TYSABRI 150mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Lijek Tysabri je indikovan kao monoterapija koja modifikuje tok bolesti kod odraslih pacijenata sa visokoaktivnom relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS), za sljedeće grupe pacijenata:

• pacijenti kod kojih je bolest visokoaktivna uprkos potpunom i adekvatnom ciklusu liječenja najmanje jednom terapijom koja modifikuje tok bolesti (engl. disease modifying therapy, DMT) (za izuzetke i informacije o periodima bez uzimanja lijeka vidjeti djelove 4.4 i 5.1)

ili

• pacijenti sa brzo progresivnom teškom relapsno-remitentnom multiplom sklerozom koja je definisana sa 2 ili više onesposobljavajućih relapsa u jednoj godini i sa 1 ili više lezija koje se bolje uočavaju uz primjenu gadolinijuma na magnetnoj rezonanci (MR) mozga ili sa značajnim povećanjem opterećenja T2 lezijama u odnosu na prethodnu nedavnu MR.

Terapiju treba da započne i neprekidno prati ljekar specijalista sa iskustvom u dijagnozi i liječenju neuroloških stanja, u centrima sa stalnim pristupom MR. Lijek primjenjuje zdravstveni radnik, a pacijenti se moraju pratiti zbog ranih znakova i simptoma progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML).

Pacijentima liječenim ovim lijekom mora se dati Kartica sa upozorenjima za pacijenta i moraju biti informisani o rizicima primjene lijeka (vidjeti i Uputstvo za lijek). Nakon 2 godine liječenja, pacijente je potrebno ponovo informisati o rizicima, posebno o povećanom riziku od progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML); takođe, pacijentima i njihovim njegovateljima treba objasniti kako da prepoznaju rane znakove i simptome PML-a.

Sredstva za liječenje reakcija preosjetljivosti i pristup MR moraju biti dostupni. Dostupni su ograničeni podaci o supkutanoj formulaciji u populaciji pacijenata koji nijesu prethodno primali lijek Tysabri (vidjeti dio 4.4).

Neki pacijenti su možda prethodno liječeni imunosupresivnim ljekovima (npr. mitoksantronom, ciklofosfamidom, azatiopirinom). Ovi ljekovi mogu izazvati produženu imunosupresiju, čak i nakon prestanka primjene lijeka. Zato prije početka liječenja ljekar mora da potvrdi da ti pacijenti nijesu imunokompromitovani (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Preporučena doza za supkutanu primjenu je 300 mg svake 4 nedjelje. Imajući u vidu da jedan napunjen špric sadrži 150 mg natalizumaba, pacijentu treba dati dva napunjena šprica.

Nastavak terapije se mora pažljivo ponovo razmotriti kod pacijenata kod kojih nema vidljivog poboljšanja nakon 6 mjeseci liječenja.

Podaci o bezbjednosti i efikasnosti natalizumaba (intravenskom infuzijom) dobijeni su iz dvogodišnjih kontrolisanih dvostruko slijepih studija. Nakon 2 godine, nastavak terapije treba razmotriti tek nakon ponovne procjene mogućih koristi i rizika. Pacijente treba ponovo informisati o faktorima rizika za PML, kao što su trajanje liječenja, upotreba imunosupresiva prije primjene lijeka i prisustvo anti-John Cunningham virus (JCV) antitijela (vidjeti dio 4.4).

Ponovljena primjena

Efikasnost ponovljene primjene nije utvrđena (za podatke o bezbjednosti vidjeti dio 4.4).

Svaka promjena u pogledu načina primjene lijeka treba da se izvrši 4 nedjelje nakon prethodne doze.

Posebne populacije pacijenata

Starije osobe

Ovaj lijek nije preporučljiv za primjenu kod pacijenata starijih od 65 godina zbog nedostatka podataka kod ove populacije.

Oštećenje bubrega i jetre

Nijesu sprovedena ispitivanja koja bi provjerila uticaje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega ili jetre.

Mehanizam eliminacije i rezultati iz populacione farmakokinetike ukazuju da kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega i jetre nije neophodno prilagođavanje doze.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost ovog lijeka kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina nijesu ustanovljeni. Trenutno dostupni podaci su opisani u djelovima 4.8 i 5.1.

Način primjene

Lijek Tysabri 150 mg, rastvor za injekciju u napunjenom špricu treba da daje zdravstveni radnik, samo putem supkutane (s.c.) injekcije. Nije namijenjen za intravensku (i.v.) infuziju.

Treba primjeniti dva napunjena šprica (ukupna doza 300 mg), jedan za drugim, bez značajnog vremenskog razmaka. Druga injekcija treba da se primjeni najkasnije 30 minuta nakon prve.

Mjesta za primjenu supkutane injekcije su butina, abdomen ili zadnji dio nadlaktice. Nije dozvoljena primjena u dio tijela gdje je koža nadražena, crvena, sa modricama, inficirana ili ima bilo kakve ožiljke. Pri vađenju injekcije iz mjesta ubrizgavanja, potrebno je otpustiti klip i ravno izvući iglu. Otpuštanje klipa omogućava da štitnik igle pokrije iglu. Drugu injekciju treba dati 3 cm dalje od mjesta davanja prve injekcije (uputstva za primjenu navedena su pri kraju uputstva za lijek).

Tokom prvih 6 doza pacijente treba posmatrati tokom primjene injekcije i još sat vremena nakon primjene injekcije zbog mogućih znakova i simptoma reakcije na injekciju, uključujući preosjetljivost. Nakon toga se, bez obzira na način primjene, jednočasovni nadzor može smanjiti ili prekinuti prema kliničkoj procjeni ako pacijent nije imao nikakve reakcije na injekciju/infuziju.

Injekcije natalizumaba koje daje zdravstveni radnik van bolničkog okruženja (npr. kod kuće) dolaze u obzir kod pacijenata koji su prethodno dobro podnijeli najmanje 6 doza natalizumaba, tj. koji nijesu imali reakcije preosjetljivosti. Odluku o tome da li će pacijent primati injekcije van bolničkog okruženja treba donijeti nakon procjene i preporuke ljekara specijaliste. Zdravstveni radnici treba pažljivo da prate moguću pojavu ranih znakova i simptoma PML-a (više informacija o PML-u i edukativnim smernicama vidjeti u dijelu 4.4).

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u dijelu 6.1.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML).

Pacijenti sa povećanim rizikom od oportunističkih infekcija, uključujući imunokompromitovane pacijente (uključujući one koji trenutno primaju terapiju imunosupresivima ili one koji su imunokompromitovani prethodnim terapijama) (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Kombinacija sa drugim DMT (terapijama koje mijenjaju tok bolesti).

Poznati aktivni zloćudni tumori, osim kod pacijenata sa karcinomom bazalnih ćelija kože.

Sledljivost

Kako bi se unapredila sledljivost bioloških medicinskih proizvoda, potrebno je jasno zabilježiti naziv i broj serije primijenjenog proizvoda.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Upotreba ovog lijeka bila je povezana sa povećanim rizikom od PML-a, oportunističke infekcije izazvane JC virusom, koja može biti smrtonosna ili dovesti do teške onesposobljenosti. Usljed ovog povećanog rizika od razvoja PML-a, odnos između koristi i rizika liječenja potrebno je procijeniti od strane ljekara specijaliste i pacijenta za svaki pojedinačni slučaj. Pacijenti se moraju pratiti u redovnim intervalima tokom liječenja i potrebno je objasniti pacijentima i njihovim njegovateljima kako da prepoznaju rane znakove i simptome PML-a. JC virus takođe prouzrokuje neuropatiju granularnih ćelija uzrokovanu JC virusom (JCV GCN) koja je prijavljena kod pacijenata liječenih ovim lijekom. Simptomi neuropatije granularnih ćelija uzrokovane JC virusom su slični simptomima PML-a (tj. cerebelarnom sindromu).

Sljedeći faktori rizika su povezani sa povećanim rizikom od PML-a.

• Prisustvo anti-JCV antitijela.
• Trajanje liječenja, naročito duže od 2 godine. Nakon 2 godine sve pacijente treba ponovo informisati o riziku od PML-a kod primjene lijeka.
• Upotreba imunosupresiva prije primanja lijeka.

Pacijenti koji su pozitivni na anti-JCV antitijela imaju povećan rizik od razvoja PML-a u poređenju sa pacijentima koji su negativni na anti-JCV antitijela. Pacijenti koji imaju sva tri faktora rizika za PML (tj. pozitivni su na anti-JVC antitijela i primali su terapiju ovim lijekom duže od 2 godine i prethodno su primali imunosupresivnu terapiju) imaju znatno veći rizik od PML-a.

Kod pacijenata liječenih natalizumabom koji su pozitivni na anti-JCV antitijela i koji nijesu prethodno uzimali imunosupresive, nivo odgovora anti-JCV antitijela (indeks) je povezan s nivoom rizika od PML-a.

Kod pacijenata koji su pozitivni na anti-JCV antitijela, produženi interval doziranja natalizumaba (uz prosječni interval doziranja od oko 6 nedjelja) sugeriše da je povezan sa manjim rizikom od PML-a u poređenju sa odobrenim doziranjem. Ako se primjenjuje produženi interval doziranja, potreban je oprez jer efikasnost produženog intervala doziranja nije utvrđena, pa povezani odnos koristi i rizika trenutno nije poznat (vidjeti dio 5.1). Smanjenje rizika od PML-a zasniva se na podacima o intravenskom načinu primjene. Nijesu dostupni klinički podaci o bezbjednosti ili efikasnosti ovog produženog intervala doziranja za supkutanu primjenu. Dodatne informacije potražite u Informacijama za ljekare i Smjernicama za liječenje.

Kod pacijenata za koje se smatra da su pod visokim rizikom, liječenje ovim lijekom bi trebalo nastaviti samo ako je korist veća od rizika. Za procjenu rizika od PML-a kod različitih podgrupa pacijenata, molimo pogledajte Informacije za ljekare i Smjernice za liječenje.

Testiranje na anti-JCV antitijela

Testiranje na anti-JCV antitijela daje pomoćne informacije za procjenu rizika liječenja ovim lijekom. Testiranje na prisustvo anti-JCV antitijela u serumu preporučuje se prije uvođenja terapije ili kod pacijenata koji primaju lijek i čiji status antitijela je nepoznat. Kod pacijenata negativnih na anti-JCV antitijela ipak postoji rizik za nastanak PML-a, a razlog za to mogu biti pojava nove JCV infekcije, promjenjivi status antitijela ili lažno negativni rezultat testa. Preporučuje se ponovno testiranje pacijenata negativnih na anti-JCV antitijela svakih 6 mjeseci. Kod pacijenata sa niskim indeksom koji u anamnezi nemaju prethodno liječenje imunosupresivima, preporučuje se testiranje jednom na svakih 6 mjeseci kada dostignu 2 godine liječenja.

Test na anti-JCV antitijela (ELISA) ne treba da se koristiti za postavljanje dijagnoze PML-a. Upotreba plazmafereze/izmjene plazme (PLEX) ili intravenskog imunoglobulina (i.v. Ig) može uticati na ispravno tumačenje testiranja na anti-JCV antitijela u serumu. Pacijenti se ne smiju testirati na anti-JCV antitijela unutar 2 nedjelje od sprovođenja plazmaforeze (PLEX) zbog uklanjanja antitijela iz seruma ili unutar 6 mjeseci od primjene i.v. Ig (tj. 6 mjeseci = 5 x poluvrijeme eliminacije imunoglobulina).

Za dodatne informacije o testiranju anti-JCV antitijela vidjeti Informacije za ljekare i Smjernice za liječenje.

MR snimanje za PML

Prije početka terapije ovim lijekom, potrebno je da bude dostupan novi snimak (obično ne stariji od 3 mjeseca) MR kao referentni nalaz, koji treba ponavljati bar jednom godišnje. Treba uzeti u obzir češća MR snimanja (npr. svakih 3 do 6 mjeseci) uz skraćeni protokol kod pacijenata sa visokim rizikom od PML-a. To uključuje:

• pacijente koji imaju sva tri faktora rizika za PML (tj. pozitivni su na anti-JCV antitijela i primali su terapiju ovim lijekom duže od 2 godine i prethodno su primali imunosupresivnu terapiju),

ili

• pacijente sa visokim indeksom anti-JCV antitijela koji su primali terapiju ovim lijekom duže od 2 godine i bez prethodne imunosupresivne terapije u anamnezi.

Trenutni dokazi ukazuju na to da je rizik od PML-a nizak ako je indeks jednak ili manji od 0,9 i znatno se povećava iznad 1,5 za pacijente koji su bili na liječenju ovim lijekom duže od 2 godine (za dodatne informacije vidjeti Informacije za ljekare i Smjernice za liječenje).

Nijesu sprovedena ispitivanja kako bi se procijenile efikasnost i bezbjednost ovog lijeka kada pacijenti prelaze sa terapija koje modifikuju tok bolesti (DMT) i imaju imunosupresivno dejstvo. Nije poznato da li postoji povećan rizik od PML-a kod pacijenata koji prelaze sa tih terapija na ovaj lijek, zbog toga te pacijente treba češće nadzirati (tj. slično kao i kod pacijenata koji na ovaj lijek prelaze sa imunosupresivnih ljekova).

PML treba razmotriti kao diferencijalnu dijagnozu kod svakog pacijenta sa multiplom sklerozom (MS) koji prima natalizumab i pokazuje neurološke simptome i/ili nove moždane lezije na MR. Prijavljeni su slučajevi asimptomatskog PML-a na osnovu MR i pozitivnog JCV DNK-a u cerebrospinalnoj tečnosti.

Ljekari se upućuju na Informacije za ljekare i Smjernice za liječenje za dodatne informacije o upravljanju rizikom od PML-a kod pacijenata liječenih natalizumabom.

Ako se sumnja na PML ili JCV GCN, dalje doziranje se mora obustaviti sve dok se ne otkloni sumnja na PML.

Ljekar specijalista treba da izvrši ispitivanja kod pacijenta kako bi utvrdio da li simptomi ukazuju na neurološku disfunkciju, i ako ukazuju, da li su ti simptomi karakteristični za MS ili možda ukazuju na PML ili JCV GCN. Ako postoji bilo kakva sumnja, dalje ispitivanje, uključujući MR, poželjno sa primjenom kontrasta (upoređena sa početnim MR prije liječenja), pregled cerebrospinalne tečnosti (CSF) na JC (John Cunningham) virusnu DNK i ponavljanje neuroloških testova, treba razmotriti kao što je to opisano u Informacijama za ljekare i Smjernicama za liječenje (vidjeti edukativnu smjernicu). Kada ljekar isključi PML i/ili JCV GCN (ako je neophodno, ponovljenim kliničkim ispitivanjem, snimanjem i/ili laboratorijskim ispitivanjima, ako postoji klinička sumnja), doziranje može da se nastavi.

Ljekar treba posebno da obrati pažnju na simptome koji upućuju na PML ili JCV GCN, a koje pacijent ne primjećuje (npr. kognitivni, psihijatrijski simptomi ili cerebralni sindrom). Pacijente takođe treba savjetovati da obavijeste svog partnera ili njegovatelje o svom liječenju, jer oni mogu primijetiti simptome kojih pacijent nije svjestan.

Kod pacijenata kod kojih u vrijeme prestanka liječenja nalazi nijesu ukazivali na PML, prijavljen je PML nakon prestanka primjene ovog lijeka. Pacijenti i ljekari treba i u narednom periodu da slijede isti protokol praćenja i da budu oprezni u slučaju pojave bilo kojih novih znakova ili simptoma koji mogu ukazati na PML tokom narednih 6 mjeseci nakon prestanka liječenja natalizumabom.

Ako pacijent razvije PML, doziranje ovog lijeka se mora trajno prekinuti.

Nakon obnavljanja imunskog sistema kod imunokompromitovanih pacijenata sa PML-om primijećen je poboljšan ishod bolesti.

Na osnovu retrospektivne analize pacijenata liječenih natalizumabom, nije zabilježena razlika u dvogodišnjem preživljavanju nakon dijagnoze PML između pacijenata kod kojih je primijenjen PLEX i onih kod kojih nije. Za odgovore na druga pitanja u vezi sa liječenjem PML, vidjeti Informacije za ljekare i Smjernice za liječenje.

PML i IRIS (inflamatorni sindrom imunske rekonstitucije)

IRIS se pojavljuje kod skoro svih pacijenata sa PML liječenih ovim lijekom, nakon prekida ili uklanjanja lijeka. Smatra se da je IRIS rezultat obnove imunske funkcije kod pacijenata sa PML-om, koja može uzrokovati ozbiljne neurološke komplikacije i može dovesti do smrti. Potrebno je praćenje razvoja IRIS i preduzimanje odgovarajuće terapije pratećeg zapaljenja za vrijeme oporavka od PML (za više informacija vidjeti Informacije za ljekare i Smjernice za liječenje).

Infekcije uključujući druge oportunističke infekcije

Pri primjeni ovog lijeka zabilježene su i druge oportunističke infekcije, naročito kod pacijenata sa Kronovom bolešću koji su bili imunokompromitovani ili gdje je postojao značajan komorbiditet. Ipak, trenutno nije moguće isključiti povećan rizik od drugih oportunističkih infekcija tokom primjene lijeka kod pacijenata bez ovih komorbiditeta. Oportunističke infekcije uočene su i kod pacijenata sa MS-om koji su primali ovaj lijek kao monoterapiju (vidjeti dio 4.8).

Ova terapija povećava rizik od razvoja encefalitisa i meningitisa izazvanih herpes simplex i varicella zoster virusima. Teški, po život opasni, a ponekad i fatalni slučajevi prijavljeni su nakon stavljanja lijeka u promet kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji su primali terapiju (vidjeti dio 4.8). Ako se herpesni encefalitis ili meningitis pojave, liječenje lijekom treba prekinuti i treba primijeniti odgovarajuće liječenje herpesnog encefalitisa ili meningitisa.

Akutna retinalna nekroza (ARN) je rijetka fulminantna virusna infekcija retine koju izaziva porodica herpes virusa (npr. varicella zoster). ARN je primijećena kod pacijenata koji su primali ovaj lijek i može potencijalno da izazove sljepilo. Pacijente kod kojih se javljaju simptomi poput smanjene oštrine vida, crvenilo oka i bol u oku, treba uputiti na pregled retine radi utvrđivanja ARN. Nakon kliničke dijagnoze ARN treba razmotriti prekid primjene ovog lijeka kod tih pacijenata.

Ljekari koji propisuju lijek treba da uzmu u obzir mogućnost da se druge oportunističke infekcije mogu pojaviti tokom terapije i treba da ih uključe u diferencijalnu dijagnozu infekcija koje se javljaju kod pacijenata liječenih lijekom Tysabri. Ako postoji sumnja na oportunističku infekciju, doziranje treba obustaviti sve dok daljim ispitivanjima ne bude moguće isključiti ovakve infekcije.

Ako pacijent koji prima ovaj lijek razvije oportunističku infekciju, doziranje lijeka se mora trajno prekinuti.

Edukativna smjernica

Svi klinički ljekari koji namjeravaju da propisuju lijek moraju biti dobro upoznati sa Informacijama za ljekare i Smjernicama za liječenje.

Ljekari moraju razgovarati sa pacijentima o koristima i rizicima terapije natalizumabom i dati im Karticu sa upozorenjima za pacijenta. Pacijente treba upozoriti ako razviju bilo kakvu infekciju da treba da obavijeste svog ljekara da su bili liječeni ovim lijekom.

Ljekari treba da savjetuju pacijente o važnosti neprekidnog doziranja, naročito u početnim mjesecima liječenja (vidjeti preosjetljivost).

Zdravstveni radnici koji primenjuju supkutanu injekciju natalizumaba van bolničkog okruženja, npr. kod kuće, moraju popuniti Kontrolnu listu za vanbolničku primjenu lijeka za svakog pacijenta prije svake primjene lijeka.

Preosjetljivost

Reakcije preosjetljivosti dovedene su u vezu sa primjenom ovog lijeka, uključujući ozbiljne sistemske reakcije kod intravenskih infuzija (vidjeti dio 4.8).

Ove reakcije su se uglavnom javljale u roku od jednog sata nakon završetka primjene. Rizik od preosjetljivosti bio je najveći kod početnih infuzija i kod pacijenata ponovo izloženih terapiji poslije početnog kratkog izlaganja (jedna ili dvije infuzije) i produženog perioda (tri mjeseca ili duže) bez liječenja. Ipak, kod svake primjene treba uzeti u obzir da postoji rizik od pojave reakcija preosjetljivosti.

Pacijente treba pratiti tokom supkutane primjene i tokom jednog sata nakon završetka primjene zbog mogućih znakova i simptoma reakcije na injekciju, uključujući preosjetljivost (vidjeti djelove 4.2 i 4.8). Sredstva za liječenje reakcija preosjetljivosti treba da budu dostupna.

Kod prvih simptoma ili znakova preosjetljivosti potrebno je prekinuti primjenu i započeti sa odgovarajućom terapijom.

Pacijenti kod kojih se pojavila reakcija preosjetljivosti moraju trajno prekinuti liječenje natalizumabom.

Dostupni su ograničeni podaci o supkutanoj formulaciji u populaciji pacijenata koji nijesu prethodno primali lijek Tysabri (vidjeti dio 5.1).

Istovremeno liječenje imunosupresivima

Bezbjednost i efikasnost primjene ovog lijeka u kombinaciji sa drugim imunosupresivima i antineoplasticima nijesu u potpunosti utvrđene. Istovremena primjena ovih ljekova sa ovim lijekom može povećati rizik od infekcija, uključujući oportunističke infekcije i zato je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).

U kliničkim ispitivanjima faze 3 multiple skleroze sa intravenskim infuzijama natalizumaba, istovremeno liječenje relapsa kratkotrajnom terapijom kortikosteroidima nije bilo povezano sa povećanom stopom infekcija. Kratkotrajna terapija kortikosteroidima se može primjenjivati u kombinaciji sa ovim lijekom.

Prethodno liječenje imunosupresivnim ili imunomodulatornim terapijama

Pacijenti koji su u prošlosti liječeni imunosupresivnim ljekovima imaju povećan rizik za PML.

Nijesu sprovedena ispitivanja kako bi se procijenila efikasnost i bezbjednost lijeka kada pacijenti prelaze sa terapija koje modifikuju tok bolesti (DMT) i imaju imunosupresivno dejstvo. Nije poznato da li postoji povećan rizik od PML-a kod pacijenata koji prelaze sa tih terapija na ovaj lijek, stoga te pacijente treba češće nadzirati (tj. slično kao i kod pacijenata koji na ovaj lijek prelaze sa imunosupresivnih ljekova, vidjeti MR snimanje za PML).

Treba obratiti pažnju kod pacijenata koji su prethodno primali imunosupresive jer je potrebno da prođe dovoljno vremena da se ponovo uspostavi imunska funkcija. Prije započinjanja terapije ljekari moraju izvršiti ispitivanje svakog pacijenta pojedinačno kako bi utvrdili da li je stanje pacijenta imunokompromitovano (vidjeti dio 4.3).

Kada pacijenti prelaze sa druge terapije koja modifikuje tok bolest na ovaj lijek, mora se uzeti u obzir poluvrijeme eliminacije i način djelovanja te druge terapije kako bi se izbjegao aditivni imunski efekat, a da se istovremeno minimizira rizik od reaktivacije bolesti. Da bi se utvrdilo da li su nestali imunski efekti prethodne terapije (tj. citopenija), prije početka primjene lijeka preporučuje se kontrola kompletne krvne slike (KKS, uključujući i limfocite).

Pacijenti mogu direktno preći sa interferona beta ili glatiramer acetata na natalizumab, uz uslov da nema znakova značajnih abnormalnosti povezanih sa liječenjem, poput neutropenije i limfopenije.

Kada pacijenti prelaze sa dimetilfumarata, period bez uzimanja lijeka treba da bude dovoljno dug da se broj limfocita oporavi prije nego što se započne primjena lijeka.

Nakon prekida liječenja fingolimodom, broj limfocita progresivno se vraća u normalan opseg unutar 1 do 2 mjeseca nakon prestanka terapije. Period eliminacije lijeka iz organizma treba da bude dovoljno dug da se broj limfocita oporavi prije nego što se započne primjena lijeka.

Teriflunomid se sporo eliminiše iz plazme. Bez ubrzanog postupka eliminacije, klirens teriflunomida iz plazme može trajati od nekoliko mjeseci do 2 godine. Preporučuje se ubrzani postupak eliminacije opisan u Sažetku karakteristika lijeka za teriflunomid ili alternativno period bez uzimanja lijeka ne smije biti kraći od 3,5 mjeseca. Kada pacijenti prelaze sa teriflunomida na ovaj lijek, potreban je oprez zbog mogućih istovremenih imunskih efekata.

Alemtuzumab ima izrazito dugotrajno imunosupresivno dejstvo. Budući da stvarno trajanje tih dejstava nije poznato, ne preporučuje se započinjanje primjene ovog lijeka poslije alemtuzumaba osim kada korist jasno prevazilazi rizik za pojedinog pacijenta.

Imunogenost

Pogoršanja bolesti ili događaji vezani za injekciju mogu ukazati na razvoj antitijela na natalizumab. U tim slučajevima treba ispitati prisustvo antitijela i ako je test na antitijela i dalje pozitivan nakon najmanje 6 nedjelja, liječenje treba prekinuti, jer su perzistirajuća antitijela povezana sa značajnim smanjenjem efikasnosti ovog lijeka i povećanom incidencom reakcija preosjetljivosti (vidjeti dio 4.8).

Pošto pacijenti koji su inicijalno bili kratko izloženi ovom lijeku i nakon toga su imali produženi period bez liječenja, imaju veći rizik od pojave antitijela na natalizumab i/ili preosjetljivosti nakon ponovne primjene, treba ispitati prisustvo antitijela i ako je test na antitijela i dalje pozitivan nakon najmanje 6 nedjelja, pacijent se ne smije dalje liječiti natalizumabom (vidjeti dio 5.1).

Oštećenje jetre

Tokom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su spontane pojave ozbiljnih neželjenih reakcija koje se odnose na oštećenje jetre. Ova oštećenja jetre mogu se javiti bilo kada tokom primjene lijeka, čak i poslije prve doze. U nekim slučajevima, reakcija se ponovo javila nakon ponovne primjene lijeka. Kod nekih pacijenata koji su u istoriji bolesti imali promjene u rezultatima funkcionalnih testova jetre, došlo je do pogoršanja ovih rezultata tokom primjene lijeka. Pacijente treba pratiti na odgovarajući način zbog oštećenja funkcije jetre i upozoriti ih da kontaktiraju svog ljekara u slučaju znakova i simptoma koji upućuju na pojavu oštećenja jetre, kao što su žutica i povraćanje. U slučajevima pojave značajnog oštećenja jetre, primjenu ovog lijeka bi trebalo prekinuti.

Trombocitopenija

Kod primjene natalizumaba prijavljena je trombocitopenija, uključujući imunu trombocitopeničnu purpuru (ITP). Kasno dijagnostikovanje i liječenje trombocitopenije može dovesti do ozbiljnih posljedica koje mogu ugroziti život. Pacijente treba upozoriti da se odmah jave ljekaru ako primijete bilo kakve znakove neuobičajenog ili produženog krvarenja, petehije ili spontano stvaranje modrica. Ako se utvrdi postojanje trombocitopenije, potrebno je razmotriti prekid primjene natalizumaba.

Prekid terapije

Ako se donese odluka o prekidu liječenja natalizumabom, ljekar treba da bude svjestan da natalizumab ostaje u krvi i ispoljava farmakodinamski efekat (npr. povećan broj limfocita) tokom približno 12 nedjelja nakon posljednje doze. Započinjanje drugih terapija u ovom periodu će dovesti do istovremenog izlaganja natalizumabu. Za ljekove poput interferona i glatiramer-acetata, istovremeno izlaganje u ovom periodu nije bilo povezano sa bezbjednosnim rizicima tokom kliničkih ispitivanja. Podaci o istovremenom izlaganju imunosupresivnoj terapiji kod pacijenata sa MS-om nijesu dostupni. Primjena ovih ljekova ubrzo nakon prekida primjene natalizumaba može dovesti do dodatne imunosupresije. Ovo treba pažljivo razmotriti za svakog pacijenta pojedinačno i period bez uzimanja lijeka natalizumaba treba uzeti u obzir. Kratkotrajna primjena steroida za liječenje relapsa nije bila povezana sa povećanim infekcijama tokom kliničkih ispitivanja.

Sadržaj natrijuma

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi (300 mg natalizumaba), tj. sadrži zanemarljive količine natrijuma.

Natalizumab je kontraindikovan u kombinaciji sa drugim terapijama koje modifikuju bolest (DMT) (vidjeti dio 4.3).

Imunizacija

U randomizovanoj, otvorenoj studiji kod 60 pacijenata sa relapsnom MS nije bilo značajne razlike u humoralnom imunskom odgovoru na tetanus toksoid (recall antigen), a samo nešto sporiji i smanjen humoralni imunski odgovor na neoantigen (hemocianin iz morskih puževa) zapažen je kod pacijenata koji su bili 6 mjeseci liječeni ovim lijekom u poređenju sa kontrolnom grupom koja nije liječena. Nije sprovedeno ispitivanje sa živim vakcinama.

Žene sa reproduktivnim potencijalom

Ako žena zatrudni tokom primjene ovog lijeka, trebalo bi razmotriti prekid primjene lijeka. Prilikom procjene odnosa koristi i rizika primjene ovog lijeka tokom trudnoće treba uzeti u obzir kliničko stanje pacijenta i mogući povratak aktivnosti bolesti nakon prekida primjene lijeka.

Trudnoća

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Podaci iz kliničkih ispitivanja, registra za prospektivno praćenje trudnoća, slučajeva nakon stavljanja lijeka u promet i dostupne literature ne ukazuju da izloženost ovom lijeku ima efekat na ishod trudnoće.

Završen registar za prospektivno praćenje trudnoća sa lijekom Tysabri sadržao je 355 trudnoća sa dostupnim ishodima. Bilo je 316 živorođene djece, od kojih je za 29 prijavljeno da imaju urođene mane. Šesnaest od tih 29 klasifiikovano je kao teške urođene mane. Ta stopa urođenih mana odgovara stopi mana prijavljenih u drugim registrima trudnoća koji uključuju žene sa multiplom sklerozom. Nema dokaza o određenom obrascu urođenih mana pri primjeni ovog lijeka.

Ne postoje odgovarajuća i dobro kontrolisana ispitivanja terapije natalizumabom kod trudnica.

Tokom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi trombocitopenije kod odojčadi koju su rodile žene izložene natalizumabu tokom trudnoće. Preporučuje se praćenje broja trombocita, hemoglobina i hematokrita kod novorođenčadi koju su rodile žene izložene natalizumabu tokom trudnoće.

Ovaj lijek se smije koristiti tokom trudnoće samo ako za to postoji jasna potreba. Ako žena zatrudni tokom terapije natalizumabom, treba razmotriti prekid primjene natalizumaba.

Dojenje

Natalizumab se izlučuje u majčino mlijeko. Uticaj natalizumaba na novorođenčad/odojčad je nepoznat. Dojenje treba prekinuti tokom liječenja lijekom natalizumab.

Plodnost

U jednom ispitivanju je primijećeno smanjenje plodnosti kod ženki zamorca, prilikom primjene doza većih od doze za ljude; natalizumab nije uticao na plodnost mužjaka. Smatra se malo vjerovatnim da natalizumab utiče na plodnost kod ljudi nakon primjene maksimalne preporučene doze.

Lijek Tysabri ima manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Nakon primjene natalizumaba može se pojaviti vrtoglavica (vidjeti dio 4.8).

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednosni profil primijećen za supkutano primijenjeni natalizumab bio je u skladu s poznatim bezbjednosnim profilom natalizumaba primijenjenog intravenski, s izuzetkom bola na mjestu injekcije. Ukupna učestalost bola na mjestu injekcije bila je česta - 4% (3/71) kod ispitanika koji su supkutano primali natalizumab od 300 mg svake 4 nedjelje.

U placebo-kontrolisanim ispitivanjima kod 1617 pacijenata sa MS-om koji su liječeni natalizumabom (intravenska infuzija) do 2 godine (placebo: 1135), neželjeni događaji koji su vodili prekidu terapije javili su se kod 5,8% pacijenata koji su liječeni natalizumabom (placebo: 4,8%). Tokom dvogodišnjeg trajanja studija, 43,5% pacijenata liječenih natalizumabom prijavilo je neželjene reakcije (placebo: 39,6%).

U kliničkim ispitivanjima na 6786 pacijenata liječenih natalizumabom (intravenska infuzija i supkutana injekcija) najčešće neželjene reakcije povezane sa primjenom natalizumaba bile su: glavobolja (32%), nazofaringitis (27%), umor (23%), infekcija urinalnog trakta (16%), mučnina (15%), artralgija (14%) i vrtoglavica (11%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U Tabeli 1 u nastavku prikazane su neželjene reakcije koje proizlaze iz kliničkih ispitivanja, ispitivanja bezbjednosti nakon stavljanja lijeka u promet i spontanih prijava. U okviru grupa sistema organa neželjene reakcije su navedene sa sljedećim učestalostima: Vrlo često (≥1/10); često (≥1/100, <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene po opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1: Neželjene reakcije

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcija preosjetljivosti

Reakcije preosjetljivosti obično su se pojavile u roku od jednog sata nakon primjene supkutane injekcije. Broj pacijenata iz analize ispitivanja DELIVER i REFINE bio je nizak (vidjeti dio 5.1).

U dvogodišnjim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa MS-om, reakcije preosjetljivosti javile su se kod do 4% pacijenata. Anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije javile su se kod manje od 1% pacijenata koji su primali ovaj lijek. Reakcije preosjetljivosti uglavnom su se javile tokom infuzije ili tokom prvog sata po završetku infuzije (vidjeti dio 4.4). Tokom perioda nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljene su reakcije preosjetljivosti koje su se manifestovale sa jednim ili više sljedećih pridruženih simptoma: hipotenzija, hipertenzija, bol u grudima, nelagodnost u grudima, dispneja, angioedem, pored više uobičajenih simptoma kao što su osip i urtikarija.

Imunogenost

Tokom dvogodišnjih kontrolisanih kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa MS-om, kod 10% pacijenata koji su primali natalizumab intravenski pronađena su antitijela na natalizumab. Perzistirajuća anti-natalizumab antitijela (pozitivan test potvrđen i pri ponovnom testiranju najmanje 6 nedjelja kasnije) razvila su se kod oko 6% pacijenata. Antitijela su pronađena u samo jednom slučaju kod još 4% pacijenata. Perzistirajuća antitijela bila su povezana sa značajnim smanjenjem efikasnosti natalizumaba i povećanom incidencom reakcija preosjetljivosti. Dodatno, sa infuzijom povezane reakcije, udružene sa perzistirajućim antitijelima uključuju rigor, mučninu, povraćanje i nalete vrućine (vidjeti dio 4.4). U 32-nedjeljnom ispitivanju DELIVER kod pacijenata sa multiplom sklerozom bez prethodne izloženosti natalizumabu, perzistirajuća antitijela na natalizumab razvila su se kod 1 ispitanika (4%) od 26 ispitanika koji su supkutano primali natalizumab.  Kod drugih 5 ispitanika (19%) antitijela su otkrivena samo jednom. U 60-nedeljnom ispitivanju REFINE kod pacijenata sa multiplom sklerozom, nijedan ispitanik (136 ispitanika) koji je prešao s intravenske primjene natalizumaba na supkutanu primjenu nije tokom ispitivanja imao ADA koji je moguće detektovati (vidjeti dio 5.1).  

Ako se nakon otprilike 6 mjeseci terapije posumnja na perzistirajuća antitijela na osnovu smanjene efikasnosti ili pojave događaja vezanih za infuziju, antitijela se mogu otkriti i potvrditi kasnijim testiranjem 6 nedjelja nakon prvog pozitivnog testa. S obzirom da kod pacijenata sa perzistirajućim antitijelima efikasnost može biti smanjena, dok incidenca reakcija preosjetljivosti ili reakcija vezanih za infuziju može biti povećana, liječenje treba biti prekinuto kod pacijenata koji razvijaju perzistirajuća antitijela.

Infekcije, uključujući PML i oportunističke infekcije

U dvogodišnjim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa MS-om, stopa infekcije bila je oko 1,5 po pacijentu godišnje, i kod pacijenata koji su primili natalizumab (intravenski) i kod pacijenata koji su dobili placebo. Priroda infekcija bila je slična kod pacijenata koji su primili natalizumab odnosno placebo. U kliničkim ispitivanjima MS-a zabilježen je slučaj dijareje uzrokovane protozoom roda Cryptosporidium. U drugim kliničkim ispitivanjima zabilježeni su slučajevi dodatnih oportunističkih infekcija, od kojih su neke bile smrtonosne. Većina pacijenata nije prekinula terapiju natalizumabom za vrijeme infekcija, jer je uslijedio oporavak primjenom odgovarajuće terapije.

U kliničkim ispitivanjima (intravenska formulacija), herpes infekcije (Varicella-Zoster virus, Herpes-simplex virus) javile su se neznatno češće kod pacijenata koji su liječeni natalizumabom nego kod pacijenata koji su dobili placebo. Nakon stavljanja lijeka u promet bilo je prijavljenih teških, opasnih po život i ponekad fatalnih slučajeva encefalitisa i meningitisa izazvanih herpes simplex ili varicella zoster virusima kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji su primali natalizumab. Terapija natalizumabom prije pojave te bolesti trajala je nekoliko mjeseci do nekoliko godina (vidjeti dio 4.4).

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su rijetki slučajevi akutne retinalne nekroze (ARN) kod pacijenata koji su primali ovaj lijek. Neki slučajevi zabilježeni su kod pacijenata sa herpes infekcijama centralnog nervnog sistema (CNS) (npr. herpesnim meningitisom i encefalitisom). Teški slučajevi ARN, koji su zahvatili jedno ili oba oka, doveli su do slijepila kod nekih pacijenata. Liječenje zabilježeno u tim slučajevima uključivalo je antivirusnu terapiju, a u nekim slučajevima i hiruršku intervenciju (vidjeti dio 4.4).

Slučajevi PML-a su zabilježeni tokom kliničkih ispitivanja, postmarketinških opservacionih studija i postmarketinškog pasivnog nadzora. PML uglavnom dovodi do teškog invaliditeta ili smrti (vidjeti dio 4.4). Slučajevi JCV GCN-a su takođe prijavljeni tokom postmarketinške primjene ovog lijeka. Simptomi JCV GCN-a su slični PML-u.

Oštećenje jetre

Spontani slučajevi ozbiljnih oštećenja jetre, povećanja vrijednosti enzima jetre i hiperbilirubinemije bili su prijavljeni za vrijeme postmarketinške faze (vidjeti dio 4.4).

Anemija i hemolitička anemija

Kod pacijenata koji su liječeni natalizumabom u postmarketinškim opservacionim studijama prijavljeni su rijetki, teški slučajevi anemije i hemolitičke anemije.

Maligniteti

Nijesu primijećene razlike u stopama incidence ili prirodi maligniteta između pacijenata koji su dobijali natalizumab i placebo tokom dvogodišnjeg liječenja. Ipak, uticaj natalizumaba na malignitet nije moguće isključiti bez praćenja pacijenta tokom dužeg vremenskog perioda liječenja (vidjeti dio 4.3).

Uticaj na laboratorijske testove

U dvogodišnjim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa MS-om, liječenje natalizumabom bilo je povezano sa povećanjem broja limfocita, monocita, eozinofila, bazofila i crvenih krvnih ćelija sa nukleusom. Povećanja neutrofila nijesu bila primijećena. Povećanje broja limfocita, monocita, eozinofila i bazofila kretala su se u rasponu od 35% do 140% za pojedine vrste ćelija, ali je srednji broj ćelija ostao u fiziološkim granicama kod primjene intravenske infuzije. Tokom primjene ovog lijeka zabilježeno je malo smanjenje vrijednosti hemoglobina (srednje smanjenje 0,6 g/dl), hematokrita (srednje smanjenje 2%) i broja crvenih krvnih ćelija (srednje smanjenje 0,1 x 106/l). Sve promjene u hematološkim varijabilnostima vratile su se na vrijednosti prije početka liječenja, obično u roku od 16 nedjelja nakon primjene posljednje doze lijeka a promjene nijesu bile povezane sa kliničkim simptomima. U postmarketinškom praćenju takođe je zabilježena eozinofilija (broj eozinofila > 1500/mm3) bez kliničkih simptoma. U takvim slučajevima nakon prekidanja primjene lijeka, povećane vrijednosti eozinofila bile su normalizovane.

Trombocitopenija

Nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljena učestalost trombocitopenije i imune trombocitopenične purpure (ITP) bila je povremeno.

Pedijatrijska populacija

Ozbiljni neželjeni događaji su procijenjeni kod 621 pedijatrijskog pacijenta sa multiplom sklerozom uključenog u metaanalizu (vidjeti takođe dio 5.1). U granicama ovih podataka, nijesu identifikovani novi bezbjednosni signali u ovoj populaciji pacijenata. U metaanalizi je zabilježen 1 slučaj herpesnog meningitisa. Metaanaliza nije pokazala slučajeve PML-a, ali su tokom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni slučajevi PML-a kod pedijatrijskih pacijenata liječenih natalizumabom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Bezbjednost doza većih od 300 mg nije adekvatno procijenjena. Nije utvrđena maksimalna količina natalizumaba koja se može bezbjedno primijeniti.

Nije poznat antidot za predoziranje natalizumabom. Liječenje se sastoji od prekida primjene lijeka i suportivne terapije po potrebi.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi – monoklonska antitijela

ATC kod: L04AG03

Farmakodinamski efekti

Natalizumab je selektivni inhibitor adhezivnih molekula koji se vezuje za α4-podjedinicu humanih integrina, koja je izrazito prisutna na površini svih leukocita osim neutrofila. Natalizumab se specifično vezuje za integrin α4β1, blokirajući interakciju sa njegovim srodnim receptorom, vaskularnim ćelijskim adhezivnim molekulima-1 (VCAM-1) i ligandima osteopontinom i alternativnim vezivnim područjem fibronektina, veznim segmentom-1 (CS-1). Natalizumab sprečava interakciju integrina α4β7 sa adhezivnim molekulima-1 mukozno adresinskih ćelija (MadCAM-1). Poremećaj ovih molekulskih interakcija sprečava prelaz mononuklearnih leukocita preko endotela u inflamirano tkivo parenhima. Dalji mehanizam djelovanja natalizumaba može biti sprečavanje zapaljenskih reakcija u oboljelim tkivima inhibicijom interakcije leukocita koji eksprimiraju α4 sa njihovim ligandima u vanćelijskom matriksu i na ćelijama parenhima. Time natalizumab može suzbiti inflamatorni proces koji je prisutan na oboljelom mjestu i inhibirati dalji prodor imunskih ćelija u inflamirana tkiva.

Smatra se da lezije kod MS-a nastaju kada aktivirani T-limfociti pređu krvno-moždanu barijeru (BBB). Prelaz leukocita kroz krvno-moždanu barijeru uključuje interakciju između adhezivnih molekula na inflamatornim ćelijama i endotelnih ćelija zida krvnih sudova. Interakcija između α4β1 i njegovih meta, važan je dio patološkog zapaljenja u mozgu i prekidom ovih interakcija dolazi do smanjenja zapaljenja. U normalnim okolnostima VCAM-1 nije prisutan u parenhimu mozga. Međutim, u prisustvu proinflamatornih citokina, dolazi do ekspresije VCAM-1 na endotelnim ćelijama, a vjerovatno i na glija ćelijama blizu mjesta zapaljenja. Za pojavu zapaljenja centralnog nervnog sistema (CNS) kod MS-a odgovorna je interakcija α4β1 sa VCAM- 1, CS-1 i osteopontinom koja dovodi do snažne adhezije i prodora leukocita u parenhim mozga što može pokrenuti zapaljenski proces u tkivu CNS. Blokada molekulskih interakcija α4β1 sa njegovim metama smanjuje inflamatornu aktivnost prisutnu u mozgu kod MS-a i inhibira dalji prodor imunskih ćelija u tkivo zahvaćeno inflamacijom, čime smanjuje nastanak ili povećanje lezija kod MS-a.

Procjenjuje se da je EC50 vezivanja natalizumaba za integrin α4β1 2,5 mg/l. Nije bilo razlike u vezanju integrina α4β1 nakon primjene natalizumaba u dozi od 300 mg svake 4 nedjelje supkutano ili intravenski.

Klinička efikasnost

Na osnovu sličnosti u farmakokinetici i farmakodinamici između intravenske i supkutane primjene, u nastavku su navedeni podaci o efikasnosti iz ispitivanja primjene intravenske infuzije, kao i podaci za pacijente koji primaju supkutanu injekciju.

Klinička studija AFFIRM

Efikasnost monoterapije za intravensku infuziju procijenjena je u jednoj randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj studiji u trajanju od dvije godine (studija AFFIRM) kod pacijenata sa relapsno-remitentnom MS koji su doživeli najmanje jedan klinički relaps tokom godine prije ulaska u studiju i koji su prema Kurtzke-ovoj proširenoj skali stepena onesposobljenosti (‘Expanded Disability Status Scale’, EDSS) ocijenjeni između nultog i petog stepena. Medijana starosti bila je 37 godina, a medijana trajanja bolesti 5 godina. Pacijenti su bili nasumično raspodijeljeni u odnosu 2:1 u grupu koja je primala natalizumab od 300 mg (n=627) i grupu koja je primala placebo (n=315) svake 4 nedjelje do 30 infuzija. Neurološke procjene vršene su na svakih 12 nedjelja, kao i kod sumnje na relaps. MR procjene za lezije T1 utvrđene gadolinijumom (Gd) i za hiperintenzivne lezije T2 vršene su jednom godišnje.

Karakteristike i rezultati ispitivanja prikazani su u Tabeli 2.

U podgrupi pacijenata kod kojih postoji indikacija za liječenje brzonapredujuće relapsno-remitentne MS (pacijenti sa 2 ili više relapsa i 1 ili više lezija utvrđenih gadolinijumom) godišnja stopa relapsa iznosila je 0,282 u grupi koja je liječena natalizumabom (n = 148) i 1,455 u placebo grupi (n = 61) (p<0,001). Koeficijent rizika za progresiju onesposobljenosti bio je 0,36 (95% CI: 0,17, 0,76) p = 0,008. Ovi rezultati dobijeni su na osnovu post hoc analize i treba ih oprezno tumačiti. Podaci o težini relapsa prije uključenja pacijenata u ispitivanju nijesu dostupni.

Tysabri opservacioni program (TOP)

Interim analiza rezultata (od maja 2015.) dobijenih u Tysabri Opservacionom programu (TOP) koji je u toku, faza 4, multicentrično ispitivanje sa jednom grupom ispitanika (n = 5770), pokazala je kod pacijenata koji prelaze sa interferona beta (n = 3255) ili glatiramer acetata (n = 1384) na lijek Tysabri, dugotrajno značajno smanjenje godišnje stope relapsa (p < 0,0001). Srednje vrijednosti rezultata EDSS ostale su stabilne 5 godina. U skladu sa rezultatima efikasnosti zapaženim kod pacijenata koji su na lijek Tysabri prelazili sa interferona beta ili glatiramer acetata, za one kod kojih je prelaz bio sa fingolimoda (n = 147) na ovaj lijek zapaženo je značajno smanjenje godišnje stope relapsa (ARR), što je ostalo stabilno 2 godine, a srednje vrijednosti rezultata EDSS ostale su slične od početka do 2. godine. Kod interpretacije tih rezultata u ovoj podgrupi pacijenata treba uzeti u obzir ograničenu veličinu uzorka i kraće trajanje izloženosti natalizumabu.

Pedijatrijska populacija

Sprovedena je metaanaliza podataka nakon stavljanja lijeka u promet za 621 pedijatrijskog pacijenta sa multiplom sklerozom liječenog natalizumabom (medijana uzrasta 17 godina, raspon uzrasta 7-18 godina, 91% uzrasta ≥14 godina). U ovoj analizi, ograničena podgrupa pacijenata sa podacima dostupnim prije liječenja (158 od 621 pacijenta) pokazala je smanjenje godišnje stope relapsa od 1,466 (95% CI 1,337; 1,604) prije liječenja do 0,110 (95% CI 0,094; 0,128).

Produženi interval doziranja

Tokom unaprijed određene retrospektivne analize pacijenata iz Amerike koji su pozitivni na anti-JCV antitijela i koji su bili na terapiji intravenski primijenjenim lijekom Tysabri (TOUCH Program Propisivanja), poređivao se rizik od PML-a između pacijenata liječenih prema odobrenom intervalu doziranja i pacijenata liječenih prema produženom intervalu doziranja kako je utvrđeno tokom posljednjih 18 mjeseci izlaganja (EID, prosječni interval doziranja od otprilike 6 nedjelja). Većina pacijenata (85%) liječenih prema EID-u primala je odobrene doze tokom ≥ 1 godine prije prelaska na EID. Interim analiza pokazala je manji rizik od PML kod pacijenata liječenih prema EID-u (odnos rizika = 0,06; 95% CI odnos rizika = 0,01 – 0,22). Efikasnost ovog lijeka primijenjenog prema EID-u nije utvrđena, pa je odnos koristi i rizika EID-a nepoznat (vidjeti dio 4.4).

Efikasnost je prilagođena pacijentima koji pređu na duže doziranje nakon ≥ 1 godinu dana odobrenog intravenskog doziranja ovog lijeka i kod kojih tokom godinu dana prije prelaska nije došlo do relapsa. Trenutni farmakokinetički/farmakodinamski statistički modeli i simulacije ukazuju na to da bi rizik od aktivnosti multiple skleroze kod pacijenata koji pređu na duži interval doziranja mogao biti veći kod pacijenata čiji je interval doziranja ≥ 7 nedjelja. Ti rezultati nijesu validirani prospektivnim kliničkim ispitivanjima.

Nijesu dostupni klinički podaci o bezbjednosti ili efikasnosti ovog produženog intervala doziranja za supkutanu primjenu.

Kliničko ispitivanje REFINE (supkutana formulacija, populacija koja je prethodno liječena natalizumabom [intravenska infuzija] najmanje 12 mjeseci)

Supkutana primjena procijenjena je u randomizovanom, slijepom ispitivanju faze 2 u paralelnim grupama (ispitivanje REFINE) u kojem se ispitivala bezbjednost, podnošljivost i efikasnost više režima primjene natalizumaba (300 mg intravenski svake 4 nedjelje, 300 mg supkutano svake 4 nedjelje, 300 mg intravenski svakih 12 nedjelja, 300 mg supkutano svakih 12 nedjelja, 150 mg intravenski svakih 12 nedjelja i 150 mg supkutano svakih 12 nedjelja) kod odraslih ispitanika (n = 290) sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom, a koje je sprovedeno tokom perioda od 60 nedjelja. Ispitanici su primali natalizumab najmanje 12 mjeseci, a 12 mjeseci prije randomizacije nijesu imali relaps. Primarni cilj ovog ispitivanja bilo je ispitivanje efekata više režima natalizumaba na aktivnost bolesti i bezbjednost kod ispitanika sa RRMS-om. Primarna mjera ishoda ovog ispitivanja bio je kumulativni broj kombinovanih jedinstvenih aktivnih (CUA) MR lezija (zbir novih Gd+ lezija na magnetnoj rezonanci mozga i nove ili novopovećane hiperintenzivne T2 lezije koje nijesu povezane sa Gd+ na ponderisanim T1 snimcima). Srednja vrijednost CUA za grupu sa supkutanom primjenom 300 mg svake 4 nedjelje bila je niska (0,02) i uporediva sa vrijednostima grupe sa intravenskom primjenom od 300 mg svake 4 nedjelje (0,23). Vrijednost CUA za grupu sa primjenom svakih 12 nedjelja bila je značajno veća od grupe sa primjenom svake 4 nedjelje, što je rezultiralo ranim prekidom učešća grupe sa primjenom svakih 12 nedjelja. Nijesu izvršena zvanična poređenja efikasnosti zbog ispitivačke prirode ovog ispitivanja.

Kliničko ispitivanje DELIVER (supkutana formulacija, kod pacijenata koji prethodno nijesu liječeni natalizumabom)

Efikasnost i bezbjednost natalizumaba za supkutanu primjenu kod MS populacije koja prethodno nije liječena natalizumabom procijenjena je u randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze 1, u kojem se određivao raspon doza (DELIVER). Dvanaest ispitanika sa RRMS-om i 14 ispitanika sa sekundarno progresivnim MS-om bilo je uključeno u grupu koja je lijek primala supkutano. Primarni cilj ispitivanja bio je poređenje farmakokinetike i farmakodinamike pojedinačnih supkutanih ili intramuskularnih doza od 300 mg natalizumaba i intravenskih infuzija doza od 300 mg natalizumaba kod pacijenata sa multiplom sklerozom. Sekundarni ciljevi uključivali su ispitivanje bezbjednosti, podnošljivosti i imunogenosti ponovljenih supkutanih i intramuskularnih doza natalizumaba. Eksplorativna mjera ishoda ovog ispitivanja obuhvatala je broj novih Gd+ lezija na magnetnoj rezonanci mozga od početka do 32. nedjelje. Nijedan od ispitanika liječenih natalizumabom nije imao Gd+ lezije nakon početka ispitivanja, bez obzira na stadijum bolesti (RRMS ili sekundarna progresivna MS), dodijeljeni način primjene ili prisustvo Gd+ lezija na početku. U populacijama sa RRMS-om i sekundarnim progresivnim MS-om došlo je do relapsa kod 2 pacijenta iz grupe koja je primala 300 mg natalizumaba supkutano u odnosu na 3 pacijenta u grupi koja je primala 300 mg natalizumaba intravenskom infuzijom. Male veličine uzoraka te varijabilnost među pacijentima i kod pojedinačnog pacijenta onemogućavaju značajna poređenja podataka o efikasnosti među grupama.

Farmakokinetika natalizumaba nakon supkutane primjene procijenjena je pomoću dva ispitivanja. Ispitivanje DELIVER bilo je ispitivanje faze 1, randomizovano, otvoreno ispitivanje sa rasponom doza za procjenu farmakokinetike supkutanog i intramuskularnog natalizumaba kod ispitanika sa multiplom sklerozom (RRMS ili sekundarni progresivni MS) (n = 76) (vidjeti dio 5.1 za opis ispitivanja REFINE).

Ažurirana analiza populacione farmakokinetike sprovedena je na 11 ispitivanja (sprovedeno sa supkutano i intravenski primijenjenim natalizumabom) i podacima sa serijskim farmakokinetičkim uzorkovanjem mjereno prema industrijskom standardnom testu. Obuhvatala je više od 1286 ispitanika koji su primali doze u rasponu od 1 do 6 mg/kg i fiksne doze od 150/300 mg.

Resorpcija

Resorpcija od mjesta ubrizgavanja do sistemske cirkulacije nakon SC primjene opisana je kao resorpcija prvog reda sa modelom prosječnog kašnjenja od 3 sata. Nijesu utvrđene kovarijante.

Bioraspoloživost natalizumaba nakon supkutane primjene bila je 82%, kako je procijenjeno ažuriranom populacionom farmakokinetičkom analizom. Nakon supkutane primjene 300 mg natalizumaba, maksimalne vrijednosti (Cmax) bile su dostignute do približno 1 nedjelje (tmax: 5,8 dana, raspon od 2 do 7,9 dana).

Srednja vrijednost Cmax za učesnike sa RRMS-om iznosila je 35,44 μg/ml (raspon od 22,0 do 47,8 μg/ml) što je jednako 33% maksimalnih vrijednosti dostignutih nakon intravenske primjene.

Višestruke supkutane doze od 300 mg primijenjene svake 4 nedjelje rezultovale su uporedivim Ctrough do 300 mg primijenjeno intravenski svake 4 nedjelje. Predviđeno vrijeme do stanja dinamičke ravnoteže iznosilo je približno 24 nedjelje. I u intravenskoj i u supkutanoj primjeni natalizumaba (svake 4 nedjelje) vrijednosti Ctrough rezultovale su uporedivim vezanjem integrina α4β1.

Distribucija

Intravenski i supkutani način primjene imali su iste farmakokinetičke parametre dispozicije (CL, Vss i t½) i iste grupe kovarijanti kako je opisano u ažuriranoj populacionoj farmakokinetičkoj analizi.

Medijan volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže bio je 5,58 l (5,27 – 5,92 l, 95-procentni interval pouzdanosti).

Eliminacija

Procjena medijana populacije za linearni klirens bila je 6,21 ml/h, (5,60 – 6,70 ml/h, 95-procentni interval pouzdanosti), a procijenjeni medijan poluvijeka bio je 26,8 dana. Devedeset peti procenat intervala terminalnog poluvremena eliminacije je od 11,6 do 46,2 dana.

Populacionom analizom na 1286 pacijenata ispitan je uticaj odabranih kovarijabli poput tjelesne mase, starosti, pola i prisustva anti-natalizumab antitijela i formulacije na farmakokinetiku. Utvrđeno je da samo tjelesna masa, prisustvo anti-natalizumab antitijela i formulacija koja se koristila u ispitivanjima 2. faze utiču na eliminaciju natalizumaba. Klirens natalizumaba povećavao se sa tjelesnom masom manje nego linearno, na način da je promjena tjelesne mase za +/– 43% dovela do promjene klirensa za samo –38% do 36%. Prisustvo perzistentnih anti-natalizumab antitijela povećalo je klirens natalizumaba oko 2,54 puta, što je u skladu sa smanjenim koncentracijama natalizumaba u serumu primijećenim kod pacijenata koji pokazuju trajno prisustvo antitijela.

Pretklinički podaci nijesu ukazali na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti.

U skladu s farmakološkim djelovanjem natalizumaba, u ispitivanjima in vivo primijećeno je promijenjeno kretanje limfocita kako se povećavao broj bijelih krvnih ćelija i kako se povećavala težina slezine. Te promjene su reverzibilne i nemaju nikakve štetne toksikološke posljedice.

U ispitivanjima na miševima primjena natalizumaba nije dovela do povećanja i metastaziranja tumorskih ćelija melanoma i limfoblastičke leukemije.

Klastogeni ili mutageni efekti natalizumaba nijesu primijećeni u Amesovom testu ili testovima humanih hromozomskih aberacija. Natalizumab nije imao uticaja na in vitro ispitivanja proliferacije α4- integrin-pozitivne tumorske linije ili citotoksičnosti.

U jednom ispitivanju je primijećeno smanjenje plodnosti kod ženki zamorca, prilikom primjene doza većih od doze za ljude; natalizumab nije uticao na plodnost mužjaka.

Uticaj natalizumaba na reprodukciju ocijenjen je u 5 ispitivanja, 3 na zamorcima i 2 na majmunima cynomolgus. Ta ispitivanja nijesu dokazala teratogene efekte ili uticaj na rast mladunčadi. U jednom ispitivanju na zamorcima zabilježeno je malo smanjenje preživljavanja mladunčadi. U ispitivanju na majmunima broj pobačaja bio je udvostručen u grupama koje su primale 30 mg/kg natalizumaba u odnosu na kontrolne grupe. To je bio rezultat visoke incidencije pobačaja u prvoj grupi majmuna koji su primali lijek, a koja nije primijećena u drugoj grupi. Uticaj na stope pobačaja nije zabilježen u drugim ispitivanjima. Ispitivanje na trudnim majmunima cynomolgus ukazalo je na promjene u fetusu vezane za natalizumab poput blage anemije, smanjenog broja trombocita, povećane težine slezine te smanjene težine jetre i timusa. Te promjene bile su povezane sa povećanom ekstramedularnom hematopoezom u slezini, atrofijom timusa i smanjenom jetrenom hematopoezom. Broj trombocita takođe je bio smanjen kod mladunčadi majki koje su primale natalizumab sve do porođaja, ali nije bilo znakova anemije. Sve promjene primijećene su kod doza viših od humane doze koje su se povukle nakon eliminacije natalizumaba iz tijela.

Kod majmuna cynomolgus koji su primali natalizumab sve do porođaja, niski nivoi natalizumaba pronađeni su u majčinom mlijeku nekih životinja.

- Natrijum dihidrogenfosfat monohidrat,

- natrijum hidrogenfosfat heptahidrat,

- natrijum hlorid,

- polisorbat 80 (E 433),

- voda za injekcije.

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim ljekovima.

3 godine

Čuvati u frižideru (2 °C – 8 °C).

Ne zamrzavati.

Špric čuvajte u originalnom pakovanju da biste ga zaštitili od svjetlosti.

Napunjeni injekcioni špricevi se mogu držati u originalnom pakovanju do 24 sata na sobnoj temperaturi (do 25 °C) i ne smiju se vraćati u frižider. Za zagrijavanje napunjenih injekcionih špriceva nemojte koristiti spoljašnje izvore toplote, poput vruće vode.

Svaki napunjeni injekcioni špric sastoji od napunjenog šprica od stakla (tip 1A) sa gumenim čepom i termoplastičnim krutim štitnikom igle, te sadrži 1 ml rastvora. Na špric je pričvršćena igla od 27 G. Svaki napunjen injekcioni špric ima sistem za zaštitu igle koji će automatski prekriti izloženu iglu kad je klip potpuno pritisnut.

Veličina pakovanja: dva napunjena injekciona šprica u kutiji.

Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal potrebno je odložiti u skladu sa lokalnim zahtjevima.