XALVOBIN 150mg film tableta

Lijek Xalvobin je indikovan za adjuvantnu terapiju pacijenata nakon operacije stadijuma III (Djuksov stadijum C) karcinoma kolona (vidjeti poglavlje 5.1).

Lijek Xalvobin je indikovan za terapiju metastatskog kolorektalnog karcinoma (vidjeti poglavlje 5.1).

Lijek Xalvobin je indikovan za prvu liniju terapije uznapredovalog karcinoma želuca u kombinaciji sa terapijskim režimima na bazi platine (vidjeti poglavlje 5.1).

Lijek Xalvobin u kombinaciji sa docetakselom (vidjeti poglavlje 5.1) je indikovan za terapiju pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspjeha citotoksične hemoterapije. Prethodna terapija bi trebalo da je uključivala antraciklin.

Lijek Xalvobin je takođe indikovan kao monoterapija za terapiju pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspjeha terapije taksanima i hemoterapijskog režima koji sadrži antracikline ili za koje dalja terapija antraciklinima nije indikovana.

Doziranje

Lijek Xalvobin treba da propisuje ljekar specijalista koji ima iskustva u korišćenju antineoplastičnih ljekova. Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata tokom prvog ciklusa liječenja.

Terapiju treba prekinuti ako se uoči progresija bolesti ili nepodnošljiva toksičnost.

Izračunavanja standardne doze i smanjene doze na osnovu površine tijela prikazana su u Tabeli 1. za početnu dozu lijeka Xalvobin od 1250 mg/m2 i u Tabeli 2. za početnu dozu od 1000 mg/m2.

Preporučeni režim doziranja (vidjeti poglavlje 5.1):

Monoterapija

Karcinom kolona, kolorektalni karcinom i karcinom dojke

Kada se primjenjuje kao monoterapija, preporučena početna doza lijeka Xalvobin u adjuvantnoj terapiji karcinoma kolona, liječenju metastatskog kolorektalnog karcinoma ili lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke je 1250 mg/m2 i primjenjuje se dva puta dnevno (ujutru i uveče, što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 2500 mg/m2) tokom 14 dana, nakon čega slijedi 7 dana pauze. Adjuvantna terapija kod pacijenata sa karcinomom kolona u III stadijumu se preporučuje u ukupnom trajanju od 6 mjeseci.

Kombinovana terapija

Karcinom kolona, kolorektalni karcinom i karcinom želuca

U kombinovanoj terapiji, preporučena početna doza lijeka Xalvobin treba da se smanji na 800-1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana, nakon čega slijedi pauza od 7 dana, ili na 625 mg/m2 dva puta dnevno u kontinuitetu (vidjeti poglavlje 5.1). Kada se primjenjuje u kombinaciji sa irinotekanom, preporučena početna doza je 800 mg/m² dva puta dnevno tokom 14 dana, nakon čega slijedi sedam dana pauze, kombinovano sa irinotekanom u dozi od 200 mg/m2 prvog dana. Uključivanje bevacizumaba u kombinovani režim nema uticaja na početnu dozu lijeka Xalvobin. Premedikaciju treba započeti prije davanja cisplatina kod pacijenata koji primaju kombinaciju lijeka Xalvobin i cisplatina, da bi se održala adekvatna hidratacija i spriječilo povraćanje, u skladu sa Sažetkom karakteristika lijeka za cisplatin. Kod pacijenata koji primaju kombinaciju lijeka Xalvobin i oksaliplatina, preporučuje se premedikacija antiemeticima u skladu sa Sažetkom karakteristika lijeka za oksaliplatin. Kod pacijenata sa karcinomom kolona, adjuvantna terapija u III stadijumu se preporučuje u trajanju od 6 mjeseci.

Karcinom dojke

U kombinaciji sa docetakselom, preporučena početna doza lijeka Xalvobin u liječenju metastatskog karcinoma dojke je 1250 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana, nakon čega slijedi pauza od 7 dana, u kombinaciji sa 75 mg/m2 docetaksela u vidu jednočasovne intravenske infuzije na svake 3 nedjelje. Premedikacija oralnim kortikosteroidima kao što je deksametazon, u skladu sa Sažetkom karakteristika lijeka za docetaksel, treba da se započne prije primjene docetaksela kod pacijenata koji primaju kombinaciju lijeka Xalvobin i docetaksela.

Izračunavanje doze lijeka Xalvobin:

Tabela 1.: Izračunavanje standardne i redukovane doze lijeka Xalvobin na osnovu površine tijela, za početnu dozu od 1250 mg/m2

Tabela 2.: Izračunavanje standardne i smanjene doze lijeka Xalvobin na osnovu površine tijela, za početnu dozu od 1000 mg/m2

Podešavanje doze tokom terapije:

Opšti principi

Toksičnost usljed primjene lijeka Xalvobin može da se reguliše simptomatskom terapijom i/ili promjenom doze (prekid terapije ili smanjenje doze). Kada se doza jednom smanji, kasnije je ne treba povećavati. Kada se radi o toksičnostima za koje ljekar smatra da je malo vjerovatno da će postati ozbiljne ili životno ugrožavajuće, npr. alopecija, izmijenjen osjećaj ukusa, promjene na noktima, liječenje se može nastaviti u istoj dozi bez smanjenja doze ili prekida terapije. Pacijenti koji uzimaju lijek Xalvobin treba da budu informisani o potrebi da se odmah prekine terapija ako dođe do pojave umjerene ili teže toksičnosti. Doze lijeka Xalvobin preskočene usljed toksičnosti se ne nadoknađuju. U nastavku su preporučene izmjene doze zbog toksičnosti:

Tabela 3.: Šema smanjenja doze lijeka Xalvobin (tronedjeljni ciklus ili kontinuirana terapija)

* Prema Grupi za klinička ispitivanja Kanadskog nacionalnog instituta za karcinom (NCIC CTG), korišćeni su uobičajeni kriterijumi toksičnosti (verzija 1) ili Zajednički terminološki kriterijumi za neželjene događaje (CTCAE) Programa procjene terapije karcinoma Američkog nacionalnog instituta za karcinom, verzija 4.0. Za sindrom šaka-stopalo i hiperbilirubinemiju, vidjeti poglavlje 4.4.

Hematologija

Pacijenti kod kojih je broj neutrofila prije uključivanja terapije <1,5 x 109/L, i/ili sa brojem trombocita <100 x 109/L, ne treba da uzimaju lijek Xalvobin. Ako vanredni laboratorijski testovi tokom terapijskog ciklusa pokažu pad broja neutrofila ispod 1,0 x 109/L, ili pad broja trombocita ispod 75 x 109/L, terapiju lijekom Xalvobin treba prekinuti.

Izmjene doze zbog toksičnosti kada se lijek Xalvobin primjenjuje u tronedjeljnom ciklusu u kombinaciji sa drugim ljekovima:

Izmjene doze zbog toksičnosti kada se lijek Xalvobin primjenjuje u tronedjeljnom ciklusu u kombinaciji sa drugim ljekovima treba vršiti u skladu sa Tabelom 3. (gore) za lijek Xalvobin i u skladu sa odgovarajućim Sažetkom karakteristika lijeka za drugi lijek (druge ljekove).

Na početku terapijskog ciklusa, ako je indikovano odlaganje liječenja bilo lijekom Xalvobin ili drugim lijekom (drugim ljekovima), primjenu kombinovane terapije treba odložiti sve dok se ne steknu uslovi za započinjanje terapije svim ljekovima.

Tokom terapijskog ciklusa, za one toksičnosti za koje ljekar ne smatra da su povezane sa lijekom Xalvobin, davanje lijeka Xalvobin treba nastaviti, a dozu drugog lijeka prilagoditi u skladu sa odgovarajućim Uputstvima za propisivanje lijeka.

Ako druge ljekove treba trajno ukinuti, terapija lijekom Xalvobin se može nastaviti kada se ispune uslovi za ponovno uvođenje lijeka Xalvobin.

Ovaj savjet važi za sve indikacije i sve posebne grupe pacijenata.

Izmjene doze zbog toksičnosti kada se lijek Xalvobin primjenjuje kontinuirano u kombinaciji sa drugim ljekovima:

Izmjene doze zbog toksičnosti kada se lijek Xalvobin primjenjuje kontinuirano u kombinaciji sa drugim ljekovima treba vršiti u skladu sa Tabelom 3 (gore) za lijek Xalvobin i u skladu sa odgovarajućim Sažetkom karakteristika lijeka za drugi lijek (druge ljekove).

Prilagođavanje doze kod posebnih grupa pacijenata:

Oštećenje jetre

Nema dovoljno podataka o bezbjednosti i efikasnosti primjene lijeka kod pacijenata sa oštećenjem jetre da bi se mogle dati preporuke za prilagođavanje doze. Nema dostupnih informacija o oštećenju jetre usljed ciroze ili hepatitisa.

Oštećenje bubrega

Lijek Xalvobin je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ispod 30 ml/min [Cockcroft-Gault] na početku liječenja). Incidenca pojave neželjenih reakcija gradusa 3 ili 4 kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 30-50 ml/min na početku liječenja) je veća u odnosu na ukupnu populaciju. Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrega na početku liječenja, preporučuje se smanjenje doze na 75% početne doze od 1250 mg/m2. Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrega na početku liječenja, nije potrebno smanjenje doze kada je početna doza 1000 mg/m2. Kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 51-80 ml/min na početku liječenja) ne preporučuje se prilagođavanje početne doze. Ukoliko tokom terapije dođe do pojave neželjenih reakcija gradusa 2, 3 ili 4, preporučuje se pažljivo praćenje i brz prekid terapije, a nakon toga prilagođavanje doze kako je navedeno u Tabeli 3. (gore). Ako se izračunate vrijednosti klirensa kreatinina tokom terapije smanje na vrijednost ispod 30 ml/min, terapiju lijekom Xalvobin treba prekinuti. Ove preporuke za prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem bubrega se odnose i na monoterapiju i na kombinovanu terapiju (vidjeti i poglavlje „Pacijenti starijeg životnog doba“ ispod).

Pacijenti starijeg životnog doba

Tokom monoterapije lijekom Xalvobin, nije potrebno prilagođavanje početne doze. Ipak, neželjene reakcije gradusa 3 ili 4 povezane sa terapijom, češće se javljaju kod pacijenata ≥60 godina starosti, u odnosu na mlađe pacijente.

Kada se lijek Xalvobin primjenjuje u kombinaciji sa drugim ljekovima, kod starijih pacijenata (≥65 godina) se, u odnosu na mlađe pacijente, javlja više neželjenih reakcija gradusa 3 i 4, uključujući i one koje dovode do prekida terapije. Savjetuje se pažljivo praćenje pacijenata starijih od 60 godina.

- U kombinaciji sa docetakselom: uočena je povećana incidenca neželjenih reakcija gradusa 3 ili 4 i ozbiljnih neželjenih reakcija povezanih sa terapijom kod pacijenata ≥60 godina starosti (vidjeti poglavlje 5.1). Kod pacijenata ≥60 godina starosti, preporučuje se smanjenje početne doze na 75% (950 mg/m2 dva puta dnevno). Ako se ne uoči nikakva toksičnost kod ovih pacijenata koji uzimaju smanjenu početnu dozu lijeka Xalvobin u kombinaciji sa docetakselom, doza lijeka se može oprezno povećavati do 1250 mg/m2 dva puta dnevno.

Pedijatrijska populacija

Nema iskustava sa primjenom lijeka u pedijatrijskoj populaciji u terapiji karcinoma kolona, kolorektalnog karcinoma, karcinoma želuca i dojke.

Način primjene

Film tabletu treba progutati sa malo vode, do 30 minuta nakon obroka.

Film tableta ne treba mrviti niti lomiti.

- teške i neočekivane reakcije na terapiju fluoropirimidinom u anamnezi;

- preosjetljivost na kapecitabin, na bilo koji od pomoćnih sastojaka lijeka ili na fluorouracil;

- kod pacijenata sa poznatom deficijencijom dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) (vidjeti poglavlje 4.4);

- tokom trudnoće i dojenja;

- kod pacijenata sa teškom leukopenijom, neutropenijom ili trombocitopenijom;

- kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre;

- kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ispod 30 ml/min);

- terapija sorivudinom ili hemijski srodnim analozima, kao što je brivudin (vidjeti poglavlje 4.5);

- ako postoje kontraindikacije za bilo koji od ljekova koji se primjenjuju u kombinovanom režimu, taj lijek se ne smije uzimati.

U toksičnosti koje ograničavaju dozu spadaju dijareja, bol u abdomenu, mučnina, stomatitis i sindrom šaka-stopalo (kožna reakcija šaka-stopalo, palmarno-plantarna eritrodizestezija). Većina neželjenih reakcija je reverzibilna i ne zahtijeva trajni prekid terapije, iako se može desiti da treba prekinuti doziranje za neko vrijeme ili smanjiti dozu.

Dijareja: Pacijente sa teškom dijarejom treba pažljivo pratiti, i davati im tečnosti i elektrolite ako dehidriraju. Može se koristiti standardna terapija protiv dijareje (npr. loperamid). Dijareja gradusa 2 po NCIC CTC definiše se kao povećanje na 4 do 6 stolica dnevno ili noćne stolice, a dijareja gradusa 3 kao povećanje na 7 do 9 stolica dnevno ili inkontinencija i malapsorpcija. Dijareja gradusa 4 je povećanje na ≥10 stolica dnevno ili masivno krvava dijareja ili potreba za parenteralnom podrškom. Dozu treba smanjivati po potrebi (vidjeti poglavlje 4.2).

Dehidracija: Dehidraciju treba spriječiti ili korigovati na samom početku. Pacijenti sa anoreksijom, astenijom, mučninom, povraćanjem ili dijarejom lako mogu da dehidriraju. Dehidracija može dovesti do akutne bubrežne insuficijencije, posebno kod pacijenata sa preegzistirajućim poremećajem bubrežne funkcije ili kada se kapecitabin daje istovremeno sa nefrotoksičnim ljekovima. Akutna bubrežna insuficijencija, zbog sekundarne dehidracije može biti fatalna. Ako dođe do dehidratacije gradusa 2 (ili teže), terapiju lijekom Xalvobin treba odmah prekinuti i korigovati dehidraciju. Terapija se ne smije ponovo započinjati dok se pacijent ne rehidrira i svi uzročnici koriguju ili kontrolišu. Ukoliko je potrebno, dozu treba prilagoditi nastaloj neželjenoj reakciji kako je navedeno (vidjeti poglavlje 4.2).

Sindrom šaka-stopalo (poznat i kao reakcija šaka-stopalo ili palmarno-plantarna eritrodizestezija ili hemoterapijski izazvan akralni eritem): Sindrom šaka-stopalo gradusa 1 definiše se kao utrnulost, dizestezija/parestezija, peckanje, bezbolni otok ili eritem šaka i/ili stopala i/ili neprijatnost koja ne utiče na aktivnosti pacijenta u njegovom svakodnevnom životu.

Sindrom šaka-stopalo gradusa 2 definiše se kao bolni otok ili eritem šaka i/ili stopala i/ili neprijatnost koja utiče na aktivnosti pacijenta u njegovom svakodnevnom životu.

Sidrom šaka-stopalo gradusa 3 je vlažna deskvamacija, ulceracija, pojava plikova i jak bol u šakama i/ili stopalima i/ili teža neprijatnost koja pacijenta onemogućava da obavlja aktivnosti u njegovom svakodnevnom životu. Uporni i teški šaka-stopalo sindrom (gradusa 2 ili višeg) može dovesti do gubitka otiska prsta, što može ugroziti identifikaciju pacijenta. Ako dođe do pojave sindroma šaka-stopalo gradusa 2 ili 3, terapiju lijekom Xalvobin treba prekinuti dok se tegobe ne otklone ili dok ne dođe do smanjenja intenziteta do gradusa 1. Po pojavi sindroma šaka-stopalo gradusa 3, naredne doze lijeka Xalvobin treba smanjiti. Kada se lijek Xalvobin i cisplatin daju u kombinaciji, primjena vitamina B6 (piridoksin) se ne savjetuje za simptomatsku ili sekundarnu profilaktičku terapiju sindroma šaka-stopalo, zbog objavljenih izvještaja da to može da smanji efikasnost cisplatina. Postoje dokazi o efikasnosti primjene dekspantenola u profilaksi sindroma šaka-stopalo kod pacijenata koji primjenjuju kapecitabin.

Kardiotoksičnost: Kardiotoksičnost je povezana sa terapijom fluoropirimidinom i uključuje infarkt miokarda, anginu pektoris, disritmije, kardiogeni šok, iznenadnu smrt i elektrokardiografske promjene (uključujući i veoma rijetke slučajeve produženja QT intervala). Ove neželjene reakcije mogu biti češće kod pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću u anamnezi. Kod pacijenata koji uzimaju lijek Xalvobin, zabilježena je pojava srčanih aritmija (uključujući ventrikularnu fibrilaciju, torsade de pointes i bradikardiju), angine pektoris, infarkta miokarda, srčane insuficijencije i kardiomiopatije. Potreban je oprez kod pacijenata koji su već imali značajnija srčana oboljenja, aritmije i anginu pektoris (vidjeti poglavlje 4.8).

Hipo-ili hiperkalcijemija: Hipo- ili hiperkalcijemija su zabilježene tokom terapije kapecitabinom. Potreban je oprez kod pacijenata koji su već imali hipo- ili hiperkalcijemiju (vidjeti poglavlje 4.8).

Oboljenja centralnog ili perifernog nervnog sistema: Potreban je oprez kod pacijenata sa oboljenjima centralnog ili perifernog nervnog sistema, npr. sa metastazama na mozgu ili neuropatijom (vidjeti poglavlje 4.8).

Dijabetes melitus ili poremećaji elektrolita: Potreban je oprez kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili poremećajima elektrolita, jer se oni mogu pogoršati tokom terapije lijekom Xalvobin.

Kumarinski antikoagulansi: U jednom ispitivanju interakcije ljekova sa primjenom pojedinačne doze varfarina, došlo je do značajnog povećanja srednje vrijednosti PIK (+57%) S-varfarina. Ovi rezultati ukazuju na interakciju, vjerovatno zbog inhibicije sistema izoenzima citohroma P450 2C9 izazvane kapecitabinom. Kod pacijenata koji istovremeno primaju lijek Xalvobin i oralne kumarinske antikoagulanse, treba pažljivo pratiti antikoagulacioni odgovor (INR ili protrombinsko vrijeme) i po tome prilagoditi dozu antikoagulansa (vidjeti poglavlje 4.5).

Brivudin: Brivudin se ne smije davati istovremeno sa kapecitabinom. Prijavljeni su fatalni slučajevi usljed ove interakcije ljekova. Mora postojati period od najmanje 4 nedjelje pauze između završetka tretmana brivudinom i početka terapije kapecitabinom. Liječenje brivudinom se može početi 24 sata poslije posljednje doze kapecitabina (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.5). U slučaju akcidentalne primjene brivudina pacijentima koji se liječe kapecitabinom, treba preduzeti efikasne mjere za smanjenje toksičnosti kapecitabina. Preporučuje se hitna hospitalizacija. Treba preduzeti sve mjere da se spriječe sistemske infekcije i dehidratacija.

Oštećenje jetre: U odsustvu podataka o bezbjednosti i efikasnosti kod pacijenata sa oštećenjem jetre, liječenje lijekom Xalvobin treba pažljivo pratiti kod pacijenata s blagom do umjerenom disfunkcijom jetre, nezavisno od prisustva ili odsustva metastaza na jetri. Primjenu lijeka Xalvobin treba prekinuti ako dođe do terapijom izazvanog povećanja nivoa bilirubina od >3,0 x GGN (gornje granice normale) ili terapijom izazvanog povećanja hepatičkih aminotransferaza (ALT, AST) od > 2,5 x GGN. Monoterapija lijekom Xalvobin može se ponovo započeti kada bilirubin padne na ≤3 x GGN, ili hepatičke aminotransferaze padnu na ≤2,5 x GGN.

Oštećenje bubrega: Incidenca neželjenih reakcija gradusa 3 ili 4 kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 30-50 ml/min) je povećana u poređenju sa ukupnom populacijom (vidjeti poglavlja 4.2 i 4.3).

Nedostatak dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD): Rijetko, neočekivana, teška toksičnost (npr. stomatitis, dijareja, inflamacija sluznice, neutropenija i neurotoksičnost) udružena sa fluorouracilom (5-FU) doprinosi smanjenju DPD aktivnosti.

Pacijenti sa niskom ili potpuno odsutnom aktivnošću DPD enzima (enzima uključenog u degradaciju fluorouracila) su u povećanom riziku od ozbiljnih, životno ugrožavajućih ili čak fatalnih neželjenih reakcija izazvanih fluorouracilom. Iako se nedostatak DPD enzima ne može precizno definisati, poznato je da pacijenti sa mutacijama na određenim homozigotima ili komponentama određenih heterozigota u DPYD genu (npr. DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3 varijante), koje mogu izazvati potpuni ili skoro potpuni nedostatak DPD enzimske aktivnosti (što se može odrediti laboratorijskim analizama), imaju najveći rizik od životno ugrožavajuće ili fatalne toksičnosti i ne treba ih liječiti kapecitabinom (vidjeti poglavlje 4.3.) Nijedna doza se nije pokazala bezbjednom za pacijente sa potpuno odsutnom DPD aktivnošću.

Uočeno je da pacijenti sa određenim heterozigotnim DPYD varijantama (uključujući DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3 varijante) imaju povećan rizik od teške toksičnosti tokom terapije kapecitabinom.

Učestalost heterozigotnog DPYD*2A genotipa u DPYD genu kod pacijenata bijele rase iznosi oko 1%, 1,1% za c.2846A>T, 2,6-6,3% za c.1236G>A/HapB3 varijante i 0,07 do 0,1% za c.1679T>G. Preporučuje se određivanje genotipa za ove alele kako bi se identifikovali pacijenti sa povećanim rizikom od teške toksičnosti. Podaci o učestalosti ovih DPYD varijanti kod ostalih rasa su ograničeni. Ne može se isključiti moguća povezanost ostalih rijetkih varijanti sa povećanim rizikom od teške toksičnosti.

Pacijente sa parcijalnim nedostatkom DPD enzima (npr. sa heterozigotnim mutacijama u DPYD genu) i kod kojih korist primjene kapecitabina premašuje rizik (razmatrajući pritom alternativni nefluoropirimidinski hemoterapijski režim) treba liječiti sa izuzetnim oprezom i pažljivo ih pratiti, uz prilagođavanje doze prema toksičnosti. Kod ovih pacijenata može se razmotriti smanjenje početne doze, kako bi se izbjegla ozbiljna toksičnost. Nema dovoljno podataka da bi se preporučila posebna doza kod pacijenata sa parcijalnom aktivnošću DPD enzima, izmjerene specifičnim testovima. Prijavljeno je da DPYD*2A, c.1679T>G varijante dovode do većeg smanjenja enzimske aktivnosti u odnosu na ostale varijante sa povećanim rizikom od neželjenih dejstava. Trenutno nijesu poznate posljedice smanjenja doze na efikasnost. Usljed toga, ukoliko ne postoji ozbiljna toksičnost, doza se može povećati uz pažljivo praćenje pacijenta.

Pacijenti koji su bili negativni na testu za gore pomenute alele mogu i dalje biti pod rizikom od teških neželjenih događaja.

Kod pacijenata liječenih kapecitabinom kod kojih nije prepoznat nedostatak DPD, kao i kod pacijenata koji su negativni na specifične DPYD varijante, može doći do pojave životno ugrožavajuće toksičnosti, koja se manifestuje kao akutno predoziranje (vidjeti poglavlje 4.9). U slučaju pojave akutne toksičnosti gradusa 2-4, liječenje treba odmah prekinuti. Trajni prekid terapije može se razmotriti na osnovu kliničke procjene pojave, trajanja i ozbiljnosti neželjenih reakcija.

Oftalmološke komplikacije: Pacijente bi trebalo pažljivo pratiti zbog moguće pojave oftalmoloških komplikacija, poput keratitisa i poremećaja rožnjače, posebno ako imaju prethodnu istoriju očnih poremećaja.

Terapiju očnih poremećaja bi trebalo započeti prema kliničkim preporukama.

Teške kožne reakcije: Kapecitabin može da izazove teške kožne reakcije, kao što su Stivens-Džonsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza. Primjenu lijeka Xalvobin potrebno je potpuno prekinuti kod pacijenata kod kojih se tokom liječenja pojavi teška kožna reakcija.

Laktoza: S obzirom na to da ovaj lijek sadrži bezvodnu laktozu kao pomoćnu supstancu, pacijenti koji boluju od rijetkog nasljednog oboljenja netolerancije na galaktozu, deficijencije Lapp laktaze ili malapsorpcije gluko-galaktoze ne smiju koristiti ovaj lijek.

Studije interakcija su sprovedene samo kod odraslih.

Interakcije sa drugim ljekovima

Brivudin: opisana je klinički značajna interakcija između brivudina i fluoropirimidina (npr. kapecitabin, 5-fluorouracil, tegafur), kao rezultat inhibicije dihidropirimidin dehidrogenaze od strane brivudina. Ova interakcija, koja dovodi do povećane toksičnost fluoropirimidina, potencijalno je fatalna. Stoga, brivudin se ne smije primjenjivati istovremeno sa kapecitabinom (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4). Mora postojati period od najmanje 4 nedjelje pauze između završetka tretmana brivudinom i početka terapije kapecitabinom. Liječenje brivudinom se može početi 24 sata nakon posljednje doze kapecitabina.

Supstrati citohroma P-450 2C9: sem interakcija sa varfarinom, nije bilo zvaničnih studija o interakcijama ljekova pri istovremenoj upotrebi kapecitabina i ostalih supstrata CYP2C9. Istovremenu primjenu kapecitabina i 2C9 substrata (npr. fenitoin) treba pažljivo pratiti. Vidjeti takođe interakcije sa kumarinskim antikoagulansima ispod i poglavlje 4.4.

Kumarinski antikoagulansi: kod pacijenata koji istovremeno uzimaju kapecitabin i kumarinske antikoagulanse kao što su varfarin i fenprokumon, zabilježeni su izmijenjeni parametri koagulacije i/ili krvarenje. Ove reakcije su se javljale nekoliko dana ili do nekoliko mjeseci nakon započinjanja terapije kapecitabinom i, u nekim slučajevima, u roku od mjesec dana po prestanku terapije ovim lijekom. U kliničkoj farmakokinetičkoj studiji interakcija, nakon pojedinačne doze varfarina od 20 mg, primjena kapecitabina dovodi do povećanja PIK vrijednosti S-varfarina za 57% i vrijednosti INR za 91%. Budući da nema uticaja na metabolizam R-varfarina, ovi rezultati ukazuju na to da kapecitabin usporava djelovanje izoenzima 2C9, ali nema dejstva na izoenzime 1A2 i 3A4. Pacijente koji uzimaju kumarinske antikoagulanse istovremeno sa kapecitabinom, treba pažljivo pratiti da se identifikuju izmjene u njihovim parametrima koagulacije (PT ili INR), i u skladu sa tim prilagoditi dozu antikoagulansa.

Fenitoin: tokom istovremene primjene kapecitabina i fenitoina, zabilježene su povećane koncentracije fenitoina u plazmi koje u pojedinim slučajevima dovode do simptoma intoksikacije fenitoinom. Pacijente koji uzimaju fenitoin istovremeno sa kapecitabinom, treba redovno pratiti da bi se identifikovale povećane koncentracije fenitoina u plazmi.

Folinska/Folna kiselina: ispitivanje kombinovane terapije kapecitabina i folinske kiseline ukazuje na to da folinska kiselina nema većeg uticaja na farmakokinetiku kapecitabina i njegove metabolite. Međutim, folinska kiselina utiče na farmakodinamiku kapecitabina i može pojačati njegovu toksičnost: maksimalna tolerisana doza (MTD) kapecitabina u monoterapiji kada se primjenjuje intermitentni režim je 3000 mg/m2 dnevno, dok je samo 2000 mg/m2 dnevno kada se primjenjuje u kombinaciji sa folinskom kiselinom (30 mg oralno, dva puta dnevno). Povećana toksičnost može se javiti pri prelazu sa 5-FU/LV na kapecitabin. Takođe se može javiti pri suplementaciji folnom kiselinom, zbog sličnosti između folinske i folne kiseline.

Antacidi: Ispitivano je dejstvo antacida koji sadrži aluminijum hidroksid i magnezijum hidroksid na farmakokinetiku kapecitabina. Zabilježeno je malo povećanje koncentracije kapecitabina i jednog metabolita (5'- DFCR) u plazmi; nije bilo uticaja na tri glavna metabolita (5'-DFUR, 5-FU i FBAL).

Alopurinol: Zabilježene su interakcije alopurinola sa 5-FU, sa mogućnošću smanjene efikasnosti 5-FU. Treba izbjegavati istovremenu primjenu alopurinola sa kapecitabinom.

Interferon alfa: MTD kapecitabina je iznosila 2000 mg/m2 dnevno kada je kombinovan sa interferonom alfa-2a (3 MIU/m2 dnevno), u poređenju sa 3000 mg/m2 dnevno kada se koristio u monoterapiji.

Radioterapija: MTD kapecitabina kada se primjenjuje kao monoterapija u intermitentnom režimu iznosi 3000 mg/m2 dnevno, dok u kombinaciji sa radioterapijom rektalnog karcinoma, MTD kapecitabina iznosi 2000 mg/m2 dnevno kada se primjenjuje bilo kao kontinuirana šema ili svakodnevno od ponedjeljka do petka tokom šestonedjeljnog ciklusa radioterapije.

Oksaliplatin: Nijesu zabilježene klinički značajne razlike u izloženosti kapecitabinu ili njegovim metabolitima, slobodnoj platini ili ukupnoj platini kada je kapecitabin primjenjivan u kombinaciji sa oksaliplatinom ili u kombinaciji sa oksaliplatinom i bevacizumabom.

Bevacizumab: Nije bilo klinički značajnog uticaja bevacizumaba na farmakokinetičke parametre kapecitabina ili njegovih metabolita u prisustvu oksaliplatina.

Interakcije sa hranom

U svim kliničkim ispitivanjima, pacijentima je savjetovano da kapecitabin uzimaju u roku od 30 minuta nakon obroka. Budući da su postojeći podaci o bezbjednosti i efikasnosti bazirani na unošenju sa hranom, preporučuje se da se lijek Xalvobin uzima sa hranom. Uzimanje lijeka sa hranom smanjuje brzinu resorpcije kapecitabina (vidjeti poglavlje 5.2).

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Ženama u reproduktivnom dobu treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću dok su na terapiji lijekom Xalvobin. Ako pacijentkinja zatrudni tokom terapije lijekom Xalvobin, moraju joj se objasniti potencijalne opasnosti po fetus. Tokom liječenja se savjetuje primjena efikasne kontracepcije i tokom 6 mjeseci nakon posljednje doze kapecitabina.

Na osnovu nalaza genetske toksičnosti, pacijenti muškog pola sa partnerkama u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasnu kontracepciju tokom liječenja i tokom 3 mjeseca poslije posljednje doze kapecitabina.

Trudnoća

Nijesu sprovedene studije primjene kapecitabina kod trudnica; ipak, pretpostavlja se da kapecitabin može da šteti fetusu ako se daje trudnicama. U studijama reproduktivne toksičnosti na životinjama, primjena kapecitabina je dovela do embrioletalnosti i teratogenosti. Ovi nalazi su očekivana dejstva derivata fluoropirimidina.

Lijek Xalvobin je kontraindikovan tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se kapecitabin izlučuje u majčino mlijeko. Nisu sprovedene studije procjene uticaja kapecitabina na laktaciju ili njegovog prisustva u ljudskom mlijeku. Kod ženki miševa su u mlijeku nađene znatne količine kapecitabina i njegovih metabolita. S obzirom na to da je nepoznat potencijal za štetan uticaj kod odojčeta, pacijentkinje treba da prestanu da doje dok su na terapiji lijekom Xalvobin i tokom 2 nedjelje poslije posljednje doze.

Plodnost

Nema podataka o uticaju kapecitabina na plodnost. Pivotalne studije sa kapecitabinom uključivale su samo pacijentkinje u reproduktivnom periodu i pacijente muškog pola koji su prihvatili metod kontrole rađanja da bi se izbjegla trudnoća tokom trajanja studija i u razumnom roku nakon toga. U studijama na životinjama uočeni su uticaji lijeka na plodnost (vidjeti poglavlje 5.3).

Lijek Xalvobin ima mali do umjereni uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Primjena ovog lijeka može da izazove vrtoglavicu, zamor i mučninu.

Sažetak bezbjednosnog profila

Ukupan bezbjednosni profil kapecitabina zasnovan je na podacima od preko 3000 pacijenata liječenih ovim lijekom kao monoterapijom, ili u kombinaciji sa različitim hemoterapijskim režimima u različitim indikacijama. Bezbjednosni profili monoterapije kapecitabinom za populacije pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke, metastatskim kolorektalnim karcinomom i adjuvantnim karcinomom kolona su uporedivi. Vidjeti poglavlje 5.1 za detalje velikih studija, uključujući dizajn studija i glavne rezultate efikasnosti.

Najčešće prijavljene i/ili klinički značajne neželjene reakcije povezane sa terapijom bili su gastrointestinalni poremećaji (naročito dijareja, mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, stomatitis), sindrom šaka-stopalo (palmarno-plantarna eritrodizestezija), zamor, astenija, anoreksija, kardiotoksičnost, pojačana disfunkcija bubrega kod pacijenata sa već postojećom kompromitovanom bubrežnom funkcijom i tromboza/embolija.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije za koje istraživači smatraju da mogu biti, ili su vjerovatno povezane sa primjenom kapecitabina prikazane su u Tabeli 4. u slučaju kada se ovaj lijek daje kao monoterapija i u Tabeli 5. kada se kapecitabin primjenjuje u kombinaciji sa različitim hemoterapijskim režimima u različitim indikacijama. Neželjene reakcije su podijeljene po učestalosti na sljedeći način: veoma česte (≥1/10), česte (≥1/100 do <1/10), povremene (≥1/1000, <1/100), rijetke (≥ 1/10,000 do < 1/1,000), veoma rijetke (< 1/10,000). U okviru svake podjele po učestalosti, neželjene reakcije su prikazane od najozbiljnijih do manje ozbiljnih.

Monoterapija:

U Tabeli 4. su prikazane neželjene reakcije povezane sa monoterapijom kapecitabinom na osnovu zbirne analize bezbjednosnih podataka iz tri velike studije koje su obuhvatile preko 1900 pacijenata (studije M66001, SO14695, i SO14796). Neželjene reakcije svrstane su u odgovarajuću grupu učestalosti na osnovu ukupne incidence iz zbirne analize.

Tabela 4. Rezime neželjenih reakcija zabilježenih kod pacijenata liječenih monoterapijom kapecitabinom

**Na osnovu postmarketinškog iskustva, uporni ili teški sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije može dovesti do gubitka otiska prsta (vidjeti poglavlje 4.4.)

Kombinovana terapija:

U Tabeli 5. prikazane su neželjene reakcije povezane sa primjenom kapecitabina u kombinaciji sa različitim hemoterapijskim režimima u različitim indikacijama, na osnovu bezbjednosnih podataka dobijenih od preko 3000 pacijenata. Neželjene reakcije su svrstane u odgovarajuće grupe po učestalosti ispoljavanja (veoma česte ili česte) na osnovu najviše incidence zabilježene u bilo kojoj od velikih kliničkih studija i dodate su jedino ukoliko se javljaju pored onih koje se viđaju sa kapecitabinom kao monoterapijom, ili se viđaju sa većom učestalošću nego kada se kapecitabin koristi kao monoterapija (vidjeti Tabelu 4.). Povremene neželjene reakcije prijavljene pri primjeni kapecitabina u kombinovanoj terapiji su u saglasnosti sa neželjenim reakcijama prijavljenim kod monoterapije kapecitabinom, ili prijavljenim kod monoterapije drugim lijekom koji je u kombinaciji (u literaturi i/ili odgovarajućem Sažetku karakteristika lijeka).

Neke od neželjenih reakcija su reakcije uobičajeno zabilježene za lijek sa kojim se terapija kombinuje (npr. periferna senzorna neuropatija sa docetakselom ili oksaliplatinom, hipertenzija zabilježena sa bevacizumabom); ipak, egzacerbacija primjenom kapecitabina ne može se isključiti.

Tabela 5. Rezime neželjenih reakcija prijavljenih kod pacijenata liječenih kapecitabinom u kombinovanoj terapiji koje se javljaju pored onih koje se viđaju sa kapecitabinom kao monoterapijom, ili se viđaju sa većom učestalošću nego kada se kapecitabin koristi kao monoterapija

+Za svaki poremećaj, učestalost javljanja procijenjena je na osnovu prijavljenih neželjenih reakcija svih gradusa. Za poremećaje označene sa “+”, učestalost javljanja procijenjena je na osnovu neželjenih reakcija gradusa 3-4. Neželjene reakcije bilježene su na osnovu najviše incidence prijavljene u bilo kojoj od velikih kombinovanih studija.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Sindrom šaka-stopalo (vidjeti poglavlje 4.4):

Pri primjeni kapecitabina u dozi od 1250 mg/m2 dva puta dnevno od prvog do 14. dana svake 3 nedjelje, učestalost od 53% do 60% sindroma šaka-stopalo svih gradusa prijavljena je u kliničkim studijama monoterapije kapecitabinom (obuhvaćene su studije adjuvantne terapije karcinoma kolona, liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma i karcinoma dojke), a učestalost od 63% prijavljena je kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke liječenih kombinovanom terapijom kapecitabin/docetaksel. Pri primjeni kapecitabina u dozi od 1000 mg/m2 dva puta dnevno od prvog do 14. dana svake 3 nedjelje, učestalost od 22% do 30% sindroma šaka-stopalo svih gradusa prijavljena je pri primjeni kapecitabina u kombinovanoj terapiji.

Meta-analiza podataka iz 14 kliničkih studija sa preko 4700 pacijenata liječenih kapecitabin monoterapijom ili kapecitabinom u kombinaciji sa različitim hemoterapijskim režimima u različitim indikacijama (karcinom kolona, kolorektuma, želuca i dojke) pokazala je da se sindrom šaka-stopalo (svih gradusa) javio kod 2066 (43%) pacijenata nakon srednjeg vremena od 239 dana [95% CI 201, 288] nakon početka terapije kapecitabinom. U svim analiziranim studijama, sljedeći parametri bili su statistički značajno povezani sa povećanim rizikom od nastanka sindroma šaka-stopalo: povećanje početne doza kapecitabina (gram), smanjenje kumulativne doze kapecitabina (0.1*kg), povećanje intenziteta relativne doze tokom prvih šest nedjelja, produženo trajanje liječenja u studiji (nedjelje), povećanje godina starosti (za po 10 godina), ženski pol, dobar ECOG status na početku studije (0 prema ≥1).

Dijareja (vidjeti poglavlje 4.4):

Primjena kapecitabina može da izazove pojavu dijareje, koja je zabilježena kod najviše 50% pacijenata.

Rezultati meta-analize podataka iz 14 kliničkih studija sa preko 4700 pacijenata liječenih kapecitabinom pokazali su da su u svim analiziranim studijama sljedeći parametri statistički značajno povezani sa povećanim rizikom od nastanka dijareje: povećanje početne doze kapecitabina (gram), produženo trajanje liječenja u studiji (nedjelje), povećanje godina starosti (za po 10 godina) i ženski pol. Sljedeći parametri bili su statistički značajno povezani sa smanjenjem rizika od nastanka dijareje: povećanje kumulativne doze kapecitabina (0.1*kg) i povećanje intenziteta relativne doze tokom prvih šest nedjelja.

Kardiotoksičnost (vidjeti poglavlje 4.4):

Osim neželjenih reakcija opisanih u tabelama 4. i 5., sljedeće neželjene reakcije sa incidencom manjom od 0.1% se povezuju sa kapecitabin monoterapijom, na osnovu zbirne analize podataka o kliničkoj bezbjednosti iz 7 kliničkih studija sa 949 pacijenata (2 kliničke studije faze III i 5 studija faze II metastatskog kolorektalnog i metastatskog karcinoma dojke): kardiomiopatija, srčana insuficijencija, iznenadna smrt i ventrikularne ekstrasistole.

Encefalopatija:

Osim neželjenih reakcija opisanih u tabelama 4. i 5., a na osnovu gore navedene zbirne analize podataka o kliničkoj bezbjednosti iz 7 kliničkih studija, encefalopatija se takođe povezuje sa monoterapijom kapecitabinom sa incidencom manjom od 0.1%.

Posebne grupe pacijenata

Stariji pacijenti (vidjeti poglavlje 4.2):

Analiza bezbjednosnih podataka kod pacijenata starosti ≥60 godina liječenih kapecitabin monoterapijom i analiza podataka kod pacijenata lječenih kombinovanom terapijom kapecitabina i docetaksela pokazala je povećanje incidence neželjenih reakcija na terapiju stepena 3 i 4, i ozbiljnih neželjenih reakcija na terapiju u poređenju sa pacijentima <60 godina. Pacijenti ≥60 godina liječeni kombinovanom terapijom kapecitabina i docetaksela imali su takođe i više ranijih prekida terapije zbog neželjenih reakcija u poređenju sa pacijentima starosti <60 godina.

Rezultati meta-analize podataka iz 14 kliničkih studija sa preko 4700 pacijenata liječenih kapecitabinom pokazali su da je u svim analiziranim studijama povećanje godina starosti (za po 10 godina) bilo statistički značajno povezano sa povećanim rizikom od nastanka sindroma šaka-stopalo i dijareje, i sa smanjenim rizikom od nastanka neutropenije.

Pol

Rezultati meta-analize podataka iz 14 kliničkih studija sa preko 4700 pacijenata liječenih kapecitabinom pokazali su da je u svim analiziranim studijama ženski pol bio statistički značajno povezan sa povećanim rizikom od nastanka sindroma šaka-stopalo i dijareje, i sa smanjenim rizikom od nastanka neutropenije.

Pacijenti sa oštećenjem bubrega (vidjeti poglavlja 4.2, 4.4 i 5.2):

Analiza bezbjednosnih podataka kod pacijenata liječenih monoterapijom kapecitabinom (kolorektalni karcinom), koji su imali oštećenje bubrega na uključenju, pokazala je povećanje incidence nastanka neželjenih reakcija na terapiju gradusa 3 i 4, u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega (36% kod pacijenata bez oštećenja bubrega n=268, u odnosu na 41% kod pacijenata sa blagim oštećenjem n=257 i 54% kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem n=59) (vidjeti poglavlje 5.2). Pacijenti sa umjerenim oštećenjem bubrega ispoljili su povećan stepen smanjenja doze (44%) u odnosu na 33% i 32% kod pacijenata bez, ili sa blagim oštećenjem bubrega, kao i povećanu incidencu ranijeg prekida terapije (21% prekida terapije tokom prva dva ciklusa) u odnosu na 5% i 8% kod pacijenata bez, ili sa blagim oštećenjem bubrega.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Manifestacije akutnog predoziranja uključuju: mučninu, povraćanje, dijareju, mukozitis, gastrointestinalnu iritaciju i krvarenje, i depresiju kostne srži. Liječenje predoziranja treba da obuhvati uobičajene terapijske i potporne medicinske intervencije, sa ciljem da se koriguju kliničke manifestacije i spriječe njihove eventualne komplikacije.

Farmakoterapijska grupa:Citostatici (Antimetaboliti), analozi pirimidina

ATC kod: L01BC06

Kapecitabin je necitotoksični fluoropirimidin karbamat, koji funkcioniše kao oralno primijenjeni prekursor citotoksičnog 5-fluorouracila (5-FU). Kapecitabin se aktivira preko nekoliko enzimskih koraka (vidjeti poglavlje 5.2). Enzim koji je uključen u finalnu konverziju do 5-FU, timidin fosforilaza (ThyPase), nalazi se u tumorskim tkivima, ali i u normalnim tkivima, iako u nižim nivoima. U ksenograft modelu humanog karcinoma, kapecitabin je pokazao sinergističko dejstvo u kombinaciji sa docetakselom, što može biti posljedica ushodne regulacije timidin fosforilaze docetakselom.

Postoje dokazi da metabolizam 5-FU u anaboličkom putu blokira metilacionu reakciju dezoksiuridilične kiseline u timidiličnu kiselinu, na taj način utičući na sintezu dezoksiribonukleinske kiseline (DNK). Inkorporacija 5-FU dovodi i do inhibicije RNK i sinteze proteina. Budući da su DNK i RNK veoma važne za ćelijsku diobu i rast, dejstvo 5-FU može da dovede do timidinske deficijencije koja izaziva neuravnoteženi rast i smrt ćelija. Dejstvo deprivacije DNK i RNK najizraženije je na onim ćelijama koje brže proliferišu i koje brže metabolizuju 5-FU.

Karcinom kolona i kolorektalni karcinom

Adjuvantna monoterapija kapecitabinom kod karcinoma kolona

Podaci iz jedne multicentrične randomizovane, kontrolisane kliničke studije faze III kod pacijenata sa stadijumom III (Djuksov stadijum C) karcinoma kolona podržavaju primjenu kapecitabina kao adjuvantne terapije za liječenje pacijenata sa karcinomom kolona (studija XACT; M66001). U ovom ispitivanju, 1987 pacijenata je randomizovano u grupe, jednu koja je primala kapecitabin (1250 mg/m2 dva puta dnevno u trajanju od 2 nedjelje, poslije čega slijedi nedjelju dana pauze, što se u vidu tronedjeljnog ciklusa ponavlja tokom 24 nedjelje), ili drugu, koja je primala 5-FU i leukovorin (režim klinike Mejo: 20 mg/m2 leukovorina IV praćeno sa 425 mg/m2 IV bolusa 5-FU, od prvog do petog dana, svakih 28 dana u trajanju od 24 nedjelje). Primjena kapecitabina je bila bar ekvivalentna učinku IV 5-FU/LV u trajanju preživljavanja bez bolesti u populacijama u ovom protokolu (koeficijent rizika 0,92; 95% CI 0,80-1,06). Kod ukupne randomizovane populacije, testiranje za razliku između kapecitabina i 5-FU/LV kada se radi o preživljavanju bez bolesti i ukupnom preživljavanju pokazalo je koeficijent rizika od 0,88 (95% CI 0,77 – 1,01; p=0,068) odnosno 0,86 (95% CI 0,74 – 1,01; p=0,060). Prosječno trajanje praćenja u trenutku analize iznosilo je 6,9 godina. U prethodno planiranoj multivarijantnoj Koks analizi, pokazana je superiornost kapecitabina u poređenju sa bolusom 5-FU/LV. Za uključivanje u ovaj model, sljedeći faktori su bili prethodno određeni za statističku analizu: godine starosti, vrijeme od operacije do randomizacije, pol, nivoi CEA na početku terapije (bazalni nivo), limfni čvorovi na početku terapije, i država. Kod ukupne randomizovane populacije pokazano je da je kapecitabin superiorniji od 5-FU/LV kada se radi o preživljavanju bez bolesti (koeficijent rizika 0,849; 95% CI 0,739 – 0,976; p=0,0212), kao i za ukupno preživljavanje (koeficijent rizika 0,828; 95% CI 0,705 – 0,971; p=0,0203)].

Kombinovana terapija u adjuvantnom liječenju karcinoma kolona

Podaci iz jedne multicentrične randomizovane, kontrolisane kliničke studije faze III kod pacijenata sa stadijumom III (Djuksov stadijum C) karcinoma kolona podržavaju primjenu kapecitabina u kombinaciji sa oksaliplatinom (XELOX) u adjuvantnom liječenju pacijenata sa karcinomom kolona (studija NO16968). U ovom ispitivanju, 944 pacijenta je randomizovano u grupu koja je primala kapecitabin u tronedjeljnim ciklusima tokom 24 nedjelje (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 2 nedjelje, nakon čega slijedi jednonedjeljna pauza) u kombinaciji sa oksaliplatinom (130 mg/m2 putem intravenske infuzije u trajanju od 2 sata, prvog dana, na svake 3 nedjelje); 942 pacijenta su randomizovana u grupu koja je dobijala bolus 5-FU i leukovorin. U primarnoj analizi preživljavanja bez bolesti, kod populacije pacijenata predviđenih za liječenje (ITT populacije), pokazano je da je kombinacija kapecitabin+oksaliplatin superiornija od 5-FU/LV (koeficijent rizika 0,80, 95% CI=[ 0,69; 0,93]; p=0,0045).

Trogodišnja stopa preživljavanja bez bolesti je iznosila 71% u grupi koja je dobijala kombinaciju kapecitabin+ oksaliplatin, u odnosu na 67% u grupi koja je dobijala 5-FU/LV. Analiza sekundarnog parametra preživljavanja bez relapsa RFS (relapse free survival) podržava ove rezultate sa koeficijentom rizika od 0,78 (95 % CI=[0,67; 0,92];p=0,0024) za kombinaciju kapecitabin + oksaliplatin u odnosu na 5-FU/LV. Kombinacija kapecitabin+oksaliplatin se pokazala superiornijom u pogledu ukupnog preživljavanja sa koeficijentom rizika od 0,87 (95% CI=[0,72;1,05]; p=0,1486), što predstavlja 13% smanjenja rizika od smrti. Petogodišnja stopa ukupnog preživljavanja je iznosila 78% za kombinaciju kapecitabin+ oksaliplatin u odnosu na 74% za 5-FU/LV. Podaci o efikasnosti se zasnivaju na prosječnom vremenu posmatranja od 59 mjeseci po pitanju ukupnog preživljavanja i 57 mjeseci preživljavanja bez bolesti. Stopa prekida terapije usljed neželjenih reakcija je bila veća u grupi koja je dobijala kombinaciju kapecitabin+oksaliplatin (21%), u odnosu na grupu koja je dobijala 5-FU/LV monoterapiju (9%) kod ITT populacije.

Monoterapija kapecitabinom u liječenju metastatskog kolorektalnog karcinoma

Podaci iz dvije identično dizajnirane, multicentrične, randomizovane, kontrolisane kliničke studije faze III (SO14695; SO14796) podržavaju primjenu kapecitabina kao terapije prvog reda metastatskog kolorektalnog karcinoma. U ovim ispitivanjima, 603 pacijenta su randomizovana u grupu da primaju terapiju kapecitabinom (1250 mg/m2 dva puta dnevno tokom 2 nedjelje, poslije čega slijedi jednonedjeljna pauza, u ciklusima od tri nedjelje), a 604 pacijenta u grupu koja je dobijala 5-FU i leukovorin (režim klinike Mejo: 20 mg/m2 leukovorina IV praćeno sa 425 mg/m2 IV bolusa 5-FU, od prvog do petog dana, svakih 28 dana). Ukupne objektivne stope odgovora u cjelokupnoj randomizovanoj populaciji (procjena istraživača) iznosile su 25,7% (kapecitabin) prema 16,7% (režim klinike Mejo); p<0,0002. Srednje vrijeme do progresije iznosilo je 140 dana (kapecitabin) prema 144 dana (režim klinike Mejo). Srednje preživljavanje iznosilo je 392 dana (kapecitabin) prema 391 dan (režim klinike Mejo). U ovom trenutku nema uporednih podataka o monoterapiji kapecitabinom kod kolorektalnog karcinoma u poređenju sa kombinovanim režimom kao terapijom prvog reda.

Kombinovana terapija u prvoj liniji terapije metastatskog kolorektalnog karcinoma

Podaci iz jedne multicentrične, randomizovane, kontrolisane kliničke studije faze III (NO16966) podržavaju primjenu kapecitabina u kombinaciji sa oksaliplatinom ili u kombinaciji sa oksaliplatinom i bevacizumabom kao terapije prvog reda metastatskog kolorektalnog karcinoma. Ova studija je imala dva dijela: prvi dio sa dvije grupe, u kome je 634 pacijenata randomizovano u dvije različite terapijske grupe, uključujući kombinaciju kapecitabin+oksaliplatin (XELOX) ili FOLFOX-4, i potom faktorski dio 2x2 u kome je 1401 pacijenata randomizovano u četiri različite terapijske grupe, uključujući kombinaciju XELOX+placebo, FOLFOX-4 + placebo, kombinaciju XELOX + bevacizumab, i FOLFOX-4 +bevacizumab. Terapijski režimi su prikazani u Tabeli 6.

Tabela 6. Terapijski režimi u studiji NO16966 (mCRC)

Neinferiornost u grupama koje su primale XELOX u poređenju sa onima koji su primali FOLFOX-4 u ukupnom poređenju pokazana je u smislu preživljavanja bez progresije kod pacijenata koji su ispunjavali kriterijume i u ITT populaciji (vidjeti Tabelu 7.). Rezultati pokazuju ekvivalenciju terapija XELOX i FOLFOX-4 u smislu ukupnog preživljavanja (vidjeti Tabelu 7.). Poređenje XELOX+ bevacizumab sa jedne strane i FOLFOX-4 +bevacizumab sa druge strane bila je prethodno definisana eksploratorna analiza. U poređenju ovih terapijskih podgrupa, XELOX+bevacizumab je bila slična kombinaciji FOLFOX-4+bevacizumab u smislu preživljavanja bez progresije bolesti (koeficijent rizika 1,01; 97,5% CI 0,84-1,22). Srednje trajanje praćenja u trenutku primarne analize u ITT populaciji iznosilo je 1,5 godina; podaci iz analiza poslije još jedne godine praćenja takođe su uključeni u Tabelu 7. Međutim analiza preživljavanja bez progresije (PFS) tokom terapije nije potvrdila rezultate opšte analize preživljavanja bez progresije i ukupnog preživljavanja: koeficijent rizika za XELOX u poređenju sa terapijom FOLFOX-4 iznosio je 1,24, gdje je 97,5% CI: 1,07- 1,44. Iako analiza osjetljivosti pokazuje da razlika u režimima doziranja i vremenu procjene karcinoma imaju uticaja na analizu PFS tokom terapije, nije nađeno puno objašnjenje ovog rezultata.

Tabela 7. Ključni rezultati procjene efikasnosti u analizi neinferiornosti u studiji NO 16966

*EPP= populacija pacijenata koji ispunjavaju kriterijume ; **ITT = populacija pacijenata koji su predviđeni za liječenje

U randomizovanoj, kontrolisanoj studiji faze III (CAIRO) proučavan je efekat upotrebe kapecitabina u početnoj dozi od 1000 mg/m2 tokom 2 nedjelje na svake 3 nedjelje u kombinaciji sa irinotekanom u prvoj liniji liječenja pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. Randomizovano je 820 pacijenata da prima ili sekvencijalnu terapiju (n=410) ili kombinovanu terapiju (n=410). Sekvencijalna terapija se sastojala od prve linije terapije kapecitabinom (1250 mg/m2 dva puta na dan tokom 14 dana), druge linije terapije irinotekanom (350 mg/m2 prvog dana), i treće linije kombinacije kapecitabina (1000 mg/m2 dva puta na dan tokom 14 dana) sa oksaliplatinom (130 mg/m2 prvog dana). Kombinovana terapija se sastojala od prve linije terapije kapecitabinom (1000 mg/m2 dva puta na dan tokom 14 dana) u kombinaciji sa irinotekanom (250 mg/m2 prvog dana) (XELIRI) i druge linije terapije kapecitabinom (1000 mg/m2 dva puta na dan tokom 14 dana) plus oksaliplatin (130 mg/m2 prvog dana). Svi terapijski ciklusi su davani u intervalima od 3 nedjelje. U prvoj liniji terapije medijana preživljavanja bez progresije u populaciji predviđenoj za liječenje iznosila je 5,8 mjeseci (95% CI, 5,1 -6,2 mjeseci) za kapecitabin monoterapiju i 7,8 mjeseci (95% CI, 7,0-8,3 mjeseci; p=0,0002) za XELIRI. Međutim, to je bilo povezano sa povećanom incidencom nastanka gastrointestinalne toksičnosti i neutropenije tokom prve linije terapije sa XELIRI (26% i 11% za XELIRI i prvu liniju terapije kapecitabinom, redom).

XELIRI je upoređivan sa terapijom 5-FU + irinotekan (FOLFIRI) u tri randomizovane studije kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. XELIRI režim doziranja je uključivao kapecitabin 1000 mg/m2 dva puta dnevno od 1. do 14. dana tronedjeljnog ciklusa u kombinaciji sa irinotekanom 250 mg/m2 prvog dana. U najvećoj studiji (BICC-C), pacijenti su randomizovani da primaju ili otvorenu terapiju FOLFIRI (n=144), bolus 5-FU (mIFL) (n=145) ili XELIRI (n=141) i dodatno su randomizovani da primaju ili dvostruko slijepu terapiju celekoksibom ili placebo. Medijana preživljavanja bez progresije bolesti iznosila je 7,6 mjeseci za FOLFIRI, 5,9 mjeseci za mIFL (p=0,004) (za poređenje sa FOLFIRI), i 5,8 mjeseci za XELIRI (p=0,015). Medijana ukupnog preživljavanja iznosila je 23,1 mjesec za FOLFIRI, 17,6 mjeseci za mIFL (p=0,09), i 18,9 mjeseci za XELIRI (p=0,27). Kod pacijenata tretiranih sa XELIRI javila se previsoka gastrointestinalna toksičnost u poređenju sa pacijentima tretiranim sa FOLFIRI (dijareja 48% i 14% za XELIRI i FOLFIRI, redom).

U EORTC studiji, pacijenti su bili randomizovani da primaju ili otvorenu terapiju FOLFIRI (n=41) ili XELIRI (n=44) i dodatno randomizovani ili na duplo slijepu terapiju celekoksibom ili na placebo. Medijana preživljavanja bez progresije bolesti i medijana ukupnog preživljavanja je bila kraća za XELIRI u poređenju sa FOLFIRI (preživljavanje bez progresije 5,9 mjeseci u poređenju sa 9,6 mjeseci, i ukupno preživljavanje 14,8 mjeseci u poređenju sa 19,9 mjeseci), i pritom je prijavljen prekomjeran stepen pojave dijareje kod pacijenata koji su primali XELIRI terapiju (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).

U studiji koju su objavili Skof i saradnici, pacijenti su randomizovani da primaju ili FOLFIRI ili XELIRI. Stopa ukupnog odgovora iznosila je 49% u grani koja je primala XELIRI, i 48% u grani koja je primala FOLFIRI (p=0,76). Na kraju terapije, 37% pacijenata iz grane koja je primala XELIRI i 26% pacijenata iz grane koja je primala FOLFIRI je bilo bez prisustva bolesti (p=0,56). Toksičnost između terapija je bila slična, sa izuzetkom neutropenije koja je češće prijavljivana kod pacijenata koji su primali FOLFIRI.

Montanjani i saradnici su iskoristili rezultate tri gore pomenute studije kako bi sproveli sveukupnu analizu randomizovanih studija koje porede FOLFIRI i XELIRI terapijske režime u liječenju metastatskog kolorektalnog karcinoma. Značajno smanjenje rizika od progresije povezano je sa primjenom FOLFIRI (HR, 0,76; 95% CI, 0,62-0,95; P<0,01), djelimično usljed slabe tolerancije na korišćeni XELIRI režim.

Podaci iz randomizovane kliničke studije (Suglakos i saradnici, 2012.) koja poredi FOLFIRI + bevacizumab sa XELIRI + bevacizumab nisu pokazali značajne razlike u preživljavanju bez progresije bolesti ili ukupnom preživljavanju između ovih terapija. Pacijenti su randomizovani da primaju ili FOLFIRI plus bevacizumab (grana-A, n=167) ili XELIRI plus bevacizumab (grana-B, n=166). U grani B, XELIRI režim koristi kapecitabin 1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana + irinotekan 250 mg/m2 prvog dana. Medijana preživljavanja bez progresije bolesti iznosila je 10,0 i 8,9 mjeseci; p=0,64, ukupno preživljavanje 25,7 i 27,5 mjeseci; p=0,55 i stopa odgovora 45,5 i 39,8%; p=0,32 za FOLFIRI-bevacizumab i XELIRI-bevacizumab, redom. Pacijenti na terapiji XELIRI + bevacizumab prijavili su značajno veću incidencu pojave dijareje, febrilne neutropenije i šaka-stopalo kožnih reakcija, nego pacijenti na terapiji FOLFIRI + bevacizumab, sa značajno povećanim odlaganjima terapije, smanjenjima doze i prekidima terapije.

Podaci iz multicentrične, randomizovane, kontrolisane studije faze II (AIO KRK 0604) podržavaju primjenu kapecitabina u početnoj dozi od 800 mg/m2 tokom 2 nedjelje na svake 3 nedjelje u kombinaciji sa irinotekanom i bevacizumabom kao prvu liniju terapije pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. 120 pacijenata je randomizovano da prima izmijenjeni XELIRI režim sa kapecitabinom (800 mg/m2 dva puta na dan tokom dve nedjelje, poslije čega slijedi period odmora od 7 dana ), irinotekanom (200 mg/m2 u vidu 30-minutne infuzije prvog dana svake 3 nedjelje), i bevacizumabom (7,5 mg/kg u vidu 30- do 90-minutne infuzije prvog dana svake 3 nedjelje); 127 pacijenata randomizovano je da prima kapecitabin (1000 mg/m2 dva puta na dan tokom dvije nedjelje, poslije čega slijedi period odmora od 7 dana), oksaliplatin (130 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 nedjelje), i bevacizumab (7,5 mg/kg u vidu 30- do 90-minutne infuzije prvog dana svake 3 nedjelje). Po završetku praćenja studijske populacije u srednjem trajanju od 26,2 mjeseca, odgovori na terapiju su bili kao što je prikazano u tabeli ispod:

Tabela 8. Ključni rezultati efikasnosti AIO KRK studije

Kombinovana terapija u drugoj liniji metastatskog kolorektalnog karcinoma

Podaci iz jedne multicentrične, randomizovane kontrolisane studije faze III (NO16967) podržavaju primjenu kapecitabina u kombinaciji sa oksaliplatinom u drugoj liniji terapije metastatskog kolorektalnog karcinoma. U ovom ispitivanju, 627 pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom koji su prethodno primali irinotekan u kombinaciji sa režimom sa fluoropirimidinom kao terapiju prvog reda randomizovani su da primaju XELOX ili FOLFOX-4. U Tabeli 6. prikazani su terapijski režimi XELOX i FOLFOX-4 (bez dodavanja placeba ili bevacizumaba). Pokazano je da XELOX nije inferiornija u odnosu na FOLFOX-4 u smislu preživljavanja bez progresije u populaciji po protokolu i u ITT populaciji (vidjeti Tabelu 9.). Rezultati pokazuju da je XELOX ekvivalentan terapiji FOLFOX-4 u smislu ukupnog preživljavanja (vidjeti Tabelu 9). Srednje praćenje u trenutku primarne analize u ITT populaciji iznosilo je 2,1 godinu. Podaci iz analiza poslije dodatnih 6 mjeseci praćenja uključeni su u Tabelu 9.

Tabela 9. Ključni rezultati efikasnosti u analizi neinferiornosti u studiji NO 16967

*PPP=populacija po protokolu; **ITT= pacijenti predviđeni za liječenje

Uznapredovali karcinom želuca

Podaci iz jednog multicentričnog, randomizovanog, kontrolisanog kliničkog ispitivanja faze III kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom želuca podržavaju primjenu kapecitabina kao terapije prve linije uznapredovalog karcinoma želuca (ML17032). U ovom ispitivanju, 160 pacijenata je randomizovano da prima terapiju kapecitabin (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 2 nedjelje, poslije čega slijedi sedmodnevna pauza) i cisplatin (80 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije svake tri nedjelje). Ukupno je 156 pacijenata randomizovano da prima terapiju 5-FU (800 mg/m2 dnevno, kontinuirana infuzija od prvog do petog dana svake tri nedjelje) i cisplatin (80 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake tri nedjelje). Kombinacija kapecitabin+cisplatin nije bila inferiornija od kombinacije 5-FU+ cisplatin u smislu preživljavanja bez progresije bolesti u analizi po protokolu (koeficijent rizika 0,81; 95% CI 0,63-1,04). Srednje preživljavanje bez progresije bolesti iznosilo je 5,6 mjeseci (kapecitabin+cisplatin) u poređenju sa 5,0 mjeseci (5-FU+ cisplatin). Koeficijent rizika za trajanje preživljavanja (ukupno preživljavanje) bio je sličan koeficijentu rizika za preživljavanje bez progresije bolesti (koeficijent rizika 0,85; 95% CI 0,64-1,13). Srednje trajanje preživljavanja iznosilo je 10,5 mjeseci (kapecitabin+cisplatin) u poređenju sa 9,3 mjeseca (5-FU+cisplatin).

Podaci iz jedne randomizovane, multicentrične studije faze III u kojoj je upoređen kapecitabin sa 5-FU i oksaliplatin sa cisplatinom kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom želuca podržavaju primjenu kapecitabina kao terapije prve linije uznapredovalog karcinoma želuca (REAL-2). U ovom ispitivanju, 1002 pacijenata je randomizovano u 2x2 faktorskom dizajnu u jednu od sljedeće četiri grupe:

- ECF: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus prvog dana svake 3 nedjelje), cisplatin (60 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 nedjelje) i 5-FU (200 mg/m2 dnevno u kontinuiranoj infuziji preko centralne linije),

- ECX: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus prvog dana svake 3 nedjelje), cisplatin (60 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 nedjelje) i kapecitabin (625 mg/m2 dva puta dnevno, kontinuirano),

- EOF: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus prvog dana svake 3 nedjelje), oksaliplatin (130 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 nedjelje) i 5-FU (200 mg/m2 dnevno u kontinuiranoj infuziji preko centralne linije),

- EOX: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus prvog dana svake 3 nedjelje), oksaliplatin (130 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 nedjelje) i kapecitabin (625 mg/m2 dva puta dnevno, kontinuirano).

Primarne analize efikasnosti u populaciji po protokolu pokazale su da u ukupnom preživljavanju nijesu inferiorniji režimi bazirani na kapecitabinu u poređenju sa 5-FU (koeficijent rizika 0,86; 95% CI 0,8 -0,99), kao ni režimi bazirani na oksaliplatinu u poređenju sa cisplatinom (koeficijent rizika 0,92; 95% CI 0,80 -1,1). Srednje ukupno preživljavanje iznosilo je 10,9 mjeseci u režimima baziranim na kapecitabinu, a 9,6 mjeseci u režimima baziranim na 5-FU. Srednje ukupno preživljavanje iznosilo je 10,0 mjeseci u režimima baziranim na cisplatinu, a 10,4 mjeseci u režimima baziranim na oksaliplatinu.

Kapecitabin je korišćen i u kombinaciji sa oksaliplatinom za liječenje uznapredovalog karcinoma želuca. Studije sa kapecitabin monoterapijom ukazuju na to da kapecitabin ima dejstvo kod uznapredovalog karcinoma želuca.

Karcinom kolona, kolorektalni karcinom i uznapredovali karcinom želuca: meta-analiza

Jedna meta-analiza šest kliničkih ispitivanja (studije SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) podržava zamjenu 5-FU kapecitabinom u monoterapiji i kombinovanoj terapiji gastrointestinalnih karcinoma. Ova objedinjena analiza uključuje 3097 pacijenata koji su primali režime koji sadrže kapecitabin i 3074 pacijenata koji su primali režime koji sadrže 5-FU. Srednje ukupno vrijeme preživljavanja iznosilo je 703 dana (95% CI: 671; 745) kod pacijenata koji su primali režime koji sadrže kapecitabin, odnosno 683 dana (95% CI: 646; 715) kod pacijenata koji su primali režime koji sadrže 5-FU. Koeficijent rizika za ukupno preživljavanje iznosio je 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p=0,0489), što govori da su režimi koji sadrže kapecitabin nisu inferiorni u odnosu na one koji sadrže 5-FU.

Karcinom dojke:

Kombinovana terapija kapecitabinom i docetakselom kod lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke

Podaci iz jedne multicentrične, randomizovane, kontrolisane kliničke studije faze III podržavaju primjenu kapecitabina u kombinaciji sa docetakselom za liječenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspjeha citotoksične hemoterapije, uključujući antraciklin. U ovom ispitivanju, 255 pacijenata je randomizovano da prima kapecitabin (1250 mg/m2 dva puta dnevno u trajanju od dvije nedjelje, poslije čega slijedi jednonedjeljna pauza i docetaksel 75 mg/m2 kao jednočasovna intravenska infuzija svake tri nedjelje), a 256 pacijenata je randomizovano da prima samo docetaksel (100 mg/m2 kao jednočasovnu intravensku infuziju svake tri nedjelje). Preživljavanje je superiornije u grupi koja je primala kombinaciju kapecitabin+docetaksel (p=0,0126). Srednje preživljavanje iznosilo je 442 dana (kapecitabin + docetaksel) u odnosu na 352 dana (samo docetaksel). Ukupne objektivne stope preživljavanja u cjelokupnoj randomizovanoj populaciji (procjena istraživača) iznosile su 41,6% (kapecitabin + docetaksel) prema 29,7% (samo docetaksel ); p = 0,0058. Vrijeme do progresije bolesti je bilo superiornije u grupi koja je primala kombinaciju kapecitabin+docetaksel (p<0,0001). Srednje vrijeme do progresije iznosilo je 186 dana (kapecitabin + docetaksel) prema 128 dana (samo docetaksel).

Monoterapija kapecitabinom poslije neuspjeha terapije taksanima, hemoterapije koja sadrži antraciklin, i kod pacijenata kod kojih antraciklinska terapija nije indikovana

Podaci iz dvije multicentrične kliničke studije faze II podržavaju primjenu kapecitabin monoterapije za liječenje pacijenata nakon neuspjeha taksana i hemoterapije koja sadrži antraciklin ili za koje dalja antraciklinska terapija nije indikovana. U ovim ispitivanjima, ukupno 236 pacijenata dobijalo je kapecitabin (1250 mg/m2 dva puta dnevno u trajanju od dvije nedjelje, poslije čega slijedi jednonedjeljna pauza). Ukupne objektivne stope preživljavanja (procjena istraživača) iznosile su 20% (prva studija) i 25% (druga studija). Srednje vrijeme do progresije bolesti iznosilo je 93, odnosno 98 dana. Srednje preživljavanje iznosilo je 384 i 373 dana.

Sve indikacije

Meta-analiza 14 kliničkih studija sa podacima preko 4700 pacijenata liječenih kapecitabinom u monoterapiji ili u kombinaciji sa različitim hemoterapijskim režimima u više indikacija (karcinom kolona, kolorektuma, želuca i dojke) pokazala je da pacijenti liječeni kapecitabinom koji razviju sindrom šaka-stopalo imaju duže ukupno preživljavanje u poređenju sa pacijentima koji nisu razvili sindrom šaka-stopalo: srednje ukupno preživljavanje 1100 dana (95% CI 1007;1200) u odnosu na 691 dan (95% CI 638; 754) uz koeficijent rizika od 0,61 (95% CI 0,56; 0,66).

Pedijatrijska populacija:

Evropska agencija za ljekove je odustala od obaveze da se sprovedu studije sa kapecitabinom u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa adenokarcinomom kolona i rektuma, adenokarcinomom želuca i karcinomom dojke (vidjeti poglavlje 4.2 za informacije o primjeni kod pedijatrijske populacije).

Farmakokinetika kapecitabina procjenjivana je u doznom rasponu od 502 – 3514 mg/m2 dnevno. Parametri kapecitabina, 5'-deoksi-5-fluorocitidina (5'-DFCR) i 5'-deoksi-5-fluorouridina (5'-DFUR) mjereni 1. i 14. dana bili su slični. PIK vrijednost 5-FU bila je 30-35% veća 14.-og dana. Smanjenje doze kapecitabina smanjuje sistemsku izloženost 5-FU više nego srazmjerno dozi, zbog nelinearne farmakokinetike ovog aktivnog metabolita.

Resorpcija:

Nakon oralne primjene, kapecitabin se brzo i u velikoj mjeri resorbuje, poslije čega slijedi ekstenzivna konverzija u metabolite, 5'-DFCR i 5'-DFUR. Primjena sa hranom smanjuje brzinu resorpcije kapecitabina, ali to ima samo malo dejstvo na PIK vrijednost 5'-DFUR, kao i na PIK narednog metabolita, 5-FU. Pri dozi od 1250 mg/m2 14. dana po unosu hrane, maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax u µg/ml) kapecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU i FBAL iznosile su 4,67; 3,05; 12,1; 0,95, odnosno 5,46. Vrijeme do maksimalne koncentracije u plazmi (Tmax u satima) iznosilo je 1,50; 2,00; 2,00; 2,00, odnosno 3,34 sati. Vrijednosti PIK0-͚ u µgh/ml iznosile su 7,75; 7,24; 24,6; 2,03, odnosno 36,3.

Distribucija:

In vitro ispitivanja humane plazme pokazala su da se kapecitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR i 5-FU vezuju za proteine plazme 54%, 10%, 62% odnosno 10%, i to uglavnom za albumin.

Biotransformacija:

Kapecitabin se prvo metabolizuje hepatičnom karboksilesterazom u 5'-DFCR koji se onda konvertuje u 5'-DFUR citidin deaminazom, koja je uglavnom locirana u jetri i tumorskom tkivu. Dalja katalitička aktivacija 5'-DFUR se onda odvija pomoću timidin fosforilaze (ThyPase). Enzimi koji su uključeni u katalitičku aktivaciju nalaze se u tumorskom tkivu, ali i u normalnim tkivima, iako obično u nižim nivoima. Sekvencijalna enzimska biotransformacija kapecitabina u 5-FU dovodi do većih koncentracija u tumorskim tkivima. U slučaju kolorektalnih karcinoma, generisanje 5-FU je izgleda u velikoj mjeri lokalizovano u stromalnim tumorskim ćelijama. Po oralnom davanju kapecitabina pacijentima sa kolorektalnim karcinomom, odnos koncentracije 5-FU u kolorektalnom karcinomu i onoga u okolnom tkivu iznosio je 3,2 (u rasponu od 0,9 do 8,0). Odnos koncentracije 5-FU u karcinomu i plazmi iznosio je 21,4 (raspon 3,9 do 59,9, n=8), dok je odnos u zdravim tkivima prema plazmi bio 8,9 (raspon od 3,0 do 25,8, n=8). Aktivnost timidin fosforilaze je mjerena i pokazala se 4 puta većom u primarnom kolorektalnom karcinomu nego u okolnom normalnom tkivu. Po imunohistohemijskim ispitivanjima, izgleda da je timidin fosforilaza u velikoj mjeri lokalizovana u tumorskim stromalnim ćelijama.

5-FU se dalje katabolizuje enzimom dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD) u daleko manje toksični dihidro-5-fluorouracil (FUH2). Dihidropirimidinaza cijepa pirimidinski prsten i dobija se 5-fluoro-ureidopropionska kiselina (FUPA). Konačno, beta-ureido-propionaza cijepa FUPA u alfa-fluoro-beta-alanin (FBAL) koji se izbacuje urinom. Aktivnost dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) je korak koji ograničava brzinu. Deficijencija DPD može da dovede do pojačane toksičnosti kapecitabina (vidjeti poglavlja 4.3 i 4.4).

Eliminacija:

Poluvrijeme eliminacije (t½ u satima) kapecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU i FBAL iznosi 0,85; 1,11; 0,66; 0,76, odnosno 3,23. Kapecitabin i njegovi metaboliti se pretežno izlučuju urinom: 95,5% unijete doze kapecitabina izluči se urinom. Izlučivanje putem fecesa je minimalno (2,6%). Glavni metabolit koji se izlučuje urinom je FBAL, koji čini 57% unijete doze. Oko 3% unijete doze se izlučuje urinom u nepromijenjenom obliku.

Kombinovana terapija:

Ispitivanja faze I kojima se procjenjuje dejstvo kapecitabina na farmakokinetiku docetaksela ili paklitaksela i obrnuto, nijesu pokazala dejstvo kapecitabina na farmakokinetiku docetaksela ili paklitaksela (Cmax i PIK), niti su docetaksel ili paklitaksel uticali na farmakokinetiku 5'-DFUR.

Farmakokinetika kod posebnih grupa pacijenata:

Populaciona farmakokinetička analiza obavljena je nakon terapije kapecitabinom kod 505 pacijenata sa kolorektalnim karcinomom u dozi od 1250 mg/m2 dva puta dnevno. Pol, prisustvo ili odsustvo metastaza na jetri na početku terapije, Karnofski performans status, ukupni bilirubin, albumin u serumu, ASAT i ALAT nijesu imali statistički značajno dejstvo na farmakokinetiku 5'-DFUR, 5-FU i FBAL.

Pacijenti sa oštećenjem jetre zbog metastaza na jetri: Na osnovu farmakokinetičkih studija kod pacijenata oboljelih od karcinoma sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre zbog metastaza na jetri, pokazalo se da se bioraspoloživost kapecitabina i izloženost 5-FU mogu povećati u poređenju sa pacijentima koji nemaju oštećenje jetre. Nema farmakokinetičkih podataka o pacijentima sa teškim oštećenjem jetre.

Pacijenti sa oštećenjem bubrega: Na osnovu farmakokinetičkih studija kod pacijenata oboljelih od karcinoma sa umjerenim do teškim oštećenjem bubrega, nema dokaza o uticaju klirensa kreatinina na farmakokinetiku intaktnog lijeka i 5-FU. Pokazano je da klirens kreatinina utiče na sistemsku izloženost 5'-DFUR (35% povećanje PIK vrijednosti kada se klirens kreatinina smanji za 50%) i FBAL (114% povećanje PIK vrijednosti kada se klirens kreatinina smanji za 50%). FBAL je metabolit bez antiproliferativnog dejstva.

Pacijenti starijeg životnog doba: Na osnovu populacione farmakokinetičke analize koja je uključila pacijente različite starosti (od 27 do 86 godina) i obuhvatila 234 pacijenta (46%) ≥65 godina, starosno doba nema uticaja na farmakokinetiku 5'-DFUR i 5-FU. PIK vrijednost FBAL povećava se sa starenjem (20% povećanje starosnog doba dovodi do 15% povećanja PIK vrijednosti FBAL). Ova promjena je vjerovatno uzrokovana promjenama bubrežne funkcije.

Etnički faktori: nakon oralne primjene 825 mg/m2 kapecitabina dva puta dnevno u trajanju od 14 dana, japanski pacijenti (n=18) su imali oko 36% niži Cmax i 24% nižu PIK vrijednost za kapecitabin od pacijenata bijele rase (n=22). Japanski pacijenti su imali oko 25% niži Cmax i 34% nižu PIK vrijednost za FBAL od pacijenata bijele rase. Klinički značaj ovih razlika nije poznat. U izloženosti drugim metabolitima (5'-DFCR, 5'-DFUR i 5-FU) nema značajnih razlika.

U ispitivanjima toksičnosti nakon ponovljenih doza, dnevna oralna primjena kapecitabina cinomolgus majmunima i miševima dovela je do toksičnog dejstva na gastrointestinalni, limfoidini i hematopoetski sistem, tipično za fluoropirimidine. Ove toksičnosti su bile reverzibilne. Toksičnost kože, koja se odlikuje degenerativnim/regresivnim promjenama, zabilježena je pri primjeni kapecitabina. Kapecitabin nije imao toksično dejstvo na jetru i CNS. Kardiovaskularna toksičnost (npr. produženje intervala PR- i QT) bila je uočena kod cinomolgus majmuna nakon intravenske primjene (100 mg/kg), ali ne i nakon ponovljene oralne doze (1379 mg/m2 dnevno).

Dvogodišnje ispitivanje karcinogenosti na miševima nije dalo nikakve dokaze o karcinogenosti kapecitabina.

Tokom standardnog ispitivanja dejstva na fertilnost, primijećena je smanjena fertilnost ženki miševa koje su primale kapecitabin. Međutim, ovo dejstvo je bilo reverzibilno nakon perioda bez primanja lijeka. Pored toga, tokom ispitivanja koje je trajalo 13 nedjelja, atrofične i degenerativne promjene pojavile su se na reproduktivnim organima mužjaka miševa. Međutim, ovi efekti su bili reverzibilni nakon perioda bez primanja lijeka (vidjeti poglavlje 4.6.).

U ispitivanjima embriotoksičnosti i teratogenosti kod miševa, primijećeno je dozno srazmjerno povećanje fetalne resorpcije i teratogenosti. Kod majmuna, pobačaji i embrioletalnost zabilježeni su pri korišćenju visokih doza, ali nije bilo dokaza o teratogenosti.

Kapecitabin nije imao mutageno dejstvo na bakterije in vitro (Ames test) ili ćelije sisara (test genske mutacije V79/HPRT kineskog hrčka). Međutim, slično drugim analozima nukleozida (t.j. 5-FU), kapecitabin je imao klastogeno dejstvo na humane limfocite (in vitro), a pozitivan trend je zabilježen i u mikronukleusnom testu kostne srži kod miševa (in vivo).

U sastavu jezgra tablete:

Kroskarmeloza natrijum;

Celuloza, mikrokristalna;

Hipromeloza;

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;

Magnezijum stearat.

U sastavu film omotača:

Hipromeloza;

Titan dioksid (E171);

Talk;

Makrogol 400;

Gvožđe oksid, crveni (E172);

Gvožđe oksid, žuti (E172).

Nije poznata.

3 godine

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Xalvobin 150 mg

Unutrašnje pakovanje: PVC/PVDC-Aluminijumski ili PVC/PE/PVDC-Aluminijumski blister sa 10 film tableta.

Spoljnje pakovanje: složiva kartonska kutija sa 6 blistera

Xalvobin 500 mg

Unutrašnje pakovanje: PVC/PVDC-Aluminijumski ili PVC/PE/PVDC-Aluminijumski blister sa 10 film tableta.

Spoljnje pakovanje: složiva kartonska kutija sa 12 blistera

Neupotrijebljeni lijek ili ostatak lijeka se odlaže i uništava u skladu sa važećim propisima.

Lijek Xalvobin pripada grupi ljekova koji se nazivaju „citostatici“, koji zaustavljaju rast ćelija raka. Lijek Xalvobin sadrži kapecitabin, koji sam po sebi nije citostatik. Tek pošto se resorbuje u organizmu, on se mijenja u aktivnu antikancerogenu supstancu (više u tumorskom tkivu nego u normalnom tkivu).

Lijek Xalvobin se koristi za liječenje raka debelog crijeva, rektuma, želuca ili dojke. Pored toga, lijek Xalvobin se koristi da bi se spriječila ponovna pojava raka debelog crijeva nakon potpunog hirurškog uklanjanja raka.

Lijek Xalvobin može da se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim ljekovima.

Lijek Xalvobin ne smijete koristiti:

- ako ste alergični (preosjetljivi ) na kapecitabin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci lijeka (navedenih u poglavlju 6.). Morate obavijestiti ljekara ako znate da ste alergični ili preosjetljivi na ovaj lijek,

- ako ste ranije imali teške reakcije na terapiju fluoropirimidinima (grupa antikancerogenih ljekova,

kao što je fluorouracil),

- ako ste trudni ili dojite,

- ako imate izrazito smanjenje broja leukocita ili trombocita u krvi (leukopenija, neutropenija ili

trompocitopenija),

- ako imate teško oboljenje jetre ili bubrega,

- ako Vam je poznato da imate nedostatak enzima dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD),

- ako se liječite ili ste se u posljednje četiri nedjelje liječili brivudinomkao dio terapije herpes zoster virusa (ovčije boginje ili osip).

Upozorenja i mjere opreza:

Prije primjene lijeka Xalvobin, obavijestite ljekara:

- ako imate djelimični nedostatak aktivnosti enzima dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD),

- ako imate oboljenje jetre ili bubrega,

- ako imate ili ste imali problem sa srcem (kao što je nepravilan rad srca ili bol u grudima, vilici ili leđima pri fizičkom naporu zbog problema sa protokom krvi do srca),

- ako imate neko oboljenje mozga (npr. rak koji se proširio na mozak, ili oštećenje nerava (neuropatija),

- ako imate poremećaj nivoa kalcijuma (primijećen prilikom analize krvi),

- ako imate dijabetes (šećernu bolest),

- ako ne možete da zadržite vodu ili hranu u svom tijelu zbog mučnine i povraćanja,

- ako imate dijareju (proliv),

- ako ste dehidrirali ili možete dehidrirati,

- ako imate disbalans jona u krvi (disbalans elektrolita, primijećen prilikom analize krvi),

- ako ste ranije imali probleme sa očima, pošto može biti potrebna dodatna kontrola Vaših očiju,

- ako imate tešku kožnu reakciju.

Nedostatak DPD: nedostatak DPD je rijetko oboljenje prisutno od rođenja, koje obično ne izaziva zdravstvene probleme sem ukoliko ne koristite određene ljekove. U slučaju da imate nedostatak DPD koji nije prepoznat i koristite lijek Xalvobin, može doći do pojave teških neželjenih dejstava (opisanih u poglavlju 4. Neželjena dejstva). Odmah obavijestite svog ljekara ako ste zabrinuti zbog nekog neželjenog dejstva ili primijetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu (vidjeti poglavlje 4. Neželjena dejstva).

Djeca i adolescenti

Lijek Xalvobin nije indikovan za upotrebu kod djece i adolescenata. Nemojte davati lijek Xalvobin djeci i adolescentima.

Primjena drugih ljekova

Prije početka liječenja, obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove. To je izuzetno važno, jer uzimanje više ljekova istovremeno može da pojača ili da oslabi dejstvo ljekova.

Morate biti posebno oprezni ako uzimate neki od sljedećih ljekova:

- ljekove protiv gihta (alopurinol),

- ljekove za razrjeđivanje krvi (kumarin, varfarin),

-

- ljekove protiv epileptičnih napada ili tremora (drhtanja pojedinih mišića, ruku, nogu ili cijelog tijela usljed grčeva) (fenitoin),

- interferon-alfa,

- primate radioterapiju ili izvjesne ljekove koji se koriste u liječenju raka (folinska kiselina, oksaliplatin, bevacizumab, cisplatin, irinotekan),

- ljekove koji se koriste za liječenje deficita folne kiseline.

Uzimanje lijeka Xalvobin sa hranom ili pićem

Lijek Xalvobin treba da uzimate najkasnije 30 minuta poslije obroka.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Lijek Xalvobin ne smijete uzimati ako ste trudni ili mislite da postoji mogućnost da ste trudni.

Ne smijete dojiti ako uzimate lijek Xalvobin i tokom 2 nedjelje nakon posljednje doze.

Pacijentkinje u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije lijekom Xalvobin i tokom 6 mjeseci nakon posljednje doze.

Pacijenti muškog pola sa partnerkama u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasnu kontracepciju tokom liječenja lijekom Xalvobin i tokom 3 mjeseca nakon posljednje doze.

Prije uzimanja bilo kog lijeka, posavjetujte se sa ljekarom ili farmaceutom.

Uticaj lijeka Xalvobin na upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Primjena lijeka Xalvobin može da izazove vrtoglavicu, mučninu ili umor. Prema tome, moguće je da primjena lijeka može uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Xalvobin

Ovaj lijek sadrži laktozu.

U slučaju da Vam je ljekar rekao da ne podnosite neke od šećera, posavjetujte se sa ljekarom prije primjene lijeka Xalvobin.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Lijek Xalvobin propisuje samo ljekar sa iskustvom u terapiji raka.

Ljekar će Vam propisati dozu i terapijski režim koji su odgovarajući za Vas. Doza lijeka Xalvobin se određuje na osnovu površine tijela koja se izračunava na osnovu Vaše visine i tjelesne mase.

Uobičajena doza za odrasle je 1250 mg/m2 površine tijela, dva puta dnevno (ujutru i uveče).

Navodimo dva primjera:

• osoba čija je tjelesna masa 64 kg, a visina 1,64 m, ima površinu tijela od 1,7 m2 i treba da uzima 4 tablete od 500 mg i jednu tabletu od 150 mg dva puta dnevno;
• osoba čija je tjelesna masa 80 kg, a visina 1,80 m, ima površinu tijela od 2,00 m2 i treba da uzima 5 tableta od 500 mg dva puta dnevno.

Tablete lijeka Xalvobin se obično uzimaju tokom 14 dana, poslije čega slijedi pauza od 7 dana (kada se tablete ne uzimaju). Ovaj period od 21 dan se naziva jedan terapijski ciklus.

U kombinaciji sa drugim ljekovima, uobičajena doza za odrasle može da bude manja od 1250 mg/m2 površine tijela, i može se desiti da treba da uzimate tablete tokom drugačije definisanih vremenskih perioda (npr. svakoga dana, bez pauze).

Vaš ljekar će Vam reći koju dozu treba da uzimate, kada da je uzimate i koliko dugo treba da je uzimate.

Ljekar će Vam možda propisati kombinaciju tableta od 150 mg i 500 mg za svaku dozu.

- Uzimajte tablete ujutru i uveče kao što Vam je propisao Vaš ljekar.

- Uzimajte tablete najkasnije 30 minuta po završetku obroka (doručak i večera) i progutajte ih cijele sa vodom. Tablete nemojte mrviti niti lomiti. Ako ne možete progutati tabletu, obratite se svom ljekaru.

- Važno je da lijek uzimate tačno onako kako Vam je propisao ljekar.

Ako ste uzeli više lijeka Xalvobin nego što je trebalo

Ukoliko ste uzeli veću dozu lijeka Xalvobin nego što je trebalo, posavjetujte se što je prije moguće sa ljekarom prije uzimanja sljedeće doze.

U slučaju da ste uzeli više lijeka nego što je trebalo, može doći do pojave neželjenih dejstava: osjećaj slabosti, proliv, upala ili ulceracije (zagnojene ranice) u crijevima ili usnoj duplji, bol ili krvarenje u crijevima ili želucu, depresija kostne srži (smanjenje broja pojedinih vrsta krvnih ćelija). Obratite se svom ljekaru ako primijetite bilo koji od ovih simptoma.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Xalvobin

Ukoliko zaboravite da popijete lijek, nikada ne uzimajte propuštenu dozu naknadno.

Ne uzimajte dvostruku dozu lijeka da biste nadoknadili propuštenu. Umjesto toga, nastavite sa uobičajenim režimom doziranja i posavjetujte se sa ljekarom.

Ako prestanete da uzimate lijek Xalvobin

Prestanak terapije lijekom Xalvobin nije povezan ni sa kakvim neželjenim reakcijama. U slučaju da uzimate kumarinske antikoagulanse (npr. fenprokumon), prestanak uzimanja lijeka Xalvobin može da iziskuje da ljekar prilagodi dozu ovog antikoagulansa.

Ako imate bilo kakvih drugih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Xalvobin može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

ODMAH PRESTANITE da uzimate lijek Xalvobin i obratite se ljekaru, ako se pojavi bilo koji od sljedećih simptoma:

- proliv: ako svakoga dana imate povećanje učestalosti pražnjenja crijeva za 4 ili više u odnosu na normalan broj pražnjenja crijeva tokom dana, ili ako se proliv pojavi tokom noći;

- povraćanje: ako povraćate više od jednom u roku od 24 sata;

- mučnina: ako izgubite apetit i količina hrane koju uzimate svakog dana je daleko manja nego obično;

- stomatitis: ako imate bol, crvenilo, otoke ili rane u ustima i/ili grlu;

- kožna reakcija šaka-stopalo: ako imate bol, otok, crvenilo ili peckanje na šakama i/ili stopalima;

- povišena temperatura: ako imate temperaturu 38oC ili veću;

- infekcija: ako imate infekciju izazvanu bakterijama, virusom ili drugim organizmima;

- bol u grudima: ako osjetite bol lokalizovan u centru grudnog koša, posebno ako se on pojavljuje tokom naprezanja;

- Stivens-Džonson sindrom: ukoliko imate bolan crveni ili ružičast osip koji se širi i plikove i/ili druge rane koje se javljaju na sluzokoži (npr. usta i usne), posebno ukoliko ste prije toga imali osjetljivost na svjetlost, infekcije respiratornog sistema (npr. bronhitis) i/ili temperaturu;

- nedostatak DPD: ukoliko imate nedostatak DPD, izloženi ste povećanom riziku od pojave akutnih reakcija toksičnosti i teških, životno ugrožavajućih, ili fatalnih neželjenih reakcija izazvanih kapecitabinom (npr. stomatitis, zapaljenje sluznice, dijareja, neutropenija i neurotoksičnost).

Ako se primijete rano, ove neželjene reakcije se obično povuku u roku od 2 do 3 dana po prestanku terapije. Ako se, međutim, neželjene reakcije nastave, odmah se obratite ljekaru. Ljekar će Vam možda savjetovati da ponovo počnete terapiju sa nižom dozom.

Kožna reakcija šaka-stopalo može dovesti do gubitka otiska prsta, što može otežati identifikaciju putem otiska prsta.

Pored navedenih, kada se lijek Xalvobin koristi kao monoterapija, veoma često može doći do pojave sljedećih neželjenih dejstava (javljaju se kod više od 1 na 10 pacijenata):

- bol u stomaku

- osip, svrab ili suva koža

- umor

- gubitak apetita (anoreksija).

Ove neželjene reakcije mogu biti teške, zato je važno da se odmah obratite ljekaru ako primijetite neku od njih. Ljekar će u tom slučaju smanjiti dozu i/ili privremeno prekinuti liječenje lijekom Xalvobin, što će smanjiti rizik da se neželjena reakcija nastavi ili pogorša.

Ostale neželjene reakcije su:

Česte neželjene reakcije (javljaju se kod najviše 1 od 10 pacijenata):

- smanjenje broja bijelih ili crvenih krvnih ćelija (može se uočiti pri analizi krvi)

- dehidratacija, smanjenje tjelesne mase

- nesanica, depresija

- glavobolja, pospanost, vrtoglavica, pretjerana osjetljivost kože (utrnulost ili peckanje), izmijenjeno čulo ukusa

- iritacija oka, pojačano suzenje, crvenilo oka (konjuktivitis)

- upala vena (tromboflebitis)

- kratak dah, krvarenje i curenje iz nosa, kašalj

- pojava plikova u ustima i na usnama izazvana virusom herpes simplex

- upala pluća i respiratornih organa (npr.pneumonija i bronhitis)

- krvarenje iz crijeva, zatvor, bol u gornjem dijelu stomaka, loše varenje, prekomjerna pojava gasova, suvoća usta

- osip na koži, gubitak kose (alopecija), crvenilo kože, suva koža, svrab (pruritus), promjena boje kože, gubitak i zapaljenski procesi na koži, promjene na noktima

- bolovi u zglobovima, ekstremitetima (rukama i nogama), grudima ili leđima

- groznica, oticanje ekstremiteta (ruku i nogu), osjećaj slabosti

- poremećaji funkcije jetre (primijećeni prilikom analize krvi) i povećan nivo bilirubina u krvi (koji se izlučuje preko jetre).

Povremene neželjene reakcije (javljaju se kod najviše 1 od 100 pacijenata):

- infekcije krvi, urinarnog trakta, kože, nosa i ždrijela, gljivične infekcije (uključujući i one u ustima), grip, gastroenteritis (infekcija i zapaljenje sluznice želuca i crijeva), apsces (gnojna upala) zuba

- čvorići ispod kože (lipom)

- smanjenje broja krvnih ćelija uključujući trombocite, razređivanje krvi (može se uočiti pri analizi krvne slike)

- alergija

- dijabetes (šećerna bolest), snižen nivo kalijuma u krvi, neuhranjenost, povišen nivo triglicerida u krvi

- stanje konfuzije, napadi panike, depresivno raspoloženje, smanjen libido

- poteškoće u govoru, poremećaj pamćenja, gubitak koordinacije pokreta, poremećaj ravnoteže, nesvjestica, oštećenje nerava (neuropatija) i senzorni poremećaji

- smanjena oštrina vida, dupla slika

- vrtoglavica, bol u ušima

- nepravilan rad srca i palpitacije (aritmije), bol u grudima i srčani udar (infarkt)

- stvaranje krvnih ugrušaka u dubokim venama, visok ili nizak krvni pritisak, naleti vrućine, hladnoća udova (ekstremiteta), purpurne tačke na koži

- stvaranje krvnih ugrušaka u plućnim venama (plućna embolija), kolaps pluća, iskašljavanje krvi, astma, otežano disanje pri naporu

- opstrukcija (začepljenje) crijeva, nagomilavanje tečnosti u stomaku, zapaljenje tankog i debelog crijeva, želuca i jednjaka, bol u donjem dijelu stomaka, nelagodnost u stomaku, gorušica (refluks hrane iz želuca), krv u stolici

- žutica (žuta obojenost kože i očiju)

- ulceracije (zagnojene ranice) na koži i plikovi, reakcija kože na sunčevu svjetlost, crvenilo dlanova, otok i bol lica

- oticanje ili ukočenost zglobova, bol u kostima, slabost ili ukočenost mišića

- zadržavanje tečnosti u bubrezima, povećana učestalost mokrenja u toku noći, nemogućnost kontrole mokrenja , krv u urinu, povišen nivo kreatinina u krvi (znak poremećaja bubrežne funkcije)

- neuobičajeno krvarenje iz vagine

- otok (edem), jeza i drhtavica.

Neke od navedenih neželjenih reakcija su češće kada se kapecitabin koristi istovremeno sa drugim ljekovima u terapiji karcinoma. Ostale neželjene reakcije u ovom slučaju su sljedeće:

Česte neželjene reakcije (javljaju se kod najviše 1 od 10 pacijenata):

- sniženje nivoa natrijuma, magnezijuma ili kalcijuma u krvi, povišen nivo šećera

- bol u nervima

- zvonjenje i zujanje u ušima (tinitus), gubitak sluha

- upala vena

- štucanje, promjene u glasu

- bol ili izmijenjen osjećaj u ustima, bol u vilici

- znojenje, noćno znojenje

- spazam (ukočenost) mišića

- poteškoće pri mokrenju, krv i proteini u urinu

- modrice ili reakcija na mjestu primjene (kada se istovremeno injekciono daju drugi ljekovi).

Rijetke neželjene reakcije (javljaju se kod najviše 1 od 1000 pacijenata):

- sužavanje ili zatvaranje suznog kanala (stenoza suznog kanala)

- insuficijencija (slabost) jetre

- zapaljenje koje dovodi do poremećaja i opstrukcije izlučivanja žuči (holestatski hepatitis)

- specifične promjene u elektrokardiogramu (produženje QT intervala)

- određene vrste aritmije (ventrikularna fibrilacija, uključujući torsade de pointes i bradikardiju)

- zapaljenje oka koje uzrokuje bol u oku i moguće probleme sa vidom

- zapaljenje kože koje uzrokuje crvene pečate nalik na krljušt, usljed bolesti imunog sistema.

Veoma rijetke neželjene reakcije (javljaju se kod najviše 1 od 10 000 pacijenata):

- teške kožne reakcije kao što su kožni osip, rane i plikovi koji uključuju rane u ustima, nosu,

genitalijama, šakama, stopalima i očima (crvene i otečene oči).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Xalvobin

Aktivna supstanca je kapecitabin.

Xalvobin 150 mg

Jedna film tableta sadrži 150 mg kapecitabina.

Xalvobin 500 mg

Jedna film tableta sadrži 500 mg kapecitabina.

Pomoćne supstance:

Jezgro tablete: Kroskarmeloza natrijum; celuloza, mikrokristalna; hipromeloza; silicijum dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum stearat.

Film omotač: hipromeloza; titan dioksid (E171); talk; makrogol 400; gvožđe oksid, crveni (E172);

gvožđe oksid, žuti (E172).

Kako izgleda lijek Xalvobin i sadržaj pakovanja

Farmaceutski oblik

Film tablete.

Xalvobin, film tablete, 60 x 150 mg: ovalne film tablete, svetlo ružičaste boje (svijetla boja breskve) sa utisnutom oznakom ‘’150’’ na jednoj strani, dimenzija 11,4mm x 5,9mm.

Xalvobin, film tablete, 120 x 500 mg: duguljaste film tablete, oblika kapsule, ružičaste boje (boje breskve) sa utisnutom oznakom ‘’500’’ na jednoj strani, dimenzija 17,1mm x 8,1mm.

Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže:

Xalvobin 150 mg

Unutrašnje pakovanje: PVC/PVDC-Aluminijumski ili PVC/PE/PVDC-Aluminijumski blister sa 10 film tableta.

Spoljnje pakovanje: složiva kartonska kutija sa 6 blistera

Xalvobin 500 mg

Unutrašnje pakovanje: PVC/PVDC-Aluminijumski ili PVC/PE/PVDC-Aluminijumski blister sa 10 film tableta.

Spoljnje pakovanje: složiva kartonska kutija sa 12 blistera

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Alvogen d.o.o. Barice - d.s.d. u Podgorici

Kritskog odreda 4/1, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Remedica Ltd, Aharnon Street, Limassol Industrial Estate, Limassol, 3056, Kipar

Režim izdavanja lijeka:

Ograničen recept.

Broj i datum dozvole:

Xalvobin®, film tableta, 150mg, blister, 60 film tableta: 2030/19/349 – 6694 od 30.08.2019. godine

Xalvobin®, film tableta, 500mg, blister, 120 film tableta: 2030/19/350 – 6693 od 30.08.2019. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno:

Avgust, 2019. godine.