TAVOCTAME 4g + 0.5g prašak za rastvor za infuziju

Lijek Tavoctame je indikovan za liječenje sljedećih infekcija kod odraslih i djece starije od 2 godine (vidjeti djelove 4.2 i 5.1):

Odrasli i adolescenti

• Teški oblici pneumonija uključujući bolničku pneumoniju i pneumoniju kod pacijenata na vještačkoj ventilaciji.
• Komplikovane infekcije urinarnog trakta (uključujući pijelonefritis).
• Komplikovane intraabdominalne infekcije.
• Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva (uključujući i dijabetesno stopalo).

Terapija bakterijemije koja se javlja ili se sumnja da je povezana sa bilo kojom od gore navedenih infekcija.

Lijek Tavoctame se može koristiti kod pacijenata sa neutropenijom i groznicom za koju se sumnja da je posljedica bakterijske infekcije.

Napomena: Upotreba kod pacijenata sa bakterijemijom zbog E. coli i K. pneumoniae, koja proizvodi beta-laktamazu proširenog spektra djelovanja (neosjetljiva na ceftriakson) se ne preporučuje kod odraslih pacijenata (vidjeti dio 5.1).

Djeca uzrasta od 2 do 12 godina

• Komplikovane intraabdominalne infekcije

Lijek Tavoctame se može primjenjivati u liječenju djece sa neutropenijom i groznicom za koju se sumnja da je posljedica bakterijske infekcije.

Potrebno je pridržavati se zvaničnih uputstava o pravilnoj upotrebi antibakterijskih ljekova.

Doziranje

Doza i učestalost primjene lijeka Tavoctame zavisi od težine i lokalizacije infekcije i očekivanih patogena.

Odrasli i adolescenti

Infekcije

Uobičajena doza je 4 g piperacilina + 0,5 g tazobaktama na svakih 8 sati.

U terapiji nozokomijalne pneumonije i bakterijskih infekcija kod pacijenata sa neutropenijom preporučuje se primjena 4 g piperacilina + 0,5 g tazobaktama na svakih 6 sati. Ovaj režim se takođe može primijeniti u slučaju ostalih, posebno teških, indikovanih infekcija.

U sljedećoj tabeli su sumarno prikazani intervali doziranja i preporučene doze kod odraslih i adolescenata, prema indikacijama ili stanju:

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Treba prilagoditi intravensku dozu u skladu sa stepenom oštećenja bubrežne funkcije, na sljedeći način (svaki pacijent mora biti pod strogim nadzorom zbog znakova toksičnosti; dozu i interval doziranja potrebno je prilagoditi u skladu sa stanjem funkcije bubrega):

Za pacijente na hemodijalizi, treba primijeniti jednu dodatnu dozu lijeka Tavoctame od 2 g + 0,25 g nakon svake dijalize, jer se u toku hemodijalize eliminiše 30% - 50% piperacilina za 4 sata.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega ili vrijednostima kreatinina iznad 40 ml/min.

Pedijatrijska populacija (2-12 godina)

Infekcije

U sljedećoj tabeli su sumarno prikazani intervali doziranja i preporučene doze prema tjelesnoj masi kod djece uzrasta 2 - 12 godina, prema indikacijama ili bolestima:

* Ne smije se prekoračiti maksimum od 4 g + 0,5 g po dozi tokom 30 minuta.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kod svakog pacijenta treba pažljivo pratiti znake toksičnosti lijeka i dozu i dozni interval treba prilagoditi stepenu oštećenja funkcije bubrega na sljedeći način:

Kod djece na hemodijalizi, treba primijeniti jednu dodatnu dozu 40 mg piperacillin + 5 mg tazobaktam/ kg tjelesne mase nakon svake dijalize.

Primjena kod djece mlađe od 2 godine

Bezbjednost i efikasnost lijeka Tavoctame kod djece 0 - 2 godina nije utvrđena.

Nema dostupnih podataka iz kontrolisanih kliničkih studija.

Trajanje terapije

Uobičajeno trajanje terapije za većinu indikacija je u rasponu 5 - 14 dana. Međutim, trajanje terapije zavisi od težine infekcije, vrste patogena i kliničkog i bakteriološkog napretka pacijenta.

Način primjene

Tavoctame 4 g + 0,5 g se primjenjuje putem intravenske infuzije (tokom 30 minuta).

Za uputstvo za rekonstituciju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu, neki drugi penicilinski antibakterijski agens ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Teška akutna alergijska reakcija na neku drugu beta-laktamsku aktivnu supstancu (npr. cefalosporin, monobaktam ili karbapenem) u anamnezi.

Pri izboru piperacilin/tazobaktama za liječenje pojedinačnog pacijenta treba razmotriti opravdanost primjene polusintetskih penicilina širokog spektra na osnovu faktora kao što su težina infekcije i prevalenca rezistencije na druge pogodne antibakterijske agense.

Prije početka liječenja lijekom Tavoctame, treba pažljivo ispitati da li postoji prethodna preosjetljivost na peniciline, druge beta-laktamske ljekove (npr. cefalosporin, monobaktam ili karbapenem) i druge alergene. Zabilježene su ozbiljne i ponekad fatalne reakcije preosjetljivosti (anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije koje uključuju šok) kod pacijenata koji su primali terapiju sa penicilinima, uključujući piperacilin/tazobaktam. Ove reakcije se češće javljaju kod osoba sa preosjetljivošću na više alergena u anamnezi. Ozbiljne reakcije preosjetljivosti zahtijevaju prestanak primjene antibiotika i mogu zahtijevati primjenu adrenalina i drugih hitnih mjera.

Lijek Tavoctame može da izazove teške kožne neželjene reakcije, kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, reakcije na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima i akutni generalizovani pustularni egzantem (vidjeti dio 4.8). Pacijente treba pažljivo pratiti ukoliko se pojavi osip na koži, a ukoliko dođe do pogoršanja lezija primjenu lijeka Tavoctame treba prekinuti.

Hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH)

Prijavljeni su slučajevi HLH kod pacijenata liječenih piperacilinom/tazobaktamom, često nakon liječenja dužeg od 10 dana. HLH je po život opasan sindrom patološke imunološke aktivacije, koji karakterišu klinički znaci i simptomi prekomjerne sistemske upale (npr. groznica, hepatosplenomegalija, hipertrigliceridemija, hipofibrinogenemija, visok serumski feritin, citopenija i hemofagocitoza). Stanje pacijenata koji razviju rane manifestacije patološke imunološke aktivacije treba odmah procijeniti. Ako se postavi dijagnoza HLH, potrebno je liječenje piperacilinom/tazobaktamom odmah prekinuti.

Pseudomembranozni kolitis izazvan primjenom antibiotika može se manifestovati kao teška, uporna dijareja koja može ugroziti život. Simptomi pseudomembranoznog kolitisa mogu se javiti za vrijeme ili poslije antibakterijskog liječenja. U ovakvim slučajevima treba prekinuti primjenu lijeka Tavoctame.

Terapija lijekom Tavoctame može dovesti do pojave rezistentnih organizama, što može prouzrokovati superinfekciju.

Kod nekih pacijenata koji su primali beta-laktamske antibiotike uočena su krvarenja. Ovakve reakcije su ponekad povezane sa poremećajem rezultata testova koagulacije kao što su vrijeme zgrušavanja krvi, agregacija trombocita i protrombinsko vrijeme i vjerovatnije je da će se javiti kod pacijenata sa oštećenjem bubrega. Ukoliko se javi krvarenje, treba prekinuti terapiju antibiotikom i primijeniti odgovarajuću terapiju.

Mogu se javiti leukopenija i neutropenija, pogotovo u toku produženog liječenja. Stoga, treba sprovoditi povremene procjene hematopoetske funkcije.

Kao kod primjene drugih penicilina, u slučaju primjene većih doza može doći do neuroloških komplikacija u vidu konvulzija, posebno kod pacijenata sa oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.8).

Jedna bočica lijeka Tavoctame 4 g + 0,5 g sadrži 9.4 mmol (216 mg) natrijuma. Savjetuje se poseban oprez pri liječenju pacijenata koji su na dijeti sa ograničenim unosom natrijuma.

Može doći do hipokalijemije kod pacijenata sa niskim rezervama kalijuma ili kod onih koji istovremeno primaju ljekove koji smanjuju koncentraciju kalijuma; kod ovih pacijenata se preporučuje povremeno određivanje koncentracije elektrolita u krvi.

Oštećenje funkcije bubrega

Zbog potencijalne nefrotoksičnosti (vidjeti dio 4.8), lijek Tavoctame treba pažljivo primjenjivati kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili kod pacijenata na hemodijalizi. Intravenske doze i intervale primjene bi trebalo da se prilagoditi stepenu oštećenja funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).

U sekundarnoj analizi korišćenjem podataka iz velike multicentrične, randomizovane, kontrolisane studije kada je ispitivan stepen glomerularne filtracije (GFR) nakon primjene antibiotika koji se često koriste kod kritično bolesnih pacijenata, upotreba lijeka Tavoctame povezana je sa nižom stopom reverzibilnog poboljšanja reverzibilne GFR u poređenju sa ostalim antibioticima. Ova sekundarna analiza pokazala je da je lijek Tavoctame bio uzrok odloženog oporavka bubrega kod ovih pacijenata.

Kombinovana upotreba piperacilina/tazobaktama i vankomicina može biti povezana sa povećanim brojem slučajeva akutnih oštećenja funkcije bubrega (vidjeti dio 4.5).

Miorelaksansi koji ne izazivaju depolarizaciju

Kada se koristi istovremeno sa vekuronijumom, piperacilin dovodi do produženja neuromišićne blokade vekuronijuma. Zbog sličnog mehanizma dejstva, očekuje se da bi neuromuskularna blokada izazvana primjenom bilo kojeg nedepolarizujućeg mišićnog relaksansa mogla da bude produžena u prisustvu piperacilina.

Antikoagulansi

Tokom istovremene primjene heparina, oralnih antikoagulanasa i drugih supstanci koje mogu da utiču na zgrušavanje krvi uključujući funkciju trombocita, odgovarajući testovi koagulacije treba češće da se primjenjuju i redovno prate.

Metotreksat

Piperacilin može da smanji eliminaciju metotreksata i zato se kod pacijenata mora pratiti nivo metotreksata u serumu da ne bi došlo do razvoja toksičnosti.

Probenecid

Kao i kod drugih penicilina, istovremena primjena probenecida i piperacilin/tazobaktama dovodi do dužeg poluvremena eliminacije i nižeg renalnog klirensa i piperacilina i tazobaktama; ipak, maksimalne koncentracije obije supstance u plazmi ostaju nepromijenjene.

Aminoglikozidi

Piperacilin, sam ili sa tazobaktamom ne mijenja značajno farmakokinetiku tobramicina kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega ili blagim/umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Farmakokinetika piperacilina, tazobaktama i M1 metabolita takođe nije značajno izmijenjena primjenom tobramicina.

Inaktivacija tobramicina i gentamicina od strane piperacilina je dokazana kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem bubrega.

Za informacije vezane za primjenu piperacilina/tazobaktama sa aminoglikozidima vidjeti djelove 6.2 i 6.6.

Vankomicin

Međutim, ograničeni broj retrospektivnih studija ukazao je na povećanu incidencu akutnog oštećenja funkcije bubrega kod pacijenata koji su istovremeno primali piperacilin/tazobaktam i vankomicin u poređenju sa pacijentima koji su primali samo vankomicin (vidjeti dio 4.4). Neke od tih studija su pokazale da te interakcije zavise od doze vankomicina.

Nije zabilježena farmakokinetička interakcija između piperacilina/tazobaktama i vankomicina.

Uticaj na rezultate laboratorijskih ispitivanja

Kao i kod drugih penicilina, neenzimske metode određivanja glukoze u urinu mogu dovesti do lažnog pozitivnog rezultata. Stoga, potrebno je vršiti enzimsko određivanje glukoze u urinu kod pacijenata koji su na terapiji lijekom Tavoctame.

Neke od hemijskih metoda određivanja proteina u urinu mogu dovesti do lažnog pozitivnog rezultata. Nema uticaja na određivanje proteina pomoću indikatora.

Direktni Coombs-ov test može biti pozitivan.

Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testovi mogu dovesti do lažnog pozitivnog rezultata kod pacijenata koji primaju lijek Tavoctame. Prijavljene su ukrštene reakcije sa polisaharidima i polifuranozama koji nijesu porijeklom od Aspergillus-a pri korišćenju Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testova.

Pozitivni rezultati gore navedenih testova kod pacijenata koji primaju Tavoctame treba da budu potvrđeni drugim dijagnostičkim metodama.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni lijeka Tavoctame kod trudnica ograničeni.

Ispitivanja na životinjama su pokazala razvojnu toksičnost ali nema dokaza o teratogenosti, pri dozama koje su toksične za ženke eksperimentalnih životinja (vidjeti dio 5.3).

Piperacilin i tazobaktam prolaze kroz placentu. Lijek Tavoctame se koristi tokom trudnoće samo ukoliko je jasno indikovana njegova upotreba tj. samo ukoliko očekivana korist prevazilazi moguće rizike za trudnicu i fetus.

Dojenje

Piperacilin se izlučuje u malim koncentracijama u majčino mlijeko; koncentracije tazobaktama u humanom mlijeku nijesu bile ispitivane. Dojiljama treba davati lijek samo ukoliko očekivana korist prevazilazi mogući rizik po majku i dijete.

Plodnost

Ispitivanja plodnosti na pacovima nijesu pokazala uticaj na plodnost i parenje posle intraperitonealne primjene tazobaktama ili kombinacije piperacilin/tazobaktam (vidjeti dio 5.3).

Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja lijeka na sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama.

Najčešće prijavljeno neželjeno dejstvo je dijareja (javlja se kod 1 od 10 pacijenata kod kojih se primjenjuje

lijek).

Pseudomembranozni kolitis i toksična epidermalna nekroliza spadaju među najozbiljnija neželjena dejstva i javljaju se kod 1 do 10 pacijenata od 10000. Učestalost javljanja pancitopenije, anafilaktičnog šoka i Stevens-Johnsov-ovog sindroma ne može se procijeniti na osnovu trenutno dostupnih podataka.

U sljedećoj tabeli, neželjena dejstva su navedena prema klasama sistema organa i MedDRA terminologiji. U okviru svakog raspona učestalosti, neželjeni efekti su predstavljeni prema ozbiljnosti, po opadajućem redosljedu.

Terapija piperacilinom povezana je sa povećanom učestalošću groznice i osipa kod pacijenata sa cističnom fibrozom.

Beta-laktamski antibiotici, uključujući piperacilin tazobaktam, mogu dovesti do pojave encefalopatije i konvulzija (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Simptomi

U postmarketinškom periodu praćenja lijeka bilo je izvještaja o predoziranju sa piperacilinom/ tazobaktamom. U većini slučajeva dolazilo je do mučnine, povraćanja i dijareje, koji su prijavljeni i prilikom primjene preporučenih doza. Kod pacijenata kod kojih se primjenjuju veće i.v. doze od preporučenih može doći do neuromuskularne ekscitacije ili konvulzija (naročito kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom).

Terapija

U slučaju predoziranja, terapija piperacilinom/tazobaktamom treba da se prekine.

Ne postoji specifičan antidot.

Liječenje je suportivno i simptomatsko, u zavisnosti od kliničkog stanja pacijenta.

Prekomjerne serumske koncentracije piperacilina i tazobaktama mogu biti smanjene hemodijalizom (vidjeti dio 4.4).

Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski ljekovi za sistemsku primjenu, kombinacija penicilina sa inhibitorima beta-laktamaze.

ATC šifra: J01CR05

Mehanizam dejstva

Piperacilin, polusintetski penicilin širokog spektra ispoljava baktericidnu aktivnost inhibicijom sinteze membrane i ćelijskog zida.

Tazobaktam, beta-laktam strukturno sličan penicilinima, je inhibitor mnogih beta-laktamaza, koje obično izazivaju otpornost na peniciline i cefalosporine, ali ne inhibira AmpC enzime niti metalo beta-laktamaze.

Tazobaktam proširuje antibiotski spektar dejstva piperacilina i uključuje mnoge bakterije koje proizvode beta-laktamaze, a razvile su otpornost na piperacilin.

Odnos farmakokinetike i farmakodinamike

Vrijeme iznad minimalne inhibitorne koncentracije (T>MIC) smatra se glavnom odrednicom farmakodinamske efikasnosti piperacilina.

Mehanizam rezistencije

Dva glavna mehanizma rezistencije piperacillin/tazobaktam su:

•Inaktivacija komponente piperacilina od strane onih beta-laktamaza koje nijesu inhibirane tazobaktamom: beta-laktamaze molekularne klase B, C i D.

•Izmjena penicilin vezujućih proteina, koja dovodi do smanjenja afiniteta piperacilina za ciljne molekule bakterije.

Dodatno, promjene propustljivosti ćelijske membrane bakterije, kao i ekspresija multirezistentne transportne pumpe može dovesti ili doprinijeti bakterijskoj rezistenciji na piperacilin/tazobaktam, naročito kod gram-negativnih bakterija.

Granične vrijednosti

Granične vrijednosti MIK, ustanovljene od strane EUCAST (European Committee on Antimicrobial Succeptibility Testing) za piperacillin/tazobaktam (verzija 12.0, validna od 01/01/2022).

Za svrhu ispitivanja osjetljivosti, koncentracija tazobaktama je 4 mg/l.

Osjetljivost

Prevalenca stečene rezistencije može varirati geografski i tokom vremena za pojedine vrste i poželjno je imati lokalne informacije o osjetljivosti, posebno prilikom liječenja teških infekcija. Po potrebi, treba potražiti savjet stručnjaka kada je lokalna prevalenca rezistencije takva da se primjena lijeka kod barem nekih vrsta infekcija dovodi u pitanje.

Grupe relevantnih vrsta prema osjetljivosti na piperacilin/tazobaktam

Uobičajeno osjetljive vrste

Aerobni gram-pozitivni mikroorganizmi

Enterococcus faecalis (osjetljiv na ampicilin ili penicilin)

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus (osjetljiv na meticilin)

Staphylococcus species, koagulaza negativni (osjetljiv na meticilin)

Streptococcus agalactiae (Grupa B streptococci)†

Streptococcus pyogenes (Grupa A streptococci)†

Aerobni gram-negativni mikroorganizmi

Citrobacter koseri

Haemophilus influenza

Moraxella catarrhalis

Proteus mirabilis

Anaerobni gram-pozitivni mikroorganizmi

Clostridium spp.

Eubacterium spp.

Anaerobne gram-pozitivne koke††

Anaerobni gram-negativni mikroorganizmi

Bacteroides fragilis grupa

Fusobacterium spp.

Porphyromonas spp.

Prevotella spp.

Vrste za koje stečena rezistencija može predstavljati problem

Aerobni gram-pozitivni mikroorganizmi

Enterococcus faecium

Streptococcus pneumoniae †

Streptococcus viridans grupa †

Aerobni gram-negativni mikroorganizmi

Actinobacter baumannii

Citrobacter freundii

Enterobacter spp.

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Providencia ssp.

Pseudomonas aeruginosa

Serratia species

Inherentno rezistentni organizmi

Aerobni gram-pozitivni mikroorganizmi

Corynebacterium jeikeium

Aerobni gram-negativni mikroorganizmi

Burkholderia cepacia

Legionella spp.

Ochrobactrum anthropi

Stenotrophomonas maltophilia

Ostali mikroorganizmi

Chlamydophilia pneumoniae

Mycoplasma pneumoniae

† Streptokoke koje ne proizvode beta-laktamazu; otpornost ovih organizama je zbog promjene u proteinima koji vezuju penicilin (PBP) i, prema tome, osjetljivi izolati su osjetljivi samo na piperacilin. Rezistencija na penicilin nije prijavljena kod S. piogenes.

†† Uključujući Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus i Peptostreptococcus spp.

Kliničko ispitivanje-Merino (infekcije krvotoka zbog ESBL)

U prospektivnoj, neinferiornoj, randomizovanoj kliničkoj studiji sa paralelnom grupom (zasnovano na osjetljivosti potvrđenoj in-vitro) liječenje piperacilinom/tazobaktamom, u poređenju sa meropenemom, nije

rezultirao neinferiornim 30-dnevnim mortalitetom kod odraslih pacijenata sa infekcijama krvotoka E. coli ili

K. pneumoniae neosjetljivim na ceftriakson.

Ukupno 23 od 187 randomizovanih pacijenata (12,3%) koji su primili piperacilin/tazobaktam ostvarilo je primarni ishod mortaliteta nakon 30 dana u poređenju sa 7 od 191 (3,7%) randomizovanih na meropenem (razlika u riziku, 8,6% [1-strana 97,5% CI − ∞ do 14,5%]; P = 0,90 za neinferiornost). Razlika nije dostigla marginu neinferiornosti od 5%.

Efekti su bili konzistentni u analizi populacije po protokolu, pri čemu je 18 od 170 pacijenata (10,6%) postiglo primarni ishod u grupi koja je primala piperacilin/tazobaktam u poređenju sa 7 od 186 (3,8%) u grupi koja je primala meropenem (razlika u riziku, 6,8% [jednostrani 97,5% CI, - ∞ do 12,8%]; P = 0,76 za neinferiornost).

Klinička i mikrobiološka rezolucija (sekundarni ishodi) do 4. dana desila se kod 121 od 177 pacijenata (68,4%) u grupi koja je primala piperacilin/tazobaktam u poređenju sa 138 od 185 (74,6%), randomizovanih na meropenem (razlika u riziku, 6,2% [95% CI − 15,5 do 3,1%], P = 0,19). Za sekundarne ishode, statistički testovi su bili dvostrani, pri čemu se P <0,05 smatra značajnim.

U ovom ispitivanju pronađena je neravnoteža mortaliteta između studijskih grupa. Pretpostavljalo se da su smrtni slučajevi u grupi piperacilin/tazobaktam povezani sa osnovnim bolestima, a ne sa pratećom infekcijom.

Resporpcija

Maksimalne koncentracije piperacilina i tazobaktama poslije primjene 4 g + 0,5 g tokom 30 minuta intravenske infuzije su 298 μg/ml odnosno 34 μg/ml.

Distribucija

Vezivanje piperacilina i tazobaktama za proteine u serumu je oko 30%. Vezivanje piperacilina ili tazobaktama za proteine je nepromijenjeno u prisustvu drugih supstanci. Vezivanje metabolita tazobaktama za proteine je zanemarljivo.

Piperacilin/tazobaktam se dobro distribuira u tkiva i tjelesne tečnosti uključujući crijevnu mukozu, žučnu kesu, pluća, žuč i kosti. Srednja vrijednost koncentracije u tkivima je obično 50 – 100% od one u plazmi. Kao i kod drugih penicilina, distribucija u cerebrospinalnu tečnost je niska kod pacijenata bez zapaljenja meningi.

Biotransformacija

Piperacilin se metaboliše do malo mikrobiološkog aktivnog dezetil metabolita. Tazobaktam se metaboliše do jednog metabolita za koji je ustanovljeno da nije mikrobiološki aktivan.

Eliminacija

Piperacilin i tazobaktam se eliminišu preko bubrega i to glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom.

Piperacilin se izlučuje brzo kao nepromijenjena supstanca, i to 68% primijenjene doze se pojavi u urinu. Tazobaktam i njegovi metaboliti se primarno eliminišu bubrežnom ekskrecijom, i to 80% primijenjene doze se javlja kao nepromijenjena supstanca, a ostatak kao jedan metabolit. Piperacilin, tazobaktam i dezetil piperacilin se takođe izlučuju putem žuči.

Nakon jedne ili više doza piperacilina/tazobaktama na zdravog pacijenta, poluvrijeme eliminacije iz plazme piperacilina i tazobaktama kreće se od 0,7 do 1,2 sata i ne zavisi od doze ni trajanja infuzije. Poluvrijeme eliminacije piperacilina i tazobaktama raste sa smanjenjem klirensa bubrega.

Nema značajnih promjena u farmakokinetici piperacilina zbog tazobaktama. Piperacilin dovodi do neznatnog smanjenja klirensa tazobaktama.

Posebne populacije

Poluvrijeme eliminacije piperacilina i tazobaktama se povećava približno 25% odnosno 18% kod pacijenata sa cirozom jetre u odnosu na zdrave osobe.

Poluvrijeme piperacilina i tazobaktama raste sa smanjenjem klirensa bubrega. Rast poluvremena eliminacije od dva puta za piperacilin i četiri puta za tazobaktam zabilježen je kod pacijenata kod kojih je klirens kreatina ispod 20 ml/min u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega.

Hemodijaliza uklanja 30% do 50% piperacilin/tazobaktama sa dodatnih 5% tazobaktama koji se ukloni kao metabolit tazobaktama. Peritonealna dijaliza uklanja 6% doze piperacilina i 21% doze tazobaktama i to do 18% doze tazobaktama u obliku metabolita tazobaktama.

Pedijatrijska populacija

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, procijenjen klirens za pacijente starosti od 9 mjeseci do 12 godina može se uporediti sa odraslima, sa srednjom vrijednošću u populaciji (SE) od 5,64 (0,34) ml/min/kg. Procjena klirensa piperacilina je 80% ove vrijednosti za pedijatrijske pacijente od 2 do 9 mjeseci starosti. Srednja vrijednost u populaciji (SE) za obim distribucije je 0,243 (0,011) l/kg i nezavisna je od starosti.

Stariji pacijenti

Srednja vrijednost poluvremena eliminacije piperacilina i tazobaktama je, redom, 32% odnosno 55% duža kod starijih pacijenata u poređenju sa mlađim. Ova razlika može biti usljed razlike u klirensu kreatinina kod starijih i mlađih osoba.

Rasa

Nije uočena razlika u farmakokinetici piperacilina ili tazobaktama između zdravih dobrovoljaca žute (n=9) i bijele rase (n=9) koji su primili pojedinačnu dozu od 4 g + 0,5 g.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih ispitivanja ponovljene doze ne pokazuju toksičnost ni genotoksičnost za ljude. Nijesu sprovedene studije kancerogenosti sa piperacilin/tazobaktamom.

Ispitivanja plodnosti i opšte ispitivanje reprodukcije na pacovima nakon intraperitonealne aplikacije tazobaktama ili kombinacije piperacilin/tazobaktam pokazalo je smanjenje u veličini ploda i povećanje broja fetusa sa odloženim okoštavanjem i promjenama rebara, koje je u skladu sa dozama koje su toksične za ženke eksperimentalnih životinja. Plodnost F1 generacije i embrionog razvitka F2 generacije nijesu smanjeni.

Ispitivanja teratogenosti intravenskom primjenom tazobaktama ili kombinacije piperacilina/tazobaktama kod miševa i pacova pokazalo je blago smanjenje fetalne težine pri dozama koje su toksične za ženke eksperimentalnih životinja, ali nije pokazalo teratogene efekte.

Perinatalni/postnantalni razvoj je narušen (smanjena težina novorođenčeta, veći broj mrtvorođenih, povećanje smrtnosti novorođenih), uz maternalnu toksičnost poslije intraperitonelane primjene tazobaktama ili kombinacije piperacilin / tazobaktam kod pacova.

Lijek ne sadrži pomoćne supstance.

Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onim koji su navedeni u dijelu 6.6.

Kad god se lijek Tavoctame koristi istovremeno sa drugim antibiotikom (npr. aminoglikozidima), ovi ljekovi se moraju primjenjivati odvojeno. Miješanje lijeka Tavoctame sa aminoglikozidima in vitro može dovesti do značajne inaktivacije aminoglikozida.

Lijek Tavoctame ne treba miješati sa drugim ljekovima u špricu ili boci za infuziju, s obzirom na to da kompatibilnost nije utvrđena.

Zbog hemijske nestabilnosti, lijek Tavoctame ne treba koristiti sa rastvorima koji sadrže samo natrijum bikarbonat.

Lijek Tavoctame ne treba dodavati krvnim produktima ili hidrolizatima albumina.

Rok upotrebe neotvorene bočice: 3 godine.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije/razblaženja: Dokazana je hemijska i fizička stabilnost rastvora nakon rekonstitucije sa nekim od kompatibilnih rastvarača za rekonstituciju (vidjeti dio 6.6) u toku 12 sati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Sa mikrobiološke tačke gledišta rekonstituisan i razblažen rastvor treba upotrijebiti odmah. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe odgovornost su korisnika, a isti ne bi smjeli da budu duži od 12 sati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C), osim ako rekonstitucija nije sprovedena u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Za rok upotrebe i uslove čuvanja lijeka nakon rekonstitucije/razblaženja vidjeti dio 6.3.

Unutrašnje pakovanje lijeka je bočica od bezbojnog stakla tip III, zapremine 50 ml, zatvorena hlorbutil gumenim čepom, aluminijumskom kapicom i flip-off polipropilenskim poklopcem.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 bočicu i Uputstvo za lijek.

Rekonstitucija i razblaženje treba da budu sprovedeni pod aseptičnim uslovima.

Prije upotrebe, rastvor treba vizuelno pregledati na prisustvo onečišćenja česticama ili promjenu boje.

Rastvor treba upotrijebiti samo ukoliko je bistar i bez čestica.

Intravenska upotreba

Rekonstituisati bočicu sa praškom zapreminom rastvarača prikazanom u tabeli, koristeći jedan od odgovarajućih rastvarača za rekonstituciju. Mućkati do rastvaranja. Pri konstantnom mućkanju, do rekonstitucije dolazi u toku 5 do 10 minuta (za detalje rukovanja, vidjeti instrukcije u nastavku).

*Kompatibilni rastvarači za rekonstituciju

Kompatibilni rastvarači za rekonstituciju

• 0,9% rastvor natrijum hlorida (9 mg/ml)
• voda za injekcije (1)
• 5% rastvor glukoze

(1) maksimalna preporučena zapremina vode za injekcije po dozi je 50 ml

Rekonstituisani rastvor treba da se izvuče iz bočice putem šprica. Kada je rekonstitucija sprovedena prema uputstvu, sadržaj bočice izvučen pomoću šprica će obezbijediti označenu dozu piperacilina i tazobaktama.

Rekonstituisani rastvor se dalje može razblažiti do željene zapremine (50 ml do 150 ml) jednim od sljedećih kompatibilnih rastvarača

• 0,9% rastvor natrijum hlorida (9 mg/ml)
• 5% rastvor glukoze

Istovremena primjena sa aminoglikozidima

Zbog in vitro inaktivacije aminoglikozida od strane beta-laktamskih antibiotika, preporučuje se odvojena primjena lijeka Tavoctame i aminoglikozida. Lijek Tavoctame i aminoglikozidi treba da budu rekonstituisani i razblaženi odvojeno kada je neophodna prateća terapija sa aminoglikozidima.

U okolnostima kada je istovremena primjena preporučena, lijek Tavoctame je kompatibilan za istovremenu primjenu samo putem katetera sa trostrukim lumenom (Y set za infuziju) i to sa sljedećim aminoglikozidima pod sljedećim uslovima:

* doza aminoglikozida treba da bude određena prema tjelesnoj masi pacijenta, stanju infekcije (ozbiljna ili životno ugrožavajuća) i stanja bubrega (klirens kreatina).

Kompatibilnost lijeka Tavoctame sa drugim aminoglikozidima nije ustanovljena. Samo koncentracije i rastvarači za amikacin i gentamicin sa dozama lijeka Tavoctame iz gornje tabele su ustanovljene kao kompatibilne za istovremenu primjenu putem katetera sa trostrukim lumenom (Y seta za infuziju). Istovremena primjena putem Y seta za infuziju u bilo kom drugom obliku, osim gore navedenog, može dovesti do inaktivacije aminoglikozida od strane lijeka Tavoctame. Vidjeti dio 6.2 za inkompatibilnost.

Lijek je namijenjen za jednokratnu upotrebu. Neiskorišćen rastvor treba odbaciti.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Piperacilin pripada grupi ljekova koje nazivamo “penicilinski antibiotici širokog spektra”. On uništava mnoge vrste bakterija. Tazobaktam može spriječiti preživljavanje nekih bakterija otpornih na djelovanje piperacilina. To znači da će više vrsta bakterija biti uništeno kad se piperacilin i tazobaktam primjenjuju zajedno.

Tavoctame je pogodan za primjenu kod odraslih i adolescenata za liječenje bakterijskih infekcija, kao što su one koje zahvataju donje disajne puteve (pluća), mokraćne puteve (bubrezi i mokraćna bešika), trbuh, kožu ili

krv. Tavoctame se može primjenjivati za liječenje bakterijskih infekcija kod pacijenata sa niskim brojem bijelih

krvnih zrnaca (smanjena otpornost na infekcije).

Tavoctame se koristi kod djece uzrasta od 2 do 12 godina za liječenje infekcija abdomena kao što su upala slijepog crijeva, peritonitis (infekcija tečnosti i sluznice trbušnih organa), i infekcije žučne kese (bilijarnih infekcija). Tavoctame se može koristiti za liječenje bakterijskih infekcija kod pacijenata sa malim brojem leukocita (smanjena sposobnost odbrane od infekcija).

U slučaju određenih ozbiljnih infekcija, ljekar može razmotriti upotrebu lijeka Tavoctame u kombinaciji sa

drugim antibioticima.

Lijek Tavoctame ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na piperacilin ili tazobaktam ili bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6)
• ako ste alergični na antibiotike iz grupe penicilina, cefalosporina ili druge ljekove koji spadaju u inhibitore beta-laktamaze, možete biti alergični na lijek Tavoctame.

Upozorenja i mjere opreza:

Obavijestite vašeg ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru prije upotrebe lijeka Tavoctame:

• ako imate alergije. Ako imate teži oblik alergija obavezno obavijestite svoga ljekara ili drugog zdravstvenog radnika.
• ako ste ranije imali proliv ili se javi proliv tokom ili nakon liječenja. U tom slučaju, odmah obavijestite Vašeg ljekara ili drugog zdravstvenog radnika. Nemojte uzimati bilo kakav lijek protiv proliva bez prethodnog savjetovanja sa ljekarom.
• ako imate nizak nivo kalijuma u krvi. Vaš ljekar će možda željeti da provjeri kako rade Vaši bubrezi prije nego što uzmete ovaj lijek i može da vrši redovne kontrole krvi tokom liječenja.
• ako imate problema sa bubrezima ili jetrom, ili ako ste na hemodijalizi. Vaš ljekar će možda željeti da provjeri vaše bubrege prije nego što uzmete ovaj lijek i tokom liječenja može da obavlja redovne analize krvi tokom liječenja,
• ako uzimate drugi antibiotik koji se zove vankomicin u isto vrijeme kada i Tavoctame, ovo može povećati rizik od povrede bubrega (vidjeti Primjena drugih ljekova u ovom Uputstvu).
• ako koristite određene ljekove (koji se nazivaju antikoagulansi) za sprječavanje pretjeranog zgrušavanja krvi (vidjeti Primjena drugih ljekova u ovom Uputstvu) ili ako se javi bilo koje neočekivano krvarenje tokom liječenja. U tom slučaju, trebalo bi odmah da o tome obavijestite vašeg ljekara ili drugog zdravstvenog radnika,
• ako vam se jave napadi (konvulzije) tokom liječenja. U tom slučaju, trebalo bi da obavijestite vašeg ljekara ili drugog zdravstvenog radnika,
• ako mislite da ste dobili novu ili infekciju koja se pogoršava. U tom slučaju, trebalo bi da obavijestite vašeg ljekara ili drugog zdravstvenog radnika.

Hemofagocitna limfohistiocitoza

Bilo je izvještaja o bolesti u kojoj imuni sistem čini previse inače normalnih bijelih krvnih zrnaca zvanih histiociti i limfociti, što dovodi do upale (hemofagocitne limfohistiocitoza). Ovo stanje može biti opasno po život ako se ne dijagnostikuje i ne liječi rano. Ako osjetite više simptoma kao što su groznica, otečene žlijezde, osjećaj slabosti, vrtoglavica, kratak dah, modrica ili osip na koži, odmah se obratite svom ljekaru.

Djeca i adolescenti

Upotreba lijeka Tavoctame se ne preporučuje kod djece mlađe od 2 godine jer nema dovoljno podataka o bezbjednosti i efikasnosti.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako uzimate, ili ste do nedavno uzimali bilo koji drugi lijek, ili ćete možda uzimati, uključujući i one koji se mogu dobiti bez ljekarskog recepta. Neki ljekovi mogu ući u interakciju sa piperacilinom i tazobaktamom. To su:

• Ljekove za liječenje gihta (probenecid). Mogu produžiti vrijeme koje je potrebno da se piperacillin i tazobaktam izluče iz organizma.
• Ljekove koji se koriste protiv zgrušavanja krvi ili u terapiji krvnih ugrušaka (npr. heparin, varfarin ili aspirin).
• Ljekove koji se koriste za opuštanje mišića tokom operacije. Obavijestite Vašeg ljekara ako treba da primite opštu anesteziju.
• Metotreksat (lijek koji se koristi za liječenje raka, artritisa ili psorijaze). Piperacilin i tazobaktam mogu da produže vrijeme koje je potrebno da se metotreksat izluči iz organizma.
• Ljekove koji smanjuju nivo kalijuma u krvi (npr. tablete, koje pospješuju mokrenje ili neki ljekovi za rak).
• Ljekove koji sadrže druge antibiotike kao što su tobramicin, gentamicin ili vankomicin. Obavijestite Vašeg ljekara ako imate problema sa bubrezima. Istovremena primjena lijeka Tavoctame i vankomicina može povećati rizik od oštećenja bubrega čak iako nemate problema sa bubrezima.

Uticaj na laboratorijska ispitivanja

Obavijestite Vašeg ljekara ili osoblje u laboratoriji da uzimate lijek Tavoctame ako treba da date uzorak krvi ili mokraće na analizu.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ako ste trudni, sumnjate na trudnoću ili dojite, ili planirate trudnoću, posavjetujte se sa vašim ljekarom ili drugim zdravstvenim radnikom prije nego što počnete da uzimate ovaj lijek. Vaš ljekar će odlučiti da li je lijek Tavoctame odgovarajući za vas.

Piperacilin i tazobaktam mogu proći kroz placentu ili se izlučiti u majčino mlijeko. Ako dojite, vaš ljekar će odlučiti da li je lijek Tavoctame pravi lijek za Vas.

Uticaj lijeka Tavoctame na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se da će primjena lijeka Tavoctame uticati na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanje mašinama.

Lijek Tavoctame sadrži natrijum.

Jedna bočica lijeka Tavoctame sadrži 9,4 mmol (216 mg) natrijuma.

Savjetuje se poseban oprez kod pacijenata koji su na dijeti i kod kojih se kontroliše unos natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Vaš ljekar ili drugi zdravstveni radnik će vam davati ovaj lijek putem infuzije (u periodu od 30 minuta) u jednu od vena.

Doziranje

Doza lijeka koju dobijate zavisi od toga od čega se liječite, Vaše starosti i toga da li imate problema sa bubrezima.

Primjena lijeka kod odraslih i adolescenata starijih od 12 godina

Uobičajena doza je 4 g + 0,5 g piperacilin/tazobaktama i primjenjuje se na svakih 6-8 sati u venu (direktno u krvotok).

Primjena lijeka kod djece starosti od 2 do 12 godina

Uobičajena doza za djecu sa infekcijom abdomena iznosi 100 mg/12,5 mg piperacillin/tazobaktama po kg tjelesne mase piperacilin/tazobaktama i primjenjuje se na svakih 8 sati u venu (direktno u krvotok). Uobičajena doza za djecu sa niskim brojem leukocita je 80 mg/10 mg po kg tjelesne mase i primjenjuje se na svakih 6 sati u venu (direktno u krvotok).

Vaš ljekar će odrediti dozu u zavisnosti od tjelesne mase vašeg djeteta ali svaka pojedinačna doza neće biti veća od 4 g + 0,5 g lijeka Tavoctame.

Primaćete lijek Tavoctame dok se znaci infekcije u potpunosti ne povuku (5 do 14 dana).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Vaš ljekar će možda smanjiti dozu lijeka Tavoctame ili povećati vremenski interval doziranja. Vaš ljekar može zatražiti analizu krvi da bi bio siguran da dobijate odgovarajuću dozu, naročito ako je potrebno da primate

ovaj lijek duže vrijeme.

Ako ste uzeli više lijeka Tavoctame nego što je trebalo

S obzirom na to da će Vam lijek Tavoctame davati ljekar ili drugi zdravstveni radnik, mala je vjerovatnoća da ćete primiti pogrešnu dozu. Međutim, ukoliko osjetite neželjena dejstva poput napada ili mislite da ste primili

preveliku količinu lijeka, odmah obavijestite Vašeg ljekara o tome.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Tavoctame

Ako mislite da nijeste primili dozu lijeka Tavoctame, odmah obavijestite Vašeg ljekara ili drugog zdravstvenog

radnika. Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek Tavoctame može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Odmah se obratite ljekaru ako iskusite neka od sljedećih potencijalno ozbiljnih neželjenih dejstava lijeka Tavoctame:

Ozbiljna neželjena dejstva lijeka Tavoctame su:

• ozbiljni oblici osipa [Stevens-Johnson-ov sindrom, kožne reakcije sa stvaranjem plikova – bulozni dermatitis (nepoznata učestalost), eksfolijativni dermatitis (nepoznata učestalost), toksična epidermalna nekroliza (rijetka)] koji se pojavljuje na trupu u obliku crvenih tačkica ili kružnih pečata često sa plikovima na sredini. Dodatni znaci uključuju afte u ustima, grlu, nosu, na ekstremitetima, genitalijama i konjunktivitis (crvene i otečene oči). Osip može napredovati do široko rasprostranjenih plikova ili ljuštenja kože i može potencijalno ugroziti život;
• teško i potencijalno fatalno alergijsko stanje (reakcije na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima) koje može zahvatiti kožu, ali i što je mnogo bitnije unutrašnje organe, kao što su bubrezi i jetra;
• stanje kože (akutni generalizovani pustularni egzantem) praćeno povišenom tjelesnom temperaturom,

koje se sastoji od brojnih, malih plikova ispunjenih tečnošću na otekloj i pocrvenjeloj koži;

• otok lica, usta, jezika ili drugih djelova tijela (nepoznata učestalost);
• kratak dah, zviždanje u plućima ili otežano disanje (nepoznata učestalost);
• težak osip ili koprivnjača (povremena), svrab kože ili osip (česta);
• žuta prebojenost očiju ili kože (nepoznata učestalost);
• oštećenje krvnih ćelija (znaci uključuju: kratak dah kad to ne očekujete, mokraću crvene ili smeđe boje

(nepoznata učestalost), krvarenje iz nosa (rijetka), sitne tačkaste modrice (nepoznata učestalost)), veliko smanjenje broja leukocita (rijetka);

• težak ili uporan proliv, udružen sa groznicom ili osjećajem slabosti (rijetka).

Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primijetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom Uputstvu, molimo Vas da o tome obavijestite svog ljekara ili drugog zdravstvenog radnika.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• dijareja

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• gljivična infekcija;
• smanjenje broja trombocita, eritrocita ili krvnog pigmenta/hemoglobina, laboratorijski nalazi van normalnih vrijednosti (pozitivni rezultat na direktnom Coombs-ovom testu), produženo vrijeme zgrušavanja krvi (produženo aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme);
• smanjenje proteina u krvi;
• glavobolja, nesanica;
• bol u abdomenu, povraćanje, mučnina, zatvor, problemi sa želucem (loše varenje);
• povišene vrijednosti enzima jetre;
• osip na koži, svrab;
• nalazi krvi koji se odnose na rad bubrega van normalnih vrijednosti;
• groznica, reakcija na mjestu primjene.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• smanjenje broja leukocita (leukopenija), produženo vrijeme zgrušavanja krvi (produženo

protrombinsko vrijeme);

• smanjenje kalijuma u krvi, smanjenje šećera u krvi;
• napadi (konvulzije), primijećeni kod pacijenata koji uzimaju visoke doze ili imaju probleme sa bubrezima;
• nizak krvni pritisak, zapaljenje vena (crvenilo ili osjetljivost u zahvaćenom području), crvenilo kože;
• povišen nivo razgradnih produkata krvnih pigmenata (bilirubina);
• kožne reakcije sa crvenilom, formiranje kožnih lezija, koprivnjača;
• bol u mišićima i zglobovima;
• drhtavica.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• ozbiljno smanjenje bijelih krvnih zrnaca (agranulocitoza), krvarenje iz nosa
• ozbiljna infekcija debelog crijeva, zapaljenje sluzokože usta
• odvajanje gornjeg sloja kože po cijelom tijelu (toksična epidermalna nekroliza)

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• ozbiljno smanjenje crvenih krvnih zrnaca, bijelih krvnih zrnaca i trombocita (pancitopenija), smanjenje bijelih krvnih zrnaca (neutropenija), smanjenje crvenih krvnih zrnaca usljed preranog raspada ili degradacije, modrice u malim tačkama, produženo vrijeme krvarenja, povećanje trombocita, povećanje specifične vrste bijelih krvnih zrnaca (eozinofilija)
• alergijska reakcija i teška alergijska reakcija
• zapaljenje jetre, žuto bojenje kože ili beonjače očiju
• ozbiljna alergijska reakcija po cijelom tijelu sa osipom na koži i sluzokoži, pojavom plikova i raznih vrsta kožnih erupcija (Stevens-Johnsonov sindrom), teško alergijsko stanje koje uključuje kožu i druge organe kao što su bubrezi i jetra (reakcija na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima), brojni sitni plikovi ispunjeni tečnošću, na velikim površinama natečene i pocrvenjele kože, praćena groznicom (akutna generalizovana egzantematozna pustuloza), kožne reakcije sa stvaranjem plikova (bulozni dermatitis)
• slaba funkcija bubrega i problemi sa bubrezima
• oblik bolesti pluća gdje se eozinofili (oblik bijelih krvnih zrnaca) pojavljuju u plućima u povećanom broju
• akutna dezorijentacija i konfuzija (delirijum)

Liječenje piperacilinom je povezano sa povećanom pojavom groznice i osipa kod pacijenata sa cističnom

fibrozom.

Beta-laktamski antibiotici, uključujući piperacilin/tazobaktam, mogu dovesti do znakova izmijenjene funkcije mozga (encefalopatija) i konvulzija.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije/razblaženja

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost rastvora nakon rekonstitucije sa nekim od kompatibilnih rastvarača za rekonstituciju u toku 12 sati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Sa mikrobiološke tačke gledišta rekonstituisan i razblažen rastvor treba upotrijebiti odmah. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe odgovornost su korisnika, a isti ne bi smjeli da budu duži od 12 sati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C), osim ako rekonstitucija nije sprovedena u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Lijek je namijenjen za jednokratnu upotrebu.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Tavoctame

• Aktivne supstance su piperacilin i tazobaktam.

Jedna bočica sadrži 4 g piperacilina (u obliku piperacilin natrijuma) i 0,5 g tazobaktama (u obliku tazobaktam natrijuma).

• Lijek ne sadrži pomoćne supstance.

Kako izgleda lijek Tavoctame i sadržaj pakovanja

Bijeli ili skoro bijeli rastresiti grumen ili prašak.

Rekonstituisan rastvor je bistar i bez prisustva nerastvornih čestica.

Unutrašnje pakovanje lijeka je bočica od bezbojnog stakla tip III, zapremine 50 ml, zatvorena hlorbutil gumenim čepom, aluminijumskom kapicom i flip-off polipropilenskim poklopcem.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 bočicu i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica,

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Cooper S.A.,

64 Aristovoulou str., Athens, 118 53, Grčka

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/25/292 – 2566 od 23.01.2025. godine

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar, 2025. godine

-------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su isključivo zdravstvenim RADNICIMA

Terapijske indikacije

Lijek Tavoctame je indikovan za liječenje sljedećih infekcija kod odraslih i djece starije od 2 godine (vidjeti djelove 4.2 i 5.1 Sažetka karakteristika lijeka):

Odrasli i adolescenti:

• Teški oblici pneumonija uključujući bolničku pneumoniju i pneumoniju kod pacijenata na vještačkoj ventilaciji.
• Komplikovane infekcije urinarnog trakta (uključujući pijelonefritis).
• Komplikovane intraabdominalne infekcije.
• Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva (uključujući i dijabetesno stopalo).

Terapija bakterijemije koja se javlja ili se sumnja da je povezana sa bilo kojom od gore navedenih infekcija.

Lijek Tavoctame se može koristiti kod pacijenata sa neutropenijom i groznicom za koju se sumnja da je posljedica bakterijske infekcije.

Napomena: Upotreba kod pacijenata sa bakterijemijom zbog E. coli i K. pneumoniae, koja proizvodi beta-laktamazu proširenog spektra djelovanja (neosjetljiva na ceftriakson) se ne preporučuje kod odraslih pacijenata (vidjeti dio 5.1).

Djeca uzrasta od 2 do 12 godina

• Komplikovane intraabdominalne infekcije

Lijek Tavoctame se može primjenjivati u liječenju djece sa neutropenijom i groznicom za koju se sumnja da je posljedica bakterijske infekcije.

Potrebno je pridržavati se zvaničnih uputstava o pravilnoj upotrebi antibakterijskih ljekova.

Doziranje i način primjene

Doziranje

Doza i učestalost primjene lijeka Tavoctame zavisi od težine i lokalizacije infekcije i očekivanih patogena.

Odrasli i adolescenti

Infekcije

Uobičajena doza je 4 g piperacilina + 0,5 g tazobaktama na svakih 8 sati.

U terapiji nozokomijalne pneumonije i bakterijskih infekcija kod pacijenata sa neutropenijom preporučuje se primjena 4 g piperacilina + 0,5 g tazobaktama na svakih 6 sati. Ovaj režim se takođe može primijeniti u slučaju ostalih, posebno teških, indikovanih infekcija.

U sljedećoj tabeli su sumarno prikazani intervali doziranja i preporučene doze kod odraslih i adolescenata, prema indikacijama ili stanju:

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Treba prilagoditi intravensku dozu u skladu sa stepenom oštećenja bubrežne funkcije, na sljedeći način (svaki pacijent mora biti pod strogim nadzorom zbog znakova toksičnosti; dozu i interval doziranja potrebno je prilagoditi u skladu sa stanjem funkcije bubrega):

Za pacijente na hemodijalizi, treba primijeniti jednu dodatnu dozu lijeka Tavoctame od 2 g / 0,25 g nakon svake dijalize, jer se u toku hemodijalize eliminiše 30% - 50% piperacilina za 4 sata.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2 Sažetka karakteristika lijeka).

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega ili vrijednostima kreatinina iznad 40 ml/min.

Pedijatrijska populacija (2-12 godina)

Infekcije

U sljedećoj tabeli su sumarno prikazani intervali doziranja i preporučene doze prema tjelesnoj masi kod djece uzrasta 2 - 12 godina, prema indikacijama ili bolestima:

* Ne smije se prekoračiti maksimum od 4 g+0,5 g po dozi tokom 30 minuta.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kod svakog pacijenta treba pažljivo pratiti znake toksičnosti lijeka i dozu i dozni interval treba prilagoditi

stepenu oštećenja funkcije bubrega na sljedeći način:

Kod djece na hemodijalizi, treba primijeniti jednu dodatnu dozu 40 mg piperacillin + 5 mg tazobaktam / kg tjelesne mase nakon svake dijalize.

Primjena kod djece mlađe od 2 godine

Bezbjednost i efikasnost lijeka Tavoctame kod djece 0 - 2 godina nije utvrđena.

Nema dostupnih podataka iz kontrolisanih kliničkih studija.

Trajanje terapije

Uobičajeno trajanje terapije za većinu indikacija je u rasponu 5 - 14 dana. Međutim, trajanje terapije zavisi

od težine infekcije, vrste patogena i kliničkog i bakteriološkog napretka pacijenta.

Način primjene

Tavoctame 4 g + 0,5 g se primjenjuje putem intravenske infuzije (tokom 30 minuta).

Za uputstvo za rekonstituciju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6 Sažetka karakteristika lijeka.

FARMACEUTSKI PODACI

Lista pomoćnih supstanci

Lijek ne sadrži pomoćne supstance.

Inkompatibilnosti

Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onim koji su navedeni u dijelu Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom).

Kad god se lijek Tavoctame koristi istovremeno sa drugim antibiotikom (npr. aminoglikozidima), ovi ljekovi se moraju primjenjivati odvojeno. Miješanje lijeka Tavoctame sa aminoglikozidima in vitro može dovesti do značajne inaktivacije aminoglikozida.

Lijek Tavoctame ne treba miješati sa drugim ljekovima u špricu ili boci za infuziju, s obzirom na to da kompatibilnost nije utvrđena.

Zbog hemijske nestabilnosti, lijek Tavoctame ne treba koristiti sa rastvorima koji sadrže samo natrijum bikarbonat.

Lijek Tavoctame ne treba dodavati krvnim produktima ili hidrolizatima albumina.

Rok upotrebe

Rok upotrebe neotvorene bočice: 3 godine.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije/razblaženja: Dokazana je hemijska i fizička stabilnost rastvora nakon rekonstitucije sa nekim od kompatibilnih rastvarača za rekonstituciju (vidjeti dio Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)) u toku 12 sati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Sa mikrobiološke tačke gledišta rekonstituisan i razblažen rastvor treba upotrijebiti odmah. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe odgovornost su korisnika, a isti ne bi smjeli da bude duži od 12 sati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C), osim ako rekonstitucija nije sprovedena u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Posebne mjere opreza pri čuvanju

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Za rok upotrebe i uslove čuvanja lijeka nakon rekonstitucije/razblaženja vidjeti dio Rok upotrebe

Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje lijeka je bočica od bezbojnog stakla tip III, zapremine 50 ml, zatvorena hlorbutil gumenim čepom, aluminijumskom kapicom i flip-off polipropilenskim poklopcem.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 bočicu i Uputstvo za lijek.

Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Rekonstitucija i razblaženje treba da budu sprovedeni pod aseptičnim uslovima.

Prije upotrebe, rastvor treba vizuelno pregledati na prisustvo onečišćenja česticama ili promjenu boje. Rastvor treba upotrijebiti samo ukoliko je bistar i bez čestica.

Intravenska upotreba

Rekonstituisati bočicu sa praškom zapreminom rastvarača prikazanom u tabeli, koristeći jedan od odgovarajućih rastvarača za rekonstituciju. Mućkati do rastvaranja. Pri konstantnom mućkanju, do rekonstitucije dolazi u toku 5 do 10 minuta (za detalje rukovanja, vidjeti instrukcije u nastavku).

*Kompatibilni rastvarači za rekonstituciju

Kompatibilni rastvarači za rekonstituciju

• 0,9% rastvor natrijum hlorida (9 mg/ml)
• voda za injekcije (1)
• 5% rastvor glukoze

(1) maksimalna preporučena zapremina vode za injekcije po dozi je 50 ml

Rekonstituisani rastvor treba da se izvuče iz bočice putem šprica. Kada je rekonstitucija sprovedena prema uputstvu, sadržaj bočice izvučen pomoću šprica će obezbijediti označenu dozu piperacilina i tazobaktama.

Rekonstituisani rastvor se dalje može razblažiti do željene zapremine (50 ml do 150 ml) jednim od sljedećih kompatibilnih rastvarača

• 0,9% rastvor natrijum hlorida (9 mg/ml)
• 5% rastvor glukoze

Istovremena primjena sa aminoglikozidima

Zbog in vitro inaktivacije aminoglikozida od strane beta-laktamskih antibiotika, preporučuje se odvojena primjena lijeka Tavoctame i aminoglikozida. Lijek Tavoctame i aminoglikozidi treba da budu rekonstituisani i razblaženi odvojeno kada je nepohodna prateća terapija sa aminoglikozidima.

U okolnostima kada je istovremena primjena preporučena, lijek Tavoctame je kompatibilan za istovremenu primjenu samo putem katetera sa trostrukim lumenom (Y set za infuziju) i to sa sljedećim aminoglikozidima pod sljedećim uslovima:

* doza aminoglikozida treba da bude određena prema tjelesnoj masi pacijenta, stanju infekcije (ozbiljna ili životno ugrožavajuća) i stanja bubrega (klirens kreatina)

Kompatibilnost lijeka Tavoctame sa drugim aminoglikozidima nije ustanovljena. Samo koncentracije i rastvarači za amikacin i gentamicin sa dozama lijeka Tavoctame iz gornje tabele su ustanovljene kao kompatibilne za istovremenu primjenu putem katetera sa trostrukim lumenom (Y seta za infuziju). Istovremena primjena putem Y seta za infuziju u bilo kom drugom obliku, osim gore navedenog, može dovesti do inaktivacije aminoglikozida od strane lijeka Tavoctame. Vidjeti dio Inkompatibilnosti

Lijek je namijenjen za jednokratnu upotrebu. Neiskorišćen rastvor treba odbaciti.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.