijenjen placebo. Poređenje postterapijskog povišenja nivoa ALT između 52. i 68. nedjelje kod pacijenata koji su prekinuli primjenu lamivudina nakon 52. nedjelje i pacijenata u okviru istih kliničkih ispitivanja kojima je primijenjen placebo tokom čitave terapije, je prikazano u tabeli 3. Procenat pacijenata kod kojih se javilo povišenje ALT nakon liječenja, zajedno sa povišenjem nivoa bilirubina, bio je mali i sličan kod pacijenata koji su dobijali bilo lamivudin, bilo placebo.

Tabela 3: Povišenje nivoa ALT nakon liječenja u 2 placebom kontrolisana klinička ispitivanja kod odraslih osoba

* Svaki pacijent može biti zastupljen u jednoj ili više kategorija.

† Uporedivo sa toksičnošću stepena 3 u skladu sa modifikovanim kriterijumima SZO.

**GGN = gornja granica normalnih vrijednosti

Iskustva kod HBeAg negativnimh pacijenata s hroničnim hepatitisom B (HHB)

Početni podaci ukazuju da je efikasnost lamivudina kod HBeAg negativniih pacijenata s HHB bila slična efikasnosti kod HBeAg pozitivnih pacijenata s HHB, sa supresijom HBV DNK ispod granice detekcije kod 71% pacijenata, s normalizacijom ALT-a kod 67% pacijenata i poboljšanjem HAI rezultata kod 38% pacijenata nakon jedne godine liječenja. Prilikom prekida primjene lamivudina, većina pacijenata (70%) pokazala je recidiv replikacije virusa. Na raspolaganju su podaci iz proširene terapijske studije kod HBeAg negativnih pacijenata (NUCAB3017) liječenih lamivudinom. Nakon dvije godine primjene terapije u navedenom kliničkom ispitivanju, normalizacija ALT i nemjerljiva HBV DNK registrovani su kod 30/69 (43%) i 32/68 (47%) pacijenata, respektivno, dok je poboljšanje nekro-inflamatornog skora zabilježeno kod 18/49 (37%) pacijenata. Kod pacijenata bez YMDD mutanta HBV, 14/22 (64%) je pokazalo poboljšanje nekro-inflamatornog skora i 1/22 (5%) pacijenata ispoljilo je pogoršanje u poređenju sa stanjem prije liječenja. Kod pacijenata sa navedenim mutantom, 4/26 (15%) pacijenata je ispoljilo poboljšanje nekro-inflamatornog skora, dok je kod 8/26 (31%) registrovano pogoršanje u odnosu na stanje prije primjene terapije. Ni kod jednog pacijenta u bilo kojoj grupi nije zapažena progresija ka cirozi.

Učestalost pojave YMDD mutanta HBV i uticaj na odgovor na terapiju

Monoterapija lamivudinom ima za posljedicu selekciju YMDD muatnta HBV kod približno 24% pacijenata nakon jedne godine primjene terapije, uz povećanje do 69% nakon 5 godina liječenja. Razvoj YMDD mutanta HBV udružen je sa smanjenjem terapijskog odgovora kod pojedinih pacijenata, što je pokazano povećanjem HBV DNK nivoa i povišenjem nivoa ALT u odnosu na vrijednosti navedenih parametara za vrijeme terapije, progresiju simptoma i znakova hepatitisa i/ili pogoršanje nekro-inflamatornih nalaza na jetri. S obzirom na rizik od YMDD mutanta HBV, održavanje na monoterapiji lamivudinom nije odgovarajuće kod pacijenata kod kojih je nivo HBV DNK u serumu detektibilan u 24. nedjelji terapije i kasnije (vidjeti dio 4.4).

U okviru dvostruko slijepe kliničke studije kod HHB pacijenata sa YMDD mutantom HBV i kompenzovanim oboljenjem jetre (NUC200904) i smanjenim virološkim i biohemijskim odgovorom na lamivudin (n=95), dodatak adefovir dipivoksila u dozi od 10 mg jednom dnevno postojećoj terapiji lamivudinom u dozi od 100 mg, u toku 52 nedjelje, imalo je za posljedicu smanjenje HBV DNK od 4,6 log10 kopija/ml, u poređenju sa medijanom povećanja od 0,3 log10 kopija/ml kod pacijenata kojima je primijenjen lamivudin kao monoterapija. Normalizacija nivoa ALT registrovana je kod 31% (14/45) pacijenata kojima je primijenjena kombinovana terapija, u odnosu na 6% (3/47) pacijenata kojima je primijenjen isključivo lamivudin. Viralna supresija je održavana (nastavak kliničke studije NUC20917) primjenom kombinovane terapije tokom druge godine primjene terapije do 104. nedjelje kod pacijenata kod kojih je zabilježen kontinuirani napredak u virološkom i biohemijskom odgovoru.

U okviru retrospektivnog kliničkog ispitivanja sprovedenog u cilju određivanja faktora udruženih sa izmjenom HBV DNK, 159 HbeAg pozitivnih pacijentata azijskog porijekla su bili liječeni lamivudinom i praćeni tokom medijane trajanja od gotovo 30 mjeseci. Pacijenti sa HBV DNK nivoima višim od 200 kopija/ml 6 mjeseci (24 nedjelje) terapije lamivudinom su imali 60% šanse za razvoj YMDD mutanta u poređenju sa 8% kod pacijentat sa HBV DNK nivoima manjim od 200 kopija/ml nakon 24 nedjelje terapije lamivudinom. Rizik od razvoja YMDD mutanta je bio 63% u odnosu na 13% sa presjekom od 1000 kopija/ml (NUC3009 i NUC3018).

Iskustvo kod pacijenata sa dekompenzovanim oboljenjem jetre

Placebom kontrolisana klinička ispitivanja se smatraju neodgovarajućim kod pacijenata sa dekompenzovanim oboljenjem jetre i nijesu sprovedena. U okviru nekontrolisanih kliničkih ispitivanja u kojima je lamivudin primijenjen prije kao i u toku transplantacije, pokazana je efikasna supresija HBV DNK i normalizacija ALT. Prilikom nastavka liječenja lamivudinom nakon transplantacije, registrovano je smanjenje reinfekcije grafta HBV-om, povećanje gubitka HbsAg, kao i godišnja stopa preživljavanja od 76-100%.

U skladu sa pretpostavkama, usljed konkomitantne imunosupresije, učestalost pojave YMDD mutanta HBV nakon 52 nedjelje terapije bila je viša (36% - 64%) u populaciji sa transplantiranom jetrom, u odnosu na imunokompetentne HHB pacijente (14% - 32%).

Četrdeset pacijenata (HBeAg negativnih ili HBeAg pozitivnih) sa ili dekompenzovanim oboljenjem jetre ili rekurentnom HBV infekcijom nakon transplantacije jetre i YMDD mutantom, bili su uključeni u kliničko ispitivanje NUC20904. Uvođenje doze od 10 mg adefovir dipivoksila jednom dnevno u postojeću terapiju lamivudinom u dozi od 100 mg tokom 52 nedjelje, imalo je za posljedicu prosječno smanjenje HBV DNK od 4,6 log10 kopija/ml. Poboljšanje u funkciji jetre je takođe primijećeno nakon jednogodišnje primjene terapije. Navedeni nivo viralne supresije je održavan (nastavak kliničke studije NUC20917) primjenom kombinovane terapije tokom druge godine terapije do 104. nedjelje i kod većine pacijenata se javilo poboljšanje markera funkcije jetre i nastavak ostvarenja kliničke koristi.

Iskustvo kod pacijenata s HHB sa uznapredovalom fibrozom ili cirozom

U okviru placebom kontrolisanog kliničkog ispitivanja na 651 pacijentu sa klinički kompenzovanim hroničnim hepatitisom B i histološki potvrđenom fibrozom ili cirozom, liječenje lamivudinom (medijana trajanja od 32 mjeseca) značajno je umanjilo učestalost opšte progresije bolesti (34/436, 7,8% pri primjeni lamivudina u odnosu na 38/215, 17,7% pri primjeni placeba, p=0,001), što je pokazano značajnim smanjenjem broja pacijenata koji su imali povišen Child-Pugh skor (15/436, 3,4% u odnosu na 19/215, 8,8%, p=0,023) ili razvojem hepatocelularnog karcinoma (17/436, 3,9% u odnosu na 16/215, 7,4%, p=0,047). Učestalost opšte progresije bolesti u grupi lamivudina bila je viša kod pacijenata sa detektabilnim nivoom YMDD mutanta HBV DNK (23/209, 11%), u poređenju sa ispitanicima sa nedetektabilnim nivoom YMDD mutanta HBV (11/221, 5%). Međutim, progresija bolesti kod YMDD ispitanika u grupi u kojoj je primijenjen lamivudin bila je niža od progresije bolesti u grupi u kojoj je primijenjen placebo (23/209, 11% u odnosu na 38/214, 18%, respektivno). Potvrđena HBeAg serokonverzija je registrovana kod 47% (118/252) pacijenata liječenih lamivudinom, a 93% (320/345) ispitanika kojima je primijenjen lamivudin postalo je HBV DNK negativno (VERSANT [Verzija 1], bDNA analiza, LLOD < 0,7 MEq/ml) u toku kliničkog ispitivanja.

Iskustva kod djece i adolescenata

Lamivudin je primijenjen kod djece i adolescenata sa kompenzovanim HHB u okviru placebo kontrolisanog kliničkog ispitivanja na 286 pacijenata uzrasta od 2. do 17. godine života. Navedenu populaciju su prvenstveno činila djeca sa minimalnim znakovima hepaitisa B. Doza od 3 mg/kg jednom dnevno (do maksimalne doze od 100 mg dnevno) bila je primijenjena kod djece uzrasta od 2. do 11. godine života, a doza od 100 mg jednom dnevno kod adolescenata uzrasta od 12 godina života i starijih. Navedenu dozu je potrebno dodatno potvrditi. Razlika u učestalosti HBeAg serokonverzije (gubitak HBeAg i HBV DNK uz detekciju HBeAb) između placeba i lamivudina nije bila statistički značajna u navedenoj populaciji (učestalosti nakon jedne godine su iznosile 13% (12/95) za placebo, u odnosu na 22% (42/191) za lamivudin; p=0,057). Učestalost pojave YMDD mutanta HBV bila je slična učestalosti registrovanoj kod odraslih osoba, varirajući od 19% u 52. nedjelji terapije, do 45% kod pacijenata liječenih neprekidno 24 mjeseca.

Resorpcija

Lamivudin se dobro resorbuje iz gastrointestinalnog trakta i bioraspoloživost oralno primijenjenog lamivudina kod odraslih osoba se normalno kreće između 80 i 85%. Nakon oralne primjene, srednje vrijeme (t max ) do postizanja maksimalnih koncentracija u serumu (Cmax) je približno jedan čas. Pri terapijskim dozama, odnosno 100 mg jednom dnevno, Cmax se kreće u vrijednostima od 1,1 - 1,5 µg/ml, dok su nivoi na kraju intervala doziranja 0,015 - 0,020 µg/ml.

Istovremena primjena lamivudina sa hranom imala je za posljedicu odlaganje tmax i smanjenje Cmax (smanjuje se do 47%). Međutim, hrana ne utiče na obim resorpcije lamivudina (na osnovu PIK), pa se stoga lamivudin može primjenjivati uz obrok ili nezavisno od njega.

Distribucija

Na osnovu ispitivanja intravenske primjene, srednji volumen distribucije iznosi 1,3 l/kg. Lamivudin pokazuje linearnu farmakokinetiku u okviru opsega terapijskih doza i ispoljava nisko vezivanje za albumine plazme.

Ograničeni podaci pokazuju da lamivudin prodire u centralni nervni sistem i dospijeva u cerebrospinalnu tečnost (CSF). Odnos srednjih koncentracija lamivudina u CSF i serumu 2-4 časa nakon oralne primjene iznosio je približno 0,12.

Biotransformacija

Lamivudin se dominantno eliminiše putem bubrežne ekskrecije u nepromijenjenom obliku. Vjerovatnoća metaboličkih interakcija supstanci sa lamivudinom je niska zbog malog obima (5-10%) metabolizma lamivudina u jetri i niskog vezivanja za proteine plazme.

Eliminacija

Srednji sistemski klirens lamivudina iznosi približno 0,3 l/h/kg. Registrovani poluvrijeme eliminacije je 5 do 7 časova. Najveći dio lamivudina se izlučuje u nepromijenjenom obliku urinom, putem glomerularne filtracije i aktivne sekrecije (organski katjonski transportni sistem). Renalnim klirensom izlučuje se oko 70% lamivudina.

Posebne populacije

Klinička ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem bubrega pokazuju da na eliminaciju lamivudina utiče renalna disfunkcija. Neophodno je smanjenje doze kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 50 ml/min (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje jetre ne utiče na farmakokinetiku lamivudina. Ograničeni podaci kod pacijenata koji se podvrgavaju transplantaciji jetre pokazuju da hepatička funkcija ne utiče značajno na farmakokinetiku lamivudina izuzev ukoliko nije praćena renalnom disfunkcijom.

Kod starijih pacijenata, farmakokinetički profil lamivudina ukazuje da normalno starenje udruženo sa slabljenjem renalne funkcije ne ispoljava klinički značajno dejstvo na ekspoziciju lamivudinu, osim kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 50 ml/min (vidjeti dio 4.2).

Primjena lamivudina u visokim dozama u ispitivanjima toksičnosti kod životinja nije bila udružena sa značajnom organskom toksičnošću. Pri najvišim primijenjenim dozama, zapažen je mali efekat na indikatore funkcije jetre i bubrega, zajedno sa povremenim smanjenjem težine jetre. Smanjenja broja eritrocita i neutrofila identifikovana su kao dejstva sa najvjerovatnijim kliničkim značajem. Navedene manifestacije registrovane su rijetko u kliničkim ispitivanjima.

Lamivudin nije ispoljavao mutagena svojstva u bakterijskim testovima ali, kao i mnogi nukleozidni analozi, ispoljavao je aktivnost u in vitro citogenetskim testovima kao i testu mišjeg limfoma. Lamivudin nije ispoljavao genotoksičnost u uslovima in vitro pri dozama koje dovode do koncentracije u plazmi koje su približno 60-70 puta više od predviđenih kliničkih koncentracija u plazmi. Budući da in vitro mutagena aktivnost lamivudina nije mogla biti potvrđena testovima u uslovima in vivo, zaključuje se da lamivudin ne bi trebalo da predstavlja genotoksični rizik za pacijente koji se podvrgavaju liječenju.

Reproduktivne studije na životinjama nijesu dokazale teratogenost i nijesu pokazale postojanje dejstva na muški ili ženski fertilitet. Lamivudin indukuje rani letalitet embriona pri primjeni kod gravidnih ženki kunića, pri nivoima ekspozicije koji se mogu uporediti sa koncentracijama koje se postižu kod ljudi, ali ne i kod pacova, čak ni prilikom veoma visoke sistemske izloženosti.

Rezultati dugotrajnih ispitivanja karcinogenosti lamivudina u pacova i miševa nijesu pokazali karcinogeni potencijal.

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna

Natrijum skrob glikolat

Magnezijum stearat

Film omotač tablete:

Hipromeloza

Titan dioksid

Makrogol 400

Polisorbat 80

Sintetički gvožđe oksid, žuti i crveni

Nije primjenljivo.

3 godine.

Lijek čuvati na temperaturi do 30°C.

Unutrašnje pakovanje je blister sa dvoslojnom folijom, laminiran polivinil hloridom koji sadrži 14 film

tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Aktivna supstanca lijeka ZEFFIX je lamivudin.

Lijek ZEFFIX se primjenjuje u liječenju dugotrajne (hronične) infekcije hepatitisom B kod odraslih osoba.

Lijek ZEFFIX je antivirusni lijek koji suprimira aktivnost virusa hepatitisa B i pripada grupi ljekova koji se nazivaju nukleozidni analozi, inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI).

Hepatitis B virus je virus koji inficira jetru, uzrokuje dugotrajnu (hroničnu) infekciju i može dovesti do oštećenja jetre. Lijek ZEFFIX se može primjenjivati kod osoba kod kojih je jetra oštećena, ali sa stabilnom funkcijom (kompenzovano oboljenje jetre) i u kombinaciji sa drugim ljekovima kod osoba čija je jetra oštećena i ne funkcioniše normalno (dekompenzovano oboljenje jetre).

Primjenom lijeka ZEFFIX se može smanjiti količina virusa hepatitisa B u Vašem organizmu, što može dovesti do smanjenja oštećenja jetre i poboljšanja njene funkcije. Terapija lijekom ZEFFIX neće djelovati na isti način kod svih ljudi. Vaš ljekar će pratiti efikasnost terapije koja Vam je primijenjena redovnim analizama krvi.

Lijek ZEFFIX ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični na lamivudin ili na bilo koju drugu pomoćnu supstancu ovog lijeka (navedene u dijelu 6)

→ Provjerite sa Vašim ljekarom ukoliko smatrate da se nešto od navedenog odnosi na Vas.

Upozorenja i mjere opreza:

Pojedine osobe koje se liječe lijekom ZEFFIX ili drugim sličnim ljekovima se nalaze pod rizikom od pojave ozbiljnih neželjenih dejstava. Potrebno je da budete upoznati sa posebnim rizicima:

• ukoliko ste nekada imali oboljenja jetre, kao što je hepatitis C
• ukoliko imate izrazito povišenu tjelesnu masu (posebno ukoliko ste žena)

→ Posavjetujte se sa Vašim ljekarom ukoliko se nešto od navedenog odnosi na Vas. Mogu biti potrebne dodatne provjere Vašeg zdravstvenog stanja tokom primjene lijeka, uključujući analize krvi, dok primjenjujete ovaj lijek. Vidjeti dio 4 za više informacija o rizicima.

Ne prekidajte primjenu lijeka ZEFFIX bez odgovarajućeg savjeta Vašeg ljekara, s obzirom da postoji rizik od pogoršanja hepatitisa. Kada prekinete sa primjenom lijeka ZEFFIX Vaš ljekar će pratiti Vaše zdravstveno stanje tokom perioda od najmanje četiri mjeseca, kako bi uočio eventualne probleme. Navedeno podrazumijeva uzimanje uzoraka krvi radi provjere povišenja nivoa enzima jetre, koji mogu ukazivati na oštećenje jetre. Vidjeti dio 3 za više informacija o primjeni lijeka ZEFFIX.

Zaštitite druge ljude

Hepatitis B infekcija se prenosi seksualnim kontaktom ili putem inficirane krvi (na primjer, korišćenjem zajedničke injekcione igle). Primjena lijeka ZEFFIX neće spriječiti da prenesete hepatitis B infekciju na druge ljude. Dakle, još uvijek postoji rizik da prenesete virus na druge osobe. U cilju zaštite drugih ljudi od infekcije virurusom hepatitisa B morate preduzeti mjere opreza:

• Koristite kondom tokom oralnog ili penetrativnog seksualnog kontakta.
• Ne rizikujte prenos infekcije putem krvi – na primjer, ne koristite zajedničke igle.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko koristite, ukoliko ste nedavno koristili ili će biti da koristite druge ljekove, uključujući biljne ljekove i ljekove koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta.

Ne zaboravite da obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko počnete da primjenjujete novi lijek u toku primjene terapije lijekom ZEFFIX.

Navedene ljekove ne bi trebalo primjenjivati sa lijekom ZEFFIX:

• ljekove koji se uzimaju redovno (obično u obliku rastvora), a koji sadrže sorbitol ili druge šećerne alkohole (kao što su ksilitol, manitol, laktitol ili maltitol)
• drugi ljekovi koji sadrže (koji se primjenjuju u liječenju HIV infekcije-ponekad nazvane AIDS)
• emtricitabinom, koji se koristi u liječenju HIV ili hepatitis B infekcije
• kladribin, koji se primjenjuje u liječenju leukemije vlasastih ćelija

→ Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko ste liječeni bilo kojim od navedenih ljekova.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ukoliko ste u drugom stanju, ukoliko mislite da biste mogli da ostanete u drugom stanju ili planirate da imate dijete:

→ Posavjetujte se sa Vašim ljekarom o rizicima i koristima primjene lijeka ZEFFIX u toku Vaše trudnoće.

Ne prekidajte primjenu terapije lijekom ZEFFIX bez prethodnog savjetovanja sa Vašim ljekarom.

Dojenje

Lijek ZEFFIX može preći u majčino mlijeko. Ukoliko dojite dijete, ili razmišljate o dojenju:

→ Posavjetujete se sa Vašim ljekarom prije početka uzimanja lijeka ZEFFIX.

Uticaj lijeka ZEFFIX na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek ZEFFIX može dovesti do toga da se osjećate umorno, što može uticati na Vašu sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanje mašinama.

Nemojte upravljati motornim vozilima niti rukovati mašinama ukoliko nijeste sigurni da primjena lijeka ne utiče negativno na Vas.

Lijek ZEFFIX sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Ostanite u stalnom kontaktu sa Vašim ljekarom

Lijek ZEFFIX pomaže u ostvarivanju kontrole nad Vašom infekcijom hepatitisa B. Potrebno je da nastavite da ga upotrebljavate svakoga dana kako bi infekcija ostala pod kontrolom i kako bi se zaustavilo pogoršanje bolesti.

→ Ostanite u kontaktu sa Vašim ljekarom i ne prekidajte sa primjenom lijeka ZEFFIX bez odgovarajućeg savjeta Vašeg ljekara.

Koliko lijeka da uzmete

Uobičajena doza lijeka ZEFFIX je jedna tableta (100 mg lamivudina) jednom dnevno.

Vaš ljekar može propisati manju dozu lijeka ukoliko imate bubrežnih problema. Za osobe kod kojih je potrebna

manja doza od uobičajene, ili za osobe koje ne mogu da gutaju, moguća je primjena lamivudina u obliku oralnog

rastvora. Lijek Zeffix u obliku oralnog rastvora nije registrovan u Crnoj Gori.

→ Porazgovarajte sa Vašim ljekarom ukoliko se navedeno odnosi na Vas.

Ukoliko već uzimate drugi lijek koji sadrži lamivudin za liječenje HIV infekcije, Vaš ljekar će nastaviti da Vas liječi primjenom više doze (obično 150 mg dva puta dnevno), zato što doza lamivudina u lijeku ZEFFIX (100 mg) nije dovoljna za liječenje HIV infekcije. Ukoliko planirate da promijenite HIV terapiju, prvo porazgovarajte sa Vašim ljekarom o ovoj promjeni.

Tabletu bi trebalo progutati cijelu, sa vodom. Lijek ZEFFIX se može upotrebljavati uz hranu ili nezavisno od nje.

Ako ste uzeli više lijeka ZEFFIX nego što je trebalo

Malo je vjerovatno da će slučajna primjena više lijeka ZEFFIX prouzrokovati pojavu ozbiljnih problema. Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko slučajno uzmete više lijeka, ili se javite u najbližu bolnicu, odjeljenju za hitna stanja, za savjet.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek ZEFFIX

Ukoliko zaboravite da primijenite dozu lijeka, uzmite je čim se sjetite. Potom nastavite sa Vašom primjenom terapije kao i do tada. Ne uzimajte dvostruku dozu lijeka, kako biste nadoknadili propuštenu.

Ako prestanete da uzimate lijek ZEFFIX

Ne smijete prekinuti sa primjenom lijeka ZEFFIX prije nego se posavjetujete sa Vašim ljekarom. Postoji rizik od pogoršanja Vašeg hepatitisa (vidjeti „Upozorenja i mjere opreza: “ u okviru dijela 2).

Kada prestanete sa primjenom lijeka ZEFFIX, Vaš ljekar će Vas nadzirati još najmanje četiri mjeseca kako bi uočio eventualne probleme. To znači da će uzimati uzorke krvi kako bi provjerio da li su vrijednosti enzima jetre povišene, što može ukazivati na oštećenje jetre.

Kao i svi ljekovi i lijek ZEFFIX može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Neželjena dejstva koja su često prijavljivana u okviru kliničkih ispitivanja lijeka ZEFFIX bila su malaksalost, infekcije respiratornog trakta, nelagodnost u grlu, glavobolja, nelagodnost i bol u stomaku, mučnina, povraćanje i proliv, povišenje nivoa enzima jetre i enzima porijeklom iz mišića (vidjeti dalji tekst).

Alergijska reakcija

Rijetke su (mogu se javiti kod najviše 1 na 1000 osoba). Znaci uključuju:

• oticanje očnih kapaka, lica ili usana
• otežano gutanje ili disanje

→ Odmah se obratite Vašem ljekaru ukoliko se jave navedeni simptomi. Prekinite sa primjenom lijeka ZEFFIX.

Neželjena dejstva za koja se smatra da su prouzrokovana primjenom lijeka ZEFFIX

Veoma često neželjeno dejstvo (može se javiti kod više od 1 od 10 osoba) koje se može ispoljiti u rezultatima analiza krvi:

• povišenje nivoa pojedinih enzima jetre (transaminaze), koje može biti znak upale ili oštećenja tkiva jetre

Često neželjeno dejstvo (može se javiti kod najviše 1 od 10 osoba) je:

• grčevi i bolovi u mišićima
• kožni osip ili “koprivnjača” bilo gdje na tijelu

Često neželjeno dejstvo koje se može ispoljiti u rezultatima analiza krvi:

• povišenje nivoa enzima koji se stvara u mišićima (kreatinfosfokinaza), koje može biti znak da je oštećeno tkivo organizma.

Veoma rijetko neželjeno dejstvo (može se javiti kod najviše 1 na 10000 osoba) je:

• laktatna acidoza (povišenje nivoa mliječne kiseline u krvi)

Ostala neželjena dejstva

Ostala neželjena dejstva su se javljala kod veoma malog broja ljudi, ali njihova tačna učestalost je nepoznata

• smanjenje mišićnog tkiva
• pogoršanje oboljenja jetre nakon prekida primjene lijeka ZEFFIX ® ili tokom primjene terapije u slučaju da virus hepatitis B postane rezistentan na primjenu lijeka ZEFFIX. Kod pojedinih osoba navedena pojava može imati fatalan ishod.

Neželjeno dejstvo koje se može ispoljiti u rezultatima analiza krvi:

• smanjenje broja ćelija uključenih u proces zgrušavanja krvi (trombocitopenija).

Ukoliko Vam se javi neko neželjeno dejstvo

→ Posavjetujte se sa Vašim ljekarom ili farmaceutom. Navedeno uključuje i bilo koje neželjeno dejstvo koje nije uključeno u ovo uputstvo.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek čuvati na temperaturi do 30°C.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek ZEFFIX

Aktivna supstanca je lamivudin. Svaka film tableta sadrži 100 mg lamivudina.

Pomoćne supstance su:

- jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; natrijum skrob glikolat; magnezijum stearat;

- film omotač tablete: hipromeloza; titan dioksid; makrogol 400; polisorbat 80; sintetički gvožđe oksid, žuti i crveni.

Kako izgleda lijek ZEFFIX i sadržaj pakovanja

Bikonveksne film tablete oblika kapsule, boje karamela, sa ugraviranom oznakom "GX CG5" sa jedne strane tablete.

Unutrašnje pakovanje je blister sa dvoslojnom folijom, laminiran polivinil hloridom koji sadrži 14 film

tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođači:

Delpharm Poznan S.A., Ul. Grunwaldzka 189, 60-322 Poznan, Poljska

Glaxo Wellcome Operations, Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, Velika Britanija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/24/863 - 8619 od 20.02.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Februar, 2024. godine