TECFIDERA 240mg gastrorezistentna kapsula, tvrda

Lijek Tecfidera je indikovan za liječenje odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta 13 godina i više sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS).

Liječenje treba započeti pod nadzorom ljekara s iskustvom u liječenju multiple skleroze.

Doziranje

Početna doza je 120 mg dva puta na dan. Nakon 7 dana, doza treba da se poveća na preporučenu dozu održavanja od 240 mg dva puta na dan (vidjeti dio 4.4).

Pacijent ne treba da uzima duplu dozu kako bi nadoknadio propuštenu dozu. Propuštenu dozu treba uzeti samo ukoliko je vremenski razmak između doziranja 4 sata. U suprotnom, potrebno je sačekati sledeće doziranje.

Privremeno smanjenje doze na 120 mg dva puta na dan može smanjiti pojavu crvenila uz osjećaj vrućine i gastrointestinalnih neželjenih dejstava. Unutar mjesec dana treba nastaviti s preporučenom dozom održavanja od 240 mg dva puta na dan.

Lijek Tecfidera treba uzeti sa hranom (vidjeti dio 5.2). Uzimanje lijeka Tecfidera s hranom može poboljšati podnošljivost kod pacijenata koji imaju crvenilo uz osjećaj vrućine ili gastrointestinalna neželjena dejstva (vidjeti djelove 4.4, 4.5 i 4.8).

Starije osobe

Klinička ispitivanja lijeka Tecfidera imala su ograničenu izloženost pacijenata starosti od 55 godina i više, i nijesu uključila dovoljan broj pacijenata starosti od 65 godina i više kako bi se utvrdilo da li reaguju drugačije od mlađih pacijenata (vidjeti dio 5.2). Prema načinu djelovanja aktivne supstance nema teoretskih razloga za prilagođavanje doze kod starijih osoba.

Oštećenje bubrega i jetre

Lijek Tecfidera nije ispitivan kod pacijenata s oštećenjem bubrega ili jetre. Na osnovu kliničkih farmakoloških ispitivanja, nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2). Oprez je potreban kod liječenja pacijenata s teškim oštećenjem bubrega ili teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Doziranje je jednako kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta 13 godina i više.

Dostupni su ograničeni podaci za djecu uzrasta između 10 i 12 godina. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8 i 5.1 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Sigurnost i efikasnost lijeka Tecfidera kod djece mlađe od 10 godina nijesu još utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Za oralnu primjenu.

Kapsule treba progutati cijele. Kapsula ili njen sadržaj se ne smije zdrobiti, razdijeliti, rastvoriti, sisati ili žvakati, jer acidorezistentni omotač mikrotableta sprječava iritirajući efekat na gastrointestinalni trakt.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Suspektna ili potvrđena progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML).

Krvni/laboratorijski testovi

Funkcija bubrega

U kliničkim istraživanjima kod pacijenata liječenih lijekom Tecfidera primijećene su promjene u laboratorijskim testovima bubrega (vidjeti dio 4.8). Nijesu poznate kliničke posljedice tih promjena. Preporučene su procjene bubrežne funkcije (npr. kreatinin, urea nitrat u krvi i pretraga urina) prije početka liječenja, nakon 3 i 6 mjeseci liječenja, zatim svakih 6 do 12 mjeseci, te kako je klinički indikovano.

Funkcija jetre

Liječenje lijekom Tecfidera može za posljedicu imati oštećenje jetre izazvano lijekom, uključujući povišene nivoe enzima jetre (≥3 puta GGN) i povišene nivoe ukupnog bilirubina (≥2 × GGN). Te promjene mogu nastupiti nakon nekoliko dana, nedjelja, ili nakon dužeg vremena. Nestanak neželjenih dejstava opažen je nakon prekida liječenja. Prije započinjanja liječenja i tokom liječenja preporučuju se procjene aminotransferaza u serumu (npr. ALT, AST) i nivoa ukupnog bilirubina kako je klinički indikovano.

Limfociti

Pacijenti liječeni lijekom Tecfidera mogu razviti limfopeniju (vidjeti dio 4.8). Prije početka liječenja lijekom Tecfidera mora se provjeriti kompletna krvna slika uključujući limfocite. Ako se utvrdi da je broj limfocita ispod normalnog opsega, potrebno je uraditi detaljnu analizu potencijalnih uzroka prije započinjanja terapije. Dimetilfumarat nije ispitivan kod pacijenata sa već postojećim niskim brojem limfocita, pa je potreban oprez pri liječenju takvih pacijenata.

Liječenje se ne smije započinjati kod pacijenata s teškom limfopenijom (broj limfocita < 0,5 × 109/L).

Nakon početka terapije, kompletna krvna slika, uključujući limfocite, mora se provjeravati svaka 3 mjeseca.

Zbog povećanog rizika od PML-a, kod pacijenata s limfopenijom preporučuju se sledeće dodatne mjere opreza:

• Kod pacijenata sa produženom teškom limfopenijom (broj limfocita <0,5 × 109/L) koja traje duže od 6 mjeseci, treba prekinuti lečenje-
• Odnos koristi i rizika liječenja treba razmotriti kod pacijenata sa neprekidnim umjerenim smanjenjem apsolutnog broja limfocita ≥ 0,5 × 109 do < 0,8 × 109 u trajanju dužem od 6 mjeseci
• Kod pacijenata sa brojem limfocita ispod donje granice normalnih vrijednosti (Lower Limit of normal, LLN) definisane referentnim opsegom lokalne laboratorije, preporučuje se redovno praćenje apsolutnog broja limfocita. Dodatne faktore koji mogu povećati individualni rizik od PML-a treba razmotriti (vidjeti dio o PML-u u nastavku).

Broj limfocita treba pratiti do oporavka (vidjeti dio 5.1). Nakon oporavka i u nedostatku alternativnih opcija liječenja, odluka o tome da li da se ponovno započne liječenje lijekom Tecfidera nakon prekida terapije treba da bude zasnovana na kliničkoj procjeni.

Snimanje magnetnom rezonancom (MR)

Prije početka liječenja lijekom Tecfidera, početni MR nalaz (napravljen obično unutar 3 mjeseca) treba da bude dostupan, kao referentni nalaz. Potrebu za daljim MR snimanjem treba razmotriti u skladu sa nacionalnim i lokalnim preporukama. MR snimanje može se smatrati dijelom pojačanog nadzora kod pacijenata za koje se smatra da imaju povećan rizik od PML-a. U slučaju kliničke sumnje na PML, treba odmah uraditi MR pregled u dijagnostičke svrhe.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

PML je zabilježena kod pacijenata liječenih lijekom Tecfidera (vidjeti dio 4.8). PML je oportunistička infekcija uzrokovana John-Cunningham virusom (JCV), koja može biti smrtonosna ili uzrokovati tešku invalidnost.

Slučajevi PML-a pojavili su se tokom primjene dimetilfumarata i drugih ljekova koji sadrže fumarate u stanju limfopenije (broj limfocita ispod donje granice normalnih vrijednosti). Čini se da dugotrajna umjerena do teška limfopenija povećava rizik od PML-a uz lijek Tecfidera, ali se rizik ne može isključiti ni kod pacijenata s blagom limfopenijom.

Dodatni faktori koji bi mogli doprinijeti povećanom riziku od PML-a u stanju limfopenije su:

-trajanje terapije lijekom Tecfidera. Slučajevi PML-a su se pojavili nakon približno 1 do 5 godina liječenja, mada tačna povezanost s trajanjem liječenja nije poznata.

-značajna smanjenja broja T ćelija CD4+ i naročito CD8+, koje su važne za imunsku odbranu (vidjeti dio 4.8).

-prethodna imunosupresivna ili imunomodulatorna terapija (vidjeti u nastavku).

Ljekari moraju procijeniti stanje svojih pacijenata kako bi utvrdili da li simptomi ukazuju na neurološku disfunkciju i, ako je tako, da li su ti simptomi tipični za MS ili možda ukazuju na PML.

Kod prvog znaka ili simptoma koji ukazuje na PML, treba prekinuti primjenu lijeka Tecfidera i sprovesti odgovarajuće dijagnostičke procjene, uključujući utvrđivanje DNK-a JCV-a u cerebrospinalnoj tečnosti metodom kvantitativne lančane reakcije polimeraze (PCR). Simptomi PML-a mogu biti slični onima kod relapsa MS-a. Tipični simptomi povezani sa PML-om su raznovrsni, razvijaju se danima ili nedjeljama, a uključuju progresivnu slabost na jednoj strani tijela ili nespretnost udova, poremećaj vida, te promjene u razmišljanju, pamćenju i orijentaciji, što dovodi do smetenosti i promjena ličnosti. Ljekari moraju obratiti posebnu pažnju na simptome koji ukazuju na PML, a koje pacijent možda neće primijetiti. Pacijente takođe treba savjetovati da obavijeste svog partnera ili negovatelje o svom liječenju, jer oni mogu primijetiti simptome kojih pacijent nije svjestan.

PML se može javiti samo u prisustvu JCV infekcije. Ako je sprovedeno JCV testiranje, treba uzeti u obzir da uticaj limfopenije na preciznost testiranja na anti-JCV antitijela u serumu nije ispitan kod pacijenata koji se liječe dimetilfumaratom. Takođe, treba napomenuti da negativan test na anti-JCV antitijela (u prisustvu normalnog broja limfocita) ne isključuje mogućnost naknadne JCV infekcije.

Ako se kod pacijenta razvije PML, treba trajno prekinuti liječenje lijekom Tecfidera.

Prethodne imunosupresivne ili imunomodulirajuće terapije

Nijesu sprovedena ispitivanja procjene efikasnosti i bezbjednosti lijeka Tecfidera prilikom prelaska pacijenata sa druge terapije koja modifikuje tok bolesti, na lijek Tecfidera. Doprinos prethodne imunosupresivne terapije razvoju PML-a kod pacijenata liječenih dimetilfumaratom je moguć.

Slučajevi PML-a su prijavljeni kod pacijenata koji su prethodno liječeni natalizumabom, za koje je PML utvrđeni rizik. Ljekari moraju imati na umu da slučajevi PML-a do kojih je došlo nakon nedavnog prekida liječenja natalizumabom možda ne uključuju limfopeniju.

Pored toga, do većine potvrđenih slučajeva PML-a povezanih s lijekom Tecfidera došlo je kod pacijenata koji su prethodno primali imunomodulatornu terapiju.

Kod prelaska pacijenata sa druge terapije koja modifikuje tok bolesti na lijek Tecfidera, treba razmotriti poluvrijeme eliminacije i mehanizam djelovanja druge terapije, kako bi se izbjegao aditivni imunološki efekat, uz istovremeno smanjenje rizika od reaktivacije MS-a.

Preporučuje se analiza kompletne krvne slike prije početka primjene lijeka Tecfidera i redovno tokom liječenja (vidjeti Krvni/laboratorijski testovi u tekstu iznad).

Teško oštećenje bubrega ili jetre

Lijek Tecfidera nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega ili jetre, zato je potreban oprez kod liječenja ovih pacijenata (vidjeti dio 4.2).

Teška aktivna bolest digestivnog trakta

Lijek Tecfidera nije ispitivan kod pacijenata sa teškom aktivnom bolešću digestivnog trakta, pa je potreban oprez kod liječenja ovih pacijenata.

Crvenilo uz osjećaj vrućine

U kliničkim istraživanjima, kod 34% pacijenata liječenih lijekom Tecfidera pojavilo se crvenilo uz osjećaj vrućine. Kod većine pacijenata kod kojih se pojavilo crvenilo uz osjećaj vrućine, ono je bilo blago ili umjereno. Podaci iz ispitivanja na zdravim dobrovoljcima ukazuju na to da je pojava crvenila uz osjećaj vrućine povezana sa dimetilfumaratom najvjerovatnije posredovana prostaglandinima. Kratkotrajna primjena 75 mg acetilsalicilne kiseline bez acidorezistentnog omotača može imati povoljan efekat kod pacijenata sa nepodnošljivim naletima crvenila uz osjećaj vrućine (vidjeti dio 4.5). U dva ispitivanja na zdravim dobrovoljcima, smanjile su se učestalost i ozbiljnost naleta crvenila uz osjećaj vrućine u periodu doziranja.

U kliničkim istraživanjima, 3 pacijenta od ukupno 2560 pacijenata liječenih dimetilfumaratom imala su ozbiljne simptome crvenila, koji su vjerovatno bili reakcije preosjetljivosti ili anafilaktoidne reakcije. Te neželjene reakcije nisu bile opasne po život, ali je zbog njih bila potrebna hospitalizacija. Propisivači i pacijenti treba da obrate pažnju na tu mogućnost u slučaju pojave teških reakcija crvenila (vidjeti djelove 4.2, 4.5 i 4.8).

Anafilaktičke reakcije

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi anafilakse/anafilaktoidne reakcije nakon primjene lijeka Tecfidera (videti dio 4.8.). Simptomi mogu uključivati dispneju, hipoksiju, hipotenziju, angioedem, osip ili urtikariju. Mehanizam kojim dimetilfumarat izaziva anafilaksu nije poznat. Reakcije uglavnom nastaju nakon primjene prve doze, ali se mogu pojaviti u bilo kom trenutku tokom liječenja i mogu biti ozbiljne i opasne po život. Pacijentima je potrebno savjetovati da prekinu sa primjenom lijeka Tecfidera i da potraže hitnu medicinsku pomoć ukoliko primijete znake ili simptome anafilakse. Terapija se ne smije ponovno započeti (vidjeti dio 4.8).

Infekcije

U placebo kontrolisanim ispitivanjima faze 3, učestalost infekcija (60% u odnosu na 58%) i ozbiljnih infekcija (2% u odnosu na 2%) bila je slična kod pacijenata liječenih lijekom Tecfidera ili placebom.

Međutim, ako pacijent razvije ozbiljnu infekciju zbog imunomodulatornih svojstava lijeka Tecfidera (vidjeti dio 5.1), mora se razmotriti prekid liječenja lijekom Tecfidera i moraju se procijeniti koristi i rizici prije ponovnog započinjanja terapije. Pacijente koji dobijaju lijek Tecfidera treba uputiti da ljekaru prijave simptome infekcije. Pacijenti sa ozbiljnim infekcijama ne smiju započeti liječenje lijekom Tecfidera sve dok infekcija(e) nije (nijesu) izliječena/e.

Nije zabilježena povećana učestalost ozbiljnih infekcija kod pacijenata s brojem limfocita <0,8 × 109/L ili <0,5 × 109/L (vidjeti dio 4.8). Ako se liječenje nastavi u prisustvu umjerene do teške produžene limfopenije, rizik od oportunističke infekcije, uključujući PML ne može biti isključen (vidjeti dio 4.4, dio PML).

Herpes zoster infekcije

Tokom primjene lijeka Tecfidera prijavljeni su slučajevi slučajevi herpes zostera (videti dio 4.8). Većina slučajeva nije bila ozbiljne prirode, ali prijavljeni su i ozbiljni slučajevi, uključujući diseminovani oblik herpes zostera, očni herpes zoster, ušni herpes zoster, neurološku herpes zoster infekciju, meningoencefalitis uzrokovan herpes zosterom i meningomijelitis uzrokovan herpes zosterom. Ove neželjene reakcije se mogu pojaviti u bilo kom trenutku tokom liječenja. Pacijente je potrebno pratiti na pojavu znakova i simptoma herpes zostera, naročito ako je istovremeno prisutna i limfocitopenija. U slučaju pojave herpes zostera, potrebno je primijeniti odgovarajuću terapiju. Kod pacijenata sa ozbiljnim herpes zoster infekcijama potrebno je razmotriti prekid terapije dok se infekcija ne izliječi (vidjeti dio 4.8).

Započinjanje terapije

Terapiju treba započeti postepeno kako bi se smanjila učestalost pojave crvenila i gastrointestinalnih neželjenih reakcija (vidjeti dio 4.2).

Fanconijev sindrom

Prijavljeni su slučajevi Fanconijevog sindroma povezani sa primjenom lijeka koji sadrži dimetilfumarat u kombinaciji sa drugim estrima fumarne kiseline. Rano dijagnostikovanje Fanconijevog sindroma i prekid terapije dimetilfumaratom važni su za sprječavanje nastanka oštećenja bubrega i osteomalacije, jer je ovaj sindrom obično reverzibilan. Njegovi najvažniji znakovi su: proteinurija, glikozurija (uz normalne nivoe šećera u krvi), hiperaminoacidurija i fosfaturija (može biti prisutna istovremeno sa hipofosfatemijom). Progresija može uključivati simptome kao što su poliurija, polidipsija i slabost proksimalnih mišića. U rijetkim slučajevima može se pojaviti hipofosfatemijska osteomalacija sa nelokalizovanim bolovima u kostima, povišenim nivoom alkalne fosfataze u serumu i stres frakturama. Važno je imati na umu da se Fanconijev sindrom može pojaviti i bez povišenih nivoa kreatinina ili smanjene brzine glomerularne filtracije. U slučaju pojave nejasnih simptoma, potrebno je uzeti u obzir Fanconijev sindrom i sprovesti odgovarajuća ispitivanja.

Pomoćne supstance

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po kapsuli, tj suštinski je „bez natrijuma“.

Antineoplastične, imunosupresivne ili kortikosteroidne terapije

Lijek Tecfidera nije ispitivan u kombinaciji s antineoplastičnim ili imunosupresivnim terapijama, zato je potreban oprez tokom istovremene primjene. U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, istovremeno liječenje relapsa s kratkotrajnom intravenskom primjenom kortikosteroida nije bilo povezano s klinički relevantnim porastom infekcije.

Vakcine

Tokom terapije lijekom Tecfidera može se razmotriti istovremena vakcinacija mrtvim vakcinama prema nacionalnom programu vakcinisanja. U kliničkom ispitivanju koje je uključivalo 71 pacijenta sa RRMS-o,, pacijenti koji su primali lijek Tecfidera u dozi od 240 mg dvaput dnevno tokom najmanje 6 mjeseci (n=38) ili nepegilovani interferon najmanje 3 mjeseca (n=33) razvili su uporediv imunološki odgovor (definisan kao povećanje titra nakon vakcinisanja za ≥2 puta u odnosu na onaj pre vakcinisanja) na toksoid tetanusa (recall antigen) i polisaharidnu konjugovanu vakcinu protiv meningokoka tipa C (novi antigen), dok je imunološki odgovor na različite serotipove nekonjugovane 23-valentne polisaharidne vakcine protiv pneumokoka (antigen nezavistan od T ćelija) varirao u obje terapijske grupe. Pozitivan imunološki odgovor definisan kao povećanje titra antitijela za ≥4 puta na te tri vakcine, postignut je kod manjeg broja pacijenata u obje terapijske grupe. Zabelježen je nešto veći broj pacijenata sa odgovorom na toksoid tetanusa i pneumokokni polisaharid serotipa 3 u grupi koja je primala nepegilovani interferon.

Nema kliničkih podataka o efikasnosti i bezbjednosti živih atenuisanih vakcina kod pacijenata koji uzimaju lijek Tecfidera. Žive vakcine mogu predstavljati povećan rizik od kliničke infekcije i ne smiju se dati pacijentima liječenim lijekom Tecfidera, osim u izuzetnim slučajevima, kada se smatra da je ovaj potencijalni rizik manji od rizika za pojedinca, ako se ne vakciniše.

Ostali derivati fumaratne kiseline

Tokom liječenja lijekom Tecfidera treba izbjegavati istovremenu upotrebu (topikalnu ili sistemsku) drugih derivata fumarne kiseline.

Kod ljudi, esteraze ekstenzivno metabolišu dimetilfumarat prije nego što dođe u sistemsku cirkulaciju, i dalji metabolizam se odvija kroz ciklus trikarboksilne kiseline, bez posredovanja sistema citohroma P450 (CYP). Nisu indentifikovani potencijalni rizici od interakcije ljekova u in vitro ispitivanjima inhibicije i indukcije CYP-a, ispitivanju p-glikoproteina ili ispitivanjima vezivanja dimetilfumarata i monometilfumarata (primarni metabolit dimetilfumarata) na proteine.

Efekti drugih ljekova na dimetilfumarat

Uobičajeno korišćeni ljekovi kod pacijenata sa multiplom sklerozom, intramuskularni interferon beta-1a i glatiramer acetat, klinički su ispitani na potencijalne interakcije sa dimetilfumaratom i pokazalo se da nisu promijenili farmakokinetički profil dimetilfumarata.

Dokazi iz ispitivanja na zdravim dobrovoljcima ukazuju na to da je pojava crvenila uz osjećaj vrućine povezana sa lijekom Tecfidera najvjerovatnnije posredovana prostaglandinima. U dva ispitivanja na zdravim dobrovoljcima, primjena 325 mg (ili ekvivalenta) acetilsalicilne kiseline bez acidorezistentnog omotača, 30 minuta prije davanja lijeka Tecfidera, tokom 4 dana odnosno kroz 4 nedjelje doziranja, nije promijenila farmakokinetički profil lijeka Tecfidera. Kod pacijenata sa RRMS-om potrebno je razmotriti moguće rizike povezane sa upotrebom acetilsalicilne kiseline prije nego što se ona primijeni istovremeno sa lijekom Tecfidera. Dugotrajna (>4 nedjelje) neprekidna upotreba acetilsalicilne kiseline nije ispitana (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Uporedna terapija sa nefrotoksičnim ljekovima (kao što su aminoglikozidi, diuretici, nesteroidni antiinflamatorni ljekovi ili litijum) može povećati potencijal neželjenih dejstava na nivou bubrega (npr. proteinuriju, vidjeti dio 4.8) kod pacijenata koji uzimaju lijek Tecfidera (vidjeti dio 4.4 Krvni/laboratorijski testovi).

Konzumiranje umjerenih količina alkohola nije imalo uticaja na djelovanje dimetilfumarata i nije bilo povezano sa povećanjem neželjenih dejstava. Konzumiranje velikih količina jakih alkoholnih pića (više od 30 vol. % alkohola) treba izbjegavati sat vremena nakon uzimanja lijeka Tecfidera, jer alkohol može dovesti do povećanja učestalosti gastrointestinalnih neželjenih dejstava.

Efekti dimetilfumarata na druge ljekove

In vitro ispitivanja indukcije CYP-a nisu pokazala interakciju između lijeka Tecfidera i oralnih kontraceptiva. U jednom in vivo ispitivanju, istovremena primjena lijeka Tecfidera sa kombinovanim oralnim kontraceptivima (norgestimat i etinilestradiol) nije značajno promijenila izloženost oralnim kontraceptivima. Iako nijesu sprovedena ispitivanja interakcija sa oralnim kontraceptivima koji sadrže druge progestagene, uticaj lijeka Tecfidera na izloženost tim kontraceptivima se ne očekuje.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

Trudnoća

Dostupna je umjerena količina podataka o trudnicama (između 300-1000 ishoda trudnoća), na osnovu registra trudnoća i spontanih prijava nakon stavljanja lijeka u promet. Registar trudnoća za lijek Tecfidera sadrži prospektivno prikupljene podatke o 289 ishoda trudnoća kod pacijentkinja sa MS koje su bile izložene dimetilfumaratu. Medijana trajanja izloženosti dimetilfumaratu bila je 4,6 gestacijskih nedjelja uz ograničenu izloženost nakon šeste gestacijske nedjelje (44 ishoda trudnoća). Izloženost dimetilfumaratu tokom tako rane trudnoće ne ukazuje na malformativnu ili feto/neonatalnu toksičnost u poređenju sa opštom populacijom. Nije poznat rizik dugotrajnije izloženosti dimetilfumaratu ili izloženosti u kasnijim fazama trudnoće.

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavanje primjene lijeka Tecfidera tokom trudnoće. Lijek Tecfidera se smije primijeniti tokom trudnoće samo ako je potreba jasna i ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se dimetilfumarat ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/odojče. Potrebno je odlučiti da li treba prekinuti dojenje ili terapiju lijekom Tecfidera uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije za ženu.

Plodnost

Nema podataka o uticaju dimetilfumarata na plodnost kod ljudi. Podaci iz pretkliničkih ispitivanja ne ukazuju na to da bi dimetilfumarat bio povezan sa povećanim rizikom od smanjenja plodnosti (vidjeti dio 5.3).

Lijek Tecfidera nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije (učestalost ≥10%) su navala crvenila (35%) i gastrointestinalne smetnje (npr. dijareja (14%), mučnina (12%), bol u stomaku (10%), bol u gornjem dijelu stomaka (10%)). Navala crvenila i gastrointestinalne smetnje imaju tendenciju da se jave rano u toku liječenja (prvenstveno u prvom mjesecu), a pacijenti kod kojih se pojave navala crvenilo i gastrointestinalne smetnje, mogu ih i dalje povremeno imati tokom cijelog perioda liječenja lijekom Tecfidera. Najčešće prijavljene neželjene reakcije koje su dovele do prekida terapije su navala crvenila (3%), i gastrointestinalne smetnje (4%).

U placebo kontrolisanim i nekontrolisanim kliničkim ispitivanjima faze 2 i faze 3, ukupno 2513 pacijenata primalo je lijek Tecfidera u periodu do 12 godina, sa ukupnom izloženosti koja je ekvivalentna 11318 pacijenata–godina. Ukupno 1169 pacijenata primalo je terapiju lijekom Tecfidera najmanje 5 godina, a 426 pacijenata primalo je terapiju lijekom Tecfidera najmanje 10 godina. Iskustvo u nekontrolisanim kliničkim istraživanjima u skladu je sa iskustvom dobijenim u placebo kontrolisanim kliničkim istraživanjima.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije, koje proizilaze iz kliničkih studija, postmarketinčkih studija bezbjednosti i spontanog prijavljivanja prikazane su u donjoj tabeli.

Neželjene reakcije su prikazane kao preporučeni MedDRA termini prema MedDRA klasifikaciji organskih sistema. Učestalost neželjenih reakcija je izražena prema sljedećim kategorijama:

• veoma često (≥1/10)
• često (≥1/100 do <1/10)
• povremeno (≥1/1.000 do <1/100)
• rijetko (≥1/10.000 do <1/1.000)
• veoma rijetko (<1/10.000)
• nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

MedDRA klasifikacija organskih sistema	Neželjena reakcija	Kategorija učestalosti
Infekcije i infestacije	gastroenteritis	često
	progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)	nepoznato
	herpes zoster	nepoznato
Poremećaji krvi i limfnog sistema	limfopenija	često
	leukopenija	često
	trombocitopenija	povremeno
Poremećaji imunog sistema	preosjetljivost	povremeno
	anafilaksa	nepoznato
	dispneja	nepoznato
	hipoksija	nepoznato
	hipotenzija	nepoznato
	angioedem	nepoznato
Poremećaji nervnog sistema	osjećaj žarenja	često
Vaskularni poremećaji	navala crvenila	veoma često
	navala vrućine	često
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	rinoreja	Nepoznata učestalost
Poremećaji gastrointestinalnog sistema	dijareja	veoma često
	mučnina	veoma često
	bol u gornjem dijelu stomaka	veoma često
	bol u stomaku	veoma često
	povraćanje	često
	dispepsija	često
	gastritis	često
	poremećaji digestivnog trakta	često
Poremećaji jetre i žuči	povišena aspartat aminotransferaza	često
	povišena alanin aminotransferaza	često
	oštećenje jetre izazvano lijekom	rijetko
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	pruritus	često
	osip	često
	eritem	često
	alopecija	često
Poremećaji bubrega i mokraćnog sistema	proteinurija	često
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	osjećaj vrućine	često
Ispitivanja	ketoni mjereni u urinu	veoma često
	prisustvo albumina u urinu	često
	smanjen broj bijelih krvnih ćelija	često

Opis izdvojenih neželjenih reakcija

Navala crvenila

U placebo kontrolisanim ispitivanjima, učestalost navale crvenila (34% u odnosu na 4%) odnosno navale vrućine (7% u odnosu na 2%) bila je povećana kod pacijenata liječenih lijekom Tecfidera u poređenju s placebom. Navala crvenila je obično opisana kao navala crvenila ili navala vrućine, ali može uključiti i druge promjene (npr. toplinu, crvenilo, svrab i osjećaj žarenja). Pojave navale crvenila uglavnom se jave rano u toku liječenja (prvenstveno u prvom mjesecu). Kod pacijenata kod kojih se javi navala crvenila, to se može isprekidano ponavljati tokom liječenja lijekom Tecfidera. Kod većine takvih pacijenata, pojave navale crvenila su bile blage ili umjerene. Ukupno 3% pacijenata liječenih lijekom Tecfidera prekinulo je liječenje zbog navale crvenila. Učestalost ozbiljne navale crvenila, koja se može okarakterisati kao generalizovani eritem, osip i/ili pruritus, primijećena je kod manje od 1% pacijenata liječenih lijekom Tecfidera (vidjeti djelove 4.2, 4.4 i 4.5).

Gastrointestinalne smetnje

Učestalost gastrointestinalnih smetnji (npr. dijareja [14% u odnosu na 10%], mučnina [12% u odnosu na 9%], bol u gornjem dijelu stomaka [10% u odnosu na 6%], bol u stomaku [9% u odnosu na 4%], povraćanje [8% u odnosu na 5%] i dispepsija [5% u odnosu na 3%]) bila je povećana kod pacijenata liječenih lijekom Tecfidera u odnosu na placebo. Gastrointestinalne smetnje imaju tendenciju pojave rano tokom liječenja (prvenstveno u prvom mjesecu) i kod pacijenata s gastrointestinalnim smetnjama, te su se smetnje ponekad isprekidano ponavljale i tokom daljeg liječenja lijekom Tecfidera. Kod većine pacijenata kod kojih su se javile gastrointestinalne smetnje, one su bile blage ili umjerene. Četiri posto (4%) pacijenata liječenih lijekom Tecfidera prekinulo je liječenje zbog gastrointestinalnih smetnji. Ozbiljne gastrointestinalne smetnje, uključujući gastroenteritis i gastritis, primijećene su kod 1% pacijenata liječenih lijekom Tecfidera (vidjeti dio 4.2).

Neželjena dejstva na nivou jetre

Primijećeno je povećanje nivoa jetrenih transaminaza u placebo kontrolisanim ispitivanjima. Većina pacijenata s tim povećanjima imala je nivoe jetrenih transaminaza <3 puta GGN. Povećana učestalost povećanja nivoa jetrenih transaminaza kod pacijenata liječenih lijekom Tecfidera u odnosu na placebo primijećena je uglavnom tokom prvih 6 mjeseci liječenja. Povećanje nivoa alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze ≥3 puta od GGN, primijećeno je kod 5% odnosno 2% pacijenata koji su dobivali placebo te 6% i 2% pacijenata liječenih lijekom Tecfidera. Prekid liječenja zbog povećanih nivoa jetrenih transaminaza bio je <1% i sličan kod pacijenata liječenih lijekom Tecfidera ili placebom. Nije bilo povećanja nivoa transaminaza ≥3 puta od GGN s istovremenim povećanjem nivoa ukupnog bilirubina >2 puta od GGN.

Povećanje nivoa jetrenih enzima i slučajevi oštećenja jetre usled primjene lijeka (povećanja nivoa transaminaza ≥3 puta GGN uz istovremena povećanja nivoa ukupnog bilirubina >2 puta GGN) prijavljeni su kod primjene lijeka Tecfidera nakon stavljanja lijeka u promet. Ova neželjena dejstva su se povlačila sa prestankom liječenja.

Limfopenija

Većina pacijenata (>98%) u placebo kontrolisanim ispitivanjima imala je normalan broj limfocita prije početka liječenja. Nakon liječenja lijekom Tecfidera, srednja vrijednost broja limfocita smanjivala se tokom prve godine, nakon čega je uslijedio plato. U prosjeku se broj limfocita smanjio otprilike za 30% od osnovne vrijednosti. Srednja vrijednost i medijana broja limfocita ostali su u granicama normale. Vrijednosti broja limfocita <0,5 × 109/L primijećene su kod <1% pacijenata na placebu i kod 6% pacijenata liječenih lijekom Tecfidera. Broj limfocita <0,2 × 109/L primijećen je kod jednog pacijenta liječenog lijekom Tecfidera i kod niti jednog pacijenta na placebu.

U kliničkim studijama (kontrolisanim i nekontrolisanim), 41% pacijenata liječenih lijekom Tecfidera imalo je limfopeniju (definisanu u tim ispitivanjima kao < 0,91 × 109/L). Blaga limfopenija (broj ≥ 0,8 × 109/L do < 0,91 × 109/L) primijećena je kod 28% pacijenata; umjerena limfopenija (broj ≥0,5 × 109/L do ˂0,8 × 109/L) u trajanju od najmanje šest mjeseci primijećena je kod 11% pacijenata; teška limfopenija (broj <0.5 × 109/L) u trajanju od najmanje šest mjeseci je primijećena kod 2% pacijenata. U grupi sa teškom limfopenijom, kod većine broj limfocita je ostao <0.5 × 109/L tokom nastavka terapije.

Pored toga, u nekontrolisanoj, prospektivnoj studiji sprovedenoj nakon stavljanja lijeka u promet, u 48. nedjelji liječenja lijekom Tecfidera (n=185), broj T ćelija CD4+ smanjio se umjereno (broj ćelija ≥ 0,2 × 109/L do < 0,4 × 109/L) ili jako (< 0,2 × 109/L) kod do 37% odnosno 6% pacijenata, dok je broj T ćelije CD8+ češće bio smanjen kod do 59% pacijenata s brojem ćelija < 0,2 × 109/L i 25% pacijenata s brojem ćelija < 0,1 × 109/L. U kontrolisanim i nekontrolisanim kliničkim ispitivanjima, pacijenti koji su prekinuli terapiju lijekom Tecfidera sa brojem limfocita ispod DGN-a, praćeni su do povratka broja limfocita na DGN (vidjeti dio 5.1).

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Uz lijek Tecfidera zabilježeni su slučajevi infekcije John-Cunningham virusom (JCV-om) koja je prouzrokovala PML (vidjeti dio 4.4). PML može biti smrtonosan ili prouzrokovati tešku invalidnost. U jednom od kliničkih ispitivanja, 1 pacijent koji je uzimao lijek Tecfidera razvio je PML u stanju dugotrajne teške limfopenije (broj limfocita najčešće < 0,5 × 109/L tokom 3,5 godina), sa smrtnim ishodom. Nakon stavljanja lijeka u promet, PML se takođe javila u prisustvu umjerene i blage limfopenije (> 0,5 × 109/L do vrijednosti broja limfocita < DGN definisane referentnim rasponom lokalne laboratorije).

U nekoliko slučajeva PML-a u kojima su podgrupe T ćelija provjerene u vrijeme dijagnoze PML-a, T ćelije CD8+ su bile smanjene na < 0,1 × 109/L, dok je smanjenje broja T ćelija CD4+ variralo (od < 0,05 do 0,5 × 109/L) i bilo u korelaciji sa cjelokupnom težinom limfopenije (od < 0,5 × 109/L do vrijednosti broja limfocita < DGN). Posledično je odnos ćelija CD4+/CD8+ kod tih pacijenata bio povećan.

Čini se da dugotrajna umjerena do teška limfopenija povećava rizik od PML-a uz lijek Tecfidera. Ali do PML-a je došlo i kod pacijenata s blagom limfopenijom. Pored toga, većina slučajeva PML-a nakon stavljanja lijeka u promet pojavila se kod pacijenata starijih od 50 godina.

Infekcije virusom herpes zoster

Tokom primjene lijeka Tecfidera prijavljeni su slučajevi herpes zoster infekcija. U dugotrajnom nastavku kliničkog ispitivanja u kojemu je liječeno 1736 bolesnika s multiplom sklerozom, u približno njih 5% jedanput ili više puta došlo je do pojave herpes zostera, od čega je u 42% bolesnika zoster bio blagog, u 55% umjerenog, a u 3% teškog oblika. Vrijeme do pojave herpes zostera nakon primjene prve doze Tecfidere bilo je u rasponu od približno 3 mjeseca do 10 godina. U četiri bolesnika događaji su bili ozbiljni, ali svi su se oporavili. Kod većine pacijenata, uključujući i one kod kojih je nastupila ozbiljna herpes zoster infekcija, broj limfocita bio je iznad donje granice normale. Kod većine pacijenata s istovremenim brojem limfocita ispod donje granice normalnih vrijednosti, limfopenija je ocijenjena kao umjerena ili teška. U periodu nakon stavljanja lijeka u promet, većina slučajeva herpes zoster infekcija nije bila ozbiljna i riješena je terapijom. Podaci o apsolutnom broju limfocita (ABL) kod pacijenata sa herpes zoster infekcijom iz perioda nakon stavljanja lijeka u promet su ograničeni. Međutim, među prijavljenim slučajevima limfopenije kod većine pacijenata prijavljena je umjerena (≥ 0,5 × 109/L do < 0,8 × 109/L) ili teška (< 0,5 × 109/L do 0,2 × 109/L) limfopenija (vidjeti dio 4.4).

Laboratorijske abnormalnosti

U placebo kontrolisanim ispitivanjima mjerenje ketona u urinu (1+ ili više) bilo je više kod pacijenata liječenih lijekom Tecfidera (45%) u poređenju s placebom (10%). U kliničkim istraživanjima nisu primijećene nepovoljne kliničke posljedice.

Nivoi 1,25-dihidroksivitamina D smanjivali su se kod pacijenata liječenih lijekom Tecfidera u odnosu na placebo (nakon 2 godine medijana procenta smanjenja u odnosu na početne vrijednosti bila je 25% odnosno 15%), a nivoi paratiroidnog hormona (PTH) povećali su se kod pacijenata liječenih lijekom Tecfidera u odnosu na placebo (nakon 2 godine medijana procenta povećanja u odnosu na početne vrijednosti bila je 29% odnosno 15%). Srednje vrijednosti za oba parametra ostale su u normalnom rasponu.

Prolazno povećanje srednje vrijednosti broja eozinofila zabelježeno je tokom prva 2 mjeseca terapije.

Pedijatrijska populacija

U 96-nedjeljnom otvorenom, randomizovanom aktivno kontrolisanom ispitivanju kod pedijatrijskih pacijenata sa RRMS-om (n = 7 u dobi od 10 godina do manje od 13 godina i n = 71 u dobi od 13 do manje od 18 godina), liječeni su primjenom 120 mg dva puta na dan tokom 7 dana, a zatim 240 mg dva puta na dan do kraja liječenja. Bezbjednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata je izgledao sličan onom ranije primijećenom kod odraslih pacijenata.

Dizajn pedijatrijskog kliničkog ispitivanja razlikovao se od placebom kontrolisanih kliničkih ispitivanja kod odraslih. Stoga se ne može isključiti doprinos dizajna kliničkog ispitivanja razlikama u broju neželjenih reakcija između pedijatrijske i odrasle populacije.

Sljedeći neželjeni događaji bili su češće prijavljivani (> 10%) u pedijatrijskoj populaciji nego u odrasloj populaciji:

• Glavobolja je prijavljena kod 28% pacijenata liječenih lijekom Tecfidera u odnosu na 36% pacijenata liječenih interferonom beta-1a.

• Gastrointestinalni poremećaji su prijavljeni kod 74% pacijenata liječenih lijekom Tecfidera u odnosu na 31% pacijenata liječenih interferonom beta-1a. Među njima, bol u stomaku i povraćanje su bili najčešće prijavljeni uz primjenu lijeka Tecfidera.

• Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji su prijavljeni kod 32% pacijenata liječenih lijekom Tecfidera u odnosu na 11% pacijenata liječenih interferonom beta-1a. Među njima, orofaringealni bol i kašalj su bili najčešće prijavljena neželjena dejstva uz primjenu lijeka Tecfidera.

• Dismenoreja je prijavljena kod 17% pacijenata liječenih lijekom Tecfidera u odnosu na 7% pacijenata liječenih interferonom beta-1a.

U malom 24-nedjeljnom otvorenom nekontrolisanom ispitivanju kod pedijatrijskih pacijenata sa RRMS-om uzrasta od 13 do 17 godina (120 mg dva puta na dan tokom 7 dana, a zatim 240 mg dva puta na dan do kraja liječenja; n = 22), nakon čega je slijedio produžetak ispitivanja u trajanju od 96 nedjelja (240 mg dva puta na dan; populacija u kojoj se procjenjivala bezbjednost, n = 20), bezbjednosni profil je izgledao sličan onom primijećenom kod odraslih pacijenata.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Prijavljeni su slučajevi predoziranja lijekom Tecfidera. Simptomi opisani u tim slučajevima bili su u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom lijeka Tecfidera. Nema poznatih terapijskih intervencija koje bi povećale eliminaciju lijeka Tecfidera, niti ima poznatog antidota. U slučaju predoziranja, preporučuje se započinjanje suportivnog liječenja simptoma, kako je klinički indikovano.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, ostali imunosupresivi

ATC kod: L04AX07

Mehanizam dejstva

Mehanizam kojim dimetilfumarat ispoljava terapijske efekte u multiploj sklerozi nije u potpunosti razjašnjen. Pretklinička ispitivanja pokazuju da dimetilfumarat izaziva farmakodinamske odgovore prvenstveno aktivacijom signalnog puta nuklearnog transkripcijskog faktora Nrf2 [engl. nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2]. Pokazalo se da dimetilfumarat podstiče ekspresiju antioksidativnih gena zavisnih od Nrf2 kod pacijenata (npr. NAD(P)H dehidrogenaza, kinon 1; [NQO1]).

Farmakodinamski efekti

Efekti na imuni sistem

U pretkliničkim i kliničkim ispitivanjima, dimetilfumarat je pokazao protivupalne i imunomodulatorne osobine. Dimetilfumarat i monometilfumarat, primarni metabolit dimetilfumarata, značajno su smanjili aktivaciju imunih ćelija i naknadno otpuštanje pro-inflamatornih citokina kao odgovor na upalni nadražaj u pretkliničkim modelima. U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata s psorijazom, dimetilfumarat je uticao na fenotipove limfocita preko smanjenja profila pro-inflamatornih citokina (TH1, TH17) pa je bio sklon protivupalnoj produkciji (TH2). Dimetilfumarat je pokazao terapijsku aktivnost u višestrukim modelima upalne i neuroinflamatorne povrede. U ispitivanjima faze 3 na pacijentima sa multiplom sklerozom (DEFINE, CONFIRM i ENNDORSE), nakon liječenja lijekom Tecfidera, srednja vrijednost broja limfocita smanjivala se u prosjeku za otprilike 30% u odnosu na početnu vrijednost tokom prve godine, nakon čega je uslijedio plato. U ovim ispitivanjima, pacijenti koji su prekinuli terapiju sa brojem limfocita ispod donje granice normale (DGN, 0.9 × 109/L), praćeni su u pogledu povratka broja limfocita na DGN.

Slika 1. prikazuje udio pacijenata za koje je procijenjeno da su dostigli DGN na osnovu Kaplan-Meierove metode bez produžene teške limfopenije. Vrijednost na početku oporavka (engl. recovery baseline, RBL) je definisana kao posljednja vrijednost ABL-a tokom liječenja prije ukidanja liječenja. Procijenjeni udio pacijenata sa blagom, umjerenom ili teškom limfopenijom pri RBL-u, kod kojih se broj limfocita oporavio do DGN-a (ABL ≥ 0,9 ×109/L) u 12. nedjelji i 24. nedjelji, prikazan je u tabelama 1., 2. i 3., uz 95%-tne intervale pouzdanosti. Standardna greška Kaplan-Meier procjenitelja funkcije preživljavanja izračunata je pomoću Greenwoodove formule.

Slika 1: Kaplan-Meierova metoda; Udio pacijenata kod kojih se broj limfocita oporavio do DGN-a ≥ 910 ćelija/mm3 (0.9 × 109/L) u odnosu na vrijednost na početku oporavka (RBL)

––

Napomena: 500 ćelija/mm3, 800 ćelija/mm3, 910 ćelija/mm3 odgovara 0,5 × 109/l, 0,8 × 109/l

odnosno 0,9 × 109/l.

Tabela 1: Kaplan-Meierova metoda; Udio pacijenata procijenjenih da će dostići DGN, blaga limfopenija prema vrijednosti na početku oporavka (RBL); pacijenti sa produženom teškom limfopenijom su isključeni

a Bolesnici s ABL < 0,9 × 109/l i ≥ 0,8 × 109/l na RBL-u, izuzev bolesnika s produljenom teškom limfopenijom.

Tabela 2: Kaplan-Meierova metoda; Udio pacijenata procijenjenih da će dostići DGN, umjerena limfopenija prema vrijednosti na početku oporavka (RBL); pacijenti sa produženom teškom limfopenijom su isključeni

a Bolesnici s ABL < 0,8 × 109/l i ≥ 0,5 × 109/l na RBL-u, izuzev bolesnika s produljenom teškom limfopenijom.

Tabela 3: Kaplan-Meierova metoda; Udio pacijenata procijenjenih da će dostići DGN, teška limfopenija prema vrijednosti na početku oporavka (RBL); pacijenti sa produženom teškom limfopenijom su isključeni

a Bolesnici s ABL < 0,5 × 109/l na RBL-u, izuzev bolesnika s produljenom teškom limfopenijom.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Sprovedena su dva, 2-godišnja, randomizovana, dvostruko slijepa, placebo kontrolisana ispitivanja kod pacijenata s RRMS-om [DEFINE sa 1234 pacijenta i CONFIRM sa 1417 pacijenata]. Pacijenti sa progresivnim oblikom MS nisu bili uključeni u ova ispitivanja.

Efikasnost (vidjeti tabelu 4) i bezbjednost pokazani su kod ispitanika sa proširenom skalom ocjene onesposobljenosti (eng. Expanded Disability Status Scale, EDSS) u rasponu od 0 do 5 bodova uključeno, koji su doživjeli najmanje 1 relaps tokom godine prije randomizacije, ili su u roku od 6 sedmica pre randomizacije imali MR mozga koja je pokazala najmanje jednu gadolinijum-pozitivnu (Gd+) leziju. Ispitivanje CONFIRM bilo je slijepo za ocjenjivača (tj. ljekar/ispitivač koji procjenjuje odgovor na liječenje u ispitivanju ne zna koju supstancu uzima ispitanik) i uključivalo je za poređenje referentni lijek glatiramer acetat.

U Ispitivanju DEFINE, pacijenti su imali sljedeće medijane osnovnih parametara: starost 39 godina, trajanje bolesti 7,0 godina, EDSS bodovi 2,0. Osim toga, 16% pacijenata imalo je EDSS bodove > 3,5, 28% je imalo ≥ 2 relapsa u prethodnoj godini, a 42% je prethodno dobilo drugo odobreno liječenje za MS. U MRI kohorti, 36% pacijenata koji su ušli u ispitivanje imali su Gd + lezije na početku (srednja vrijednost broja Gd + lezija 1,4).

U Ispitivanju CONFIRM, pacijenti su imali sljedeće medijane osnovnih parametara na početku ispitivanja: starost 37 godina, trajanje bolesti 6,0 godina, i EDSS bodova 2,5. Osim toga, 17 % pacijenata imalo je EDSS bodova > 3,5, 32 % je imalo ≥ 2 relapsa u prethodnoj godini, a 30% je prethodno dobilo drugo odobreno liječenje za MS. U MRI kohorti, 45% pacijenata koji su ušli u ispitivanje imali su Gd + lezije na početku (srednja vrijednost broja Gd + lezija 2,4).

U poređenju sa placebom, pacijenti liječeni lijekom Tecfidera imali su klinički značajno i statistički značajno smanjenje: primarnog parametara praćenja ispitivanja DEFINE, udio pacijenata s relapsom unutar 2 godine , i primarnog parametra praćenja ispitivanja CONFIRM, godišnje stopa relapsa (engl. annualised relapse rate, ARR) unutar 2 godine.

Tablica 4: Kliničke mjere ishoda i mjere ishoda MR snimanja u ispitivanjima DEFINE i CONFIRM

aSve analize kliničkih mjera ishoda su bile u populaciji s namjerom liječenja (engl. intent-to-treat); bMR analiza je koristila MR kohortu

*P-vrijednost < 0,05; **P-vrijednost < 0,01; ***P-vrijednost < 0,0001; #nema statističke značajnosti

1736 prikladnih pacijenata s RRMS-om iz pivotalnih ispitivanja (DEFINE i CONFIRM) uključeno je u otvoreni, nekontrolisani nastavak ispitivanja u trajanju od 8 godina (ENDORSE). Primarni cilj ispitivanja bio je procjena dugoročne bezbjednosti lijeka Tecfidera kod pacijenata s RRMS-om. Od 1736 pacijenata, približno polovina njih (909, 52%) je bilo na terapiji 6 godina ili duže. 501 pacijent je kontinuirano bio na terapiji lijekom Tecfidera 240 mg dva puta dnevno kroz sva 3 ispitivanja, a 249 pacijenata koji su prethodno primali placebo u ispitivanjima DEFINE i CONFIRM je primalo terapiju od 240 mg dva puta dnevno u ispitivanju ENDORSE. Pacijenti koji su kontinuirano primali terapiju dva puta dnevno, liječeni su do 12 godina.

Tokom ispitivanja ENDORSE, više od polovine svih pacijenata koji su bili na terapiji lijekom Tecfidera 240 mg dva puta dnevno nije imalo relaps. Kod pacijenata koji su bili kontinuirano na terapiji dva puta dnevno kroz sva 3 ispitivanja, prilagođen ARR je bio 0,187 (95%-tni CI: 0,156; 0,224) u ispitivanjima DEFINE i CONFIRM i 0,141 (95%-tni CI: 0,119; 0,167) u ispitivanju ENDORSE. Kod pacijenata koji su prethodno primali placebo, prilagođen ARR je smanjen sa 0,330 (95%-tni CI: 0,266; 0,408) u ispitivanjima DEFINE i CONFIRM na 0,149 (95%-tni CI: 0,116; 0,190) u ispitivanju ENDORSE.

U ispitivanju ENDORSE, većina pacijenata (> 75%) nije imala potvrđenu progresiju onesposobljenosti (mjereno 6-mjesečnom održanošću progresije onesposobljenosti). Objedinjeni rezultati iz sva tri ispitivanja pokazuju da pacijenti koji su bili na terapiji lijekom Tecfidera imaju dosljedne i niske stope potvrđene progresije onesposobljenosti uz blagi porast prosečnih EDSS bodova kroz ispitivanje ENDORSE. MR procjene do 6. godine, uključujući 752 pacijenta koji su prethodno bili uključeni u MR kohortu u ispitivanjima DEFINE i CONFIRM, pokazale su da većina pacijenata (približno 90%) nije imala Gd+ lezije. Tokom perioda od 6 godina, godišnje prilagođen prosečan broj novih ili novoproširenih T2 i novih T1 lezija ostao je nizak.

Efikasnost kod pacijenata s visoko aktivnom bolešću:

U ispitivanjima DEFINE i CONFIRM, zabilježen je dosljedan efekat liječenja relapsa u podgrupi pacijenata s visoko aktivnom bolešću, dok efekat u vremenu do 3 mjeseca kontinuiranog napredovanja onesposobljenosti nije jasno utvrđen. Zbog dizajna ispitivanja, visoko aktivna bolest je definisana kao što slijedi:

• Pacijenti sa 2 ili više relapsa u jednoj godini, i sa jednom ili više Gd-pozitivnih lezija na MRI mozga (n=42 u DEFINE; n=51 u CONFIRM), ili
• Pacijenti koji nisu odgovorili na potpunu i odgovarajuću terapiju (najmanje godinu dana liječenja) beta-interferonom, nakon što su imali najmanje 1 relaps u prethodnoj godini dok su bili na terapiji, i najmanje 9 T2-hiperintenzivnih lezija u kranijalnoj MRI ili najmanje 1 Gd-pozitivnu leziju, ili pacijenti sa nepromijenjenom ili povećanom stopom relapsa u prethodnoj godini u poređenju sa prethodne 2 godine (n=177 u DEFINE; n=141 u CONFIRM).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Tecfidera kod pedijatrijskih pacijenata sa RRMS-om procijenjene su u randomiziranom, otvorenom, aktivno kontrolisanom ispitivanju (interferon beta-1a) na paralelnim grupama pacijenata sa RRMS-om uzrasta od 10 do manje od 18 godina. Sto pedeset pacijenata je randomizirano tako da su tokom 96 nedjelja primali dimetil fumarat (240 mg dva puta na dan, oralno) ili interferon beta-1a (30 μg i.m. jednom sedmično). Primarna mjera ishoda bila je udio pacijenata bez novih ili novo proširenih hiperintenzivnih T2 lezija na MR snimkama mozga u 96. nedjelji. Glavna mjera sekundarnog ishoda bila je broj novih ili novo proširenih hiperintenzivnih T2 lezija na MR snimkama mozga u 96. nedjelji. Podaci su obrađeni deskriptivnom statistikom, jer za primarnu mjeru ishoda nije bilo unapred planirane potvrdne hipoteze.

Udio pacijenata u ITT populaciji bez novih ili novo proširenih T2 lezija na MR snimkama u 96. nedjelji u odnosu na početni broj iznosio je 12,8% u grupi koja je primala dimetil fumarat u odnosu na 2,8% u grupi koja je primala interferon beta-1a. Prosječni broj novih ili novo proširenih T2 lezija u 96. nedjelji u odnosu na početni broj, prilagođen za broj T2 lezija na početku i uzrast (ITT populacija isključujući pacijente bez MR pretraga) bio je 12,4 za dimetil fumarat i 32,6 za interferon beta-1a.

Do kraja 96-nedjeljnog otvorenog ispitivanja, vjerovatnoća kliničkog relapsa bila je 34% u grupi koja je primala dimetil fumarat i 48% u grupi koja je primala interferon beta-1a.

Bezbjednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 13 do manje od 18 godina) koji su primali lijek Tecfidera kvalitativno je bio konzistentan sa onim koji je ranije primijećen kod odraslih pacijenata (vidjeti dio 4.8).

Oralno primijenjen dimetilfumarat prolazi brzu presistemsku hidrolizu pomoću esteraza i pretvara se u svoj primarni metabolit, monometilfumarat, koji je takođe aktivan. Dimetilfumarat se ne može kvantifikovati u plazmi nakon oralne primjene lijeka Tecfidera. Prema tome, sve farmakokinetičke analize u odnosu na dimetilfumarat su obavljene sa plazma koncentracijama monometilfumarata. Farmakokinetički podaci su dobijeni kod ispitanika sa multiplom sklerozom i kod zdravih dobrovoljaca.

Resorpcija

Tmax monometilfumarata je 2 do 2,5 sati. Budući da lijek Tecfidera, gastrorezistentne kapsule, tvrde, sadrži mikrotablete koje su zaštićene acidorezistentnim omotačem, resorpcija ne započinje sve dok kapsule ne napuste želudac (generalno manje od 1 sata). Nakon što su ispitanici sa multiplom sklerozom uzimali lijek od 240 mg dva puta dnevno sa hranom, medijana maksimalne vrijednosti (Cmax) je bila 1,72 mg/L, a ukupna površina ispod krive (PIK) izloženost je bila 8,02 h.mg/L. Cmax i PIK generalno su se povećavali približno proporcionalno dozi u ispitivanom rasponu (120 mg do 360 mg). Kod ispitanika sa multiplom sklerozom, dvije doze od 240 mg su primijenjene u razmaku od 4 sata, kao dio rasporeda doziranja od tri puta dnevno. To je dovelo do minimalne akumulacije izloženosti, doprinoseći povećanju medijane Cmax od 12% u odnosu na doziranje od dva puta dnevno (1,72 mg /L za dva puta dnevno u poređenju sa 1,93 mg/L za tri puta dnevno) bez bezbjednosnih posljedica.

Hrana nema klinički značajan efekat na izloženost dimetilfumaratu. Međutim, lijek Tecfidera treba uzeti s hranom, jer se time poboljšava podnošljivost, s obzirom na crvenilo uz osjećaj vrućine ili gastrointestinalna neželjena dejstva (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Prividni volumen raspodjele nakon oralne primjene 240 mg dimetilfumarata varira između 60 L i 90 L. Vezivanje monometilfumarata na proteine ljudske plazme generalno je između 27% i 40%.

Biotransformacija

Kod ljudi, dimetilfumarat je vrlo podložan metabolisanju, tako da se manje od 0,1% doze izlučuje u nepromijenjenom obliku u urin. Prije nego što dođe u sistemski krvotok, dimetilfumarat se početno metaboliše esterazama koje su rasprostranjene u gastrointestinalnom traktu, krvi i tkivima. Nakon toga, dimetilfumarat se metaboliše u ciklusu trikarboksilne kiseline bez posredovanja citohrom P450 (CYP) sistema. Ispitivanje jednokratnom dozom od 240 mg 14C-dimetilfumarata je pokazalo da je glukoza predominantni metabolit u ljudskoj plazmi. Drugi cirkulišući metaboliti uključuju fumarnu kiselinu, citratnu kiselinu i monometilfumarat. Nizvodni metabolizam fumarne kiseline se odvija kroz ciklus trikarboksilne kiseline, tako da je izdisanje CO2 glavni put eliminacije.

Eliminacija

Glavni put eliminacije dimetilfumarata je izdisanje CO2, čime se eliminiše 60% doze. Sekundarni putevi eliminacije su preko bubrega i fecesa, što čini 15,5% odnosno 0,9% doze.

Terminalno poluvrijeme eliminacije monometilfumarata je kratko (oko 1 sat), tako da nakon 24 sata kod većine pojedinaca nema cirkulišućeg monometilfumarata. U terapijskom režimu s višestrukim dozama dimetilfumarata ne dolazi do akumulacije dimetilfumrata ili monometilfumarata.

Linearnost

Izloženost dimetilfumaratu povećava se na približno dozno-zavistan proporcionalan način s jednokratnim i višekratnim dozama u ispitivanom rasponu od 120 mg do 360 mg.

Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata

Na osnovu rezultata analize varijanse (eng. Analysis of Variance, ANOVA), tjelesna težina je glavna kovarijanta izloženosti (prema Cmax i PIK) kod ispitanika sa RRMS-om, ali ne utiče na mjere bezbjednosti i efikasnosti procijenjene u kliničkim ispitivanjima.

Pol i starost nisu imali klinički značajan uticaj na farmakokinetiku dimetilfumarata. Farmakokinetika kod pacijenata starih 65 i više godina nije ispitivana.

Oštećenje bubrega

Budući da je bubrežna eliminacija sekundarni put eliminacije dimetilfumarata, što čini manje od 16% primijenjene doze, procjena farmakokinetike kod pojedinaca s oštećenjem bubrega nije sprovedena.

Oštećenje jetre

Budući da esteraze metabolišu dimetilfumarat i monometilfumarat, bez posredovanja sistema CYP450, procjena farmakokinetike kod pojedinaca s oštećenjem jetre nije sprovedena.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički profil dimetilfumarata u dozi od 240 mg primjenjivanoj dva puta dnevno bio je procijenjen u malom, otvorenom, nekontrolisanom ispitivanju kod pacijenata sa RRMS-om uzrasta od 13 do 17 godina (n=21). Farmakokinetika lijeka Tecfidera kod ovih adolescentnih pacijenata bila je u skladu sa onom prethodno primijećenom kod odraslih pacijenata (Cmax: 2,00±1,29 mg/l; PIK0-12hr: 3,62±1,16 h.mg/l, što odgovara ukupnom dnevnom PIK u od 7,24 h.mg/l).

Neželjena dejstva opisana u djelovima Toksikologija i Reproduktivna toksičnost, u nastavku, nisu bila primijećena u kliničkim ispitivanjima, ali su viđena kod životinja na nivoima izloženosti sličnim kliničkim nivoima izloženosti.

Genotoksičnost

Dimetilfumarat i monometilfumarat bili su negativni u nizu in vitro testova za ispitivanje mutagenosti (Amesov test, hromozomska aberacija u ćelijama sisara). Dimetilfumarat je bio negativan u in vivo mikronukleusnom testu kod pacova.

Karcinogeneza

Ispitivanja karcinogenosti dimetilfumarata sprovedena su u periodu do 2 godine kod miševa i pacova. Dimetilfumarat je primijenjen oralno u dozama od 25, 75, 200 i 400 mg/kg/dan kod miševa, i u dozama od 25, 50, 100 i 150 mg/kg/dan kod pacova.

Kod miševa, učestalost bubrežnog tubularnog karcinoma i adenoma Levdigovih ćelija testisa bila je povećana kod 75 mg/kg/dan, pri ekvivalentnoj izloženosti (PIK) preporučene ljudske doze. Kod pacova, učestalost bubrežnog tubularnog karcinoma bila je povećana kod 100 mg/kg/dan, pri približno 2 puta većoj izloženosti od preporučene ljudske doze. Nije poznat značaj ovih nalaza za rizik po ljude.

Učestalost papiloma skvamoznih ćelija i karcinoma nežljezdanog želuca (predželuca) bila je povećana pri ekvivalentnoj izloženosti preporučenoj ljudskoj dozi kod miševa i ispod izloženosti preporučenoj ljudskoj dozi kod pacova (na osnovu PIK). Predželudac kod glodara nema ekvivalenta kod ljudi.

Toksikologija

Pretklinička ispitivanja sprovedena su kod glodara, kunića i majmuna sa suspenzijom dimetilfumarata (dimetilfumarat u 0,8% hidroksipropilmetilcelulozi) koja je primijenjena gastričnom sondom. Ispitivanje hronične toksičnosti kod pasa sprovedeno je oralnom primjenom kapsula dimetilfumarata.

Primijećene su promjene na bubrezima nakon ponavljane oralne primjene dimetilfumarata kod miševa, pacova, pasa i majmuna. Kod svih vrsta životinja primijećena je regeneracija bubrežnog tubularnog epitela, što upućuje na pojavu povrede. Kod pacova s doživotnim doziranjem (2-godišnje ispitivanje) primijećena je bubrežna tubularna hiperplazija. Kod pasa koji su dnevne oralne doze dimetilfumarata primali 11 mjeseci, granica izračunata za kortikalnu atrofiju primijećena je na osnovu PIK kod doze 3 puta veće od preporučene. Kod majmuna koji su dnevne oralne doze dimetilfumarata primali 12 mjeseci, nekroza pojedinih ćelija primijećena je na osnovu PIK kod doze 2 puta veće od preporučene. Intersticijska fibroza i kortikalna atrofija primijećene su na osnovu PIK kod doze 6 puta veće od preporučene. Nije poznat značaj ovih nalaza za ljude.

Primijećena je degeneracija seminifernog epitela u testisima pacova i pasa. Nalazi su primijećeni kod približne preporučene doze kod pacova i one 3 puta veće od preporučene doze kod pasa (na osnovu PIK). Nije poznat značaj ovih nalaza za ljude.

U ispitivanjima u trajanju od 3 mjeseca ili dužim, nalazi u predželudcu miševa i pacova sastojali su se od hiperplazije skvamoznog epitela i hiperkeratoze, upale te papiloma skvamoznih ćelija i karcinoma. Predželudac miševa i pacova nema ekvivalenta kod ljudi.

Reproduktivna i razvojna toksičnost

Oralna primjena dimetilfumarata kod mužjaka pacova od 75, 250 i 375 mg/kg/dan prije i za vrijeme parenja nije imala uticaja na plodnost mužjaka do najviše testirane doze (najmanje 2 puta veće od preporučene doze na osnovu PIK). Oralna primjena dimetilfumarata kod ženki pacova od 25, 100 i 250 mg/kg/dan prije i za vrijeme parenja, i nastavkom do 7. dana gestacije, izazvala je smanjenje broja estrus faza po 14 dana, a povećala je broj životinja s dužim diestrusom pri najvišoj testiranoj dozi (11 puta većoj od preporučene doze na osnovu PIK). Međutim, ove promjene ne utiču na plodnost ili broj začetih vijabilnih fetusa.

Pokazano je da dimetilfumarat prelazi kroz membranu placente u krv fetusa kod pacova i kunića, sa odnosom plazma koncentracije fetusa prema majci 0,48 do 0,64 odnosno 0,1. Nisu zabilježene malformacije kod bilo koje doze dimetilfumarata kod pacova ili kunića. Primjena dimetilfumarata u oralnim dozama od 25, 100 i 250 mg/kg/dan gravidnim pacovima tokom perioda organogeneze dovela je do neželjenih dejstava kod majke kod doze 4 puta veće od preporučene na osnovu PIK i niske težine fetusa i usporenog okoštavanja (metatarzalne falange i falange zadnjih nogu) kod doze 11 puta veće od preporučene na osnovu PIK. Manja težina fetusa i usporeno okoštavanje smatrani su sekundarnim, zbog toksičnosti po majku (smanjena tjelesna težina i konzumacija hrane).

Oralna primjena dimetilfumarata od 25, 75 i 150 mg/kg/dan gravidnim ženkama kunića tokom organogeneze nije imala uticaja na embrio-fetalni razvoj, i dovela je do smanjenja tjelesne težine majke kod doze 7 puta veće od preporučene, i povećanog pobačaja kod doze 16 puta veće od preporučene na osnovu PIK.

Oralna primjena dimetilfumarata od 25, 100 i 250 mg/kg/dan pacovima tokom gravidnosti i dojenja dovela je do nižih tjelesnih težina u F1 potomstvu, i kašnjenja u seksualnom sazrijevanju F1 mužjaka kod doze 11 puta veće od preporučene na osnovu PIK. Nije bilo uticaja na plodnost u F1 potomstvu. Manja tjelesna težina potomstva smatrala se sekundarnom, zbog toksičnosti po majku.

Toksičnost u juvenilnih životinja

Dva ispitivanja toksičnosti sprovedena kod juvenilnih pacova sa dnevnom oralnom primjenom dimetil fumarata od 28. do 90. – 93. dana poslije okota (što odgovara uzrastu od otprilike 3 godine i više kod ljudi) otkrila su toksičnost za ciljane organe, bubreg i predželudac, sličnu onoj primećenoj kod odraslih životinja. U prvom ispitivanju, dimetil fumarat nije uticao na razvoj, neuroponašanje ili plodnost kod mužjaka i ženki do najviše doze od 140 mg/kg/dan (približno 4,6 puta više od preporučene doze za ljude na osnovu ograničenih podataka PIK-a kod pedijatrijskih pacijenata). Isto tako, u drugom ispitivanju na mužjacima juvenilnih pacova nijesu primijećeni nikakvi efekti na reproduktivne i pomoćne organe do najviše doze dimetil fumarata od 375 mg/kg/dan (oko 15 puta pretpostavljene vrijednosti PIK-a pri preporučenoj pedijatrijskoj dozi). Međutim, smanjeni sadržaj minerala i gustoća kostiju u femuru i lumbalnim pršljenovima bili su evidentni kod mužjaka juvenilnih pacova. Denzitometrijske promjene kostiju primijećene su kod juvenilnih pacova i nakon oralne primjene diroksimel fumarata, drugog estera fumarne kiseline koji se in vivo metabolizuje u isti aktivni metabolit monometil fumarat. NOAEL vrijednost denzitometrijskih promjena kod juvenilnih pacova je približno 1,5 puta veća od pretpostavljene vrijednosti PIK-a pri preporučenoj pedijatrijskoj dozi. Moguća je povezanost između efekata na kosti i manje tjelesne težine, ali se uloga direktnog efekta ne može isključiti. Nalazi na kostima od ograničenog su značaja za odrasle pacijente. Značaj za pedijatrijske pacijente nije poznat.

Sadržaj kapsule (gastrorezistentne mikrotablete)

celuloza, mikrokristalna

kroskarmeloza natrijum

talk, mikronizovani

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

magnezijum stearat

trietil citrat

metakrilna kiselina – metil metakrilat kopolimer (1:1)

metakrilna kiselina – etil akrilat kopolimer (1:1) disperzija 30%

simetikon

natrijum laurilsulfat

polisorbat 80

Omotač kapsule

želatin

titan dioksid (E171)

Brilliant Blue FCF (E133)

gvožđe oksid, žuti (E172)

Otisak na kapsuli (crna tinta)

šelak

kalijum hidroksid

gvožđe oksid, crni (E172)

Nije primjenljivo.

4 godine.

Čuvati na temperaturi ispod 30ºC.

Blistere čuvati u spoljašnjoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Tecfidera, 120 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda:

Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVDC-PVC aluminijumski blister koji sadrži 14 gastrorezistentnih kapsula. Aluminijumski blister je smješten u novčaniku (kartonskom blisteru sa oznakom dana (ujutru i uveče)).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister sa 14 gastrorezistentnih kapsula (ukupno 14 gastrorezistentnih kapsula) i Uputstvo za lijek

Tecfidera, 240 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda:

Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVDC-PVC aluminijumski blister koji sadrži 14 gastrorezistentnih kapsula. Aluminijumski blister je smješten u novčaniku (kartonskom blisteru sa oznakom dana (ujutru i uveče)).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 4 blistera sa po 14 gastrorezistentnih

kapsula (ukupno 56 gastrorezistentnih kapsula) i Uputstvo za lijek.

Nema posebnih uputstava.

Šta je lijek Tecfidera

Tecfidera je lijek koji sadrži aktivnu supstancu dimetilfumarat.

Čemu je namijenjen lijek Tecfidera

Lijek Tecfidera je namijenjen za liječenje relapsno-remitentne multiple skleroze (MS) kod pacijenata starosti 13 godina i više.

MS je dugotrajno stanje koje utiče na centralni nervni sistem (CNS), uključujući mozak i kičmenu moždinu. Relapsno-remitentna MS je karakterisana ponavljanim napadima (relapsima) simptoma nervnog sistema. Simptomi variraju od pacijenta do pacijenta, ali obično uključuju teškoće pri hodanju, poremećaje ravnoteže i probleme sa vidom (npr. zamagljen vid ili dvostruka slika). Ovi simptomi mogu u potpunosti nestati kad relaps prođe, ali neki problemi mogu i ostati.

Kako lijek Tecfidera djeluje

Smatra se da lijek Tecfidera djeluje zaustavljajući oštećenja mozga i kičmene moždine izazvana djelovanjem odbrambenog sistema tijela. To takođe može da pomogne u odlaganju budućeg pogoršanja Vaše MS-e.

Lijek Tecfidera ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na dimetilfumarat ili na neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6),
• ako se sumnja da bolujete od rijetke infekcije mozga zvane progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) ili ako Vam je PML potvrđena.

Kada uzimate lijek Tecfidera, posebno vodite računa:

Lijek Tecfidera može uticati na broj Vaših bijelih krvnih ćelija, na Vaše bubrege i jetru. Prije nego što počnete da uzimate lijek Tecfidera, ljekar će Vam raditi analize krvi kako bi provjerio broj bijelih krvnih ćelija i provjeriće da li Vaši bubrezi i jetra rade ispravno. Vaš ljekar će povremeno sprovoditi ove pretrage tokom liječenja. Ukoliko Vam se broj bijelih krvnih ćelija smanjuje tokom liječenja, Vaš ljekar može da razmotri dodatne testove ili prekid Vašeg liječenja.

Obavijestite svog ljekara prije uzimanja lijeka Tecfidera ako imate:

• tešku bolest bubrega,
• tešku bolest jetre,
• bolest želuca ili crijeva,
• ozbiljnu infekciju (kao što je upala pluća).

Tokom liječenja lijekom Tecfidera može doći do pojave herpes zostera. U nekim slučajevima došlo je i do ozbiljnih komplikacija. Ako sumnjate da imate bilo koji simptom herpes zostera, odmah obavijestite svog ljekara.

Ako mislite da se Vaša MS pogoršava (npr. osjećate slabost ili promjene vida) ili ako primijetite bilo kakve nove simptome, odmah se obratite svom ljekaru jer su to možda simptomi rijetke infekcije mozga zvane PML. PML je ozbiljno stanje koje može dovesti do teškog invaliditeta ili smrti.

Rijedak ali ozbiljan poremećaj funkcije bubrega nazvan Fanconijev sindrom prijavljen je pri primjeni lijeka koji sadrži dimetilfumarat u kombinaciji sa drugim estrima fumarne kiseline, a koristi se za liječenje psorijaze (kožno oboljenje). Ako primijetite da mokrite više nego uobičajeno, da ste žedniji i pijete više tečnosti nego inače, ako Vam se mišići čine slabijim, ako dođe do prijeloma kosti ili samo imate bolove, obratite se ljekaru što prije kako bi se to dalje ispitalo.

Djeca i adolescenti

Ovaj lijek nemojte davati djeci mlađoj od 10 godina jer za taj uzrast nema dostupnih podataka.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove, a naročito:

• ljekove koji sadrže estre fumarne kiseline (fumarate) a koriste se za liječenje psorijaze.
• ljekove koju utiču na tjelesni imuni sistem, uključujući hemoterapiju, imunosupresive ili druge ljekove koji se koriste za liječenje MS
• ljekove koji utiču na bubrege, uključujući i neke antibiotike (koji se koriste za liječenje infekcija), “tablete za mokrenje” (diuretici), određene tablete protiv bolova (kao što su ibuprofen i slični protivupalni ljekovi i ljekovi koji se izdaju bez ljekarskog recepta) i ljekove koji sadrže litijum.
• uzimanje lijeka Tecfidera s nekim vrstama vakcina (žive vakcine) može biti uzrok da dobijete infekciju, zato ih treba izbjegavati. Vaš doktor će Vas posavjetovati da li smijete da primite neke druge vrste vakcina (mrtve vakcine).

Uzimanje lijeka Tecfidera sa pićima

Konzumiranje više nego samo malih količina (više od 50 mL) jakih alkoholnih pića (sa više od 30 vol. % alkohola, npr. žestoka pića) se mora izbjegavati u roku od jednog sata nakon uzimanja lijeka Tecfidera, budući da alkohol može djelovati na ovaj lijek. To može dovesti do upale želuca (gastritis), naročito kod ljudi koji su već skloni gastritisu.

Primjena lijeka Tecfidera u periodu trudnoće i dojenja

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate da imate dijete, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Dostupne su ograničene informacije o efektima ovog lijeka na nerođeno dijete ako se koristi tokom trudnoće. Ne uzimajte lijek Tecfidera ako ste trudni, osim ako nijeste o tome razgovarali sa svojim ljekarom i ovaj lijek vam je očigledno neophodan.

Dojenje

Nije poznato da li se aktivna supstanca lijeka Tecfidera izlučuje u majčino mlijekoVaš ljekar će Vas posavetovati da li trebate da prestanete da dojite, ili da prestanete da koristite lijek Tecfidera. To uključuje razmatranje koristi dojenja za Vaše dijete i koristi liječenja za Vas.

Uticaj lijeka Tecfidera na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se da lijek Tecfidera utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lijek Tecfidera sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po kapsuli, tj suštinski je „bez natrijuma“.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar. Provjerite sa svojim ljekarom ako nijeste sigurni.

Početna doza: 120 mg dva puta na dan.

Početnu dozu uzimajte prvih 7 dana, a zatim uzimajte redovnu dozu.

Redovna doza:240 mg dva puta na dan.

Lijek je namijenjen za oralnu upotrebu.

Progutajte svaku kapsulu cijelu, sa vodom. Kapsulu ne smijete razdijeliti, zdrobiti, rastvoriti, sisati ili žvakati, jer to može povećati neka neželjena dejstva.

Uzimajte lijek Tecfidera sa hranom – to može pomoći da se smanje neka vrlo česta neželjena dejstva (navedena u dijelu 4).

Ako ste uzeli više lijeka Tecfidera nego što je trebalo

Javite se odmah svom ljekaru ako ste uzeli previše kapsula. Možda ćete doživjeti neželjena dejstva slična onima opisanima ispod, u dijelu 4.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Tecfidera

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Možete uzeti zaboravljenu dozu ako prođe najmanje 4 sata između doza. U suprotnom, sačekajte na sljedeću dozu po rasporedu.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi, ovaj lijek može imati neželjena dejstva, iako se ona neće ispoljiti kod svakoga.

Ozbiljna neželjena dejstva

Lijek Tecfidera može smanjiti broj limfocita (vrsta bijelih krvnih ćelija). Ako imate nizak broj bijelih krvnih ćelija, može se povećati rizik od pojave infekcija, uključujući rizik od pojave rijetke infekcije mozga, koja se zove progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). PML može dovesti do teškog invaliditeta ili smrti. PML se pojavila nakon 1 do 5 godina liječenja, zbog čega bi trebalo da ljekar nastavi da prati Vaše bijele krvne ćelije tokom liječenja, a Vi biste trebalo da obratite pažnju na sve potencijalne simptome PML-a kako je opisano u nastavku. Rizik od PML-a može biti veći ako ste prethodno uzimali lijek koji smanjuje funkcionalnost imunskog sistema u Vašem tijelu.

Simptomi PML-a mogu biti slični ponovnoj pojavi (relaps) MS. Simptomi mogu uključiti novu slabost ili pogoršanje slabosti jedne strane tijela; nespretnost; promjene vida, promjene u razmišljanju ili pamćenju; ili konfuziju ili promjene ličnosti, ili poteškoće u govoru ili komunikaciji koje mogu trajati više od nekoliko dana. Zbog toga, ako smatrate da Vam se pogoršavaju simptomi multiple skleroze ili ako primijetite bilo kakve nove simptome tokom liječenja lijekom Tecfidera, vrlo je važno da se što prije obratite ljekaru. Razgovarajte i sa partnerom ili negovateljem i obavijestite ih o svom liječenju. Mogu se pojaviti simptomi kojih niste svjesni.

Ako Vam se pojave bilo koji od ovih simptoma, odmah se javite svom ljekaru.

Teške alergijske reakcije

Učestalost teških alergijskih reakcija ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka (nepoznato).

Crvenilo lica ili tijela (navale crvenila) je veoma često neželjeno dejstvo. Međutim, ukoliko imate navalu crvenila praćenu crvenim osipom ili koprivnjačom i javi se bilo koji od sledećih simptoma:

• oticanje lica, usana, usta ili jezika (angioedem)
• zviždanje u grudima, otežano disanje ili nedostatak vazduha (dispneja, hipoksija)
• vrtoglavica ili gubitak svijesti (hipotenzija)

onda to može da bude teška alergijska reakcija (anafilaksa).

• Prekinite uzimanje lijeka Tecfidera i odmah se javite ljekaru.

Ostala neželjena dejstva

Veoma česta neželjena dejstva

Mogu se javiti kod više od 1 na 10 osoba:

• crvenilo lica ili tijela ili osjećaj toplote, vrućine, žarenja ili svraba (navala crvenila)
• mekane stolice (proliv)
• mučnina
• bolovi u želucu ili grčevi u želucu

Uzimanje lijeka sa hranom može pomoći u smanjenju gore opisanih neželjenih dejstava.

Dok uzimate lijek Tecfidera, supstance nazvane ketoni, a koje se prirodno stvaraju u tijelu, pojavljuju se vrlo često u testovima urina.

Razgovarajte sa svojim ljekarom u vezi liječenja ovih neželjenih dejstava. Ljekar Vam može smanjiti dozu. Ne smanjujte dozu ukoliko Vam ljekar ne kaže da je smanjite.

Česta neželjena dejstva

Mogu se javiti kod najviše 1 na 10 osoba:

• upala sluznice crijeva (gastroenteritis)
• povraćanje
• probavne tegobe (dispepsija)
• upala sluznice želuca (gastritis)
• poremećaj probavnog sistema
• osjećaj žarenja
• navala vrućine, osjećaj vrućine
• svrab kože (pruritus)
• osip
• ružičaste ili crvene mrlje na koži (eritem)
• gubitak kose (alopecija)

Česta neželjena dejstva koja se mogu javiti u testovima krvi ili urina

• nizak nivo bijelih krvnih ćelija (limfopenija, leukopenija) u krvi. Smanjenje bijelih krvnih ćelija može značiti da Vaše tijelo ima manju sposobnost da se bori protiv infekcije. Ako imate ozbiljnu infekciju (kao što je upala pluća), razgovarajte odmah sa svojim ljekarom.
• proteini (albumin) u urinu
• povećan nivo jetrenih enzima (ALT, AST) u krvi.

Povremena neželjena dejstva

Mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek:

-alergijske reakcije (preosjetljivost)

-smanjenje broja trombocita (krvnih pločica)

Rijetka neželjena dejstva

Mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek:

-upala jetre i povećanje nivoa enzima jetre (ALT ili AST u kombinaciji sa bilirubinom)

Nepoznata učestalost (učestalost se ne može utvrditi na onovu dostupnih informacija)

• herpes zoster sa simptomima kao što su plikovi, osjećaj pečenja, svrab ili bol kože, obično na jednoj strani gornjeg dijela tijela ili lica, i drugim simptomima kao što su groznica i slabost u ranim fazama infekcije, nakon čega slijede utrnulost, svrab ili crvene mrlje praćene jakim bolom
• curenje nosa (rinoreja)

Djeca (13 godina i više) i adolescenti

Prethodno navedena neželjena dejstva odnose se i na djecu i adolescente.

Neka neželjena dejstva češće su prijavljivana kod djece i adolescenata nego kod odraslih, npr. glavobolja, bol u stomaku ili grčevi u stomaku, mučnina (povraćanje), bol u grlu, kašalj i bolne menstruacije.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na blisteru i kutiji iza „Važi do:“. Rok upotrebe se odnosi na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi ispod 30 ºC.

Čuvati blistere u spoljašnjoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Tecfidera

- Aktivna supstanca je dimetilfumarat.

Tecfidera 120 mg: Jedna kapsula sadrži 120 mg dimetilfumarata.

Tecfidera 240 mg: Jedna kapsula sadrži 240 mg dimetilfumarata.

- Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule (gastrorezistentne mikrotablete): celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza natrijum; talk, mikronizovani; silicijum dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum stearat; trietil citrat, metakrilna kiselina – metil metakrilat kopolimer (1:1); metakrilna kiselina – etil akrilat kopolimer (1:1) disperzija 30 %; simetikon; natrijum laurilsulfat i polisorbat 80.

Omotač kapsule: želatin; titan dioksid (E171); Brilliant Blue FCF (E133) i gvožđe (III) oksid, žuti (E172).Otisak na kapsuli: šelak, kalijum hidroksid i gvožđe (III) oksid, crni (E172).

Kako izgleda lijek Tecfidera i sadržaj pakovanja

Tecfidera, 120 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda:

Tvrde želatinske kapsule, neprovidne svijetlo zelene kape i neprovidnog bijelog tijela sa štampanom oznakom crne boje ‘BG-12 120 mg’ na tijelu kapsule:

Sadržaj kapsule: bijele do skoro bijele mikrotablete.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVDC-PVC aluminijumski blister koji sadrži 14 gastrorezistentnih kapsula. Aluminijumski blister je smješten u novčaniku (kartonskom blisteru sa oznakom dana (ujutru i uveče)).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister sa 14 gastrorezistentnih kapsula (ukupno 14 gastrorezistentnih kapsula) i Uputstvo za lijek.

Tecfidera, 240 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda:

Tvrde želatinske kapsule, neprovidne svijetlo zelene kape i tijela sa štampanom oznakom crne boje ‘BG-12 240 mg’ na tijelu kapsule.

Sadržaj kapsule: bijele do skoro bijele mikrotablete.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVDC-PVC aluminijumski blister koji sadrži 14 gastrorezistentnih kapsula. Aluminijumski blister je smješten u novčaniku (kartonskom blisteru sa oznakom dana (ujutru i uveče)).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 4 blistera sa po 14 gastrorezistentnih

kapsula (ukupno 56 gastrorezistentnih kapsula) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, Podgorica 81000, Crna Gora

Proizvođač

Biogen Netherlands B.V., Prins Mauritslaan 13, 1171 LP Badhoevedorp, Holandija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Tecfidera, gastrorezistentna kapsula, tvrda, 120 mg, blister, 14 (1x14) gastrorezistentnih kapsula, tvrdih: 2030/24/1916 - 8199 od 04.04.2024. godine

Tecfidera, gastrorezistentna kapsula, tvrda, 240 mg, blister, 56 (4x14) gastrorezistentnih kapsula, tvrdih: 2030/24/1917 - 8198 od 04.04.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jun, 2025. godine