TYSABRI 300mg/15ml koncentrat za rastvor za infuziju

Lijek Tysabri je indikovan kao monoterapija za visoko aktivnu relapsno-remitentnu multiplu sklerozu (RRMS) kod sljedećih grupa odraslih pacijenata:

• Pacijenti sa visoko aktivnom bolešću uprkos potpunom i odgovarajućem ciklusu liječenja barem jednom terapijom koja mijenja tok bolesti (engl. disease modifying therapy, DMT) (iznimke i podatke o razdobljima ispiranja lijeka iz organizma vidjeti u djelovima 4.4 i 5.1).

ili

• Pacijenti sa teškom brzonapredujućom RRMS definisanom sa 2 ili više onesposobljavajućih relapsa u jednoj godini i sa 1 ili više lezija utvrđenih gadolinijumom na magnetnoj rezonanci (MR) mozga ili sa značajnim povećanjem opterećenja T2 lezijama u odnosu na prethodnu magnetnu rezonancu.

Terapiju treba da započne i neprestano prati ljekar specijalista sa iskustvom u dijagnozi i liječenju neuroloških stanja, u centrima gdje postoji stalan pristup uređaju za snimanje magnetnom rezonancom (MR).

Pacijentima liječenim ovim lijekom mora se dati Kartica sa upozorenjem za pacijenta i moraju biti informisani o rizicima kod primjene lijeka (vidjeti takođe Uputstvo za pacijenta). Nakon 2 godine liječenja pacijente treba ponovo informisati o rizicima primjene lijeka, posebno o povećanom riziku od progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), pa je neophodno da budu informisani zajedno sa svojim starateljima o ranim znakovima i simptomima PML-a.

Sredstva za liječenje reakcija preosjetljivosti i pristup MR treba da budu dostupni.

Neki pacijenti su možda bili izloženi imunosupresivnim ljekovima (npr. mitoksantronu, ciklofosfamidu, azatioprinu). Ovi ljekovi mogu da izazovu produženu imunosupresiju, čak i nakon prestanka davanja lijeka. Zato ljekar mora da potvrdi da ti pacijenti nijesu imunokompromitovani prije početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Lijek Tysabri 300 mg se primjenjuje putem intravenske infuzije jednom svake 4 sedmice.

Nastavak terapije se mora pažljivo ponovo razmotriti kod pacijenata kod kojih nema vidljive koristi od primjene terapije nakon 6 mjeseci.

Podaci o bezbjednosti i efikasnosti natalizumaba dobijeni su iz dvogodišnjih kontrolisanih dvostruko slijepih ispitivanja. Nakon 2 godine nastavak terapije treba razmotriti tek nakon ponovne procjene moguće koristi i rizika. Pacijente treba ponovo informisati o rizičnim faktorima za PML, kao što su trajanje liječenja, upotreba imunosupresiva prije primjene ovog lijeka i prisustvo anti-JCV antitijela (vidjeti dio 4.4).

Ponovljena primjena

Efikasnost ponovljene primjene lijeka nije bila utvrđena, za bezbjednost vidjeti dio 4.4.

Posebne populacije pacijenata

Starije osobe

Ovaj lijek nije preporučljiv za upotrebu kod pacijenata starijih od 65 godina zbog nedostatka podataka za ovu populacije.

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Nijesu sprovedena ispitivanja koja bi ispitala efekte oštećenja funkcije bubrega ili jetre.

Na osnovu mehanizma eliminacije i rezultata iz populacijske farmakokinetike, može se zaključiti da prilagođavanje doze nije neophodno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost ovog lijeka kod djece i adolescenata u dobi do 18 godina nijesu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u djelovima 4.8 i 5.1.

Način primjene

Ovaj lijek je namijenjen za intravensku primjenu.

Za uputstva o razblaživanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Nakon razblaživanja (vidjeti dio 6.6), infuziju treba primijeniti u trajanju od približno 1 sata, a pacijente treba pratiti tokom infuzije i 1 sat nakon završetka infuzije zbog znakova i simptoma reakcija preosjetljivosti.

Nakon prvih 12 intravenskih doza lijeka Tysabri, pacijente i dalje treba posmatrati tokom davanja infuzije. Ukoliko pacijenti ne dožive reakciju na infuziju, vrijeme posmatranja nakon primijenjene doze se može smanjiti ili ukinuti u skladu sa kliničkom procjenom.

Pacijente koji ponovo počinju terapiju natalizumabom nakon pauze od 6 mjeseci ili više, treba posmatrati tokom davanja infuzije i 1 sat nakon završenog davanja infuzije na znake i simptome reakcija hipersenzitivnosti, tokom prvih 12 intravenskih infuzija nakon ponovnog započinjanja terapije.

Lijek Tysabri 300mg/15 ml koncentrat za rastvor za infuziju ne smije biti primijenjen kao bolus injekcija.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koji drugi sastojak lijeka navedenih u dijelu 6.1.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML).

Pacijenti sa povećanim rizikom od oportunističkih infekcija, uključujući imunokompromitovane pacijente (uključujući one koji trenutno primaju imunosupresivne terapije ili one imunokompromitovane prethodnim terapijama, vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Kombinacija sa drugim terapijama koje mijenjaju tok bolesti.

Poznati aktivni maligni tumori, osim kod pacijenata sa karcinomom bazalnih ćelija kože.

Sljedljivost

Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Upotreba ovog lijeka bila je povezana sa povećanim rizikom od PML-a, oportunističke infekcije uzrokovane JC virusom, koja može biti smrtonosna ili dovesti do teške onesposobljenosti. Zbog ovog povećanog rizika od razvoja PML-a, koristi i rizici liječenja trebaju biti pojedinačno ponovo razmotreni od strane ljekara specijaliste i pacijenta; pacijenti se moraju pratiti u redovnim intervalima tokom liječenja i treba ih poučiti zajedno s njihovim negovateljima o ranim znacima i simptomima PML-a. JC virus takođe prouzrokuje neuronopatiju granularnih ćelija uzrokovanu JC virusom (engl. JCV granule cell neuronopathy, JCV GCN) koja je prijavljena kod pacijenata liječenih ovim lijekom. Simptomi neuronopatije granularnih ćelija uzrokovane JC virusom su slični simptomima PML-a (tj. cerebelarnom sindromu).

Sljedeći rizični faktori su povezani s povećanim rizikom od PML-a.

• Prisustvo anti-JCV antitijela.
• Trajanje liječenja, posebno duže od 2 godine. Nakon 2 godine sve pacijente treba ponovo informisati o riziku od PML-a kod primjene ovog lijeka.
• Upotreba imunosupresiva prije primjene ovog lijeka.

Pacijenti koji su pozitivni na anti-JCV antitijela imaju povećan rizik od razvoja PML-a u poređenju s pacijentima koji su negativni na anti-JCV antitijela. Pacijenti koji imaju sva tri rizična faktora za PML (tj. pozitivni su na anti-JCV antitijela i primali su duže od 2 godine terapiju ovim lijekom, i prethodno su primali terapiju imunosupresivima) imaju znatno veći rizik od PML-a.

Kod pacijenata liječenih natalizumabom koji su pozitivni na anti-JCV antitijela i koji nijesu prethodno uzimali imunosupresive, nivo odgovora (indeks) anti-JCV antitijela je povezan s nivoom rizika od PML-a.

Kod pacijenata koji su pozitivni na anti-JCV antitijela, produženi interval doziranja (engl. Extended Interval Dosing, EID) lijeka Tysabri (uz prosječni interval doziranja od oko 6 nedjelja) sugeriše da je povezan sa nižim rizikom od PML-a u poređenju sa odobrenim doziranjem. Ako se primjenjuje produženi interval doziranja, potreban je oprez jer efikasnost produženog intervala doziranja nije utvrđena, pa povezani odnos koristi i rizika trenutno nije poznat (vidjeti dio 5.1, Intravenska administracija svakih 6 nedjelja). Dodatne informacije potražite u Informacijama za ljekare i Smjernicama za liječenje.

Kod pacijenata za koje se smatra, da su pod visokim rizikom, liječenje ovim lijekom treba nastaviti samo ako su koristi veće od rizika. Za kvantifikaciju rizika od PML-a kod različitih podgrupa pacijenata, molimo pogledajte Informacije za ljekare i Smjernice za liječenje.

Testiranje na anti-JCV antitijela

Testiranje na anti-JCV antitijela daje pomoćne informacije za procjenu rizika liječenja ovim lijekom. Testiranje na anti-JCV antitijela u serumu preporučuje se prije uvođenja terapije ili kod pacijenata koji primaju lijek i čiji je status antitijela nepoznat. Kod pacijenata negativnih na anti-JCV antitijela još uvijek može postojati rizik za nastanak PML-a zbog razloga kao što su nova JCV infekcija, promjenjivi status antitijela ili lažno negativni rezultat testa. Ponovno testiranje pacijenata negativnih na anti-JCV antitijela preporučuje se svakih 6 mjeseci. Kod pacijenata s niskim indeksom koji u anamnezi nemaju prethodno liječenje imunosupresivima, preporučuje se testiranje jednom na svakih 6 mjeseci kad dostignu 2 godine liječenja.

Test na anti-JCV antitijela (ELISA) ne bi trebalo koristiti za postavljanje dijagnoze PML-a. Primjena plazmafereze / izmjene plazme (PLEX) ili intravenskog imunoglobulina (i.v. Ig) može uticati na valjano tumačenje testiranja anti-JCV antitijela u serumu. Pacijent se ne smije testirati na anti-JCV antitijela unutar dvije sedmice od sprovođenja plazmafereze zbog uklanjanja antitijela iz seruma ili unutar 6 mjeseci od primjene i.v. Ig (tj. 6 mjeseci = 5 x poluvijek imunoglobulina).

Za dodatne informacije o testiranju anti-JCV antitijela vidjeti Informacije za ljekare i Smjernice za liječenje.

MRI snimanje za PML

Prije početka liječenja ovim lijekom, novi (obično ne stariji od 3 mjeseca) MRI treba da bude dostupan kao referentni nalaz i treba ga ponavljati na godišnjem nivou. Treba uzeti u obzir češća MRI snimanja (na primjer svakih 3 do 6 mjeseci) uz skraćeni protokol kod pacijenata s visokim rizikom od PML-a. To uključuje

• Pacijente koji imaju sva tri rizična faktora za PML (tj. pozitivni su na anti-JCV antitijela i primali su terapiju ovim lijekom duže od 2 godine, i prethodno su primali imunosupresivnu terapiju),

ili

• Pacijente s visokim indeksom anti-JCV antitijela koji su primali terapiju ovim lijekom duže od 2 godine i bez prethodne imunosupresivne terapije u anamnezi.

Trenutni dokazi upućuju na to da je rizik od PML-a nizak ako je indeks jednak ili manji od 0,9 i znatno se povećava iznad 1,5 za pacijente koji su bili na liječenju ovim lijekom duže od 2 godine (za dodatne informacije vidjeti Informacije za ljekare i Smjernice za liječenje).

Nijesu sprovedena ispitivanja kako bi se procijenile efikasnost i bezbjednost natalizumaba kada pacijenti prelaze s terapija koje mijenjaju tok bolesti (DMT) i imaju imunosupresivni efekat. Nije poznato postoji li kod pacijenata koji prelaze s tih terapija na ovaj lijek povećan rizik od PML-a, stoga te pacijente treba češće nadzirati (tj. slično kao i kod pacijenata koji prelaze na natalizumab s imunosupresivnih ljekova).

PML treba razmotriti kao diferencijalnu dijagnozu kod svakog pacijenta s MS-om koji prima natalizumab i prezentuje neurološke simptome i/ili nove moždane lezije na MR-u. Prijavljeni su slučajevi asimptomatskog PML-a na osnovu MR-a i pozitivnog JCV DNK-a u cerebrospinalnoj tečnosti.

Ljekari se upućuju na Informacije za ljekare i Smjernice za liječenje za dodatne informacije o upravljanju rizikom od PML-a kod pacijenata liječenih natalizumabom.

Ako se sumnja na PML ili JCV GCN, dalje doziranje se mora prekinuti sve dok se ne isključi PML.

Ljekar specijalista treba da ispita pacijenta kako bi utvrdio da li simptomi ukazuju na neurološku disfunkciju, ako ukazuju, da li su ti simptomi tipični za MS ili možda upućuju na PML ili JCV GCN. Ako postoji bilo kakva sumnja, dalje ispitivanje, uključujući MR, najbolje sa kontrastom (poređena sa početnom MR prije liječenja), pregled cerebrospinalne tečnosti (engl. cerebrospinal fluid, CSF) na JC (John Cunningham virus) virusnu DNK i ponavljanje neuroloških testova, treba razmotriti kao što je opisano u Informacijama za ljekare i Smjernicama za liječenje (vidjeti smjernicu za edukaciju). Jednom kada je klinički ljekar isključio PML i/ili JCV GCN (ako je potrebno, ponovljenim kliničkim, slikovnim i/ili laboratorijskim ispitivanjima ako postoji klinička sumnja), doziranje lijeka se može nastaviti.

Ljekar treba naročito obratiti pažnju na simptome koji upućuju na PML ili JCV GCN, a koje pacijent ne primjećuje (npr. kognitivni psihijatrijski simptomi ili cerebralni sindrom). Pacijente treba takođe savjetovati da obavijeste svog partnera ili staratelje o svom liječenju, jer oni mogu primijetiti simptome kojih pacijent nije svjestan.

PML je bio prijavljen nakon prestanka liječenja ovim lijekom kod pacijenata koji u vrijeme prestanka liječenja nijesu imali nalaze koji bi upućivali na PML. Pacijenti i ljekari trebaju nastaviti slijediti plan nadziranja i dalje biti oprezni u slučaju bilo kakvih novih znakova ili simptoma koji mogu upućivati na PML do otprilike 6 mjeseci po prestanku liječenja lijekom TYSABRI.

Ako se kod pacijenta razvije PML, doziranje natalizumabom se mora trajno prekinuti.

Nakon obnavljanja imunološkog sistema kod imunokompromitovanih pacijenata sa PML-om primijećen je poboljšan ishod bolesti.

Na osnovu retrospektivne analize pacijenata liječenih natalizumabom, nije zabilježena razlika u dvogodišnjem preživljavanju nakon dijagnoze PML između pacijenata kod kojih je primijenjen PLEX i onih kod kojih nije. Za odgovore na druga pitanja u vezi sa liječenjem PML, vidjeti Informacije za ljekare i Smjernice za liječenje.

PML i IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome – Inflamatorni sindrom imunološke rekonstitucije)

IRIS se pojavljuje skoro kod svih pacijenata s PML-om, liječenih ovim lijekom, nakon povlačenja ili uklanjanja lijeka. Smatra se da je IRIS rezultat obnove imunološke funkcije kod pacijenata sa PML-om, koji može dovesti do ozbiljnih neuroloških komplikacija i može biti smrtonosan. Potrebno je praćenje razvoja IRIS-a i preduzimanje odgovarajućeg liječenja prateće upale tokom oporavljanja od PML-a (vidjeti Informacije za ljekare i Smjernice za liječenje za daljnje informacije).

Infekcije uključujući druge oportunističke infekcije

Druge oportunističke infekcije bile su prijavljene kod upotrebe ovog lijeka, prvenstveno kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću koji su bili imunokompromitovani ili gdje je postojala značajna komorbidnost. Ipak, povećan rizik od drugih oportunističkih infekcija kod upotrebe lijeka TYSABRI kod pacijenata bez ovih komorbidnosti ne može trenutno biti isključen. Oportunističke infekcije su takođe bile primijećene kod pacijenata sa MS-om koji su primali ovaj lijek kao monoterapiju (vidjeti dio 4.8).

Ovo liječenje povećava rizik od razvoja encefalitisa i meningitisa izazvanih Herpes-simplex i Varicella-Zoster virusima. Ozbiljni, po život opasni, a ponekad i slučajevi sa smrtnim ishodom prijavljeni su nakon stavljanja lijeka u promet kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji su primali ovaj lijek (vidjeti odjeljak 4.8). Ako se herpesni encefalitis ili meningitis pojave, liječenje lijekom treba prekinuti i treba primijeniti odgovarajuće liječenje herpesnog encefalitisa ili meningitisa.

Akutna retinalna nekroza rijetka je fulminantna virusna infekcija mrežnjače koju uzrokuje porodica herpes virusa (npr. varicella zoster). Akutna retinalna nekroza je zapažena kod pacijenata kod kojih se primjenjuje TYSABRI i može potencijalno izazvati sljepilo. Pacijente kod kojih se javljaju simptomi na oku poput smanjene oštrine vida, crvenilo oka i bol u oku treba uputiti na pregled mrežnice radi utvrđivanja akutne retinalne nekroze. Nakon kliničke dijagnoze akutne retinalne nekroze potrebno je razmotriti prekid primjene ovog lijeka kod tih pacijenata.

Ljekari koji propisuju lijek treba da budu svjesni mogućnosti da se druge oportunističke infekcije mogu pojaviti tokom ove terapije, pa treba da ih uključe u diferencijalnu dijagnozu infekcija koje se javljaju kod pacijenata liječenih natalizumabom. Ako se sumnja na oportunističku infekciju, treba obustaviti doziranje ovog lijeka sve dok daljim ispitivanjima ne bude moguće isključiti ovakve infekcije.

Ako pacijent koji prima ovaj lijek razvije oportunističku infekciju, doziranje lijeka TYSABRI se mora trajno prekinuti.

Smjernica za edukaciju

Svi ljekari koji namjeravaju propisati lijek moraju biti dobro upoznati sa Informacijama za ljekare i Smjernicama za liječenje.

Ljekari moraju razmotriti koristi i rizike terapije natalizumabom sa pacijentima i treba da im daju Karticu za pacijenta sa upozorenjima. Pacijente treba informisati da u slučaju pojave infekcije treba da obavijeste svog ljekara da su liječeni ovim lijekom.

Ljekari treba da savjetuju pacijente o važnosti neprekinute primjene, naročito u početnim mjesecima liječenja (vidjeti preosjetljivost).

Preosjetljivost

Reakcije preosjetljivosti mogu nastati kod primjene ovog lijeka, uključujući ozbiljne sistemske reakcije (vidjeti dio 4.8). Ove reakcije su se uglavnom pojavile tokom infuzije ili do 1 sat nakon završetka infuzije. Rizik od preosjetljivosti bio je najveći kod početnih infuzija i kod pacijenata ponovo izloženih ovom lijeku nakon početne kratke izloženosti (jedna ili dvije infuzije) i produženog perioda (tri mjeseca ili duže) bez liječenja. Ipak, rizik od reakcija preosjetljivosti treba uzeti u obzir kod svake primijenjene infuzije.

Pacijente treba pratiti tokom infuzije i do 1 sata nakon završetka infuzije (vidjeti dio 4.8). Sredstva za liječenje reakcija preosjetljivosti trebaju biti dostupna.

Prekinite primjenu ovog lijeka i započnite sa odgovarajućom terapijom kod prvih simptoma ili znakova preosjetljivosti.

Pacijenti kod kojih se pojavila reakcija preosjetljivosti moraju trajno prekinuti liječenje natalizumabom.

Istovremeno liječenje imunosupresivima

Bezbjednost i efikasnost ovog lijeka u kombinaciji sa drugim terapijama imunosupresivima i antineoplasticima nijesu u potpunosti utvrđene. Istovremena primjena ovih ljekova s lijekom TYSABRI može povećati rizik od infekcija, uključujući oportunističke infekcije, te je zato kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).

U fazi 3 kliničkih ispitivanja multiple skleroze sa intravenskim infuzijama natalizumaba, istovremeno liječenje relapsa kratkotrajnom terapijom kortikosteroidima nije bilo povezano s povećanom stopom infekcija. Kratkotrajna terapija kortikosteroidima stoga se može primjenjivati u kombinaciji sa ovim lijekom.

Prethodno liječenje imunosupresivnim ili imunomodulatornim terapijama

Pacijenti koji su u prošlosti liječeni imunosupresivnim ljekovima imaju povećan rizik za PML. Nijesu sprovedena ispitivanja kako bi se procijenila efikasnost i bezbjednost lijeka kada pacijenti prelaze sa terapija koje mijenjaju tok bolesti i imaju imunosupresivni efekat. Nije poznato da li postoji povećan rizik od PML-a kod pacijenata koji prelaze sa tih terapija na ovaj lijek, stoga te pacijente treba češće nadzirati (tj. slično kao i pacijente koji na ovaj lijek prelaze sa imunosupresivnih ljekova, vidjeti odjeljak MRI snimanje za PML).

Pažnja je potrebna kod pacijenata koji su prethodno primali imunosupresive jer treba proći dovoljno vremena da se ponovno uspostavi normalna imunološka funkcija. Ljekari moraju osmotriti svakog pacijenta zasebno kako bi utvrdili da li je stanje pacijenta imunokompromitovano prije početka liječenja (vidjeti dio 4.3).

Kada pacijenti prelaze sa druge terapije koja mijenja tok bolesti na ovaj lijek, mora se uzeti u obzir poluvrijeme eliminacije i način djelovanja te druge terapije kako bi se izbjegao aditivni imuni efekat, a da se istovremeno minimizira rizik od reaktivacije bolesti. Kako bi se osiguralo da su nestali imunološki efekti prethodne terapije (tj. citopenija), prije početka liječenja ovim lijekom preporučuje se kontrola kompletne krvne slike (KKS, uključujući i limfocite).

Pacijenti mogu direktno preći sa interferona beta ili glatiramer acetata na natalizumab, uz uslov da nema znakova značajnih abnormalnosti povezanih sa liječenjem, poput neutropenije i limfopenije.

Kada pacijenti prelaze sa dimetil fumarata, period ispiranja lijeka iz organizma treba biti dovoljno dug da se broj limfocita oporavi prije nego što se započne liječenje lijekom.

Nakon prekida liječenja fingolimodom, broj limfocita progresivno se vraća u normalan opseg u toku 1 do 2 mjeseca nakon prestanka terapije. Period ispiranja lijeka iz organizma treba biti dovoljno dug da se broj limfocita oporavi prije nego što se započne primjena lijeka.

Teriflunomid se sporo eliminiše iz plazme. Bez ubrzanog postupka eliminacije, klirens teriflunomida iz plazme može trajati od nekoliko mjeseci do 2 godine. Preporučuje se ubrzani postupak eliminacije opisan u Sažetku karakteristika lijeka za teriflunomid ili, u drugom slučaju, period ispiranja lijeka iz organizma ne smije biti kraći od 3,5 mjeseca. Kada pacijenti prelaze s teriflunomida na ovaj lijek, potreban je oprez zbog mogućih istovremenih imunih efekata.

Alemtuzumab ima izrazito dugotrajne imunosupresivne efekte. Budući da stvarno trajanje tih efekata nije poznato, ne preporučuje se započinjanje primjene ovog lijeka poslije alemtuzumaba osim kada korist jasno prevazilazi rizik za pojedinog pacijenta.

Imunogenost

Pogoršanja bolesti ili slučajevi vezani za infuziju mogu ukazati na razvoj antitijela na natalizumab. U tim slučajevima prisustvo antitijela treba ispitati i ako su i dalje pozitivni u potvrdnom testu nakon barem 6 sedmica, liječenje treba prekinuti, jer su perzistentna antitijela povezana sa znatnim smanjenjem efikasnosti ovog lijeka i povećanom učestalošću reakcija preosjetljivosti (vidjeti dio 4.8).

Budući da bolesnici, koji su na početku bili kratko izloženi ovom lijeku a nakon toga imali produženi period bez liječenja, imaju povećani rizik od razvoja antitijela na natalizumab i/ili preosjetljivosti uslijed ponovnog liječenja, mora se ispitati prisutnost antitijela, a ako je test i dalje pozitivan nakon 6 nedjelja, liječenje sa natalizumabom se ne smije nastaviti (vidjeti dio 5.1).

Oštećenja jetre

Spontane ozbiljne neželjene reakcije oštećenja jetre bile su prijavljene tokom postmarketinške faze (vidjeti dio 4.8). Ova oštećenja jetre mogu se pojaviti u bilo koje vrijeme tokom liječenja, čak i nakon prve doze. U nekim primjerima, reakcija se ponovo pojavila kada je lijek bio ponovo uveden. Neki pacijenti, koji su u svojoj medicinskoj prošlosti imali abnormalne jetrene testove, doživjeli su pogoršanje abnormalnih jetrenih testova dok su bili na ovom lijeku. Pacijenti bi zbog oštećene funkcije jetre treba da budu adekvatno praćeni i poučeni da kontaktiraju svog ljekara u slučaju znakova i simptoma koji navode na pojavu oštećenja jetre, kao što su žutica i povraćanje. U slučajevima značajnog oštećenja jetre primjenu ovog lijeka bi trebalo prekinuti.

Trombocitopenija

Kod primjene natalizumaba prijavljena je trombocitopenija, uključujući imunsku trombocitopenijsku purpuru (ITP). Odložena dijagnoza i liječenje trombocitopenije mogu da dovedu do ozbiljnih i životno ugrožavajućih stanja. Pacijente treba uputiti da odmah jave svom ljekaru ukoliko primijete bilo kakav znak neobičnog ili produženog vremena krvarenja, petehije ili spontano stvaranje modrica. Ukoliko se utvrdi postojanje trombocitopenije, potrebno je razmotriti prekid primjene natalizumaba.

Prekid terapije

Ako se donese odluka o prekidu liječenja natalizumabom, ljekar treba biti svjestan da natalizumab ostaje u krvi i ima farmakodinamičke efekte (npr. povećan broj limfocita) tokom približno 12 sedmica nakon zadnje doze. Započinjanje drugih terapija u ovom periodu će dovesti do istovremene izloženosti natalizumabu. Za ljekove kao što su interferon i glatiramer acetat, istovremeno izlaganje u ovom periodu nije bilo povezano sa rizicima za bezbjednost tokom kliničkih ispitivanja. Nijesu dostupni podaci kod pacijenata sa MS-om o istovremenoj izloženosti imunosupresivima. Upotreba ovih ljekova ubrzo nakon prekida natalizumaba može voditi dodatnom imunosupresivnom efektu. Ovo bi trebalo pažljivo razmatrati od slučaja do slučaja, u skladu sa mogućnostima dozvoliti da prođe period uklanjanja natalizumaba. Kratkotrajna liječenja steroidima korištenim za liječenje relapsa nijesu bila povezana sa povećanim infekcijama tokom kliničkih ispitivanja.

Sadržaj natrijuma

Prije razblaživanja ovaj lijek sadrži 52 mg natrijuma po bočici, što odgovara 2,6% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama Svjetske zdravstvene organizacije (WHO) za odrasle osobe.

Natalizumab je kontraindikovan u kombinaciji sa drugim terapijama koje mijenjaju tok bolesti (vidjeti dio 4.3).

Imunizacija

U randomizovanoj, otvorenoj studiji na 60 pacijenata sa relapsnom MS nije bilo značajne razlike u humoralnom imunološkom odgovoru na tetanus toksoid (recall antigen), a samo nešto sporiji i smanjen humoralni imunološki odgovor na neoantigen (hemocianin iz školjke) primijećen je kod pacijenata koji su bili 6 mjeseci liječeni ovim lijekom u poređenju sa kontrolnom grupom koja nije liječena. Žive vakcine nijesu ispitivane.

Žene u reproduktivnom periodu

Ako žena zatrudni tokom uzimanja lijeka TYSABRI potrebno je razmotriti prekid primjene lijeka TYSABRI. Prilikom procjene efekta koristi i rizika primjene lijeka TYSABRI tokom trudnoće treba uzeti u obzir kliničko stanje pacijentkinje i mogući povratak aktivnosti bolesti nakon prekida primjene lijeka TYSABRI.

Plodnost

Primijećeno je smanjenje plodnosti ženki zamorca u jednom ispitivanju kod primjene doza koje su prekoračivale dozu primijenjenu kod ljudi; natalizumab nije imao uticaja na mušku plodnost.

Mogućnost da bi natalizumab uticao na plodnost u ljudi kod primjene maksimalne preporučene doze nije vjerovatna.

Trudnoća

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Podaci iz kliničkih ispitivanja, registra za prospektivno praćenje trudnoća, slučajeva nakon stavljanja lijeka u promet i dostupne literature ne ukazuju da izloženost natalizumabu ima uticaj na ishod trudnoće.

Završen registar za prospektivno praćenje trudnoća sa lijekom Tysabri sadržavao je 355 trudnoća sa dostupnim ishodima. Bilo je 316 živorođene djece, od kojih je za 29 prijavljeno da imaju urođene mane. Šesnaest od tih 29 klasifikovano je kao teške urođene mane. Ta stopa mana odgovara stopi mana prijavljenih u drugim registrima trudnoća koji uključuju bolesnice s multiplom sklerozom. Nema dokaza o određenom obrascu urođenih mana pri primjeni ovog lijeka.

Ne postoje odgovarajuća i dobro kontrolisana ispitivanja terapije natalizumabom kod trudnica.

Tokom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su trombocitopenija i anemija kod odojčadi koja su rodile žene koje su bile izložene natalizumabu tokom trudnoće. Preporučuje se praćenje broja trombocita, vrijednosti hemoglobina i hematokrit kod novorođenčadi koju su rodile žene koje su bile izložene natalizumabu tokom trudnoće.

Ovaj lijek smije da se koristi tokom trudnoće samo ako za to postoji jasna potreba. Ako žena zatrudni tokom terapije natalizumabom, treba razmotriti prekid primjene natalizumaba.

Dojenje

Natalizumab se izlučuje u majčino mlijeko. Uticaj natalizumaba na novorođenčad/odojčad je nepoznat. Dojenje treba prekinuti tokom liječenja natalizumabom.

Lijek Tysabri ima manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Nakon primjene nazalizumaba može se pojaviti vrtoglavica (vidjeti dio 4.8).

Sažetak bezbjednosnog profila

U placebo kontrolisanim ispitivanjima na 1617 pacijenata sa MS-om liječenih natalizumabom do 2 godine (placebo: 1135 pacijenata), neželjena dejstva koja su dovela do prekida terapije pojavila su se kod 5,8 % pacijenata liječenih natalizumabom (placebo: 4,8 % pacijenata). Tokom 2-godišnjeg trajanja studija, 43,5 % pacijenata liječenih natalizumabom prijavilo je neželjene reakcije (placebo: 39,6 %).

U kliničkim ispitivanjima kod 6786 pacijenata liječenih natalizumabom (intravenska infuzija i subkutana injekcija) najčešća neželjena dejstva povezana sa primjenom natalizumaba bila su: glavobolja (32%), nazofaringitis (27%), zamor (23%), infekcija urinarnog trakta (16%), mučnina (15%), artralgija (14%) i vrtoglavica (11%).

Tabelarni spisak neželjenih reakcija

U tabeli 1 u nastavku prikazane su neželjena dejstva koje proizilaze iz kliničkih ispitivanja bezbjednosti nakon stavljanja lijeka u promet i spontanih prijava. Neželjena dejstva su navedena u okviru grupa sistema organa, navedena sa sljedećim učestalostima: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10000 do <1/1000); veoma rijetko (<1/10000); nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedene prema opadajućem redoslijedu ozbiljnosti.

Tabela 1: Neželjena dejstva

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije povezane sa primjenom infuzije

U 2-godišnjim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima na pacijentima sa MS-om, događaj povezan sa infuzijom definisan je kao neželjeni događaj koji se javlja tokom infuzije ili unutar 1 sata po završetku infuzije. Pojavili su se kod 23,1 % pacijenata s MS-om liječenih natalizumabom (placebo: 18,7 %). Slučajevi prijavljeni češće sa natalizumabom nego sa placebom uključuju vrtoglavicu, mučninu, urtikariju i rigor.

Reakcije preosjetljivosti

U 2-godišnjim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima na pacijentima sa MS-om, reakcije preosjetljivosti pojavile su se kod do 4 % pacijenata. Anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije pojavile su se kod manje od 1 % pacijenata koji su primali ovaj lijek. Reakcije preosjetljivosti obično su se pojavile tokom infuzije ili unutar 1 sata po završetku infuzije (vidjeti dio 4.4). Tokom perioda nakon stavljanja lijeka u promet bile su prijave reakcija preosjetljivosti koje su se pojavile sa jednim ili više sljedećih povezanih simptoma: hipotenzija, hipertenzija, bol u grudima, neprijatan osjećaj u grudima, dispneja, angioedem, dodatno uz uobičajene simptome kao što su osip i urtikarija.

Imunogenost

Kod 10 % pacijenata antitijela na natalizumab otkrivena su tokom 2-godišnjih kontrolisanih kliničkih ispitivanja na pacijentima sa MS-om. Perzistentna anti-natalizumab antitijela (jedan pozitivan test potvrđen kod ponovnog testiranja najmanje 6 sedmica kasnije) razvila su se kod približno 6 % pacijenata. Antitijela su otkrivena samo kod jednog slučaja kod dodatnih 4 % pacijenata. Perzistentna antitijela bila su povezana sa značajnim smanjenjem efikasnosti natalizumaba i povećanom učestalošću reakcija preosjetljivosti. Dodatne, sa infuzijom povezane reakcije, udružene sa perzistentnim antitijelima uključile su rigor, mučninu, povraćanje i crvenilo (vidjeti dio 4.4).

Ako se nakon približno 6 mjeseci terapije posumnja na perzistentna antitijela na osnovu smanjene efikasnosti ili pojave slučajeva povezanih s infuzijom, ista se mogu otkriti i potvrditi kasnijim testom 6 sedmica nakon prvog pozitivnog testa. Pošto kod pacijenata s perzistentnim antitijelima efikasnost može biti smanjena ili učestalost reakcija preosjetljivosti ili reakcija povezanih s infuzijom može biti povećana, liječenje treba prekinuti kod pacijenata koji razvijaju perzistentna antitijela.

Infekcije, uključujući PML i oportunističke infekcije

U 2-godišnjim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima na pacijentima sa MS-om, učestalost infekcije bila je oko 1,5 po pacijentu godišnje, i kod natalizumabom i kod placebom liječenih pacijenata. Priroda infekcija bila je uglavnom slična kod natalizumabom i kod placebom liječenih pacijenata. Slučaj dijareje uzrokovane protozoom roda Cryptosporidium bio je prijavljen u kliničkim ispitivanjima MS-a. U drugim kliničkim ispitivanjima bili su prijavljeni slučajevi dodatnih oportunističkih infekcija, od kojih su neke bile smrtonosne. Većina pacijenata nije prekinula terapiju natalizumabom za vrijeme infekcija i oporavili su se nakon odgovarajućeg liječenja.

U kliničkim ispitivanjima, herpes infekcije (Varicella-Zoster virus, Herpes-simplex virus) pojavljivale su se neznatno učestalije kod natalizumabom liječenih pacijenata nego kod placebom liječenih pacijenata. Nakon stavljanja lijeka u promet bilo je prijavljenih ozbiljnih, slučajeva uzrokovanih herpes simplex ili varicella zoster virusima uključujući slučajeve encefalitisa i meningitisa sa fatalnim ishodom kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji su primali natalizumab. Liječenje natalizumabom prije pojave te bolesti trajalo je nekoliko mjeseci do nekoliko godina. (vidjeti dio 4.4).

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su rijetki slučajevi akutne retinalne nekroze kod pacijenata koji su primali ovaj lijek. Neki slučajevi zabilježeni su kod pacijenata s herpes infekcijama centralnog nervnog sistema (CNS) (npr. herpesnim meningitisom i encefalitisom). Ozbiljni slučajevi akutne retinalne nekroze koji su zahvatili jedno ili oba oka doveli su do sljepoće kod nekih pacijenata. Liječenje zabilježeno u tim slučajevima uključivalo je antivirusnu terapiju, a u nekim slučajevima operaciju (vidjeti dio 4.4).

Slučajevi PML-a bili su prijavljeni iz kliničkih ispitivanja, postmarketinških opservacionih studija i posmarketinškog pasivnog praćenja. PML obično dovodi do teške onesposobljenosti ili smrti (vidjeti dio 4.4). Slučajevi JCV GCN-a su takođe prijavljeni tokom postmarketinške primjene ovog lijeka. Simptomi JCV GCN-a su slični PML-u.

Oštećenja jetre

Spontani slučajevi ozbiljnih oštećenja jetre, povišenih enzima jetre i hiperbilirubinemije bili su prijavljeni tokom postmarketinške faze (vidjeti dio 4.4.)

Anemija i hemolitička anemija

U bolesnika koji su liječeni natalizumabom u postmarketinškim opservacionim ispitivanjima, prijavljeni su rijetki, ozbiljni slučajevi anemije i hemolitičke anemije.

Maligne bolesti

Razlike u učestalosti ili prirodi malignih bolesti između natalizumabom i placebom liječenih pacijenata nijesu primjećene tokom 2 godine liječenja. Ipak, praćenje kroz duže periode liječenja se zahtijeva prije nego se bilo koji uticaj natalizumaba na maligne bolesti može isključiti (vidjeti dio 4.3).

Uticaj na laboratorijske testove

U 2-godišnjim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima na pacijentima sa MS-om, liječenje natalizumabom bilo je povezano sa povećanjem broja limfocita, monocita, eozinofila, bazofila i nezrelih crvenih krvnih ćelija - eritroblasta. Povećanja broja neutrofila nijesu primijećena. Povećanja u broju limfocita, monocita, eozinofila i bazofila od osnovnog nivoa kretala su se u rasponu od 35 % do 140 % za pojedine vrste ćelija, ali je srednji broj ćelija ostao u normalnim okvirima kod primjene intravenske infuzije. Tokom liječenja IV oblikom ovog lijeka primijećena su mala smanjenja hemoglobina (srednje smanjenje 0,6 g/dl), hematokrita (srednje smanjenje 2 %) i broja crvenih krvnih ćelija (srednje smanjenje 0,1 x 106/l). Sve promjene u hematološkim parametrima vratile su se na vrijednosti prije liječenja, obično u roku od 16 sedmica nakon posljednje doze lijeka i promjene nijesu bile povezane s kliničkim simptomima. U postmarketinškom iskustvu bile su takođe prijave eozinofilije (broj eozinofila > 1500/mm3) bez kliničkih simptoma. U takvim slučajevima kada je terapija lijekom prekinuta, povišeni nivoi eozinofila bili su normalizovani.

Trombocitopenija

U postmarketinškom praćenju, trombocitopenija i imunska trombocitopenijska purpura (ITP) su prijavljene sa povremenom učestalošću.

Pedijatrijska populacija

Ozbiljna neželjena dejstva procijenjena su u 621 pedijatrijskih pacijenata s multiplom sklerozom uključenog u meta-analizu (vidjeti takođe dio 5.1). Uzimajući u obzir ograničenja tih podataka, u ovoj populaciji pacijenata nijesu ustanovljeni novi sigurnosni signali. U meta-analizi je zabilježen 1 slučaj herpesnog meningitisa. Meta-analiza nije pokazala slučajeve PML-a, međutim, tokom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet, zabilježeni su slučajevi PML-a kod pedijatrijskih pacijenata liječenih natalizumabom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Bezbjednost doza većih od 300 mg nije adekvatno procijenjena. Nije utvrđena maksimalna doza količina natalizumaba koja se može bezbjedno primijeniti.

Nije poznat antidot za predoziranje natalizumabom. Liječenje se sastoji od prekida primjene lijeka i suportivne terapije po potrebi.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi; monoklonska antitijela

ATC kod: L04AG03

Farmakodinamski efekti

Natalizumab selektivno inhibira adhezivne molekule vezivanjem za α4-podjedinicu humanih integrina, koja je izrazito prisutna na površini svih leukocita osim neutrofila. Natalizumab se specifično veže za α4β1 integrin te time sprječava njegovu interakciju sa srodnim receptorom, vaskularnim ćelijskim adhezivnim molekulom-1 (vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1) i ligandima osteopontinom i alternativnim vezivnim područjem fibronektina, veznim segmentom-1 (‘connecting segment-, CS-1). Natalizumab sprječava interakciju α4β7 integrina sa adhezivnim molekulom-1 mukozno adresinskih ćelija (mucosal addressin cell adhesion molecule-1, MadCAM-1). Poremećaj ovih molekulskih interakcija sprječava prelaz mononuklearnih leukocita preko endotela u upaljeno tkivo parenhima. Dalji mehanizam djelovanja natalizumaba mogao bi biti sprječavanje neprestanih upalnih reakcija u oboljelim tkivima inhibicijom interakcije leukocita koji na površini imaju α4 sa njihovim ligandima u vanćelijskom matriksu i na ćelijama parenhima. Natalizumab time može suzbiti upalni proces na oboljelom mjestu i inhibirati dalji prodor imunoloških ćelija u inflamirana tkiva.

Smatra se da se lezije kod MS-a pojavljuju kada aktivirani T-limfociti pređu krvno-moždanu barijeru (engl. blood-brain barrier, BBB). Prelaz leukocita kroz krvno-moždanu barijeru uključuje interakciju između adhezivnih molekula na upalnim ćelijama i endotelnih ćelija zida krvnih sudova. Interakcija između α4β1 i njegovih meta važan je dio patološke upale u mozgu i prekidom ovih interakcija dolazi do smanjenja upale. U normalnim okolnostima VCAM-1 nije eksprimiran u parenhimu mozga. Međutim, u prisustvu protivupalnih citokina, dolazi do ekspresije VCAM-1 na endotelnim ćelijama, a vjerovatno i na glija ćelijama blizu mjesta upale. Za pojavu upale centralnog nervnog sistema (CNS) kod MS-a odgovorna je interakcija α4β1 sa VCAM-1, CS-1 i osteopontinom koja dovodi do snažne adhezije i prelaza leukocita u parenhim mozga te može pokrenuti upalni proces u tkivu CNS. Blokada molekulskih interakcija α4β1 s njegovim metama smanjuje upalnu aktivnost prisutnu u mozgu kod MS-a i inhibira dalji prodor imunoloških ćelija u upaljeno tkivo, čime smanjuje nastanak ili povećanje lezija kod MS-a.

Klinička efikasnost

AFFIRM klinička studija

Efikasnost monoterapije ispitana je u jednoj randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji u trajanju od 2 godine (studija AFFIRM) na pacijentima sa RRMS koji su doživjeli bar 1 klinički relaps u godini prije uključivanja u studiju te koji su prema Kurtzke-ovoj skali stanja širenja nesposobnosti (‘Expanded Disability Status Scale’, EDSS) ocijenjeni između 0. i 5. stepena. Medijana starosti je bila 37 godina, a medijana trajanja bolesti 5 godina. Pacijenti su bili nasumice raspodijeljeni u odnosu 2:1 u grupu koja je primala lijek Tysabri od 300 mg (n=627) i grupu koja je primala placebo (n=315) svake 4 sedmice do 30 infuzija. Neurološka ispitivanja su provođena svakih 12 sedmica, te kod sumnje na relaps. MRI ispitivanja za lezije T1 utvrđene gadolinijumom (Gd) i za hiperintenzivne lezije T2 vršene su jednom godišnje.

Karakteristike i rezultati studije prikazani su u Tabeli 2.

U podgrupi pacijenata kod kojih postoji indikacija za liječenje brzonapredujuće RRMS (pacijenti sa 2 ili više relapsa i 1 ili više lezija utvrđenih gadolinijumom) godišnja stopa relapsa bila je 0,282 u grupi liječenoj natalizumabom (n = 148) i 1,455 u placebo grupi (n = 61) (p<0,001). Koeficijent rizika za napredovanje onesposobljenosti bio je 0,36 (95% CI: 0,17, 0,76) p = 0,008. Ovi rezultati su dobijeni na osnovu post hoc analize te ih treba oprezno tumačiti. Podaci o težini relapsa prije uključenja pacijenata u studiju nijesu dostupni.

Tysabri Opservacioni program (TOP)

Interim analiza rezultata (od maja 2015.) dobijenih u Tysabri Opservacionom Programu (TOP) koje je u toku, faza 4, multicentrično ispitivanje sa jednom grupom ispitanika (n = 5770) pokazala je da se kod pacijenata koji prelaze s beta interferona (n = 3255) ili glatiramer acetata (n = 1384) na lijek Tysabri, zadržalo značajno smanjenje godišnje stope relapsa (p < 0,0001). Srednje vrijednosti rezultata EDSS ostale su stabilne 5 godina. Skladno rezultatima efikasnosti opaženim kod pacijenata koji su na ovaj lijek prelazili s beta interferona ili glatiramer acetata, za one kod kojih je prelaz bio sa fingolimoda (n = 147) na ovaj lijek opaženo je značajno smanjenje godišnje stope relapsa, što je ostalo stabilno 2 godine, a srednje vrijednosti rezultata EDSS ostale su slične od početka do 2. godine. Kod interpretacije tih rezultata u ovoj podgrupi pacijenata treba uzeti u obzir ograničenu veličinu uzorka i kraće trajanje izloženosti natalizumabu.

Pedijatrijska populacija

Sprovedena je meta-analiza na podacima nakon stavljanja lijeka u promet za 621 pedijatrijskih pacijenata s multiplom sklerozom liječenih natalizumabom (medijana dobi 17 godina, raspon dobi 718 godina, 91% u dobi ≥14 godina). U toj analizi, ograničena podgrupa pacijenata s podacima dostupnim prije liječenja (158 od 621 pacijenata) pokazala je smanjenje godišnje stope relapsa od 1,466 (95% CI 1,337; 1,604) prije liječenja do 0,110 (95% CI 0,094; 0,128).

Produžen period doziranja

Tokom unaprijed određene, retrospektivne analize američkih pacijenata pozitivnih na anti-JCV antitijelo koji su bili na terapiji lijekom Tysabri za intravensku upotrebu (TOUCH Program Propisivanja), rizik od PML-a upoređen je između pacijenata liječenih prema odobrenom intervalu doziranja i pacijenata liječenih prema produženom intervalu doziranja kako je utvrđeno tokom posljednjih 18 mjeseci izlaganja (EID, prosječni interval doziranja od otprilike 6 nedjelja). Većina (85 %) pacijenata liječenih prema EID-u primala je odobrene doze tokom ≥ 1 godine prije prelaska na EID. Analiza je pokazala manji rizik od PML-a kod pacijenata liječenih prema EID-u (nivo hazarda = 0,06; 95% CI nivoa hazarda = 0,01 – 0,22).

Efikasnost je prilagođena pacijentima koji pređu na duže doziranje nakon ≥1 godinu dana odobrenog doziranja ovog lijeka za intravensku upotrebu i kod kojih tokom godinu dana prije prelaska nije došlo do relapsa. Trenutni farmakokinetički/farmakodinamski statistički modeli i simulacije ukazuju na to da bi rizik od aktivnosti multiple skleroze kod pacijenata koji pređu na duži interval doziranja mogao biti veći kod pacijenata čiji je interval doziranja ≥ 7 nedjelja. Ti rezultati nisu validirani prospektivnim kliničkim ispitivanjima.

Efikasnost natalizumaba primijenjenog prema EID nije utvrđena, pa je odnos koristi i rizika EID-a nepoznat (vidjeti dio “Intravenska administracija svakih 6 nedjelja”).

Intravenska administracija svakih 6 nedjelja

Efikasnost i bezbjednost su ocjenjivane tokom prospektivne, randomizovane, intervencijske, kontrolisane, otvorene, za ocjenjivača slijepe, internacionalne faze 3. studije (NOVA, 101MS329), koja je uključivala pacijente sa relapsno-remitentnom MS po McDonald kriterijumima iz 2017. godine, koji su intravenski primali natalizumab svakih šest nedjelja. Studija je dizajnirana tako da utvrdi razliku u efikasnosti između režima doziranja svake 4 nedjelje i režima doziranja svakih 6 nedjelja.

U studiji je randomizovano 499 pacijenta starosti od 18 do 60 godina, sa EDSS skorom ≤5,5 na skriningu, koji su liječeni natalizumabom IV minimum godinu dana svake 4 nedjelje i koji su bili klinički stabilni (bez relapsa u proteklih 12 mjeseci, bez T1 lezija utvrđenih gadolinijumom (Gd) na skriningu). U studiji, pacijenti koji su prešli na režim doziranja svakih 6 nedjelja nakon najmanje godinu dana IV režima doziranja natalizumaba svake 4 nedjelje su procjenjivani u odnosu na one pacijente koji su nastavili iv liječenje prema režimu svake 4 nedjelje.

Osnovne demografske podgrupe po godinama, polu, vremenu izloženosti natalizumabu, državi, tjelesnoj masi, anti-JCV statusu i broju relapsa u prethodnoj godini do prve doze, broju relapsa tokom terapije natalizumabom, broju prethodnih terapija koje modifikuju tok bolesti i tipu takvih terapija bile su slične između terapijske grupe sa režimom doziranja svake 4 nedjelje i režimom doziranja svakih 6 nedjelja.

Nakon ponovljene intravenske primjene doze natalizumaba od 300 mg kod pacijenata sa MS-om, srednja najveća primijećena koncentracija u serumu bila je 110 ± 52 μg/ml. Srednji prosjek najniže koncentracije natalizumaba u stanju dinamičke ravnoteže u periodu doziranja bilo je u rasponu od 23 μg/ml do 29 μg/ml prilikom režima doziranja svake 4 nedjelje. U bilo kom trenutku srednja vrijednost najniže koncentracije za režim doziranja svakih 6 nedjelja bila je približno 60 do 70% niža od one iz režima doziranja svake 4 nedjelje. Predviđeno vrijeme potrebno za uspostavljanje stanja dinamičke ravnoteže bilo je oko 24 sedmice.

Populaciona farmakokinetička analiza uključivala je 12 studija i 1781 pacijenata koji su primali doze u rasponu od 1 do 6mg/kg i fiksne doze od 150/300 mg.

Distribucija

Medijana volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže bila je 5,96 l (5,59-6,38 L, 95% interval pouzdanosti).

Eliminacija

Procijenjena medijana populacije za linearni klirens bila je 6,08 ml/h (5,75 -6,33 ml/h, 95% interval pouzdanosti) a procijenjeno medijalno poluvrijeme eliminacije bilo je 28,2 dana. Devedeset peti percentil intervala terminalnog poluvremena eliminacije je od 11 do 46,2 dana.

Populacionom analizom 1781 pacijenata ispitan je uticaj odabranih kovarijabli uključujući tjelesnu masu, starost, pol, te prisustvo anti-natalizumab antitijela i formulacije na farmakokinetiku. Utvrđeno je da samo tjelesna težina i prisustvo anti-natalizumab antitijela i formulacije korišćene u ispitivanjima 2. faze studije utiču na dispoziciju natalizumaba. Klirens natalizumaba povećavao se sa tjelesnom masom manje nego proporcionalno na način da je promjena tjelesne mase za +/–43% rezultirala promjenom klirensa za -33% do 30%. Prisustvo perzistentnih anti-natalizumab antitijela povećalo je klirens natalizumaba oko 2,45 puta, što je u skladu sa smanjenim koncentracijama natalizumaba u serumu primijećenim kod pacijenata pozitivnih na perzistentna antitijela.

Specijalne populacije

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika natalizumaba kod pedijatrijskih pacijenata sa MS nije utvrđena.

Oštećenje bubrega

Farmakokinetika natalizumaba kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom nije ispitana.

Oštećenje jetre

Farmakokinetika natalizumaba kod pacijenata sa insuficijencijom jetre nije ispitana.

Pretklinički podaci ne otkrivaju nikakav poseban rizik za ljude na osnovu standardnih studija farmakološke bezbjednosti, toksičnosti ponovljenih doza i genske toksičnosti.

U skladu sa farmakološkim djelovanjem natalizumaba, promijenjeno kretanje limfocita bilo je zapaženo kao povećanje broja bijelih krvnih ćelija kao i povećana težina slezine u većini in vivo studija. Ove promjene su bile reverzibilne i nije izgledalo da bi imale bilo kakve štetne toksične posljedice.

U studijama sprovedenim na miševima, rast i metastaza tumorskih ćelija melanoma i limfoblastne leukemije nijesu bili povećani primjenom natalizumaba.

Klastogeni ili mutageni efekti natalizumaba nijesu primijećeni u Ames-ovom testu ili testovima ljudskih hromozomskih aberacija. Natalizumab nije pokazao efekte na in vitro testove proliferacije ili citotoksičnosti α4-integrin-pozitivne tumorske linije.

Smanjenja plodnosti kod ženki zamorca primijećena su u jednoj studiji kod doza većih od doze za ljude; natalizumab nije uticao na plodnost mužjaka.

Uticaj natalizumaba na reprodukciju ispitan je u 5 studija, 3 na zamorcima i 2 na majmunima Cynomolgus. Ove studije nijesu dokazale teratogene efekte ili uticaje na rast mladunčadi. U jednoj studiji na zamorcima zabilježeno je malo smanjenje preživljavanja mladunčadi. U studiji na majmunima broj pobačaja bio je udvostručen u grupama koje su primale 30 mg/kg natalizumaba u odnosu na kontrolne grupe. To je bio rezultat visoke učestalosti pobačaja u liječenim grupama u prvoj grupi majmuna koji su primali lijek, što nije primijećeno u drugoj grupi. Uticaj na stopu pobačaja nije zabilježen u nekoj drugoj studiji. Studija na skotnim ženkama majmunima Cynomolgus pokazala je promjene na fetusu vezane za natalizumab koje su uključile blagu anemiju, smanjen broj trombocita, povećanu težinu slezine i smanjene težine jetre i timusa. Ove promjene bile su povezane sa povećanom ekstramedularnom hematopoezom u slezini, atrofijom timusa i smanjenom hepatičnom hematopoezom. Broj trombocita je takođe bio smanjen kod mladunčadi majki koje su primale natalizumab sve do poroda, ali ipak nije bilo dokaza anemije kod ove mladunčadi. Sve promjene su primijećene kod doza viših od doze za ljude te su se povukle nakon klirensa natalizumaba.

Kod ženki majmuna Cynomolgus koje su primale natalizumab sve do poroda, male koncentracije natalizumaba pronađeni su u majčinom mlijeku nekih životinja.

Natrijum dihidrogen fosfat monohidrat

Dinatrijum fosfat heptahidrat

Natrijum hlorid

Polisorbat 80 (E433)

Voda za injekcije

Lijek Tysabri, 300 mg/15 ml, koncentrat za rastvor za infuziju se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim onim navedenim u dijelu 6.6.

Neotvorena bočica

4 godine

Razblaženi rastvor

Hemijska i fizička stabilnost razblaženog rastvora je dokazana tokom 72 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, kao i na temperaturi do 30°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, preporučuje se upotreba rastvora odmah nakon razblaživanja sa rastvorom za injekciju natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%). Ako se ne upotrijebi odmah, razblaženi rastvor se mora čuvati na temperaturi od 2°C do 8°C i primijeniti infuzijom unutar 24 sata od razblaživanja. Vrijeme i uslovi čuvanja lijeka prije primjene odgovornost su korisnika.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).

Ne zamrzavati.

Čuvati bočicu u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Za uslove čuvanja lijeka nakon razblaženja, vidjeti dio 6.3.

Unutrašnje pakovanje lijeka je bočica od stakla (tip I) zatvorena čepom od hlorobutilne gume i aluminijumskim zatvaračem sa plastičnim flip-off kapicom, koja sadrži 15 ml koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lijek.

Uputstvo za upotrebu:

• Provjerite da li bočica lijeka Tysabri sadrži čestice prije razblaživanja i primjene. Ako primijetite čestice i/ili ako tečnost u bočici nije bezbojna i bistra do blago opalescentna, bočicu ne smijete upotrijebiti.
• Pridržavajte se aseptičnih mjera tokom pripreme rastvora lijeka za intravensku (i.v.) infuziju. Skinite flip-off kapicu sa bočice. Ubodite iglu šprica u bočicu kroz središnji dio gumenog čepa i uvucite 15 ml koncentrata za rastvor za infuziju.
• Dodajte 15 ml koncentrata za rastvor za infuziju u 100 ml 0,9 % (9 mg/ml) rastvora za injekciju natrijum hlorida. Nježno okrenite rastvor lijeka Tysabri da se potpuno izmiješa. Ne mućkajte.
• Lijek Tysabri se ne smije miješati sa drugim ljekovima ili rastvaračima.
• Prije primjene vizuelno provjerite da li razblaženi lijek sadrži čestice ili je promijenio boju. Nemojte ga upotrijebiti ako je obojen ili ako su vidljive strane čestice.
• Razblaženi lijek treba upotrijebiti što je prije moguće i unutar 24 sata od razblaživanja. Ako je razblaženi lijek čuvan na temperaturi od 2°C do 8°C (ne zamrzavati), ostavite rastvor da se zagrije do sobne temperature prije primjene.
• Razblaženi rastvor se primjenjuje putem intravenske infuzije tokom 1 sata brzinom od oko 2 ml/min.
• Po završetku infuzije isperite intravensku liniju 0,9 % (9 mg/ml) rastvorom za injekciju natrijum hlorida.
• Svaka bočica je namijenjena isključivo za jednokratnu upotrebu.
• Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Tysabri se primjenjuje za liječenje multiple skleroze (MS). Lijek sadrži aktivnu supstancu natalizumab. Aktivna supstanca spada u monoklonska antitijela.

MS uzrokuje upalu u mozgu koja oštećuje nervne ćelije. Ovo zapaljenje se događa kad bijela krvna zrnca dospiju u mozak i kičmenu moždinu. Ovaj lijek zaustavlja prodiranje bijelih krvnih zrnaca u mozak. Tako smanjuje nervno oštećenje uzrokovano MS-om.

Simptomi multiple skleroze

Simptomi MS-a se razlikuju od pacijenta do pacijenta, a Vama se mogu javiti neki od simptoma ili nijedan.

Simptomi mogu uključivati; poteškoće u hodanju, obamrlost lica, ruku ili nogu, problemi s vidom, umor, osjećaj neravnoteže ili vrtoglavice, mokraćni problemi i problemi sa crijevima, problemi u razmišljanju i koncentraciji, depresija, akutni ili hronični bol, seksualni problemi, ukočenost i grčevi mišića. Kad se simptomi bolesti pojačaju govorimo o relapsu (poznatom i kao pogoršanje ili napad). Kod relapsa simptome možete primijetiti iznenada, unutar nekoliko sati, ili polagano kako napreduju tokom nekoliko dana. Potom se simptomi uglavnom postupno povlače (to se zove remisija).

Kako lijek Tysabri djeluje

U istraživanjima, ovaj lijek je približno prepolovio napredovanje onesposobljavajućih efekata MS i smanjio broj napadaja MS za oko dvije trećine. Kada počnete primjenjivati ovaj lijek možda nećete primijetiti nikakvo poboljšanje, ali lijek ipak može da djeluje tako da spriječi pogoršanje MS.

Prije nego započnete liječenje ovim lijekom važno je da s ljekarom razmotrite koristi koje očekujete od ove terapije i rizike povezane s tim.

Lijek Tysabri ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na natalizumab ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (navedenih u dijelu 6).
• ako Vam je dijagnostikovana PML (progresivna multifokalna leukoencefalopatija). PML je rijetka infekcija mozga.
• ako imate ozbiljne probleme sa imunološkim sistemom. To može biti zbog bolesti (poput HIV-a) ili lijeka kojeg primjenjujete ili ste primjenjivali u prošlosti (pogledajte u nastavku).
• ako uzimate ljekove koji djeluju na imuni sistem, uključujući određene ljekove kojima se liječi multipla skleroza. Ovi ljekovi ne smiju se koristiti paralelno sa lijekom TYSABRI.
• ako imate aktivni tumor (osim ako se radi o vrsti tumora kože koji se zove karcinom bazalnih ćelija).

Upozorenja i mjere opreza

Morate porazgovarati sa svojim ljekarom o tome da li je liječenje lijekom Tysabri najprikladnije za Vas. Uradite to prije nego što počnete da uzimate ovaj lijek i ukoliko ga primate duže od dvije godine.

Moguća infekcija mozga (PML)

Kod nekih pacijenata koji su primali ovaj lijek (manje od 1 u 100 pacijenata) zabilježeni su slučajevi rijetke infekcije mozga koja se zove PML (progresivna multifokalna leukoencefalopatija). PML može dovesti do teške onesposobljenosti ili smrti.

• Prije početka liječenja ljekar će svim pacijentima propisati analizu krvi na infekciju virusom JC. JC je čest virus koji obično ne izaziva oboljenje. Međutim, PML je povezan sa povećanjem JC virusa u mozgu. Razlog zbog kojeg dolazi do te pojave kod nekih pacijenata liječenih lijekom Tysabri nije poznat. Prije i tokom liječenja, Vaš ljekar će zatražiti analizu Vaše krvi na prisustvo antitijela protiv virusa JC kako bi se saznalo da li ste zaraženi tim virusom.
• Vaš ljekar će Vam propisati snimanje magnetnom rezonancom (MRI), a postupak će se ponoviti tokom terapije kako bi se provjerilo da li bolujete od PML.
• Simptomi PML mogu da liče na relaps multiple skleroze (vidjeti dio 4, Moguća neželjena dejstva). Od PML takođe možete oboljeti do 6 mjeseci nakon prestanka liječenja lijekom Tysabri.

Odmah se obratite svom ljekaru ako smatrate da vam se multipla skleroza pogoršava ili ako primijetite neke nove simptome dok ste na liječenju lijekom Tysabri ili do 6 mjeseci nakon završetka liječenja.

• Razgovarajte sa svojim partnerom ili njegovateljima o tome na šta treba obratiti pažnju (vidjeti dio 4, Moguća neželjena dejstva). Neke simptome ćete možda teško sami da primijetite, kao što su promjene raspoloženja ili ponašanja, zbunjenost, problemi u govoru i komunikaciji. Ako vam se pojavi bilo koji od ovih simptoma, možda će biti potrebne dodatne analize. Obratite pažnju na simptome do 6 mjeseci nakon završetka liječenja lijekom Tysabri.
• Čuvajte Karticu s upozorenjima za pacijenta koju ste dobili od svog ljekara. U njoj se nalaze ove informacije. Pokažite je svom partneru ili njegovateljima.

Tri su uzroka koja mogu povećati rizik od PML tokom liječenja lijekom Tysabri. Ako imate dva ili više faktora rizika, rizik se dodatno povećava:

• Ako u krvi imate antitijela na JC virus. To je znak da je virus u vašem tijelu. Moraćete da uradite analize prije i za vrijeme liječenja lijekom Tysabri.
• Ako se dugo liječite lijekom Tysabri, naročito ako se liječite duže od dvije godine.
• Ako ste prije uzimali lijek koji se naziva imunosupresiv, koji smanjuje aktivnost vašeg imunog sistema.

Za one s nižim rizikom od PML-a, Vaš ljekar može redovno ponavljati test radi provjere:

•Da li imate antitijela na JC virus.

•Ako ste liječeni duže od 2 godine i još uvijek u krvi imate manju koncentraciju antitijela na JC virus.

U slučaju pojave PML

PML se može liječiti, a liječenje lijekom Tysabri će se prekinuti. Međutim, neke osobe mogu imati reakciju dok se lijek Tysabri eliminiše iz tela. Ova reakcija (poznata kao IRIS ili inflamatorni sindrom imunske rekonstitucije) može da dovede do pogoršanja Vašeg stanja, uključujući pogoršanje funkcije mozga.

Pazite na pojavu drugih infekcija

Neke infekcije, osim PML-a, takođe mogu da budu ozbiljne i mogu biti posljedica virusa, bakterija i drugih izazivača.

Odmah obavijestite ljekara ili medicinsku sestru ako mislite da imate infekciju (vidjeti takođe dio 4, Moguća neželjena dejstva).

Promjene u broju trombocita

Natalizumab može smanjiti broj trombocita koji su odgovorni za zgrušavanje krvi. Smanjenje broja trombocita može izazvati stanje poznato pod nazivom trombocitopenija (vidjeti dio 4) kod kojeg je moguće da Vaša krv neće moći dovoljno brzo da se zgruša kako bi zaustavila krvarenje. To može da dovede do stvaranja modrica, kao i do drugih ozbiljnijih problema kao što je pretjerano krvarenje. Treba odmah da obavijestite svog ljekara ako primijetite neobjašnjivo stvaranje modrica, crvene ili ljubičaste tačke na koži (koje se nazivaju petehije), krvarenje iz posjekotina na koži koje se ne zaustavlja ili curi, produženo krvarenje iz desni ili nosa, krv u mokraći ili stolici, odnosno krvarenje u beonjačama.

Deca i adolescenti

Nemojte davati ovaj lijek djeci ili adolescentima mlađim od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ako uzimate ili ste nedavno uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge ljekove.

• Ovaj lijek ne smijete primati ako se trenutno liječite ljekovima koji djeluju na imuni sistem, uključujući određene druge ljekove za liječenje MS.
• Možda nećete moći da koristite lijek ako ste prethodno primali bilo koji lijek koji djeluje na imunološki sistem.

Primjena lijeka Tysabri u periodu trudnoće i dojenja

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate da zatrudnite, obratite se svom ljekaru za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

• Nemojte primjenjivati ovaj lijek ako ste trudni, bez prethodnog razgovora sa Vašim ljekarom. Odmah obavijestite Vašeg ljekara ako zatrudnite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću.
• Nemojte dojiti tokom primjene lijeka Tysabri. S ljekarom ćete odlučiti da li da prestanete sa dojenjem ili da prestanete da koristite lijek.

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru za savjet prije primjene ovog lijeka. Vaš ljekar će uzeti u obzir rizik za bebu i korist za majku.

Uticaj lijeka Tysabri na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Vrtoglavica je veoma često neželjeno dejstvo. Ako lijek tako djeluje na Vas, nemojte upravljati vozilima ili rukovati mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Tysabri

Lijek TYSABRI sadrži natrijum

Svaka bočica ovog lijeka sadrži 2,3 mmol (ili 52 mg) natrijuma. Nakon razblaživanja za primjenu, ovaj lijek sadrži 17,7 mmol (ili 406 mg) natrijuma po dozi. Ovo treba razmotriti ako ste na ishrani sa kontrolisanim unosom natrijuma.

Intravensku infuziju lijeka Tysabri će Vam dati ljekar sa iskustvom u liječenju MS-a. Ako nemate znakove problema izazvanih Vašim prethodnim liječenjem, možda ćete odmah preći s drugog lijeka protiv multiple skleroze na lijek Tysabri.

• Ljekar mora da uradi analizu krvi kako bi se provjerilo imate li antitijela na virus JC i druge moguće probleme.
• Vaš ljekar će propisati snimanje magnetnom rezonancom (MRI) koje će se ponoviti tokom liječenja.
• Da biste se prebacili sa nekih ljekova za multiplu sklerozu (MS), ljekar vam može savjetovati da pričekate određeno vrijeme kako biste bili sigurni da većina prethodnog lijeka više nije prisutna u Vašem tijelu.
• Preporučena doza za odrasle je 300 mg svake 4 nedjelje.
• Lijek Tysabri se mora razblažiti prije primjene. Primjenjuje se putem intravenske infuzije (drip), obično u venu na ruci, u trajanju od oko 1 sat.
• Podaci o pripremi i ubrizgavanju lijeka za medicinske ili zdravstvene radnike nalaze se na kraju ovog uputstva.

Ako prekinete sa primjenom lijeka Tysabri

Redovna primjena ovog lijeka je važna, naročito tokom prvih nekoliko mjeseci liječenja. Važno je da nastavite liječenje onoliko dugo koliko Vi i ljekar smatrate da Vam pomaže. Pacijenti koji su primili jednu ili dvije doze lijeka Tysabri i zatim imali razmak u liječenju od tri ili više mjeseci, imaju veću vjerovatnoću da će dobiti alergijsku reakciju prilikom ponovnog početka liječenja.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Tysabri

Ako propustite da primite uobičajenu dozu lijeka Tysabri, dogovorite se sa ljekarom da je što prije primite. Potom možete nastaviti sa primanjem doze lijeka Tysabri svake 4 nedjelje.

Je li lijek Tysabri uvijek efikasan?

Kod nekoliko pacijenata koji primaju lijek Tysabri prirodni odbrambeni mehanizam može vremenom da zaustavi djelovanje, jer tijelo stvara antitijela na lijek. Ljekar će nakon analize krvi odlučiti da li je lijek za Vas efikasan i po potrebi će prekinuti liječenje.

Ako imate dodatnih pitanja o lijeku TYSABRI, obratite se svom ljekaru. Uvijek primijenite lijek tačno onako kako je opisano u ovom uputstvu ili kako vas je uputio ljekar. Ukoliko niste sasvim sigurni, provjerite sa svojim ljekarom.

Kao i svi ljekovi i lijek Tysabri može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Odmah razgovarajte sa svojim ljekarom ili medicinskom sestrom ako primijetite bilo što od sljedećeg:

Znaci infekcije mozga:

• promjene ličnosti i ponašanja poput zbunjenosti, delirijuma ili gubitka svijesti,
• epileptični napadi
• glavobolja
• mučnina/povraćanje
• ukočenost vrata
• izrazita osjetljivost na jako svijetlo
• groznica (povišena tjelesna temperatura)
• osip (bilo gdje na tijelu)

Ove simptome može izazvati infekcija mozga (encefalitis ili PML) ili njegove ovojnice (meningitis).

Znakovi ostalih ozbiljnih infekcija:

• neobjašnjiva groznica
• teški proliv
• nedostatak daha
• dugotrajna vrtoglavica
• glavobolja
• gubitak težine
• bezvoljnost
• oštećenje vida
• bol ili crvenilo oka (očiju)

Znakovi alergijske reakcije:

• osip praćen svrabom (koprivnjača)
• oticanje lica, usana ili jezika
• otežano disanje
• bol ili nelagodnost u grudima
• povišen ili snižen krvni pritisak (ljekar ili medicinska sestra će to primijetiti ukoliko prate Vaš krvni pritisak).

Pojava ovih znakova najvjerovatnija je tokom davanja infuzije ili ubrzo nakon toga.

Znakove mogućih problema sa jetrom:

• žuta prebojenost kože ili beonjače
• neuobičajeno taman urin
• abnormalni rezultati testova funkcije jetre

Odmah se obratite ljekaru ili medicinskoj sestri ako primijetite bilo koje navedeno neželjeno dejstvo ili ako mislite da imate infekciju. Pokažite Karticu s upozorenjima za pacijenta i ovo uputstvo za lijek svakom ljekaru ili medicinskoj sestri koji vas liječe, a ne samo neurologu.

Druga neželjena dejstva

Veoma česta neželjena dejstva koja se mogu javiti kod više od 1 na 10 osoba:

• infekcija urinarnog trakta
• bol u grlu i curenje iz nosa ili začepljen nos
• glavobolja
• vrtoglavica
• mučnina
• bol u zglobovima
• umor
• vrtoglavica, mučnina, svrab i jeza tokom ili odmah nakon davanja infuzije

Česta neželjena dejstva koja se mogu javiti u manje od 1 na 10 osoba:

• anemija (smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca koje može izazvati bljedilo kože i osjećaj

nedostatka vazduha ili nedostatka energije)

• alergija (preosjetljivost)
• drhtavica
• osip praćen svrabom (koprivnjača)
• mučnina (povraćanje)
• groznica (povišena tjelesna temperatura)
• otežano disanje (dispneja)
• crvenilo lica ili tijela (crvenilo praćeno naletima vrućine)
• herpes infekcije
• osjećaj neprijatnosti oko mjesta gdje ste primili infuziju. Možete imati bol, modrice, crvenilo ili

otok

Povremena neželjena dejstva koja se mogu javiti u manje od 1 na 100 osoba:

• teška alergija (anafilaktička reakcija)
• progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)
• inflamatorni poremećaj nakon prestanka primanja lijeka
• oticanje lica
• povećanje broja bijelih krvnih zrnaca (eozinofilija)
• smanjenje broja trombocita
• lakše stvaranje modrica (purpura)

Rijetka neželjena dejstva koja se mogu javiti u manje od 1 na 1000 osoba:

• herpes infekcija oka
• teška anemija (smanjenje broja crvenih krvnih ćelija koje može uzrokovati bljedilo kože i osjećaj nedostatka daha ili nedostatka energije)
• ozbiljno potkožno oticanje
• visoka vrijednost bilirubina u krvi (hiperbilirubinemija) koji može da izazove simptome kao što su žutilo očiju ili kože, visoka tjelesna temperatura i zamor

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)

• neuobičajene infekcije (tzv. „oportunističke infekcije”)
• oštećenje jetre

Obratite se što prije Vašem ljekaru ako mislite da imate infekciju.

Ove informacije ćete takođe naći u Kartici s upozorenjem za pacijenta koju ste dobili od svog ljekara.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na naljepnici i kutiji. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).

Ne zamrzavati.

Čuvati bočicu u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Rok upotrebe i uslovi čuvanja lijeka nakon razblaženja

Hemijska i fizička stabilnost razblaženog rastvora je dokazana tokom 72 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, kao i na temperaturi do 30°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, preporučuje se upotreba rastvora odmah nakon razblaživanja sa rastvorom za injekciju natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%). Ako se ne upotrijebi odmah, razblaženi rastvor se mora čuvati na temperaturi od 2°C do 8°C i primijeniti infuzijom unutar 24 sata od razblaživanja. Vrijeme i uslovi čuvanja lijeka prije primjene odgovornost su korisnika.

Ovaj lijek ne smijete upotrijebiti ako u rastvoru primijetite čestice i/ili ako je rastvor promijenio boju.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek TYSABRI

• Aktivna supstanca je natalizumab. Jedna bočica od 15 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 300 mg natalizumaba (20 mg/ml). Nakon razblaživanja, rastvor za infuziju sadrži približno 2,6 mg/ml natalizumaba.
• Pomoćne supstance su: natrijum dihidrogen fosfat monohidrat; dinatrijum fosfat heptahidrat; natrijum hlorid (vidjeti dio 2 Lijek Tysabri sadrži natrijum); polisorbat 80 (E433); voda za injekcije.

Kako izgleda lijek Tysabri i sadržaj pakovanja

Lijek Tysabri je bistar, bezbojan do blago opalescentan rastvor, bez vidljivih čestica.

Unutrašnje pakovanje lijeka je bočica od stakla (tip I) zatvorena čepom od hlorobutilne gume i aluminijumskim zatvaračem sa plastičnim flip-off kapicom, koja sadrži 15 ml koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Glosarij d.o.o.,

Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Biogen Netherlands B.V., 

Prins Mauritslaan 13, Badhoevedorp, 1171LP, Holandija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept

Broj i datum dozvole

2030/25/2325 – 3680 od 11.06.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jun, 2025. godine

__________________________________________________________________________________

SLJEDEĆE INFORMACIJE NAMIJENJENE SU SAMO ZDRAVSTVENIM RADNICIMA

1.Provjerite da li bočica lijeka Tysabri sadrži čestice prije razblaživanja i primjene. Ako primijetite čestice i/ili ako tečnost u bočici nije bezbojna i bistra do blago opalescentna, bočicu ne smijete upotrijebiti.

2.Pridržavajte se aseptičnih mjera tokom pripreme rastvora lijeka za intravensku (i.v.) infuziju. Skinite flip-off kapicu sa bočice. Ubodite iglu šprica u bočicu kroz središnji dio gumenog čepa i uvucite 15 ml koncentrata za rastvor za infuziju.

3.Dodajte 15 ml koncentrata za rastvor za infuziju u 100 ml 0,9 % (9 mg/ml) rastvora za injekciju natrijum hlorida. Nježno okrenite rastvor lijeka Tysabri da se potpuno izmiješa. Ne mućkajte.

4.Lijek Tysabri se ne smije miješati s drugim ljekovima ili rastvaračima.

5.Prije primjene vizuelno provjerite da li razblaženi lijek sadrži čestice ili je promijenio boju. Nemojte ga upotrijebiti ako je obojen ili ako su vidljive strane čestice.

6.Razblaženi lijek treba upotrijebiti što je prije moguće i unutar 24 sata nakon razblaživanja. Ako je razblaženi lijek čuvan na temperaturi od 2°C do 8°C (ne zamrzavati), ostavite ga da se zagrije do sobne temperature prije primjene.

7.Razblaženi rastvor se primjenjuje putem intravenske infuzije tokom 1 sata brzinom od oko 2 ml/min.

8.Po završetku infuzije isperite intravensku liniju 0,9 % (9 mg/ml) rastvorom za injekciju natrijum hlorida.

9.Svaka bočica je namijenjena isključivo za jednokratnu upotrebu.

10. Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

11.Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.