TULIP® 40mg film tableta

Hiperholesterolemija

Lijek Tulip je indikovan kao dodatak dijeti za redukciju povišenih vrijednosti ukupnog holesterola (ukupni-C), LDL-holesterola (LDL-C), apolipoproteina B, i triglicerida kod odraslih, adolescenata i djece starosti 10 godina i više sa primarnom hiperholesterolemijom, uključujući familijarnu hiperholesterolemiju (heterozigotna varijanta) ili kombinovanom (mješovitom) hiperlipidemijom (Tip IIa i IIb prema Fredriksonovoj klasifikaciji) kada nema odgovarajućeg odgovora na dijetu i druge nefarmakološke mjere.

Lijek Tulip je takođe indikovan za smanjenje ukupnog-C i LDL-C kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom kao dodatak drugim oblicima tretmana za smanjenje lipida (npr. LDL afereza) ili ako ovi oblici terapije nisu dostupni.

Prevencija kardiovaskularnih oboljenja

Prevencija kardiovaskularnih oboljenja kod odraslih pacijenata za koje je procijenjeno da imaju visok rizik za prvi kardiovaskularni događaj (vidjeti odjeljak 5.1), kao dodatak za korekciju ostalih faktora rizika.

Doziranje

Prije početka primjene atorvastatina, pacijent treba da bude na standardnoj dijeti za smanjenje holesterola, kao i da nastavi sa dijetom tokom terapije ovim lijekom.

Doze treba individualno prilagođavati na osnovu bazičnih vrijednosti nivoa LDL-C, cilja terapije i odgovora pacijenta na terapiju.

Uobičajena početna doza je 10 mg jednom dnevno. Prilagođavanje doze treba sprovoditi u intervalima od 4 nedjelje ili više. Maksimalna dnevna doza je 80 mg.

Primarna hiperholestereolemija i kombinovana (mješovita) hiperlipidemija

Kod najvećeg broja pacijenata bolest se kontroliše sa 10 mg atorvastatina, jednom dnevno. Terapijski odgovor se uočava tokom 2 nedjelje od početka primjene lijeka, a maksimalni odgovor se obično postiže tokom 4 nedjelje. Odgovor se održava tokom hronične terapije.

Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija

Terapiju treba započeti sa 10 mg atorvastatina, jednom dnevno. Doze se moraju individualizovati i prilagođavati na svake 4 nedjelje, do 40 mg dnevno. Zatim, doza se može povećati ili do 80 mg dnevno ili se doza lijeka Tulip od 40 mg može primjenjivati sa anjonskim smolama.

Homozigotna familijarna hiperholesterolemija

Dostupni su samo ograničeni podaci (vidjeti odjeljak 5.1).

Doza atorvastatina kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom je 10 mg do 80 mg dnevno (vidjeti odjeljak 5.1). Kod ovih pacijenata, atorvastatin treba koristiti kao dodatak ostalim tretmanima za snižavanje lipida (npr. LDL afereza) ili u slučaju da su ovi vidovi terapije nedostupni.

Prevencija kardiovaskularnih oboljenja

U studijama primarne prevencije doza je bila 10 mg/dan. Veće doze mogu biti neophodne u cilju postizanja vrijednosti (LDL) holesterola koje su u skladu sa važećim smjernicama.

Oštećenje bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti odjeljak 4.4)

Oštećenje jetre

Lijek Tulip treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem jetre (vidjeti odeljke 4.4 i 5.2). Lijek Tulip je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre (vidjeti odjeljak 4.3).

Primjena lijeka kod starijih pacijenata

Efikasnost i bezbjednost kod pacijenata starijih od 70 godina, kada se koriste preporučene doze, je slična onoj koja postoji kod opšte populacije.

Primjena kod pedijatrijske populacije

Kod pedijatrijske populacije primjenjuju se druge jačine ovog lijeka.

Atorvastatin nije indikovan kod pacijenata mlađih od 10 godina.

Način primjene

Lijek Tulip je za oralnu primjenu. Dnevna doza se uzima odjednom i može se uzimati bilo kada tokom dana, sa ili bez hrane.

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neki od sastojaka lijeka
• Aktivno oboljenje jetre ili trajni porast serumskih transaminaza nepoznatog uzroka, povišenje tri puta veće od gornje referentne vrijednosti
• Tokom trudnoće, dojenja i kod žena u generativnoj dobi koje ne primjenjuju odgovarajuće kontraceptivne mjere (vidjeti odjeljak 4.6).

Efekti na jetru

Prije započinjanja terapije i periodično tokom terapije potrebno je obaviti funkcionalne testove jetre. Kod pacijenata koji razviju bilo koje znake ili simptome koji sugerišu na oštećenje jetre potrebno je uraditi funkcionalne testove jetre. Pacijente kod kojih dođe do porasta vrijednosti transaminaza treba pratiti sve dok se ovaj poremećaj ne povuče. Ako dođe do porasta vrijednosti AST ili za 3 puta više od gornje granice normalnih vrijednosti, preporučuje se smanjenje doze lijeka Tulip ili prestanak upotrebe lijeka Tulip.

Lijek Tulip treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji konzumiraju znatne količine alkohola i/ili imaju anamnestičke podatke o ranijim bolestima jetre.

Prevencija moždanog udara agresivnom redukcijom vrijednosti holesterola

U post-hoc analizama podtipova moždanog udara, kod pacijenata bez koronarne bolesti srca, koji su imali skorašnji moždani udar ili TIA (tranzitorni ishemijski atak), uočena je veća incidenca hemoragijskog moždanog udara kod pacijenata koji su bili na terapiji atorvastatinom 80 mg u odnosu na one koji su dobijali placebo. Povećan rizik je posebno uočen kod pacijenata koji su ušli u studiju sa ranijim hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom. Kod pacijenata sa ranijim hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom, nesiguran je odnos između rizika i koristi kod primjene atorvastatina od 80 mg, pa je potrebno započinjanje terapije pažljivo razmotriti zbog potencijalnog rizika od hemoragijskog moždanog udara (vidjeti odjeljak 5.1).

Efekti na mišiće

Atorvastatin, kao i ostali inhibitori HMG-CoA reduktaze, može u rijetkim situacijama da deluje na skeletne mišiće i uzrokuje mijalgiju, miozitis, i miopatiju koja može progredirati do rabdomiolize, potencijalno životno ugrožavajuće stanje koje karakteriše značajan porast vrijednosti kreatin kinaze (CK) (više od 10 puta od gornje granice normalnih vrijednosti), mioglobinemija i mioglobinurija koja može dovesti do bubrežne insuficijencije.

Prije terapije

Atorvastatin treba propisati sa oprezom kod pacijenata sa predispozicijom za rabdomiolizu. Vrijednosti CPK treba određivati prije započinjanja terapije u sljedećim situacijama:

• oštećenje bubrega
• hipotireoidizam
• lični ili familijarni anamnestički podaci o naslednim mišićnim poremećajima
• anamnestički podaci o oštećenju mišića kod ranije primjene statina ili fibrata
• anamnestički podaci o ranijoj bolesti jetre i/ili u situacijama konzumacije znatne količine alkohola
• kod starijih pacijenata (stariji od 70 godina), potrebu za ovakvim mjerenjem treba razmotriti u zavisnosti od prisustva drugih predisponirajućih faktora za rabdomiolizu
• situacije u kojim može doći do porasta vrijednosti u plazmi, kao što su interakcije (vidjeti odjeljak 4.5) i posebnih grupa populacije uključujući subpopulaciju sa genetskim promjenama (vidjeti odjeljak 5.2)

U ovim situacijama, treba uzeti u obzir rizik od primjene terapije u odnosu na moguću korist; preporučuje se kliničko praćenje. Ako su vrijednosti značajno povišene (5 puta više od gornje granice normalnih vrijednosti), terapiju ne treba započinjati.

Određivanje kreatin fosfokinaze

Vrijednosti kreatin fosfokinaze () ne treba određivati nakon intenzivnog fizičkog vježbanja ili u prisustvu bilo kog mogućeg alternativnog uzroka porasta , s obzirom da ovo otežava interpretaciju rezultata. Ako su vrijednosti značajno više od bazičnih vrijednosti (>5 puta) analizu treba ponoviti nakon 5 do 7 dana radi potvrde rezultata.

Tokom trajanja terapije

• Pacijente treba zamoliti da odmah prijave bol u mišićima, grčeve ili slabost posebno ako su udruženi sa malaksalošću ili groznicom.
• Ako se ovi simptomi jave dok pacijent uzima terapiju atorvastatina, potrebno je određivanje vrijednosti . Ako se utvrdi da su vrijednosti značajno povišene (5 puta više od gornje granice normalnih vrijednosti), potrebno je prekinuti terapiju.
• Ako su simptomi od strane mišića izraženi i uzrokuju nelagodnost tokom dana, čak iako su vrijednosti manje od 5 puta više od gornje granice normalnih vrijednosti, treba uzeti o obzir prekid terapije.
• Ako dođe do povlačenja simptoma i vraćanja vrijednosti na normalu, može se uzeti u obzir ponovno uvođenje atorvastatina ili alternativnog statina u najnižim dozama, kao i pažljivo praćenje stanja pacijenta.
• Terapiju atorvastatinom treba prekinuti ako se jave klinički značajan porast vrijednosti CK (više od 10 puta u odnosu na gornju granicu), ili ako se dijagnostikuje ili se sumnja na rabdomiolizu.

Istovremena terapija sa ostalim ljekovima

Rizik od rabdomiolize je povišen kada se atorvastatin primjenjuje istovremeno sa određenim ljekovima koji mogu povećati koncentraciju atorvastatina u plazmi, kao što su snažni inhibitori CYP3A4 ili transpornih proteina (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol i inhibitori HIV proteaza uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, i drugi). Rizik od miopatije takođe može biti povišen prilikom istovremene primjene gemfibrozila i ostalih derivata fibrinske kisjeline, eritromicina, niacina i ezetimiba. Ako je moguće, treba razmotriti primjenu alternativnih (neinteragujućih) terapija umjesto ovih ljekova.

U slučajevima kada je istovremena primjena atorvastatina i ovih ljekova neophodna, potrebno je pažljivo razmotriti korist i rizike istovremene terapije. Kada pacijenti dobijaju ljekove koji povećavaju koncentraciju atorvastatina u plazmi, preporučuje se primjena niže maksimalne doze atorvastatina. Pored toga, u slučaju snažnih inhibitora CYP3A4, treba razmotriti primjenu niže početne doze atorvastatina, a preporučuje se i odgovarajuće kliničko praćenje ovih pacijenata (vidjeti odjeljak 4.5).

Ne preporučuje se istovremena primjena atorvastatina i fusidinske kisjeline, zbog čega treba razmotriti privremeno obustavljanje atorvastatina tokom terapije fusidinskom kisjelinom (vidjeti odjeljak 4.5).

Intersticijalna oboljenja pluća

Prilikom primjene nekih statina u pojedinim slučajevima prijavljeno je intersticijalno oboljenje pluća, naročito tokom dugotrajne terapije (vidjeti odjeljak 4.8). Simptomi bolesti uključuju dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja (zamor, gubitak tjelesne težine i groznica). Ako se sumnja da se kod pacijenta razvila intersticijalna bolest pluća, prekinuti sa terapijom statinima.

Dijabetes melitus

Neki dokazi ukazuju da statini kao grupa ljekova povećavaju vrijednosti glukoze u krvi, i kod nekih pacijenata, koji su pod visokim rizikom od budućeg dijabetesa, mogu dovesti do pojave vrijednosti hiperglikemije kada je primjereno primijeniti propisanu mjeru za dijabetes. Međutim, smanjenje vaskularnog rizika kod primjene statina prevazilazi ovaj rizik i zbog toga ne smije biti razlog za prekid terapije statinima. Kod pacijenata pod rizikom (vrijednosti glukoze natašte 5.6 do 6.9 mmol/L, BMI>30 kg/m², povišeni trigliceridi, hipertenzija) treba pratiti i kliničke i biohemijske parametre u skladu sa nacionalnim smjernicama.

Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti koji boluju od rijetkog naslednog oboljenja netolerancije na galaktozu, Lapp laktoznog deficita ili loše glukozno-galaktozne resorpcije ne smiju koristiti ovaj lijek.

Efekat istovremeno primijenjenog lijeka na atorvastatin

Atorvastatin se metaboliše pomoću enzima citohroma P4503A4 (CYP3A4) i supstrat je za transportne proteine, npr. hepatički transporter preuzimanja OATP1B1. Istovremena primjena ljekova koji su inhibitori CYP3A4 ili trasportnih proteina može dovesti do porasta koncentracije atorvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije. Rizik ,takođe, može biti povišen pri istovremenoj primjeni atorvastatina sa ostalim ljekovima koji imaju potencijal da indukuju miopatiju, kao što su derivati fusidinske kisjeline i ezetimib (vidjeti odjeljak 4.4).

Inhibitori CYP3A4

Pokazano je da snažni inhibitori CYP3A4 dovode do značajnog porasta koncentarcije atorvastatina (vidjeti Tabelu 1 i dodatne informacije u daljem tekstu). Ako je moguće, treba izbjegavati istovremenu primjenu snažnih inhibitora CYP3A4 (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol i inhibitori HIV proteaza uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, i drugi). U slučajevima kada se istovremena primjena ovih ljekova i atorvastatina ne može izbjeći, treba razmotriti primjenu nižih početnih doza i maksimalne doze, a preporučuje se i odgovarajuće kliničko praćenje pacijenta (vidjeti Tabelu 1.).

Umjereni inhibitori CYP3A4 (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i flukonazol) mogu povećati koncentraciju atorvastatina u plazmi (vidjeti Tabelu 1.). Povišen rizik od miopatije uočen je kod primjene eritromicina u kombinaciji sa statinima. Nisu sprovedene studije interakcija koje procjenjuju efekte amjodarona ili verapamila na atorvastatin. Poznato je da i amjodaron i verapamil inhibiraju aktivnost CYP3A4 , a istovremena primjena sa atorvastatinom može rezultirati povećanom izloženošću atorvastatinu. Zbog toga treba razmotriti niže maksimalne doze atorvastatina, a preporučuje se i odgovarajuće kliničko praćenje pacijenta kada se atorvastatin uzima istovremeno sa umjerenim inhibitorima CYP3A4. Preporučuje se odgovarajuće praćenje nakon započinjanja ili kasnijeg prilagođavanja doze inhibitora.

Induktori enzima CYP3A4: Istovremena primjena atorvastatina sa induktorima enzima CYP3A4 (npr. efavirenz, rifampin, kantarionovo ulje-Hypericum perforatum) može dovesti do različitog smanjenja koncentracije atorvastatina u plazmi. Usljed dvostrukih mehanizama interakcije rifampina, (induktor CYP3A4 i inhibitor hepatocitnog "uptake" transportera OATP1B1), preporučuje se istovremena primjena atorvastatina i rifampina, s obzirom da je odložena primjena atorvastatina nakon primjene rifampina udružena sa značajnim smanjenjem koncentracije atorvastatina u plazmi. Međutim, nije poznat efekat rifampicina nakoncentraciju atorvastatina u hepatocitima, i ako se istovremena primjena ne može izbjeći, potrebno je pažljivo pratiti pacijenta zbog efikasnosti lijeka.

Inhibitori transporta proteina

Inhibitori transporta proteina (npr. ciklosporin) mogu povećati sistemsku izloženost atorvastatina (vidjeti tabelu 1). Efekat inhibicije hepatičkog transportera preuzimanja na koncentraciju atorvastatina u hepatocitima nije poznata. Ako se istovremena primjena ne može izbjeći, preporučuje se smanjenje doze i kliničko praćenje zbog efikasnosti lijeka (vidjeti tabelu 1).

Gemfibrozil/derivati fusidinske kisjeline

Primjena samo fibrata je povremeno povezana sa neželjenim efektima na mišiće, uključujući rabdomiolizu. Rizik od ovih događaja može biti povišen prilikom istovremene primjene derivata fibrinske kisjeline i atorvastatina. Ako se istovremena primjena ne može izbjeći, treba primjenjivati najnižu dozu atorvastatina koja postiže terapijski cilj a pacijenta treba pažljivo pratiti (vidjeti odjeljak 4.4).

Ezetimib

Primjena ezetimiba kao monoterapije povezana je sa neželjenim efektima na mišiće, uključujući rabdomiolizu. Zbog toga rizik od ovih događaja može biti povećan pri istovremenoj upotrebi atorvastatina i ezetimiba. Preporučuje se adekvatno kliničko praćenje ovih pacijenata.

Holestipol

Koncentracije atorvastatina i njegovih metabolita u plazmi bile su niže (za približno 25%) kada je holestipol primjenjivan sa Tulip-om. Međutim, efekti na lipide su bili veći kada je Tulip primjenjivan istovremeno sa holestipolom nego kada je jedan od ovih ljekova primjenjivan sam.

Fusidinska kisjelina

Nisu sprovedene studije interakcije atorvastatina i fusidinske kisjeline. Kao i kod ostalih statina, prilikom istovremene primjene atorvastatina i fusidinske kisjeline u post-marketinškom praćenju, prijavljeni su neželjeni efekti na mišiće, uključujući rabdomiolizu. Mehanizam ove inteakcije nije poznat. Pacijente treba pažljivo pratiti i terapija atorvastatinom se može privremeno prekinuti.

Efekti atorvastatina na istvremeno primijenjeni lijek

Digoksin

Kada su istovremeno primijenjen digoksin i 10 mg atorvastatina, došlo je do blagog porasta koncentarcije digoksina u ravnotežnom stanju. Pacijente koji uzimaju digoksin treba pratiti na odgovarajući način.

Oralni kontraceptivi

Istovremena primjena Tulip-a sa oralnim kontraceptivima dovodi do porasta koncentracije noretindrona i etinil estradiola u plazmi.

Varfarin

U kliničkoj studiji kod pacijenata koji su na hroničnoj terapiji varfarina, istovremena primjena 80 mg atorvastatina dnevno sa varfarinom uzrokovala je malo smanjenje protrombinskog vremena, od oko 1.7 sekundi, tokom prva 4 dana doziranja koje su se vratile na normalu u roku od 15 dana terapije atorvastatinom. Iako su u samo veoma rijetkim slučajevima prijavljene klinički značajne interakcije sa antikoagulansima, protrombinsko vrijeme treba određivati prije započinjanja terapije atorvastatinom kod pacijenata koji uzimaju antikoagulanse tipa kumarina i dovoljno često tokom rane terapije kako bi bili sigurni da nije došlo do značajnih promjena protrombinskog vremena. Jednom kada se zabilježi stabilno protrombinsko vrijeme, protrombinsko vrijeme se može pratiti u intervalima koji se obično preporučuju za pacijente koji su na kumarinksim antikoagulansima. Ako se doza atorvastatina mijenja ili prekida, treba ponoviti istu proceduru. Terapija atorvastatinom nije povezana sa krvarenjem ili promjenama protrombinskog vremena kod pacijenata koji ne uzmaju antikoagulanse.

Tabela 1.Efekat istovremeno primijenjenog lijeka na farmakokinetiku atorvastatina

*Podaci iskazani kao promjena x-puta predstavlja jednostavan odnos između istovremene primjene i primjene atorvastatina kao monoterapije (tj. 1-put= nema promjena). Podaci iskazani kao promjena u % predstavlja % razlike u odnosu na primjenu atorvastatina kao monoterapije (tj. 0%= nema promjena).

**Vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5 za klinički značaj

***Ukupna aktivnost ekvivalenta atorvastatina

****Sadrži jednu ili više komponenti koje inhibiraju CYP3A4 i može povećati plazma koncentraciju lijeka koji se metaboliše putem CYP3A4. Unos jedne čaše dod 240 ml soka od grejpfruta, takođe dovodi do smanjenja PIK-a od 20.4% aktivnog ortohidroksi metabolita. Velika količina soka od grejpfruta (više od 1.2 l dnevno, tokom 5 dana) dovodi do povećanja PIK atorvastatina 2.5 puta i PIK aktiva (atorvastatina i metabolita).

Povećanje je obilježeno kao „↑“, a smanjenje „↓“.

Tabela 2: Efekti atorvastatina na farmakokinetiku istovremeno promijenjenog lijeka

* Podaci iskazani kao promjena u % predstavlja % razlike u odnosu na primjenu atorvastatina kao monoterapije (tj. 0%= nema promjena).

**Istovremena primjena višestrukih doza atorvastatina i fenazona pokazala je mali ili nemjerljiv efekat na klirens fenazona.

Povećanje je obilježeno kao „↑“, a smanjenje „↓“.

Žene u reproduktivnom periodu

Tokom terapije ovim lijekom žene u reproduktivnom periodu bi trebalo da primjenjuju odgovarajuće kontraceptivne mjere (vidjeti odjeljak 4.3).

Trudnoća

Primjena atorvastatina je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti odeljak 4.3). Nije utvrđena bezbjednost primjene kod trudnica. Kod trudnica nisu sprovedene kontrolisane kliničke studije sa atorvastatinom. Rijetko su dobijeni izveštaji o kongenitalnim anomalijama nakon intrauterinog izlaganja inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Studije na životinjama pokazale su toksičnost na reprodukciju (vidjeti odjeljak 5.3).

Terapija trudnice sa atorvastatinom može redukovati fetalne vrijednosti mevalonata koji je prekursor biosinteze holesterola. Ateroskleroza je hronični proces, i obično prekid uzimanja ljekova koji smanjuju nivo lipida tokom trudnoće imaće mali uticaj na dugotrajni rizik povezan sa primarnom hiperholesterolemijom.

Iz ovih razloga, atorvastatin ne treba primjenjivati kod trudnica, žena koje pokušavaju da zatrudne ili kod onih koje sumnjaju da su trudne. Terapiju atorvastatinom treba prekinuti tokom trudnoće ili dok se ne utvrdi da žena nije trudna (vidjeti odjeljak 4.3).

Dojenje

Nije poznato da li se atorvastatin ili njegovi metaboliti izlučuju u humano mlijeko. Kod pacova, koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su slične onima u mlijeku (vidjeti odjeljak 5.3). Zbog potencijalnih ozbiljnih neželjenih reakcija, žene koje uzimaju atorvastatin ne treba da doje (vidjeti odjeljak 4.3). Primjena atorvastatina je kontraindikovana tokom dojenja (vidjeti odjeljak 4.3).

Fertilitet

U studijama na životinjama atorvastatin nije imao efekte na plodnost mužjaka i ženki (vidjeti odjeljak 5.3).

Atorvastatin ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama.

U bazi podataka placebo-kontrolisanih kliničkih studija sa atorvastatinom sa 16,066 (8755 atorvastatin vs.7311 placebo) pacijenata liječenih tokom srednjeg perioda od 53 nedelje, 5.2% pacijenata na atorvastatinu prekinulo je terpiju zbog neželjenih reakcija u poređenju sa 4.0% pacijenata na placebu.

Na osnovu podataka iz kliničkih studija i opsežnog postmarketinškog iskustva, sledeća tabela predstavlja profil neželjenih reakcija atorvastatina.

Procjena neželjenih dejstava je zasnovana na sledećim podacima o učestalosti:

Veoma česta (≥1/10)

Česta (≥1/100 do <1/10)

Povremena (≥1/1,000 do < 1/100)

Rijetka (≥1/10,000 do <1/1,000)

Veoma rijetka (≤1/10,000), nije poznata (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka)

Infekcije i infestacije

Često: nazofaringitis

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Rijetko: trombocitopenija

Imunološki poremećaji

Često: alergijske reakcije

Veoma rijetko: anafilaksa

Poremećaji metabolizma i ishrane

Često: hiperglikemija

Povremeno: hipoglikemija, povećanje tjelesne težine, anoreksija

Psihijatrijski poremećaji

Povremeno: noćne more, insomnija

Poremećaji nervnog sistema

Često: glavobolja

Povremeno: ošamućenost, parestezije, hipoestezija, dizgeuzija, amnezija

Rijetko: periferna neuropatija

Poremećaji na nivou oka

Povremeno: zamućenje vida

Rijetko: poremećaj vida

Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu

Povremeno: tinitus

Veoma rijetko: gubitak sluha

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Često: faringolaringealni bol, epistaksa

Gastrointestinalni poremećaji

Često: konstipacija, flatulencija, dispepsija, nauzeja, dijareja

Povremeno: povraćanje, bol u gornjem i donjem dijelu abdomena, eruktacije, pankreatitis

Hepatobilijarni poremećaji

Povremeno: hepatitis

Rijetko: holestaza

Veoma rijetko: insuficijencija jetre

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Povremeno: urtikarija, osip, svrab, alopecija

Rijetko: angioneurotski edem, bulozni dermatitis uključujući eritema multiforme, Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza

Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog sistema

Često: mijalgija, artralgija, bol u ekstremitetu, mišićni spazmi, oticanje zgloba, bol u leđima.

Povremeno: bol u vratu, zamor mišića

Rijetko: miopatija, miozitis, rabdomioliza, tendonopatija, nekada se komplikuje rupturom.

Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki

Veoma rijetko: ginekomastija

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Povremeno: malaksalost, astenija, bol u grudima, periferni edem, zamor, pireksija

Laboratorijska ispitivanja

Često: poremećaji funkcionalnih testova jetre, porast vrijednosti kreatin kinaze u krvi

Povremeno: pozitivan nalaz leukocita u urinu

Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze prijavljene su povišene vrijednosti serumskih transaminaza kod pacijenata koji dobijaju atorvastatin. Ove promjene su obično blage, prolazne i nisu zahtijevale prekid terapije. Klinički značajan (više od 3 puta u odnosu na gpornju granicu normalnih vrijednosti) porast serumskih transaminaza javljao se kod 0.8% pacijenata na atorvastatinu. Ovi porasti bili su dozno zavisni i reverzibilni kod svih pacijenata.

Povišene vrijednosti kreatin kinaze u serumu (CK) više od 3 puta u odnosu na gornje granice normalnih vrijednosti javljale su se kod 2.5% pacijenata na atorvastatinu, slične su ostalim inhibitorima HMG-CoA reduktaze u kliničkim studijama. Vrijednosti više od 10 puta u odnosu na gornje granice normalnih vrijednosti javljale su se kod 0.4% pacijenata liječenih atorvastatinom (vidjeti odjeljak 4.4).

Sledeća neželjena dejstva prijavljena su prilikom primjene nekih statina:

• seksualni poremećaji
• depresija
• izuzetni slučajevi intersticijalnog oboljenja pluća, naročito tokom dugotrajne terapije (vidjeti odjeljak 4.4)
• Dijabetes melitus: učestalost zavisi od prisustva ili odsustva faktora rizika (glukoza u krvi natašte ≥5.6 mmolIl, MNI>30 kg/m2, povišeni trigliceridi, anamneza hipertenzije).

Nije dostupna specifična terapija kod predoziranja lijekom Tulip. Ako dođe do predoziranja, prema potrebi treba primijeniti simptomatsko i potporno ljiečenje. Takođe, potrebno je pratiti vrijednosti funkcionalnih testova jetre i serumske . Usljed vezivanja lijeka u visokom procentu za proteine plazme, smatra se da hemodijaliza ne povećava značajno klirens atorvastatina.

Farmakoterapijska grupa:

inhibitori HMG CoA reduktaze

ATC kod:

C10AA05

Atorvastatin je selektivni, kompetitivni inhibitor -CoA reduktaze, enzima koji je odgovoran za konverziju 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzima A do mevalonata, prekusora sterola, uključujući holesterol. Trigliceridi i holesterol u jetri su inkorporirani u VLDL i oslobađaju se u plazmi radi transporta do perifernih tkiva. Lipoproteini male gustine () nastaju iz VLDL i primarno se katabolišu putem receptora visokog afiniteta.

Atorvastatin smanjuje vrijednosti holesterola i lipoproteina u plazmi tako što inhibira -CoA reduktazu i sintezu holesterola u jetri i povećava broj receptora na površini ćelija jetre radi pojačanog preuzimanja i katabolizma .

Atorvastatin smanjuje stvaranje i broj čestica. Atorvastatin dovodi do dugotrajnog i održivog porasta aktivnosti receptora zajedno sa korisnim promjenama u kvalitetu cirkulišućih čestica. Atorvastatin je efikasan u smanjenju -C kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, populacije koja obično ne reaguje na ljekove za smanjenje lipida.

Pokazano je da atorvastatin smanjuje koncentraciju ukupnog holesterola (30%-46%), LCL-holesterola (41%-61%), apolipoproteina B (34%-50%) i triglicerida (14%-33%) dok dovodi do različitog povećanja HDL-holesterola i apolipoproteina A1 u studiji dozne zavisnosti. Ovi rezultati su konzistentni kod pacijenata sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, nefamilijarnim formama hiperholesterolemije i mješovite hiperlipidemije, uključujući pacijente sa insulin nezavisnim dijabetes melitusom.

Dokazano je da smanjenje ukupnog holesterola, LDL-holesterola i apolipoproteina B smanjuje rizik za pojavu kardiovaskularnih događaja i kardiovaskularnog mortaliteta.

Homozigotna familijarna hiperholesterolemija

U multicentričnoj 8-nedjeljnoj otvorenoj studiji samostalnog korišćenja „compassionate use“, sa mogućnošću produženja faze različite dužine, bilo je uključeno 335 pacijenata, od kojih je 89 bilo identifikovano kao pacijenti sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom. Od ovih 89 pacijenata, srednji procenat smanjenja LDL-holesterola bio je oko 20%. Atorvastatin je bio primijenjen u dozi do 80 mg/dan.

Ateroskleroza

U REVERSAL studiji (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study), efekat intezivnog smanjenje lipida sa atorvastatinom 80 mg i standardnog stepena smanjenja sa pravastatinom 40 mg na koronarnu aterosklerozu bio je procjenjivan putem intravaskularnog ultrazvuka (IVUS- intravascular ultrasound), tokom angiografije, kod pacijenata sa koronarnom bolešću. U ovoj randomiziranoj, dvostruko-slijepoj, multicentričnoj, kontrolisanoj kliničkoj studiji, IVUS je sproveden kod 502 pacijenta, na početku studije i nakon 18 mjeseci. U atorvastatinskoj grupi (n=253), nije bilo napredovanja ateroskleroze. Srednje promjene u procentima, u odnosu na bazične vrijednosti, u ukupnom volumenu ateroma (primarni kriterijum u studiji) bio je -0.4% (p=0.98) u atorvastatinskoj grupi i +2.7% (p=0.001) u pravastatinskoj grupi (n=249). U poređenju sa pravastatinom, efekti atorvastatina bili su statistički značajni (p=0.02). Efekat intezivnog smanjenja lipida na krajnji kardiovaskularni cilj (npr. potreba za revaskularizacijom, nefatalni infarkt miokarda, koronarna smrt) nije ispitivan u ovoj studiji.

U atorvastatinskoj grupi, -holesterol se smanjio do srednje vrijednosti od 2.04mmol/L ± 0.8 (78.9 mg/dL ± 30) u odnosu na početnu vrijednost od 3.89 mmol/L ± 0.7 (150 mg/dL ± 28) i u pravastatinskoj grupi, -holesterol se smanjio do srednje vrijednosti od 2.85mmol/L ± 0,7 (110 mg/dL ± 26) u odnosu na početnu vrijednost od 3.89mmol/L ± 0.7 (150 mg/dL ± 26) (p<0.0001). Atorvastatin je takođe značajno smanjio srednje vrijednosti ukupnog holesterola za 34.1% (pravastatin: -18.4%, p<0.0001), srednje vrijednosti triglicerida za 20% (pravastatin: -6.8%,, p<0.0009), i srednje vrijednosti apolipoproteina za 39.1% (pravastatin:-22.0%, p<0.0001). Atorvastatin je povećao srednje vrijednosti -holesterola za 2.9% (pravastatin: +5.6%, p=NS). Došlo je do smanjenja srednjih vrijednosti kardiopulmonarne reanimacije(CPR- cardiopulmonary reanimation) za 36.4% u atorvastatinskoj grupi u poređenju sa smanjenjem za 5.2% u pravastatinskoj grupi (p<0.0001).

Rezultati studije dobijeni su sa dozom od 80 mg. Zbog toga se ne mogu odnositi na niže doze.

Profili bezbjednosti i podnošljivosti dvije terapijske grupe bili su isti.

Efekat intezivnog smanjenja lipida sa atorvastatinom na kardiovaskularni mortalitet i morbiditet nije ispitivan u ovoj 18-mjesečnoj studiji. Zbog toga, klinički značaj ovih podataka u vezi primarne i sekundarne prevencije kardiovaskularnih događaja nije poznat.

Akutni koronarni sindrom

U MIRACL studiji, atorvastatin 80 mg je procjenjivan kod 3,086 pacijenata (atorvastatin n=1,538; placebo n=1,548) sa akutnim koronarnim sidromom (non-Q infarkt miokarda ili nestabilna angina). Terapija je započeta tokom akutne faze nakon prijema u bolnicu i trajala je u periodu od 16 nedelja. Terapija sa atorvastatinom 80 mg/dan dovela je do produženja vremena do pojave mješovitog krajnjeg cilja, definisanog kao smrt bilo kog uzroka, nefatalni infarkt miokarda, srčani zastoj koji je zahtijevao reanimaciju ili angine pektoris sa dokazima ishemije mioakarda koja zahtijeva hospitalizaciju, ukazujući na smanjenje rizika za 16% (p=0.048). Ovo je bilo posljedica uglavnom redukcije ponovne hospitalizacije zbog angine pektoris sa znacima ishemije miokarda (p=0.018) za 26%. Ostali sekundarni krajnji ciljevi nisu dostigli statistički značaj (ukupno: placebo 22.2%, atorvatatin: 22.4%).

Bezbjednosni profil atorvastatina u MIRACL studiji bilo je u skladu sa navodima opisanim u odjeljku 4.8.

Prevencija kardiovaskularnih bolesti

U ASCOT-LLA studiji (Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm) efekti atorvastatina na fatalne i nefatalne koronarne bolesti bili su ispitivani u randomizovanoj, duplo slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji, kod 10.305 hipertenzivnih pacijenata starosti 40-49 godina, bez ranijeg infarkta miokarda ili terapije angine i sa vrijednostima ukupnog holesterola ≤6.5 mmol/l (251 mg/dl), Pored toga, svi pacijenti su imali najmanje 3 kardiovaskularna faktora rizika: muški pol, starost ≥55 godina, pušenje, dijabetes, anamnestički podatak o koronarnom oboljenju u prvom koljenu srodstva, odnos ukupnog holesterola: ≥6, periferno vaskularno oboljenje, hipertrofija lijeve komore, raniji cerebrovaskularni događaj, specifična ECG abnormalnost, proteinurija/albuminurija. Nije za sve pacijente procijenjeno da imaju visok rizik za pojavu prvog kardiovaskularnog događaja.

Pacijenti su bili liječeni antihipertenzivnom terapijom (režim baziran na amlodipinu ili atenololu) i atorvastatinom 10 mg dnevno (n=5,168) ili placebom (n=5,137).

Apsolutni i relativni rizik redukcije efekata atorvastatina bio je sljedeći:

¹ Bazirano na razlici u grubim procjenama događaja tokom srednjeg perioda praćenja od 3.3 godine

CHD= koronarna bolest srca; MI= infarkt miokarda

Ukupna smrtnost i kardiovaskularni mortalitet nisu bili značajno smanjeni (185 prema 212 događaja, p=0.17 i 74 prema 82 događaja, p=0.51). U analizi podgrupe prema polu (81% muškaraca, 19% žena), korisni efekat atorvastatina viđen je kod muškaraca, ali se kod žena nije mogao utvrditi, moguće zbog niske stope događaja kod podgrupe žena.

Ukupni i kardiovaskularni mortalitet je bio brojčano veći kod žena (38 prema 30 i 17 prema 12), ali ova razlika nije bila statistički značajna. Postojala je značajna interakcija sa osnovnom antihipertenzivnom terapijom. Učestalost nastanka primarnog cilja studije (fatalna koronarna bolest srca plus nefatalni infarkt miokarda) bila je značajno manja kod pacijenata na terapiji atorvastatinom i amlodipinom (HR 0,47 (0,32 – 0,69), p = 0,00008), što nije bio slučaj kod pacijenata na terapiji atenololom (HR 0,83 (0,59 – 1,17), p = 0,287).

U CARDS studiji (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) efekti atorvastatina na fatalno i nefatalno kardiovaskularno oboljenje ispitivano je kod 2838 pacijenata sa dijabetesom tipa 2, starosti 40-75 godina, bez anamnestičkih podataka o ranijem kardiovaskularnom oboljenju i sa ≤ 4.14 mmol/l (160 mg/dl) i trigliceridi ≤6.78 mmol/l (600 mg/dl). Pored toga, svi pacijenti su imali barem jedan od navedenih faktora rizika: hipertenzija, aktivni pušač, retinopatija, mikroalbuminemija ili makroalbuminemija.

U ovoj randomiziranoj, dvostruko-slijepoj, multicentričnoj, placebo-kontrolisanoj studiji, pacijenti su dobijali atorvastatin 10 mg/dan (n=1428) ili placebo (n=1410) tokom srednjeg perioda praćenja od 3.9 godina.

Apsolutni i relativni rizik redukcionih efekata atorvastatina je sledeći:

*Bazirano na razlici u grubim procjenama događaja tokom srednjeg perioda praćenja od 3.9 godina

=akutni infarkt miokarda; IM=infarkt miokarda; AP=angina pektoris; CABG=hirurška procedura bajpas graftovima na koronarnim arterijama (Coronary Artery Bypass Graft); PTCA= perkutana transluminalna koronarna angioplastika

Nije bilo dokaza u razlici u efektima terapije u odnosu na pol, godine ili bazične vrijednosti LDL-holesterola. Uočen je poželjan trend koji se odnosi na stepen mortaliteta (82 smrti u plcebo grupi prema 61 smrt u atorvastatin grupi, p=0.0592).

Rekurentni moždani udar

U studiji SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), efekat atorvastatina 80 mg/dan ili placeba na moždani udar bio je procjenjivan kod 4731 pacijenta koji su imali moždani udar ili TIA (tranzitorni ishemijski atak) u proteklih 6 mjeseci i bez anamnestičkih podataka o koronarnoj bolesti. 60% su bili muškarci, starosti 21-92 godine (prosjek 63 godine) i imali su srednje bazične vrijednosti od 133 mg/dl (3.4 mmol/l). Srednja vrijednost -holesterola bila je 73 mg/dl (1.9 mmol/l) tokom terapije sa atorvastatinom i 129 mg/dl (3.3 mmol/l) tokom terapije sa placebom. Srednje vrijeme praćenja bilo je 4.9 godine.

Atorvastatin 80 mg je smanjio rizik primarnog krajnjeg cilja fatalnog ili nefatalnog moždanog udara za 15% (HR 0.85%; CI 95%, 0.72-1.00; p=0.05 ili 0.84; 95% Cl, 0.71-0.99; p=0.03 nakon prilagođavanja na bazične vrijednosti) u poređenju sa placebom. Ukupni mortalitet bio je 9.1% (216/2365) za atorvastatin prema 8.9% (211/2366) za placebo.

U post-hoc analizi atorvastatin 80 mg smanjuje incidencu ishemijskog moždanog udara (218/2365, 9.2% prema 274/2366, 11.6%, p=0.01) i povećava incidencu hemoragijskog moždanog udara (55/2365, 2.3% prema 33/2366, 1.4%, p=0.02) u poređenju sa placebom.

Rizik od hemoragijskog moždanog udara bio je povećan kod pacijenata koji su u studiju ušli sa ranijim hemoragijskim moždanim udarom (7/45 za atorvastatin prema 2/48 za placebo; HR 4.06; 0.95 CI, 0.84-19.57); rizik od pojave ishemijskog moždanog udara bio je sličan u obije grupe (3/45 za atorvastatin prema 2/48 za placebo; HR 1.64; 95% Cl, 0.27-9.82).

Rizik od hemoragijskog moždanog udara bio je povećan kod pacijenata koji su ušli u studiju sa ranijim lakunarnim infarktom (20/708 za atorvastatin prema 4/701 za placebo; HR 4.99; 95% Cl, 1.71-14.61), ali je rizik od ishemijskog moždanog udara takođe bio smanjen kod ovih pacijenata (79/708 za atorvastatin prema 102/701 za placebo; HR 0.76; 95%Cl, 0.57-1.02). Moguće je da je rizik od moždanog udara povećan kod pacijenata sa ranijim lakunarnim infarktom koji su dobijali atorvastatin 80 mg/dan.

Ukupni mortalitet bio je 15.6% (7/45) za atorvastatin prema 10.4% (5/48) za placebo u podgrupi pacijenata koji su ranije imali hemoragijski moždani udar. Ukupni mortalitet bio je 10.9% (77/708) za atorvastatin prema 9.1% (64/701) za placebo u podgrupi pacijenata sa ranijim lakunarnim infarktom.

Resorpcija: Atorvastatin se brzo resorbuje poslije oralne primjene; maksimalna koncentracija u plazmi se postiže tokom 1 do 2 sata. Stepen resorpcije raste proporcionalno sa dozom atorvastatina. Bioraspoloživost atorvastatina iz film tableta je 95% do 99% u odnosu na bioraspoloživost rastvora za oralnu primjenu. Apsolutna bioraspoloživost atorvastatina je oko 12% , a sistemska raspoloživost inhibitorne aktivnosti -CoA reduktaze je oko 30%. Mala sistemska raspoloživost je uzrokovana presistemskim klirensom u gastrointestinalnoj sluznici i/ili metabolizmom prvog prolaska kroz jetru.

Distribucija: Srednji volumen distribucije atorvastatina je oko 381 L. Atorvastatin se vezuje ≥98% za proteine plazme.

Metabolizam: Atorvastatin se metaboliše putem enzima CYP3A4 do orto- i parahidroksilatnih derivata i različitih produkata beta-oksidacije. Nezavisno od ostalih puteva ovi produkti se dalje metabolišu putem glukuronidacije. In vitro, inhibicija -CoA reduktaze putem orto- i parahidroksilatnih metabolita je ekvivalentna onoj kod atorvastatina. Oko 70% cirkulišuće inhibitorne aktivnosti -CoA reduktaze je uzrokovana aktivnim metabolitima.

Izlučivanje: Atorvastatin se primarno eliminiše putem žuči nakon hepatičkog i/ili ekstrahepatičkog metabolizma. Međutim, čini se da lijek ne podliježe značajnoj hepatičkoj recirkulaciji. Srednje poluvrijeme eliminacije atorvastatina kod ljudi je oko 14 sati. Poluživot inhibitorne aktivnosti -CoA reduktaze je oko 20 do 30 sati zbog doprinosa aktivnih metabolita.

Posebne grupe populacije

Stariji pacijenti: Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su više kod zdravih starijih ispitanika nego kod mladih odraslih osoba, dok su efekti atorvastatina na snižavanje lipida bili isti onima viđenim kod mlađih pacijenata.

Pol: Koncentracije atorvastatina kod žena se razlikuju (oko 20% više za Cmax i 10% niže za ) od onih zabjeleženih kod muškaraca. Ove razlike nisu bile od kliničkog značaja, što dovodi do toga da nema klinički značajne razlike u efektima atorvastatina na snižavanje lipida kod muškaraca i žena.

Bubrežna insuficijencija: Bubrežna oboljenja nemaju uticaja na koncentracije atorvastatina u plazmi ili efekat atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita na snižavanje lipida.

Insuficijencija jetre: Koncentrecija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su značajno povišene (oko 16 puta za Cmax i 11 puta za ) kod pacijenta sa hroničnom alkoholnom bolešću jetre (Child-Pugh B).

SLOC1B1 polimorfizam: Hepatičko preuzimanje svih inhibitora HMG-CoA reduktaza uključujući atorvastatin, obuhvata OATP1B1 transporter. Kod pacijenata sa SLCO1B1 polimorfizmom postoji rizik od povećane izloženosti atorvastatinu, što može dovesti povećanog rizka od rabdomiolize (vidjeti odjeljak 4.4). Polimorfizam u genetski kodiranom OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je povezan sa 2.4-strukim povećanjem izloženosti atorvastatinu (PIK) u odnosu na osobe bez ove genotipske razlike (c.521TT). Genetski uzrokovano oštećenje hepatičkog preuzimanja atorvastatina je takođe moguće kod ovih pacijenata. Moguće posljedice na efikasnost nisu poznate.

Atorvastatin nije pokazao mutageni i klastogeni potencijal u bateriji od 4 in vitro testa i 1 in vivo analizi. Nije pokazano da je atorvastatin karcinogen kod pacova, ali visoke doze kod miševa (koje dovode do porasta PIK0-24 za 6-11 puta kod ljudi, pri primjeni maksimalnih preporučenih doza) dovele su do hepatocelularnog adenoma kod mužjaka i hepatocelularnog karcinoma kod ženiki.

Postoje dokazi iz eksperimentalnih studija na životinjama da inhibitori HMG-CoA reduktaze mogu uticati da razvoj embriona ili fetusa. Kod pacova, zečeva i pasa atorvastatin nije imao efekat na fertilitet i nije bio teratogen, međutim, u maternalnim toksičnim dozama uočena je fetalna tokisčnost kod pacova i zečeva. Razvoj mladunaca pacova bio je odložen, a postnatalno preživljavanje smanjeno tokom izloženosti ženki visokim dozama atorvastatina. Kod pacova, nema dokaza o prolasku kroz placentu. Kod pacova, koncentracije atorvasatatina u plazmi su slične onima u mlijeku. Nije poznato da li se atorvastatin ili njegovi metaboliti uzlučuju u humano mlijeko.

Jezgro film tablete:

Celuloza, mikrokristalna

Laktoza, monohidrat

Kroskarmeloza-natrijum

Hidroksipropilceluloza

Polisorbat 80

Magnezijum-oksid, teški

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni

Magnezijum-stearat

Omotač film tablete:

Hipromeloza

Hidroksipropilceluloza

Titan-dioksid (E171)

Makrogol 6000

Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172)

Talk

Nije primjenljivo.

3 godine.

Lijek čuvati u originalnom pakovanju.

U kartonskoj kutiji se nalazi 30 film tableta (3x10) u Alu/Alu blisterima (PA/Al/PVC aluminijumski blister).

Nema posebnih zahtijeva.

Lijek Tulip pripada grupi ljekova koja je poznata kao statini, koji reguliše nivo lipida (masti).

Lijek Tulip se koristi za snižavanje lipida, poznatih kao holesterol i trigliceridi, u krvi onda kada dijeta sa smanjenim unosom masti i promjene životnih navika ne daju željene rezultate. Holesterol je supstanca koja se normalno nalazi u organizmu i neophodna je za normalan rast. Međutim, ako u krvi ima previše holesterola, on se može taložiti u zidovima krvnih sudova, dovodeći do njihovog sužavanja, i na kraju do zatvaranja. Ovo je jedan od najčešćih uzroka srčanih oboljenja. Povišene vrijednosti holesterola povećavaju rizik pojave srčanih oboljenja.

Ako ste pod povećanim rizikom od srčanog oboljenja, lijek Tulip se može takođe primjenjivati za smanjenje ovog rizika, čak i ako su Vam vrijednosti holesterola u krvi normalne.

Veoma je važno da nastavite sa Vašom dijetom i izmijenjenim životnim navikama i tokom uzimanja lijeka Tulip.

Lijek Tulip se primjenjuje kod djece starosti 10 godina i više sa primarnom hiperholesterolemijom, heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom ili kombinovanom (mješovitom) hiperlipidemijom.

Lijek Tulip ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na atorvastatin ili na bilo koji slični lijek koji se koristi za smanjenje nivoa lipida u krvi ili na bilo koji drugi sastojak lijeka Tulip (pogledajte odjeljak 6)
• ako ste nekada imali reakciju na lijek Tulip ili na slične ljekove koji se primjenjuju za snižavanje lipida
• ako ste žena koja može da rađa i ne koristite adekvatna kontraceptivna sredstva
• ako ste trudni, planirate trudnoću ili dojite. Ako planirate trudnoću, ljekar će Vas posavjetovati da prestanete sa uzimanjem ovog lijeka oko mjesec dana prije željenog začeća
• ako imate ili ste nekada imali oboljenje jetre
• ako ste imali neke neobjašnjive poremećene vrijednosti funkcionalnih testova jetre.

Kada uzimate lijek Tulip, posebno vodite računa:

Navedeni su razlozi zbog kojih lijek Tulip možda nije pogodan za Vas:

• ako ste nekada imali šlog sa krvarenjem u mozgu, ili imate u mozgu mala žarišta ispunjena tečnošću od prethodnog šloga
• ako imate probleme sa bubrezima
• ako imate hipotireoidizam (smanjena funkcije štitaste žlijezde)
• ako ste imali ponavljane ili nebjašnjive bolove u mišićima, ili ste Vi ili neko od članova Vaše porodice imali neko oboljenje mišića
• ako ste imali mišićne probleme tokom ranije primjene ljekova za smanjenje lipida (masti) kao što su statini ili fibrati
• ako konzumirate velike količine alkohola
• ako imate anamnezu oboljenja jetre
• ako ste stariji od 70 godina.

Posavjetujte se sa ljekarom ili farmaceutom

• ako imate ozbiljne probleme s disanjem (insuficijenciju)

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, Vaš ljekar će možda morati da uradi analize krvi prije i vjerovatno tokom terapije ovim lijekom kako bi predvidio rizik od pojave neželjenih efekata na mišiće koji se kod Vas mogu javiti. Poznato je da se rizik od neželjenih efekata na mišiće npr. rabdomioliza povećava kada se određeni ljekovi uzimaju istovremeno (vidjeti odjeljak „Primjena drugih ljekova“).

Dok ste na terapiji ovim lijekom, Vaš ljekar će Vas pažljivo pratiti ukoliko imate šećernu bolest ili ste pod rizikom od razvoja šećerne bolesti. Veća je mogućnost da ste pod rizikom od razvoja ove bolesti ako imate visoke vrijednosti šećera i masti u krvi, ako ste gojazni i imate visok krvni pritisak.

Primjena drugih ljekova

Kažite svom ljekaru i farmaceutu ako uzimate ili ste do nedavno uzimali bilo koji drugi lijek, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta.

Postoje ljekovi koji mogu mijenjati efekte lijeka Tulip ili lijek Tulip može mijenjati njihove efekte. Ovakav tip interakcije može dovesti do toga da jedan ili oba lijeka budu manje efikasni. Pored toga, može se povećati rizik od ozbiljnih neželjenih dejstava, uključujući važno, ali rijetko, stanje gubitka mišićne mase poznato kao rabdomioliza (vidjeti ispod).

Obavijestite Vašeg ljekara ako uzimate neke od sledećih ljekova:

• ljekovi koji djeluju na imuni sistem, npr. ciklosporin
• određeni antibiotici ili antigljivični ljekovi, kao što su eritromicin, klaritromicin, telitromicin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol, rifampicin, fusidinska kiselina
• drugi ljekovi za regulaciju masnoća u krvi, kao što je gemfibrozil, ostali fibrati, holestipol
• neki blokatori kalcijumskih kanala koji se primjenjuju u terapiji angine pektoris ili visokog krvnog pritiska, kao što su amlodipin, diltiazem
• ljekovi za regulaciju srčanog ritma, kao što su digoksin, amiodaron, verapamil
• inhibitori proteaza, koriste se u terapiji HIV-a, kao što je ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, durunavir, i drugi
• ostali ljekovi za koje se zna da stupaju u interakciju sa lijekom Tulip, uključujući ezetimib (lijek za snižavanje holesterola), varfarin (lijek koji sprečava zgrušavanje krvi), oralni kontraceptivi, stiripentol (antikonvulziv, za liječenje epilepsije), cimetidin (koristi se za liječenje gorušice i peptičkog ulkusa), fenazon (lijek protiv bolova) i antacidi (ljekovi za poremećaj varenja koji sadrže magnezijum ili aluminijum)
• preparati na bazi kantariona.

Uzimanje lijeka Tulip sa hranom ili pićima

Tokom uzimanja lijeka Tulip, nemojte konzumirati više od jedne do dvije manje čaše soka od grejpfruta tokom dana, jer veće količine soka od grejpfruta mogu da mijenjaju efekte atorvastatina.

Alkohol

Izbjegavajte konzumiranje veće količine alkohola tokom terapije ovim lijekom. Vidjeti odjeljak 2. „Šta treba da znate prije nego što uzmete lijek Tulip“

Primjena lijeka Tulip u periodu trudnoće i dojenja

Prije nego što počnete da uzimate neki lijek, posavjetujte sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Nemojte uzimati lijek Tulip ako ste trudni ili pokušavate da zatrudnite.

Nemojte uzimati lijek Tulip ukoliko možete da zatrudnite a ne koristite odgovarajuće kontraceptivne mjere.

Nemojte uzimati lijek Tulip ukoliko dojite.

Bezbjednost primjene lijeka Tulip tokom trudnoće i dojenja još uvek nije dokazana.

Uticaj lijeka Tulip na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Normalno ovaj lijek ne utiče na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama. Međutim, nemojte voziti ako ovaj lijek ima uticaja na Vašu sposobnost upravljanja vozilom. Nemojte koristi aparate ili mašine ako ovaj lijek ima uticaja naVašu sposobnost rukovanja ovim mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Tulip

Ovaj lijek sadrži laktozu. U slučaju netolerancije na neke od šećera, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Lijek Tulip uzimajte uvijek tačno onako kako vam je to objasnio Vaš ljekar. Ako niste sasvim sigurni, provjerite sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Za oralnu upotrebu.

Lijek je namijenjen za odrasle (izuzetno, lijek se može primjenjivati kod djece starije od 10 godina).

Prije započinjanja terapije, Vaš ljekar će Vam propisati dijetu sa smanjenim unosom holesterola, koje bi trebali da se pridržavate i tokom terapije ovim lijekom.

Uobičajena početna doza je 10 mg dnevno kod odraslih i djece starije od 10 godina.

Vaš ljekar može povećati dozu lijeka, ako je to neophodno. Vaš ljekar će prilagoditi dozu u intervalima od 4 nedjelje ili više. Maksimalna dnevna doza je 80 mg atorvastatina jednom dnevno za odrasle i 20 mg atorvastatina jednom dnevno za djecu.

Tabletu lijek Tulip treba progutati cijelu sa gutljajem vode, u bilo koje vrijeme tokom dana, sa ili bez hrane. Međutim, trudite se da uzimate tablete uvijek u isto vrijeme svakoga dana.

Uvijek uzimajte lijek onako kako Vam je ljekar preporučio. Ako nijeste sigurni, posavjetujte se sa svojim ljekarom.

Dužinu trajanja terapije ovim lijekom će odrediti Vaš ljekar.

Posavjetujte se sa ljekarom ili farmaceutom ukoliko mislite da lijek suviše jako ili suviše slabo djeluje na Vas.

Ako ste uzeli više lijeka Tulip nego što je trebalo

Ako ste slučajno uzeli više lijeka Tulip nego što bi trebalo (više od uobičajene dnevne doze), odmah obavijestite svog ljekara ili idite do najbliže bolnice.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Tulip

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Tulip, uzmite ga čim se sjetite osim ako je vrijeme za sledeću dozu.

Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili preskočenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek Tulip

Lijek Tulip morate uzimati redovno da bi se ostvarila maksimalna korist primjene lijeka, čak i ako se osjećate dobro. O prekidu terapije se posavjetujte sa svojim ljekarom.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Lijek Tulip, kao i drugi ljekovi, može da ima neželjena dejstva, mada se ona ne moraju ispoljiti kod svih.

Ako se kod Vas javi neka od sledećih ozbiljnih neželjenih reakcija, prestanite sa uzimanjem tableta i odmah obavijestite ljekara ili idite do najbliže bolnice:

Rijetko ( javljaju se kod 1 do 10 od 10 000 liječenih pacijenata):

• Ozbiljne alergijske reakcije koje uzrokuju oticanje lica, jezika i grla što može uzrokovati otežano disanje.
• Ozbiljno oboljenje sa izrazitim ljušćenjem i oticanjem kože, stvaranjem plikova na koži, ustima, očima, genitalijama , praćeno groznicom. Osip sa ružičasto-crvenim mrljama naročito na dlanovima šaka ili tabanima , sa mogućim stavarnjem plikova.
• Mišićna slabost, osjetljivost ili bol, a naročito, ako se u isto vrijeme ne osjećate dobro ili imate visoku temperaturu koja može biti uzrokovana prekomjernim oštećenjem mišića što može dovesti do životno-ugrožavajućeg stanja i problema sa bubrezima.

Veoma rijetko (javljaju se kod rjedje od 1 na 10000 pacijenata):

• Ako imate problema sa neočekivanim ili neobjašnjivim krvarenjem ili stvaranjem modrica, ovo može ukazivati na oštećenje jetre. Potrebno je da se što prije konsultujete sa svojim ljekarom.

Ostala moguća neželjena dejstva:

Često (javljaju se kod 1 do 10 od 100 liječenih pacijenata)

• Zapaljenje nosnih puteva, bol u grlu, krvarenje iz nosa
• Alergijske reakcije
• Porast vrijednosti šećera u krvi (ako imate dijabetes nastavite da pažljivo pratite vrijednosti šećera u krvi), porast kreatin kinaze u krvi
• Glavobolja
• Mučnina, otežano pražnjenje crijeva, vjetrovi, poremećaj varenja, dijareja
• Bol u zglobovima, bol u mišićima i leđima
• Rezultati krvi koji ukazuju na poremećaj funcije jetre

Povremena neželjena dejstva (javljaju se kod 1 do 10 od 1000 liječenih pacijenata)

• Anoreksija (gubitak apetita), povećanje tjelesne težine, smanjenje vrijednosti šećera u krvi (ako imate dijabetes nastavite da pažljivo pratite vrijednosti šećera u krvi)
• Noćne more, nesanica
• Ošamućenost, trnjanje ili mravinjanje u prstima šaka ili stopala, smanjenje osećaja za bol ili dodir, promjene čula ukusa, gubitak pamćenja
• Zamućenje vida
• Zujanje u ušima i/ili glavi
• Povraćanje, podrigivanje, bol u gornjem i donjem dijelu stomaka, pankreatitis (zapaljenje pankreasa praćeno bolom u stomaku)
• Hepatitis (zapaljenje jetre)
• Osip, svrab, koprivnjača, gubitak kose
• Bol u vratu, zamor mišića
• Malaksalost, slabost, bol u grudima, oticanje naročito zglobova (edem), povišena tjelesna tempetarura
• Pozitivan nalaz bijelih krvnih zrnaca u mokraći

Rijetka neželjena dejstva ( javljaju se kod 1 do 10 od 10 000 liječenih pacijenata)

• Smetnje vida
• Neobjašnjivo krvarenje ili pojava modrica
• Holestaza (žuta prebojenost kože i beonjača)
• Povreda tetiva

Veoma rijetka neželjena dejstva ((javljaju se kod rjedje od 1 na 10000 pacijenata)

• Alergijska reakcija- simptomi mogu da budu iznenadno šištanje u grudima i bol u grudima ili stezanje, oticanje očnih kapaka, lica, usana, usta, jezika ili grla, otežano disanje, kolaps
• Gubitak sluha
• Ginekomastija (uvećanje grudi kod muškaraca i žena)

Moguća neželjena dejstva prijavljena prilikom primjene nekih statina (grupa ljekova u koju spada i atoravstatin):

• Poremećaj seksualne funkcije
• Depresija
• Problemi sa disanjem uključujući i stalni kašalj i/ili nedostatk vazduha ili groznica
• Dijabetes. Veća je mogućnost da se javi kod Vas ukoliko imate visoke vrijednosti šećera i masti u krvi, ako ste gojazni i imate visok krvni pritisak. Vaš ljekar će pratiti Vaše stanje tokom uzimanja ovog lijeka.

Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primijetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavijestite svog ljekara ili farmaceuta.

Čuvati van domašaja i vidokruga djece.

Rok upotrebe

3 godine.

Nemojte koristiti lijek Tulip poslije isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju ("Važi do:").

Rok upotrebe ističe poslednjeg dana navedenog mjeseca.

Čuvanje

Lijek čuvati u originalnom pakovanju.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Pitajte svog farmaceuta kako da uklonite ljekove koji Vam više nisu potrebni. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Tulip

Aktivna supstanca je: atorvastatin-kalcijum.

Jedna tableta sadrži 40 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin-kalcijuma).

Ostali sastojci su:

Jezgro film tablete:

Celuloza, mikrokristalna

Laktoza, monohidrat

Kroskarmeloza-natrijum

Hidroksipropilceluloza

Polisorbat 80

Magnezijum-oksid, teški

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni

Magnezijum-stearat

Omotač film tablete:

Hipromeloza

Hidroksipropilceluloza

Titan-dioksid (E171)

Makrogol 6000

Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172)

Talk

Kako izgleda lijek Tulip i sadržaj pakovanja

Okrugla, bikonveksna film tableta svijetlo žute boje sa utisnutom oznakom "HLA 40" na jednoj strani.

U kartonskoj kutiji se nalazi 30 film tableta (3x10) u Alu/Alu blisterima (PA/Al/PVC aluminijumski blister).

Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole:

Društvo za trgovinu na veliko farmaceutskim proizvodima “Glosarij” d.o.o.- Podgorica

Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Lek farmacevtska družba d.d.

Verovškova 57, Ljubljana, Slovenija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Februar, 2013.

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se može izdavati samo uz ljekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Tulip®, film tablete, 40 mg: 2030/13/210 – 3538 od 25.02.2013