SUTIREM 12.5mg kapsula, tvrda

Gastrointestinalni stromalni tumor (engl. gastrointestinal stromal tumour, GIST)

Lijek Sutirem je indikovan za liječenje neoperabilnih i/ili metastatskih malignih gastrointestinalnih tumora strome (GIST) kod odraslih pacijenata poslije njihovog neuspješnog liječenja imatinibom, zbog rezistencije ili intolerancije na njega.

Metastatski karcinomi bubrežnih ćelija (engl. metastatic renal cell carcinoma, MRCC)

Lijek Sutirem je indikovan za liječenje uznapredovalog i/ili metastatskog karcinoma bubrežnih ćelija (MRCC) kod odraslih pacijenata.

Neuroendokrini tumori pankreasa (engl. pancreatic neuroendocrine tumours, pNET)

Lijek Sutirem je indikovan za liječenje neoperabilnih ili metastatskih, dobro diferenciranih neuroendokrinih tumora pankreasa (pNET) kod odraslih pacijenata sa progresijom bolesti.

Terapiju lijekom Sutirem treba da započne ljekar koji ima iskustva u primjeni citotoksičnih ljekova.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Sutirem za liječenje GIST i MRCC iznosi 50 mg jednom dnevno, tokom četiri uzastopne nedjelje, nakon čega slijedi odmor u trajanju od 2 nedjelje (režim 4/2), da bi se postigao kompletni ciklus od 6 nedjelja.

Preporučena doza lijeka Sutirem za liječenje pNET iznosi 37,5 mg dnevno, bez planiranog perioda odmora.

Podešavanje doza

Bezbjednost i podnošljivost

Za liječenje GIST i MRCC prilagođavanje doziranja se može postići dozama od po 12,5 mg na osnovu

individualne bezbjednosti i podnošljivosti. Dnevna doza ne treba biti veća od 75 mg, niti manja od 25 mg.

Za liječenje pNET, prilagođavanje doziranja se može postići dozama od po 12,5 mg na osnovu individualne bezbjednosti i podnošljivosti. Najveća doza primijenjena u pNET studiji faze 3 iznosila je 50 mg dnevno.

Uzimajući u obzir individualnu bezbjednost i podnošljivost mogući su privremeni prekidi doziranja.

Inhibitori/induktori CYP3A4 izoenzima

Treba izbjegavati istovremenu primjenu sunitiniba sa snažnim induktorima CYP3A4 kao što je rifampicin (vidjeti djelove 4.4 i 4.5). Ukoliko to nije moguće, može biti potrebno da se doza sunitiniba povećava postepeno u dozama od po 12,5 mg (do 87,5 mg dnevno za liječenje GIST i MRCC ili 62,5 mg dnevno za liječenje pNET) na osnovu pažljivog praćenja podnošljivosti lijeka.

Treba izbjegavati istovremenu primjenu sunitiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4, kao što je ketokonazol (vidjeti djelove 4.4 i 4.5). Ukoliko to nije moguće, može biti potrebno da se doza sunitiniba smanji na minimalnu dozu od 37,5 mg dnevno za liječenje GIST i MRCC ili 25 mg dnevno za liječenje pNET na osnovu pažljivog praćenja podnošljivosti lijeka.

Treba razmotriti izbor drugog lijeka za istovremenu primjenu koji je bez ili sa minimalnim potencijalom za indukciju ili inhibiciju CYP3A4.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost sunitiniba kod pacijenata uzrasta do 18 godina nije utvrđena.

Trenutno dostupni podaci su opisani u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Stariji pacijenti

Približno jedna trećina ukupnog broja pacijenata u kliničkim studijama koji su liječeni sunitinibom bila je starosti 65 godina ili stariji. Nije zapažena značajna razlika u bezbjednosti i efikasnosti lijeka između mlađih i starijih pacijenata.

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se prilagođavanje početne doze sunitiniba kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A i B). Sunitinib nije ispitivan kod osoba sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C), pa se iz tog razloga njegova primjena kod tih pacijenata ne preporučuje (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno podešavanje početne doze sunitiniba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (od blagog do teškog) ili kod pacijenata u terminalnoj fazi bolesti bubrega (engl. End-Stage Renal Disease, ESRD) koji su na hemodijalizi. Dalje prilagođavanje doze treba da se bazira na individualnoj bezbjednosti i podnošljivosti (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Lijek Sutirem je za oralnu upotrebu.

Lijek Sutirem se može uzeti sa hranom ili bez nje.

Ukoliko se propusti doza, pacijent ne smije uzeti dodatnu dozu lijeka. Pacijent treba da uzme uobičajenu, propisanu dozu sljedećeg dana.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Istovremenu primjenu sa snažnim induktorima CYP3A4 treba izbjegavati, zato što mogu smanjiti koncentraciju sunitiniba u plazmi (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).

Istovremenu primjenu sa snažnim inhibitorima CYP3A4 treba izbjegavati, zato što mogu povećati koncentraciju sunitiniba u plazmi (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).

Poremećaji kože i tkiva

Pacijente treba upozoriti da depigmentacija kose ili kože može nastati tokom liječenja sunitinibom. Drugi mogući dermatološki efekti mogu biti suvoća kože, zadebljanje ili pucanje kože, plikovi ili osip na dlanovima i tabanima.

Gore navedene reakcije nijesu kumulativne, obično su reverzibilne i generalno se zbog njih ne obustavlja liječenje. Prijavljivani su slučajevi gangrenozne piodermije koji su uglavnom reverzibilni nakon prekida terapije sunitinibom. Prijavljene su i teške kožne reakcije, uključujući slučajeve multiformnog eritema (EM), slučajeve koji ukazuju na Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), od kojih su neke bile sa smrtnim ishodom. Ukoliko su prisutni znakovi i simptomi SJS, TEN ili EM (kao što je progresivni kožni osip sa plikovima ili lezije mukoze), terapiju sunitinibom treba obustaviti. Ukoliko se potvrdi dijagnoza SJS ili TEN, terapija sunitinibom se ne smije ponovo započinjati. U nekim slučajevima u kojima se sumnjalo na EM, pacijenti su podnosili ponovo uvođenje sunitiniba u terapiju u manjoj dozi nakon povlačenja reakcije. Neki od ovih pacijenata su istovremeno bili liječeni kortikosteroidima ili antihistaminicima (vidjeti dio 4.8).

Hemoragija i krvarenje tumora

Hemoragijski događaji, od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom, zabilježeni u kliničkim studijama i tokom postmarketinškog praćenja, uključili su hemoragije gastrointestinalnog, respiratornog i urinarnog trakta, kao i cerebralne hemoragije (vidjeti dio 4.8).

Rutinska procjena hemoragijskih događaja treba da uključi kompletnu krvnu sliku i fizikalni pregled.

Epistaksa je najčešća hemoragijska neželjena reakcija usljed primjene lijeka, a opisana je kod otprilike polovine pacijenata sa solidnim tumorima koji su imali hemoragijske događaje. Neki od ovih slučajeva su bili teški, ali veoma rijetko sa smrtnim ishodom.

Prijavljeni su i slučajevi krvarenja tumora, ponekad povezani sa nekrozom tumora. Neki od ovih hemoragijskih događaja su bili sa smrtnim ishodom.

Hemoragije tumora mogu nastati iznenada, a kada su u pitanju tumori pluća, mogu se manifestovati kao teška i po život ugrožavajuća hemoptizija ili plućna hemoragija. Slučajevi hemoragije pluća, od kojih su neki imali smrtni ishod, zabilježeni su u kliničkim ispitivanjima i prijavljeni tokom postmarketinškog praćenja kod pacijenata koji su liječeni sunitinibom za MRCC, GIST i karcinom pluća. Sunitinib nije odobren za primjenu kod pacijenata sa karcinomom pluća.

Kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji antikoagulansima (npr. varfarin, acenokumarol) treba periodično kontrolisati kompletnu krvnu sliku (trombocite), faktore koagulacije (PT/INR) i izvršiti fizikalni pregled.

Gastrointestinalni poremećaji

Dijareja, nauzeja/povraćanje, bol u abdomenu, dispepsija i stomatitis/bol u ustima su najčešće prijavljivane gastrointestinalne neželjene reakcije. Takođe je prijavljena pojava ezofagitisa (vidjeti dio 4.8).

Suportivna terapija gastrointestinalnih neželjenih reakcija koje zahtijevaju liječenje obuhvata primjenu ljekova antiemetičkog dejstva, antidijaroike ili antacide.

Ozbiljne, ponekad sa smrtnim ishodom gastrointestinalne komplikacije uključujući gastrointestinalnu perforaciju, zabilježene su kod pacijenata sa intraabdominalnim malignitetima koji su uzimali sunitinib.

Hipertenzija

Tokom terapije sunitinibom prijavljena je hipertenzija, uključujući tešku hipertenziju (> 200 mmHg za

sistolni ili 110 mmHg za dijastolni pritisak). Pacijente treba ispitati, a ako se hipertenzija potvrdi, treba ih liječiti na odgovarajući način. Preporučuje se privremeno obustavljanje lijeka kod pacijenata sa teškom hipertenzijom koja se ne može kontrolisati ljekovima. Liječenje se može ponovo započeti onda kada je postignuta odgovarajuća kontrola hipertenzije (vidjeti dio 4.8).

Hematološki poremećaji

Prijavljeno je smanjenje apsolutnog broja neutrofila i smanjenje broja trombocita povezano sa primjenom sunitiniba (vidjeti dio 4.8). Gore navedeni događaji nijesu bili kumulativni, obično su bili reverzibilni, a generalno nijesu doveli do obustavljanja primjene lijeka. Nijedan od ovih događaja u studijama faze 3 nije bio smrtonosan, ali rijetki hematološki događaji sa smrtnim ishodom, uključujući krvarenje povezano sa trombocitopenijom i infekcije uzrokovane neutropenijom, zabilježeni su tokom postmarketinškog praćenja lijeka.

Pojava anemije je uočena kako u ranoj tako i u kasnoj fazi liječenja sunitinibom.

Kompletna krvna slika treba provjeriti na početku svakog ciklusa liječenja kod pacijenata koji primaju sunitinib (vidjeti dio 4.8).

Kardiološki poremećaji

Kardiovaskularni događaji, uključujući srčanu insuficijenciju, kardiomiopatiju, smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore ispod donje granice normalnih vrijednosti, miokarditis, ishemiju i infarkt miokarda, od kojih su neki slučajevi imali smrtni ishod, prijavljeni su kod pacijenata na terapiji sunitinibom. Ovi podaci ukazuju da sunitinib povećava rizik od kardiomiopatije. Nijesu identifikovani dodatni faktori rizika od pojave sunitinibom izazvane kardiomiopatije kod pacijenata na terapiji ovim lijekom, osim dejstva specifičnog za sam lijek. Sunitinib treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji imaju rizik od razvoja ovih događaja ili koji imaju navedene događaje u anamnezi (vidjeti dio 4.8).

Pacijenti koji su imali srčane događaje u toku 12 mjeseci prije započinjanja terapije sunitinibom, kao što su infarkt miokarda (uključujući tešku/nestabilnu anginu pektoris), bypass graftove koronarnih arterija/perifernih arterija, simptomatsku kongestivnu srčanu insuficijenciju, cerebrovaskularne događaje ili prolazni ishemijski napad odnosno plućnu emboliju, bili su isključeni iz svih kliničkih studija sa sunitinibom. Nije poznato da li pacijenti sa ovim propratnim bolestima izloženi većem riziku od razvoja disfunkcije lijeve komore povezane sa lijekom sunitinibom.

Ljekarima se preporučuje da procijene rizik u odnosu na potencijalnu korist od primjene sunitiniba. Pacijente treba pažljivo pratiti da bi se otkrili klinički znakovi i simptomi kongestivne srčane insuficijencije tokom terapije sunitinibom, posebno kod pacijenata sa kardiološkim faktorima rizika i/ili pacijentima sa bolešću koronarnih arterija u anamnezi. Procjena bazalne ejekcione frakcije lijeve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF), kao i njeno povremeno mjerenje treba uzeti u obzir kod pacijenata koji uzimaju sunitinib. Kod pacijenata bez kardioloških faktora rizika, mjerenje bazalne ejekcione frakcije treba razmotriti na početku liječenja.

Ako postoji klinički manifestna kongestivna srčana insuficijencija, preporučuje se prekid terapije sunitinibom. Dozu lijeka treba smanjiti i/ili obustaviti primjenu lijeka kod pacijenata bez klinički manifestne kongestivne srčane insuficijencije, ali kod kojih je ejekciona frakcija smanjena (< 50% i > 20% u odnosu na bazalne vrijednosti).

Produženje QT intervala

Produženje QT intervala i Torsade de pointes zabilježeni su kod pacijenata koji su bili izloženi sunitinibu. Produženje QT intervala može dovesti do povećanog rizika od nastanka ventrikularnih aritmija uključujući Torsade de pointes.

Sunitinib treba pažljivo primjenjivati kod pacijenata sa produženjem QT intervala u anamnezi, kod pacijenata koji se liječe antiaritmicima ili ljekovima koji produžavaju QT interval ili kod pacijenata sa relevantnim postojećim oboljenjima srca, bradikardijom ili disbalansom elektrolita. Istovremenu primjenu sunitiniba i snažnih inhibitora CYP3A4 koji mogu povećati koncentracije sunitiniba u plazmi treba ograničiti (vidjeti djelove 4.2, 4.5 i 4.8).

Venski tromboembolijski događaji

Venski tromboembolijski događaji povezani sa terapijom sunitinibom prijavljeni su kod pacijenata koji su primali sunitinib, uključujući trombozu dubokih vena i plućnu emboliju (vidjeti dio 4.8). Slučajevi plućne embolije sa smrtnim ishodom zabilježeni su tokom postmarketinškog praćenja.

Arterijski tromboembolijski događaji

Slučajevi arterijskih tromboembolijskih događaja (ATD), ponekad sa smrtnim ishodom, prijavljeni su kod pacijenata liječenih sunitinibom. Događaji koji su se javljali sa najvećom učestalošću obuhvatali su:

cerebrovaskularne događaje, prolazni ishemijski napad i cerebralni infarkt. Faktori rizika povezani sa ATD, uz osnovno maligno oboljenje i starosti iznad 65 godina, uključili su hipertenziju, dijabetes melitus i prethodno tromboembolijsko oboljenje.

Aneurizma i arterijska disekcija

Primjena inhibitora za vaskularni endotelni faktor rasta (engl. vacular endotelial growth factor, VEGF) kod pacijenata sa ili bez hipertenzije može podstaknuti stvaranje aneurizama i/ili arterijskih disekcija. Primjenu sunitiniba, dakle, trebalo bi pažljivo razmotriti kod pacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizma u anamnezi.

Trombotička mikroangiopatija (TMA)

U slučaju pojave hemolitičke anemije, trombocitopenije, umora, fluktuirajućih neuroloških manifestacija, oštećenja funkcije bubrega i povišene tjelesne temperature treba uzeti u obzir dijagnozu TMA, uključujući trombotičku trombocitopenijsku purpuru (TTP) i hemolitički uremijski sindrom (HUS), koji ponekad dovodi do insuficijencije bubrega ili smrtnog ishoda. Kod pacijenata kod kojih se razvije TMA primjena sunitiniba mora se prekinuti i hitno započeti terapiju. Nakon obustave primjene sunitiniba zabilježeno je povlačenje simptoma TMA (vidjeti dio 4.8).

Poremećaj funkcije štitaste žlijezde

Preporučuje se laboratorijsko mjerenje vrijednosti funkcije štitaste žlijezde prije početka liječenja kod svih pacijenata. Pacijenti sa postojećim hipotireoidizmom ili hipertireoidizmom treba da se liječe prema važećim medicinskim standardima kao i prije primjene sunitiniba. Tokom terapije sunitinibom potrebno je rutinsko praćenje funkcije štitaste žlijezde na svaka 3 mjeseca. Dodatno, kod pacijenta treba pažljivo pratiti znake i simptome koji ukazuju na poremećaj funkcije štitaste žlijezde dok su na terapiji sunitinibom, a kod pacijenata kod kojih se jave znaci i/ili simptomi koji ukazuju na poremećaj funkcije štitaste žlijezde treba izvršiti laboratorijske analize funkcije štitaste žlijezde ukoliko je klinički indikovano. Pacijente kod kojih se jave znaci i/ili simptomi koji ukazuju na poremećaj funkcije štitaste žlijezde treba liječiti prema važećim medicinskim procedurama.

Primijećeno je da se hipotireoidizam javlja kako u ranijoj fazi, tako i kasnije u toku terapije sunitinibom (vidjeti dio 4.8).

Pankreatitis

Povećanje aktivnosti lipaza i amilaza u serumu zapaženo je kod pacijenata sa raznim solidnim tumorima koji su bili na terapiji sunitinibom. Povećanje aktivnosti lipaze bilo je prolazno i nije generalno bilo praćeno znacima i simptomima pankreatitisa kod osoba sa raznim tipovima solidnih tumora (vidjeti dio 4.8).

Prijavljeni su i slučajevi ozbiljnih pankreatičnih događaja, od kojih neki sa smrtnim ishodom.

Ako su simptomi pankreatitisa prisutni, pacijentima treba obustaviti davanje sunitiniba i pružiti odgovarajuću suportivnu terapiju.

Hepatotoksičnost

Hepatotoksičnost je zabilježena kod pacijenata liječenih sunitinibom. Slučajevi insuficijencije jetre, neki sa smrtnim ishodom, zabilježeni su kod < 1% pacijenata sa solidnim tumorima koji su liječeni sunitinibom.

Potrebno je praćenje funkcionalnih testova jetre (alanin transaminaza [ALT], aspartat transaminaza [AST], koncentracija bilirubina) prije započinjanja terapije, tokom svakog terapijskog ciklusa i onda kada je klinički indikovano. Ukoliko su prisutni znaci ili simptomi insuficijencije jetre, potrebno je prekinuti terapiju sunitinibom i preduzeti odgovarajuće potporne mjere (vidjeti dio 4.8).

Funkcija bubrega

Prijavljeni su slučajevi oštećenja bubrega, smanjene funkcije i/ili akutne insuficijencije bubrega, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8).

Faktori rizika povezani sa smanjenom funkcijom/insuficijencijom bubrega, kod pacijenata na terapiji sunitinibom, uključivali su, uz postojeći karcinom bubrežnih ćelija (engl. renal cell carcinoma -RCC), starije životno doba; diabetes mellitus; postojeće oštećenje funkcije bubrega; srčanu insuficijenciju; hipertenziju; sepsu; dehidrataciju/hipovolemiju i rabdomiolizu.

Bezbjednost kontinuirane primjene sunitiniba kod pacijenata sa umjerenom ili teškom proteinurijom nije sistematski ispitivana.

Prijavljeni su slučajevi proteinurije i rijetki slučajevi nefrotskog sindroma. Preporučuje se laboratorijska analiza urina prije započinjanja terapije, a pacijente treba pratiti da ne bi došlo do razvoja ili pogoršanja proteinurije. Treba prekinuti primjenu sunitiniba kod pacijenata sa nefrotskim sindromom.

Fistula

Ukoliko dođe do stvaranja fistule terapiju sunitinibom treba privremeno prekinuti. Postoje ograničene informacije o nastavku upotrebe sunitiniba kod pacijenata sa fistulama (vidjeti dio 4.8).

Usporeno zarastanje rana

Tokom terapije sunitinibom prijavljeni su slučajevi usporenog zarastanja rana.

Nijesu sprovedena formalna klinička ispitivanja uticaja sunitiniba na zarastanje rana. Privremeni prekid

terapije sunitinibom preporučuje se kao mjera opreza kod pacijenata kod kojih se planira veći hirurški zahvat. Postoji ograničeno kliničko iskustvo u pogledu vremena potrebnog za ponovno uvođenje terapije nakon velike hirurške intervencije. Zato, odluka o nastavku terapije sunitinibom nakon velikog hirurškog zahvata treba da bude zasnovana na kliničkoj procjeni oporavka nakon operacije.

Osteonekroza vilice (engl. osteonecrosis of the jaw, ONJ)

Kod pacijenata liječenih sunitinibom prijavljeni su slučajevi osteonekroze vilice. Većina slučajeva prijavljena je kod pacijenata koji su prethodno ili istovremeno primali terapiju bisfosfonatima intravenskim putem, za čiju primjenu je osteonekroza poznat rizik. Iz tog razloga, lijek Sutirem i bisfosfonate (intravenski) treba primjenjivati sa oprezom, bilo da se primjenjuju istovremeno ili jedan za drugim.

Invazivni stomatološki zahvati takođe su identifikovane kao faktor rizika. Prije terapije lijekom Sutirem treba sprovesti stomatološki pregled i odgovarajuće preventivne stomatološke mjere. Ukoliko je moguće, invazivne stomatološke procedure treba izbjegavati kod pacijenata koji su nedavno primali ili primaju bisfosfonate intravenskim putem (vidjeti dio 4.8).

Preosjetljivost/angioedem

Ukoliko zbog preosjetljivosti dođe do pojave angioedema treba prekinuti terapiju sunitinibom i pružiti standardnu medicinsku njegu (vidjeti dio 4.8).

Konvulzije

U kliničkim studijama sunitiniba kao i tokom postmarketinškog praćenja, prijavljeni su slučajevi konvulzija. Pacijenti sa konvulzijama i znacima/simptomima koji odgovaraju posteriornom reverzibilnom sindromu leukoencefalopatije (engl. posterior reversible leukoencephalopathy syndrome, RPSL), kao što su hipertenzija, glavobolja, smanjena budnost, promijenjene mentalne funkcije i gubitak vida, uključujući i kortikalno sljepilo, treba da se kontrolišu ljekovima, uključujući i liječenje hipertenzije. Preporučuje se privremeno obustavljanje terapije. Nakon popravljanja stanja, terapija se može nastaviti na osnovu mišljenja ljekara (vidjeti dio 4.8).

Sindrom lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS)

Slučajevi sindroma lize tumora, ponekad sa smrtnim ishodom, rijetko su opisani u kliničkim ispitivanjima i prijavljeni su tokom postmarketinškog praćenja kod pacijenata koji su liječeni sunitinibom. Faktori rizika za sindrom lize tumora obuhvataju veliku rasprostranjenost tumora, postojeću hroničnu insuficijenciju bubrega, oliguriju, dehidrataciju, hipotenziju i kiselu reakciju urina. Ove pacijente treba pažljivo pratiti i liječiti ukoliko je klinički indikovano, a treba razmotriti i profilaktičku hidrataciju.

Infekcije

Prijavljene su ozbiljne infekcije, sa ili bez neutropenije, uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom. Kao i povremeni slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa, uključujući perineum, od kojih neki mogu imati smrtni ishod (vidjeti dio 4.8).

Kod pacijenata kod kojih se javi nekrotizirajući fasciitis, treba prekinuti sa primjenom lijeka Sutirem i primijeniti odgovarajuću terapiju.

Hipoglikemija

Tokom liječenja sunitinibom prijavljeno je smanjenje koncentracije glukoze u krvi koje je u nekim slučajevima bilo klinički simptomatsko i zahtijevalo hospitalizaciju usljed gubitka svijesti. U slučaju simptomatske hipoglikemije, potrebno je privremeno prekinuti primjenu sunitiniba. Koncentraciju glukoze u krvi kod pacijenata sa dijabetesom potrebno je redovno provjeravati kako bi se procijenilo da li je potrebno podešavanje doziranja ljekova protiv dijabetesa da bi se rizik od hipoglikemije sveo na minimum (vidjeti dio 4.8).

Hiperamonemijska encefalopatija

Hiperamonemijska encefalopatija primijećena je kod primjene sunitiniba (vidjeti dio 4.8). Kod pacijenata kod kojih dođe do neobjašnjive letargije ili promjena mentalnog stanja potrebno je izmjeriti nivo amonijaka i sprovesti odgovarajuće kliničko liječenje.

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po kapsuli, tj. suštinski je „bez natrijuma”.

Studije interakcija sa drugim ljekovima sprovedene su samo na odraslim pacijentima.

Ljekovi koji mogu povećati koncentracije sunitiniba u plazmi

Dejstvo CYP3A4 inhibitora

Istovremena primjena pojedinačne doze sunitiniba kod zdravih dobrovoljaca, sa snažnim inhibitorom

CYP3A4, ketokonazolom, dovodi do povećanja maksimalne koncentracije lijeka u krvi (Cmax) za kompleks [sunitinib + primarni metabolit] za 49%, dok je vrijednost površine ispod krive (PIK0-∞) povećana za 51%.

Primjena sunitiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ritonavir, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, sok od grejpfruta) može dovesti do povećanja koncentracije sunitiniba u plazmi.

Prema tome, istovremenu primjenu sa snažnim inhibitorima CYP3A4 treba izbjegavati ili treba razmotriti primjenu drugih ljekova bez ili sa minimalnim potencijalom za inhibiciju CYP3A4.

Ako to nije moguće, dozu lijeka Sutirem treba smanjiti na minimalnu dozu od 37,5 mg dnevno za liječenje GIST i MRCC ili na 25 mg dnevno za liječenje pNET, bazirano na pažljivom praćenju podnošljivosti (vidjeti dio 4.2).

Dejstvo inhibitora proteina rezistencije karcinoma dojke (engl. Breast Cancer Resistance Protein - BCRP)

Klinički podaci o interakciji sunitiniba i inhibitora BCRP su ograničeni i mogućnost ove interakcije se ne može isključiti (vidjeti dio 5.2).

Ljekovi koji mogu da smanje koncentracije sunitiniba u plazmi

Dejstvo CYP3A4 induktora

Istovremena primjena jedne doze sunitiniba kod zdravih dobrovoljaca sa induktorom CYP3A4, rifampicinom, dovodi do smanjenja vrijednosti Cmax za kompleks [sunitinib + primarni metabolit] za 23%, dok je PIK0-∞ vrijednost smanjena za 46%.

Primjena sunitiniba sa snažnim induktorima CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital ili biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) može dovesti do smanjenja koncentracije sunitiniba u plazmi. Zbog toga, istovremenu primjenu sa CYP3A4 induktorima treba izbjegavati ili treba razmotriti primjenu drugih ljekova bez ili sa minimalnim potencijalom za indukciju CYP3A4. Ako to nije moguće, dozu lijeka Sutirem trebalo bi povećati u dozama od po 12,5 mg (do 87,5 mg dnevno za liječenje GIST i MRCC ili 62,5 mg dnevno za pNET), bazirano na pažljivom praćenju podnošljivosti (vidjeti dio 4.2.).

Kontracepcija za muškarce i žene

Reproduktivno sposobne žene treba savjetovati da koriste efektivne mjere kontracepcije i da izbjegavaju trudnoću tokom primjene sunitiniba.

Plodnost

Na osnovu podataka iz pretkliničkih ispitivanja, smatra se da primjena sunitiniba može dovesti do oštećenja plodnosti kod muškaraca i žena (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Ne postoje studije o primjeni sunitiniba kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su da lijek posjeduje reproduktivnu toksičnost, uključujući izazivanje fetalnih malformacija (vidjeti dio 5.3). Lijek Sutirem ne treba primjenjivati tokom trudnoće, kao ni kod žena koje ne koriste odgovarajuće mjere kontracepcije, ukoliko potencijalna korist od primjene lijeka ne prevazilazi potencijalni rizik za fetus. Ako se sunitinib primijeni tokom trudnoće ili ako pacijentkinja zatrudni tokom primjene lijeka, treba je upozoriti na potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Sunitinib i/ili njegovi metaboliti izlučuju se mlijekom ženki pacova. Ne zna se da li se sunitinib ili njegov aktivni metabolit izlučuju u majčino mlijeko kod ljudi. S obzirom da se ljekovi obično izlučuju u majčino mlijeko, kao i zbog potencijala lijeka da izazove ozbiljna neželjena dejstva kod odojčadi, žene ne smiju dojiti za vrijeme terapije sunitinibom.

Lijek Sutirem ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti da mogu osjetiti vrtoglavicu tokom liječenja sunitinibom.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najozbiljnije neželjene reakcije povezane sa primjenom sunitiniba, od kojih neke mogu imati smrtni ishod su: inusficijencija bubrega, srčana insuficijencija, plućna embolija, gastrointestinalna perforacija i hemoragija (npr. respiratornog sistema, gastrointestinalna, hemoragija tumora, urinarnog sistem i mozga). Najčešće neželjene reakcije bilo kog stepena (javile su se kod pacijenata u RCC, GIST i pNET registracionim ispitivanjima) uključuju smanjen apetit, poremećaj čula ukusa, hipertenziju, umor, gastrointestinalne tegobe (npr. proliv, nauzeja, stomatitis, dispepsija i povraćanje), promjenu boje kože i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije. Ovi simptomi se mogu smanjiti sa nastavkom terapije. Tokom liječenja se može razviti hipotireoidizam. Hematološki poremećaji (npr. neutropenija, trombocitopenija i anemija) se ubrajaju među najčešće neželjene reakcije.

Događaji sa smrtnim ishodom koji nijesu prethodno navedeni u dijelu 4.4 ili u nastavku u dijelu 4.8, za koje se smatra da mogu biti povezani sa primjenom sunitiniba su: multisistemsko otkazivanje organa, diseminovana intravaskularna koagulacija, peritonealna hemoragija, insuficijencija nadbubrega, pneumotoraks, šok i iznenadna smrt.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije koje su zabilježene u objedinjenom skupu podataka od 7115 pacijenata sa GIST, MRCC i pNET navedene su dalje u tekstu prema klasi organskih sistema, učestalosti i stepenu težine (NCI-CTCAE). Takođe su obuhvaćene i neželjene reakcije koje su zapažene u kliničkim studijama nakon stavljanja lijeka u promet. U svakoj grupi učestalosti, neželjena dejstva navedena su prema opadajućoj ozbiljnosti.

Neželjene reakcije su prema učestalosti definisane na sljedeći način: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10000 i < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1 - Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim ispitivanjima

*Uključujući događaje sa smrtnim ishodima

Kombinovani su sljedeći termini:

a Nazofaringitis i oralni herpes.

b Bronhitis, infekcija donjeg respiratornog trakta, pneumonija i infekcija respiratornog trakta.

c Apsces, apsces ekstremiteta, analni apsces, apsces desni, apsces jetre, apsces pankreasa, perinealni apsces, perirektalni apsces, rektalni apsces, subkutani apsces i apsces zuba

d Ezofagealna i oralna kandidijaza.

e Celulitis i infekcije kože.

f Sepsa i septički šok.

g Abdominalni apsces, abdominalna sepsa, divertikulitis i osteomijelitis.

h Trombotička mikroangiopatija, trombotička trombocitopenijska purpura i hemolitički uremijski sindrom.

i Anoreksija i oslabljeni apetit.

j Disgeuzija, ageuzija i poremećaj čula ukusa.

k Akutni koronarni sindrom, angina pektoris, nestabilna angina, okluzija koronarnih arterija i ishemija miokarda.

l Smanjena/izmijenjena ejekciona frakcija.

m Akutni infarkt miokarda, infarkt miokarda i “tihi” infarkt miokarda.

n Orofaringealni i faringolaringealni bol.

o Stomatitis i aftozni stomatitis.

p Abdominalni bol, bol u donjem dijelu abdomena i bol u gornjem dijelu abdomena.

q Gastrointestinalna perforacija i intestinalna perforacija.

r Kolitis i ishemijski kolitis.

s Holecistitis i akalkulozni holecistitis.

t Žuta prebojenost kože, diskoloracija kože i poremećaj pigmenta.

uPsorijaznoformni dermatitis, eksfolijativni osip, osip, eritematozni osip, folikularni osip, generalizovani osip, makularni osip, makulo-papularni osip, papularni osip i osip sa svrabom.

v Kožne reakcije i poremećaji kože.

w Oboljenje nokta i diskoloracija.

x Umor i astenija.

y Edem lica, edem i periferni edem.

z Povišene vrijednosti amilaza.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Infekcije i infestacije

Prijavljivani su slučajevi ozbiljnih infekcija (sa ili bez neutropenije), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. Prijavljeni su slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa (uključujući i perineum), neki sa smrtnim ishodom (vidjeti takođe dio 4.4).

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Prijavljeno je smanjenje apsolutnog broja neutrofila 3. odnosno 4. stepena težine kod 10% odnosno 1,7% pacijenata u GIST studiji faze 3, kod 16% odnosno 1,6% pacijenata u MRCC studiji faze 3 i kod 13% odnosno 2,4% pacijenata u pNET studiji faze 3. Smanjenje broja trombocita 3. odnosno 4. stepena zabilježeno je kod 3,7% odnosno 0,4% pacijenata u GIST studiji faze 3, kod 8,2% odnosno 1,1% pacijenata u MRCC studiji faze 3, kao i kod 3,7% odnosno 1,2% pacijenata u pNET studiji faze 3 (vidjeti dio 4.4).

Hemoragijski događaji su zabilježeni kod 18% pacijenata koji su primali sunitinib u GIST studiji faze 3, u poređenju sa 17% pacijenata liječenih placebom. Kod pacijenata koji su primali sunitinib za liječenje do tada neliječenog (tzv. "naive" (engl. treatment-naive)) MRCC, 39% je imalo krvarenje u poređenju sa 11% pacijenata koji su liječeni interferonom-α (INF-α). Sedamnaest (4,5%) pacijenata koji su bili liječeni sunitinibom prema 5 (1,7%) pacijenata koji su bili na INF-α su imali krvarenja 3. stepena ili većeg. Od pacijenata koji su primali sunitinib za liječenje MRCC refraktornog na citokine, 26% imalo je krvarenja. Hemoragijski događaji, isključujući epistaksu, javili su se kod 21,7% pacijenata koji su primali sunitinib u pNET studiji faze 3, u poređenju sa 9,85% pacijenata koji su primali placebo (vidjeti dio 4.4).

U kliničkim studijama, hemoragije tumora javljale su se kod približno 2% pacijenata sa GIST.

Poremećaji imunog sistema

Prijavljivani su slučajevi reakcija preosjetljivosti, uključujući angioedem (vidjeti dio 4.4).

Endokrini poremećaji

Hipotireoidizam je prijavljen kao neželjena reakcija kod 7 pacijenata (4%) koji su primali sunitinib u dvije studije sa MRCC refraktornim na citokine; kod 61 pacijenta (16%) koji su uzimali sunitinib i kod 3 pacijenta (<1%) liječenih INF-α u studiji do tada neliječenog (tzv. "naive") MRCC.

Dodatno, elevacija tireostimulišućeg hormona (TSH) opisana je kod 4 pacijenta sa MRCC refraktornim na citokine (2%). Ukupno, 7% pacijenata u MRCC populaciji imalo je kliničke ili laboratorijske dokaze o hipotireoidizmu koji je nastao kao posljedica terapije. Stečeni hipotireoidizam je prijavljen kod 6,2% GIST pacijenata koji su liječeni sunitinibom u poređenju sa 1% pacijenata koji su primali placebo. U pNET studiji faze 3 hipotireoidizam je prijavljen kod 6 pacijenata (7,2%) koji su primali sunitinib i kod 1 pacijenta (1,2%) koji je primao placebo.

Funkcija štitaste žlijezde prospektivno je praćena u dvije studije kod pacijenata sa karcinomom dojke. Sunitinib nije odobren za liječenje karcinoma dojke. U jednoj studiji hipotireoidizam je zabilježen kod 15 (13,6%) pacijenata na terapiji sunitinibom i 3 (2,9%) pacijenata na standardnoj terapiji. Povećanje koncentracije TSH u krvi je zabilježeno kod 1 (0,9%) pacijenta na terapiji sunitinibom i ni kod jednog pacijenta na standardnoj terapiji.

Hipertireoidizam nije zabilježen kod pacijenata na terapiji sunitinibom, a zabilježen je kod 1 (1,0%) pacijenata na standardnoj terapiji. U drugoj studiji hipotireoidizam je zabilježen kod ukupno 31 (13%)

pacijenata na terapiji sunitinibom i 2 (0,8%) ispitanika na terapiji kapecitabinom. Povećanje koncentracije TSH u krvi je zabilježeno kod 12 (5,0%) pacijenata na terapiji sunitinibom, a ni kod jednog pacijenta na terapiji kapecitabinom. Hipertireoidizam je prijavljen kod 4 (1,7%) pacijenata na terapiji sunitinibom i ni kod jednog pacijenta na terapiji kapecitabinom. Smanjenje koncentracije TSH u krvi je prijavljeno kod 3 (1,3%) pacijenta na terapiji sunitinibom, a ni kod jednog pacijenta na terapiji kapecitabinom. Povećanje koncentracije T4 prijavljeno je kod 2 (0,8%) pacijenta na terapiji sunitinibom i kod 1 (0,4%) pacijenta na terapiji kapecitabinom. Prijavljeno je povećanje koncentracije T3 kod 1 (0,8%) pacijenta na terapiji sunitinibom, a ni kod jednog pacijenta na terapiji kapecitabinom. Svi događaji povezani sa tireoideom su bili 1. do 2. stepena (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji metabolizma i ishrane

Prijavljena je veća stopa incidencije hipoglikemijskih događaja kod pacijenata sa pNET u poređenju sa

pacijentima sa MRRC i GIST. Uprkos tome, smatra se da većina tih neželjenih događaja u kliničkim studijama nije povezana sa ispitivanim liječenjem (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji nervnog sistema

U kliničkim studijama sunitiniba, kao i tokom postmarketinškog praćenja, zabilježeno je nekoliko slučajeva (< 1%), od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom, ispitanika koji su imali konvulzije i radiološke dokaze sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije (RPLS). Konvulzije su prijavljene kod pacijenata sa ili bez radioloških dokaza o metastazama na mozgu (vidjeti dio 4.4).

Kardiološki poremećaji

U kliničkim studijama, smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) od ≥ 20% i ispod donje granice normalnih vrijednosti, zabilježeno je kod približno 2% pacijenata sa GIST koji su primali sunitinib, kod 4% pacijenata sa MRCC refraktornim na citokine i kod 2% pacijenata sa GIST koji su primali placebo. Ta smanjenja LVEF izgleda da nijesu bila progresivna i često se stanje popravljalo tokom daljeg liječenja. U studiji kod do tada neliječenog (tzv. "naive") MRCC, 27% pacijenata koji su primali sunitinib i 15% pacijenata koji su liječeni INF-α imalo je vrijednosti LVEF ispod donje granice normalnih vrijednosti tog parametra. Kod dva pacijenta (< 1%) koji su primali sunitinib postavljena je dijagnoza kongestivne srčane insuficijencije.

Kod pacijenata sa GIST, ‘srčana insuficijencija’, ‘kongestivna srčana insuficijencija’ ili ‘insuficijencija lijeve komore’, prijavljene su kod 1,2% pacijenata koji su liječeni sunitinibom i kod 1% pacijenata koji su primali placebo. U pivotalnoj GIST studiji faze 3 (N=312) smrtonosni srčani događaji povezani sa terapijom prijavljeni su kod 1% pacijenata u obje terapijske grupe (sunitinib i placebo grupa). U studiji faze 2 kod pacijenata sa MRCC refraktornim na citokine, kod 0,9% pacijenata došlo je do pojave smrtnog ishoda infarkta miokarda kao posljedice liječenja. U studiji faze 3 kod do tada neliječenog (tzv. "naive") MRCC, 0,6% pacijenata koji su liječeni INF-α i 0% pacijenata koji su primali sunitinib su imali smrtonosne srčane događaje. U pNET studiji faze 3 jedan (1%) pacijent koji je primao sunitinib imao je insuficijenciju srca sa smrtnim ishodom povezanu sa terapijom.

Vaskularni poremećaji

Hipertenzija

Hipertenzija je bila vrlo česta neželjena reakcija koja je prijavljena u kliničkim studijama. Doze sunitiniba bile su smanjene ili je uzimanje lijeka bilo privremeno prekinuto kod približno 2,7% pacijenata sa hipertenzijom. Terapija sunitinibom nije trajno prekinuta ni kod jednog od tih pacijenata. Teška hipertenzija (>200 mm Hg za sistolni ili 110 mm Hg za dijastolni pritisak) prijavljena je kod 4,7% pacijenata sa solidnim tumorima. Hipertenzija je prijavljena kod približno 33,9% pacijenata koji su uzimali sunitinib za liječenje do tada neliječenog (tzv. "naive") MRCC u poređenju sa 3,6% pacijenata liječenih sa INF-α. Teška hipertenzija prijavljena je kod 12% prethodno neliječenih pacijenata koji su primali sunitinib i kod <1% pacijenata liječenih INF-α. Hipertenzija je prijavljena kod 26,5% pacijenata koji su primali sunitinib u pNET studiji faze 3 u poređenju sa 4,9% pacijenata koji su primali placebo. Teška hipertenzija je prijavljena kod 10% pacijenata sa pNET koji su primali sunitinib i kod 3% pacijenata koji su primali placebo.

Venski tromboembolijski događaji

Venski tromboembolijski događaji povezani sa terapijom sunitinibom prijavljeni su kod približno 1,0% pacijenata sa solidnim tumorima koji su primali sunitinib tokom kliničkih studija, uključujući GIST i RCC.

Sedam pacijenata (3%) koji su primali sunitinib (i ni jedan pacijent koji je liječen placebom) u toku GIST studije faze 3 imalo je venske tromboembolijske događaje; 5 od 7 pacijenata imalo je trombozu dubokih vena 3. stepena, a 2 su imala 1. ili 2. stepena. Četiri od tih 7 GIST pacijenata prekinulo je liječenje poslije prve opservacije tromboze dubokih vena.

Trinaest pacijenata (3%) koji su primali sunitinib u studiji faze 3 sa do tada neliječenim (tzv. "naive") MRCC i 4 pacijenta (2%) u 2 studije sa MRCC refraktornim na citokine, imalo je venske tromboembolijske događaje.

Devet od tih pacijenata imalo je plućnu emboliju, 1 pacijent 2. stepena, a 8 pacijenata 4. stepena. Osam pacijenata je imalo trombozu dubokih vena: 1 pacijent 1. stepena, 2 pacijenta 2. stepena, 4 pacijenta 3. stepena i 1 pacijent 4. stepena. U studiji sa MRCC koji je bio refraktoran na citokine, 1 pacijent koji je imao plućnu emboliju morao je da prekine liječenje.

Tokom liječenja do tada neliječenog (tzv. "naive") MRCC, 6 pacijenata (2%) koji su liječeni INF-α imalo je trombozu dubokih vena: 1 pacijent (< 1%) imao je trombozu dubokih vena 3. stepena, a 5 pacijenata (1%) imalo je plućnu emboliju, svi 4. stepena.

U pNET studiji faze 3, venski tromboembolijski događaji prijavljeni su kod 1 pacijenta (1,2%) u grupi koja je primala sunitinib i kod 5 pacijenata (6,1%) u grupi koja je primala placebo. Dva pacijenta u grupi koja je liječena placebom imalo je trombozu dubokih vena, jedan 2. stepena, a drugi 3. stepena.

Nije prijavljen nijedan slučaj sa smrtnim ishodom u GIST, MRCC i pNET registracionim studijama. Slučajevi sa smrtnim ishodom prijavljeni su tokom postmarketinškog praćenja.

Slučajevi plućne embolije su prijavljeni kod približno 3,1% pacijenata sa GIST i kod približno 1,2% pacijenata sa MRCC, koji su primali sunitinib u kliničkim studijama faze 3. Kod pacijenata sa pNET koji su primali sunitinib u studiji faze 3, nije prijavljena embolija pluća. Rijetki slučajevi sa smrtnim ishodom su prijavljeni tokom postmarketinškog praćenja.

Pacijenti koji su imali plućnu emboliju u prethodnih 12 mjeseci bili su isključeni iz kliničkih studija sa

sunitinibom.

Plućni događaji (npr. dispneja, pleuralna efuzija, plućna embolija ili plućni edem) opisani su kod približno 17,8% pacijenata sa GIST, kod približno 26,7% pacijenata sa MRCC i kod 12% pacijenata sa pNET koji su primali sunitinib u toku kliničkih registracionih studija faze 3.

Plućni događaji opisani su kod približno 22,2% pacijenata sa solidnim tumorima, uključujući GIST i MRCC, koji su primali sunitinib u toku kliničkih studija.

Gastrointestinalni poremećaji

Pankreatitis je opisan povremeno (< 1%) kod pacijenata koji su primali sunitinib za GIST ili MRCC. Pankreatitis povezan sa primjenom lijeka nije prijavljen u pNET studiji faze 3 (vidjeti dio 4.4).

Smrtonosno gastrointestinalno krvarenje zabilježeno je kod 0,98% pacijenata koji su primali placebo u GIST studiji 3 faze.

Hepatobilijarni poremećaji

Prijavljena je disfunkcija jetre, koja može uključivati poremećaj funkcionalnih testova jetre, hepatitis ili insuficijenciju jetre (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Prijavljivani su slučajevi gangrenozne piodermije, koji se obično povlače nakon prekida terapije sunitinibom (vidjeti takođe dio 4.4).

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Prijavljivani su slučajevi miopatije i/ili rabdomiolize, ponekad sa pridruženom akutnom insuficijencijom bubrega. Pacijenti sa znacima i simptomima mišićne toksičnosti trebalo bi da budu liječeni standardnom medicinskom terapijom za ovakva stanja (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivani su slučajevi formiranja fistule, ponekad praćeni nekrozom i regresijom tumora, u nekim

slučajevima sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).

Slučajevi osteonekroze vilice prijavljeni su kod pacijenata liječenih sunitinibom, a većina njih se javila kod pacijenata koji su imali identifikovane faktore rizika za pojavu osteonekroze vilice, naročito izloženost intravenskim bisfosfonatima i/ili stomatološko oboljenje u anamnezi koje je zahtijevalo invazivne stomatološke procedure (takođe vidjeti dio 4.4).

Ispitivanja

Podaci iz pretkliničkih (in vitro i in vivo) studija, sa dozama većim od preporučenih za humanu upotrebu, ukazuju da sunitinib ima potencijal da inhibira proces repolarizacije srčanog akcionog potencijala (npr. produženje QT intervala).

Produženje QTc intervala preko 500 milisekundi (ms) prijavljeno je kod 0,5% pacijenata, a promjene u odnosu na početne vrijednosti veće od 60 milisekundi (ms) prijavljene su kod 1,1% od 450 pacijenata sa solidnim tumorima. Oba ova parametra prepoznata su kao potencijalno značajne promjene. U koncentracijama otprilike dva puta većim od terapijskih pokazano je da sunitinib produžava interval QTcF (Fridericia corrected QT interval).

Produženje QTc intervala ispitivano je u kliničkoj studiji na 24 pacijenta, starosti 20-87 godina, koji su imali uznapredovalu malignu bolest. Rezultati ovog ispitivanja pokazali su da je sunitinib imao dejstvo na QTc interval (definisanog kao srednja promjena podešena za placebo > 10 milisekundi (ms) sa gornjom granicom 90% intervala pouzdanosti > 15 milisekundi (ms)) pri terapijskim koncentracijama (3. dana) korišćenjem metode korekcije osnovne vrijednosti istog dana i pri koncentracijama većim od terapijskih (9. dana) korišćenjem obje metode korekcije osnovnih vrijednosti. Nijedan pacijent nije imao vrijednosti QTc intervala > 500 milisekundi (ms). Iako je dejstvo na QTcF interval zabilježeno 3. dana 24 časa po davanju doze (tj. pri terapijskim koncentracijama u plazmi koje se očekuju poslije preporučene početne doze od 50 mg) sa metodom korekcije osnovne vrijednosti istog dana, klinički značaj ovog nalaza nije jasan.

Korišćenjem sveobuhvatnih serijskih EKG procjena u vremenskim momentima koji odgovaraju izloženosti terapijskim dozama ili dozama koje su veće od terapijskih, ni kod jednog od pacijenata u analiziranoj populaciji i populaciji koja je trebalo da se liječi (engl. intent to treat, ITT) nije došlo do produženja QTc intervala koje bi se smatralo „teškim“ (tj. 3. stepen ili veći po verziji 3.0 vodiča Zajedničkih kriterijuma za terminologiju neželjenih reakcija (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE).

Pri terapijskim koncentracijama u plazmi, maksimalna srednja promjena QTcF intervala (Frederica’s correction) u odnosu na početne vrijednosti je bila 9 milisekundi (ms) (90% CI: 15,1 milisekundi (ms)). Pri koncentracijama otprilike dva puta većim od terapijskih, maksimalna promjena QTcF intervala u odnosu na početne vrijednosti iznosila je 15,4 milisekundi (ms) (90% CI: 22,4 milisekundi (ms)). Moksifloksacin (400 mg) koji je korišćen kao pozitivna kontrola, pokazao je maksimalnu srednju promjenu QTcF intervala od 5,6 milisekundi (ms) u odnosu na početne vrijednosti. Nijedan ispitanik nije iskusio veći uticaj na QTc interval od definisanog 2. stepenom (verzija 3.0 vodiča CTCAE) (vidjeti dio 4.4).

Dugotrajna bezbjednost kod MRCC

Dugotrajna bezbjednost primjene sunitiniba kod pacijenata sa MRCC analizirana je na osnovu podataka iz 9 završenih kliničkih studija sprovedenih na 5739 pacijenata refraktornih na terapiju bevacizumabom i citokinima gdje je sunitinib primjenjivan kao prva linija terapije, od kojih je 807 (14%) liječeno u periodu ≥ 2 godine do 6 godina. Kod 807 pacijenata koji su primali dugotrajnu terapiju sunitinibom, veći broj neželjenih reakcija povezanih sa terapijom (engl. treatment-related adverse events, TRAE) inicijalno se javila tokom prvih 6 mjeseci – godinu dana, a zatim se njihova učestalost održavala ili smanjivala, sa izuzetkom hipotireoidizma koji se postepeno pojačavao tokom vremena, sa novim slučajevima prijavljenim tokom perioda od 6 godina. Produžena primjena sunitiniba nije se mogla povezati sa novim tipovima TRAE.

Pedijatrijska populacija

Bezbjedonosni profil sunitiniba je izveden iz podataka studije povećanja doze u fazi 1, iz otvorenog dijela studije u fazi 2, faze 1/2 u jednoj grupi ispitanika, kao i iz publikacija, kako je opisano u nastavku.

Ispitivanje povećanja doze faze 1 za oralni oblik sunitiniba sprovedeno je na 35 pacijenata, od toga 30 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 3 do 17 godina) i 5 mlađih odraslih pacijenata (uzrasta od 18 do 21 godina) sa refraktornim solidnim tumorima, od kojih je većina imala tumor na mozgu kao primarnu dijagnozu. Svi učesnici u ispitivanju su imali neželjene reakcije na lijek, većina ovih neželjenih reakcija je bila teška (stepen toksičnosti ≥3) i uključivala je kardiološku toksičnost. Najčešće neželjene reakcije na lijek bile su gastrointestinalna toksičnost, neutropenija, umor i povećanje vrijednosti ALT. Rizik od kardioloških neželjenih reakcija je bio veći kod pedijatrijskih pacijenata koji su prethodno bili izloženi zračenju srca ili antraciklinima u poređenju sa pedijatrijskim pacijentima bez prethodne izloženosti. Kod ovih pedijatrijskih pacijenata bez prethodne izloženosti antraciklinima ili zračenju srca ustanovljena je maksimalna podnošljiva doza sunitiniba (engl. maximum tolerated dose, MTD) (vidjeti dio 5.1).

Otvorena studija faze 2 sprovedena je na 29 pacijenata od kojih 27 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 3 do 16 godina) i 2 mlađa odrasla pacijenta (uzrasta 18 i 19 godina) sa rekurentnim/progresivnim/refraktornim gliomom visokog stepena (engl. high grade glioma, HGG) ili ependimomom. Ni u jednoj grupi nije bilo neželjenih reakcija 5. stepena. Najčešće (≥ 10%) neželjene reakcije povezane sa terapijom bile su smanjenje broja neutrofila (6 [20,7%] pacijenata) i intrakranijalno krvarenje (3[10,3%] pacijenata).

Studija faze 1/2 u jednoj grupi sprovedena je na 6 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 13 do 16 godina) sa uznapredovalim neresektabilnim GIST. Najčešće neželjene reakcije na lijek bile su dijareja, mučnina, smanjenje broja bijelih krvnih ćelija, neutropenija i glavobolja, svaka kod 3 (50%) pacijenta, prvenstveno 1. ili 2. stepena težine. Četiri od 6 pacijenata (66,7%) imalo je neželjene događaje povezane sa terapijom 3. - 4. stepena (hipofosfatemija, neutropenija i trombocitopenija 3. stepena kod jednog pacijenta, dok je neutropenija 4. stepena prijavljena kod jednog pacijenta). U ovoj studiji nije bilo ozbiljnih neželjenih događaja ili neželjenih reakcija na lijek 5. stepena. I u kliničkim studijama i u publikacijama, bezbjednosni profil je bio u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom kod odraslih.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Nema specifičnog antidota za liječenje predoziranja lijekom Sutirem. Liječenje treba da se sastoji od opštih potpornih mjera. Ako je indikovano, eliminacija neresorbovanog lijeka može se postići indukcijom povraćanja ili lavažom želuca. Prijavljeni su slučajevi predoziranja. Neki slučajevi bili su povezani sa neželjenim reakcijama koje su u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom sunitiniba.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein-kinaze

ATC kod: L01EX01

Mehanizam dejstva

Sunitinib inhibira multiple receptore tirozin kinaze (RTKs), koji su uključeni u rast tumora, neoangiogenezu i metastatsku progresiju karcinoma. Sunitinib je identifikovan kao inhibitor receptora za faktor rasta porijeklom od trombocita (PDGFRα i PDGFRβ), receptora za vaskularni endotelni faktor rasta (VEGFR1, VEGFR2 i VGFR3), receptora za faktor rasta matičnih ćelija (KIT), Fms-slične tirozinskekinaze-3 (FLT3), receptora za faktor stimulacije kolonija (CSF-1R) i receptora neurotrofnog faktora dobijenog iz glija ćelija (RET). Primarni metabolit ima sličnu potentnost kao i sam sunitinib, što je pokazano biohemijskim i ćelijskim testovima.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Klinička bezbjednost i efikasnost sunitiniba ispitivana je u liječenju pacijenata sa malignim GIST koji su bili rezistentni na imatinib (tj. koji su imali progresiju bolesti tokom ili nakon liječenja imatinibom) ili koji nijesu podnosili imatinib (tj. kod kojih je imatinib ispoljio značajnu toksičnost što je isključilo njegovu dalju primjenu), kod pacijenata sa MRCC i kod pacijenata oboljelih od neoperabilnih pNET.

Efikasnost se zasnivala na vremenu do progresije tumora (engl. time-to-Tumour Progression, TTP) i

produženju preživljavanja (engl. increase in Survival) kod GIST pacijenata, na preživljavanju bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) i stopi objektivnog odgovora (engl. objective response rates, ORR) kod pacijenata sa do tada neliječenim (tzv. "naive") MRCC i kod pacijenata sa MRCC refraktornim na citokine, kao i na pPFS kod pNET.

Gastrointestinalni tumori strome

Inicijalna, otvorena studija, sa eskalacijom doze sprovedena je kod GIST pacijenata poslije neuspjeha liječenja imatinibom (medijana maksimalne dnevne doze 800 mg) usljed rezistencije ili netolerancije. Devedeset i sedam (97) pacijenata uključeno je u studiju sa primjenom raznih doza i režima doziranja; 55 pacijenata primilo je 50 mg tokom preporučenog režima liječenja u trajanju od 4 nedjelje/2 nedjelje pauze bez lijeka (režim 4/2).

U ovoj studiji medijana TTP bila je 34,0 nedjelja (95% CI = 22,0; 46,0).

Randomizovana, placebom kontrolisana, dvostruko-slijepa studija faze 3, sprovedena je kod GIST pacijenata koji nijesu tolerisali imatinib, ili su imali progresiju bolesti tokom i poslije liječenja imatinibom (medijana maksimalne dnevne doze 800 mg). U ovoj studiji, 312 pacijenata podvrgnuto je randomizaciji (2:1); sunitinib 50 mg ili placebo, oralno, jednom dnevno po režimu 4/2 do progresije bolesti ili isključenja iz studije usljed nekog drugog razloga (207 pacijenata bilo je na terapiji sunitinibom, dok je 105 pacijenata liječeno placebom). Primarni cilj efikasnosti studije bio je TTP, definisan kao vrijeme od randomizacije do prve objektivne potvrde progresije tumora. U vrijeme unaprijed definisane privremene interim analize (međuanalize) medijana TTP kod pacijenata na terapiji sunitinibom iznosila je 28,9 nedjelja (95% CI = 21,3;34,1), kako je procijenjeno od strane istraživača, i 27,3 nedjelja (95% CI = 16,0;32,1), kako je procijenjeno od strane nezavisne recenzije i bila je statistički značajno duža nego TTP kod pacijenata koji su primali placebo i kod kojih je iznosila 5,1 nedjelju (95% CI = 4,4; 10,1), procijenjeno od strane istraživača, i 6,4 nedjelje (95% CI = 4,4;10,0), procijenjeno od strane nezavisne recenzije. Razlika u ukupnom preživljavanju (engl. overall survival, OS) bila je statistički povoljna za sunitinib [hazard ratio (HR): 0,491 (95% CI = 0,290;0,831)]; rizik od smrti je bio dva puta veći kod pacijenata liječenih placebom u poređenju sa pacijentima na terapiji sunitinibom.

Nakon izvršene interim analize efikasnosti i bezbjednosti, po preporuci nezavisnog komiteta za praćenje bezbjednosti i podataka (engl. independent data and safety monitoring board, DSMB) studija je postala otvorena i pacijentima koji su bili na placebu je omogućeno da primaju sunitinib.

Ukupno 255 pacijenata je primilo sunitinib u otvorenom dijelu studije, uključujući 99 pacijenata koji su u početku primali placebo.

Analiza primarnih i sekundarnih ciljeva u toku otvorene faze studije su potvrdile rezultate dobijene interim analizom, kao što je prikazano u tabeli 2:

Farmakokinetika sunitiniba ispitana je kod 135 zdravih dobrovoljaca i 266 pacijenata sa solidnim tumorima. Farmakokinetički parametri bili su slični kod ispitivanih pacijenata sa svim tipovima solidnih tumora i zdravih dobrovoljaca.

U opsegu doza sunitiniba od 25 do 100 mg, vrijednosti PIK i Cmax rastu proporcionalno primijenjenoj dozi. Poslije ponovljenih dnevnih doza, sunitinib se akumulira 3 - 4 puta, a njegov primarni aktivni metabolit 7-10 puta. Koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže sunitiniba i njegovog primarnog aktivnog metabolita postižu se za 10 do 14 dana. Četrnaestog dana, kombinovane koncentracije sunitiniba i njegovog aktivnog metabolita u plazmi su 62,9-101 nanograma/ml: to su ciljne koncentracije, predviđene na osnovu pretkliničkih podataka, koje inhibiraju fosforilaciju receptora in vitro i dovode do staze tumora/redukcije njegovog rasta u in vivo uslovima. Na primarni aktivni metabolit otpada 23% do 37% ukupne izloženosti lijeku. Nijesu opisane značajne promjene u farmakokinetici sunitiniba ili primarnog, aktivnog metabolita poslije ponovljene dnevne primjene lijeka ili poslije ponovljenih ciklusa u testiranim doznim režimima.

Resorpcija

Poslije oralne primjene sunitiniba, vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije (Cmax) generalno iznosi 6 do 12 sati (tmax) poslije primjene doze. Hrana nema uticaja na biološku raspoloživost sunitiniba.

Distribucija

Vezivanje sunitiniba i njegovog primarnog aktivnog metabolita za proteine humane plazme u in vitro testovima bilo je 95% za sunitinib, odnosno 90% za njegov primarni aktivni metabolit: vezivanje nije bilo zavisno od koncentracije. Prividni volumen distribucije (Vd) za sunitinib bio je veliki – 2230 litara, što ukazuje na njegovu distribuciju u tkiva.

Metaboličke interakcije

Preračunate in vitro vrijednosti Ki za sve testirane citohrom P450 (CYP) izoforme (CYP1A2, CYP2A6,

CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) ukazuju da je malo vjerovatno da sunitinib i njegov primarni aktivni metabolit u klinički relevantnom stepenu indukuju metabolizam drugih aktivnih supstanci koje se mogu metabolisati pomoću navedenih izoenzima.

Biotransformacija

Sunitinib se primarno metaboliše pomoću CYP3A4 (izoforme enzima citohrom P450) i tom prilikom se stvara njegov primarni aktivni metabolit dezetil sunitinib, koji se dalje metaboliše pomoću istog izoenzima.

Istovremenu primjenu sunitiniba sa snažnim induktorima ili inhibitorima CYP3A4 treba izbjegavati zato što koncentracija sunitiniba u plazmi može biti izmijenjena (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).

Eliminacija

Izlučivanje je primarno fecesom (61%), dok je renalno izlučivanje nepromijenjenog lijeka i njegovih metabolita 16% od primijenjene doze. Sunitinib i njegov primarni aktivni metabolit bili su glavne supstance identifikovane u plazmi, urinu i fecesu. Radioaktivnost otkrivena u pulovanim (pooled) uzorcima plazme iznosila je 91,5%, dok je u urinu bila 86,4% i u fecesu 73,8%. Sporedni metaboliti identifikovani su u urinu i fecesu, ali generalno uzevši, nijesu otkriveni u plazmi. Totalni oralni klirens bio je 34-62 l/h. Poslije oralne primjene kod zdravih dobrovoljaca, poluvrijeme eliminacije sunitiniba i njegovog primarnog aktivnog dezetil metabolita, je približno 40-60 sati za sunitinib i 80-110 sati za primarni aktivni metabolit.

Istovremena primjena sa ljekovima koji su inhibitori BCRP

In vitro, sunitinib je supstrat BCRP efluks transportera. U studiji A6181038 istovremena primjena gefitiniba, inhibitora BCRP, nije dovela do klinički značajnog dejstva na vrijednost Cmax i PIK sunitiniba ili ukupnog lijeka (sunitinib + metabolit) (vidjeti dio 4.5). Ova otvorena, multicentrična studija faze 1/2 je ispitivala bezbjednost/podnošljivost, maksimalnu podnošljivu dozu i antitumorsku aktivnost sunitiniba u kombinaciji sa gefitinibom kod ispitanika sa MRCC. Farmakokinetika gefitiniba (250 mg dnevno) i sunitiniba (37,5 mg [Kohort 1, n=4] ili 50 mg [Kohort 2, n=7] dnevno tokom 4 nedjelje, praćeno dvonedjeljnim prekidom terapije) kada se istovremeno primjenjuju procjenjivana je kao sekundarni cilj terapije. Promjene farmakokinetičkih parametara sunitiniba nijesu bile klinički značajne i nijesu ukazivale na lijek-lijek interakcije. Međutim, kako je broj ispitanika bio relativno mali (npr. N=4+7), a varijabilnost farmakokinetičkih parametara među pacijentima umjereno velika, potreban je oprez kada se interpretiraju farmakokinetičke lijek-lijek interakcije iz ove studije.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Sunitinib i njegov primarni metabolit se uglavnom metabolišu u jetri. Sistemska izloženost poslije jedne doze sunitiniba bila je slična kod osoba sa blago do umjereno izraženim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A i B) u poređenju sa osobama koji su imale normalnu funkciju jetre. Sunitinib nije ispitivan kod osoba sa teško oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh klasa C).

U ispitivanja pacijenata sa kancerom nijesu bili uključeni pacijenti kod kojih su vrijednosti ALT ili AST bile > 2,5 x od gornjih granica normalnih vrijednosti (engl. Upper Limit of Normal, ULN) ili zbog metastaza u jetri > 5,0 x ULN.

Oštećenje funkcije bubrega

Populaciona farmakokinetička analiza ukazuje da se prividni klirens (CL/F) sunitiniba ne mijenja sa klirensom kreatinina u procijenjenom opsegu (42-347 ml/min). Sistemska izloženost nakon pojedinačne doze sunitiniba bila je slična kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (CLcr < 30 ml/min) u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega (CLcr > 80 ml/min). Iako se sunitinib i njegov primarni metabolit ne eliminišu hemodijalizom kod pacijenata u terminalnoj fazi bolesti bubrega (ESRD), ukupna sistemska izloženost bila je smanjena za 47% za sunitinib, odnosno 31% za njegov primarni metabolit, u poređenju sa pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom.

Tjelesna masa, performans skor

Populaciona farmakokinetička analiza demografskih podataka ukazuje da nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu tjelesne mase ili performans ECOG skora (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG).

Pol

Dostupni podaci pokazuju da žene mogu imati otprilike 30% niži klirens (CL/F) sunitiniba od muškaraca: ova razlika ne zahtijeva prilagođavanje doze.

Pedijatrijska populacija

Iskustvo o upotrebi sunitiniba kod pedijatrijske populacije je ograničeno (vidjeti dio 4.2).

Završene su populaciona FK analiza za pulovane (pooled) podatke kod odraslih pacijenata sa GIST i solidnim tumorima i pedijatrijskih pacijenata sa solidnim tumorima. Izvršena je postepena modeling analiza varijabli kako bi se procijenio značaj uzrasta i veličine tijela (ukupna tjelesna masa ili površina tijela) kao i ostalih varijabli za važne FK parametre sunitiniba i njegovih aktivnih metabolita. Od ispitivanih varijabli povezanih sa uzrastom i veličinom tijela, uzrast je bio značajnija varijabla za prividni klirens sunitiniba (što je mlađi uzrast pedijatrijskih pacijenata manji je prividni klirens). Slično, površina tijela je bila značajna varijabla za prividni klirens aktivnog metabolita (što je manja površina tijela manji je prividni klirens).

Dodatno, na osnovu integrisane populacione FK analize za pulovane (pooled) podatke iz 3 pedijatrijske studije (2 studije kod pedijatrijskih pacijenata sa solidnim tumorima i 1 GIST studija), uzrasta od 6 do 11 godina i od 12 do 17 godina, površina tijela je bila značajna varijabla za prividni klirens sunitiniba i njegovog aktivnog metabolita. Na osnovu ove analize, očekuje se da primjenom doze od 20 mg/m2 dnevno kod pedijatrijskih pacijenata sa površinom tijela od 1,10 m2 do 1,87 m2, vrijednosti sunitiniba i njegovog aktivnog metabolita u plazmi (obezbjeđujući između 75 i 125% vrijednosti PIK-a) budu proporcionalne onima kod odraslih pacijenata sa GIST koji primaju sunitinib u dozi od 50 mg dnevno u režimu 4/2 (vrijednost PIK-a 1233 nanograma x h (sat)/ml). U pedijatrijskim studijama, početna doza sunitiniba je iznosila 15 mg/m2 (na osnovu MTD identifikovane u fazi 1 povećanja doze, vidjeti dio 5.1), koja se kod pedijatrijskih pacijenata sa GIST povećala do 22,5 mg/m2 i zatim do 30 mg/m2 (ne prekoračivši 50 mg/m2 dnevno) na osnovu individualnog profila bezbjednost/podnošljivost. Dodatno, na osnovu objavljenih podataka iz literature kod pedijatrijskih pacijenata sa GIST, izračunata početna doza je iznosila od 16,6 mg/m2 do 36 mg/m2, a povećavala se do 40,4 mg/m2 (ne prekoračivši 50 mg dnevno).

Kod studija toksičnosti sa ponovljenim dozama lijeka na pacovima i majmunima u trajanju do 9 mjeseci, kao primarni ciljni organ za dejstvo lijeka identifikovani su gastrointestinalni trakt (povraćanje i proliv kod majmuna), nadbubrežne žlijezde (kongestija korteksa i/ili hemoragija kod pacova i majmuna, sa nekrozom i posljedičnom fibrozom samo kod pacova), hematolimfopoetski sistem (hipocelularnost koštane srži i limfoidna deplecija timusa, slezine i limfnih čvorova), egzokrini pankreas (degranulacija acinusnih ćelija sa nekrozom pojedinačnih ćelija), pljuvačne žlijezde (acinusna hipertrofija), zglobovi (zadebljanje epifizne ploče), uterus (atrofija) i jajnici (smanjen razvoj folikula). Sve promjene odigrale su se pri klinički relevantnim koncentracijama sunitiniba u plazmi. Dodatni uticaji, opisani u drugim studijama su produženje QTc intervala, smanjenje LVEF, atrofija tubula testisa, povećanje mezengijalnih ćelija u bubrezima, hemoragija u GIT i oralnoj mukozi, kao i hipertrofija ćelija prednjeg režnja hipofize. Za promjene uterusa (atrofija endometrijuma) i epifiznoj ploči rasta kostiju (zadebljanje fize ili displazija hrskavice) smatra se da su u vezi, tj. da su posljedica farmakološkog dejstva lijeka. Najveći broj ovih promjena bio je reverzibilan tokom 2 do 6 nedjelja bez terapije.

Genotoksičnost

Genotoksični potencijal sunitiniba ispitivan je u uslovima in vitro i in vivo. Sunitinib nije bio mutagen u bakterijskim testovima sa metaboličkom aktivacijom uz pomoć jetre pacova. Takođe, sunitinib nije izazivao strukturne aberacije hromozoma na humanim limfocitima periferne krvi u uslovima in vitro. Poliploidija (numeričke aberacije hromozoma) opisana je na humanim limfocitima dobijenim iz periferne krvi u uslovima in vitro, kako u prisustvu, tako i u odsustvu metaboličke aktivacije. Sunitinib nije imao klastogeno dejstvo na koštanoj srži pacova u uslovima in vivo. Nije ispitana genotoksičnost glavnog aktivnog metabolita.

Karcinogenost

U jednomjesečnoj studiji određivanja doze (0, 10, 25, 75 ili 200 mg/kg/dnevno) kontinuiranom dnevnom doziranju putem gastrične sonde kod rasH2 transgenih miševa zabilježeni su karcinom i hiperplazija Brunerovih žlijezda duodenuma pri primjeni najveće doze (200 mg/kg/dnevno).

Šestomjesečna studija karcinogenosti (0, 8, 25, 75 [smanjeno na 50] mg/kg/dnevno) sprovedena je

svakodnevnom primjenom putem gastrične sonde kod rasH2 transgenih miševa. Gastroduodenalni karcinomi, povećana incidenca pratećeg hemangiosarkoma i/ili hiperplazija gastrične mukoze zabilježeni su pri dozama od ≥ 25 mg/kg/dnevno nakon jednomjesečnog ili šestomjesečnog trajanja terapije (≥ 7,3 puta PIK kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu).

U dvogodišnjoj studiji karcinogenosti sprovedenoj na pacovima (0; 0,33; 1 ili 3 mg/kg/dnevno), primjena sunitiniba u ciklusima od 28 dana nakon čega je slijedio sedmodnevni period bez primjene lijeka dovela je do povećanja incidence feohromocitoma i hiperplazije srži nadbubrega kod mužjaka pacova koji su primali 3 mg/kg/dan nakon > 1 godine primjene (≥ 7,8 puta od vrijednosti PIK kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu). Karcinom Brunerovih žlijezda duodenuma javljao se pri dozama ≥ 1 mg/kg/dan kod ženki i dozama 3 mg/kg/dnevno kod mužjaka, dok je hiperplazija mukoznih ćelija bila uočljiva u žlijezdama želuca pri dozama od 3 mg/kg/dnevno kod mužjaka. Ove promjene javljale su se pri vrijednosti PIK koji je bio ≥ 0,9; 7,8 i 7,8 puta veći od onog kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu, redom. Nije jasna relevantnost nalaza o neoplastičnim promjenama kod rasH2 transgenih miševa i pacova u studijama karcinogenosti za humanu populaciju.

Reproduktivna toksičnost i toksičnost na proces razvoja

Nijesu opisani uticaji na plodnost mužjaka i ženki u studijama reproduktivne toksičnosti na eksperimentalnim životinjama. Ipak, u studijama toksičnosti sa ponovljenim dozama izvedenim na pacovima i majmunima, bili su zapaženi uticaji na plodnost ženki u obliku folikularne atrezije, degeneracije corpora lutea, promjena endometrijuma i smanjenja težine uterusa i jajnika pri nivoima klinički relevantne ekspozicije. Uticaj na plodnost mužjaka kod pacova opisani su kao tubularna atrofija testisa, redukcija spermatozoida u epididimisima, kao i koloidna deplecija u prostati i sjemenim vezikulama. Ova dejstva su opisana pri plazmatskoj ekspoziciji lijeka koja je bila 25 puta veća od sistemske izloženosti kod ljudi.

Kod pacova, embriofetalni mortalitet bio je manifestovan kao značajno smanjenje broja živih fetusa, povećanje broja resorpcija, povećanje broja postimplantacionih gubitaka, kao i ukupni broj gubitaka potomaka kod 8 od 28 skotnih ženki pri ekspoziciji koja je bila 5,5 puta veća od sistemske izloženosti kod ljudi. Kod kunića, smanjenje tjelesne mase gravidnog uterusa i broja živih fetusa bilo je posljedica povećanja broja resorpcija, povećanja postimplantacionog gubitka i ukupnog broja izgubljenih potomaka kod 4 od 6 skotnih ženki pri plazmatskoj ekspoziciji koja je bila 3 puta veća od sistemske izloženosti kod ljudi. Primjena sunitiniba u dozama ≥ 5 mg/kg/dnevno kod pacova tokom organogeneze izaziva defekte u razvoju koji se manifestuju kao povećanje incidence malformacija fetalnog skeleta, predominantno kao usporena osifikacija torakalnih/lumbalnih pršljenova i odigrava se pri plazmatskoj ekspoziciji koja je bila 5,5 puta veća od sistemske izloženosti kod ljudi. Kod kunića, defekti u razvoju manifestovali su se kao povećana incidenca rascjepa usne pri plazmatskoj ekspoziciji koja je bila 2,7 puta veća od sistemske izloženosti kod ljudi.

Primjena sunitiniba (0,3; 1,0; 3,0 mg/kg/dnevno) ispitivana je u studijama prije i post-natalnog razvoja kod skotnih ženki pacova. Povećanje tjelesne mase majke bilo je smanjeno tokom perioda gestacije i laktacije pri dozama ≥ 1 mg/kg/dnevno ali nije uočena reproduktivna toksičnost po majku pri dozama do 3 mg/kg/ dnevno (očekivana izloženost ≥ 2,3 puta od vrijednosti PIK kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu). Smanjena tjelesna masa novorođenčadi primijećena je u periodu prije i poslije prestanka dojenja pri dozama od 3 mg/kg/dnevno. Nije uočena toksičnost na proces razvoja pri dozama od 1 mg/kg/ dnevno (približna izloženost ≥ 0,9 puta od vrijednosti PIK kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu).

Sutirem, 12,5 mg, kapsula, tvrda

Sadržaj kapsule, tvrde: celuloza, mikrokristalna (E460), manitol (E421), kroskarmeloza natrijum, povidon (E1201), magnezijum stearat (E470b).

Sastav kapsule, tvrde: gvožđe (III) oksid, crveni (E172); titan dioksid (E171); želatin.

Sastav bijelog mastila za štampu: šelak; titan dioksid (E171); propilen glikol (E1520).

Sutirem, 25 mg, kapsula, tvrda

Sadržaj kapsule, tvrde: celuloza, mikrokristalna (E460), manitol (E421), kroskarmeloza natrijum, povidon (E1201), magnezijum stearat (E470b).

Sastav kapsule, tvrde: gvožđe (III) oksid, crni (E172); gvožđe (III) oksid, crveni (E172); gvožđe (III) oksid, žuti (E172); titan dioksid (E171); želatin.

Sastav bijelog mastila za štampu: šelak; titan dioksid (E171); propilen glikol (E1520).

Sutirem, 50 mg, kapsula, tvrda

Sadržaj kapsule, tvrde: celuloza, mikrokristalna (E460), manitol (E421), kroskarmeloza natrijum, povidon (E1201), magnezijum stearat (E470b).

Sastav kapsule, tvrde: gvožđe (III) oksid, crni (E172); gvožđe (III) oksid, crveni (E172); gvožđe (III) oksid, žuti (E172); titan dioksid (E171); želatin.

Sastav bijelog mastila za štampu: šelak; titan dioksid (E171); propilen glikol (E1520).

Nije primjenljivo.

4 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Sutirem, 12,5 mg, kapsula, tvrda

Unutrašnje pakovanje je Alu-OPA/Alu/PVC blister koji sadrži 7 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži četiri blistera (ukupno 28 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.

Sutirem, 25 mg, kapsula, tvrda

Unutrašnje pakovanje je Alu-OPA/Alu/PVC blister koji sadrži 7 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži četiri blistera (ukupno 28 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.

Sutirem, 50 mg, kapsula, tvrda

Unutrašnje pakovanje je Alu-OPA/Alu/PVC blister koji sadrži 4 kapsule, tvrde.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži sedam blistera (ukupno 28 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Sutirem sadrži aktivnu supstancu sunitinib, koja pripada grupi inhibitora protein kinaze. Koristi se za liječenje raka, tako što sprječava aktivnost posebne grupe proteina za koju se zna da je uključena u rast i širenje ćelija raka.

Lijek Sutirem se koristi za liječenje sljedećih tipova raka kod odraslih pacijenata:

- Gastrointestinalni tumori strome (GIST), jedna vrsta raka želuca i crijeva, u slučaju da imatinib (drugi lijek za liječenje karcinoma) više nije efikasan ili iz nekog razloga ne možete da ga uzimate.

- Metastatski karcinom bubrežnih ćelija (MRCC), jedna vrsta raka bubrega, koji se širi u druge djelove tijela.

- Neuroendokrini tumori pankreasa (pNET) (tumori ćelija pankreasa (gušterače) koji luče hormone) koji su se raširili ili se ne mogu odstraniti operacijom.

Ako imate bilo koje pitanje o tome kako lijek Sutirem djeluje ili zašto Vam je ovaj lijek propisan, obratite se Vašem ljekaru.

Lijek Sutirem ne smijete koristiti:

- ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na sunitinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka

(navedenih u dijelu 6).

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa Vašim ljekarom prije nego što uzmete lijek Sutirem ukoliko:

- Imate visok krvni pritisak. Lijek Sutirem može dovesti do rasta krvnog pritiska. Ljekar će kontrolisati Vaš krvni pritisak tokom terapije lijekom Sutirem, a propisaće Vam i ljekove za sniženje krvnog pritiska, ako je potrebno.

- Imate ili ste imali krvne poremećaje, probleme sa krvarenjem ili stvaranjem modrica. Terapija lijekom Sutirem može dovesti do povećanog rizika od krvarenja ili do promjene broja određenih krvnih ćelija, što može izazivati anemiju (malokrvnost) ili uticati na zgrušavanje krvi. Ukoliko uzimate varfarin ili acenokumarol (ljekovi koji razrjeđuju krv da bi spriječili stvaranje krvnih ugrušaka) postoji povećan rizik od krvarenja. Recite Vašem ljekaru ako ste bilo kada tokom terapije lijekom Sutirem imali krvarenje.

- Imate srčane probleme. Lijek Sutirem može izazvati srčane probleme. Recite Vašem ljekaru ako se osjećate veoma umorno, imate nedostatak daha ili Vam otiču stopala i članci.

- Imate izmijenjen srčani ritam. Lijek Sutirem može izazvati promjene u srčanom ritmu. Vaš ljekar može uraditi EKG pregled da bi ispitao ove probleme kod Vas tokom terapije lijekom Sutirem. Recite Vašem ljekaru ako osjećate vrtoglavicu, nesvjesticu ili neuobičajen srčani ritam dok uzimate lijek Sutirem.

- Imali ste u skorije vrijeme probleme sa stvaranjem krvnih ugrušaka u venama i/ili arterijama (vrsta krvnih sudova), uključujući šlog, srčani udar, emboliju ili trombozu. Odmah se obratite Vašem ljekaru ukoliko osjetite simptome kao što su bol ili pritisak u grudima, bol u rukama, leđima, vratu ili vilici, nedostatak daha, trnjenje ili slabost jedne strane tijela, poteškoće u govoru, glavobolju ili vrtoglavicu dok uzimate lijek Sutirem.

- Imate ili ste imali aneurizmu (uvećanje i slabljenje zida krvnog suda) ili oštećenje zida krvnog suda.

- Imate ili ste imali oštećenje sitnih krvnih sudova koje se naziva trombotička mikroangiopatija (TMA). Obratite se Vašem ljekaru ukoliko se kod Vas jave povišena tjelesna temperatura, iscrpljenost, umor, modrice, krvarenje, oticanje, zbunjenost, gubitak vida i epileptični napadi.

- Imate poremećaj štitaste žlijezde. Lijek Sutirem može izazvati probleme sa štitastom žlijezdom. Recite Vašem ljekaru ako se zamarate brže nego obično, hladnije Vam je nego drugim osobama ili Vam glas postaje dublji tokom terapije lijekom Sutirem. Funkciju štitaste žlijezde bi trebalo provjeriti prije započinjanja terapije lijekom Sutirem, kao i redovno tokom terapije. Ukoliko je lučenje hormona štitaste žlijezde smanjeno, biće Vam propisana terapija nadoknade hormona.

- Imate ili ste imali oboljenje pankreasa (gušterače) ili žučne kese. Recite Vašem ljekaru ukoliko Vam se jave sljedeći znakovi i simptomi: bol u predjelu želuca (gornji dio trbuha), mučnina, povraćanje i povišena tjelesna temperatura. Ovo mogu biti posljedice zapaljenja pankreasa ili žučne kese.

- Imate ili ste imali probleme sa jetrom. Recite Vašem ljekaru ukoliko Vam se jave sljedeći znakovi i simptomi poremećaja funkcije jetre tokom terapije lijekom Sutirem: svrab, žuta prebojenost očiju i kože, tamna boja urina, bol i nelagodnost u gornjem desnom predjelu stomaka. Vaš ljekar bi trebalo da sprovede laboratorijske analize krvi da provjeri funkciju jetre prije i tokom terapije lijekom Sutirem, kao i kada je to klinički indikovano.

- Imate ili ste imali probleme sa bubrezima. Ljekar će pratiti funkciju Vaših bubrega.

- Treba da imate ili ste nedavno imali operaciju. Lijek Sutirem može uticati na zarastanje rana.

Najvjerovatnije da će Vam terapija lijekom Sutirem biti prekinuta ukoliko treba da idete na operaciju. Vaš ljekar će odlučiti kada ponovo da započnete terapiju lijekom Sutirem.

- Savjetuje se da prije početka liječenja lijekom Sutirem obavite stomatološki pregled (pregled kod zubara):

• Ukoliko imate ili ste imali bol u ustima, zubima i/ili vilici, oticanje ili afte (ranice) u ustima, utrnulost ili osjećaj težine u vilici ili klimanje zuba, obavijestite odmah Vašeg ljekara i stomatologa.
• Ukoliko treba da se podvrgnete invazivnom stomatološkom postupku ili stomatološkoj operaciji, recite Vašem stomatologu da primate lijek Sutirem, pogotovo u slučaju kada ste primali ili primate terapiju bisfosfonatima intravenskim putem. Bisfosfonati su ljekovi koji se koriste da spriječe komplikacije na kostima zbog drugih medicinskih stanja.

- Imate ili ste imali poremećaje kože i potkožnog tkiva. Tokom terapije ovim lijekom može se javiti

„gangrenozna piodermija” (bolni čirevi na koži) ili „nekrotizirajući fasciitis“ (infekcija kože ili mekog

tkiva koja se brzo širi i koja može biti opasna po život). Odmah se obratite Vašem ljekaru ako se pojave

simptomi infekcije oko povrede kože, koji obuhvataju povišenu tjelesnu temperaturu, bol, crvenilo, oticanje i drenažu gnoja ili krvi. Ova pojava obično prolazi kada se terapija sunitinibom prekine. Teške kožne reakcije (Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem) su prijavljene tokom primjene sunitiniba. Ove promjene obično započinju pojavom crvenkastih tačkica u obliku mete ili okruglih pečata, obično sa plikovima u centru, u predjelu trupa. Osip može dalje napredovati do stvaranja plikova i ljuštenja kože, što može biti opasno po život. Ukoliko Vam se pojavi osip ili navedeni kožni simptomi, odmah se obratite ljekaru za pomoć.

- Imate ili ste imali konvulzije (epileptične napade). Obavijestite ljekara što prije je moguće ukoliko imate visok krvni pritisak, glavobolju ili gubitak vida.

- Ako imate dijabetes (šećernu bolest). Potrebno je redovno provjeravati vrijednost šećera u krvi kod pacijenata sa šećernom bolesti kako bi se procijenilo da li je potrebno podešavanje doze lijeka protiv šećerne bolesti da bi se smanjio rizik od niske vrijednosti šećera u krvi. Obavijestite Vašeg ljekara što prije ako primijetite bilo kakve znake i simptome smanjenja vrijednosti šećera u krvi (ako osjetite umor, osjećaj lupanja srca, znojenje, glad i gubitak svijesti).

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se primjena lijeka Sutirem kod osoba mlađih od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove, uključujući ljekove koji se izdaju bez recepta i one koji Vam nijesu propisani

Neki ljekovi mogu uticati na koncentraciju lijeka Sutirem u organizmu. Potrebno je da obavijestite Vašeg ljekara ukoliko uzimate ljekove koji sadrže sljedeće aktivne supstance:

• ketokonazol, itrakonazol – ljekovi koji se koriste za liječenje gljivičnih infekcija
• eritromicin, klaritromicin, rifampicin – ljekovi koji se koriste za liječenje infekcija
• ritonavir – lijek koji se koristi za liječenje HIV infekcije
• deksametazon – kortikosteroid, lijek koji se koristi za liječenje različitih stanja (kao što su alergijske reakcije ili poremećaji disanja ili bolesti kože)
• fenitoin, karbamazepin, fenobarbital – ljekovi koji se koriste za liječenje epilepsije i drugih neuroloških stanja
• biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) – koriste se za liječenje depresije i uznemirenosti.

Uzimanje lijeka Sutirem sa hranom ili pićem

Dok ste na terapiji lijekom Sutirem, izbjegavajte da pijete sok od grejpfruta.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije uzimanja ovog lijeka.

Reproduktivno sposobnim ženama, tj. onima koje mogu da zatrudne, preporučuje se primjena pouzdane metode kontracepcije tokom liječenja lijekom Sutirem.

Obratite se ljekaru ukoliko dojite. Tokom liječenja lijekom Sutirem ne smijete da dojite dijete.

Uticaj lijeka Sutirem na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ako imate vrtoglavicu ili se osjećate umornije nego obično, budite posebno oprezni tokom upravljanje vozilima i rukovanja mašinama.

Lijek Sutirem sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski je „bez natrijuma”.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Vaš ljekar će propisati odgovarajuću dozu lijeka za Vas, u zavisnosti od vrste raka koju je potrebno liječiti:

• Ukoliko primate terapiju zbog GIST (gastrointestinalni stromalni tumori) ili MRCC (metastatski karcinomi bubrežnih ćelija), uobičajena doza je 50 mg jednom dnevno u toku 28 dana (4 nedjelje), a zatim slijedi pauza, tj. lijek se ne uzima 14 dana (2 nedjelje) da bi se kompletirao ciklus od 6 nedjelja.
• Ukoliko primate terapiju zbog pNET (neuroendokrini tumori pankreasa), uobičajena doza iznosi 37,5 mg jednom dnevno bez pauze.

Vaš ljekar će odrediti odgovarajuću dozu za Vas, kao i da li i kada treba da prekinete terapiju lijekom Sutirem.

Lijek Sutirem se može uzimati sa hranom ili bez nje.

Ako ste uzeli više lijeka Sutirem nego što je trebalo

Ukoliko slučajno uzmete više kapsula od propisane doze, odmah se javite Vašem ljekaru i potražite medicinsku pomoć. Možda ćete morati da budete pod medicinskim nadzorom.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Sutirem

Nikada ne uzimajte duplu dozu lijeka da nadomjestite to što ste zaboravili da uzmete lijek.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, pitajte svog ljekara ili farmaceuta.

Kao i svi ljekovi, ovaj lijek može da prouzrokuje neželjena dejstva iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lijek.

Morate odmah da se obratite Vašem ljekaru ukoliko osjetite bilo koje od sljedećih ozbiljnih neželjenih dejstava (vidjeti takođe dio Šta treba da znate prije nego što uzmete lijek Sutirem):

Srčani problemi. Recite Vašem ljekaru ako se osjećate veoma umorno, imate nedostatak daha ili Vam otiču stopala i članci. Ovo mogu biti simptomi srčanih problema koje obuhvataju srčanu slabost i probleme sa srčanim mišićem (kardiomiopatija).

Problemi sa plućima ili prilikom disanja. Recite Vašem ljekaru ukoliko se kod Vas javi kašalj, bol u grudima, iznenadni nedostatak daha ili iskašljavanje krvi. Ovo mogu biti simptomi stanja koje se naziva plućna embolija, do koje dolazi kada krvni ugrušak dospije u pluća.

Poremećaji bubrega. Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko primijetite izmijenjenu učestalost ili odsustvo mokrenja jer to mogu biti simptomi slabosti bubrega.

Krvarenje. Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko se kod Vas javi bilo koji od sljedećih simptoma ili ozbiljni problemi sa krvarenjem tokom terapije lijekom Sutirem: bolan i otečen trbuh, povraćanje krvi, crna ljepljiva stolica, krv u urinu, glavobolja ili promjena psihičkog stanja, iskašljavanje krvi ili krvavog ispljuvka iz pluća ili disajnih puteva.

Tumorsko oštećenje tkiva koje dovodi do pucanja (perforacije) crijeva. Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko imate težak bol u stomaku, povišenu tjelesnu temperaturu, mučninu, povraćanje, krv u stolici ili promjene u učestalosti pražnjenja crijeva.

Ostala neželjena dejstva lijeka Sutirem obuhvataju:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Smanjenje broja trombocita (krvnih pločica), crvenih i/ili bijelih krvnih ćelija (npr. neutrofila);
• Nedostatak daha;
• Visok krvni pritisak;
• Izražen umor, gubitak snage;
• Oticanje tkiva izazvano nakupljanjem tečnosti ispod kože i predjela oko očiju, duboki alergijski osip;
• Bol u ustima/iritacija, ranice u ustima/zapaljenje/suva usta, promjena čula ukusa, uznemiren želudac, mučnina, povraćanje, proliv, zatvor, bol u trbuhu/oticanje, gubitak/smanjenje apetita;
• Smanjena aktivnost štitaste žlijezde (hipotireoidizam);
• Vrtoglavica;
• Glavobolja;
• Krvarenje iz nosa;
• Bol u leđima, bol u zglobovima;
• Bol u rukama i nogama;
• Žuta prebojenost kože/promjena boje kože, povećana pigmentacija kože, promjena boje kose, osip na dlanovima i tabanima, osip, suva kože;
• Kašalj;
• Povišena tjelesna temperatura;
• Teškoće sa uspavljivanjem.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Zgrušavanje krvi u krvnim sudovima;
• Smanjen dotok krvi u srčani mišić zbog opstrukcije ili suženja koronarnih arterija;
• Bol u grudima;
• Smanjena količina krvi koju ispumpa srce;
• Zadržavanje tečnosti u organizmu uključujući i dio oko pluća;
• Infekcije;
• Komplikacije teških infekcija (infekcija koje zahvataju krvotok) koje mogu dovesti do oštećenja tkiva, otkazivanja organa i smrtnog ishoda;
• Smanjena vrijednost šećera u krvi (vidjeti dio 2);
• Gubitak proteina urinom, što ponekad izaziva oticanje;
• Simptomi slični gripu;
• Promijenjeni laboratorijski rezultati uključujući vrijednosti enzima pankreasa i jetre;
• Povećana vrijednost mokraćne kiseline u krvi;
• Hemoroidi, bol u debelom crijevu, krvarenje iz desni, teškoće sa gutanjem ili nemogućnost gutanja;
• Osjećaj pečenja ili bola na jeziku, zapaljenje sluzokože digestivnog trakta, povećano stvaranje gasova u želucu i crijevima;
• Gubitak tjelesne mase;
• Bol u mišićima i kostima, slabost mišića, zamor mišića, bol u mišićima, grčevi u mišićima;
• Suvoća nosa, zapušen nos;
• Pojačano lučenje suza;
• Neuobičajena osjetljivost kože, svrab, ljuštenje i zapaljenje kože, plikovi, akne, promjena boje noktiju, gubitak kose;
• Neuobičajeni osjećaji u ekstremitetima;
• Neuobičajena (smanjena ili povećana) osjetljivost, naročito na dodir;
• Gorušica;
• Dehidratacija;
• Naleti vrućine;
• Neuobičajena boja mokraće;
• Depresija;
• Drhtavica.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Životno ugrožavajuća infekcija mekog tkiva uključujući analnu i genitalnu regiju (vidjeti dio 2);
• Moždani udar;
• Srčani udar usljed prekida ili smanjenog dotoka krvi u srce;
• Promjene u električnoj aktivnosti srca ili izmijenjen srčani ritam;
• Izliv tečnosti oko srca (perikardijalna efuzija);
• Insuficijencija (otkazivanje funkcije) jetre;
• Bol u trbuhu izazvan zapaljenjem pankreasa;
• Tumorsko oštećenje tkiva koje može dovesti do pucanja (perforacije) crijeva;
• Zapaljenje žučne kese sa ili bez prisustva kamena u žuči;
• Stvaranje fistule (neprirodnog cjevastog kanala između dvije tjelesne šupljine ili između tjelesne šupljine i kože);
• Bol u ustima, zubima i/ili vilici, otoci ili rane u ustima, utrnulost ili osjećaj težine u vilici, ili klimanje zuba. Ovo mogu biti znaci i simptomi oštećenja kostiju vilice (osteonekroza), (vidjeti dio 2);
• Povećana proizvodnja hormona štitaste žlijezde, što dovodi do povećane potrošnje energije pri mirovanju;
• Problemi sa zarastanjem rana nakon hirurških intervencija;
• Povećane vrijednosti enzima u krvi (kreatin fosfokinaze) iz mišića;
• Snažna reakcija na neki alergen uključujući polensku kijavicu, kožni osip i svrab, koprivnjaču,

oticanje određenih djelova tijela i otežano disanje;

• Zapaljenje debelog crijeva (kolitis, ishemijski kolitis).

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Teške reakcije na koži i/ili sluzokožama (Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem);
• Sindrom lize tumora – grupa metaboličkih komplikacija koje se mogu javiti tokom terapije raka. Ove komplikacije su prouzrokovane razgradnim produktima koji se oslobađaju iz odumrlih ćelija raka i obuhvataju: mučninu, nedostatak daha, nepravilan srčani ritam, grčeve mišića, epileptični napad, zamućen urin i zamor povezan sa izmijenjenim laboratorijskim rezultatima (povišen nivo kalijuma, mokraćne kiseline i fosfora, smanjene vrijednosti kalcijuma u krvi) što može dovesti do promjena funkcije bubrega i akutne slabosti bubrega;
• Neuobičajena slabost mišića koja može dovesti do problema sa bubrezima (rabdomioliza);
• Neuobičajene promjene na mozgu koje mogu dovesti do brojnih simptoma, uključujući glavobolju, konfuziju (zbunjenost), epileptične napade i gubitak vida (sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije);
• Bolni čirevi na koži (gangrenozna piodermija);
• Zapaljenje jetre (hepatitis);
• Zapaljenje štitaste žlijezde;
• Oštećenje najmanjih krvnih sudova koje se naziva trombotička mikroangiopatija.

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• Proširenje ili slabljenje zida krvnog suda ili cijepanje zida krvnog suda (aneurizme i arterijske disekcije).
• Nedostatak energije, konfuzija, pospanost, nesvjestica/koma – ovi simptomi mogu biti znaci toksičnih efekata na mozak koji su posljedica visokog nivoa amonijaka u krvi (hiperamonemijska encefalopatija).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji nakon oznake (''Važi do''). Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Sutirem

Sutirem, 12,5 mg, kapsula, tvrda

• Aktivna supstanca je sunitinib. Jedna kapsula, tvrda sadrži 12,5 mg sunitiniba.
• Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule, tvrde: celuloza, mikrokristalna (E460), manitol (E421), kroskarmeloza natrijum, povidon (E1201), magnezijum stearat (E470b).

Sastav kapsule, tvrde: gvožđe (III) oksid, crveni (E172); titan dioksid (E171); želatin.

Sastav bijelog mastila za štampu: šelak; titan dioksid (E171); propilen glikol (E1520).

Sutirem, 25 mg, kapsula, tvrda

• Aktivna supstanca je sunitinib. Jedna kapsula, tvrda sadrži 25 mg sunitiniba.
• Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule, tvrde: celuloza, mikrokristalna (E460), manitol (E421), kroskarmeloza natrijum, povidon (E1201), magnezijum stearat (E470b).

Sastav kapsule, tvrde: gvožđe (III) oksid, crni (E172); gvožđe (III) oksid, crveni (E172); gvožđe (III) oksid, žuti (E172); titan dioksid (E171); želatin.

Sastav bijelog mastila za štampu: šelak; titan dioksid (E171); propilen glikol (E1520).

Sutirem, 50 mg, kapsula, tvrda

• Aktivna supstanca je sunitinib. Jedna kapsula sadrži 50 mg sunitiniba.
• Pomoćne supstance:

Sadržaj kapsule, tvrde: celuloza, mikrokristalna (E460), manitol (E421), kroskarmeloza natrijum, povidon (E1201), magnezijum stearat (E470b).

Sastav kapsule, tvrde: gvožđe (III) oksid, crni (E172); gvožđe (III) oksid, crveni (E172); gvožđe (III) oksid, žuti (E172); titan dioksid (E171); želatin.

Sastav bijelog mastila za štampu: šelak; titan dioksid (E171); propilen glikol (E1520).

Kako izgleda lijek Sutirem i sadržaj pakovanja

Sutirem 12,5 mg, kapsula, tvrda

Želatinske kapsule veličine 4 sa kapicom narandžaste boje i tijelom narandžaste boje, na kojem je bijelim mastilom odštampana oznaka “12,5 mg”, punjene granulama žute do narandžaste boje.

Unutrašnje pakovanje je Alu-OPA/Alu/PVC blister koji sadrži 7 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži četiri blistera (ukupno 28 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.

Sutirem 25 mg, kapsula, tvrda

Želatinske kapsule veličine 3 sa kapicom karamel boje i tijelom narandžaste boje, na kojem je bijelim mastilom odštampana oznaka “25 mg”, punjene granulama žute do narandžaste boje.

Unutrašnje pakovanje je Alu-OPA/Alu/PVC blister koji sadrži 7 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži četiri blistera (ukupno 28 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.

Sutirem 50 mg, kapsula, tvrda

Želatinske kapsule veličine 1 sa kapicom karamel boje i tijelom karamel boje, na kojem je bijelim mastilom odštampana oznaka “50 mg”, punjene granulama žute do narandžaste boje.

Unutrašnje pakovanje je Alu-OPA/Alu/PVC blister koji sadrži 4 kapsule, tvrde.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži sedam blistera (ukupno 28 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Društvo za trgovinu, promet i usluge “Pontera Pharma Solutions” d.o.o. Podgorica,

Cijevna bb, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Remedica Limited,

Aharnon Street, Limassol Industrial Estate, Limassol, 3056, Kipar

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Sutirem, kapsula, tvrda, 12.5 mg, blister, 28 (4x7) kapsula, tvrdih:

2030/25/2748 – 509 od 29.07.2025. godine

Sutirem, kapsula, tvrda, 25 mg, blister, 28 (4x7) kapsula, tvrdih:

2030/25/2749 – 510 od 29.07.2025. godine

Sutirem, kapsula, tvrda, 50 mg, blister, 28 (7x4) kapsula, tvrdih:

2030/25/2750 – 511 od 29.07.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jul, 2025. godine