TIGILIN 50mg prašak za rastvor za infuziju

Lijek Tigilin je indikovan za primjenu kod odraslih i djece starije od 8 godina i starije u terapiji sljedećih infekcija (vidjeti djelove 4.4 i 5.1):

• komplikovane infekcije kože i mekog tkiva (engl. complicated skin and soft tissue infections, cSSTI), isključujući terapiju dijabetesnog stopala (vidjeti dio 4.4):
• komplikovane intraabdominalne infekcije (engl. complicated intra-abdominal infections, cIAI).

Lijek Tigilin treba koristiti samo u situacijama kada drugi alternativni antibiotici nijesu pogodni (vidjeti djelove 4.4, 4.8 i 5.1).

Treba uzeti u obzir zvanične smjernice o pravilnoj upotrebi antibiotika.

Doziranje

Odrasli

Preporučena početna doza za odrasle je 100 mg, nakon koje se primjenjuje doza od 50 mg na svakih 12 sati, tokom 5 do 14 dana.

Djeca i adolescenti (8 do 17 godina)

Djeca uzrasta 8 do < 12 godina: 1,2 mg/kg tigeciklina na svakih 12 sati intravenski, do maksimalne doze od 50 mg na svakih 12 sati tokom 5 do 14 dana.

Adolescenti uzrasta 12 do < 18 godina: 50 mg tigeciklina na svakih 12 sati tokom 5 do 14 dana.

Trajanje terapije treba prilagoditi težini, mjestu infekcije i kliničkom odgovoru pacijenta.

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A i Child Pugh B).

Kod pacijenata (uključujući i pedijatrijsku populaciju) sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh C), dozu tigeciklina treba smanjiti za 50%. Nakon primjene udarne doze od 100 mg, dozu kod odraslih treba smanjiti na 25 mg na svakih 12 sati. Pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh C) treba liječiti sa oprezom i pratiti njihov odgovor na terapiju (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, niti kod pacijenata koji su na hemodijalizi (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Tigilin kod djece mlađe od 8 godina nije utvrđena. Nema dostupnih podataka. Lijek Tigilin ne treba koristiti kod djece mlađe od 8 godina, zbog promjene boje zuba (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Način primjene

Tigeciklin se primjenjuje isključivo putem intravenske infuzije, tokom 30 do 60 minuta (vidjeti djelove 4.4 i 6.6). Kod pedijatrijskih pacijenata, poželjno je primjenjivati infuziju tigeciklina u trajanju od 60 minuta (vidjeti dio 4.4).

Za uputstvo o rekonstituciji i razblaživanju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
• Pacijenti koji su preosjetljivi na tetracikline, mogu biti preosjetljivi na tigeciklin.

U kliničkim studijama kod komplikovanih infekcija kože i mekih tkiva (cSSTI), komplikovanih intraabdominalnih infekcija (cIAI), infekcija dijabetesnog stopala, nozokomijalne pneumonije i studijama sprovedenim na rezistentnim patogenima, uočena je brojčano veća stopa smrtnosti kod pacijenata koji su primali tigeciklin, u odnosu na pacijente koji su primali alternativnu terapiju. Uzroci ovih nalaza nisu poznati, ali se ne mogu isključiti slabija efikasnost i bezbjednost tigeciklina u odnosu na poredbene ljekove.

Superinfekcija

U kliničkim studijama kod pacijenata sa cIAI, sporije zarastanje hirurških rana je bilo povezano sa superinfekcijom. Pacijente kod kojih rane sporije zarastaju treba pažljivo pratiti u cilju detekcije superinfekcije (vidjeti dio 4.8).

Smatra se da pojava superinfekcije, naročito nozokomijalne pneumonije, povezana sa slabijim ishodom liječenja. Pacijente treba pažljivo pratiti zbog razvoja superinfekcije. Ukoliko se, pored cSSTI ili cIAI, razvije i druga vrsta infekcije nakon uvođenja terapije tigeciklinom, treba razmotriti primjenu alternativne antibiotske terapije, koja je pokazala efikasnost u terapiji prisutne specifične infekcije (ili više njih).

Anafilaksa

Prilikom primjene tigeciklina, prijavljene su anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije koje mogu biti opasne po život (vidjeti djelove 4.3 i 4.8).

Insuficijencija jetre

Zabilježeni su slučajevi oštećenja funkcije jetre, pretežno holestatskog tipa, kod pacijenata koji su primali tigeciklin, uključujući i neke slučajeve insuficijencije jetre sa smrtnim ishodom. Iako se insuficijencija jetre kod pacijenata koji primaju tigeciklin može javiti usljed prisutnih komorbiditeta ili istovremeno primijenjenih ljekova, mogući doprinos tigeciklina treba uzeti u obzir (vidjeti dio 4.8).

Tetraciklinski antibiotici

Glicilciklinska grupa antibiotika je strukturno slična tetraciklinima. Tigeciklin može izazvati neželjene reakcije karakteristične za tetracikline. U ove reakcije spadaju fotosenzitivnost, pseudotumor cerebri, pankreatitis i antianaboličko dejstvo, koje dovodi do povećanja vrijednosti azotnih materija u krvi (engl. Blood Urea Nitrogen, BUN), azotemije, acidoze i hiperfosfatemije (vidjeti dio 4.8).

Pankreatitis

Tokom terapije tetraciklinom je prijavljena pojava akutnog pankreatitisa, koji može biti ozbiljnog karaktera, (učestalost nastanka: povremeno) (vidjeti dio 4.8). Treba razmotriti dijagnozu akutnog pankreatitisa kod pacijenata koji primaju tigeciklin, a koji su razvili kliničke simptome i znake ili laboratorijske nalaze koji ukazuju na akutni pankreatitis. Većina prijavljenih slučajeva se razvila poslije najmanje jedne nedjelje terapije. Prijavljeni su slučajevi pankreatitisa kod pacijenata koji nisu imali poznate faktore rizika za nastanak pankreatitisa. Stanje pacijenata se obično poboljšava nakon prekida terapije tigeciklinom. Treba razmotriti obustavu terapije tigeciklinom kod pacijenata kod kojih se sumnja na nastanak pankreatitisa.

Koagulopatija

Tigeciklin može produžiti protrombinsko vrijeme (PT) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT). Takođe je prijavljena hipofibrinogenemija tokom primjene tigeciklina. Zbog toga prije uvođenja tigeciklina, kao i redovno tokom terapije, treba pratiti parametre koagulacije, poput PT ili drugog adekvatnog testa koagulacije, uključujući i fibrinogen u krvi. Preporučuje se poseban oprez kod teško bolesnih i pacijenata koji primaju antikoagulanse (vidjeti dio 4.5).

Prisutni komorbiditeti

Iskustvo o primjeni tigeciklina u terapiji infekcija kod pacijenata sa teškim komorbiditetima je ograničeno.

U kliničkim ispitivanjima cSSTI, najčešći tip infekcije kod pacijenata na terapiji tigeciklinom bio je celulitis (58,6%), praćen velikim apscesima (24,9%). U studiju nijesu bili uključeni pacijenti sa teškim komorbiditetima, kao što su imunokompromitovani pacijenti, pacijenti sa ulceroznim dekubitusnim infekcijama ili pacijenti kod kojih je liječenje infekcije zahtijevalo period duži od 14 dana (npr. nekrotizirajući fasciitis). Ograničen broj pacijenata sa komorbiditetima, kao što su dijabetes (25,8%), periferno vaskularno oboljenje (10,4%), zloupotreba supstanci koje se primjenjuju intravenski (4,0%) i HIV infekcija (1,2%) je bio uključen u ispitivanje. Takođe, postoji ograničeno iskustvo kod liječenja pacijenata sa istovremenom bakterijemijom (3,4%). Stoga se savjetuje oprez kod liječenja ovih pacijenata. Rezultati velike studije na pacijentima sa infekcijom dijabetesnog stopala su pokazali da je tigeciklin manje efikasan nego lijek sa kojim je poređen, stoga se primjena tigeciklina ne preporučuje kod ovih pacijenata (vidjeti dio 4.1).

U kliničkim ispitivanjima cIAI, najčešći oblik infekcije kod pacijenata na terapiji tigeciklinom je bio komplikovani apendicitis (50,3%), praćen drugim dijagnozama koje su rjeđe prijavljene, kao što su komplikovani holecistitis (9,6%), perforacija crijeva (9,6%), intraabdominalni apsces (8,7%), perforacija čira na želucu ili duodenumu (8,3%), peritonitis (6,2%) i komplikovani divertikulitis (6,0%). U ovoj grupi pacijenata, 77,8% je imalo hirurški-vidljiv peritonitis. Postojao je ograničen broj pacijenata sa teškim komorbiditetima, kao što su imunokompromitovani pacijenti, pacijenti sa APACHE II rezultatima > 15 (3,3%) ili hirurški vidljivim višestrukim intraabdominalnim apscesima (11,4%). Takođe, postoji ograničeno iskustvo kod liječenja pacijenata sa istovremenom bakterijemijom (5,6%). Stoga se savjetuje oprez kod liječenja ovih pacijenata.

Treba razmotiti kombinovanu antibiotsku terapiju, kada se tigeciklin primjenjuje kod teško bolesnih pacijenata sa cIAI, nastalim iz klinički vidljive intestinalne perforacije ili kod pacijenata sa početnim stadijumom sepse ili septičkog šoka (vidjeti dio 4.8).

Efekat holestaze na farmakokinetiku tigeciklina nije u potpunosti utvrđen. Eliminacija putem žuči čini približno 50% ukupne ekskrecije tigeciklina. Stoga, treba pažljivo pratiti pacijente kod kojih je prisutna holestaza.

Pseudomembranozni kolitis je zabilježen kod skoro svih antibiotskih ljekova i može biti različitog intenziteta, od blagog do opasnog po život. Zbog toga je važno uzeti u obzir ovu dijagnozu kod pacijenata kod kojih se javi dijareja tokom ili nakon primjene bilo kog antibiotika (vidjeti dio 4.8).

Primjena tigeciklina može dovesti do povećanog rasta neosjetljivih organizama, uključujući i gljivice. Pacijente treba pažljivo pratiti za vrijeme terapije (vidjeti dio 4.8).

Rezultati ispitivanja tigeciklina na pacovima su pokazali pojavu promjene boje kostiju. Tigeciklin može biti povezan sa trajnom promjenom boje zuba kod ljudi, ukoliko se koristi za vrijeme razvoja zuba (vidjeti dio 4.8).

Pedijatrijska populacija

Kliničko iskustvo kod liječenja infekcija tigeciklinom u populaciji pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 8 godina i starijih je veoma ograničeno (vidjeti djelove 4.8 i 5.1). Posljedično, primjenu kod djece treba ograničiti na kliničke situacije u kojima alternativna antibakterijska terapija nije dostupna.

Mučnina i povraćanje su veoma česte neželjene reakcije kod djece i adolescenata (vidjeti dio 4.8). Treba obratiti pažnju na moguću dehidrataciju. Kod pedijatrijskih pacijenata, poželjno je primjenjivati infuziju tigeciklina u trajanju od 60 minuta.

Bol u abdomenu je često prijavljivan kod djece i kod odraslih. Bol u abdomenu može ukazati na pankreatitits. Ukoliko se pankreatitis razvije, terapija tigeciklinom se mora prekinuti.

Prije uvođenja tigeciklina, kao i redovno tokom terapije, treba pratiti funkciju jetre, parametre koagulacije, hematološke parametre, amilazu i lipazu.

Lijek Tigilin ne treba primjenjivati kod djece mlađe od 8 godina, zbog nedostatka podataka o bezbjednosti i efikasnosti lijeka kod ove grupe pacijenata, kao i zbog moguće povezanosti tigeciklina sa trajnom promjenom boje zuba (vidjeti djelove 4.2 i 4.8).

Studije interakcije su sprovedene samo kod odraslih.

Istovremena primjena tigeciklina i varfarina (u pojedinačnoj dozi od 25 mg) kod zdravih ispitanika dovela je do smanjenja klirensa R-varfarina i S-varfarina za 40%, odnosno 23%, i povećanja vrijednosti PIK-a za 68%, odnosno 29%. Mehanizam ove interakcije još uvijek nije razjašnjen. Dostupni podaci ne ukazuju da bi ova interakcija mogla dovesti do značajnih promjena vrijednosti INR-a. Međutim, imajući u vidu da tigeciklin može produžiti protrombinsko vrijeme (PT) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT), odgovarajuće testove koagulacije treba pažljivo pratiti kada se tigeciklin primjenjuje zajedno sa antikoagulansima (vidjeti dio 4.4). Varfarin nije ispoljio efekat na farmakokinetički profil tigeciklina.

Tigeciklin se ne podleže obimnom metabolizmu. Stoga se ne očekuje da na njegov klirens utiču ljekovi koji inhibiraju ili indukuju aktivnost CYP450 izoenzima. In vitro, tigeciklin nije ni kompetitivni ni ireverzibilni inhibitor enzima CYP450 (vidjeti dio 5.2).

Tigeciklin, primijenjen u preporučenim dozama kod zdravih odraslih osoba, nije uticao na obim i stepen resorpcije, niti na klirens digoksina (inicijalna doza 0,5 mg, zatim 0,25 mg dnevno). Digoksin nije ispoljio uticaj na farmakokinetički profil tigeciklina. Stoga nije potrebno prilagođavanje doze tigeciklina pri istovremenoj primjeni sa digoksinom.

Istovremena primjena antibiotika i oralnih kontraceptiva može dovesti do smanjenja efikasnosti oralnih kontraceptiva.

Istovremena primjena tigeciklina i inhibitora kalcineurina, poput takrolimusa ili ciklosporina, može povećati maksimalne koncentracije inhibitora kalcineurina u serumu. Stoga je potrebno praćenje inhibitora kalcineurina u serumu tokom primjene tigeciklina, kako bi se izbjegla toksičnost lijeka.

Podaci in vitro studije ukazuju da je tigeciklin supstrat za P-glikoprotein. Istovremena primjena sa inhibitorima (npr. ketokonazol ili ciklosporin) ili induktorima P-glikoproteina (npr. rifampicin) može izmijeniti farmakokinetiku tigeciklina (vidjeti dio 5.2).

Plodnost

Nijesu ispitani efekti tigeciklina na plodnost kod ljudi. Pretkliničke studije tigeciklina, sprovedene na pacovima, nijesu pokazale štetne efekte na plodnost ili reproduktivne performanse. Kod ženki pacova nijesu zabilježeni efekti na jajnike i hormonski status, povezani sa aktivnom supstancom, pri izloženosti do 4,7 puta većim dnevnim dozama od onih koje se primjenuju kod ljudi na osnovu vrijednosti PIK (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

O primjeni tigeciklina kod trudnica nema podataka ili je njihov broj ograničen. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Kao i tetraciklinska grupa antibiotika, tigeciklin takođe može indukovati trajna oštećenja zuba (promjene boje i oštećenje gleđi) i odložiti procese okoštavanja kod fetusa, izloženih in utero u drugoj polovini perioda gestacije, kao i kod djece mlađe od 8 godina, zbog nakupljanja u tkivima sa visokim obrtom kalcijuma i formiranja kalcijumskih helatnih kompleksa (vidjeti dio 4.4). Tigeciklin ne treba primjenjivati tokom trudnoće, osim ako kliničko stanje žene zahtijeva terapiju tigeciklinom.

Dojenje

Nije poznato da li se tigeciklin i njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko. Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni u animalnim studijama ukazuju da se tigeciklin/njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče. Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili prekine/odloži terapija tigeciklinom mora se donijeti uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i korist od primjene lijeka za ženu.

Može se javiti vrtoglavica koja može uticati na upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama (vidjeti dio 4.8).

Sažetak bezbjednosnog profila

Ukupan broj pacijenata sa cSSTI i cIAI koji su primali tigeciklin u trećoj i četvrtoj fazi kliničkih studija iznosio je 2393.

U kliničkim ispitivanjima, najčešće neželjene reakcije na lijek povezane sa terapijom bile su prolazna mučnina (21%) i povraćanje (13%), koji su se najčešće javljali rano (prvog ili drugog dana terapije) i bili su uglavnom slabog do umjerenog intenziteta.

Neželjene reakcije prijavljene tokom upotrebe tigeciklina, uključujući klinička ispitivanja i postmarketinški period, prikazane su tabelarno.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Klasa sistema organa	Veoma često	Često	Povremeno	Rijetko	Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)
Infekcije i infestacije		sepsa/septični šok, pneumonija, apsces, infekcije
Poremećaji krvi i limfnog sistema		produženo aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT), produženo protrombinsko vrijeme	trombocitopenija, povećanje internacionalnog normalizovanog odnosa (INR)	hipofibrinogenemija
Poremećaji imunskog sistema					anafilaksa/ anafilaktoidne reakcije* (vidjeti djelove 4.3 i 4.4)
Poremećaji metabolizma i ishrane		hipoglikemija, hipoproteinemija
Poremećaji nervnog sistema		vrtoglavica
Vaskularni poremećaji		flebitis	tromboflebitis
Gastrointestinalni poremećaji	mučnina, povraćanje, dijareja	abdominalni bol, dispepsija, anoreksija	akutni pankreatitis (vidjeti dio 4.4)
Hepatobilijarni poremećaji		povećane vrijednosti aspartat aminotransferaze (AST) i alanin aminotransferaze (ALT) u serumu, hiperbilirubinemija	žutica, oštećenje jetre, uglavnom holestatskog tipa		Insuficijencija jetre* (vidjeti dio 4.4)
Poremećaji kože i potkožnog tkiva		pruritus, osip			teške kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom*
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene		usporeno zarastanje rana, reakcija na mjestu primjene, glavobolja	inflamacija, bol, edem, flebitis na mjestu primjene injekcije
Ispitivanja		povećane vrijednosti amilaze u serumu, povećane vrijednosti azotnih materija u krvi (BUN)
* NRL detektovane postmarketinški

Opis odabranih neželjenih reakcija

Neželjene reakcije karakteristične za antibiotike

Pseudomembranozni kolitis, koji može biti različitog intenziteta, od blagog do opasnog po život (vidjeti dio 4.4).

Razvoj povećanog broja neosjetljivih mikroorganizama, uključujući gljivice (vidjeti dio 4.4).

Neželjene reakcije karakteristične za tetracikline

Glicilciklinska grupa antibiotika je strukturno slična tetraciklinima. Neželjene reakcije tetraciklinske klase antibiotika uključuju fotosenzitivnost, pseudotumor cerebri, pankreatitis, antianabolički efekat koji može dovesti do povećanja koncentracija azotnih materija u krvi (BUN), azotemije, acidoze i hiperfosfatemije (vidjeti dio 4.4).

Tigeciklin može biti povezan sa trajnom promjenom boje zuba, ukoliko se koristi za vrijeme njihovog razvoja (vidjeti dio 4.4).

U trećoj i četvrtoj fazi kliničkih ispitivanja cSSTI i cIAI, ozbiljne neželjene reakcije povezane sa infekcijama češće su se javljale kod ispitanika na terapiji tigeciklinom (7,1%) u odnosu na pacijente na terapiji komparativnim ljekovima (5,3%). Primijećene su značajne razlike u pojavi sepse/septičkog šoka kod pacijenata na terapiji tigeciklinom (2,2%) u odnosu na pacijente na terapiji komparativnim ljekovima (1,1%).

Izmijenjene vrijednosti AST i ALT, kod pacijenata koji primaju tigeciklin, su se javljale mnogo češće u periodu poslije terapije, nego kod pacijenata na terapiji komparativnim ljekovima, kod kojih su se češće javljale u toku terapije.

U svim cSSTI i cIAI studijama faze 3 i 4, bilo je 2,4% smrtnih slučajeva (54/2216) kod pacijenata na terapiji tigeciklinom i 1,7% smrtnih slučajeva (37/2206) kod pacijenata na terapiji komparativnim ljekovima.

Pedijatrijska populacija

Dostupni su veoma ograničeni podaci o bezbjednosti iz dvije farmakokinetičke studije (vidjeti dio 5.2). U ovim studijama nisu zapaženi novi ili neočekivani bezbjednosni problemi prilikom primjene tigeciklina.

U farmakokinetičkoj studiji sa postupnim povećanjem pojedinačne doze, otvorenog dizajna, bezbjednost tigeciklina je ispitana kod 25 djece uzrasta 8 do 16 godina, koja su se nedavno oporavila od infekcija. Profil neželjenih reakcija tigeciklina kod ovih 25 ispitanika uglavnom je bio u skladu sa profilom neželjenih reakcija kod odraslih.

Bezbjednost tigeciklina je takođe ispitana u farmakokinetičkoj studiji otvorenog dizajna sa postepenim povećanjem višestrukih doza, kod 58 djece uzrasta 8 do 11 godina, sa cSSTI (n=15), cIAI (n=24) ili vanbolničkom pneumonijom (n=19). Profil neželjenih reakcija tigeciklina kod ovih 58 ispitanika uglavnom je bio u skladu sa profilom neželjenih reakcija kod odraslih, sa izuzetkom mučnine (48,3%), povraćanja (46,6%) i povećanja lipaze u serumu (6,9%) koji su imali veću učestalost kod djece nego kod odraslih.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Ne postoje posebne informacije o predoziranju tokom terapije. Intravenska primjena tigeciklina u pojedinačnoj dozi od 300 mg tokom 60 minuta, kod zdravih ispitanika, je rezultovala povećanom incidencijom mučnine i povraćanja. Tigeciklin se ne uklanja u značajnoj količini hemodijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski ljekovi za sistematsku upotrebu; Tetraciklini

ATC kod: J01AA12

Mehanizam dejstva

Tigeciklin, glicilciklinski antibiotik, inhibira translaciju proteina kod bakterija, vezivanjem za 30S subjedinicu ribozoma i blokadom ulaza amino-acil tRNK molekula na A mjesto ribozoma. Time sprječava inkorporaciju rezidua aminokiselina u rastuće peptidne lance.

Uopšteno, tigeciklin se smatra bakteriostatikom. U četiri puta većoj koncentraciji od minimalne inhibitorne koncentracije (MIK), primijećena je 2-log redukcija broja kolonija kod primjene tigeciklina protiv Enterococcus spp, Staphylococcus aureus i Escherichia coli.

Mehanizam rezistencije

Tigeciklin može da savlada dva glavna mehanizma rezistencije kod tetraciklina, ribozomalnu zaštitu i efluks. Pokazano je da postoji ukrštena rezistencija između tigeciklina i minociklin-rezistentnih izolata familije Enterobacteriaceae, usljed postojanja efluks pumpi odgovornih za rezistenciju na više ljekova (engl. multidrug resistance, MDR). Ne postoji ciljno utemeljena ukrštena rezistencija između tigeciklina i većine grupa antibiotika.

Tigeciklin je osjetljiv na hromozomski kodirane efluks pumpe za više ljekova koju posjeduju bakterije familije Proteeae i Pseudomonas aeruginosa. Patogeni iz familije Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. i Morganella spp.) su manje osjetljivi na terapiju tigeciklinom u odnosu na druge članove familije Enterobacteriaceae. Smanjena osjetljivost kod obije grupe se pripisuje pojačanoj ekspresiji nespecifične AcrAB efluks pumpe za više ljekova. Smanjena osjetljivost kod Acinetobacter baumannii se pripisuje pojačanoj ekspresiji AdeABC efluks pumpe.

Antibakterijska aktivnost u kombinaciji sa drugim antebakterijskim ljekovima

U in vitro studijama je veoma rijetko zabilježen antagonizam između tigeciklina i drugih uobičajenih klasa antibiotika.

Granične vrijednosti

Granične vrijednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) ustanovljene od “European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing” (EUCAST) su sljedeće:

	EUCAST Granične vrijednosti
Patogen	Granične vrijednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) (mg/l)
	≤S (Susceptible - Osjetljiv)	>R (Resistant - rezistentan)
Enterobacterales: Escherichia coli i Citrobacter koseri: (†)	≤ 0.5	> 0.5
Staphylococcus spp.	≤ 0.5	> 0.5
Enterococcus spp.	≤ 0.25	> 0.25
Streptococcus groupe A, B, C i G	≤ 0.125	> 0.125

(†) za ostale bakterije iz grupe Enterobacterales, aktivnost tigeciklina varira od nedovoljne kod vrsta Proteus, Morganella morganii i Providencia spp do varijabilne kod ostalih vrsta.

Za anaerobne bakterije postoji klinički dokaz efikasnosti u polimikrobnim intraabdominalnim infekcijama, ali ne postoji korelacija između MIK vrijednosti, FK/FD podataka i kliničkog ishoda. Iz tog razloga nisu poznate granične vrijednosti osjetljivosti. Treba napomenuti da su MIK raspodjele za organizme iz rodova Bacteroides i Clostridium široke i mogu uključivati vrijednosti od preko 2 mg/l tigeciklina.

Postoje ograničeni podaci o kliničkoj efikasnosti tigeciklina protiv enterokoka. Ipak, u kliničkim ispitivanjima se pokazalo da polimikrobne intraabdominalne infekcije reaguju na terapiju tigeciklinom.

Osjetljivost

Prevalenca stečene rezistencije može geografski i vremenom varirati kod određenih vrsta, pa je poželjna lokalna informacija o rezistenciji, naročito prilikom liječenja teških infekcija. Po potrebi treba potražiti mišljenje eksperta, kada je lokalna prevalenca rezistencije takva da je korist lijeka upitna u makar nekoliko tipova infekcija.

Patogen

Često osjetljive vrste

Gram-pozitivni aerobi

Vrste kod kojih stečena rezistencija može biti problem

Gram-negativni aerobi

Prirodno rezistentni organizmi

Gram-negativni aerobi

* označava vrste kod kojih se smatra da je u kliničkim studijama pokazana zadovoljavajuća aktivnost.

† vidjeti dio 5.1 Granične vrijednosti u tekstu iznad.

Elektrofiziologija srca

Intravenska primjena pojedinačne doze tigeciklina od 50 mg ili 200 mg nije imala značajan uticaj na QTc interval u randomizovanom, placebo i aktivnim lijekom kontrolisanom ukrštenom ispitivanju QTc intervala, sprovedenom na 46 zdravih ispitanika u četiri grupe.

Pedijatrijska populacija

U studiji otvorenog dizajna, sa postepenim povećanjem višestrukih doza, 39 djece uzrasta od 8 do 11 godina sa cIAI ili cSSTI, je primilo tigeciklin (0,75; 1 ili 1,25 mg/kg). Svi pacijenti su primili tigeciklin intravenski, najmanje 3 uzastopna dana, do najviše 14 uzastopnih dana, sa opcijom prelaska na oralni antibiotik četvrtog dana ili kasnije.

Klinički ishod je procijenjen između 10 i 21 dana nakon primjene posljednje terapijske doze. Prikaz kliničkih odgovora u modifikovanim rezultatima populacije svih pacijenata uključenih u kliničko ispitivanje (engl. modified intent-to-treat - mITT) je dat u sljedećoj tabeli.

Klinički ishod, mITT populacija
	0,75 mg/kg	1 mg/kg	1,25 mg/kg
Indikacija	n/N (%)	n/N (%)	n/N (%)
cIAI	6/6 (100,0)	3/6 (50,0)	10/12 (83,3)
cSSTI	3/4 (75,0)	5/7 (71,4)	2/4 (50,0)
Ukupno	9/10 (90,0)	8/13 (62,0)	12/16 (75,0)

Podatke o efikasnosti koji su navedeni u tabeli gore treba uzeti u razmatranje sa oprezom, jer je u ovom ispitivanju bila dozvoljena istovremena primjena više antibiotika. Dodatno, mali broj uključenih pacijenata takođe treba uzeti u obzir.

Resorpcija

Tigeciklin se primjenjuje intravenski, pa mu je bioraspoloživost 100%.

Distribucija

In vitro, tigeciklin se vezuje za proteine plazme od približno 71% do 89%, u koncentracijama posmatranim u kliničkim ispitivanjima (0,1 do 1,0 mikrogram/ml). Farmakokinetička ispitivanja na životinjama i ljudima su pokazala da se tigeciklin brzo distribuira u tkiva.

Nakon primjene pojedinačne doze ili ponovljenog doziranja 14C-tigeciklina kod pacova, radioaktivnost je bila dobro distribuirana u većinu tkiva, pri čemu je najveća ukupna izloženost zabilježena u koštanoj srži, pljuvačnim žlijezdama, tireoidnoj žlijezdi, slezini i bubrezima. Kod ljudi, volumen distribucije tigeciklina u stanju ravnoteže se kretao od 500 do 700 l (7 do 9 l/kg), što ukazuje da se tigeciklin obimno distribuira izvan volumena plazme i koncentriše u tkivima.

Ne postoje podaci o tome da li tigeciklin prolazi hematoencefalnu barijeru kod ljudi. U studijama kliničke farmakologije koje su koristile režim doziranja od 100 mg, a zatim 50 mg na 12 sati, vrijednost Cmax tigeciklina u serumu u stanju ravnoteže je iznosila 866 ± 233 ng/ml kod infuzije od 30 minuta i 634 ± 97 ng/ml kod infuzije od 60 minuta. Vrijednost PIK0-12h u stanju ravnoteže je iznosila 2349 ± 850 ng x h/ml.

Biotransformacija

U prosjeku, procijenjeno je da se manje od 20% tigeciklina metaboliše prije ekskrecije. Kod zdravih muških dobrovoljaca, nakon primjene 14C-tigeciklina, u urinu i fecesu je od 14C-označenog materijala nađen primarno tigeciklin u nepromijenjenom obliku, ali su bili prisutni i glukuronid, N-acetil metabolit i epimer tigeciklina.

In vitro ispitivanja na humanim mikrozomima jetre ukazuju da tigeciklin ne izaziva kompetitivnu inhibiciju metabolizma posredovanog bilo kojim od sljedećih 6 izoformi citohroma P450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Dodatno, tigeciklin nije pokazao NADPH-zavisnu inhibiciju CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A, što ukazuje na odsustvo mehanizma inhibicije ovih CYP enzima.

Eliminacija

Nakon primjene 14C-tigeciklina, određivanje ukupne radioaktivne vrijednosti u urinu i fecesu ukazuje da se 59% doze eliminiše putem žuči/fecesa, a 33% ekskretuje urinom. Dakle, primarni put eliminacije tigeciklina je putem žuči u nepromijenjenom obliku. Glukuronidacija i renalna ekskrecija tigeciklina u nepromijenjenom obliku predstavljaju sekundarne puteve eliminacije.

Ukupan klirens tigeciklina, nakon intravenske infuzije je 24 l/h. Renalni klirens predstavlja približno 13% ukupnog klirensa. Tigeciklin pokazuje polieksponencijalnu eliminaciju iz seruma, sa vrijednošću terminalnog poluvremena eliminacije nakon ponovljenog doziranja od 42 sata, mada postoji velika interindividualna varijabilnost.

In vitro studije na Caco-2 ćelijama su pokazale da tigeciklin ne inhibira ulazak digoksina u ćeliju, što ukazuje da tigeciklin nije inhibitor P-glikoproteina (P-gp). Ovaj podatak iz in vitro studija u skladu je sa izostankom dejstva tigeciklina na klirens digoksina, što je zabilježeno u in vivo studiji interakcije ljekova, opisanoj u tekstu iznad (vidjeti dio 4.5).

Podaci iz in vitro studije na ćelijskoj liniji sa povećanom ekspresijom P-glikoproteina ukazuju da je tigeciklin supstrat P-glikoproteina. Mogući uticaj P-gp posredovanog transporta na dispoziciju tigeciklina in vivo nije poznat. Istovremena primjena sa inhibitorima (npr. ketokonazol ili ciklosporin) ili induktorima P-glikoproteina (npr. rifampicin) može uticati na farmakokinetiku tigeciklina.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Dispozicija tigeciklina nakon pojedinačne doze nije promijenjena kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Ipak, kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh B i C), sistemski klirens tigeciklina je smanjen za 25 %, odnosno 55 %, dok je poluvrijeme eliminacije tigeciklina produženo za 23%, odnosno 43% (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Dispozicija pojedinačne doze tigeciklina nije promijenjena kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min, n = 6). Kod teškog oštećenja funkcije bubrega, vrijednost PIK je bila 30% veća u odnosu na ispitanike sa normalnom renalnom funkcijom (vidjeti dio 4.2).

Stariji pacijenti

Nisu primijećene razlike u farmakokinetici između zdravih starijih ispitanika i mlađih ispitanika (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika tigeciklina je ispitana u dvije studije. Prva studija je obuhvatila djecu uzrasta 8 - 16 godina (n = 24) koja su primila jednu dozu tigeciklina (0,5; 1 ili 2 mg/kg do maksimalne doze od 50 mg, 100 mg odnosno 150 mg) intravenski tokom 30 minuta. Druga studija je sprovedena na djeci uzrasta 8 do 11 godina, koja su primila višestruke doze tigeciklina (0,75; 1 ili 1,25 mg/kg do maksimalne doze od 50 mg) na svakih 12 časova intravenski tokom 30 minuta. Udarna doza nije primijenjena u ovoj studiji. Farmakokinetički parametri su predstavljeni u tabeli ispod.

Cmax i PIK tigeciklina standardizovani na dozu od 1 mg/kg (srednja vrijednost ± SD) kod djece
Uzrast (godine)	N	Cmax (ng/ml)	PIK (ng x h/ml)*
Pojedinačna doza
8-11	8	3881 ± 6637	4034 ± 2871
12-16	16	8508 ± 11433	7026 ± 4088
Višestruka doza
8-11	42	1911 ± 3032	2404 ± 1000
* PIK0-∞ za pojedinačnu dozu, PIK0-12h za višestruke doze.

Ciljna vrijednost PIK0-12h kod odraslih, nakon preporučene udarne doze od 100 mg, a zatim 50 mg na svakih 12 sati, iznosila je približno 2500 ng x h/ml.

Populaciona farmakokinetička analiza u oba ispitivanja ustanovila je da je tjelesna masa kovarijanta klirensa tigeciklina kod djece starije od 8 godina. Režim doziranja od 1,2 mg/kg tigeciklina svakih 12 sati (do maksimalne doze od 50 mg svakih 12 sati) za djecu uzrasta od 8 do < 12 godina i od 50 mg svakih 12 sati za adolescente uzrasta od 12 do < 18 godina najvjerovatnije će dovesti do izloženosti sličnoj onoj koja je uočena kod odraslih liječenih u skladu sa odobrenim doznim režimom.

U ovim ispitivanjima je kod nekoliko djece primijećena veća vrijednost Cmax nego kod odraslih pacijenata. Usljed toga je potrebno obratiti pažnju na brzinu infuzije tigeciklina kod djece i adolescenata.

Pol

Ne postoje klinički značajne razlike u klirensu tigeciklina između muškaraca i žena. Procijenjeno je da je vrijednost PIK-a 20% veća kod žena nego kod muškaraca.

Rasa

Nijesu zabilježene razlike u klirensu tigeciklina kod različitih rasa.

Tjelesna masa

Klirens, klirens normalizovan prema tjelesnoj masi i vrijednost PIK-a nisu se znatno razlikovali kod pacijenata sa različitom tjelesnom masom, uključujući i one čija je tjelesna masa bila ≥ 125 kg. Vrijednost PIK-a je bila 24% manja kod pacijenata tjelesne mase ≥ 125 kg. Ne postoje podaci za pacijente čija je tjelesna masa 140 kg i više.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenog doziranja na pacovima i psima, zabilježene su limfoidna deplecija/atrofija limfnih čvorova, slezine i timusa, smanjenje broja eritrocita, retikulocita, leukocita i trombocita, u kombinaciji sa smanjenjem broja ćelija koštane srži i nepovoljnim renalnim i gastrointestinalnim efektima prilikom primjene tigeciklina u dozama 8 i 10 puta većim od dnevne doze koja se primjenjuje kod ljudi, bazirane na vrijednostima PIK-a kod pacova, odnosno pasa. Ove promjene su se pokazale kao reverzibilne nakon dvije nedjelje doziranja.

Promjena boje kostiju, primijećena kod pacova, nije bila reverzibilna nakon dvije nedjelje doziranja.

Rezultati animalnih studija pokazuju da tigeciklin prolazi placentu i nalazi se u tkivu fetusa. U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti tigeciklina, primijećeni su smanjena tjelesna masa fetusa kod pacova i kunića (zajedno sa kašnjenjem u okoštavanju). Tigeciklin nije bio teratogen kod pacova i kunića. Tigeciklin nije uticao na parenje i plodnost pacova koji su bili izloženi do 4,7 puta većoj dnevnoj dozi od onih koje se primjenuju kod ljudi na osnovu vrijednosti PIK. Kod ženki pacova nijesu zabilježeni efekti na jajnike i estrusni ciklus ispitivanih životinja, povezani sa aktivnom supstancom, pri izloženosti do 4,7 puta većim dnevnim dozama od onih koje se primjenuju kod ljudi na osnovu PIK.

Rezultati ispitivanja na životinjama u kojima je korišćen 14C-obilježeni tigeciklin pokazuju da se tigeciklin izlučuje u mlijeko kod pacova u periodu laktacije. U skladu sa ograničenom oralnom bioraspoloživošću tigeciklina, postoji malo ili uopšte nema sistemskog djelovanja tigeciklina kod štenadi, kao rezultat ekspozicije putem majčinog mlijeka.

Doživotna ispitivanja na životinjama, sa ciljem procjene karcinogenog potencijala tigeciklina, nijesu sprovedena, ali su kratkotrajna ispitivanja genotoksičnosti tigeciklina bila negativna.

Kod bolus intravenske primjene tigeciklina, zabilježen je histaminski odgovor u ispitivanjima na životinjama. Ovi efekti su ispitivani u dozama 14 i 3 puta većim od dnevne doze koja se primjenjuje kod ljudi, bazirane na vrijednostima PIK-ova kod pacova, odnosno pasa.

Nisu zabilježeni dokazi o fotosenzitivnosti kod pacova koji su primali tigeciklin.

Trehaloza dihidrat

Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH)

Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)

Sljedeće aktivne supstance ne treba primjenjivati istovremeno pomoću istog Y-infuzionog seta sa tigeciklinom: amfotericin B, amfotericin B lipidni kompleks, diazepam, esomeprazol, omeprazol i intravenske rastvore koji mogu da povećaju pH iznad 7.

Ovaj lijek se ne smije mješati sa drugim ljekovima, osim sa onima koji su navedeni u dijelu 6.6.

Rok upotrebe neotvorenog lijeka: 2 godine.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije: upotrijebiti odmah.

Čuvati na temperaturi do 30ºC, u originalnom pakovanju.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka, vidjeti dio 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla (hidrolitičke otpornosti tip I) sa sivim gumenim (bromobutil) zatvaračem i aluminijumskim "flip-off" poklopcem koji na vrhu imaju plastični dio bijele boje.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 10 bočica sa praškom za rastvor za infuziju (ukupno 10 bočica, 10 x 50 mg) i Uputstvo za lijek.

Prašak treba rekonstituisati sa 5,3 ml natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9 %) rastvora za injekciju, rastvora glukoze 50 mg/ml (5 %) za injekciju ili Ringer laktata rastvora za injekciju kako bi se postigla koncentracija tigeciklina od 10 mg/ml. Bočicu treba pažljivo vrtjeti dok se lijek potpuno ne rastvori. Nakon toga, 5 ml rekonstituisanog rastvora treba odmah izvući iz bočice i dodati u infuzionu kesu od 100 ml ili drugu odgovarajuću infuzionu posudu (npr. staklenu bocu).

Za dozu od 100 mg, treba rekonstituisati dvije bočice u infuzionu kesu od 100 ml ili drugu odgovarajuću infuzionu posudu (npr. staklenu bocu). Napomena: Bočica sadrži 6 % viška, tako da je 5 ml rekonstituisanog rastvora ekvivalentno sa 50 mg aktivne supstance.

Rekonstituisani rastvor treba da bude žute do narandžaste boje; ukoliko nije, rastvor treba baciti. Ljekove za parenteralnu primjenu treba vizuelno pregledati prije primjene, kako bi se uočila eventualna prisutnost čestica i promjene boje (npr. zelena ili crna).

Tigeciklin treba primjenjivati intravenski putem odvojene intravenske linije ili putem Y-infuzionog seta. Ako se ista intravenska linija koristi za uzastopnu infuziju više ljekova, liniju treba isprati prije i poslije primjene tigeciklina sa natrijum hloridom 9 mg/ml (0,9 %) rastvora za injekciju ili glukozom 50 mg/ml (5 %) rastvora za injekciju. Primjena treba da se vrši pomoću infuzionog rastvora koji je kompatibilan sa tigeciklinom i bilo kojim drugim lijekom koji se primjenjuje putem iste linije (vidjeti dio 6.2).

Ovaj lijek je namijenjen za jednokratnu upotrebu; bilo koji neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal treba odložiti u skladu sa lokalnim propisima.

Kompatibilni intravenski rastvori uključuju: natrijum hlorid 9 mg/ml (0,9 %) rastvor za injekciju, glukozu 50 mg/ml (5 %) rastvor za injekciju i Ringer laktat rastvor za injekciju.

Kada se primjenjuje putem Y-infuzionog seta, pokazana je kompatibilnost tigeciklina rastvorenog u natrijum hloridu 0,9 % rastvoru za injekciju sa sljedećim ljekovima ili rastvaračima: dobutamin, dopamin hidrohlorid, gentamicin, Ringer laktat, metoklopramid, noradrenalin, piperacilin/tazobaktam (formulacija sa EDTA), kalijum hlorid, propofol i tobramicin.

Lijek Tigilin je antibiotik iz grupe glicilciklina, koji djeluje tako što zaustavlja rast bakterija koje dovode do infekcije.

Ljekar je propisao lijek Tigilin Vama ili Vašem djetetu starijem od 8 godina u terapiji nekog od sljedećih tipova ozbiljnih infekcija:

• komplikovane infekcije kože i mekih tkiva (tkivo ispod kože), osim infekcije dijabetesnog stopala.
• komplikovane infekcije trbuha.

Lijek Tigilin se koristi samo u situacijama kada Vaš ljekar smatra da drugi antibiotici nisu pogodni.

Lijek Tigilin ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na tigeciklin ili bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6). Ukoliko ste alergični na antibiotike iz grupe tetraciklina (npr. minociklin, doksiciklin, itd.), možete biti alergični na tigeciklin.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa Vašim ljekarom ili medicinskom sestrom prije primjene lijeka Tigilin:

• ako Vam rane slabo ili sporo zarastaju;
• ako ste imali proliv prije primjene lijeka Tigilin. Ukoliko Vam se javi proliv za vrijeme ili nakon terapije, odmah se obratite ljekaru. Nemojte da uzimate nikakve ljekove protiv proliva bez prethodne konsultacije sa ljekarom.
• ako imate ili ste ranije imali bilo kakve neželjene reakcije kada ste koristili antibiotike iz grupe tetraciklina (npr. osjetljivost na sunčevu svjetlost, promjena boje zuba u razvoju, zapaljenje pankreasa, promjena određenih laboratorijskih nalaza zgrušavanja krvi);
• ako imate, ili ste ranije imali problema sa jetrom. U zavisnosti od stanja Vaše jetre, ljekar može smanjiti dozu lijeka, kako bi se izbjegle eventualne neželjene reakcije.
• ako imate opstrukciju žućnih puteva (holestaza);
• ako imate poremećaj krvarenja ili koristite antikoagulantne ljekove, pošto ovaj lijek može uticati na procese koagulacije krvi.

Tokom liječenja lijekom Tigilin:

• odmah se obratite ljekaru ukoliko se kod Vas pojave simptomi alergijske reakcije;
• odmah se obratite Vašem ljekaru ukoliko se kod Vas javi jak bol u trbuhu, mučnina i povraćanje. Ovo mogu biti simptomi akutnog pankreatitisa (zapaljenje pankreasa koje može dovesti do jakog bola u trbuhu, mučnine i povraćanja).
• kod određenih ozbiljnih infekcija, ljekar Vam može propisati lijek Tigilin u kombinaciji sa drugim antibioticima;
• ljekar će Vas pažljivo pratiti zbog razvoja druge bakterijske infekcije. Ukoliko se kod Vas razvije druga bakterijska infekcija, ljekar Vam može propisati drugi antibiotik specifičan za prisutnu infekciju.
• iako se antibiotici, uključujući i lijek Tigilin, bore protiv određene bakterije, druge bakterije i gljivice mogu nastaviti sa rastom. Ova pojava se naziva prekomjerni rast. Ljekar će Vas pažljivo pratiti zbog razvoja potencijalnih infekcija i liječiti ukoliko je neophodno.

Djeca i adolescenti

Lijek Tigilin se ne smije koristiti kod djece mlađe od 8 godina, zbog nedostatka podataka o bezbjednosti i efikasnosti lijeka kod ove grupe pacijenata i zato što može prouzrokovati trajna oštećenja zuba, poput promjene boje zuba u razvoju.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Lijek Tigilin može uticati na rezultate testova koji daju podatke o zgrušavanju krvi. Važno je da obavijestite Vašeg ljekara ukoliko uzimate ljekove koji sprječavaju prekomjerno zgrušavanje krvi (antikoagulansi). U tom slučaju, ljekar će Vas pažljivo pratiti.

Lijek Tigilin može ometati dejstvo kontraceptivne pilule (pilule za sprječavanje trudnoće). Razgovarajte sa Vašim ljekarom o primjeni dodatnog vida kontracepcije dok ste na terapiji lijekom Tigilin.

Lijek Tigilin može pojačati efekat ljekova koji se koriste za smanjenje aktivnosti imunog sistema (kao što su takrolimus ili ciklosporin). Važno je da obavijestite ljekara ako koristite neki od ovih ljekova, kako bi mogao pažljivo da prati Vaše stanje.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Lijek Tigilin može oštetiti plod. Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru za savjet prije primjene ovog lijeka.

Nije poznato da li se lijek Tigilin izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi. Pitajte Vašeg ljekara za savjet prije nego što počnete da dojite Vašu bebu.

Uticaj lijeka Tigilin na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Tigilin može izazvati neželjene reakcije kao što je vrtoglavica. Ova pojava može smanjiti Vašu sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Tigilin

Lijek Tigilin sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma u 5 ml rastvora, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Lijek Tigilin će Vam dati ljekar ili medicinska sestra.

Preporučena početna doza kod odraslih je 100 mg inicijalno, a zatim 50 mg na svakih 12 sati. Lijek se primjenjuje intravenski (direktno u krvotok) tokom 30 do 60 minuta.

Preporučena doza kod djece uzrasta od 8 do < 12 godina je 1,2 mg/kg na svakih 12 sati intravenski, do maksimalne doze od 50 mg na svakih 12 sati.

Preporučena doza kod adolescenata uzrasta od 12 do < 18 godina je 50 mg na svakih 12 sati.

Terapija obično traje 5 do 14 dana. Vaš ljekar će odrediti dužinu trajanja terapije.

Ako ste primili više lijeka Tigilin nego što je trebalo

Ako Vas zabrinjava da li ste primili previše lijeka Tigilin, odmah se obratite Vašem ljekaru ili medicinskoj sestri.

Ako ste zaboravili da primite lijek Tigilin

Ako Vas zabrinjava da ste možda propustili primanje doze lijeka Tigilin, odmah se obratite Vašem ljekaru ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek Tigilin može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Pseudomembranozni kolitis se može javiti prilikom upotrebe većine antibiotika, uključujući i lijek Tigilin. Može se manifestovati kao težak, uporan ili krvav proliv, udružen sa bolom u trbuhu ili povišenom temperaturom, što može biti znak teškog zapaljenja crijeva, a može se pojaviti za vrijeme ili nakon terapije.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• mučnina, povraćanje, proliv.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• apsces (nakupljanje gnoja), infekcije;
• smanjena sposobnost stvaranja krvnih ugrušaka, određena laboratorijskim analizama;
• vrtoglavica;
• iritacije vena od injekcije, uključujući bol, zapaljenje, otok i ugruške;
• bol u trbuhu, dispepsija (bol u želucu i probavne smetnje), anoreksija (gubitak apetita);
• povišene vrijednosti enzima jetre, hiperbilirubinemija (povećane vrijednosti žučnih pigmenata u krvi);
• pruritus (svrab), osip;
• slabo ili sporo zarastanje rana;
• glavobolja;
• povišene vrijednosti amilaze, enzima koji se nalazi u pljuvačnim žlijezdama i pankreasu, povećana koncentracija azotnih materija u krvi;
• zapaljenje pluća;
• niske vrijednosti glukoze u krvi;
• sepsa (teške infekcije u tijelu i krvotoku)/septički šok (ozbiljno stanje koje može dovesti do otkazivanja više organa i smrti usljed sepse);
• reakcija na mjestu primjene injekcije (bol, crvenilo, zapaljenje);
• niske vrijednosti proteina u krvi.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• akutni pankreatitis (zapaljenje pankreasa koje može uzrokovati jak bol u trbuhu, mučninu i povraćanje);
• žutica (žuta prebojenost kože), zapaljenje jetre;
• niske vrijednosti trombocita u krvi (što može povećati sklonost ka krvarenju i nastanaku modrica/hematoma).

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• niske vrijednosti fibrinogena u krvi (protein koji učestvuje u procesu zgrušavanja krvi).

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije (koje mogu biti blage do teške, uključujući iznenadnu, opštu alergijsku reakciju koja može dovesti do šoka opasnog po život (npr. teško disanje, pad krvnog pritiska, ubrzan puls));
• insuficijencija jetre;
• osip, koji može dovesti do teških plikova i ljuštenja kože (Stevens-Johnson-ov sindrom);

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi do 30 °C.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije i razblaživanja: upotrijebiti odmah.

Rastvor leka Tigilin treba da bude žute do narandžaste boje nakon rastvaranja. Ukoliko nije, rastvor treba baciti.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Tigilin

• Aktivna supstanca je tigeciklin.

Jedna bočica praška za rastvor za infuziju sadrži 50 mg tigeciklina.

• Pomoćne supstance su: trehaloza, hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH) i natrijum hidroksid (za podešavanje pH)

Kako izgleda lijek Tigilin i sadržaj pakovanja

Izgled Tigilin praška za rastvor za infuziju: prašak ili kolač narandžaste boje.

Izgled rastvora za infuziju nakon rekonstitucije: bistar rastvor, žutonarandžaste boje.

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla (hidrolitičke otpornosti tip I) sa sivim gumenim (bromobutil) zatvaračem i aluminijumskim "flip-off" poklopcem koji na vrhu imaju plastični dio bijele boje.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 10 bočica sa praškom za infuziju (ukupno 10 bočica, 10 x 50 mg) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

GLK pharma d.o.o. Podgorica, Svetozara Markovića br. 46, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Sofarimex – Indústria Química e Farmacêutica, S.A.

Av. das Indústrias, Alto do Colaride, Cacém,

2735-213, Portugalija

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole:

2030/25/1776 – 1741 od 16.04.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

April, 2025. godine

<------------------------------------------------------------------------------------------------>

Terapijske indikacije

Lijek Tigilin je indikovan za primjenu kod odraslih i djece starije od 8 godina i starije u terapiji sljedećih infekcija (vidjeti djelove “Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka“ i „Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija“ ):

• komplikovane infekcije kože i mekog tkiva (engl. complicated skin and soft tissue infections, cSSTI), isključujući terapiju dijabetesnog stopala (vidjeti dio “Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka“):
• komplikovane intraabdominalne infekcije (engl. complicated intra-abdominal infections, cIAI).

Lijek Tigilin treba koristiti samo u situacijama kada drugi alternativni antibiotici nijesu pogodni (vidjeti djelove “Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka“, „Neželjena dejstva“ i „Farmakodinamski podaci“).

Treba uzeti u obzir zvanične smjernice o pravilnoj upotrebi antibiotika.

Doziranje i način primjene

Doziranje

Odrasli

Preporučena početna doza za odrasle je 100 mg, nakon koje se primjenjuje doza od 50 mg na svakih 12 sati, tokom 5 do 14 dana.

Trajanje terapije treba prilagoditi težini, mjestu infekcije i kliničkom odgovoru pacijenta.

Djeca i adolescenti (8 do 17 godina)

Tigeciklin se može koristiti za liječenje pacijenata starijih od 8 godina samo nakon konsultacije sa ljekarom koji ima odgovarajuće iskustvo u liječenju infektivnih bolesti.

Djeca uzrasta 8 do < 12 godina: 1,2 mg/kg tigeciklina na svakih 12 sati intravenski, do maksimalne doze od 50 mg na svakih 12 sati tokom 5 do 14 dana.

Adolescenti uzrasta 12 do < 18 godina: 50 mg tigeciklina na svakih 12 sati tokom 5 do 14 dana.

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (vidjeti dio „Farmakokinetički podaci“ ).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A i Child Pugh B).

Kod pacijenata (uključujući i pedijatrijsku populaciju) sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh C), dozu tigeciklina treba smanjiti za 50%. Nakon primjene udarne doze od 100 mg, dozu kod odraslih treba smanjiti na 25 mg na svakih 12 sati. Pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh C) treba liječiti sa oprezom i pratiti njihov odgovor na terapiju (vidjeti djelove „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka“ i „Farmakokinetički podaci“).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, niti kod pacijenata koji su na hemodijalizi (vidjeti dio „Farmakokinetički podaci“).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Tigilin kod djece mlađe od 8 godina nije utvrđena. Nema dostupnih podataka. Lijek Tigilin ne treba koristiti kod djece mlađe od 8 godina, zbog promjene boje zuba (vidjeti djelove „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka“ i „Farmakodinamski podaci” ).

Način primjene

Tigeciklin se primjenjuje isključivo putem intravenske infuzije, tokom 30 do 60 minuta (vidjeti djelove „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka“ i „Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom” )). Kod pedijatrijskih pacijenata, poželjno je primjenjivati infuziju tigeciklina u trajanju od 60 minuta (vidjeti dio „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka“).

Za uputstvo o rekonstituciji i razblaživanju lijeka prije primjene, vidjeti dio „Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom” ).

Kontraindikacije

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu „Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)”.
• Pacijenti koji su preosjetljivi na tetracikline, mogu biti preosjetljivi na tigeciklin.

Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

U kliničkim studijama kod komplikovanih infekcija kože i mekih tkiva (cSSTI), komplikovanih intraabdominalnih infekcija (cIAI), infekcija dijabetesnog stopala, nozokomijalne pneumonije i studijama sprovedenim na rezistentnim patogenima, uočena je brojčano veća stopa smrtnosti kod pacijenata koji su primali tigeciklin, u odnosu na pacijente koji su primali alternativnu terapiju. Uzroci ovih nalaza nijesu poznati, ali se ne mogu isključiti slabija efikasnost i bezbjednost tigeciklina u odnosu na poredbene ljekove.

Superinfekcija

U kliničkim studijama kod pacijenata sa cIAI, sporije zarastanje hirurških rana je bilo povezano sa superinfekcijom. Pacijente kod kojih rane sporije zarastaju treba pažljivo pratiti u cilju detekcije superinfekcije (vidjeti dio „Neželjena dejstva”).

Smatra se je pojava superinfekcije, naročito nozokomijalne pneumonije, povezana sa slabijim ishodom liječenja. Pacijente treba pažljivo pratiti zbog razvoja superinfekcije. Ukoliko se, pored cSSTI ili cIAI, razvije i druga vrsta infekcije nakon uvođenja terapije tigeciklinom, treba razmotriti primjenu alternativne antibiotske terapije, koja je pokazala efikasnost u terapiji prisutne specifične infekcije (ili više njih).

Anafilaksa

Prilikom primjene tigeciklina, prijavljene su anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije koje mogu biti opasne po život (vidjeti djelove „Kontraindikacije” i „Neželjena dejstva”).

Insuficijencija jetre

Zabilježeni su slučajevi oštećenja funkcije jetre, pretežno holestatskog tipa, kod pacijenata koji su primali tigeciklin, uključujući i neke slučajeve insuficijencije jetre sa smrtnim ishodom. Iako se insuficijencija jetre kod pacijenata koji primaju tigeciklin može javiti usljed prisutnih komorbiditeta ili istovremeno primijenjenih ljekova, mogući doprinos tigeciklina treba uzeti u obzir (vidjeti dio „Neželjena dejstva”).

Tetraciklinski antibiotici

Glicilciklinska grupa antibiotika je strukturno slična tetraciklinima. Tigeciklin može izazvati neželjene reakcije karakteristične za tetracikline. U ove reakcije spadaju fotosenzitivnost, pseudotumor cerebri, pankreatitis i antianaboličko dejstvo, koje dovodi do povećanja vrijednosti azotnih materija u krvi (engl. Blood Urea Nitrogen, BUN), azotemije, acidoze i hiperfosfatemije (vidjeti dio „Neželjena dejstva”).

Pankreatitis

Tokom terapije tetraciklinom je prijavljena pojava akutnog pankreatitisa, koji može biti ozbiljnog karaktera, (učestalost nastanka: povremeno) (vidjeti dio 4.8). Treba razmotriti dijagnozu akutnog pankreatitisa kod pacijenata koji primaju tigeciklin, a koji su razvili kliničke simptome i znake, ili laboratorijske nalaze koji ukazuju na akutni pankreatitis. Većina prijavljenih slučajeva se razvila poslije najmanje jedne nedjelje terapije. Prijavljeni su slučajevi pankreatitisa kod pacijenata koji nisu imali poznate faktore rizika za nastanak pankreatitisa. Stanje pacijenata se obično poboljšava nakon prekida terapije tigeciklinom. Treba razmotriti obustavu terapije tigeciklinom kod pacijenata kod kojih se sumnja na nastanak pankreatitisa.

Koagulopatija

Tigeciklin može produžiti protrombinsko vrijeme (PT) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT). Takođe je prijavljena hipofibrinogenemija tokom primjene tigeciklina. Zbog toga prije uvođenja tigeciklina, kao i redovno tokom terapije, treba pratiti parametre koagulacije, poput PT ili drugog adekvatnog testa koagulacije, uključujući i fibrinogen u krvi. Preporučuje se poseban oprez kod teško bolesnih i pacijenata koji primaju antikoagulanse (vidjeti dio „Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija“).

Prisutni komorbiditeti

Iskustvo o primjeni tigeciklina u terapiji infekcija kod pacijenata sa teškim komorbiditetima je ograničeno. U kliničkim ispitivanjima cSSTI, najčešći tip infekcije kod pacijenata na terapiji tigeciklinom bio je celulitis (58,6%), praćen velikim apscesima (24,9%). U studiju nisu bili uključeni pacijenti sa teškim komorbiditetima, kao što su imunokompromitovani pacijenti, pacijenti sa ulceroznim dekubitusnim infekcijama ili pacijenti kod kojih je liječenje infekcije zahtijevalo period duži od 14 dana (npr. nekrotizirajući fasciitis). Ograničen broj pacijenata sa komorbiditetima, kao što su dijabetes (25,8%), periferno vaskularno oboljenje (10,4%), zloupotreba supstanci koje se primjenjuju intravenski (4,0%) i HIV infekcija (1,2%) je bio uključen u ispitivanje. Takođe, postoji ograničeno iskustvo kod liječenja pacijenata sa istovremenom bakterijemijom (3,4%). Stoga se savjetuje oprez kod liječenja ovih pacijenata. Rezultati velike studije na pacijentima sa infekcijom dijabetesnog stopala su pokazali da je tigeciklin manje efikasan nego lijek sa kojim je poređen, stoga se primjena tigeciklina ne preporučuje kod ovih pacijenata (vidjeti dio„Terapijske indikacije“).

U kliničkim ispitivanjima cIAI, najčešći oblik infekcije kod pacijenata na terapiji tigeciklinom je bio komplikovani apendicitis (50,3%), praćen drugim dijagnozama koje su rjeđe prijavljene, kao što su komplikovani holecistitis (9,6%), perforacija crijeva (9,6%), intraabdominalni apsces (8,7%), perforacija čira na želucu ili duodenumu (8,3%), peritonitis (6,2%) i komplikovani divertikulitis (6,0%). U ovoj grupi pacijenata, 77,8% je imalo hirurški-vidljiv peritonitis. Postojao je ograničen broj pacijenata sa teškim komorbiditetima, kao što su imunokompromitovani pacijenti, pacijenti sa APACHE II rezultatima > 15 (3,3%) ili hirurški vidljivim višestrukim intraabdominalnim apscesima (11,4%). Takođe, postoji ograničeno iskustvo kod liječenja pacijenata sa istovremenom bakterijemijom (5,6%). Stoga se savjetuje oprez kod liječenja ovih pacijenata.

Treba razmotiti kombinovanu antibiotsku terapiju, kada se tigeciklin primjenjuje kod teško bolesnih pacijenata sa cIAI, nastalim iz klinički vidljive intestinalne perforacije ili kod pacijenata sa početnim stadijumom sepse ili septičkog šoka (vidjeti dio „Neželjena dejstva”).

Efekat holestaze na farmakokinetiku tigeciklina nije u potpunosti utvrđen. Eliminacija putem žuči čini približno 50% ukupne ekskrecije tigeciklina. Stoga, treba pažljivo pratiti pacijente kod kojih je prisutna holestaza.

Pseudomembranozni kolitis je zabilježen kod skoro svih antibiotskih ljekova i može biti različitog intenziteta, od blagog do opasnog po život. Zbog toga je važno uzeti u obzir ovu dijagnozu kod pacijenata kod kojih se javi dijareja tokom ili nakon primjene bilo kog antibiotika (vidjeti dio „Neželjena dejstva”).

Primjena tigeciklina može dovesti do povećanog rasta neosjetljivih organizama, uključujući i gljivice. Pacijente treba pažljivo pratiti za vrijeme terapije (vidjeti dio „Neželjena dejstva”).

Rezultati ispitivanja tigeciklina na pacovima su pokazali pojavu promjene boje kostiju. Tigeciklin može biti povezan sa trajnom promjenom boje zuba kod ljudi, ukoliko se koristi za vrijeme razvoja zuba (vidjeti dio „Neželjena dejstva”).

Pedijatrijska populacija

Kliničko iskustvo kod liječenja infekcija tigeciklinom u populaciji pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 8 godina i starijih je veoma ograničeno (vidjeti djelove „Neželjena dejstva” i „Farmakodinamski podaci“). Posljedično, primjenu kod djece treba ograničiti na kliničke situacije u kojima alternativna antibakterijska terapija nije dostupna.

Mučnina i povraćanje su veoma česte neželjene reakcije kod djece i adolescenata (vidjeti dio „Neželjena dejstva”). Treba obratiti pažnju na moguću dehidrataciju. Kod pedijatrijskih pacijenata, poželjno je primjenjivati infuziju tigeciklina u trajanju od 60 minuta.

Bol u abdomenu je često prijavljivan kod djece i kod odraslih. Bol u abdomenu može ukazati na pankreatitits. Ukoliko se pankreatitis razvije, terapija tigeciklinom se mora prekinuti.

Prije uvođenja tigeciklina, kao i redovno tokom terapije, treba pratiti funkciju jetre, parametre koagulacije, hematološke parametre, amilazu i lipazu.

Lijek Tigilin ne treba primjenjivati kod djece mlađe od 8 godina, zbog nedostatka podataka o bezbjednosti i efikasnosti lijeka kod ove grupe pacijenata, kao i zbog moguće povezanosti tigeciklina sa trajnom promjenom boje zuba (vidjeti djelove „Doziranje i način primjene” i „Neželjena dejstva”).

Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Studije interakcije su sprovedene samo kod odraslih.

Istovremena primjena tigeciklina i varfarina (u pojedinačnoj dozi od 25 mg) kod zdravih ispitanika dovela je do smanjenja klirensa R-varfarina i S-varfarina za 40%, odnosno 23%, i povećanja vrijednosti PIK-a za 68%, odnosno 29%. Mehanizam ove interakcije još uvijek nije razjašnjen. Dostupni podaci ne ukazuju da bi ova interakcija mogla dovesti do značajnih promjena vrijednosti INR-a. Međutim, imajući u vidu da tigeciklin može produžiti protrombinsko vrijeme (PT) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT), odgovarajuće testove koagulacije treba pažljivo pratiti kada se tigeciklin primjenjuje zajedno sa antikoagulansima (vidjeti dio „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka”). Varfarin nije ispoljio efekat na farmakokinetički profil tigeciklina.

Tigeciklin se ne podleže obilnom metabolizmu. Stoga se ne očekuje da na njegov klirens utiču ljekovi koji inhibiraju ili indukuju aktivnost CYP450 izoenzima. In vitro, tigeciklin nije ni kompetitivni ni ireverzibilni inhibitor enzima CYP450 (vidjeti dio „Farmakokinetički podaci” ).

Tigeciklin, primijenjen u preporučenim dozama kod zdravih odraslih osoba, nije uticao na obim i stepen resorpcije, niti na klirens digoksina (inicijalna doza 0,5 mg, zatim 0,25 mg dnevno). Digoksin nije ispoljio uticaj na farmakokinetički profil tigeciklina. Stoga nije potrebno prilagođavanje doze tigeciklina pri istovremenoj primjeni sa digoksinom.

U in vitro studijama nije primijećen antagonizam između tigeciklina i drugih često korišćenih grupa antibiotika.

Istovremena primjena antibiotika i oralnih kontraceptiva može dovesti do smanjenja efikasnosti oralnih kontraceptiva.

Istovremena primjena tigeciklina i inhibitora kalcineurina, poput takrolimusa ili ciklosporina, može povećati maksimalne koncentracije inhibitora kalcineurina u serumu. Stoga je potrebno praćenje inhibitora kalcineurina u serumu tokom primjene tigeciklina, kako bi se izbjegla toksičnost lijeka.

Podaci in vitro studije ukazuju da je tigeciklin supstrat za P-glikoprotein. Istovremena primjena sa inhibitorima (npr. ketokonazol ili ciklosporin) ili induktorima P-glikoproteina (npr. rifampicin) može izmijeniti farmakokinetiku tigeciklina (vidjeti dio „Farmakokinetički podaci” ).

Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

Nijesu ispitani efekti tigeciklina na plodnost kod ljudi. Pretkliničke studije tigeciklina, sprovedene na pacovima, nijesu pokazale štetne efekte na plodnost ili reproduktivne performanse. Kod ženki pacova nijesu zabilježeni efekti na jajnike i hormonski status, povezani sa aktivnom supstancom, pri izloženosti do 4,7 puta većim dnevnim dozama od onih koje se primjenuju kod ljudi na osnovu vrijednosti PIK.

Trudnoća

O primjeni tigeciklina kod trudnica nema podataka, ili je njihov broj ograničen. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio „Pretklinički podaci o bezbjednosti“ ). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Kao i tetraciklinska grupa antibiotika, tigeciklin takođe može indukovati trajna oštećenja zuba (promjene boje i oštećenje gleđi) i odložiti procese okoštavanja kod fetusa, izloženih in utero u drugoj polovini perioda gestacije, kao i kod djece mlađe od 8 godina, zbog nakupljanja u tkivima sa visokim obrtom kalcijuma i formiranja kalcijumskih helatnih kompleksa (vidjeti dio „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka”). Tigeciklin ne treba primjenjivati tokom trudnoće, osim ako kliničko stanje žene zahtijeva terapiju tigeciklinom.

Dojenje

Nije poznato da li se tigeciklin i njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko. Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni u animalnim studijama ukazuju da se tigeciklin/njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko (vidjeti dio „Pretklinički podaci o bezbjednosti”). Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče. Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili prekine/odloži terapija tigeciklinom mora se donijeti uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i korist od primjene lijeka za ženu.

Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Može se javiti vrtoglavica koja može uticati na upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama (vidjeti dio „Neželjena dejstva“).

Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Ukupan broj pacijenata sa cSSTI i cIAI koji su primali tigeciklin u trećoj i četvrtoj fazi kliničkih studija iznosio je 2393.

U kliničkim ispitivanjima, najčešće neželjene reakcije na lijek povezane sa terapijom bile su prolazna mučnina (21%) i povraćanje (13%), koji su se najčešće javljali rano (prvog ili drugog dana terapije) i bili su uglavnom slabog do umjerenog intenziteta.

Neželjene reakcije prijavljene tokom upotrebe tigeciklina, uključujući klinička ispitivanja i postmarketinški period, prikazane su tabelarno.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Klasa sistema organa	Veoma često	Često	Povremeno	Rijetko	Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)
Infekcije i infestacije		sepsa/septični šok, pneumonija, apsces, infekcije
Poremećaji krvi i limfnog sistema		produženo aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT), produženo protrombinsko vrijeme	trombocitopenija, povećanje internacionalnog normalizovanog odnosa (INR)	hipofibrinogenemija
Poremećaji imunog sistema					anafilaksa/ anafilaktoidne reakcije* (vidjeti djelove „Kontraindikacije“ i „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka”)
Poremećaji metabolizma i ishrane		hipoglikemija, hipoproteinemija
Poremećaji nervnog sistema		vrtoglavica
Vaskularni poremećaji		flebitis	tromboflebitis
Gastrointestinalni poremećaji	mučnina, povraćanje, dijareja	abdominalni bol, dispepsija, anoreksija	akutni pankreatitis (vidjeti dio „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka”)
Hepatobilijarni poremećaji		povećane vrijednosti aspartat aminotransferaze (AST) i alanin aminotransferaze (ALT) u serumu, hiperbilirubinemija	žutica, oštećenje jetre, uglavnom holestatskog tipa		Insuficijencija jetre* (vidjeti dio „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka”)
Poremećaji kože i potkožnog tkiva		pruritus, osip			teške kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom*
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene		usporeno zarastanje rana, reakcija na mjestu primjene, glavobolja	inflamacija, bol, edem, flebitis na mjestu primjene injekcije
Ispitivanja		povećane vrednosti amilaze u serumu, povećane vrijednosti azotnih materija u krvi (BUN)
* NRL detektovane postmarketinški

Opis odabranih neželjenih reakcija

Neželjene reakcije karakteristične za antibiotike

Pseudomembranozni kolitis, koji može biti različitog intenziteta, od blagog do opasnog po život (vidjeti dio „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka”).

Razvoj povećanog broja neosjetljivih mikroorganizama, uključujući gljivice (vidjeti dio „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka”).

Neželjene reakcije karakteristične za tetracikline

Glicilciklinska grupa antibiotika je strukturno slična tetraciklinima. Neželjene reakcije tetraciklinske klase antibiotika uključuju fotosenzitivnost, pseudotumor cerebri, pankreatitis, antianabolički efekat koji može dovesti do povećanja koncentracija azotnih materija u krvi (BUN), azotemije, acidoze i hiperfosfatemije (vidjeti dio „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka”).

Tigeciklin može biti povezan sa trajnom promjenom boje zuba, ukoliko se koristi za vrijeme njihovog razvoja (vidjeti dio „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka”).

U trećoj i četvrtoj fazi kliničkih ispitivanja cSSTI i cIAI, ozbiljne neželjene reakcije povezane sa infekcijama češće su se javljale kod ispitanika na terapiji tigeciklinom (7,1%) u odnosu na pacijente na terapiji komparativnim ljekovima (5,3%). Primijećene su značajne razlike u pojavi sepse/septičkog šoka kod pacijenata na terapiji tigeciklinom (2,2%) u odnosu na pacijente na terapiji komparativnim ljekovima (1,1%).

Izmijenjene vrijednosti AST i ALT, kod pacijenata koji primaju tigeciklin, su se javljale mnogo češće u periodu poslije terapije, nego kod pacijenata na terapiji komparativnim ljekovima, kod kojih su se češće javljale u toku terapije.

U svim cSSTI i cIAI studijama faze 3 i 4, bilo je 2,4% smrtnih slučajeva (54/2216) kod pacijenata na terapiji tigeciklinom i 1,7% smrtnih slučajeva (37/2206) kod pacijenata na terapiji komparativnim ljekovima.

Pedijatrijska populacija

Dostupni su veoma ograničeni podaci o bezbjednosti iz dvije farmakokinetičke studije (vidjeti dio „Farmakokinetički podaci”). U ovim studijama nisu zapaženi novi ili neočekivani bezbjednosni problemi prilikom primjene tigeciklina.

U farmakokinetičkoj studiji sa postupnim povećanjem pojedinačne doze, otvorenog dizajna, bezbjednost tigeciklina je ispitana kod 25 djece uzrasta 8 do 16 godina, koja su se nedavno oporavila od infekcija. Profil neželjenih reakcija tigeciklina kod ovih 25 ispitanika uglavnom je bio u skladu sa profilom neželjenih reakcija kod odraslih.

Bezbjednost tigeciklina je takođe ispitana u farmakokinetičkoj studiji otvorenog dizajna sa postepenim povećanjem višestrukih doza, kod 58 djece uzrasta 8 do 11 godina, sa cSSTI (n=15), cIAI (n=24) ili vanbolničkom pneumonijom (n=19). Profil neželjenih reakcija tigeciklina kod ovih 58 ispitanika uglavnom je bio u skladu sa profilom neželjenih reakcija kod odraslih, sa izuzetkom mučnine (48,3%), povraćanja (46,6%) i povećanja lipaze u serumu (6,9%) koji su imali veću učestalost kod djece nego kod odraslih.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Predoziranje

Ne postoje posebne informacije o predoziranju tokom terapije. Intravenska primjena tigeciklina u pojedinačnoj dozi od 300 mg tokom 60 minuta, kod zdravih ispitanika, je rezultovala povećanom incidencijom mučnine i povraćanja. Tigeciklin se ne uklanja u značajnoj količini hemodijalizom.

Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Trehaloza

Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH)

Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)

Inkompatibilnosti

Sljedeće aktivne supstance ne treba primjenjivati istovremeno pomoću istog Y-infuzionog seta sa tigeciklinom: amfotericin B, amfotericin B lipidni kompleks, diazepam, esomeprazol, omeprazol i intravenske rastvore koji mogu da povećaju pH iznad 7.

Ovaj lijek se ne smije mješati sa drugim ljekovima, osim sa onima koji su navedeni u dijelu „Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)”.

Rok upotrebe

Rok upotrebe neotvorenog lijeka: 2 godine

Rok upotrebe nakon rekonstitucije: upotrijebiti odmah.

Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi do 30ºC, u originalnom pakovanju.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka, vidjeti dio „Rok upotrebe”.

Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla (hidrolitičke otpornosti tip I) sa sivim gumenim (bromobutil) zatvaračem i aluminijumskim "flip-off" poklopcem koji na vrhu imaju plastični dio bijele boje.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 10 bočica sa praškom za rastvor za infuziju (ukupno 10 bočica, 10 x 50 mg) i Uputstvo za lijek.

Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Prašak treba rekonstituisati sa 5,3 ml natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9 %) rastvora za injekciju, rastvora glukoze 50 mg/ml (5 %) za injekciju ili Ringer laktata rastvora za injekciju kako bi se postigla koncentracija tigeciklina od 10 mg/ml. Bočicu treba pažljivo vrtjeti dok se lijek potpuno ne rastvori. Nakon toga, 5 ml rekonstituisanog rastvora treba odmah izvući iz bočice i dodati u infuzionu kesu od 100 ml ili drugu odgovarajuću infuzionu posudu (npr. staklenu bocu).

Za dozu od 100 mg, treba rekonstituisati dvije bočice u infuzionu kesu od 100 ml ili drugu odgovarajuću infuzionu posudu (npr. staklenu bocu). Napomena: Bočica sadrži 6 % viška, tako da je 5 ml rekonstituisanog rastvora ekvivalentno sa 50 mg aktivne supstance.

Rekonstituisani rastvor treba da bude žute do narandžaste boje; ukoliko nije, rastvor treba baciti. Ljekove za parenteralnu primjenu treba vizuelno pregledati prije primjene, kako bi se uočila eventualna prisutnost čestica i promjene boje (npr. zelena ili crna).

Tigeciklin treba primjenjivati intravenski putem odvojene intravenske linije ili putem Y-infuzionog seta. Ako se ista intravenska linija koristi za uzastopnu infuziju više ljekova, liniju treba isprati prije i poslije primjene tigeciklina sa natrijum hloridom 9 mg/ml (0,9 %) rastvora za injekciju ili glukozom 50 mg/ml (5 %) rastvora za injekciju. Primjena treba da se vrši pomoću infuzionog rastvora koji je kompatibilan sa tigeciklinom i bilo kojim drugim lijekom koji se primjenjuje putem iste linije (vidjeti dio „Inkompatibilnosti”).

Ovaj lijek je namijenjen za jednokratnu upotrebu; bilo koji neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal treba odložiti u skladu sa lokalnim propisima.

Kompatibilni intravenski rastvori uključuju: natrijum hlorid 9 mg/ml (0,9 %) rastvor za injekciju, glukozu 50 mg/ml (5 %) rastvor za injekciju i Ringer laktat rastvor za injekciju.

Kada se primjenjuje putem Y-infuzionog seta, pokazana je kompatibilnost tigeciklina rastvorenog u natrijum hloridu 0,9 % rastvoru za injekciju sa sljedećim ljekovima ili rastvaračima: dobutamin, dopamin hidrohlorid, gentamicin, Ringer laktat, metoklopramid, noradrenalin, piperacilin/tazobaktam (formulacija sa EDTA), kalijum hlorid, propofol i tobramicin