VOTRIENT 200mg film tableta
Naziv lijeka
VOTRIENT 200mg film tableta
Opis 
VOTRIENT se koristi za liječenje uznapredovalog raka bubrega i određenih tipova sarkoma mekog tkiva.
INN
Farmaceutski oblik
film tableta
Režim izdavanja
OR - Ograničen recept
Proizvođači
Nosioci dozvole
Datum posljednje izmjene
11.10.2025.
Pakovanja
Rješenje o stavljanju leka u promet
Vrsta rješenja: Registracija
Broj rješenja: 2030/17/187-1769
Datum rješenja: 02.06.2017.
Paralele
Dokumenta
Prijava neželjene reakcije na lijek
Ukoliko sumnjate da ste imali neželjenu reakciju na lijek, prijavu iste možete izvršiti na sljedećem linku: Onlajn prijava
Izvori
4. KLINIČKI PODACI
Karcinom bubrega (Renal Cell Carcinoma - RCC)
Lijek Votrient je indikovan u prvoj liniji terapije kod odraslih pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrega (RCC) i kod pacijenata koji su prethodno primali terapiju citokinima za uznapredovalu bolest.
Sarkom mekih tkiva (Soft Tissue Sarcoma - STS)
Lijek Votrient je indikovan u terapiji odraslih pacijenata sa određenim podtipovima uznapredovalog sarkoma mekih tkiva (STS) koji su prethodno primali hemioterapiju za metastatsku bolest ili kod kojih je došlo do progresije bolesti u roku od 12 mjeseci nakon (neo) adjuvantne terapije.
Efikasnost i bezbjednost su utvrđeni samo u određenim histološkim podtipovima STS (vidjeti odjeljak 5.1).
Terapiju lijekom Votrient treba da započne samo ljekar sa iskustvom u primjeni ljekova za liječenje karcinoma.
Doziranje
Odrasli
Preporučena doza pazopaniba u terapiji RCC ili STS je 800 mg jednom dnevno.
Podešavanje doze
Dozu treba postepeno povećavati za po 200 mg, u zavisnosti od individualne podnošljivosti pacijenta, kako bi se smanjile neželjenje reakcije. Doza pazopaniba ne bi smjela da pređe 800 mg.
Pedijatrijska populacija
Pazopanib ne treba primjenjivati kod djece mlađe od 2 godine iz bezbjednosnih razloga vezanih za rast i sazrijevanje organa (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.3).
Bezbjednost i efikasnost primjene pazopaniba kod djece uzrasta od 2 do 18 godina još uvijek nijesu ustanovljene (vidjeti odjeljak 5.1).
Stariji pacijenti
Podaci o primjeni lijeka pazopanib kod pacijenata starosti 65 godina i starijih su ograničeni. U kliničkim studijama pazopaniba na pacijentima sa karcinomom bubrega, nijesu uočene klinički značajne razlike u bezbjednosti pazopaniba između pacijenata starosti najmanje 65 godina i mlađih pacijenata. Kliničko iskustvo ne pokazuje razliku u odgovoru između starijih i mlađih pacijenata, ali se ne može isključiti mogućnost veće osjetljivosti kod pojedinih starijih osoba.
Poremećaj funkcije bubrega
Poremećaj funkcije bubrega vjerovatno neće imati klinički relevantan uticaj na farmakokinetiku pazopaniba s obzirom na malu ekskreciju pazopaniba i njegovih metabolita putem bubrega (vidjeti odjeljak 5.2). Stoga nije potrebno podešavati dozu kod pacijenata sa klirensom kreatinina većim od 30 ml/min. Kod pacijenata sa klirensom kreatinina nižim od 30 ml/min potreban je oprez, s obzirom na to da nema iskustva o primjeni pazopaniba kod ove populacije pacijenata.
Poremećaj funkcije jetre
Preporuke za doziranje kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre zasnivaju se na farmakokinetičkim studijama pazopaniba kod pacijenata sa različitim stepenom poremećaja funkcije jetre (vidjeti odjeljak 5.2). Prije započinjanja i tokom terapije pazopanibom kod svih pacijenata treba sprovesti testove za ispitivanje funkcije jetre kako bi se utvrdilo da li imaju oštećenje funkcije jetre (vidjeti odjeljak 4.4). Kod pacijenata sa blagim do umjerenim poremećajem funkcije jetre pazopanib treba primjenjivati uz oprez i uz pažljivo praćenje podnošljivosti. 800 mg pazopaniba, jednom dnevno je preporučena doza kod pacijenata sa blagim poremećajem serumskih parametara jetre (definisani bilo kao normalne vrijednosti bilirubina i bilo koji stepen povećanja vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) ili sa povećanim vrijednostima bilirubina (>35% direktnog), najviše do 1,5 put od gornje granice referentne vrijednosti (ULN) bez obzira na vrijednosti ALT). Smanjenje doze pazopaniba na 200 mg, jednom dnevno se preporučuje kod pacijenata sa umjereno teškim poremećajem funkcije jetre (definisan kao povećanje vrijednosti bilirubina >1,5 do 3 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti bez obzira na vrijednost ALT) (vidjeti odjeljak 5.2).
Primjena pazopaniba se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre (definisano kao ukupan bilirubin >3 puta ULN bez obzira na vrijednosti ALT).
Vidjeti odjeljak 4.4 za praćenje funkcije jetre i modifikovanje doze u slučaju hepatotoksičnosti uzrokovane primjenom lijeka.
Način primjene
Pazopanib treba uzeti bez hrane, najmanje jedan sat prije ili dva sata poslije jela (vidjeti odjeljak 5.2). Lijek Votrient, film tablete, treba uzeti s vodom, cijele, bez lomljenja ili mrvljenja (vidjeti odjeljak 5.2).
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u okviru odjeljka 6.1.
Dejstvo na jetru
Tokom primjene pazopaniba prijavljeni su slučajevi insuficijencije jetre (uključujući i fatalne ishode). Pazopanib treba uz oprez primjenjivati i pažljivo pratiti kod pacijenata sa blagim ili umjerenim poremećajem funkcije jetre. Kod pacijenata sa blagim poremećajem serumskih parametara jetre (bilo normalne vrijednosti bilirubina i bilo koji stepen povećanja vrijednosti ALT ili povećanje vrijednosti bilirubina do najviše 1,5 put od gornje granice referentnih vrijednosti (ULN), bez obzira na vrijednost ALT) preporučena doza je 800 mg pazopaniba, jednom dnevno. Kod pacijenata sa umjerenim poremećajem funkcije jetre preporučuje se primjena redukovane doze pazopaniba od 200 mg, jednom dnevno (povećanje vrijednosti bilirubina >1,5 do 3 puta ULN, bez obzira na vrijednost ALT) (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2). Ne preporučuje se primjena pazopaniba kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre (ukupna vrijednost bilirubina >3 puta ULN bez obzira na vrijednost ALT) (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2). Izloženost pazopanibu kod ovakvih pacijenata pri primjeni doze od 200 mg je primjetno redukovana, ali i znatno varira, uz vrijednosti kod navedenih pacijenata koje se smatraju nedovoljnim da bi obezbijedile klinički značajan efekat.
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom uočeno je povećanje vrijednosti serumskih transaminaza (ALT, aspartat aminotransferaze [AST]) i bilirubina (vidjeti odjeljak 4.8). Većinom su prijavljeni slučajevi izolovanih povećanja vrijednosti ALT i AST, bez udruženog povećanja vrijednosti alkalne fosfataze ili bilirubina. Pacijenti stariji od 60 godina mogu biti pod povećanim rizikom od pojave blagog (>3X ULN) do ozbiljnog (>8X ULN) povećanja vrijednosti ALT. Pacijenti nosioci HLA-B*57 alela imaju povećan rizik od povećanja vrijednosti ALT koja su povezana sa primjenom pazopaniba. Potrebno je pratiti funkciju jetre kod svih pacijenata koji uzimaju pazopanib bez obzira na genotip ili starost (vidjeti odjeljak 5.1).
Serumske testove funkcije jetre treba sprovesti prije započinjanja terapije pazopanibom, a zatim u 3., 5., 7. i 9. nedjelji terapije. Poslije toga funkciju jetre treba kontrolisati u 3. pa u 4. mjesecu terapije, i kada je klinički indikovano. Redovno praćenje treba nastaviti poslije 4 mjeseca terapije.
Vidjeti Tabelu 1 za smjernice modifikovanja doze kod pacijenata sa početnom vrijednošću ukupnog bilirubina 1,5 puta ULN i početnim vrijednostima AST i ALT 2 puta ULN:
Tabela 1: Modifikovanje doze u slučaju hepatotoksičnosti uzrokovane primjenom lijeka
| Vrijednost testova jetre | Modifikovanje doze |
| Povećanje vrijednosti transaminaza između 3 i 8 puta ULN | Nastaviti sa terapijom pazopanibom uz nedjeljno praćenje funkcije jetre, sve dok se nivo transaminaza ne vrati na Gradus 1 ili na početnu vrijednost. |
| Povećanje vrijednosti transaminaza >8 puta ULN | Prekinuti primjenu pazopaniba sve dok se nivo transaminaza ne vrati na Gradus 1 ili na početnu vrijednost. Ukoliko se smatra da je potencijalna korist od ponovnog uvođenja terapije pazopanibom veća od rizika za hepatotoksičnost, onda treba primijeniti redukovanu dozi pazopaniba od 400 mg dnevno i svake nedjelje tokom 8 nedjelja mjeriti jetrine enzime u serumu. Ukoliko nakon ponovnog uvođenja pazopaniba dođe do povećanja vrijednosti transaminaza >3 puta ULN, treba trajno prekinuti terapiju pazopanibom. |
| Povećanje vrijednosti transaminaza >3 puta ULN udruženo sa povećanjem vrijednosti bilirubina > 2 puta ULN | Trajno prekinuti terapiju pazopanibom. |
Istovremena primjena pazopaniba i simvastatina povećava rizik za porast vrijednosti ALT (vidjeti odjeljak 4.5) i stoga je potreban oprez i pažljivo praćenje pacijenata.
Hipertenzija
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabilježena je pojava hipertenzije, uključujući i novodijagnostikovane simptomatske epizode povišenog krvnog pritiska (hipertenzivne krize). Potrebno je detaljno kontrolisati krvni pritisak prije uvođenja pazopaniba. Kod pacijentata treba pratiti pojavu hipertenzije neposredno nakon započinjanja terapije (ne kasnije od nedjelju dana nakon započinjanja terapije pazopanibom) i to treba često ponavljati da bi se obezbijedila dobra kontrola krvnog pritiska. Povišene vrijednosti krvnog pritiska (sistolni krvni pritisak ≥150 ili dijastolni krvni pritisak ≥100mm Hg) se javljaju vrlo rano tokom terapije (približno 40 % slučajeva se javilo do 9. dana i približno 90% slučajeva se javilo u prvih 18 nedjelja). Potrebno je pratiti krvni pitisak i liječiti ga bez odlaganja primjenom antihipertenzivne terapije i modifikovanjem doze pazopaniba (prekid i ponovno uvođenje redukovanih doza zasnovano na kliničkoj procjeni) (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.8). Primjenu pazopaniba treba prekinuti ukoliko su zabilježene hipertenzivne krize ili ukoliko je prisutna teška hipertenzija koja se odražava i pored antihipertenzivne terapije i redukcije doze pazopaniba.
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) / Sindrom posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (RPLS)
Zabilježeni su slučajevi PRES/RPLS koji su bili udruženi sa primjenom pazopaniba. PRES/RPLS se mogu manifestovati glavoboljom, hipertenzijom, epileptičnim napadima, letargijom, konfuzijom, gubitkom vida i ostalim vizuelnim i neurološkim poremećajima i mogu imati fatalni ishod. Pacijenti kod kojih se razvije PRES/RPLS treba trajno da prekinu terapiju pazopanibom.
Intersticijalna bolest pluća (ILD)/pneumonitis
Zabilježena je ILD udružena sa primjenom pazopaniba koja može biti fatalna (vidjeti odjeljak 4.8). Potrebno je pratiti pacijente zbog plućnih simptoma koji ukazuju na ILD/pneumonitis i prekinuti terapiju kod pacijenata kod kojih se razvila ILD/pneumonitis.
Poremećaj srčane funkcije/srčana insuficijencija
Odnos koristi i rizika primjene pazopaniba treba razmotriti prije započinjanja terapije kod pacijenata sa postojećim poremećajem srčane funkcije. Nijesu ispitivane bezbjednost i farmakokinetika pazopaniba kod pacijenata sa umjerenom do teškom srčanom insuficijencijom niti kod pacijenata kod kojih je ejekciona frakcija lijeve komore (LVEF) niža od referentnih vrijednosti.
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabilježeni su slučajevi poremećaja srčane funkcije, kao što su kongestivna srčana insuficijencija i smanjena ejekciona frakcija lijeve komore (LVEF) (vidjeti odjeljak 4.8). U randomizovanom kliničkom ispitivanju u kome su poređeni pazopanib i sunitinib u terapiji karcinoma bubrežnih ćelija (VEG108844), pacijentima je određivana LVEF na početku ispitivanja i na ponovnom mjerenju. Disfunkcija miokarda se javila kod 13% (47/362) ispitanika u grupi sa pazopanibom u poređenju sa 11% (42/369) pacijenata u grupi sa sutinibom. Kongestivna srčana insuficijencija je primijećena kod 0,5% pacijenata u obje grupe. Kongestivna srčana insuficijencija zabilježena je kod 3 od 240 ispitanika (1%) u VEG110727 kliničkom ispitivanju faze III u terapiji STS. Kod ispitanika kod kojih je rađeno ponovno mjerenje i praćenje LVEF, zabilježeno je smanjenje LVEF kod 11% ispitanika (15/140) u grupi sa pazopanibom u poređenju sa 3 % (1/39) u placebo grupi.
Faktori rizika: kod 13 od 15 ispitanika kod kojih je zabilježeno smanjenje LVEF u pazopanib grupi STS kliničkih ispitivanja faze III, bila je udružena i hipertenzija, koja je mogla povećanjem naknadnog opterećenja srca da pogorša poremećaj srčane funkcije kod pacijenata pod rizikom.
99 % pacijenata (243/246) uključenih u STS kliničko ispitivanje faze III, uključujući 15 ispitanika, primalo je antracikline. Prethodna terapija antraciklinima može biti faktor rizika za razvoj poremećaja srčane funkcije.
Ishod: kod 4 od 15 ispitanika došlo je do potpunog oporavka (u okviru 5% od početnih vrijednosti), dok je kod 5 ispitanika došlo do djelimičnog oporavka (u okviru normalnog opsega, ali > 5 % ispod početnih vrijednosti). Jedan ispitanik se nije oporavio, a podaci o praćenju nijesu bili dostupni za 5 ispitanika.
Liječenje: prekid terapije pazopanibom i/ili smanjenje doze treba kombinovati sa terapijom hipertenzije (ukoliko je i dalje prisutna hipertenzija, pogledati upozorenje u vezi hipertenzije u odjeljku gore) kod pacijenata sa značajnim smanjenjem LVEF, kada je klinički indikovano.
Pacijente treba pažljivo pratiti za slučaj pojave kliničkih znakova ili simptoma kongestivne srčane insuficijencije. Kod pacijenata kod kojih postoji rizik od pojave poremećaja srčane funkcije, preporučuje se procjena LVEF, prije započinjanja terapije, kao i tokom same terapije.
Produženje QT intervala i „Torsade de Pointes“
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom javili su se slučajevi produženja QT intervala i Torsade de Pointes (vidjeti odjeljak 4.8). Pazopanib treba uz oprez primjenjivati kod pacijenata sa produženjem QT intervala u istoriji bolesti, kod pacijenata koji uzimaju antiaritmike ili druge ljekove koji mogu produžiti QT interval i kod pacijenata sa već prisutnim srčanim oboljenjem. Prilikom primjene pazopaniba preporučuje se početno i periodično praćenje elektrokardiograma i održavanje nivoa elektrolita (npr. kalcijuma, magnezijuma, kalijuma) u normalnim granicama.
Arterijska tromboza
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, uočena je pojava infarkta miokarda, ishemijskog moždanog udara i tranzitornog ishemijskog ataka (vidjeti odjeljak 4.8). Zabilježeni su slučajevi sa smrtnim ishodom. Pazopanib treba primjenjivati uz oprez kod pacijenata sa povećanim rizikom od nastanka tromboembolijskih događaja ili sa istorijom trombotičkog događaja. Nije ispitivana primjena pazopaniba kod pacijenata koji su imali ove događaje u prethodnih 6 mjeseci. Odluku o terapiji treba donijeti na osnovu procjene koristi i rizika kod svakog pacijenta pojedinačno.
Venski tromboembolijski događaji
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabilježeni su venski tromboembolijski događaji, uključujući i vensku trombozu i fatalnu plućnu emboliju. Iako su zabilježeni i u RCC i u STS kliničkim ispitivanjima, incidenca je bila veća u populaciji sa STS-om (5 %) nego u populaciji sa RCC-om (2 %).
Trombotička mikroangiopatija
Pojava trombotičke mikroangiopatije (TMA) je zabilježena u kliničkim ispitivanjima pazopaniba kao monoterapije, kao i u kombinaciji sa bevacizumabom i kombinaciji sa topotekanom (vidjeti odjeljak 4.8). Pacijenti kod kojih se razvila TMA treba trajno da prekinu terapiju pazopanibom. Nakon prekida terapije, primijećeno je povlačenje efekata TMA. Pazopanib nije indikovan za kombinovanu primjenu sa drugim agensima.
Hemoragijski događaji
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom prijavljena je pojava hemoragijskih događaja (vidjeti odjeljak 4.8). Zabilježeni su hemoragijski događaji sa smrtnim ishodom. Pazopanib nije ispitivan kod pacijenata koji su u prethodnih 6 mjeseci imali hemoptiziju, cerebralno ili klinički značajno gastrointestinalno (GI) krvarenje. Pazopanib treba primijeniti uz oprez kod pacijenata koji su u značajnoj mjeri izloženi riziku od nastanka krvarenja.
Gastrointestinalne perforacije i fistula
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom javili su se slučajevi GI perforacija ili fistula (vidjeti odjeljak 4.8). Zabilježene su perforacije sa smrtnim ishodom. Pazopanib treba uz oprez primijeniti kod pacijenata sa povećanim rizikom od GI perforacija ili fistula.
Zarastanje rana
Nijesu sprovođena formalna ispitivanja o uticaju pazopaniba na zarastanje rana. S obzirom na to da inhibitori faktora rasta vaskularnog endotela (Vascular Endothelia Growth Factor - VEGF) mogu negativno uticati na zarastanje rana, terapiju pazopanibom treba prekinuti najmanje 7 dana prije zakazane hirurške intervencije. Odluku o nastavku terapije pazopanibom nakon hirurške intervencije, treba donijeti na osnovu kliničke procjene da li rana normalno zarasta. Liječenje pazopanibom treba prekinuti kod pacijenata sa dehiscencijom rane.
Hipotireoza
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom javili su se slučajevi hipotireoze (vidjeti odjeljak 4.8). Preporučuje se početno laboratorijsko određivanje funkcije tireoidne žlijezde, a pacijente sa hipotireozom treba liječiti prema standardnoj medicinskoj praksi, prije započinjanja terapije pazopanibom. Sve pacijente, tokom terapije pazopanibom treba pažljivo pratiti na pojavu znakova i simptoma disfunkcije tireoidne žlijezde. Periodično treba obavljati laboratorijsko praćenje tireoidne funkcije i liječiti je prema standardnoj medicinskoj praksi.
Proteinurija
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom prijavljena je pojava proteinurije. Preporučuje se analiza urina na početku i periodično u toku terapije, kao i praćenje pacijenata na pojavu pogoršanja proteinurije. Terapiju pazopanibom treba prekinuti ukoliko se kod pacijenta javi nefrotski sindrom.
Pneumotoraks
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom kod uznapredovalog sarkoma mekih tkiva, zabilježeni su događaji pneumotoraksa (vidjeti odjeljak 4.8). Potrebno je pažljivo pratiti pacijente na terapiji pazopanibom za slučaj pojave znakova i simptoma pneumotoraksa.
Pedijatrijska populacija
Zbog svog mehanizma djelovanja, pazopanib može imati ozbiljne štetne efekte na rast i sazrijevanje organa tokom ranog postnatalnog razvoja kod glodara (vidjeti odjeljak 5.3), te se ne smije primjenjivati kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 godine.
Infekcije
Zabilježena je pojava ozbiljnih infekcija (sa ili bez neutropenije), u pojedinim slučajevima sa fatalnim ishodom.
Kombinacija sa ostalom sistemskom antineoplastičnom terapijom
Klinička ispitivanja pazopaniba u kombinaciji sa pemetreksedom (nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC)) i lapatinibom (karcinom grlića materice) su bila obustavljena u ranoj fazi zbog moguće povećane toksičnosti i/ili mortaliteta, i bezbjedne i efikasne doze navedene kombinovane terapije nijesu utvrđene.
Trudnoća
U pretkliničkim studijama na životinjama dokazana je reproduktivna toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3). Ukoliko se pazopanib primjenjuje tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja ostane u drugom stanju tokom primjene pazopaniba, treba joj objasniti potencijalnu štetnost po plod. Ženama koje su u reproduktivnom periodu treba savjetovati da u toku terapije pazopanibom ne ostaju u drugom stanju (vidjeti odjeljak 4.6).
Interakcije
Zbog rizika od povećane izloženosti pazopanibu, treba izbjegavati istovremenu terapiju sa jakim inhibitorima CYP3A4, P-glikoproteina (P-gp) ili BCRP proteina (Breast cancer resistance protein - BCRP) (vidjeti odjeljak 4.5). Treba razmotriti alternativne ljekove koji se daju istovremeno sa pazopanibom, koji nemaju nikakav ili imaju minimalni potencijal za inhibiciju CYP3A4, Pgp ili BCRP-a.
Istovremenu terapiju pazopaniba sa induktorima CYP3A4 treba izbjegavati zbog rizika od smanjene izloženosti pazopanibu (vidjeti odjeljak 4.5).
Zabilježeni su slučajevi hiperglikemije tokom istovremene primjene sa ketokonazolom.
Istovremenu primjenu pazopaniba sa supstratima uridin-difosfat-glukuronil-transferaze (UGT1A1) (npr. irinotekan) treba sprovoditi uz oprez, s obzirom na to da je pazopanib inhibitor UGT1A1 (vidjeti odjeljak 4.5).
Tokom terapije pazopanibom treba izbjegavati sok od grejpfruta (vidjeti odjeljak 4.5).
Dejstvo drugih ljekova na pazopanib
In vitro studije su pokazale da je oksidativni metabolizam pazopaniba u mikrozomima humane jetre primarno posredovan CYP3A4, uz manji uticaj CYP1A2 i CYP2C8. Dakle, inhibitori i induktori CYP3A4 mogu izmijeniti metabolizam pazopaniba.
Inhibitori CYP3A4-a, P-gp, BCRP-a
Pazopanib je supstrat za CYP3A4, P-gp i BCRP.
Istovremena primjena pazopaniba (400 mg, jednom dnevno) sa snažnim CYP3A4 i P-gp inhibitorom, ketokonazolom (400 mg, jednom dnevno) tokom 5 uzastopnih dana, dovela je do 66% i 45% povećanja srednje vrijednosti PIK(0-24) i Cmax pazopaniba, respektivno, u odnosu na primjenu samog pazopaniba (400 mg, jednom dnevno, tokom 7 dana). Poređenje farmakokinetičkih parametara pazopaniba, Cmax (opseg srednjih vrijednosti 27,5 do 58,1 mikrograma/ml) i PIK(0-24) (opseg srednjih vrijednosti 48,7 do 1040 mikrograma*h/ml) nakon primjene 800 mg pazopaniba i nakon primjene 400 mg pazopaniba primijenjenog zajedno sa 400 mg ketokonazola (srednja vrijednost Cmax 59,2 mikrograma/ml, srednja vrijednost PIK(0-24) 1300 mikrograma*h/ml) ukazuje na činjenicu da će, u prisustvu snažnog CYP3A4 i P-gp inhbitora redukcija doze pazopaniba na 400 mg, jednom dnevno kod većine pacijenata rezultovati u sistemskoj izloženosti sličnoj onoj, zabilježenoj nakon primjene 800 mg pazopaniba jednom dnevno. Pojedini pacijenti ipak mogu imati sistemsku ekspoziciju pazopanibu veću od one zabilježene nakon primjene 800 mg pazopaniba.
Istovremenom primjenom pazopaniba sa ostalim snažnim inhibitorima iz porodice CYP3A4 (npr. itrakonazol, klaritromicin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, vorikonazol) može doći do povećanja koncentracije pazopaniba. Sok od grejpfruta sadrži inhibitor CYP3A4 i takođe može povećati koncentracije pazopaniba u plazmi.
Primjena 1500 mg lapatiniba (supstrata i slabog inhibitora CYP3A4 i P-gp, i snažnog inhibitora BCRP) sa 800 mg pazopaniba, dovela je do povećanja srednje vrijednosti PIK(0-24) i Cmax za približno 50% do 60%, u odnosu na primjenu 800 mg pazopaniba kao monoterapije. Inhibicija P-gp i/ili BCRP lapatinibom vjerovatno je doprinijela povećanoj izloženosti pazopanibu.
Istovremena primjena pazopaniba sa inhibitorom CYP3A4, P-gp i BCRP, kao što je lapatinib, dovodi do povećanja koncentracija pazopaniba u plazmi. Istovremenom primjenom sa snažnim inhibitorima P-gp ili BCRP može se izmijeniti izloženost i distribucija pazopaniba, uključujući i distribuciju u centralni nervni sistem (CNS).
Treba izbjegavati istovremenu primjenu pazopaniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (vidjeti odjeljak 4.4). Ukoliko nije dostupna medicinski prihvatljiva alternativna terapijska opcija snažnim CYP3A4 inhibitorima, dozu pazopaniba treba redukovati na 400 mg, jednom dnevno, tokom istovremene primjene sa drugim ljekovima. U navedenom slučaju treba pažljivo pratiti pojavu neželjenih reakcija i ukoliko se jave neželjene reakcije, potrebno je razmotriti dalju redukciju doze.
Kombinovanje pazopaniba sa snažnim inhbitorima P-gp ili BCRP treba izbjegavati, odnosno preporučuje se alternativna kombinovana medikamentna terapija, koja nema nikakav ili ima minimalni potencijal za inhibiciju P-gp ili BCRP-a.
Induktori CYP3A4, P-gp, BCRP-a
Induktori CYP3A4 poput rifampicina mogu sniziti koncentracije pazopaniba u plazmi. Istovremenom primjenom pazopaniba sa snažnim induktorima P-gp ili BCRP-a može se izmijeniti izloženost i distribucija pazopaniba, uključujući i distribuciju u CNS. Preporučuje se alternativna kombinovana medikamentna terapija, koja nema nikakav ili ima minimalan potencijal indukcije enzima ili transportera.
Dejstvo pazopaniba na druge ljekove
U in vitro studijama sa mikrozomima humane jetre, pokazano je da pazopanib inhibira CYP enzime 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2E1. Potencijal indukcije humanog CYP3A4 pokazan je u jednom in vitro humanom PXR ispitivanju. U kliničkim farmakološkim ispitivanjima, u kojima je pazopanib primjenjivan u dozi od 800 mg jednom dnevno, pokazano je da, kod pacijenata s karcinomom, pazopanib nema klinički relevantno dejstvo na farmakokinetiku kofeina (probni supstrat za CYP1A2), varfarina (probni supstrat za CYP2C9) ili omeprazola (probni supstrat za CYP2C19). Pazopanib je doveo do povećanja srednje vrijednosti PIK i Cmax midazolama (probni supstrat za CYP3A4) za približno 30%, i povećanja odnosa koncentracije dekstrometorfana u odnosu na dekstrofan u urinu od 33% do 64% nakon oralne primjene dekstrometorfana (probni supstrat za CYP2D6). Istovremena primjena 800 mg pazopaniba jednom dnevno i 80 mg/m2 paklitaksela (supstrat CYP3A4 i CYP2C8) jednom nedjeljno, dovela je do prosječnog povećanja PIK za paklitaksel od 25% i njegove Cmax od 31%.
Na osnovu vrijednosti IC50 in vitro i plazma Cmax in vivo, metaboliti pazopaniba GSK1268992 i GSK1268997 mogu doprinijeti čistom inhibitornom dejstvu pazopaniba na BCRP. Osim toga, ne može se isključiti inhibicija BCRP-a i P-gpa pazopanibom u gastrointestinalnom traktu. Potreban je oprez kada se pazopanib primjenjuje istovremeno sa drugim oralnim supstratima BCRP i P-gp.
In vitro, pazopanib je inhibirao humani organski anjonski transportni polipeptid (OATP1B1). Ne može se isključiti mogućnost uticaja pazopaniba na farmakokinetiku supstrata OATP1B1 (npr. statini, vidjeti niže „Efekat istovremene primjene pazopaniba i simvastatina“).
In vitro ispitivanja su pokazala da je pazopanib inhibitor enzima uridin difosfoglukuronil transferaze 1A1 (UGT1A1). Aktivni metabolit irinotekana, SN-38, je supstrat za OATP1B1 i UGT1A1. Istovremena primjena pazopaniba 400 mg jednom dnevno sa cetuksimabom 250 mg/m2 i irinotekanom 150 mg/m2 dovela je do povećanja sistemske izloženosti SN-38 za približno 20%. Pazopanib može imati veći uticaj na dispoziciju SN-38 kod osoba sa UGT1A1*28 polimorfizmom u odnosu na osobe sa divljim tipom alela. Ipak, UGT1A1 genotip nije uvijek adekvatan prognostički faktor za uticaj pazopaniba na distribuciju SN-38. Potreban je oprez kada se pazopanib primjenjuje istovremeno sa supstratima UGT1A1.
Efekat istovremene primjene pazopaniba i simvastatina
Istovremena primjena pazopaniba i simvastatina povećava vjerovatnoću porasta ALT-a. Rezultati dobijeni meta analizom zbirnih podataka iz različitih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom pokazuju da je ALT >3 puta ULN zabilježen kod 126/895 (14%) pacijenata koji nijesu koristili statine, u poređenju sa 11/41 (27%) pacijenata koji su istovremeno koristili simvastatin (p=0,038). Ukoliko se kod pacijenta koji je na istovremenoj terapiji lijekom simvastatin javi porast ALT, treba pratiti smjernice za primjenu pazopaniba i prekinuti terapiju simvastatinom (vidjeti odjeljak 4.4). Takođe, istovremenu primjenu pazopaniba i drugih statina treba oprezno razmotriti zbog nepostojanja dovoljno podataka na osnovu kojih bi se mogao utvrditi uticaj njihove primjene na nivo ALT. Ne može se isključiti mogućnost uticaja pazopaniba na farmakokinetiku ostalih statina (atorvastatin, fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin).
Uticaj hrane na pazopanib
Primjena pazopaniba uz obrok sa visokim ili niskim sadržajem masti, dovodi do povećanja PIK i Cmax za približno 2 puta. Dakle, pazopanib treba primjenjivati najmanje jedan sat prije ili dva sata poslije obroka.
Ljekovi koji povećavaju pH želuca
Istovremena primjena pazopaniba sa esomeprazolom smanjuje bioraspoloživost pazopaniba za približno 40% (PIK i Cmax) tako da istovremenu primjenu pazopaniba sa ljekovima koji povećavaju pH u želucu treba izbjegavati. Ukoliko je neophodno istovremeno sa pazopanibom uzimati inhibitore protonske pumpe (PPI), preporučuje se uzeti pazopanib bez hrane, jednom dnevno, uveče, istovremeno sa PPI. Ukoliko je neophodno istovremeno sa pazopanibom uzimati antagonistu H2-receptora, pazopanib treba uzeti bez hrane, najmanje 2 sata prije ili najmanje 10 sati nakon primjene doze antagoniste H2-receptora. Pazopanib treba primijeniti najmanje 1 sat prije ili 2 sata poslije primjene kratkodjelujućih antacida. Preporuke o načinu primjene pazopaniba istovremeno sa PPI i antagonistima H2-receptora zasnivaju se na fiziološkim razmatranjima.
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o primjeni pazopaniba kod trudnica. U studijama na životinjama pokazana je reproduktivna toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3). Nije poznat potencijalni rizik za ljude.
Pazopanib se ne bi smio primjenjivati tokom trudnoće, osim ukoliko kliničko stanje žene ne zahtijeva terapiju pazopanibom. Ukoliko se pazopanib koristi u toku trudnoće ili ukoliko pacijentkinja zatrudni u toku terapije pazopanibom, treba joj objasniti potencijalnu opasnost po plod.
Ženama u reproduktivnom periodu treba savjetovati da tokom i najmanje 2 nedjelje nakon liječenja pazopanibom koriste odgovarajuće kontraceptivne metode i izbjegavaju trudnoću.
Muškarci (uključujući one kojima je urađena vazektomija) moraju da koriste kondome tokom odnosa dok su na terapiji pazopanibom i najmanje 2 nedjelje nakon posljednje doze pazopaniba kako bi se izbjegla moguća izloženost lijeku partnerki koje su trudne ili su u reproduktivnom periodu.
Dojenje
Nije utvrđeno da li je bezbjedno koristiti pazopanib tokom perioda dojenja. Nije poznato da li se pazopanib izlučuje u majčino mlijeko. Na osnovu ispitivanja na životinjama, nema podataka o izlučivanju pazopaniba u životinjsko mlijeko. Ne može se isključiti rizik po odojče. U toku terapije pazopanibom treba prekinuti dojenje.
Plodnost
Studije na životinjama ukazuju da terapija pazopanibom može da utiče na plodnost mužjaka i ženki (vidjeti odjeljak 5.3).
Ispitivanja uticaja na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama nijesu sprovedena. Na osnovu farmakologije pazopaniba ne mogu se predvidjeti štetni uticaji lijeka na navedene aktivnosti. Prilikom procjene sposobnosti pacijenta da obavlja zadatke koji zahtijevaju rasuđivanje, motorne ili kognitivne sposobnosti, treba imati na umu klinički status pacijenta i profil neželjenih dejstava pazopaniba. Ukoliko pacijenti osjećaju vrtoglavicu, umor ili malaksalost, treba da izbjegavaju upravljanje motornim vozilom ili rukovanje mašinama.
Sažetak bezbjednosnog profila
Zbirni podaci iz registracionog kliničkog ispitivanja RCC (VEG105192, n=290), produžetka kliničkog ispitivanja (VEG107769, n=71), potpornog kliničkog ispitivanja faze II (VEG102616, n=225) i randomizovanog ispitivanja neinferiornosti, otvorenog dizajna, sa paralelnim grupama, faze III (VEG108844, n=557) su procjenjivani u smislu ukupne bezbjednosti i podnošljivosti pazopaniba (ukupan n=1149) kod ispitanika sa karcinomom bubrežnih ćelija (vidjeti odjeljak 5.1).
Zbirni podaci iz registracionog STS ispitivanja (VEG110727, n=369) i dodatni podaci iz ispitivanja faze II (VEG20002, n=142) procijenjeni su prilikom sveobuhvatne procjene bezbjednosti i podnošljivosti pazopaniba (ukupna populacija n=382) kod ispitanika sa STS (vidjeti odjeljak 5.1)
Najvažnije ozbiljne neželjene reakcije identifikovane u RCC i STS kliničkim ispitivanjima bile su: tranzitorni ishemijski atak, ishemijski moždani udar, ishemija miokarda, infarkt miokarda i infarkt mozga, poremećaj srčane funkcije, gastrointestinalna perforacija i fistula, produženje QT intervala i pulmonalno, gastrointestinalno i cerebralno krvarenje, s tim da su sve neželjene reakcije prijavljene kod < 1% liječenih pacijenata. Ostala, važna, ozbiljna neželjena dejstva identifikovana u STS kliničkim ispitivanjima uključila su venske tromboebolijske događaje, disfunkciju lijeve komore i pneumotoraks.
Fatalni događaji za koje se smatralo da mogu biti u vezi s pazopanibom obuhvatali su gastrointestinalno krvarenje, pulmonalno krvarenje/hemoptizu, poremećaj funkcije jetre, perforaciju intestinuma i ishemijski moždani udar.
Najčešće neželjene reakcije (koje su se javile kod najmanje 10% pacijenata) bilo kog stepena u RCC i STS kliničkim ispitivanjima obuhvatale su: dijareju, promjenu boje kose, hipopigmentaciju kože, eksfolijativni raš, hipertenziju, mučninu, glavobolju, umor, anoreksiju, povraćanje, disgeuziju, stomatitis, smanjenje tjelesne težine, bol, povišen nivo alanin aminotransferaze i povišen nivo aspartat aminotransferaze.
U daljem tekstu se navode neželjene reakcije, svih stepena, u vezi sa terapijom, koje su prijavljene kod RCC ili STS pacijenata u kliničkim ispitivanjima, ili tokom postmarketinškog perioda, prema sistemu klasifikacije organa MedDRA, učestalosti i gradusu težine. Klasifikacija učestalosti je izvršena na sljedeći način:
veoma česte 1/10
česte 1/100 do < 1/10
povremene 1/1 000 do < 1/100
rijetke 1/10 000 do < 1/1000
veoma rijetke < 1/10 000
nepoznate(ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).
Kategorije su definisane prema apsolutnoj učestalosti javljanja na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja. Procjenjivani su postmarketinški podaci o bezbjednosti i podnošljivosti iz svih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom i iz spontanih prijava. Neželjene reakcije sa istom učestalošću u okviru svake klase sistema organa navedene su po opadajućoj ozbiljnosti.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Tabela 2: Neželjene reakcije u vezi sa terapijom, prijavljene u RCC kliničkim ispitivanjima (n=1149) ili tokom postmarketinškog perioda
| Klasa sistema organa | Učestalost (svi gradusi) | Neželjene reakcije | Svi gradusin (%) | Gradus 3n (%) | Gradus 4n (%) |
| Infekcije i infestacije | Povremena | Infekcije (sa ili bez neutropenije)† | nije poznato | nije poznato | nije poznato |
| Povremena | Gingivalne infekcije | 1 (<1%) | 0 | 0 | |
| Povremena | Infektivni peritonitis | 1 (<1%) | 0 | 0 | |
| Maligne i benigne neoplazme (uključujući ciste i polipe) | Povremene | Bol uzrokovan tumorom | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema | Česte | Trombocitopenija | 80 (7 %) | 10 (< 1 %) | 5 (< 1 %) |
| Česte | Neutropenija | 79 (7 %) | 20 (2 %) | 4 (< 1 %) | |
| Česte | Leukopenija | 63 (5 %) | 5 (< 1 %) | 0 | |
| Povremene | Policitemija | 6 (0,03%) | 1 | 0 | |
| Rijetke | Trombotička mikroangiopatija (uključujući trombotičku trombocitopenijsku purpuru i hemolitičko uremijski sindrom) † | nije poznato | nije poznato | nije poznato | |
| Endokrinološki poremećaji | Česte | Hipotireoidizam | 83 (7 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Veoma česte | Smanjen apetite | 317 (28 %) | 14 (1 %) | 0 |
| Česte | Hipofosfatemija | 21 (2 %) | 7 (< 1 %) | 0 | |
| Česte | Dehidracija | 16 (1 %) | 5 (< 1 %) | 0 | |
| Povremene | Hipomagnezijemija | 10 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Psihijatrijski poremećaji | Česte | Insomnija | 30 (3 %) | 0 | 0 |
| Poremećaji nervnog sistema | Veoma česte | Disgeuzijac | 254 (22 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| Veoma česte | Glavobolja | 122 (11 %) | 11 (< 1 %) | 0 | |
| Česte | Vrtoglavica | 55 (5 %) | 3 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | |
| Česte | Letargija | 30 (3 %) | 3 (< 1 %) | 0 | |
| Česte | Parestezija | 20 (2 %) | 2 (< 1 %) | 0 | |
| Česte | Periferna senzorna neuropatija | 17 (1 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Hipoestezija | 8 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Tranzitorni ishemijski atak | 7 (< 1 %) | 4 (< 1 %) | 0 | |
| Povremene | Somnolencija | 3 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 | |
| Povremene | Cerebrovaskularni incident | 2 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | |
| Povremene | Ishemijski moždani udar | 2 (< 1 %) | 0 | 1 (< 1 %) | |
| Rijetke | Posteriorna reverzibilna encefalopatija/ sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije † | nije poznato | nije poznato | nije poznato | |
| Poremećaji na nivou oka | Česte | Zamućenje vida | 19 (2 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| Povremene | Ablacija retine † | 1 (<1 %) | 1 (<1 %) | 0 | |
| Povremene | Rascjep retine † | 1 (<1 %) | 1 (<1 %) | 0 | |
| Povremene | Diskoloracija trepavica | 4 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Kardiološki poremećaji | Povremene | Bradikardija | 6 (< 1 %) | 0 | 0 |
| Povremene | Infarkt miokarda | 5 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 4 (< 1 %) | |
| Povremene | Poremećaj srčane funkcijef | 4 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 | |
| Povremene | Ishemija miokarda | 3 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 | |
| Vaskularni poremećaji | Veoma česte | Hipertenzija | 473 (41 %) | 115 (10 %) | 1 (< 1 %) |
| Česte | Valunzi | 16 (1 %) | 0 | 0 | |
| Česte | Venski tromboembolijski događaj g | 13 (1 %) | 6 (< 1 %) | 7 (< 1 %) | |
| Česte | Crvenilo lica | 12 (1 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Hipertenzivna kriza | 6 (< 1 %) | 0 | 2 (< 1 %) | |
| Povremene | Krvarenje | 1 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | Česte | Epistaksa | 50 (4 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| Česte | Disfonija | 48 (4 %) | 0 | 0 | |
| Česte | Dispneja | 42 (4 %) | 8 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | |
| Česte | Hemoptizija | 15 (1 %) | 1 (< 1 %) | 0 | |
| Povremene | Rinoreja | 8 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Plućna hemoragija | 2 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Pneumotoraks | 1 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Rijetke | Intersticijalna bolest pluća (ILD)/pneumonitis† | nije poznato | nije poznato | nije poznato | |
| Gastrointestinalni poremećaji | Veoma česte | Dijareja | 614 (53 %) | 65 (6 %) | 2 (< 1 %) |
| Veoma česte | Mučnina | 386 (34 %) | 14 (1%) | 0 | |
| Veoma česte | Povraćanje | 225 (20 %) | 18 (2 %) | 1 (< 1 %) | |
| Veoma česte | Bol u abdomenua | 139 (12 %) | 15 (1 %) | 0 | |
| Česte | Stomatitis | 96 (8 %) | 4 (< 1 %) | 0 | |
| Česte | Dispepsija | 83 (7 %) | 2 (< 1 %) | 0 | |
| Česte | Flatulencija | 43 (4 %) | 0 | 0 | |
| Česte | Abdominalna distenzija | 36 (3 %) | 2 (< 1 %) | 0 | |
| Česte | Ulceracije u ustima | 28 (2 %) | 3 (< 1 %) | 0 | |
| Česte | Suva usta | 27 (2 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Pankreatitis | 8 (< 1 %) | 4 (< 1 %) | 0 | |
| Povremene | Rektalno krvarenje | 8 (< 1 %) | 2 (< 1 %) | 0 | |
| Povremene | Hematohezija | 6 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Gastrointestinalno krvarenje | 4 (< 1 %) | 2 (< 1 %) | 0 | |
| Povremene | Melena | 4 (< 1 %) | 1(< 1 %) | 0 | |
| Povremene | Učestali pokreti crijeva | 3 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Analno krvarenje | 2 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Perforacija debelog crijeva | 2 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 | |
| Povremene | Krvarenje u ustima | 2 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Krvarenje iz gornjih partija gastrointestinalnog trakta | 2 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 | |
| Povremene | Enterokutana fistula | 1 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Hematemeza | 1 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Hemoroidalno krvarenje | 1 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Perforacija ileusa | 1 (< 1 %) | 0 | 1 (< 1 %) | |
| Povremene | Ezofagealna hemoragija | 1 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Retroperitonealno krvarenje | 1 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Hepatobilijarni poremećaji | Česte | Hiperbilirubinemija | 38 (3 %) | 2 (< 1 %) | 1 (< 1 %) |
| Česte | Poremećaj funkcije jetre | 29 (3 %) | 13 (1 %) | 2 (< 1 %) | |
| Česte | Hepatotoksičnost | 18 (2 %) | 11(< 1 %) | 2 (< 1 %) | |
| Povremene | Žutica | 3 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 | |
| Povremene | Lezija jetre uzrokovana ljekovima | 2 (< 1 %) | 2 (< 1 %) | 0 | |
| Povremene | Insuficijencija jetre | 1 (< 1 %) | 0 | 1 (< 1 %) | |
| Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva | Veoma česte | Promjena boje kose | 404 (35 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| Veoma česte | Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije | 206 (18 %) | 39 (3 %) | 0 | |
| Veoma česte | Alopecija | 130 (11 %) | 0 | 0 | |
| Veoma česte | Osip | 129 (11 %) | 7 (< 1 %) | 0 | |
| Česte | Hipopigmentacija kože | 52 (5 %) | 0 | 0 | |
| Česte | Suva koža | 50 (4 %) | 0 | 0 | |
| Česte | Pruritus | 29 (3 %) | 0 | 0 | |
| Česte | Eritem | 25 (2 %) | 0 | 0 | |
| Česte | Depigmentacija kože | 20 (2 %) | 0 | 0 | |
| Česte | Hiperhidroza | 17 (1 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Poremećaji noktiju | 11 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Ljuštenje kože | 10 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Fotosenzitivna reakcija | 7 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Eritematozni osip | 6 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Poremećaj kože | 5 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Makulozni osip | 4 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Osip praćen svrabom | 3 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Vezikulozni osip | 3 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Generalizovani pruritus | 2 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 | |
| Povremene | Generalizovani osip | 2 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Papulozni osip | 2 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Plantarni eritem | 1 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva | Česte | Artralgija | 48 (4 %) | 8 (< 1 %) | 0 |
| Česte | Mijalgija | 35 (3 %) | 2 (< 1 %) | 0 | |
| Česte | Grčevi mišića | 25 (2 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Mišićno-skeletni bol | 9 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 | |
| Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema | Veoma česte | Proteinurija | 135 (12 %) | 32 (3 %) | 0 |
| Povremene | Krvarenje iz urinarnog trakta | 1 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki | Povremene | Menoragija | 3 (< 1 %) | 0 | 0 |
| Povremene | Vaginalno krvarenje | 3 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Metroragija | 1 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Opšti poremećaji i promjene na mjestu primjene | Veoma česte | Umor | 415 (36 %) | 65 (6 %) | 1 (< 1 %) |
| Česte | Zapaljenje mukoze | 86 (7 %) | 5 (< 1 %) | 0 | |
| Česte | Astenija | 82 (7 %) | 20 (2 %) | 1 (< 1 %) | |
| Česte | Edemb | 72 (6 %) | 1 (< 1 %) | 0 | |
| Česte | Bol u grudima | 18 (2 %) | 2 (< 1 %) | 0 | |
| Povremene | Drhtavica | 4 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Poremećaj mukozne membrane | 1 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Laboratorijska ispitivanja | Veoma česte | Povišena alanin aminotransferaza | 246 (21 %) | 84 (7 %) | 14 (1 %) |
| Veoma česte | Povišena aspartat aminotransferaza | 211 (18 %) | 51 (4 %) | 10 (< 1 %) | |
| Česte | Gubitak tjelesne mase | 96 (8 %) | 7 (< 1 %) | 0 | |
| Česte | Povišen bilirubin u krvi | 61 (5 %) | 6 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | |
| Česte | Povišen kreatinin u krvi | 55 (5 %) | 3 (< 1 %) | 0 | |
| Česte | Povišena lipaza | 51 (4 %) | 21 (2 %) | 7 (< 1 %) | |
| Česte | Smanjen broj bijelih krvnih ćelijad | 51 (4 %) | 3 (< 1 %) | 0 | |
| Česte | Povišen tiroidni stimulišući hormon u krvi | 36 (3 %) | 0 | 0 | |
| Česte | Povišena amilaza | 35 (3 %) | 7 (< 1 %) | 0 | |
| Česte | Povišena gama glutamiltransferaza | 31 (3 %) | 9 (< 1 %) | 4 (< 1 %) | |
| Česte | Povišen krvni pritisak | 15 (1 %) | 2 (< 1 %) | 0 | |
| Česte | Povišena urea u krvi | 12 (1 %) | 1 (< 1 %) | 0 | |
| Česte | Abnormalni rezultati testova funkcije jetre | 12 (1 %) | 6 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | |
| Povremene | Povišeni enzimi jetre | 11 (< 1 %) | 4 (< 1 %) | 3 (< 1 %) | |
| Povremene | Snižena glukoza u krvi | 7 (< 1 %) | 0 | 1 (< 1 %) | |
| Povremene | Produžen QT interval na elektrokardiogramu | 7 (< 1 %) | 2 (< 1 %) | 0 | |
| Povremene | Povišene transaminaze | 7 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 | |
| Povremene | Abnormalni rezultati testa funkcije tiroidne žlijezde | 3 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Povišen dijastolni krvni pritisak | 2 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Povišen sistolni krvni pritisak | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
† Neželjene reakcije prijavljene tokom postmarketinškog praćenja koje se mogu dovesti u vezu sa terapijom (spontane prijave i ozbiljne neželjene reakcije iz svih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom)
Sljedeći termini su kombinovani:
a Bol u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena i bol u donjem dijelu abdomena
b Edem, periferni edem, edem oko očiju, lokalizovani edem i edem lica
c Disgeuzija, ageuzija i hipogeuzija
d Smanjen broj bijelih krvnih ćelija, smanjen broj neutrofila i smanjen broj leukocita
e Smanjen apetit i anoreksija
f Poremećaj srčane funkcije, disfunkcija lijeve komore, insuficijencija srca i restriktivna kardiomiopatija
g Venski tromboembolijski događaji, duboka venska tromboza, pulmonarni embolizam i tromboza
Neutropenija, trombocitopenija i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije su češće primijećeni kod pacijenata porijeklom iz istočne Azije.
Tabela 3: Neželjene reakcije u vezi sa terapijom, prijavljene u STS kliničkim ispitivanjima (n=382)
| Klasa sistema organa | Učestalost (svi gradusi) | Neželjene reakcije | Svi gradusin (%) | Gradus 3n (%) | Gradus 4n (%) |
| Infekcije i infestacije | Česte | Gingivalne infekcije | 4 (1 %) | 0 | 0 |
| Maligne i benigne neoplazme (uključujući ciste i polipe) | Veoma česte | Bol uzrokovan tumorom | 121 (32 %) | 32 (8 %) | 0 |
| Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistemaf | Veoma česte | Leukopenija | 106 (44 %) | 3 (1 %) | 0 |
| Veoma česte | Trombocitopenija | 86 (36 %) | 7 (3 %) | 2 (< 1 %) | |
| Veoma česte | Neutropenija | 79 (33 %) | 10 (4 %) | 0 | |
| Povremene | Trombotička mikroangiopatija (uključujući trombotičnu trombocitopenijsku purpuru i hemolitički uremijski sindrom) | 1 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 | |
| Endokrinološki poremećaji | Česte | Hipotiroidizam | 18 (5 %) | 0 | 0 |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Veoma česte | Smanjen apetit | 108 (28 %) | 12 (3 %) | 0 |
| Veoma česte | Hipoalbuminemijaf | 81 (34 %) | 2 (< 1 %) | 0 | |
| Česte | Dehidratacija | 4 (1 %) | 2 (1 %) | 0 | |
| Povremene | Hipomagnezijemija | 1 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Psihijatrijski poremećaji | Česte | Insomnija | 5 (1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| Poremećaji nervnog sistema | Veoma česte | Disgeuzija | 79 (21 %) | 0 | 0 |
| Veoma česte | Glavobolja | 54 (14 %) | 2 (< 1 %) | 0 | |
| Česte | Periferna senzorna neuropatija | 30 (8 %) | 1 (< 1 %) | 0 | |
| Česte | Vrtoglavica | 15 (4 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Somnolencija | 3 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Parestezija | 1 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Infarkt mozga | 1 (< 1 %) | 0 | 1 (< 1 %) | |
| Poremećaji na nivou oka | Česte | Zamućen vid | 15 (4 %) | 0 | 0 |
| Kardiološki poremećaji | Česte | Poremećaj srčane funkcijeg | 21 (5 %) | 3 (< 1 %) | 1 (< 1 %) |
| Česte | Disfunkcija lijeve komore | 13 (3 %) | 3 (< 1 %) | 0 | |
| Česte | Bradikardija | 4 (1 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Infarkt miokarda | 1 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Vaskularni poremećaji | Veoma česte | Hipertenzija | 152 (40 %) | 26 (7 %) | 0 |
| Česte | Venski tromboembolijski događajd | 13 (3 %) | 4 (1 %) | 5 (1 %) | |
| Česte | Valunzi | 12 (3 %) | 0 | 0 | |
| Česte | Crvenilo | 4 (1 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Krvarenje | 2 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 | |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | Česte | Epistaksa | 22 (6 %) | 0 | 0 |
| Česte | Disfonija | 20 (5 %) | 0 | 0 | |
| Česte | Dispneja | 14 (4 %) | 3 (< 1 %) | 0 | |
| Česte | Kašalj | 12 (3 %) | 0 | 0 | |
| Česte | Pneumotoraks | 7 (2 %) | 2 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | |
| Česte | Štucanje | 4 (1 %) | 0 | 0 | |
| Česte | Plućna hemoragija | 4 (1 %) | 1 (< 1 %) | 0 | |
| Povremene | Orofaringealni bol | 3 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Bronhijalna hemoragija | 2 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Rinoreja | 1 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Hemoptizija | 1 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Rijetke | Intersticijalna bolest pluća/pneumonitis † | nije poznato | nije poznato | nije poznato | |
| Gastrointestinalni poremećaji | Veoma česte | Dijareja | 174 (46 %) | 17 (4 %) | 0 |
| Veoma česte | Mučnina | 167 (44 %) | 8 (2 %) | 0 | |
| Veoma česte | Povraćanje | 96 (25 %) | 7 (2 %) | 0 | |
| Veoma česte | Abdominalni bola | 55 (14 %) | 4 (1 %) | 0 | |
| Veoma česte | Stomatitis | 41 (11 %) | 1 (< 1 %) | 0 | |
| Česte | Abdominalna distenzija | 16 (4 %) | 2 (1 %) | 0 | |
| Česte | Suva usta | 14 (4 %) | 0 | 0 | |
| Česte | Dispepsija | 12 (3 %) | 0 | 0 | |
| Česte | Krvarenje u ustima | 5 (1 %) | 0 | 0 | |
| Česte | Flatulencija | 5 (1 %) | 0 | 0 | |
| Česte | Analno krvarenje | 4 (1 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Gastrointestinalno krvarenje | 2 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Rektalno krvarenje | 2 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Enterokutana fistula | 1 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 | |
| Povremene | Krvarenje u želucu | 1 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Melena | 2 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Krvarenje u jednjaku | 1 (< 1 %) | 0 | 1 (< 1 %) | |
| Povremene | Peritonitis | 1 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Retroperitonealno krvarenje | 1 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Krvarenje iz gornjih partija gastrointestinalnog trakta | 1 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 | |
| Povremene | Perforacija ileusa | 1 (< 1 %) | 0 | 1 (< 1 %) | |
| Hepatobilijarni poremećaji | Povremene | Poremećaj funkcije jetre | 2 (< 1 %) | 0 | 1 (< 1 %) |
| Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva | Veoma česte | Promjena boje kose | 93 (24 %) | 0 | 0 |
| Veoma česte | Hipopigmentacija kože | 80 (21 %) | 0 | 0 | |
| Veoma česte | Eksfolijativni osip | 52 (14 %) | 2 (< 1 %) | 0 | |
| Česte | Alopecija | 30 (8 %) | 0 | 0 | |
| Česte | Poremećaj kožec | 26 (7 %) | 4 (1 %) | 0 | |
| Česte | Suva koža | 21 (5 %) | 0 | 0 | |
| Česte | Hiperhidroza | 18 (5 %) | 0 | 0 | |
| Česte | Poremećaj noktiju | 13 (3 %) | 0 | 0 | |
| Česte | Pruritus | 11 (3 %) | 0 | 0 | |
| Česte | Eritem | 4 (1 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Ulkus na koži | 3 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 | |
| Povremene | Osip | 1 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Papulozni osip | 1 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Reakcija fotosenzitivnosti | 1 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije | 2 (<1 %) | 0 | 0 | |
| Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva | Česte | Mišićno-skeletni bol | 35 (9 %) | 2 (< 1 %) | 0 |
| Česte | Mijalgija | 28 (7 %) | 2 (< 1 %) | 0 | |
| Česte | Grčevi mišića | 8 (2 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Artralgija | 2 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema | Povremene | Proteinurija | 2 (<1 %) | 0 | 0 |
| Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki | Povremene | Vaginalno krvarenje | 3 (< 1 %) | 0 | 0 |
| Povremene | Menoragija | 1 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Opšti poremećaji i promjene na mjestu primjene | Veoma česte | Umor | 178 (47 %) | 34 (9 %) | 1 (< 1 %) |
| Česte | Edemb | 18 (5 %) | 1 (< 1 %) | 0 | |
| Česte | Bol u grudima | 12 (3 %) | 4 (1 %) | 0 | |
| Česte | Drhtavica | 10 (3 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Zapaljenje mukozee | 1 (<1 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Astenija | 1 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Laboratorijska ispitivanjah | Veoma česte | Gubitak tjelesne mase | 86 (23 %) | 5 (1 %) | 0 |
| Česte | Neuobičajen nalaz pri pregledu uha, grla i nosae | 29 (8 %) | 4 (1 %) | 0 | |
| Česte | Povišena alanin aminotransferaza | 8 (2 %) | 4 (1 %) | 2 (< 1 %) | |
| Česte | Neubičajene vrijednosti holesterola u krvi | 6 (2 %) | 0 | 0 | |
| Česte | Povišena aspartat aminotransferaza | 5 (1 %) | 2 (< 1 %) | 2 (< 1 %) | |
| Česte | Povišena gama glutamiltransferaza | 4 (1 %) | 0 | 3 (< 1 %) | |
| Povremene | Povišen bilirubin u krvi | 2 (<1 %) | 0 | 0 | |
| Povremene | Aspartat aminotransferaza | 2 (< 1 %) | 0 | 2 (< 1 %) | |
| Povremene | Alanin aminotransferaza | 1 (< 1 %) | 0 | 1 (< 1 %) | |
| Povremene | Smanjen broj trombocita | 1 (< 1 %) | 0 | 1 (< 1 %) | |
| Povremene | Produžen QT interval na EKG-u | 2 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 | |
| † Neželjene reakcije prijavljene tokom postmarketinškog praćenja koje se mogu dovesti u vezu sa terapijom (spontane prijave i ozbiljne neželjene reakcije iz svih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom) |
Neutropenija, trombocitopenija i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije su češće primijećeni kod pacijenata porijeklom iz istočne Azije.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
putem IS zdravstvene zaštite
U kliničkim ispitivanjima su se procjenjivale doze pazopaniba do 2000 mg. Umor Gradusa 3 (toksičnost koja ograničava dozu) primijećen je kod 1 od 3 pacijenata koji su primali dozu od 2000 mg dnevno, a hipertenzija Gradusa 3 kod 1 od 3 pacijenata koji su primali dozu od 1000 mg dnevno.
Za predoziranje pazopanibom ne postoji specifični antidot, a liječenje predoziranja treba da se sastoji od opštih suportivnih mjera.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični ljekovi, inhibitori protein kinaze
ATC kod: L01XE11
Mehanizam dejstva
Pazopanib, namijenjen za oralnu primjenu, je snažan višestruki inhibitor tirozin receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGFR)-1, -2 i -3; receptora trombocitnog faktora rasta porijeklom (PDGFR)-α i -β i receptora faktora matičnih ćelija (c-KIT), sa vrijednostima IC50 od 10, 30, 47, 71, 84 odnosno 74 nM. Pazopanib je u pretkliničkim eksperimentima vršio dozno-zavisnu inhibiciju autofosforilaciju indukovanu ligandom VEGFR-2, c-KIT i PDGFR-β receptora u ćelijama. In vivo, pazopanib je inhibirao VEGF-indukovanu fosforilaciju VEGFR-2 u plućima miševa, angiogenezu u različitim životinjskim modelima i rast multiplih humanih tumorskih ksenograftova u miševa.
Farmakogenomika
Meta analizom farmakogenetskih podataka iz 31 kliničke studije pazopaniba primijenjenog kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim ljekovima, ALT >5 x ULN – gornje granice referentne vrijednosti (NCI CTC Gradus 3) primijećeno je kod 19% nosilaca alela HLA-B*57:01 i kod 10% ispitanika koji nijeu nosioci ovog alela. U ovom skupu podataka 133/2235 (6%) pacijenta su nosioci HLA-B*57:01 alela (vidjeti odjeljak 4.4).
Klinička ispitivanja
Karcinom bubrega (RCC)
Bezbjednost i efikasnost pazopaniba kod RCC ocjenjivane su u randomizovanom, dvostruko slijepom, placebo kontrolisanom multicentričnom kliničkom ispitivanju. Pacijenti (N=435) sa lokalno uznapredovalim i/ili metastatskim karcinomom bubrežnih ćelija su randomizovani da primaju 800 mg pazopaniba jednom dnevno ili placebo. Primarni cilj kliničkog ispitivanja bila je procjena i upoređivanje dvije terapijske grupe u smislu preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) i glavni sekundarni cilj je ukupno preživljavanje (OS engl. overall survival). Ostali ciljevi bili su procjena ukupne stope odgovora i trajanje odgovora.
Od ukupno 435 pacijenata u ovom kliničkom ispitivanju, 233 pacijenta nije prethodno dobijalo terapiju, a 202 su bili pacijenti druge linije, koji su prethodno primili terapiju na bazi IL-2 ili INFα. Performans status (ECOG) je bio sličan u grupi sa pazopanibom i u grupi sa placebom (ECOG 0: 42 % prema 41 %, ECOG 1: 58 % prema 59 %). Većina pacijenata imala je ili povoljne (39%) ili srednje (54%) prognostičke faktore prema skali MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre) / Motzer.
Svi pacijenti su imali histologiju svijetlih ćelija (clear cell) ili predominantno histologiju svijetlih ćelija. Približno polovina svih pacijenata je imala bolest koja je zahvatila tri ili više organa, a većina pacijenata je na početku ispitivanja imala metastaze, lokalizovane na plućima (74%) i/ili limfnim čvorovima (54%).
Sličan procenat pacijenata u svakoj terapijskoj grupi, prethodno nije primao terapiju ili je prethodno liječen citokinima (53% i 47% u grupi koja je primala pazopanib, 54% i 46% u grupi koja je primala placebo). Većina pacijenata (75%) iz podgrupe pacijenata prethodno liječenih citokinima, primala je terapiju na bazi interferona.
Sličan procenat pacijenata u svakoj grupi prethodno je imao nefrektomiju (89% u grupi na pazopanibu i 88% u grupi na placebu) i/ili prethodnu radioterapiju (22% u grupi na pazopanibu i 15% u grupi na placebu).
Primarna analiza primarnog cilja PFS zasnovana je na procjeni oboljenja na osnovu nezavisne radiološke analize u ukupnoj populaciji ispitanika (pacijenti koji nijesu primali terapiju i pacijenti prethodno liječeni citokinima).
Tabela 4: Ukupni rezultati efikasnosti kod RCC na osnovu nezavisne ocjene (VEG105192)
| Ciljevi/ populacija ispitanika | Pazopanib | Placebo | HR (95% CI) | p vrijednost |
| PFS | ||||
| Ukupno* ITT | N = 290 | N = 145 | ||
| Medijana (mjeseci) | 9,2 | 4,2 | 0,46 (0,34; 0,62) | <0,0000001 |
| Stopa odgovora | N = 290 | N = 145 | ||
| % (95% CI) | 30 (25,1; 35,6) | 3 (0,5; 6,4) | – | <0.001 |
| HR = stopa rizika; ITT = ukupna populacija ispitanika; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti. |
Slika 1: Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na osnovu nezavisne ocjene za ukupnu populaciju (populacija koja prethodno nije primala terapiju i populacija prethodno liječena citokinima) (VEG105192)
70485015367000
x osa; mjeseci, y osa; procenat bez progresije bolesti, pazopanib —―— (N = 290) medijana 9.2 mjeseca; placebo -------- (N = 145) medijana 4.2 mjeseca; stopa rizika = 0.46, interval pouzdanosti 95 % (0.34; 0.62), p < 0.0000001
Slika 2: Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na osnovu nezavisne ocjene za populaciju koja prethodno nije primala terapiju. (VEG105192)
713105444500
x osa; mjeseci, y osa; procenat bez progresije bolesti, pazopanib —―— (N = 155) medijana 11.1 mjeseci; placebo -------- (N = 78) medijana 2.8 mjeseci; stopa rizika = 0.40, interval pouzdanosti 95 % (0.27; 0.60), p < 0.0000001
Slika 3: Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na osnovu nezavisne ocjene za populaciju koja je prethodno liječena citokinima. (VEG105192)
7131056540500
x osa; mjeseci, y osa; procenat bez progresije bolesti, pazopanib —―— (N = 135) medijana 7.4 mjeseca; placebo -------- (N = 67) medijana 4.2 mjeseca; stopa rizika = 0.54, interval pouzdanosti 95 % (0.35; 0.84), p < 0,001
Kod pacijenata koji su reagovali na terapiju, medijana vremena do postizanja odgovora iznosila je 11,9 nedjelja, a medijana trajanja odgovora prema nezavisnoj analizi iznosila je 58,7 nedjelja (VEG105192).
Medijana ukupnog preživljavanja prema protokolom definisanoj završnoj analizi preživljavanja bila je 22,9 mjeseci i 20,5 mjeseci [HR = 0,91 (95% CI: 0,71, 1,16; p = 0,224)] kod pacijenata randomizovanih u pazopanib i placebo grupu, respektivno. Postoji mogućnost postojanja pristrasnosti u rezultatima ukupnog preživljavanja, jer je 54% pacijenata iz placebo grupe primilo pazopanib u nastavku ispitivanja nakon progresije bolesti. 66% pacijenata na placebu primilo je narednu liniju terapije po završetku ispitivanja, u poređenju sa 30% pacijenata na pazopanibu.
Između terapijskih grupa nijesu uočene statističke značajne razlike u smislu opšteg kvaliteta života prema EORTC QLQ-C30 i EuroQoL EQ-5D.
U ispitivanju faze II u koje je bilo uključeno 225 pacijenata sa lokalno rekurentnim ili metastatskim karcinomom bubrega svijetlih ćelija, na osnovu nezavisne analize, objektivna stopa odgovora iznosila je 35%, a medijana trajanja odgovora iznosila je 68 nedjelja. Medijana PFS iznosila je 11,9 mjeseci.
Bezbjednost, efikasnost i kvalitet života kod liječenja pazopanibom naspram sunitiniba su procjenjivani u randomizovanom ispitivanju neinferiornosti, otvorenog dizajna, sa paralelnim grupama, faze III (VEG108844).
U ispitivanju VEG108844, pacijenti (N = 1110) sa lokalno uznapredovalim i/ili metastazirajućim RCC, a koji nijesu prethodno dobijali sistemsku terapiju, randomizovani su ili u grupu koja je primala 800 mg pazopaniba jednom dnevno u kontinuitetu, ili 50 mg sunitiniba jednom dnevno u šestonedjeljnim ciklusima doziranja, uz četvoronedjeljno davanje terapije nakon čega slijede dvije nedjelje bez terapije.
Primarni cilj navedenog ispitivanja bio je da procijeni i uporedi PFS kod pacijenata koji su primali pazopanib u odnosu na one koji su primali sunitinib. Demografske karakteristike su bile slične kod obije terapijske grupe, većina pacijenata histološki je imala karcinom svijetlih ćelija i bolest stadijuma IV.
Ispitivanje VEG108844 je postiglo primarni ishod PFS, i pokazalo da je pazopanib neinferioran sunitinibu, pošto je gornja granica intervala pouzdanosti od 95% za stopu rizika bila ispod protokolom definisane granice neinferiornosti od 1,25. Ukupni rezultati efikasnosti su sažeto prikazani u tabeli 5.
Tabela 5: Ukupni rezulati efikasnosti (VEG108844)
| Ciljevi | Pazopanib | Sunitinib | HR |
| PFS | |||
| Ukupno | |||
| Medijana (mjeseci) | 8,4 | 9,5 | 1,047 |
| Ukupno preživljavanje | 28,3 | 29,1 | 0.915a |
HR = stopa rizika; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti; a p vrijednost = 0.275 (dvostrano)
Slika 4: Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na osnovu nezavisne ocjene za ukupnu populaciju (VEG108844)
57150010350500
Analiza podgrupa PFS je sprovedena za 20 demografskih i prognostičkih faktora. Interval pouzdanosti od 95% za sve podgrupe uključivao je odnos rizika 1. U tri najmanje podgrupe od njih 20 je procjena stope rizika bila viša od 1,25; t.j.: kod ispitanika bez ranije nefrektomije (n=186, HR=1,403, 95 % CI (0,955, 2,061)), sa početnom vrijednosti LDH > 1,5 x ULN (n=68, HR=1,72, 95 % CI (0,943, 3,.139)), i MSKCC: nizak rizik (n=119, HR=1,472, 95 % CI (0,937, 2,313)).
Sarkom mekih tkiva (STS)
Efikasnost i bezbjednost pazopaniba kod STS procijenjena je u randomizovanom, dvostruko slijepom, placebo kontrolisanom, multicentričnom, registracionom ispitivanju faze III (VEG110727). Ukupno 369 pacijenata sa uznapredovalim STS randomizovano je kako bi primali 800 mg pazopaniba jednom dnevno ili placebo. Važno je napomenuti da je samo pacijentima sa odabranim histološkim podtipovma STS-a bilo dozvoljeno da učestvuju u kliničkom ispitivanju, stoga se efikasnost i bezbjednost pazopaniba mogu smatrati utvrđenim samo za ove podtipove STS-a i terapija pazopanibom treba da bude ograničena na te podtipove STS.
Sljedeći tipovi tumora su bili pogodni:
Fibroblastni (fibrosarkom kod odraslih, miksofibrosarkom, sklerozirajući epiteloidni fibrosarkom, maligni solitarni fibrozni tumori, takozvani fibrohistiocitni (pleomorfni maligni fibrozni histiocitomi [MFH], MFH džinovskih ćelija, zapaljenski MFH), leiomiosarkomi, maligni glomus tumori, skeletnih mišića (pleomorfni i alveolarni rabdomiosarkomi), vaskularni (epitelioidni hemangioendoteliom, angiosarkom), nedovoljno diferencirani (sinovijalni, epitelioidni, alveolarni mekotkivni, svijetlih ćelija, dezmoplastični malih okruglih ćelija, ekstrarenalni rabdoidni, maligni mezenhimomi, PEComi, sarkomi intime), maligni tumori ovojnica perifernih nerava, nediferencirani sarkomi mekih tkiva koji nijesu drugačije klasifikovani (NOS) i ostali tipovi sarkoma (nijesu navedeni kao nepogodni).
Sljedeći tipovi tumora nijesu pogodni:
Adipocitni sarkom (svi podtipovi), svi rabdomiosarkomi koji nijesu alveolarni ili pleomorfni, hondrosarkom, osteosarkom, Ewing-ovi tumori/ primitivni neuroektodermalni tumori (PNET), GIST, dermatofibromatozni protuberantni sarkom, inflamatorni miofibroblastni sarkom, maligni mezoteliom i mješoviti mezodermalni tumori uterusa.
Trebalo bi napomenuti da su pacijenti sa adipocitnim sarkomom bili isključeni iz registracionog kliničkog ispitivanja faze III, jer u preliminarnom ispitivanju faze II (VEG20002) uočena aktivnost (PFS u 12. nedjelji) pazopaniba kod adipocitnog sarkoma nije dostigla prethodno definisani stepen za dalja klinička testiranja.
Ostali ključni kriterijumi za prihvatljivost VEG110727 studije bili su: histološki dokaz o STS visokog ili srednjeg stepena maligniteta i progresija bolesti unutar 6 mjeseci od terapije za metastatsku bolest ili rekurencija unutar 12 mjeseci od neo/adjuvantne terapije.
Prije uključivanja u ispitivanje, 98 % ispitanika prethodno je primilo doksorubicin, 70 % ifosfamid a 65 % ispitanika primilo je najmanje tri ili više hemoterapijskih agenasa.
Pacijenti su bili stratifikovani na osnovu kriterijuma WHO performance status (WHO PS) (0 ili 1) na početku ispitivanja, i prema broju linija prethodne sistemske terapije za uznapredovalu bolest (0 ili 1 naspram 2+). U svakoj terapijskoj grupi, bilo je neznatno više pacijenata sa 2+ linije prethodne sistemske terapije za uznapredovalu bolest (58 % u placebo grupi i 55 % u pazopanib grupi) u poređenju sa onima sa 0 ili 1 linijom prethodne sistemske terapije (42% placebo i 45% pazopanib). Srednje vrijeme praćenja ispitanika (definisano od datuma randomizacije do datuma posljednje kontrole ili smrti) bilo je slično u obije ispitivane grupe: 9,36 mjeseci placebo [opseg od 0,69 do 23,0 mjeseca] i 10,04 mjeseci pazopanib [opseg od 0,2 do 24,3 mjeseca].
Primarni cilj praćenja u ovom kliničkom ispitivanju bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS procijenjeno od strane nezavisne radiološke komisije). Sekundarni parametri praćenja uključivali su: ukupno preživljavanje (OS), ukupnu stopu odgovora i dužinu trajanja odgovora.
Tabela 6: Ukupni rezultati efikasnosti STS prema nazavisnoj procjeni (VEG110727)
| Ciljevi/populacija ispitanika | Pazopanib | Placebo | HR (95 % CI) | p vrijednosti |
| PFS | ||||
| Ukupno ITT | N = 246 | N = 123 | ||
| Medijana (nedjelje) | 20,0 | 7,0 | 0,35 (0,26, 0,48) | < 0,001 |
| Lejomiosarkom | N = 109 | N = 49 | ||
| Medijana (nedjelje) | 20,1 | 8,1 | 0,37 (0,23, 0,60) | < 0,001 |
| Podgrupe sinovijalnih sarkoma | N = 25 | N = 13 | ||
| Medijana (nedjelje) | 17,9 | 4,1 | 0,43 (0,19, 0,98) | 0,005 |
| ‘Druge STS’ podgrupe | N = 112 | N = 61 | ||
| Medijana (nedjelje) | 20,1 | 4,3 | 0,39 (0,25, 0,60) | < 0,001 |
| OS | N = 246 | N = 123 | 0,87 (0,67,1,12) | 0,256 |
| Stopa odgovora (CR+PR) | ||||
| % (95 % CI) | 4 (2,3, 7,9) | 0 (0,0, 3,0) | ||
| Trajanje odgovora | ||||
| Medijana (nedjelje) (95 % CI) | 38,9 (16,7, 40,0) | |||
| HR = stopa rizika; ITT = ukupna populacija ispitanika; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti. CR = kompletan odgovor; PR = parcijalni odgovor. OS = ukupno preživljavanje |
* Ukupno preživljavanje za odgovarajuće STS histološke podgrupe (leiomiosarkom, sinovijalni sarkom i „druge“ STS) trebalo bi interpretirati sa oprezom zbog malog broja ispitanika i širokog intervala pouzdanosti.
Slično poboljšanje u PFS zasnovano na procjeni istraživača u studiji, uočeno je u pazopanib grupi u poređenju sa placebo grupom (HR u ukupnoj ITT populaciji: 0,39; 95 % CI, 0,30 do 0,52, p < 0,001).
Silka 5: Kaplan-Meier kriva za PFS kod STS prema nezavisnoj procjeni za ukupnu populaciju (VEG110727)
3143252413000
U finalnoj analizi OS, izvedenoj nakon što se javilo 76% događaja (280/369) (HR 0,87, 95% IP 0,67, 1,12 p=0,256), nijesu uočene značajne razlike u OS između dvije terapijske grupe.
Pedijatrijska populacija
Evropska Agencija za ljekove je izuzela obavezu dostavljanja rezultata ispitivanja lijeka Votrient kod svih podgrupa pedijatrijske populacije u terapiji karcinoma bubrega i bubrežne karlice (izuzev nefroblastoma, nefroblastomatoze, sarkoma svijetlih ćelija, mezoblastnog nefroma, karcinoma medule bubrega i rabdoidnog tumora bubrega).
Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu dostavljanja rezultata kliničkih ispitivanja lijeka Votrient u jednoj ili više podgrupa pedijatrijskih populacija u terapiji rabdomiosarkoma, ne-rabdomiosarkoma mekih tkiva i familije tumora Ewing-ovog sarkoma. Vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatriji.
Resorpcija
Nakon oralne primjene pojedinačne doze pazopaniba od 800 mg kod pacijenata sa solidnim tumorima, dobijene su: Cmax (maksimalna koncentracija u plazmi) od približno 19 ± 13 mikrograma/ml, za srednje vrijeme od 3,5 časa (u rasponu od 1,0 do 11,9 sati) i PIK0-∞ od približno 650 ± 500 mikrograma µgx h/ml. Dnevno doziranje dovodi do povećanja PIK0-T od 1,23 do 4 puta.
Pri dozama pazopaniba iznad 800 mg nije došlo do konzistentnog povećanja PIK0-T ili Cmax.
Sistemska izloženost pazopanibu se povećava kada se pazopanib uzima zajedno sa hranom.
Primjena pazopaniba uz obrok sa visokim ili niskim sadržajem masti, dovodi do povećanja PIK i Cmax od približno 2 puta. Stoga pazopanib treba primjenjivati najmanje dva sata poslije jela ili jedan sat prije jela (vidjeti odjeljak 4.2).
Primjena izmrvljene tablete pazopaniba od 400 mg povećava PIK(0-72) za 46%, i Cmax približno dva puta, dok je tmax kraće za približno dva sata, u poređenju sa primjenom cijele tablete. Ovi rezultati pokazuju da se bioraspoloživost i stepen resorpcije pazopaniba nakon oralne primjene, povećavaju, nakon primjene izmrvljene tablete u odnosu na primjenu cijele tablete (vidjeti odjeljak 4.2).
Distribucija
Vezivanje pazopaniba za protein iz humane plazme in vivo je veće od 99% i ne zavisi od koncentracije lijeka u plazmi u rasponu koncentracije od 10 do 100 mikrograma/ml. In vitro studije ukazuju da je pazopanib supstrat za P-gp i BCRP.
Biotransformacija
Rezultati in vitro ispitivanja pokazuju da je metabolizam pazopaniba posredovan primarno preko CYP3A4, uz manji doprinos CYP1A2 i CYP2C8. Četiri glavna metabolita pazopaniba čine samo 6% izloženosti lijeka u plazmi. Jedan od ovih metabolita inhibira proliferaciju VEGF-stimulisanih endotelnih ćelija umbilikalne vene kod ljudi, sa sličnim potencijalom kao pazopanib, dok su ostali 10 do 20 puta manje aktivni. Dakle, aktivnost pazopaniba najvećim dijelom zavisi od izloženosti nepromijenjenom pazopanibu.
Eliminacija
Pazopanib se sporo eliminiše sa prosječnim poluvremenom eliminacije od 30,9 sati, nakon primjene preporučene doze od 800 mg. Eliminacija se primarno vrši putem fecesa, a putem bubrega se eliminiše manje od 4% primijenjene doze.
Posebne populacije
Poremećaj funkcije bubrega
Rezultati pokazuju da se manje od 4% oralno primijenjenog pazopaniba eliminiše urinom kao pazopanib i njegovi metaboliti. Rezultati populacionih farmakokinetičkih studija (podaci dobijeni kod ispitanika sa početnim vrijednostima klirensa kreatinina od 30,8 ml/min do 150 ml/min) pokazuju da je malo vjerovatno da oštećenje funkcije bubrega ima klinički relevantan uticaj na farmakokinetiku pazopaniba. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa klirensom kreatinina većim od 30 ml/min. Oprez je potreban kod pacijenata sa klirensom kreatinina ispod 30 ml/min, s obzirom na to da nema podataka o primjeni pazopaniba u ovoj populaciji pacijenata (vidjeti odjeljak 4.2).
Poremećaj funkcije jetre
Blagi
Medijana Cmax i PIK(0-24) pazopaniba u stanju dinamičke ravnoteže kod pacijenata sa blagim poremećajem parametara funkcije jetre (definisano bilo kao normalne vrijednosti bilirubina i bilo koji nivo povećanja vrijednosti ALT ili povećanje vrijednosti bilirubina do 1,5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti (ULN) bez obzira na vrijednosti ALT) nakon primjene 800 mg jednom dnevno su slični medijani kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (vidjeti tabelu 7). 800 mg pazopaniba, jednom dnevno, je preporučena doza kod pacijenata sa blagim poremećajem serumskih parametara jetre (vidjeti odjeljak 4.2).
Umjereni
Maksimalna podnošljiva doza (MTD) pazopaniba kod pacijenata sa umjerenim poremećajem funkcije jetre (definisan kao povećanje vrijednosti bilirubina > 1,5 puta do 3 puta ULN bez obzira na vrijednost ALT) bila je 200 mg, jednom dnevno. Medijana vrijednosti Cmax i PIK(0-24) u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene 200 mg pazopaniba jednom dnevno, kod pacijenata sa umjerenim poremećajem funkcije jetre bila je približno 44% i 39% od odgovarajuće vrijednosti medijane nakon primjene 800 mg, jednom dnevno, kod pacijenata sa normalnom funkcjom jetre, respektivno (vidjeti tabelu 7).
Na osnovu podataka o bezbjednosti i podnošljivosti, kod osoba sa umjerenim poremećajem funkcije jetre, dozu pazopaniba treba smanjiti na 200 mg, jednom dnevno (vidjeti odjeljak 4.2).
Teški
Medijana vrijednosti Cmax i PIK(0-24) u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene 200 mg pazopaniba, jednom dnevno kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre bila je približno 18% i 15% od odgovarajuće vrijednosti medijane nakon primjene 800 mg, jednom dnevno, kod pacijenata sa normalnom funkcjom jetre. Zbog smanjene izloženosti i ograničene hepatične rezerve, ne preporučuje se primjena pazopaniba kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre (definisan kao ukupni bilirubin >3 puta ULN bez obzira na vrijednost ALT (vidjeti odjeljak 4.2)
Tabela 7: Medijana farmakokinetičkih parametara pazopaniba u stanju dinamičke ravnoteže kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre
| Grupa | Ispitivana doza | Cmax(mikrograma /ml) | PIK (0-24) | Preporučena doza |
| Normalna funkcija jetre | 800 mg jednom dnevno | 52,0 | 888,2 | 800 mg jednom dnevno |
| Blag poremećaj funkcije jetre | 800 mg jednom dnevno | 33,5 | 774,2 | 800 mg jednom dnevno |
| Umjeren poremećaj funkcije jetre | 200 mg jednom dnevno | 22,2 | 256,8 | 200 mg jednom dnevno |
| Težak poremećaj funkcije jetre | 200 mg jednom dnevno | 9,4 | 130,6 | Ne preporučuje se |
Pretklinički profil bezbjednosti pazopaniba procjenjivan je na miševima, pacovima, kunićima i majmunima. U studijama ponovljenih doza na glodarima, dejstvo na razna tkiva (kosti, zube, baze noktiju, reproduktivne organe, hematološka tkiva, bubrege i pankreas) izgleda povezano sa farmakologijom inhibicije VEGFR i/ili poremećajem VEGF signalnih puteva, sa najizraženijim dejstvima pri nižim nivoima izloženosti u plazmi od onih kliničkih. Ostala uočena dejstva obuhvataju gubitak tjelesne mase, dijareju i/ili morbiditet koji su bili ili posljedica lokalnog gastrointestinalnog dejstva izazvanog velikom izloženošću lokalne sluzokože lijeku (kod majmuna) ili farmakološkog dejstva (glodari). Kod ženki miševa uočene su proliferativne hepatičke lezije (žarišta eozinofila i adenomi) pri izloženosti koja je 2,5 puta veća od izloženosti kod ljudi na osnovu PIK.
U ispitivanjima juvenilne toksičnosti, kada je lijek davan pacovima koji nijesu odviknuti od dojenja počevši od 9. - 14. dana postpartum, pazopanib je izazvao mortalitet i nenormalan rast/sazrijevanje organa - bubrega, pluća, jetre i srca pri dozi od približno 0,1 puta kliničke izloženosti, zasnovano na vrijednostima PIK kod odraslih ljudi. Kada je pacovima koji su odviknuti od dojenja davan lijek počevši od 21. do 62. dana postpartum, toksikološki nalazi bili su slični kao kod odraslih pacova pri sličnoj izloženosti. Kod ljudi, pedijatrijski pacijenti su pod povećanim rizikom od efekta na kostima i zubima u poređenju sa odraslima, pošto su navedene promjene, uključujući i inhibiciju rasta (skraćeni udovi), lomljive kosti i remodelovanje zuba, bile prisutne kod mladunaca pacova pri ≥ 10 mg/kg/dnevno (što odgovara 0,1 do 0,2 puta kliničke izloženosti, zasnovano na vrijednostima PIK kod odraslih osoba) (vidjeti odjeljak 4.4).
Uticaj na reproduktivnost, plodnost i teratogeno dejstvo
Pokazano je da pazopanib ima embriotoksično i teratogeno dejstvo kada se primjenjuje kod pacova i kunića, pri izloženosti koja je 300 puta niža od izloženosti kod ljudi (na osnovu PIK). Navedena dejstva su obuhvatala: smanjenu plodnost ženki, povećan preimplantacioni i postimplantacioni gubitak ploda, ranu resorpciju, embrioletalitet, smanjenu tjelesnu masu ploda i kardiovaskularne malformacije. Kod glodara je primijećeno i smanjenje žutog tijela, porast cisti i atrofija jajnika. U studiji plodnosti mužjaka pacova nije bilo uticaja na parenje ili plodnost, ali je primijećena smanjena masa testisa i epididimisa, uz smanjenje stope proizvodnje sperme, pokretljivosti sperme i koncentracije sperme u epididimisu i testisima koje je uočeno kod izloženosti od 0,3 puta vrijednosti izloženosti kod ljudi na osnovu PIK.
Genotoksičnost
Pazopanib u testovima genotoksičnosti nije izazvao genetsko oštećenje (Amesov test, test hromozomskih aberacija u humanim limfocita periferne krvi i in vivo mikronukleusnom testu kod pacova). Sintetički međuproizvod u proizvodnji pazopaniba, koji je prisutan u malim količinama i u finalnom lijeku, nije pokazao mutageno dejstvo u Ames testu, ali je pokazao genotoksičnost u testu limfoma kod miševa i u in vivo testu mikronukleusa kod miševa.
Karcinogenost
U dvogodišnjim studijama kancerogenosti pazopaniba primijećen je povećan broj adenoma jetre kod miševa i adenokarcinoma duodenuma kod pacova. Na osnovu patogeneze specifične za glodare i mehanizma ovih nalaza, ne smatra se da predstavljaju povećani rizik karcinogenosti za pacijente koji uzimaju pazopanib.
6. FARMACEUTSKI PODACI
Votrient, film tableta, 200 mg:
Jezgro tablete
magnezijum stearat
celuloza, mikrokristalna
povidon (K30)
natrijum skrob glikolat (tip A)
Obloga tablete
hipromeloza
gvožđe (III) oksid, crveni
makrogol 400
polisorbat 80
titan dioksid (E171)
Votrient, film tableta, 400 mg:
Jezgro tablete
magnezijum stearat
celuloza, mikrokristalna
povidon (K30)
natrijum skrob glikolat (tip A)
Obloga tablete
hipromeloza
makrogol 400
polisorbat 80
titan dioksid (E171)
Nije primjenljivo.
2 godine.
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
Votrient, film tableta, 30 x 200 mg:
HDPE bočica sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem, koja sadrži 30 tableta.
Votrient, film tableta, 60 x 400 mg:
HDPE bočica sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem, koja sadrži 60 tableta.
Ne postoje posebni zahtjevi.
Dokumenta
Lijek Votrient pripada grupi ljekova koji se zovu inhibitori protein kinaze. Djeluje tako što sprečava aktivnost proteina koji su uključeni u rast i širenje ćelija raka.
Lijek Votrient se koristi kod odraslih osoba za liječenje:
- raka bubrega koji je uznapredovao ili se proširio na druge organe
- određenih tipova sarkoma mekog tkiva, vrste raka koji zahvata vezivna tkiva organizma. Može se javiti u mišićima, krvnim sudovima, masnom tkivu ili ostalim tkivima koja podržavaju, okružuju i štite organe.
Lijek Votrient ne smijete koristiti:
- ukoliko ste alergični na pazopanib ili na bilo koji drugi sastojak lijeka Votrient (vidjeti odjeljak 6)
Provjerite sa Vašim ljekarom ukoliko mislite da se navedeno odnosi na Vas. U tom slučaju nemojte uzimati lijek Votrient.
Kada uzimate lijek Votrient, posebno vodite računa:
Prije nego što počnete sa primjenom lijeka Votrient, potrebno je da Vaš ljekar zna ukoliko:
- imate srčano oboljenje.
- imate oboljenje jetre.
- ste imali srčanu insuficijenciju ili srčani udar.
- ste ranije imali kolaps pluća.
- ste nekada imali problema sa krvarenjem, krvnim ugrušcima ili suženjem arterija.
- ste imali problema sa želucem ili crijevima, kao što su na primjer perforacije (rupe) ili fistule (abnormalni prolazi koji se formiraju između djelova crijeva).
Obavijestite svog ljekara ukoliko se bilo što od navedenog odnosi na Vas. Vaš ljekar će odlučiti da li Vam lijek Votrient odgovara. Možda će biti potrebno uraditi dodatna ispitivanja kako bi se provjerilo da li Vaše srce i jetra rade kako treba.
Visok krvni pritisak i lijek Votrient
Lijek Votrient može da povisi krvni pritisak. Ljekar će provjeravati Vaš krvni pritisak prije nego što uzmete lijek Votrient i tokom terapije. Ukoliko Vam je krvni pritisak povišen, ljekar će Vam propisati ljekove za njegovo snižavanje.
Obavijestite vašeg ljekara ukoliko imate visok krvni pritisak.
Ukoliko planirate ići na operaciju
Ljekar će prestati da Vam daje lijek Votrient najmanje 7 dana prije operacije, s obzirom na to da lijek može uticati na zarastanje rana. Terapiju ćete nastaviti nakon što zaraste adekvatno.
Stanja o kojima treba voditi računa
Lijek Votrient može da pogorša neka stanja ili da izazove ozbiljna neželjena dejstva, kao što su srčane tegobe, krvarenje i problemi sa štitastom žlijezdom. Da biste smanjili rizik od pojave bilo kakvih problema tokom primjene lijeka Votrient, morate obratiti pažnju na pojavu određenih simptoma. Vidjeti „ Stanja o kojima treba voditi računa“Uvijek uzimajte lijek Votrient tačno onako kako Vam je ljekar savjetovao. Ukoliko nijeste sigurni, provjerite sa ljekarom ili farmaceutom.
Koliko lijeka uzeti
Uobičajena doza je dvije tablete lijeka Votrient od 400 mg (800 mg pazopaniba) jednom dnevno. Ovo je maksimalna dnevna doza. Ukoliko se pojave neželjena dejstva, Vaš ljekar može smanjiti dozu.
Kada uzeti lijek
Ne uzimajte lijek Votrient sa hranom. Uzmite ga najmanje dva sata poslije obroka, ili jedan sat prije obroka. Na primjer, možete ga uzeti dva sata poslije doručka ili jedan sat prije ručka. Uzmite lijek Votrient otprilike u isto vrijeme svakog dana.
Tablete progutajte cijele, sa vodom, jednu po jednu. Tablete nemojte lomiti ni drobiti, s obzirom na to da to utiče na resorpciju lijeka i može povećati mogućnost pojave neželjenih dejstava.
Primjena kod djece
Lijek Votrient se ne preporučuje osobama mlađim od 18 godina. Još uvijek nije poznato koliko dobro lijek djeluje u ovoj starosnoj grupi. Pored toga, lijek ne treba primjenjivati kod djece mlađe od 2 godine, zbog bezbjednosti primjene.
Ako ste uzeli više lijeka Votrient nego što je trebalo
Ako uzmete više tableta nego što bi trebalo, obratite se za savjet Vašem ljekaru ili farmaceutu. Ukoliko je moguće, pokažite im pakovanje ili ovo uputstvo.
Ako ste zaboravili da uzmete lijek Votrient
Ne uzimajte dodatne tablete da biste nadoknadili propuštenu dozu. Uzmite sljedeću dozu lijeka u uobičajeno vrijeme.
Ako naglo prestanete da uzimate lijek Votrient
Nemojte samostalno prestati sa primjenom lijeka Votrient
Uzimajte lijek Votrient onoliko dugo koliko Vam ljekar preporučuje. Nemojte prestajati sa uzimanjem lijeka osim ukoliko Vam je ljekar to preporučio.
Kao i svi ljekovi, ovaj lijek može izazvati neželjena dejstva, mada se ona neće javiti kod svake osobe.
Stanja o kojima treba voditi računa
Otok mozga (sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije koji je poremećaj mozga)
Lijek Votrient u rijetkim slučajevima može izazvati otok mozga, koji može ugroziti život. Simptomi uključuju:
- gubitak govora
- promjene vida
- epileptične napade
- konfuziju.
Prekinite sa primjenom lijeka Votrient i odmah potražite savjet ljekara u slučaju pojave bilo kog od navedenih simptoma ili glavobolje praćene nekim od navedenih simptoma.
Problemi sa srcem
Lijek Votrient može uticati na srčani ritam (produženje QT intervala) što kod nekih osoba može dovesti do potencijalno ozbiljne srčane tegobe poznate pod imenom Torsade de Pointes. Ovo može rezultirati velikim brojem otkucaja srca, što može dovesti do iznenadnog gubitka svijesti. Rizik od pojave ovih problema može biti veći kod osoba koje već pate od srčanih oboljenja ili koje uzimaju druge ljekove. Tokom terapije lijekom Votrient, vršiće se provjere stanja Vašeg srca.
- Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko primijetite neobične promjene otkucaja srca, na primjer ubrzano ili previše sporo kucanje srca.
Upala pluća
Lijek Votrient u rijetkim slučajevima može da izazove upalu pluća (pneumonitis) koja kod nekih ljudi može imati fatalan ishod. Tegobe uključuju nedostatak vazduha ili kašalj. Tokom terapije lijekom Votrient, vršiće se provjere stanja Vaših pluća.
- Obavijestite Vašeg ljekara što je prije moguće ukoliko se kod Vas pojavi bilo koja od ovih tegoba.
Krvarenje
Lijek Votrient može da izazove teško krvarenje u probavnom sistemu (na primjer u želucu, jednjaku, rektumu ili debelom crijevu), ili krvarenje u plućima, bubrezima, ustima, vagini i mozgu, mada je to manje česta pojava. Tegobe uključuju:
- pojavu krvi u stolici ili stolice crne boje
- pojavu krvi u mokraći
- bol u želucu
- iskašljavanje ili povraćanje krvi.
Obavijestite Vašeg ljekara što je prije moguće ukoliko se kod Vas pojavi bilo koja od ovih tegoba.
Problemi sa štitastom žlijezdom
Lijek Votrient može da smanji nivo hormona štitaste žlijezde koji se stvara u Vašem tijelu. Tokom terapije lijekom Votrient redovno će Vam biti kontrolisan nivo ovog hormona.
Zamućenje ili oslabljen vid
Lijek Votrient može dovesti do odvajanja ili rascjepa ovojnice na zadnjem dijelu oka (odvajanje ili rascjep mrežnjače). Ovo može rezultirati zamućenjem ili slabljenjem vida.
- Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko primijetite bilo kakvu promjenu u Vašem vidu.
Veoma česta neželjena dejstva:
Mogu se javiti kod više od 1 na 10 osoba:
- visok krvni pritisak
- proliv
- mučnina ili povraćanje
- bol u stomaku
- gubitak apetita
- gubitak tjelesne mase
- poremećaj ili gubitak čula ukusa
- bol u ustima
- glavobolja
- tumorski nedostatak energije, osjećaj slabosti ili umora
- promjena boje kose
- neuobičajeni gubitak ili prorjeđivanje kose
- gubitak pigmenta kože
- kožni osip koji može biti praćen perutanjem kože
- crvenilo i oticanje dlanova ruku i tabana na nogama.
Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko bilo koje od navedenih dejstava postane zabrinjavajuće.
Veoma česta neželjena dejstva koja se mogu pojaviti u analizama krvi ili mokraće:
- porast enzima jetre
- smanjenje albumina u krvi
- proteini u urinu
- smanjenje broja krvnih pločica (ćelija koje pomažu u zgrušavanju krvi)
- smanjenje broja bijelih krvnih zrnaca.
Česta neželjena dejstva:
Mogu se javiti kod manje od 1 na 10 osoba:
- poremećaj varenja, nadutost, gasovi
- krvarenje iz nosa
- suva usta ili rane u ustima
- infekcije
- abnormalna pospanost
- teškoće sa spavanjem
- bol u grudima, nedostatak daha, bol u nogama i otok nogu/stopala. Ovo mogu biti znaci krvnog ugruška u Vašem organizmu (tromboembolizam). Ukoliko se od krvnog ugruška odvoji dio, on može putovati do Vaših pluća, što može ugroziti život i čak imati fatalan ishod.
- srce postaje manje efikasno u pumpanju krvi kroz tijelo (poremećaj funkcije srca)
- usporeni otkucaji srca
- krvarenje u ustima, rektumu ili plućima
- vrtoglavica
- zamagljen vid
- naleti vrućine
- oticanje lica, šaka, gležnjeva, stopala ili očnih kapaka usljed nakupljanja tečnosti
- bockanje, slabost ili utrnulost šaka, ruku, nogu ili stopala
- poremećaji kože, crvenilo, svrab, suvoća kože
- poremećaji noktiju
- osjećaj žarenja, bridenja, svraba ili peckanja kože
- osjećaj hladnoće praćen drhtavicom
- pretjerano znojenje
- dehidracija
- bol u mišićima, zglobovima, tetivama ili grudima, grčevi mišića
- promuklost
- nedostatak daha
- kašalj
- iskašljavanje krvi
- štucanje
- kolaps pluća i zarobljavanje vazduha u prostoru između pluća i grudnog koša, koji često uzrokuje nedostatak daha (pneumotoraks).
Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko bilo koje od navedenih dejstava postane zabrinjavajuće.
Česta neželjena dejstva koja se mogu pojaviti u analizama krvi ili mokraće:
- smanjena aktivnost štitaste žlijezde
- poremećaj funkcije jetre
- porast bilirubina (supstance koju proizvodi jetra)
- povećanje lipaze (enzima koji učestvuje u varenju)
- porast kreatinina (supstance koja se proizvodi u mišićima)
- promjena koncentracije drugih supstanci / enzima u krvi. Vaš ljekar će Vas obavijestiti o rezultatima analize krvi.
Povremena neželjena dejstva:
Mogu se javiti kod manje od 1 na 100 osoba:
- moždani udar
- privremeno slabljenje dotoka krvi u mozak (mali moždani udar)
- prekid snabdijevanja krvlju jednog dijela srca (infarkt miokarda)
- krvni ugrušci praćeni smanjenjem broja crvenih krvnih znaca i ćelija koje učestvuju u zgrušavanju krvi. Oni mogu oštetiti organe, kao što su mozak i bubrezi.
- povećanje broja crvenih krvnih zrnaca
- iznenadni nedostatak vazduha, posebno ako je praćen oštrim bolom u grudima i/ili ubrzanim disanjem (plućna embolija)
- obilno krvarenje u sistemu za varenje (kao što su: želudac, jednjak, ili crijeva), ili bubrezima, vagini i mozgu
- poremećaj srčanog ritma (produžetak QT intervala)
- rupa (perforacija) u želucu ili crijevima
- abnormalni prolazi koji se formiraju između djelova crijeva (fistula)
- obilne ili nepravilne menstruacije
- iznenadan nagli skok krvnog pritiska
- zapaljenje gušterače (pankreatitis)
- zapaljenje jetre, poremećaj rada ili oštećenje jetre
- pojava žute prebojenosti kože i beonjača (žutica)
- upala trbušne maramice (peritonitis)
- curenje iz nosa
- osip koji može biti praćen svrabom ili zapaljenjem (mrlje u nivou ili iznad nivoa kože, ili plihovi)
- učestali pokreti crijeva
- povećana osjetljivost kože na sunce
- smanjena osjetljivost, naročito kože.
Rijetka neželjena dejstva
Mogu se javiti kod manje od 1 na 1000 osoba:
- upala pluća (pneumonitis).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka.
Pravo mesto za Vašu reklamu, kontaktirajte nas na [email protected]
Rok upotrebe
2 godine.
Čuvanje
Čuvati lijek van domašaja i vidokruga djece.
Lijek Votrient se ne smije koristiti poslije isteka roka upotrebe naznačenog na bočici i spoljašnjoj ambalaži lijeka (poslije „EXP“). Datum isteka roka upotrebe odnosi se na posljednji dan naznačenog mjeseca.
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
Ukoliko Vam preostanu tablete koje nijesu potrebne, nemojte ih bacati u kanalizaciju, niti u kućni otpad. Pitajte Vašeg ljekara ili farmaceuta kako da uklonite ljekove koji Vam više nijesu potrebni. Navedene mjere će pomoći u zaštiti životne sredine.
Šta sadrži lijek Votrient
Aktivna supstanca lijeka Votrient je pazopanib. Tablete lijeka Votrient proizvode se u različitim jačinama.
Lijek Votrient 200 mg: svaka tableta sadrži 200 mg pazopaniba (u obliku pazopanib hidrohlorida).
Lijek Votrient 400 mg: svaka tableta sadrži 400 mg pazopaniba (u obliku pazopanib hidrohlorida).
Pomoćne supstance u tabletama od 200 mg:
jezgro tablete: magnezijum stearat; celuloza, mikrokristalna; povidon (K30); natrijum skrob glikolat (tip A)
film obloga: hipromeloza; makrogol 400; polisorbat 80; titan dioksid (E171); gvožđe (III) oksid, crveni
Pomoćne supstance u tabletama od 400 mg:
jezgro tablete: magnezijum stearat; celuloza, mikrokristalna; povidon (K30); natrijum skrob glikolat (tip A)
film obloga: hipromeloza; makrogol 400; polisorbat 80; titan dioksid (E171)
Kako izgleda lijek Votrient i sadržaj pakovanja
Votrient, film tableta, 30 x 200 mg:
Film tableta, oblika kapsule, ružičaste boje, sa utisnutom oznakom “GS JT“ na jednoj strani, u bočici koja sadrži 30 tableta.
Votrient, film tableta, 60 x 400 mg:
Film tableta, oblika kapsule, bijele boje, sa utisnutom oznakom “ GS UHL“ na jednoj strani, u bočici koja sadrži 60 tableta.
Nosilac dozvole i proizvođač
Nosilac dozvole
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica
ul. Svetlane Kane Radević br 3, Podgorica, Crna Gora
Proizvođač
Glaxo Wellcome S.A.
Avda. de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero Burgos, Španija
Glaxo Wellcome Operations
Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, Velika Britanija
Ovo uputstvo je posljednji put odobreno
Jun, 2017. godine
Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
Broj i datum dozvole
Votrient®, film tableta, 200 mg, bočica, 1 x 30 film tableta: 2030/17/187 - 1769 od 02.06.2017. godine
Votrient®, film tableta, 400 mg, bočica, 1 x 60 film tableta: 2030/17/190 - 1770 od 02.06.2017. godine