TEZSPIRE 210mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Lijek Tezspire je indikovan kao dodatna terapija održavanja kod odraslih i adolescenata starijih od 12 godina sa teškom astmom koja nije adekvatno kontrolisana upotrebom visokih doza inhalatornih kortikosteroida u kombinaciji sa drugom terapijom za održavanje.

Terapiju treba započeti kod ljekara koji ima iskustvo u dijagnostikovanju i liječenju teške astme.

Doziranje

Odrasli i adolescenti (uzrast od 12 godina i stariji)

Preporučena doza je 210 mg tezepelumaba subkutanom injekcijom svake 4 nedjelje.

Lijek Tezspire je namijenjen za dugoročnu terapiju. Odluku o nastavku terapije treba donijeti najmanje jednom godišnje na osnovu nivoa kontrole astme kod pacijenta.

Propuštena doza

Ukoliko se propusti planirana doza, dozu treba uzeti što je prije moguće. Nakon toga, pacijent može nastaviti sa doziranjem prema rasporedu. Ako je sledeća doza već zakazana, tada je treba primijeniti kako je planirano. Ne smije se primijeniti dupla doza.

Posebne populacije

Stariji pacijenti (≥ 65 godina)

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (pogledajte dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze za pacijente sa insuficijencijom bubrega ili jetre (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Tezspire kod djece mlađe od 12 godina nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Lijek Tezspire se primjenjuje subkutanom injekcijom.

Pacijent može samostalno primijeniti injekciju ili je zdravstveni negovatelj može primijeniti nakon obuke o tehnikama davanja subkutane injekcije. Pacijentima i/ili njegovateljima treba pružiti adekvatnu obuku o pripremi i primjeni lijeka Tezspire prije upotrebe, prema „Uputstvu za upotrebu”.

Lijek Tezspire treba ubrizgati u butinu ili abdomen, osim u području od 5 cm oko pupka. Ako injekciju daje zdravstveni radnik ili negovatelj, takođe se može davati i u nadlakticu. Pacijent ne smije sam sebi ubrizgavati injekciju u nadlakticu. Ne smije se ubrizgavati na područja gdje je koža osjetljiva, podlivena, crvena ili stvrdnuta. Preporučuje se rotacija mjesta injekcije pri svakoj injekciji.

Detaljna uputstva za primjenu napunjenog injekcionog šprica ili napunjenog injekcionog pena nalaze se u „Uputstvu za upotrebu”.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Sljedljivost

Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, naziv i broj serije primijenjenog proizvoda treba jasno zabilježiti.

Akutne egzacerbacije astme

Lijek Tezspire se ne smije koristiti za liječenje akutnih egzacerbacija astme.

Simptomi ili egzacerbacije astme mogu se javiti tokom terapije. Pacijenti bi trebalo da budu upućeni na to da potraže savjet ljekara ukoliko ne mogu da kontrolišu stanje astme ili se astma pogorša nakon početka terapije.

Kortikosteroidi

Nije preporučljivo naglo prekidati primjenu kortikosteroida nakon početka terapije. Smanjenje doze kortikosteroida, ukoliko je prikladno, treba biti postepeno i sprovedeno pod nadzorom ljekara.

Reakcije preosjetljivosti

Reakcije preosjetljivosti (na primjer, anafilaksija, osip) mogu se javiti nakon primjene tezepelumaba (vidjeti dio 4.8). Ove reakcije mogu se pojaviti nakon nekoliko sati nakon primjene, ali u nekim slučajevima mogu imati odloženi početak (tj. nakon nekoliko dana).

Istorija anafilaksije koja nije povezana sa tezepelumabom može predstavljati faktor rizika za anafilaksiju nakon primjene lijeka Tezspire. U skladu sa kliničkom praksom, pacijenti bi trebalo da budu praćeni neko vrijeme nakon primjene lijeka Tezspire.

U slučaju ozbiljne reakcije preosjetljivosti (na primjer, anafilaksije), primjenu tezepelumaba treba odmah prekinuti i započeti odgovarajuće liječenje prema kliničkim indikacijama.

Ozbiljne infekcije

Blokiranje timičkog stromalnog limfopoeitina (TSLP) teoretski može povećati rizik od ozbiljnih infekcija. U placebo-kontrolisanim studijama nije primijećeno povećanje ozbiljnih infekcija sa tezepelumabom.

Pacijenti sa prethodno postojećim ozbiljnim infekcijama treba da budu liječeni prije započinjanja terapije tezepelumabom. Ukoliko pacijenti razviju ozbiljnu infekciju tokom terapije tezepelumabom, terapija tezepelumabom treba biti prekinuta sve dok ozbiljna infekcija ne nestane.

Ozbiljni kardiovaskularni neželjeni događaji

U dugoročnoj kliničkoj studiji primijećena je numerička neravnoteža u ozbiljnim kardiovaskularnim neželjenim događajima kod pacijenata koji su liječeni tezepelumabom u poređenju sa placebom. Nije utvrđena uzročno-posledična veza između tezepelumaba i ovih događaja, niti je identifikovana populacija pacijenata sa rizikom od ovih događaja.

Pacijenti bi trebalo da budu upoznati sa znakovima ili simptomima koji ukazuju na kardiovaskularni neželjeni događaj (na primjer, bol u grudima, dispneja, malaksalost, osjećaj vrtoglavice ili slabosti) i da odmah potraže medicinsku pomoć ukoliko se takvi simptomi jave. Ukoliko se kod pacijenata javi ozbiljan kardiovaskularni neželjeni događaj tokom terapije tezepelumabom, terapija tezepelumabom treba da bude prekinuta sve dok se akutni neželjeni događaj ne stabilizuje.

Trenutno ne postoje podaci o ponovnoj terapiji pacijenata kod kojih se javi ozbiljan kardiovaskularni neželjeni događaj ili dođe do ozbiljne infekcije.

Parazitska (helmintska) infekcija

TSLP može biti uključen u imunološki odgovor na određene helmintske infekcije. Pacijenti sa poznatim helmintskim infekcijama su isključeni iz učešća u kliničkim ispitivanjima. Nepoznato je da li tezepelumab može uticati na imunološki odgovor pacijenta na helmintske infekcije.

Pacijenti sa prethodno postojećim helmintskim infekcijama bi trebalo da budu liječeni prije započinjanja terapije tezepelumabom. Ukoliko pacijenti razviju infekciju tokom terapije i ne reaguju na antihelmintsku terapiju, terapija tezepelumabom treba da bude prekinuta sve dok infekcija ne nestane.

Sadržaj natrijuma

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmola natrijuma (23 mg) po dozi od 210 mg, što znači da je suštinski „bez natrijuma”.

Studije interakcije sa drugim ljekovima nijesu sprovedene.

Primjenu živih atenuisanih vakcina treba izbjegavati kod pacijenata koji primaju tezepelumab.

U randomizovanom, dvostruko slijepom, paralelnom ispitivanju sa 70 pacijenata starosti između 12 i 21 godine sa umjerenom do teškom astmom, liječenje tezepelumabom nije uticalo na humoralni odgovor antitijela indukovanih sezonskom vakcinacijom četvorovalentnom vakcinom protiv gripe.

Klinički relevantan efekat tezepelumaba na farmakokinetiku istovremeno primijenjenih ljekova za astmu se ne očekuje. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, uobičajeno primijenjeni ljekovi za astmu (uključujući antagoniste leukotrijena, teofilin/aminofilin i oralne kortikosteroide) nisu imali uticaj na eliminaciju tezepelumaba.

Plodnost

Nema podataka o uticaju na plodnost kod ljudi. Studije na životinjama nijesu pokazale štetne efekte terapije tezepelumabom na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Ne postoje podaci ili postoji ograničen broj podataka (manje od 300 ishoda trudnoće) o upotrebi tezepelumaba kod trudnica. Studije sprovedene na životinjama ne ukazuju direktna ili indirektna štetna dejstva u smislu reproduktivne toksičnosti (pogledati dio 5.3.).

Humana IgG antitijela, kao što je tezepelumab, prelaze preko placentarne barijere, stoga se lijek Tezspire može prenijeti sa majke na fetus koji se razvija.

Kao mjera opreza, poželjno je izbjegavati upotrebu lijeka Tezspire tokom trudnoće, osim ako se očekivana korist za trudnicu smatra većom od mogućeg rizika za fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se tezepelumab izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi. Poznato je da se humana IgG antitijela izlučuju u majčino mlijeko tokom prvih nekoliko dana nakon porođaja, pri čemu se koncentracije brzo smanjuju na niske vrijednosti; stoga se ne može isključiti rizik za odojčad tokom ovog kratkog perioda.

Za ovaj specifičan period treba donijeti odluku da li treba prekinuti/uzdržavati se od terapije tezepelumabom, uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i korist terapije za ženu.

Nakon toga, tezepelumab se može koristiti tokom dojenja ukoliko je klinički potrebno.

Vidjeti dio 5.3 za informacije o izlučivanju tezepelumaba u mlijeko životinja (cinomolgus majmuni).

Lijek Tezspire nema nikakav ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljene neželjene reakcije tokom terapije su artralgija (3,8%) i faringitis (4,1%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U tabeli 1 prikazana su neželjena dejstva iz kliničkih studija na pacijentima sa teškom astmom, ukupno 665 pacijenata je primilo barem jednu dozu lijeka Tezspire u studijama u trajanju od 52 nedjelje, kao i iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet.

Učestalost nepoželjnih reakcija je definisana na sljedeći način: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10.000 do < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10.000); i nije poznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije predstavljene su po opadajućoj ozbiljnosti.

U kliničkim ispitivanjima, primijenjene su doze do 280 mg subkutano svake 2 nedjelje (Q2W) i doze do 700 mg intravenski svake 4 nedjelje (Q4W) kod pacijenata sa astmom bez dokaza o toksičnosti povezanoj sa dozom.

Ne postoji specifična terapija za predoziranje tezepelumabom. Ukoliko dođe do predoziranja, pacijenta treba suportivno liječiti uz odgovarajuće praćenje po potrebi.

Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za opstruktivne bolesti disajnih puteva, drugi sistemski ljekovi za opstruktivne bolesti disajnih puteva

ATC kod: R03DX11

Mehanizam dejstva

Tezepelumab je monoklonsko antitijelo (IgG2λ) usmjereno protiv timičnog stromalnog limfopoetina (TSLP), koje sprječava njegovu interakciju sa heterodimeričnim TSLP receptorom. Kod astme, kako alergijski tako i nealergijski okidači indukuju produkciju TSLP. Blokiranje TSLP sa tezepelumabom smanjuje širok spektar biomarkera i citokina koji su povezani sa zapaljenjem disajnih puteva (npr. eozinofili u krvi, eozinofili u podsluznici disajnih puteva, IgE, FeNO, IL-5 i IL-13); međutim, mehanizam djelovanja tezepelumaba kod astme još uvijek nije definitivno utvrđen.

Farmakodinamska dejstva

Efekat na eozinofile u krvi i biomarkere zapaljenja i citokine

U kliničkim ispitivanjima, primjena tezepelumaba 210 mg subkutano svake 4 nedjelje smanjila je broj eozinofila u krvi, FeNO, koncentraciju IL-5, koncentraciju IL-13 i koncentraciju IgE u odnosu na početnu vrijednost u poređenju sa placebom. Ovi markeri su bili skoro maksimalno suzbijeni nakon 2 nedjelje terapije, osim IgE koji je opadao sporije. Ta dejstva održana su tokom liječenja.

Efekat na eozinofile u podsluznici disajnih puteva

U kliničkom ispitivanju, primjena tezepelumaba 210 mg subkutano svake 4 nedjelje smanjila je broj eozinofila u podsluznici disajnih puteva za 89% u poređenju sa smanjenjem od 25% uz placebo. Smanjenje je bilo dosledno bez obzira na početne biomarkere zapaljenja.

Imunogenost

U studiji NAVIGATOR, antitijela na lijek (ALA) su otkrivena u bilo kojem trenutku kod 26 (4,9%) od 527 pacijenata koji su primali tezepelumab prema preporučenoj šemi doziranja tokom 52-nedeljnog perioda ispitivanja. Od ovih 26 pacijenata, 10 pacijenata (1,9% pacijenata koji su liječeni tezepelumabom) razvilo je novoosnovana ALA, a 1 pacijent (0,2% pacijenata koji su liječeni tezepelumabom) razvio je neutrališuća antitijela. Titri ALA su uglavnom bili niski i često prolazni. Nije primećen dokaz uticaja ALA na farmakokinetiku, farmakodinamiku, efikasnost ili bezbjednost lijeka.

Klinička efikasnost

Efikasnost tezepelumaba je procijenjena u dva randomizovana, dvostruko slijepa, placebo-kontrolisana klinička ispitivanja (PATHWAY i NAVIGATOR) sa paralelnim grupama u trajanju od 52 nedjelje, u kojima je učestvovalo ukupno 1609 pacijenata starijih od 12 godina sa teškom astmom. U oba ispitivanja, pacijenti su bili uključeni bez zahtjeva za minimalnom početnom vrijednošću eozinofila u krvi ili drugih biomarkera zapaljenja (npr. FeNO ili IgE).

PATHWAY je bilo ispitivanje pogoršanja astme u trajanju od 52 nedjelje, u kojem je učestvovalo 550 pacijenata (starijih od 18 godina) sa teškom, nekontrolisanom astmom, koji su primali tezepelumab 70 mg subkutano svake 4 nedjelje, tezepelumab 210 mg subkutano svake 4 nedjelje, tezepelumab 280 mg subkutano svake 2 nedjelje ili placebo.

Pacijenti su morali imati istoriju 2 ili više pogoršanja astme koja zahtijevaju oralni ili sistemski tretman kortikosteroidima ili 1 pogoršanje astme koje je rezultiralo hospitalizacijom u posljednjih 12 mjeseci.

NAVIGATOR je bilo ispitivanje pogoršanja astme u trajanju od 52 nedjelje, u kojem je učestvovao ukupno 1061 pacijent (odrasli i adolescenti stariji od 12 godina) sa teškom, nekontrolisanom astmom, koji je primao tezepelumab 210 mg subkutano svake 4 nedjelje ili placebo. Pacijenti su morali imati istoriju 2 ili više pogoršanja astme koja zahtijevaju oralni ili sistemski tretman kortikosteroidima ili koja su rezultirala hospitalizacijom u posljednjih 12 mjeseci.

U oba ispitivanja, PATHWAY i NAVIGATOR, pacijenti su morali imati rezultat od 1,5 ili više na upitniku o kontroli astme Asthma Control Questionnaire 6 (ACQ-6) na skriningu i smanjenu funkciju pluća na početku (predbronhodilatorski FEV1 ispod 80% predviđenog kod odraslih i ispod 90% predviđenog kod adolescenata). Pacijenti su morali biti redovno liječeni srednjom ili visokom dozom inhalatornih kortikosteroida (ICS) i barem jednim dodatnim lijekom za kontrolu astme sa oralnim kortikosteroidima (OCS) ili bez njih. Visoka doza ICS-a definisana je kao > 500 mcg flutikazon propionata ili ekvivalentno dnevno. Srednja doza ICS-a definisana je kao > 250 do 500 mcg flutikazon propionata ili ekvivalentno dnevno u ispitivanju PATHWAY i kao 500 mcg flutikazon propionata ili ekvivalentno dnevno u ispitivanju NAVIGATOR. Pacijenti su nastavljali sa osnovnom terapijom za astmu tokom trajanja ispitivanja.

Demografski podaci i polazne karakteristike ova dva ispitivanja dati su u ispod.

Tabela 2Demografski podaci i polazne karakteristike ispitivanja astme

a Pozitivan alergijski status definisan je kao pozitivan rezultat IgE seruma specifičan za bilo koji trajni aerogen u FEIA panelu. ACQ-6, Upitnik za kontrolu astme 6; EOS, eozinofili; FEIA, fluorescentni enzimski imunotest; FeNO, frakcioni izdahnuti azotni oksid; FEV1, zapremina prinudnog izdisaja u jednoj sekundi; ICS, inhalatorni kortikosteroid; IgE, imunoglobulin E; OCS, oralni kortikosteroid; ppb, Djelovi na milijardu; SD, standardna devijacija

Rezultati koji su u nastavku sumirani odnose se na preporučenu dozu tezepelumaba od 210 mg subkutano jednom u četiri nedjelje.

Egzacerbacije

Primarna krajnja tačka za studije PATHWAY i NAVIGATOR bila je stopa teških egzacerbacija astme mjerena tokom 52 nedjelje. Teške egzacerbacije astme definisane su kao pogoršanje astme koje zahtijeva upotrebu ili povećanje oralnih ili sistemskih kortikosteroida tokom najmanje 3 dana, ili pojedinačnu injekciju kortikosteroida, kao i posjete hitnoj službi koje zahtijevaju upotrebu oralnih ili sistemskih kortikosteroida i/ili hospitalizaciju.

U obije studije, PATHWAY i NAVIGATOR, pacijenti koji su primali tezepelumab imali su značajno smanjenje godišnje stope teških egzacerbacija astme u poređenju sa placebom (i ).

Takođe je bilo manje egzacerbacija koje su zahtijevale posjete hitnoj službi i/ili hospitalizaciju kod pacijenata koji su liječeni tezepelumabom u poređenju sa placebom. U studijama PATHWAY i NAVIGATOR, teške egzacerbacije astme koje su zahtijevale posjete hitnoj službi i/ili hospitalizaciju smanjene su za 85% i 79% primjenom tezepelumaba od 210 mg subkutano jednom u četiri nedjelje, redom.

Tabela 3 Stopa teških egzacerbacija u nedjelji 52 u studiji NAVIGATORa

a Vrijeme rizika definiše ukupno trajanje vrijemena u kojem se može javiti nova egzacerbacija (tj. ukupno vrijeme praćenja minus vrijeme tokom egzacerbacije i 7 dana nakon nje).

CI, interval pouzdanosti

Tabela 4 Stopa teških egzacerbacija u nedjelji 52 u studiji PATHWAYa

a Vrijeme rizika definiše ukupno vrijeme praćenja.

CI, interval pouzdanosti

Analiza podgrupa

U studiji NAVIGATOR, tezepelumab je pokazao smanjenje stope teških egzacerbacija astme bez obzira na početne nivoe eozinofila u krvi, FeNO, kao i na alergijski status (određen višegodišnjim IgE specifičnim za aeroalergene). Slični rezultati su viđeni u studiji PATHWAY. Vidjeti

U studiji NAVIGATOR, smanjenje stope teških egzacerbacija astme bilo je veće sa povećanjem početnog broja eozinofila u krvi i vrijednosti FeNO (odnos stope = 0,79 [95% CI: 0,48, 1,28] za pacijente i sa početnom vrijednošću broja eozinofila u krvi < 150 ćelija/ µL i sa početnom vrijednošću FeNO < 25 ppb; odnos stopa = 0,30 [95% CI: 0,23, 0,40] za pacijente sa početnim brojem eozinofila u krvi ≥ 150 ćelija/µL i početnim FeNO ≥ 25 ppb).

Slika 1Odnos godišnje stope egzacerbacija astme tokom 52 nedjelje u zavisnosti od različitih polaznih biomarkera za skup analize u cjelini (kombinovane studije NAVIGATOR i PATHWAY)a

5362575123190Odnos stopa(95% CI)0Odnos stopa(95% CI)1485900120015Tezepelumab 210 mg Q4W n / Procjena0Tezepelumab 210 mg Q4W n / Procjena2543175119380Placebo n / procjena0Placebo n / procjena

UkupnoEozinofili na početku (ćelije/µL)Eozinofili na početku (ćelije/µL)FeNO na početku (ppb)Alergijski statusbPozitivan alergijski status Negativan alergijski statusEozinofili (ćelije/µL) i FeNO (ppb) na početkuEozinofili <150 i FeNO <25Eozinofili >=150 i FeNO <25Eozinofili <150 i FeNO >=25Eozinofili >=150 i FeNO >=25Preferira TezepelumabPreferira PlaceboUkupnoEozinofili na početku (ćelije/µL)Eozinofili na početku (ćelije/µL)FeNO na početku (ppb)Alergijski statusbPozitivan alergijski status Negativan alergijski statusEozinofili (ćelije/µL) i FeNO (ppb) na početkuEozinofili <150 i FeNO <25Eozinofili >=150 i FeNO <25Eozinofili <150 i FeNO >=25Eozinofili >=150 i FeNO >=25Preferira TezepelumabPreferira Placebo

a Vrijeme rizika definiše ukupno trajanje vrijemena u kojem se može javiti nova egzacerbacija (tj. ukupno vrijeme praćenja minus vrijeme tokom egzacerbacije i 7 dana nakon nje).

b Alergijski status definisan je kao rezultat IgE seruma specifičan za bilo koji trajni aerogen u FEIA panelu.

Funkcija pluća

Promjena u FEV1 u odnosu na početnu vrijednost procijenjena je kao sekundarna krajnja tačka u studiji NAVIGATOR. U poređenju sa placebom, tezepelumab je pružio klinički značajna poboljšanja u prosječnoj promjeni u FEV1 u odnosu na početnu vrijednost ().

Ishodi koje prijavljuju pacijenti

Promjene u ACQ-6, Standardizovani upitnik o kvalitetu života osoba sa astmom, uzrasta 12 i više godina [AQLQ(S)+12], i nedjeljne prosječne ocjene Dnevnika simptoma astme (ASD) procijenjene su kao sekundarne krajnje tačke u studiji NAVIGATOR. Šištanje pri disanju, nedostatak daha, kašalj i stezanje u grudima procjenjivani su dva puta dnevno (ujutro i uveče). Buđenje tokom noći i aktivnost procijenjivani su svakodnevno. Ukupan rezultat ASD-a izračunat je kao prosječna vrijednost 10 stavki ().

Poboljšanja u ACQ-6 i AQLQ(S)+12 uočena su već nakon 2 odnosno 4 nedjelje od primjene tezepelumaba, i trajala su do nedjelje 52 u obje studije.

Tabela 5 Rezultati ključnih sekundarnih krajnjih tački u nedjelji 52 u studiji NAVIGATORa

a Procjene su dobijene primjenom mješovitog modela za ponovljene mjere (MMRM) korišćenjem svih dostupnih podataka pacijenata sa najmanje 1 promjenom u odnosu na početnu vrijednost, uključujući podatke nakon prekida liječenja.

ACQ-6, Upitnik za kontrolu astme 6; AQLQ(S)+12, Standardizovani upitnik o kvalitetu života osoba sa astmom uzrasta 12 i više godina; ASD, Dnevnik simptoma astme; CI, Interval povjerenja; FEV1, Forsirani ekspiratorni volumen u jednoj sekundi; LS, Najmanji kvadrati; N, Broj pacijenata koji su doprinijeli analizi (FA) sa najmanje 1 promjenom u odnosu na početnu vrijednost

Stariji pacijenti (≥ 65 godina)

Od ukupno 665 pacijenata sa astmom izloženih tezepelumabu od 210 mg subkutano jednom u četiri nedjelje u studijama PATHWAY i NAVIGATOR, ukupno 119 pacijenata imalo je 65 godina ili više, od kojih su 32 pacijenta imala 75 godina ili više. Bezbjednost u ovim starosnim grupama bila je slična cjelokupnoj populaciji studije.

Efikasnost u ovim starosnim grupama bila je slična cjelokupnoj populaciji studije u studiji NAVIGATOR. Studija PATHWAY nije uključivala dovoljan broj pacijenata starosti 65 i više godina da bi se utvrdila efikasnost u ovoj starosnoj grupi.

Pedijatrijska populacija

U studiji NAVIGATOR su ukupno 82 adolescenta uzrasta od 12 do 17 godina sa teškom, nekontrolisanom astmom uključena i liječena tezepelumabom (n = 41) ili placebom (n = 41). Od 41 adolescenta koji je primao tezepelumab, 15 je uzimalo visoke doze ICS-a pri početku studije. Godišnja stopa egzacerbacija astme kod adolescenata koji su bili liječeni tezepelumabom bila je 0,68 u poređenju sa 0,97 za placebo (odnos stopa 0,70; 95% CI 0,34, 1,46). Prosječna promjena od početne vrijednosti za FEV1 uočena kod adolescenata liječenih tezepelumabom iznosila je 0,44 L u poređenju sa 0,27 L za placebo (LS prosječna razlika 0,17 L; 95% CI -0,01, 0,35). Farmakodinamički odgovori kod adolescenata su uglavnom bili slični cjelokupnoj populaciji studije.

Evropska agencija za ljekove oslobodila je proizvođača obaveze da dostavi rezultate ispitivanja sa lijekom Tezspire za jednu ili više podgrupa pedijatrijske populacije kod astme (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Farmakokinetika tezepelumaba je proporcionalna dozi nakon subkutane primjene u doznom rasponu od 2,1 mg do 420 mg.

Resorpcija

Nakon jednokratne subkutane primjene, maksimalna koncentracija u serumu se postiže u periodu od približno 3 do 10 dana. Na osnovu farmakokinetičke analize populacije, procijenjena apsolutna bioraspoloživost iznosi približno 77%. Nije primijećena klinički relevantna razlika u bioraspoloživost prilikom primjene na različitim mjestima ubrizgavanja (trbuh, but ili nadlaktica).

Distribucija

Na osnovu farmakokinetičke analize populacije, centralni i periferni volumen distribucije tezepelumaba iznose 3,9 L i 2,2 L, redom, kod osobe težine 70 kg.

Metabolizam

Tezepelumab je humano monoklonsko antitijelo (IgG2λ) koje se razgrađuje putem proteolitičkih enzima koji su široko rasprostranjeni u organizmu i ne metabolizuje se putem enzima jetre.

Eliminacija

Kao humano monoklonsko antitijelo, tezepelumab se eliminiše putem intracelularnog katabolizma, a nema dokaza o eliminaciji putem ciljano posredovanog klirensa. Na osnovu farmakokinetičke analize populacije, procijenjeni klirens za tezepelumab iznosi 0,17 L/d kod osobe težine 70 kg. Poluvrijeme eliminacije je približno 26 dana.

Posebne populacije

Starost, pol, rasa

Na osnovu farmakokinetičke analize populacije, starost, pol i rasa nemaju klinički značajne efekte na farmakokinetiku tezepelumaba.

Tjelesna masa

Na osnovu farmakokinetičke analize populacije, veća tjelesna masa je povezana sa nižom izloženošću. Međutim, efekat tjelesne mase na izloženost nema klinički značajan uticaj na efikasnost ili bezbjednost i ne zahtijeva prilagođavanje doze.

Pedijatrijski pacijenti

Na osnovu farmakokinetičke analize populacije, nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici tezepelumaba između odraslih osoba i adolescenata uzrasta od 12 do 17 godina. Tezepelumab nije ispitivan kod djece mlađe od 12 godina (vidjeti dio 4.2).

Stariji pacijenti (≥ 65 godina starosti)

Na osnovu farmakokinetičke analize populacije, nije primijećena klinički značajna razlika u farmakokinetici tezepelumaba između pacijenata starijih od 65 godina i mlađih pacijenata.

Oštećenje funkcije bubrega

Nijesu sprovedene zvanične kliničke studije za ispitivanje uticaja oštećenja funkcije bubrega na tezepelumab. Na osnovu farmakokinetičke analize populacije, eliminacija tezepelumaba bila je slična kod pacijenata sa blagom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina 60 do < 90 ml/min), umjerenom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina 30 do < 60 ml/min) i kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom (klirens kreatinina ≥ 90 ml/min). Tezepelumab nije ispitivan kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina < 30 ml/min); međutim, tezepelumab se ne eliminiše putem bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Nijesu sprovedene zvanične kliničke studije za ispitivanje uticaja oštećenja funkcije jetre na tezepelumab. Monoklonska antitijela tipa IgG se ne eliminišu pretežno putem jetre, pa promjena funkcije jetre ne bi trebalo da utiče na eliminaciju tezepelumaba. Na osnovu farmakokinetičke analize populacije, biomarkeri početne funkcije jetre (ALT, AST i bilirubin) nisu imali uticaj na eliminaciju tezepelumaba.

Podaci iz pretkliničkih ispitivanja nisu ukazali na posebne opasnosti po ljude na osnovu studija toksičnosti nakon ponovljenih doza, uključujući ispitivanja sigurnosti farmakologije i procjene plodnosti, kao i na studiju toksičnosti na reprodukciju ePPND (pojačani prenatalni i postnatalni razvoj) na majmunima cinomolgusima pri dozama do 300 mg/kg/nedjeljno (proizvodeći izloženosti veće od 100 puta kliničke izloženosti na maksimalno preporučenu ljudsku dozu [MRHD]).

Tezepelumab se izlučuje u mlijeko kod majmuna, i to u niskim koncentracijama (< 1%).

Tezepelumab je monoklonsko tijelo i studije genotoksičnosti i kancerogenosti nisu izvršene kao takve.

Sirćetna kiselina, glacijalna

L-prolin

Polisorbat 80

Natrijum hidroksid

Voda za injekcije

U odsustvu studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.

3 godine.

Lijek Tezspire se može čuvati na sobnoj temperaturi (20°C – 25°C) najduže 30 dana. Nakon uklanjanja iz frižidera, lijek Tezspire se mora upotrijebiti u roku od 30 dana ili odbaciti.

Čuvati u frižideru (2°C – 8°C). Za uslove čuvanja nakon uklanjanja iz frižidera, vidjeti dio 6.3.

Čuvati napunjeni injekcioni špric ili pen u kartonskoj kutiji, radi zaštite od svjetlosti.

Ne zamrzavati. Ne mućkati. Ne izlagati toploti.

Napunjeni injekcioni špric

Unutrašnje pakovanje lijeka je napunjeni injekcioni špric od silikonizovanog stakla tip I, koji sadrži 1.91 ml rastvora, sa iglom specijalno tankog zida od nerđajućeg čelika prečnika 27G i dužine 12,7 mm, koja je prekrivena zaštitnim poklopcem za iglu i bromobutilnim čepom klipa. Napunjeni injekcioni špric sadrži štitnik za iglu i nastavak za prste.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 napunjeni injekcioni špric i Uputstvo za lijek.

Napunjeni injekcioni pen

Unutrašnje pakovanje lijeka je napunjeni injekcioni špric od silikonizovanog stakla tip I, koji sadrži 1.91 ml rastvora, sa iglom specijalno tankog zida od nerđajućeg čelika prečnika 27G i dužine 12,7 mm, koja je prekrivena štitnikom za iglu i čepom klipa. Napunjeni injekcioni pen se sastoji od napunjenog injekcionog šprica i ručnog, mehaničkog (opružnog) injekcionog uređaja.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 napunjeni injekcioni pen i Uputstvo za lijek.

Ovaj lijek je namijenjen samo za jednokratnu upotrebu.

Prije primjene, kutiju treba izvaditi iz frižidera i sačekati da se lijek Tezspire zagrije na sobnu temperaturu. To obično traje 60 minuta.

Prije primjene vizualno pregledajte lijek Tezspire kako biste utvrdili sadrži li čestice i da li je promijenio

boju. Lijek Tezspire je bistar do opalescentan, bezbojan do svijetložut rastvor. Nemojte koristiti ovaj lijek ako je rastvor mutan, ako je promijenio boju ili ako sadrži krupne ili strane čestice.

Dodatne informacije i uputstva za pripremu i primjenu lijeka Tezspire navedena su u Uputstvu za lijek, dijelu Uputstvo za upotrebu, unutar pakovanja.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.