STELARA 90mg/ml rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Psorijaza tipa plaka

Lijek Stelara je indikovan za liječenje odraslih osoba sa umjerenom ili teškom psorijazom tipa plaka kod kojih nije bilo odgovora na drugu sistemsku terapiju ili kod kojih je primjena sistemske terapije bila kontraindikovana ili koji ne podnose drugu sistemsku terapiju, uključujući ciklosporin, metotreksat (MTX) ili PUVA terapiju (psoralen i ultravioletne zrake A) (vidjeti dio 5.1.).

Psorijaza tipa plaka kod pedijatrijskih pacijenata

Lijek Stelara je indikovan za liječenje djece i adolescenata uzrasta od 6 godina i starijih sa umjerenom ili teškom psorijazom tipa plaka koji nijesu adekvatno kontrolisani ili ne podnose drugu sistemsku terapiju ili fototerapiju (vidjeti dio 5.1).

Psorijatični artritis (PsA)

Lijek Stelara kao monoterapija ili u kombinaciji sa metatreksatom (MTX) je indikovana za liječenje odraslih pacijenata sa aktivnim psorijatičnim artritisom kada je odgovor na prethodnu nebiološku terapiju antireumatskim ljekovima koji mijenjaju tok bolesti (engl. disease-modifying anti-rheumatic drug, DMARD) bio neadekvatan (vidjeti dio 5.1).

Kronova bolest

Lijek Stelara je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa umjerenim do teškim oblikom aktivne Kronove bolesti, koji su imali neadekvatan odgovor na terapiju ili su izgubili odgovor ili nijesu podnosili bilo konvencionalnu terapiju ili terapiju antagonistom TNFα ili su imali medicinske kontraindikacije za takvu terapiju.

Ulcerozni kolitis

Lijek Stelara je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa umjerenim do teškim aktivnim ulceroznim kolitisom kod kojih nije bilo adekvatnog odgovora na terapiju ili su izgubili odgovor ili nijesu podnosili bilo konvencinalnu terapiju ili neki biološki lijek, ili imaju medicinske kontraindikacije na takve terapije (vidjeti dio 5.1).

Lijek Stelara je namijenjen za primjenu prema uputstvu i pod nadzorom ljekara specijaliste iskusnog u postavljanju dijagnoze i liječenju bolesti za koje je lijek Stelara indikovan.

Doziranje

Psorijaza tipa plaka

Preporučeno doziranje lijeka Stelara je početna doza od 45 mg primijenjena supkutano, nakon toga doza od 45 mg 4 nedjelje kasnije, a zatim na svakih 12 nedjelja.

Prekid terapije treba razmotriti kod pacijenata koji nijesu pokazali odgovor nakon 28 nedjelja terapije.

Pacijenti sa tjelesnom masom > 100 kg

Za pacijente sa tjelesnom masom > 100 kg primjenjuje se inicijalna doza od 90 mg supkutano, nakon čega slijedi nova doza od 90 mg 4 nedjelje kasnije, a zatim na svakih 12 nedjelja. Kod ovih pacijenata, doza od 45 mg se takođe pokazala efikasnom. Ipak, veću efikasnost je imala doza od 90 mg (vidjeti dio 5.1, Tabelu 4).

Psorijatični artritis (PsA)

Preporučeno doziranje lijeka Stelara je sljedeće: početna doza od 45 mg primijenjena supkutano, 4 nedjelje kasnije doza od 45 mg, a zatim na svakih 12 nedjelja. Alternativno, 90 mg lijeka se može primijeniti kod pacijenata sa tjelesnom masom >100 kg.

Prekid terapije treba razmotriti kod pacijenata koji nijesu pokazali odgovor nakon 28 nedjelja terapije.

Stariji pacijenti (≥ 65 godina)

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (vidjeti dio 4.4).

Poremećaj funkcije bubrega i jetre

Lijek Stelara nije ispitivan kod ove grupe pacijenata. S obzirom na to, ne postoje preporuke za doziranje kod ovih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Stelara kod djece sa psorijazom mlađe od 6 godina starosti ili kod djece i adolescenata sa psorijatičnim artritisom mlađih od 18 godina starosti još uvek nije utvrđena.

Psorijaza tipa plaka kod pedijatrijskih pacijenata (6 godina i stariji)

Preporučena doza lijeka Stelara zasnovana na tjelesnoj masi prikazana je ispod (Tabela 1 i 2).

Lijek Stelara se mora primjenjivati u 0. i 4. nedjelji, i zatim na svakih 12 nedjelja.

Tabela 1: Preporučena doza lijeka Stelara za pedijatrijske pacijente sa psorijazom

Tjelesna masa u vrijeme doziranja	Preporučena doza
< 60 kg	0,75 mg/kg
≥ 60-≤ 100 kg	45 mg
> 100 kg	90 mg

Za proračun volumena injekcije (ml) za pacijente < 60 kg, upotrijebiti sljedeću formulu: tjelesna masa (kg) x 0,0083 (ml/kg) ili vidjeti Tabelu 2. Izračunat volumen treba zaokružiti sa preciznošću od 0,01 ml i primijeniti koristeći špric graduiran na 1 ml. Bočica, staklena od 45 mg je dostupna za pedijatrijske pacijente koji treba da prime manje od pune doze od 45 mg.

Tabela 2: Injekcioni volumeni lijeka Stelara za pedijatrijske pacijente sa psorijazom < 60 kg

Tjelesna masa u vrijeme doziranja (kg)	Doza (mg)	Volumen injekcije (ml)
15	11,3	0,12
16	12,0	0,13
17	12,8	0,14
18	13,5	0,15
19	14,3	0,16
20	15,0	0,17
21	15,8	0,17
22	16,5	0,18
23	17,3	0,19
24	18,0	0,20
25	18,8	0,21
26	19,5	0,22
27	20,3	0,22
28	21,0	0,23
29	21,8	0,24
30	22,5	0,25
31	23,3	0,26
32	24,0	0,27
33	24,8	0,27
34	25,5	0,28
35	26,3	0,29
36	27,0	0,30
37	27,8	0,31
38	28,5	0,32
39	29,3	0,32
40	30,0	0,33
41	30,8	0,34
42	31,5	0,35
43	32,3	0,36
44	33,0	0,37
45	33,8	0,37
46	34,5	0,38
47	35,3	0,39
48	36,0	0,40
49	36,8	0,41
50	37,5	0,42
51	38,3	0,42
52	39,0	0,43
53	39,8	0,44
54	40,5	0,45
55	41,3	0,46
56	42,0	0,46
57	42,8	0,47
58	43,5	0,48
59	44,3	0,49

Prekid terapije treba razmotriti kod pacijenata koji nijesu pokazali odgovor nakon 28 nedjelja terapije.

Kronova bolest i ulcerozni kolitis

Tokom režima liječenja, prva doza lijeka Stelara se primjenjuje intravenski. Za doziranje putem intravenskog načina primjene, vidjeti dio 4.2 Sažetka karakteristika lijeka Stelara 130 mg koncentrat za rastvor za infuziju.

Prva supkutana primjena 90 mg lijeka Stelara treba biti u toku 8. nedjelje nakon intravenske doze. Nakon toga, preporučeno je doziranje na svakih 12 nedjelja.

Pacijenti koji nijesu pokazali odgovarajući odgovor u toku 8 nedjelja nakon prve supkutane doze, mogu u to vrijeme primiti drugu supkutanu dozu (vidjeti dio 5.1,).

Pacijenti koji izgube odgovor na terapiju kada se primjenjuje režim doziranja svakih 12 nedjelja mogu imati koristi od povećanja učestalosti doziranja na svakih 8 nedjelja (vidjeti djelove 5.1 i 5.2).

Pacijentima se naknadno može dati doza na svakih 8 nedjelja ili svakih 12 nedjelja u skladu sa kliničkom procjenom (vidjeti dio 5.1).

Kod pacijenata kod kojih se 16 nedjelja poslije IV indukcione doze ili 16 nedjelja nakon prelaska na primjenu doze održavanja svakih 8 nedjelja ne pokaže terapijska korist, treba razmotriti prekid liječenja.

Primjena imunomodulatora i/ili kortikosteroida se može nastaviti tokom liječenja lijekom Stelara. Kod pacijenata koji su odgovorili na liječenje lijekom Stelara, kortikosteroidi se mogu smanjiti ili obustaviti u skladu sa standardnom terapijom.

Kod Kronove bolesti ili ulceroznog kolitisa, ukoliko se liječenje prekine, nastavak liječenja supkutanim doziranjem na svakih 8 nedjelja je bezbjedan i efikasan.

Stariji pacijenti (≥ 65 godina)

Nije potrebno prilagođavanje doze za starije pacijente (vidjeti dio 4.4).

Poremećaj funkcije bubrega i jetre

Ispitivanja lijeka Stelara u ovoj populaciji pacijenata nijesu sprovedena. Ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Stelara u liječenju Kronove bolesti ili ulceroznog kolitisa kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina još nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Lijek Stelara, jačine 90 mg/ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, namijenjen je samo za supkutanu primjenu. Ukoliko je moguće, površina kože koja je zahvaćena psorijazom, ne treba da se koristi kao mjesto primjene injekcije.

U slučaju kada ljekar odredi da je adekvatno, pacijenti ili njihovi njegovatelji mogu sami injektovati lijek Stelara, nakon što su prošli odgovarajuću obuku o tehnici primjene supkutane injekcije. Međutim, ljekar treba da osigura odgovarajuće praćenje pacijenta. Pacijenta ili njegovatelja treba obučiti da primijeni cjelokupnu dozu lijeka Stelara prema uputstvima datim u Uputstvu za lijek. Odgovarajuće instrukcije za primjenu lijeka se nalaze u Uputstvu za lijek.

Za dalja uputstva o pripremi i posebnim mjerama upozorenja pri rukovanju, vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Klinički važna, aktivna infekcija (na primjer aktivna tuberkuloza, vidjeti dio 4.4).

Slijedljivost

Kako bi se poboljšala slijedljivost bioloških ljekova, zaštićeno ime lijeka i broj serije primijenjenog lijeka se mora jasno zabilježiti u karton pacijenta.

Infekcije

Ustekinumab može povećati rizik od nastanka infekcija i reaktivacije latentnih infekcija. U kliničkim ispitivanjima i postmarketinškom opservacionom ispitivanju kod pacijenata sa psorijazom, ozbiljne bakterijske, gljivične i virusne infekcije su primijećene kod pacijenata koji su primili lijek Stelara (vidjeti dio 4.8.).

Oportunističke infekcije uključujući reaktivaciju tuberkuloze, druge oportunističke bakterijske infekcije (uključujući atipičnu mikobakterijsku infekciju, listerijski meningitis izazvan listerijom, pneumoniju izazvanu legioneloma i nokardiozu), oportunističke gljivične infekcije, oportunističke virusne infekcije (uključujući encefalitis izazvan virusom herpes simpleks virusom tipa 2), i parazitske infekcije (uključujući očnu toksoplazmozu) su bile prijavljene kod pacijenata koji su liječeni ustekinumabom.

Preporučuje se oprez prilikom upotrebe lijeka Stelara kod pacijenata sa hroničnom infekcijom ili kod pacijenata koji u anamnezi imaju rekurentnu infekciju (vidjeti dio 4.3. ).

Prije početka terapije lijekom Stelara, pacijenti se moraju ispitati da li boluju od tuberkuloze. Lijek Stelara se ne smije davati pacijentima sa aktivnom tuberkulozom (vidjeti dio 4.3.). Liječenje latentne tuberkulozne infekcije treba započeti prije primjene lijeka Stelara. Primjenu antituberkulozne terapije je takođe potrebno razmotriti prije primjene lijeka Stelara kod pacijenata sa latentnom ili aktivnom tuberkulozom u anamnezi, a kod kojih se ne može utvrditi da li je primijenjen odgovarajući terapijski tretman. Pacijente koji primaju lijek Stelara treba pažljivo pratiti kako bi se utvrdili znaci i simptomi aktivne tuberkuloze tokom i nakon liječenja.

Potrebno je objasniti pacijentima da potraže medicinsku pomoć ukoliko se pojave znaci ili simptomi infekcije. Ako se kod pacijenta razvije ozbiljna infekcija, pacijenta treba pažljivo pratiti i lijek Stelara ne treba davati dok se infekcija ne izliječi.

Maligna oboljenja

Imunosupresivi, kao što je ustekinumab, mogu povećati rizik od nastanka malignih oboljenja. U kliničkim ispitivanjima i postmarketinškom opservacionom ispitivanju kod pacijenata sa psorijazom, kod pojedinih pacijenata koji su primali lijek Stelara, razvila su se kutana i nekutana maligna oboljenja (vidjeti dio 4.8). Rizik od malignih oboljenja može biti veći kod pacijenata sa psorijazom koji su tokom svoje bolesti liječeni drugim biološkim ljekovima.

Nijesu sprovedena ispitivanja u kojima su uključeni pacijenti koji imaju maligno oboljenje u anamnezi ili kod pacijenata kod kojih je terapija lijekom Stelara nastavljena, a kod kojih se tokom terapije ovim lijekom razvilo maligno oboljenje. Zato je potreban oprez pri upotrebi lijeka Stelara kod ovih pacijenata.

Svi pacijenti, naročito oni starosti preko 60 godina, pacijenti sa medicinskom istorijom produženog uzimanja imunosupresivne terapije ili sa istorijom PUVA terapije, treba da se prate na pojavu karcinoma kože (vidjeti dio 4.8).

Sistemske i respiratorne reakcije preosjetljivosti

Sistemske

Nekoliko slučajeva teške reakcije preosjetljivosti su prijavljene tokom postmarketinškog perioda nekoliko dana nakon primjene terapije. Javili su se anafilaksa i angioedem. U slučaju pojave anafilaktičke ili druge teške alergijske reakcije, treba primijeniti odgovarajuću terapiju i primjenu lijeka Stelara treba odmah prekinuti (vidjeti dio 4.8).

Respiratorne

Slučajevi alergijskog alveolitisa, eozinofilne pneumonije i neinfektivne organizujuće pneumonije su bili prijavljeni nakon stavljanja ustekinumaba u promet. Klinička slika uključuje kašalj, dispneju i intestinalne infiltracije nakon jedne do 3 doze lijeka. Ozbiljni ishodi su uključivali respiratorni zastoj i produženu hospitalizaciju. Poboljšanje je prijavljeno nakon prekida terapije ustekinumabom i takođe, u nekim slučajevima, primjene kortikosteroida. Ukoliko se isključi sumnja na infekciju i potvrdi se dijagnoza, prestati sa upotrebom ustekinumaba i primijeniti odgovarajuću terapiju (vidjeti dio 4.8).

Kardiovaskularni događaji

Kod pacijenata sa psorijazom koji su bili izloženi lijeku STELARA u postmarketinškom opservacionom ispitivanju zabilježeni su kardiovaskularni događaji, uključujući infarkt miokarda i cerebrovaskularni insult. Faktore rizika za kardiovaskularne bolesti treba redovno procjenjivati tokom terapije lijekom Stelara.

Osjetljivost na lateks

Zaštitnik za iglu napunjenog injekcionog šprica proizveden je od suve prirodne gume (derivata lateksa), što može prouzrokovati alergijske reakcije kod osoba osjetljivih na lateks.

Vakcinacija

Preporučuje se da žive virusne ili žive bakterijske vakcine (kao što je Bacillus Calmette – Guérin (BCG)) ne treba primjenjivati u isto vrijeme kada i terapiju lijekom Stelara. Nijesu sprovedena posebna klinička ispitivanja kod pacijenata koji su nedavno primili žive virusne ili žive bakterijske vakcine. Podaci o sekundarnom prenosu infekcije živim vakcinama kod pacijenata koji su na terapiji lijekom Stelara nijesu dostupni. Prije imunizacije živom virusnom ili bakterijskom vakcinom, potrebno je obustaviti terapiju lijekom Stelara najmanje 15 nedjelja nakon posljednje doze, a terapija se može nastaviti najmanje 2 nedjelje nakon vakcinacije. Potrebno je konsultovati Sažetke karakteristika lijeka za određene vakcine, za dodatne informacije i instrukcije pri istovremenoj primjeni imunosupresiva nakon vakcinacije.

Primjena živih vakcina (kao što je BCG vakcina) kod odojčadi koja su bila izložena ustekinumabu in utero, se ne preporučuje dvanaest mjeseci nakon rođenja ili dok se nivoi ustekinumaba u serumu odojčadi ne mogu detektovati (vidjeti djelove 4.5 i 4.6). Ako postoji jasna klinička korist za pojedinačno odojče, može se razmotriti primjena žive vakcine u ranijem trenutku, ako se nivoi ustekinumaba u serumu odojčadi ne mogu detektovati.

Pacijenti koji su na terapiji lijekom Stelara mogu da prime inaktivisane ili nežive vakcine.

Dug period uzimanja lijeka Stelara ne suprimira humoralni imunski odgovor na polisaharide pneumokoka ili na tetanusne vakcine (vidjeti dio 5.1).

Istovremena imunosupresivna terapija

U kliničkim ispitivanjima pacijenata sa psorijazom, bezbjednost i efikasnost lijeka Stelara u kombinaciji sa imunosupresivnim ljekovima, uključujući biološke ljekove ili fototerapiju, nijesu ispitivani. U kliničkim ispitivanjima pacijenata sa psorijatičnim artritisom, zajednička upotreba ustekinumaba sa MTX-om nije pokazala uticaj na bezbjednost ili efikasnost lijeka Stelara. U ispitivanjima Kronove bolesti i ulceroznog kolitisa, nije zabilježeno da istovremena primjena imunosupresiva ili kortikosteroida utiče na bezbjednost ili efikasnost lijeka Stelara. Potreban je oprez pri istovremenoj primjeni drugih imunosupresiva i lijeka Stelara ili pri prelazu sa drugih imunosupresivnih bioloških ljekova (vidjeti dio 4.5.).

Imunoterapija

Uticaj lijeka Stelara kod pacijenata koji su na imunoterapiji alergije nije procjenjivan.

Nije poznato da li lijek Stelara može uticati na imunoterapiju alergija.

Ozbiljna stanja kože

Kod pacijenata sa psorijazom, eksfolijativni dermatitis je bio prijavljen nakon terapije ustekinumabom (vidjeti dio 4.8). Pacijenti sa psorijazom tipa plaka mogu razviti eritrodermijsku psorijazu, sa simptomima koji se možda ne mogu klinički razlikovati od eksfolijativnog dermatitisa, kao dijela prirodnog procesa nijhove bolesti. Kao dio praćenja psorijaze pacijenata, zdravstvene radnike treba upozoriti na simptome eritrodermijske psorijaze ili eksfolijativnog dermatitisa. Ako se ovi simptomi jave, treba uspostaviti odgovarajuću terapiju. Lijek Stelara treba obustaviti ako se sumnja na neželjeno dejstvo lijeka.

Stanja povezana sa lupusom

Kod pacijenata liječenih ustekinumabom, bili su prijavljeni slučajevi stanja povezanih sa lupusom, uključujući kožni eritematozni lupus i sindrom sličan lupusu. Ukoliko se pojave lezije, posebno na područjima kože izloženim suncu ili ako su praćene artralgijom, pacijent treba odmah da zatraži medicinsku pomoć. Ukoliko se potvrdi dijagnoza stanja povezanog sa lupusom, ustekinumab treba obustaviti i započeti odgovarajuću terapiju.

Posebne grupe pacijenata

Stariji pacijenti (≥ 65 godina)

Nema razlika u efikasnosti i bezbjednosti primjene lijeka Stelara kod pacijenata starosti od 65 godina i starijih u odnosu na mlađe pacijente u kliničkim studijama sa odobrenim indikacijama. Ipak, broj pacijenata od 65 godina i starijih nije bio dovoljan da bi se zaključilo da li oni različito reaguju u odnosu na mlađe pacijente. S obzirom na to da je pojava infekcija češća u populaciji starijih pacijenata, potreban je oprez pri liječenju starijih.

Polisorbat 80

Lijek Stelara sadrži 0,04 mg polisorbata 80 (E433) u svakoj jedinici doze što je ekvivalentno 0,04 mg/mL. Polisorbati mogu izazvati alergijske reakcije.

Žive vakcine ne treba primjenjivati istovremeno sa lijekom Stelara.

Primjena živih vakcina (kao što je BCG vakcina) kod odojčadi koja su bila izložena ustekinumabu in utero, se ne preporučuje dvanaest mjeseci nakon rođenja ili dok se nivoi ustekinumaba u serumu odojčadi ne mogu detektovati (vidjeti djelove 4.4. i 4.6). Ako postoji jasna klinička korist za pojedinačno odojče, može se razmotriti primjena žive vakcine u ranijem trenutku, ako se nivoi ustekinumaba u serumu odojčadi ne mogu detektovati.

U populacionim farmakokinetičkim analizama faze 3 kliničkih ispitivanja, ispitivan je efekat najčešće primjenjivanih ljekova kod pacijenata sa psorijazom (uključujući paracetamol, ibuprofen, acetilsalicilnu kiselinu, metformin, atorvastatin, levotiroksin) na farmakokinetiku ustekinumaba. Nije bilo indicija o interakcijama sa ovim istovremeno primijenjenim ljekovima. Osnov za ovu analizu je bio da najmanje 100 pacijenata (> 5% ispitivane populacije) bude istovremeno liječeno pomenutim ljekovima najmanje 90% vremena trajanja ispitivanja. Farmakokinetika ustekinumaba se nije izmijenila pri zajedničkoj upotrebi ustekinumaba i MTX, NSAIDs, 6- merkaptopurina, azatioprin i oralnih korikosteroida kod pacijanata sa psorijatičnim artritisom, Kronovom bolešću ili ulceroznim kolitisom, ili pri prethodnom izlaganju anti-TNFα agensima, kod pacijenata sa psorijatičnim artritisom ili Kronovom bolešću ili prethodnom izlaganju biološkim ljekovima (t.j. anti-TNFα agensima i/ili vedolizumabu) kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom.

Rezultati in vitro studija i kliničkog ispitivanja faze 1 kod ispitanika sa aktivnom Kronovom bolešću, ne upućuju na potrebu prilagođavanja doze kod pacijenata koji istovremeno primaju supstrate za enzime CYP450 (vidjeti dio 5.2.).

U kliničkim ispitivanjima pacijenata sa psorijazom, bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Stelara u kombinaciji sa imunosupresivnim ljekovima, uključujući biološke ljekove ili fototerapiju, nijesu ispitivani. U kliničkim ispitivanjima pacijenata sa psorijatičnim artritisom, zajednička upotreba ustekinumaba sa MTX-om nije pokazala uticaj na bezbjednost ili efikasnost lijeka Stelara. U ispitivanjima Kronove bolesti i ulceroznog kolitisa, nije zabilježeno da istovremena primjena imunosupresiva ili kortikosteroida utiče na bezbjednost ili efikasnost lijeka Stelara (vidjeti dio 4.4.).

Žene u reproduktivnom periodu

Žene koje su u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasne metode kontracepcije tokom terapije i najmanje još 15 nedjelja po prestanku terapije.

Trudnoća

Podaci prikupljeni iz umjerenog broja trudnoća nakon izlaganja lijeku Stelara sa poznatim ishodima, uključujući više od 450 trudnoća sa izloženošću tokom prvog trimestra, ne ukazuju na povećan rizik od velikih kongenitalnih malformacija kod novorođenčeta.

Ispitivanja na životinjama nijesu ukazala na direktna ili indirektna štetna dejstva na trudnoću, razvoj embriona/fetusa, rađanje ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3.).

Međutim, dostupno kliničko iskustvo je ograničeno. Kao mjera predostrožnosti, savjetuje se izbjegavanje primjene lijeka Stelara tokom perioda trudnoće.

Ustekinumab prolazi kroz placentu i otkriven je u serumu odojčadi pacijentkinja liječenih ustekinumabom tokom trudnoće. Klinički uticaj ovoga nije poznat, međutim, rizik od infekcije kod odojčadi izloženih ustekinumabu in utero može biti povećan nakon rođenja.

Primjena živih vakcina (kao što je BCG vakcina) kod odojčadi koja su bila izložena ustekinumabu in utero, se ne preporučuje dvanaest mjeseci nakon rođenja ili dok se nivoi ustekinumaba u serumu odojčadi ne mogu detektovati (vidjeti djelove 4.4 i 4.5). Ako postoji jasna klinička korist za pojedinačno odojče, može se razmotriti primjena žive vakcine u ranijem trenutku, ako se nivoi ustekinumaba u serumu odojčadi ne mogu detektovati.

Dojenje

Ograničeni podaci iz objavljene literature ukazuju da se ustekinumab izlučuje u humano mlijeko u veoma malim količinama. Nije poznato da li se ustekinumab sistemski resorbuje nakon ingestije. Zbog mogućih neželjenih dejstava ustekinumaba koja se mogu javiti kod odojčeta, odluka o prestanku dojenja tokom liječenja i nakon 15 nedjelja od prestanka terapije ovim lijekom, odnosno prestanka primjene lijeka Stelara tokom dojenja, se mora donijeti nakon procjene koristi dojenja za novorođenče i koristi od terapije lijekom Stelara za ženu koja doji.

Plodnost

Efekat ustekinumaba na fertilitet kod ljudi nije ispitivan. (vidjeti dio 5.3).

Lijek Stelara ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće neželjena dejstva (>5%) u kontrolisanim periodima kliničkih ispitivanja kod odraslih pacijenata sa psorijazom, psorijatičnim artritisom, Kronovom bolešću i ulceroznim kolitisom koji su primali ustekinumab su bile nazofaringitis i glavobolja. Većina njih je smatrana za blago neželjeno dejstvo i nijesu nužno vodile ka prekidanju terapije u kliničkom ispitivanju. Najozbiljije neželjeno dejstvo, prijavljeno sa lijekom Stelara, je bila ozbiljna reakcija preosjetljivosti uključujući anafilaksu (vidjeti dio 4.4). Ukupni bezbjednosni profil bio je sličan kod pacijenata sa psorijazom, psorijatičnim artritisom i Kronovom bolešću i ulceroznim kolitisom.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Dolje navedene bezbjednosne informacije prikazuju izloženost ustekinumabu u 14 kliničkih ispitivanja Faze 2 i Faze 3 u kojima je učestvovalo 6710 pacijenata (4135 pacijenata sa psorijazom i/ili psorijatičnim artritisom, 1749 pacijenata sa Kronovom bolešću i 826 sa ulceroznim kolitisom). Ovo uključuje izloženost lijeku Stelara u kontrolisanim i nekontrolisanim periodima kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa psorijazom, psorijaznim artritisom, Kronovom bolešću ili ulceroznim kolitisom od najmanje 6 mjeseci (4577 pacijenata) ili najmanje 1 godine (3648 pacijenata). 2194 pacijenata sa psorijazom, Kronovom bolešću ili ulceroznim kolitisom bili su izloženi najmanje 4 godine dok je 1148 pacijenata sa psorijazom ili Kronovom bolešću bilo izloženo najmanje 5 godina.

Tabela 3 prikazuje pregled neželjenih dejstava dobijenih tokom kliničkih ispitivanja psorijaze, psorijatičnog artritisa, Kronove bolesti i ulceroznom kolitisu kod odraslih pacijenata, kao i neželjena dejstva prijavljena tokom postmarketinškog perioda. Neželjena dejstva su klasifikovana prema klasi sistema organa (System Organ Class) i učestalosti, po principu: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno ( 1/1000 do <1/100), rijetko ( 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su poređana u opadajućem smjeru u odnosu na ozbiljnost neželjenog dejstva.

Tabela 3 Pregled neželjenih dejstava

Klasa sistema organa	Učestalost: Neželjena dejstva
Infekcije i infestacije	često: infekcija gornjeg respiratornog trakta, nazofaringitis , sinuzitis
Poremećaji imunskog sistema	povremeno: reakcije hipersenzitivnosti (uključujući osip, urtikariju)
Psihijatriski poremećaji	povremeno: depresija
Poremećaji nervnog sistema	često: vrtoglavica, glavobolja
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	često: orofaringealni bol
Gastrointestinalni poremećaji	često: dijareja, mučnina, povraćanje
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	često: pruritus
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva	često: bol u leđima, mialgija, artralgija
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	često: zamor, eritem na mjestu primjene injekcije, bol na mjestu primjene injekcije

*Vidjeti dio 4.4. Sistemske i respiratorne reakije preosjetljivosti

Opis odabranih neželjenih dejstava

Infekcije

U placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa psorijazom, psorijatičnim artritisom, Kronovom bolešću i ulceroznim kolitisom, stepen infekcija ili ozbiljnih infekcija je bio sličan kod pacijenata koji su primali ustekinumab i kod pacijenata koji su primali placebo. U periodu tih placebo kontrolisanih kliničkih ispitivanja, stepen infekcija u grupi pacijenata liječenih ustekinumabom je bio 1,36 po pacijent-godina praćenja, u odnosu na 1,34 kod pacijenata koji su primali placebo. Ozbiljne infekcije su se javljale u stopi od 0,03 po pacijent-godina praćenja pacijenata liječenih ustekinumabom (30 teških infekcija od 930 pacijent-godina praćenja) u odnosu na 0,03 kod pacijenata koji su primali placebo (15 teških infekcija od 434 pacijent-godina praćenja) (vidjeti dio 4.4.).

U kontrolisanim i nekontrolisanim periodima kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa psorijazom, psorijatičnim artritisom, Kronovom bolešću i ulceroznim kolitisom, izloženost ustekinumabu je bila 15227 pacijent-godina kod 6710 pacijenata, medijana vremena praćenja je bila 1,2 godine; 1,7 godina u ispitivanjima sa psorijazom, 0,6 godina u ispitivanjima sa Kronovom bolešću i 2,3 godine u ispitivanjima sa ulceroznim kolitisom. Učestalost infekcija u grupi pacijenata liječenih ustekinumabom je bila 0,85 po pacijent-godina praćenja dok je učestalost ozbiljnih infekcija kod pacijenata koji su primali ustekinumab bila 0,02 po pacijent-godina praćenja (289 ozbiljnih infekcija tokom 15227 pacijent-godina praćenja), a ozbiljne infekcije koje su prijavljivane uključivale su pneumoniju, analni absces, celulitis, divertikulitis, gastroenteritis i virusne infekcije.

U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa latentnom tuberkulozom, a koji su bili na terapiji izonijazidom, nije došlo do razvoja tuberkuloze.

Maligna oboljenja

U placebo-kontrolisanim periodima kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa psorijazom, psorijatičnim artritisom, Kronovom bolešću i ulceroznim kolitisom incidenca malignih oboljenja, isključujući nemelanomski karcinom kože, bila je 0,11 na 100 pacijent-godina praćenja kod pacijenata koji su primali ustekinumab (1 pacijent na 929 pacijent-godina praćenja) u odnosu na 0,23 pacijenata koji su primali placebo (1 pacijent na 434 pacijent-godini praćenja). Incidenca nemelanomskog karcinoma kože kod pacijenata koji su primali ustekinumab je bila 0,43 na 100 pacijent-godini praćenja (4 pacijenta u 929 pacijent-godina praćenja) u poređenju sa 0,46 pacijenata koji su primali placebo (2 pacijenta u 433 pacijent-godina praćenja).

U kontrolisanim i nekontrolisanim periodima kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa psorijazom, psorijatičnim artritisom, Kronovom bolešću i ulceroznim kolitisom izloženost ustekinumabu je bila 15205 pacijent-godina praćenja kod 6710 pacijenata, medijana vremena praćenja je bila 1,2 godine; 1,7 godina ispitivanja sa psorijatičnim bolestima, 0,6 godina u ispitivanjima sa Kronovom bolešću i 2,3 godine u ispitivanjima sa ulceroznim kolitisom. Maligna oboljenja (isključujući nemelanomske karcinome kože) su prijavljena kod 76 pacijenata tokom 15205 pacijent-godina praćenja (incidenca od 0,50 na 100 pacijent-godina praćenja za pacijente koji su liječeni ustekinumabom). Incidenca javljanja malignih oboljenja koja su prijavljena kod pacijenata koji su liječeni ustekinumabom je bila komparabilna sa očekivanom incidencom javljanja u opštoj populaciji (standardizovan stepen incidence=0,94 (95% interval pouzdanosti: 0,73, 1,18) prilagođen u odnosu na starost, pol i rasu). Najčešće su se javljala (izuzev nemelanomskih karcinoma kože) maligna oboljenja prostate, melanom, kolorektalna maligna oboljenja i karcinomi dojki. Incidenca javljanja nemelanomskih karcinoma kože je bila 0,46 na 100 pacijent-godina praćenja kod pacijenata koji su liječeni ustekinumabom (69 pacijenata tokom 15165 pacijent-godina praćenja). Odnos javljanja karcinoma bazalnih ćelija kože i karcinoma skvamoznih ćelija kože (3:1) je bio komparabilan sa očekivanom učestalošću javljanja u opštoj populaciji (vidjeti dio 4.4).

Reakcije hipersenzitivnosti

Tokom kontrolisanih perioda kliničkih ispitivanja ustekinumaba kod pacijenata sa psorijazom i psorijatičnim artritisom, osip i urtikarija su primijećeni kod < 1% pacijenata (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski pacijenti uzrasta 6 godina i stariji sa psorijazom tipa plaka

Bezbjednost ustekinumaba je ispitivana u dva ispitivanja faze 3 sa pedijatrijskim pacijentima sa umjerenom do teškom psorijazom tipa plaka. Prvo ispitivanje je uključivalo 110 pacijenata uzrasta 12 do 17 godina koji su bili na terapiji do 60 nedjelja, a drugo ispitivanje je uključivalo 44 pacijenta uzrasta od 6 do 11 godina koji su bili na terapiji do 56 nedjelja. Uopšteno, prijavljeni neželjeni događaji iz ova dva ispitivanja sa podacima o bezbjednosti do 1 godine su bili slični onima koji su zabilježeni u prethodnim ispitivanjima kod odraslih pacijenata sa psorijazom tipa plaka.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

U kliničkim ispitivanjima, pojedinačne doze do 6 mg/kg primijenjene intravenski bile su bez dozno-zavisne toksičnosti. U slučaju predoziranja, preporučuje se pažljivo praćenje pacijenta na pojavu znakova ili simptoma neželjenih dejstava kako bi se odmah primijenila odgovarajuća simptomatska terapija.

Farmakoterapijska grupa:Imunosupresivi, inhibitori interleukina

ATC kod:L04AC05

Mehanizam dejstva

Ustekinumab je kompletno humano IgG1κ monoklonsko antitijelo koje se specifično vezuje za zajedničku proteinsku subjedinicu p40 humanih citokina interleukina IL-12 i IL-23. Ustekinumab inhibira bioaktivnost humanih IL-12 i IL-23 sprječavajući da se p40 veže za IL-12Rβ1 receptorski protein koji je ispoljen na površini imunskih ćelija. Ustekinumab se ne može vezati za IL-12 i IL-23 koji su već vezani za IL-12Rβ1 površinske receptore. Usljed ovoga, ustekinumab ne učestvuje u komplement- ili antitijelo- posredovanoj citotoksičnosti ćelija sa IL-12 i/ili IL-23 receptorima. IL-12 i IL-23 su heterodimerski citokini koji se izlučuju aktivacijom antigen prezentujućih ćelija, kao što su makrofagi i dendritske ćelije i oba citokina učestvuju u imunim funkcijama: IL-12 stimuliše prirodne ćelije ubice (engl. natural killer, NK) i dovodi do diferencijacije CD4+ T ćelija u fenotip T helper 1 (Th1) ćelija, IL-23 indukuje put T helper 17. Ipak, abnormalna regulacija IL-12 i IL- 23 je bila udružena sa imuno posredovanim bolestima, kao što su psorijaza, psorijatični artritis, Kronova bolest i ulcerozni kolitis.

Vezivanjem za zajedničku p40 subjedinicu IL-12 i IL-23, ustekinumab može da ispoljava svoj klinički efekat na psorijazu, psorijatični artiris, Kronovu bolest i ulcerozni kolitis preko prekida puta Th1 i Th17 citokina, koji predstavljaju srž patologije ove bolesti.

Kod pacijenata sa Kronovom bolešću, liječenje ustekinumabom dovelo je do smanjenja markera inflamacije uključujući C-Reaktivni Protein (CRP) i fekalni kalprotektin tokom faze uvođenja terapije, što se zatim održalo tokom faze održavanja terapije. CRP je provjeravan tokom produžetka ispitivanja i smanjenja koja su uočena tokom održavanja su se generalno održala tokom 252. nedjelje.

Kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom, liječenje ustekinumabom dovelo je do smanjenja markera inflamacije uključujući C-Reaktivni Protein (CRP) i fekalni kalprotektin tokom faze uvođenja terapije, koji su se održavali tokom faze održavanja terapije i produžetka ispitivanja tokom 200. nedjelje.

Imunizacija

Tokom dugotrajnog produženja studije Psorijaze 2 (PHOENIX 2), odrasli pacijenti koji su liječeni lijekom Stelara najmanje 3,5 godine imali su sličan imunski odgovor (antitijela) i na pneumokokne polisaharide i na tetanusne vakcine u odnosu na kontrolnu grupu pacijenata kod koje nije vršena sistemska terapija psorijaze. Sličan procenat pacijenata je razvio zaštitne koncentracije antipneumokoknih i antitetanusnih antitijela, a titar antitijela je bio sličan kod odraslih pacijenata liječenih lijekom Stelara i kontrolne grupe pacijenata.

Klinička efikasnost

Psorijaza Tipa plaka (odrasli)

Bezbjednost i efikasnost primjene ustekinumaba ispitivana je u dva randomizovana dvostruko slijepa placebom kontrolisana klinička ispitivanja kod 1996 pacijenata sa umjerenom do teškom psorijazom tipa plaka i koji su bili kandidati za fototerapiju ili sistemsku terapiju. Takođe, sprovedeno je i jedno randomizovano, slijepo, aktivno-kontrolisano kliničko ispitivanje u kojem su upoređivani ustekinumab i etanercept kod pacijenata sa umjerenom do teškom prorijazom tipa plaka kod kojih nije bilo adekvatnog odgovora na ciklosporin, MTX ili PUVA terapiju, koji nijesu podnosili ove terapije ili je primjena ovih terapija bila kontraindikovana.

U kliničkom ispitivanju Psorijaza 1 (PHOENIX 1) procijenjeno je 766 pacijenata. Od ukupnog broja, njih 53% ili nijesu postigli klinički odgovor na prethodnu sistemsku terapiju, ili je nijesu tolerisali, ili je ta sistemska terapija bila kontraindikovana. Grupa pacijenata kod kojih je primijenjen ustekinumab je randomizovana u dvije podgrupe, jednoj je data doza od 45 mg, a drugoj 90 mg u nultoj i 4. nedjelji, a dalje je primjenjivana ista doza svakih 12 nedjelja. Pacijenti koji su randomizovani da primaju placebo u nultoj i 4. nedjelji, su prebačeni (ukršteni) da primaju ustekinumab (45 ili 90 mg) u 12. i 16. nedjelji, a nakon toga svakih 12 nedjelja. Pacijenti koji su na početku randomizovani u grupu koja je primala ustekinumab, a koji su postigli odgovor od PASI 75 (engl. Psoriasis Area and Severity Index, PASI), a to je poboljšanje od 75% u odnosu na polaznu tačku, i u 28. i 40. nedjelji liječenja nanovo su randomizovani kako bi primali ustekinumab svakih 12 nedjelja ili placebo (odnosno ukidanje terapije). Pacijenti koji su u 40. nedjelji nanovo randomizovani da primaju placebo, ponovo su započeli primjenu ustekinumaba prema njihovom originalnom doznom režimu, u trenutku kada je došlo do najmanje 50% gubitka PASI poboljšanja dostignutog u 40. nedjelji. Svi pacijenti su praćeni do 76. nedjelje nakon prve primjene studijskog lijeka.

U kliničkom ispitivanju Psorijaza 2 (PHOENIX 2) procijenjeno je 1230 pacijenata. Od ukupnog broja, njih 61% ili nijesu postigli klinički odgovor na prethodnu sistemsku terapiju, ili je nijesu tolerisali, ili je ta sistemska terapija bila kontraindikovana. Grupa pacijenata kod kojih je primijenjen ustekinumab je randomizovana u dvije podgrupe, jednoj je primijenjena doza od 45 mg, a drugoj 90 mg u nultoj i 4. nedjelji, a dalje je primjenjivana ista doza svakih 16 nedjelja. Pacijenti koji su randomizovani da primaju placebo terapiju u nultoj i 4. nedjelji, su prebačeni (ukršteni) da primaju ustekinumab (45 ili 90 mg) u 12. i 16. nedjelji. Svi pacijenti su praćeni do 52. nedjelje nakon prve primjene studijskog lijeka.

U kliničkom ispitivanju Psorijaza 3 (ACCEPT) poređena je efikasnost ustekinumaba u odnosu na etanercept i evoluirana je bezbjednost ustekinumaba i etanercepta kod 903 pacijenata sa umjerenom do teškom psorijazom tipa plaka kod kojih nije bilo adekvatnog odgovora na drugu sistemsku terapiju, koji nijesu podnosili drugu sistemsku terapiju ili je primjena druge sistemske terapije bila kontraindikovana. Tokom aktivno-kontrolisanog dijela studije u trajanju od 12 nedjelja, pacijenti su randomizovani tako da je jedna grupa primala etanercept (50 mg dva puta nedjeljno), druga ustekinumab 45 mg u nultoj i 4. nedjelji, a treća ustekinumab 90 mg nultoj i 4. nedjelji.

U kliničkim ispitivanjima psorijaze 1 i 2, na početku ispitivanja karakteristike bolesti su bile konzistentne u svim grupama pacijenata sa srednjom vrijednošću PASI skora od 17 do 18, srednjom vrijednošću površine tijela (engl. Body Surface Area, BSA) ≥ 20 i srednjom vrijednošću indeksa dermatološkog kvaliteta života (engl. Dermatology Life Quality Index, DLQI) u opsegu od 10 do 12. Približno 1/3 pacijenata iz studije (PHOENIX 1) i 1/4 pacijenata iz studije (PHOENIX 2) imala je psorijatični artritis (PsA). Slične karakteristike bolesti javile su se i u kliničkom ispitivanju psorijaze 3.

Primarni parametar praćenja efikasnosti ovih kliničkih ispitivanja je bio procenat pacijenata koji su postigli PASI 75 odgovor od početka ispitivanja do 12. nedjelje (vidjeti tabele 4 i 5).

Tabela 4: Pregled kliničkog odgovora u kliničkom ispitivanju Psorijaza 1 (PHOENIX 1) i kliničkom ispitivanju Psorijaza 2 (PHOENIX 2)

	12. nedjelja	28. nedjelja
	PBO	45 mg	90 mg	45 mg	90 mg
Kliničko ispitivanje Psorijaza 1
Broj pacijenata koji je randomizovan	255	255	256	250	243
PASI 50 odgovor N (%)	26 (10%)	213 (84%)a	220 (86%)a	228 (91%)	234 (96%)
PASI 75 odgovor N (%)	8 (3%)	171 (67%)a	170 (66%)a	178 (71%)	191 (79%)
PASI 90 odgovor N (%)	5 (2%)	106 (42%) a	94 (37%) a	123 (49%)	135 (56%)
PGAb jasnog ili minimalnog odgovora N (%)	10 (4%)	151 (59%) a	156 (61%) a	146 (58%)	160 (66%)
Broj pacijenata ≤ 100 kg	166	168	164	164	153
PASI 75 odgovor N (%)	6 (4%)	124 (74%)	107 (65%)	130 (79%)	124 (81%)
Broj pacijenata > 100 kg	89	87	92	86	90
PASI 75 odgovor N (%)	2 (2%)	47 (54%)	63 (68%)	48 (56%)	67 (74%)
Kliničko ispitivanje Psorijaza 2
Broj pacijenata koji je randomizovan	410	409	411	397	400
PASI 50 odgovor N (%)	41 (10%)	342 (84%) a	367 (89%) a	369 (93%)	380 (95%)
PASI 75 odgovor N (%)	15 (4%)	273 (67%) a	311 (76%) a	276 (70%)	314 (79%)
PASI 90 odgovor N (%)	3 (1%)	173 (42%) a	209 (51%) a	178 (45%)	217 (54%)
PGAb jasnog ili minimalnog odgovora N (%)	18 (4%)	277 (68%) a	300 (73%) a	241 (61%)	279 (70%)
Broj pacijenata ≤ 100 kg	290	297	289	287	280
PASI 75 odgovor N (%)	12 (4%)	218 (73%)	225 (78%)	217 (76%)	226 (81%)
Broj pacijenata > 100 kg	120	112	121	110	119
PASI 75 odgovor N (%)	3 (3%)	55 (49%)	86 (71%)	59 (54%)	88 (74%)

a p < 0,001 za 45 mg ili 90 mg u poređenju sa placebom (PBO).

b PGA = sveobuhvatna procjena ljekara (engl. Physician Global Assessment, PGA)

Tabela 5: Pregled kliničkog odgovora u kliničkom ispitivanju Psorijaza 3 u 12 nedjelji ispitivanja (ACCEPT)

	Kiničko ispitivanja psorijaze 3
	Etanercept	Ustekinumab
		45 mg	90 mg
Broj pacijenata koji je randomizovan	347	209	347
PASI 50 odgovor N (%)	286 (82%)	181 (87%)	320 (92%)a
PASI 75 odgovor N (%)	197 (57%)	141 (67%) b	256 (74%)a
PASI 90 odgovor N (%)	80 (23%)	76 (36%) a	155 (45%)a
PGAb jasnog ili mini-malnog odgovora N (%)	170 (49%)	136 (65%) a	245 (71%)a
Broj pacijenata ≤ 100 kg	251	151	244
PASI 75 odgovor N (%)	154 (61%)	109 (72%)	189 (77%)
Broj pacijenata > 100 kg	96	58	103
PASI 75 odgovor N (%)	43 (45%)	32 (55%)	67 (65%)

a p < 0,001 za ustekinumab 45 mg ili 90 mg u odnosu na etanercept

b p = 0,012 za ustekinumab 45 mg u odnosu na etanercept

U kliničkom ispitivanju Psorijaza 1 održavanje PASI 75 je bilo značajno superiornije pri kontinuiranoj terapiji u odnosu na prekid terapije (p < 0,001). Slični rezultati su primijećeni primjenom bilo koje doze ustekinumaba. U prvoj godini (52. nedjelja), 89% pacijenata koji su nanovo randomizovani na terapiju održavanja imali su PASI 75 odgovor, u poređenju sa 63% pacijenata ponovo randomizovanih u grupu koja je primala placebo (prekid terapije) (p<0,001). U 18. mjesecu (76. nedjelja), 84% pacijenata koji su ponovo randomizovani na terapiju održavanja imali su PASI 75 odgovor, u poređenju sa 19% pacijenata ponovo randomizovanih u grupu koja je primala placebo (prekid terapije).

U trećoj godini (148. nedjelja), 82% pacijenata koji su nanovo randomizovani na terapiju održavanja imali su PASI 75 odgovor. U petoj godini (244. nedjelja), 80% pacijenata koji su nanovo randomizovani na terapiju održavanja imali su PASI 75 odgovor.

Kod 85% pacijenata koji su prilikom ponovne randomizacije pripali grupi koja je primala placebo, a koji su nakon gubitka ≥ 50% PASI poboljšanja ponovo započeli osnovno liječenje ustekinumabom, postignut je PASI 75 odgovor tokom 12 nedjelja od ponovnog započinjanja terapije.

U kliničkom ispitivanju Psorijaza 1, u 2. i 12. nedjelji, ispoljilo se značajno poboljšanje od početka primjene ispitivanog lijeka prema DLQI u svakoj grupi pacijenata liječenih ustekinumabom u poređenju sa onima koji su primali placebo. Poboljšanje se održavalo i tokom 28. nedjelje. Slično tome, značajno poboljšanje uočeno je i u kliničkom ispitivanju Psorijaza 2 u 4. i 12. nedjelji, a koje se održalo i tokom 24. nedjelje. U kliničkom ispitivanju Psorijaza 1, poboljšanje psorijaze noktiju (engl. Nail Psoriasis Severity Index), poboljšanje fizičke i mentalne komponente ukupnog skora SF-36, kao i poboljšanje na Vizuelnoj analognoj skali (engl. Itch Visual Analogue Scale,VAS) bilo je značajno kod svake grupe pacijenata liječenih ustekinumabom u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo. U kliničkom ispitivanju Psorijaza 2, prema Skali bolničke anksioznosti i depresije (engl. Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS), kao i Upitniku o radnoj sposobnosti (engl. Work Limitations Questionnaire, WLQ) zabilježeno je značajno poboljšanje kod svih grupa pacijenata liječenih ustekinumabom u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo.

Psorijatični artritis (PsA) (odrasli)

Pokazano je da ustekinumab poboljšava znake i simptome, fizičku funkcionalnost i kvalitet života koji je u vezi sa zdravljem, a smanjuje brzinu progresije oštećenja perifernih zglobova kod odraslih pacijenata sa aktivnim psorijatičnim artritisom.

Bezbjednost i efikasnost ustekinumaba je procjenjivana kod 927 pacijenata u dva randomizovana dvostuko slijepa placebo kontolisana klinička ispitivanja kod pacijenata sa aktivnim PsA ( ≥5 otečenih zglobova i ≥ 5 bolnih (ukočenih) zglobova) uprkos uzimanju nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (NSAIL) ili ljekova koji modifikuju bolest (DMARD).

Pacijenti u ovim ispitivanjima su imali dijagnozu PsA najmanje 6 mjeseci. Uključeni su pacijenti svih subtipova PsA, uključujući poriartikularni artritis bez dokaza o postojanju reumatoidnih nodula (39%), spondilitis sa perifernim artritisom (28%), asimetrični periferni artritis (21%), distalni interfalangealni artritis (12%) i artritis mutilans (0,5%). Preko 70% i 40% pacijenata u obje studije su imali entezitis (upala mesta pripoja tetiva ili ligamenata za kost) i daktilitis na početku terapije, respektivno. Pacijenti su randomizovani da primaju terapiju lijekom ustekinumab 45 mg, 90 mg ili placebo supkutano u nedjeljama 0 i 4 a nakon toga na svakih 12 nedjelja (q12w). Aproksimativno 50% pacijenata je nastavilo sa uzimanjem stabilnih doza MTX (≤ 25 mg/nedjeljno).

U PsA kliničkom ispitivanju 1 (PSUMMIT I) i PsA kliničkom ispitivanju 2 (PSUMMIT II), 80%, odnosno 86% pacijenata, prethodno je liječeno sa DMARDs. U kliničkom ispitivanju 1 nije bilo dozvoljeno da prethodna terapija pacijenata bude sa anti-tumor nekrozis faktor agensima (TNF)α. U kliničkom ispitivanju 2, većina pacijenata (58%, n=180) je prethodno liječena jednim ili više anti- TNFα ljekova, od kojih je preko 70% prekinulo sa terapijom anti-TNFα zbog nedostatka efikasnosti ili intolerancije u bilo kom trenutku.

Znaci i simptomi

Terapija ustekinumabom je dovela do značajnog poboljšanja u mjerilima aktivnosti bolesti u odnosu na placebo u 24. nedjelji. Primarni parametar efikasnosti je bio procenat pacijenata koji su dostigli ACR (engl. American College of Rheumatology, ACR) odgovor 20 u 24. nedjelji. Ključni rezultati efikasnosti su prikazani niže u Tabeli 6.

Tabela 6: Broj pacijenata koji su dostigli klinički odgovor u kliničkom ispitivanju 1 (PSUMMIT I) i kliničkom ispitivanju 2 (PSUMMIT II) kod pacijenata sa psorijatičnim artritisom u 24. nedjelji

	Kliničko ispitivanje psorijatičnog artritisa 1	Kliničko ispitivanje psorijatičnog artritisa 2
	PBO	45 mg	90 mg	PBO	45 mg	90 mg
Broj randomizovanih pacijenata	206	205	204	104	103	105
ACR 20 odgovor, N (%)	47 (23%)	87 (42%)a	101 (50%)a	21 (20%)	45 (44%)a	46 (44%)a
ACR 50 odgovor, N (%)	18 (9%)	51 (25%)a	57 (28%)a	7 (7%)	18 (17%)b	24 (23%)a
ACR 70 odgovor, N (%)	5 (2%)	25 (12%)a	29 (14%)a	3 (3%)	7 (7%)c	9 (9%)c
Broj pacijenata sa ≥ 3% BSAd	146	145	149	80	80	81
PASI 75 odgovor, N (%)	16 (11%)	83 (57%)a	93 (62%)a	4 (5%)	41 (51%)a	45 (56%)a
PASI 90 odgovor, N (%)	4 (3%)	60 (41%)a	65 (44%)a	3 (4%)	24 (30%)a	36 (44%)a
Kombinovani PASI 75 i ACR 20 odgovor, N (%)	8 (5%)	40 (28%)a	62 (42%)a	2 (3%)	24 (30%)a	31 (38%)a
Broj pacijenata sa ≤ 100 kg	154	153	154	74	74	73
ACR 20 odgovor, N (%)	39 (25%)	67 (44%)	78 (51%)	17 (23%)	32 (43%)	34 (47%)
Broj pacijenata sa ≥ 3% BSAd	105	105	111	54	58	57
PASI 75 odgovor, N (%)	14 (13%)	64 (61%)	73 (66%)	4 (7%)	31 (53%)	32 (56%)
Broj pacijenata sa > 100 kg	52	52	50	30	29	31
ACR 20 odgovor, N (%)	8 (15%)	20 (38%)	23 (46%)	4 (13%)	13 (45%)	12 (39%)
Broj pacijenata sa ≥ 3% BSAd	41	40	38	26	22	24
PASI 75 odgovor, N (%)	2 (5%)	19 (48%)	20 (53%)	0	10 (45%)	13 (54%)
ap < 0,001

ACR odgovori 20, 50, 70 su nastavili sa poboljšanjem ili su bili održani tokom 52 nedjelje (PsA kliničko ispitivanje 1 i 2) i 100 nedjelja (PsA kliničko ispitivanje 1). U PsA kliničkom ispitivanju 1, ACR 20 odgovori u 100. nedjelji su bili dostignuti kod 57% sa 45 mg i kod 64% sa 90 mg. U PsA kliničkom ispitivanju 2, ACR 20 odgovori u 52. nedjelji su bili dostignuti kod 47% sa 45 mg i kod 48% sa 90 mg.

Procenat pacijenata koji je dostigao kriterijum odgovora da modifikuje PsA (engl. PsA response criteria, PsARC) je takođe bio značajno veći u grupi sa ustekinumabom u odnosu na placebo u 24 nedjelji. PsARC odgovori su bili održani tokom 52. i 100. nedjelje. Veći procenat pacijenata koji su liječeni ustekinumabom a koji su imali spondilitis sa perifernim artritisom dostigli su 50 i 70 procenata poboljšanja u BASDAI skoru (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Indeks, BASDAI) u odnosu na placebo u 24. nedjelji.

Odgovori posmatrani u grupi pacijenata koja je primala ustekinumab su bili slični odgovorima kod pacijenata koji su primali MTX zajedno ustekinumabom ili nijesu primali MTX zajedno sa ustekinumabom i bili su održani tokom 52. i 100. nedjelje. Pacijenti koji su prethodno liječeni anti-TNFα i primali su ustekinumab su dostigli bolje odgovore u 24. nedjelji nego pacijenti koji su primali placebo (ACR 20 odgovor u 24. nedjelji za 45 mg je bio 37%, a za 90 mg 34%, u odnosu 15% postignuto sa placebom; p< 0,05) i odgovori su bili održani tokom 52. nedjelje.

Za pacijente sa entezitisom i/ili daktilitisom na početku, u kliničkom ispitivanju PsA 1 pokazano je značajno poboljšanje u skoru za entezitis i daktilitis, u grupi koja je dobijala ustekinumab u odnosu na grupu koja je dobijala placebo u 24 nedjelji. U kliničkom ispitivanju PsA 2, značajno poboljšanje u skoru za entezitis kao i numeričko poboljšanje (nije statistički značajno) u daktilitis skoru je pokazano u grupi koja je primala 90 mg ustekinumaba u odnosu na placebo u 24 nedjelji. Poboljšanje u entezitis skoru i daktilitis skoru je bilo održano tokom 52 i 100 nedjelja.

Radiografski odgovor

Strukturno oštećenje na obje šake i oba stopala je bilo izraženo kao promjena u ukupnom van der Heijde-Sharp skoru (VdH-S skor), modifikovanom za PsA dodavanjem distalnih interfalangealnih zglobova šake, u odnosu na početne vrednosti. Sprovedena je unapred integrisana analiza sa kombinovanim podacima za 927 ispitanika iz oba PsA ispitivanja, 1 i 2. Ustekinumab je pokazao statistički značajan pad brzine progresije strukturnih oštećenja u odnosu na placebo, mjereno promjenom u odnosu na početnu vrijednost do 24. nedjelje u ukupnom modifikovanom vdH-S skoru (srednja vrijednost ± SD skor je bio 0,97±3,85 u placebo grupi u odnosu na 0,40±2,11 u grupi na 45 mg (p<0,05) ustekinumaba, odnosno 0,39 ± 2,40 u grupi na 90 mg (p< 0,01) ustekinumaba. Ovaj efekat je vođen PsA kliničkim ispitivanjem 1. Smatra se da se efekat pokazao nezavisno od zajedničke upotrebe sa MTX, i bilo je održan tokom 52. nedjelje (integrisane analize) i 100. nedjelje (PsA kliničko ispitivanje 1).

Fizička funkcija i kvalitet života

Pacijenti liječeni ustekinumabom su pokazali značajno poboljšanje fizičke funkcije na osnovu procjene upitnika indeksa invalidnosti (engl. Disability Index of the Health Assessment Questionnaire, HAQ-DI) u 24. nedjelji. Proporcija pacijenata koji su dostigli klinički značajno ≥ 0.3 poboljšanje u HAQ-DI skoru u odnosu na početnu vrijednost je takođe bio značajno bolji u grupi koja je primala ustekinumab u odnosu na placebo. Poboljšanje HAQ-DI skora od početne vrijednosti je bilo održano tokom 52. i 100. nedjelje.

Postojalo je značajno poboljšanje u DLQI skoru u grupi koja je primala ustekinumab u odnosu na grupu koja je primala placebo u 24 nedjelji, koje je održano tokom 52. i 100. nedjelje. U PsA kliničkom ispitivanju 2, postoji značajno poboljšanje u skoru Funkcionalne procjene terapije hroničnih bolesti-umor (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue, FACIT-F, scores) u grupi koja je primala ustekinimab u odnosu na grupu koja je primala placebo u 24 nedjelji. Procenat pacijenata koji su dostigli klinički značajno poboljšanje za umor (4 poena u FACIT.F-u) je takođe bio značajano bolji u grupi sa ustekinumabom u odnosu na placebo. Poboljšanje u FACIT skorovima je bilo održano tokom 52. nedjelje.

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za ljekove je privremeno oslobodila nosioca dozvole od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja juvenilnog idiopatskog artritisa kod jednog ili više podgrupa u pedijatrijskoj populaciji (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj upotrebi).

Psorijaza tipa plaka kod pedijatrijskih pacijenata

Ustekinumab je pokazao poboljšanje znakova i simptoma, i kvalitet života povezan sa zdravljem kod pedijatrijskih pacijenata sa psorijazom tipa plaka uzrasta od 6 godina i starijih.

Adolescenti (uzrasta 12-17 godina)

Efikasnost ustekinumaba je ispitivana kod 110 pedijatrijskih pacijenata sa umjerenom do teškom psorijazom tipa plaka uzrasta 12 do 17 godina u multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slijepom, placebo kontrolisanom ispitivanju faze 3 (CADMUS). Pacijenti su bili randomizovani kako bi primili ili placebo (n = 37), ili preporučenu dozu ustekinumaba (vidjeti dio 4.2; n = 36) ili polovinu preporučene doze ustekinumaba (n = 37) u obliku supkutane injekcije 0. i 4. nedjelje, a zatim je slijedilo doziranje na svakih 12 nedjelja (q12w). U 12. nedjelji, pacijenti liječeni placebom su prebačeni na primanje ustekinumaba.

Pacijenti sa PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 i BSA zahvaćenošću od najmanje 10%, koji su bili kandidati za sistemsku terapiju ili fototerapiju, su bili prikladni za ispitivanje. Približno 60% pacijenata je bilo prethodno izloženo konvencionalnoj sistemskoj terapiji ili fototerapiji. Približno 11% pacijenata je bilo prethodno izloženo biološkim ljekovima.

Primarni parametar praćenja efikasnosti je bio procenat pacijenata koji su u 12. nedjelji postigli PGA skor čist (0) ili minimalan (1). Sekundarni parametar praćenja efikasnosti je uključivao PASI 75, PASI 90, promjenu u odnosu na početnu vrijednost dječijeg dermatološkog indeksa kvaliteta života (engl. Children’s Dermatology Life Quality Index, CDLQI), promjenu u odnosu na početnu vrijednost skale ukupnog rezultata PedsQL (engl. Paediatric Quality of Life Inventory, PedsQL) u 12. nedjelji.  U 12. nedjelji ispitanici liječeni ustekinumabom pokazali su značajno veće poboljšanje psorijaze i kvaliteta života povezane sa zdravstvenim stanjem, u odnosu na placebo (Tabela 7).

Nakon prve primjene ispitivanog lijeka, svim pacijentima je praćena efikasnost terapije do 52. nedjelje. Udio pacijenata sa PGA skorom čist (0) ili minimalan (1) i procentom postignutog PASI 75 pokazao je odvajanje grupa liječenih ustekinumabom i placebom prilikom prve vizite nakon početka liječenja u 4. nedjelji, postižući maksimum u 12. nedjelji. Poboljšanja u PGA, PASI, CDLQI i PedsQL održana su kroz 52 nedjelje (Tabela 7).

Tabela 7: Sažetak primarnih i sekundarnih parametar praćenja efikasnosti u 12. i 52. nedjelji

Ispitivanje psorijaze tipa plaka kod pedijatrijskih pacijenata (CADMUS) (uzrasta 12-17 godina)
	12. nedjelja	52. nedjelja
	Placebo	Preporučena doza ustekinumaba	Preporučena doza ustekinumaba
	N (%)	N (%)	N (%)
Broj randomizovanih pacijenata	37	36	35
PGA
PGA čist (0) ili minimalan (1)	2 (5,4%)	25 (69,4%)a	20 (57,1%)
PGA čist (0)	1 (2,7%)	17 (47,2%)a	13 (37,1%)
PASI
PASI 75 odgovor	4 (10,8%)	29 (80,6%)a	28 (80,0%)
PASI 90 odgovor	2 (5,4%)	22 (61,1%)a	23 (65,7%)
PASI 100 odgovor	1 (2,7%)	14 (38,9%)a	13 (37,1%)
CDLQI
CDLQI 0 ili 1b	6 (16,2%)	18 (50,0%)c	20 (57,1%)
PedsQL
Promjena u odnosu na početnu vrijednost	3,35 (10,04)	8,03 (10,44)e	7,26 (10,92)
ap < 0,001

Tokom dvanaestonedjeljnog placebo kontrolisanog perioda, efikasnost u obje grupe, sa preporučenom dozom i polovinom preporučene doze, je bila generalno komparabilna u odnosu na primarni parametar praćenja efikasnosti (69,4% odnosno 67,6%) mada je postojao dokaz o odgovoru na dozu za viši stepen kriterijuma efikasnosti (npr. PGA čisti (0), PASI 90). Poslije 12 nedjelja, efikasnost je uopšteno bila veća i bolje održana u grupi koja je primala preporučenu dozu u odnosu na grupu koja je primala polovinu preporučene doze u kojoj je češće zabilježen umjeren gubitak efikasnosti pri kraju svakog dvanaesto nedjeljnog intervala primjene. Bezbjednosni profil preporučene doze i polovine preporučene doze su bili komparabilni.

Djeca (uzrasta 6-11 godina)

Efikasnost ustekinumaba je ispitivana kod 44 pedijatrijska pacijenta uzrasta 6 do 11 godina sa umjerenom do teškom psorijazom tipa plaka u otvorenom, multicentričnom ispitivanju faze 3 u kome su pacijenti bili u jednoj grupi (CADMUS Jr.). Pacijenti su liječeni preporučenom dozom ustekinumaba (vidjeti dio 4.2; n = 44) koji je primijenjen u obliku supkutane injekcije u nedjeljama 0 i 4 a nakon toga na svakih 12 nedjelja (q12w).

Pacijenti sa PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 i BSA zahvaćenošću najmanje 10% koji su bili kandidati za sistemsku terapiju ili fototerapiju, su bili podobni za ispitivanje. Približno 43% pacijenata je prethodno primalo konvencionalnu sistemsku terapiju ili fototerapiju. Približno 5% pacijenata je prethodno bilo izloženo biloškim ljekovima.

Primarni parametar praćenja je bio procenat pacijenata koji su u 12. nedjelji postigli PGA skor čist (0) ili minimalan (1). Sekundarni parametar praćenja je uključivao PASI 75, PASI 90 i promjenu u odnosu na početnu vrijednost dječijeg dermatološkog indeksa kvaliteta života (engl. Children’s Dermatology Life Quality Index (CDLQI)) u 12. nedjelji. U 12. nedjelji ispitanici liječeni ustekinumabom pokazali su značajno veće poboljšanje psorijaze i kvaliteta života povezane sa zdravstvenim stanjem (Tabela 8).

Nakon prve primjene ispitivanog lijeka, svim pacijentima je praćena efikasnost terapije do 52. nedjelje. Udio pacijenata sa PGA skorom čist (0) ili minimalan (1) u 12. nedjelji je iznosio 77,3%. Efikasnost (definisana kao PGA 0 ili 1) je uočena već prilikom prve vizite nakon početka liječenja u 4. nedjelji, a procenat ispitanika koji su postigli PGA skor 0 i 1 je rastao tokom 16 nedjelje, a potom ostao relativno stabilan tokom 52 nedjelje. Poboljšanja u PGA, PASI i CDLQI su održana kroz 52 nedjelju (Tabela 8).

Tabela 8: Rezime primarnih i sekundarnih ishoda u 12. nedjelji i 52. nedjelji

Ispitivanje pedijatrijske psorijaze (CADMUS Jr.) (Uzrasta 6-11 godina)
	12. nedjelja	52. nedjelja
	Preporučena doza ustekinumaba	Preporučena doza ustekinumaba
	N (%)	N (%)
Uključeni pacijenti	44	41
PGA
PGA čist (0) ili minimalan (1)	34 (77,3%)	31 (75,6%)
PGA čist (0)	17 (38,6%)	23 (56,1%)
PASI
PASI 75 odgovor	37 (84,1%)	36 (87,8%)
PASI 90 odgovor	28 (63,6%)	29 (70,7%)
PASI 100 odgovor	15 (34,1%)	22 (53,7%)
CDLQIa
Pacijenti sa početnom vrijednošću CDLQI > 1	(N=39)	(N=36)
CDLQI 0 ili 1	24 (61,5%)	21 (58,3%)
aCDLQI: CDLQI je dermatološki instrument za procjenu uticaja problema sa kožom na kvalitet života povezan sa zdravljem u pedijatrijskoj populaciji. CDLQI 0 ili 1 ukazuje da nema uticaja na kvalitet života djeteta.

Kronova bolest

Bezbjednost i efikasnost ustekinumaba je procjenjivana u tri randomizovana, dvostruko slijepa, placebo kontrolisana, multicentrična ispitivanja kod odraslih pacijenata sa umjerenim do teškim oblikom aktivne Kronove bolesti (engl. Crohn’s Disease Activity Index, CDAI skor od ≥ 220 i ≤ 450). Klinički razvojni program se sastojao od dva ispitivanja intravenske primjene početne terapije (UNITI-1 i UNITI-2) u trajanju od 8 nedjelja, nakon čega je uslijedilo randomizovano ispitivanje supkutane primjene terapije održavanja u trajanju od 44 nedjelje (IM-UNITI) što je predstavljalo 52 nedjelje terapije.

Ispitivanja početne terapije uključivala su 1409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) pacijenata. Primarni parametar praćenja efikasnosti za oba ispitivanja početne terapije bila je procenat pacijenata sa kliničkim odgovorom (definisano kao smanjenje CDAI skora od ≥ 100 poena) u 6. nedjelji. Podaci o efikasnosti su prikupljani i analizirani do 8. nedjelje za oba ispitivanja. Istovremene doze oralnih kortikosteroida, imunomodulatora, aminosalicilata i antibiotika bile su dozvoljene i 75% pacijenata nastavilo je sa primanjem barem jednog od tih ljekova. U oba ispitivanja, pacijenti su nasumično primali jednu intravensku dozu, bilo preporučene doze određene prema tjelesnoj masi (engl. tiered dose) od otprilike 6 mg/kg (vidjeti dio 4.2 sažetka za lijek Stelara 130 mg, koncentrat za rastvor za infuziju), bilo fiksne doze od 130 mg ustekinumaba ili placeba u 0. nedjelji.

Kod pacijenata u UNITI-1 ispitivanju, prethodna anti-TNFα terapija je bila neuspješna ili je pacijenti nijesu podnosili. Otprilike 48% pacijenata imalo je 1 neuspješnu prethodnu anti-TNFα terapiju, a 52% je imalo neuspješne 2 ili 3 prethodne anti-TNFα terapije. U ovom ispitivanju, 29,1% pacijenata imao je neadekvatan inicijalni odgovor (primarno nijesu odgovorili), 69,4% ih je odgovorilo ali su izgubili odgovor (sekundarno nijesu odgovorili), a 36,4% ih nije podnosilo anti-TNFα terapiju.

Pacijenti u UNITI-2 imali su barem jednu neuspješnu konvencionalnu terapiju, uključujući kortikosteroide ili imunomodulatore, prethodno ili nijesu primili anti-TNF-α terapiju (68,6%) ili su prethodno primili anti-TNFα terapiju koja je bila uspješna (31,4%).

I u UNITI-1 i UNITI-2 ispitivanju, značajno veći procenat pacijenata bili su sa kliničkim odgovorom i remisijom u grupi liječenoj ustekinumabom u poređenju sa placebom (Tabela 9). Klinički odgovor i remisija bili su značajni već u 3. nedjelji kod pacijenata liječenih ustekinumabom i nastavili su se poboljšavati do 8. nedjelje. U ovim ispitivanjima početne terapije, efikasnost je bila veća i bolje se održala u grupi sa dozama određenim prema tjelesnoj masi u poređenju sa grupom sa dozom od 130 mg, pa se zato doziranje određeno prema tjelesnoj masi preporučuje za intravensku početnu dozu.

Tabela 9: Indukcija kliničkog odgovora i remisija u UNITI-1 i UNITI 2

	UNITI-1*	UNITI-2**
	Placebo	Preporučena	Placebo	Preporučena
Klinička remisija, 8. nedjelja	18 (7.3%)	52 (20.9%)a	41 (19.6%)	84 (40.2%)a
Klinički odgovor (100 poena), 6. nedjelja	53 (21.5%)	84 (33.7%)b	60 (28.7%)	116 (55.5%)a
Klinički odgovor (100 poena), 8. nedjelja	50 (20.2%)	94 (37.8%)a	67 (32.1%)	121 (57.9%)a
Odgovor od 70 poena, 3. nedjelja	67 (27.1%)	101 (40.6%)b	66 (31.6%)	106 (50.7%)a
Odgovor od 70 poena, 6. nedjelja	75 (30.4%)	109 (43.8%)b	81 (38.8%)	135 (64.6%)a

Klinička remisija je definisana kao CDAI skor < 150; Klinički odgovor je definisan kao smanjenje CDAI skora za najmanje 100 poena ili biti u kliničkoj remisiji

Odgovor od 70 poen definisan je kao smanjenje CDAI skora za barem 70 poena

* Neuspješno liječenje anti-TNFα terapijom

** Neuspješno liječenje konvencionalnim terapijama

a p < 0,001

b p < 0,01

Ispitivanje terapije održavanja (IM-UNITI), procjenjivano je kod 388 pacijenata koji su postigli klinički odgovor od 100 poena u 8. nedjelji početne terapije sa ustekinumabom u ispitivanjima UNITI-1 i UNITI-2. Pacijenti su bili randomizovani u grupe koje su primale supkutani režim održavanja od bilo 90 mg ustekinumaba svakih 8 nedjelja, 90 mg ustekinumaba svakih 12 nedjelja ili placebo tokom 44 nedjelje (za preporučeno doziranje održavanja, vidjeti dio 4.2).

Značajno veći procenat pacijenata održao je kliničku remisiju i odgovor u grupama liječenim ustekinumabom u poređenju sa placebo grupom u 44. nedjelji (vidjeti Tabelu 10).

Tabela 10: Održavanje kliničkog odgovora i remisije u IM-UNITI (44. nedjelje; 52 nedjelje od započinjanja početne doze)

	Placebo*	90 mg ustekinumaba svakih 8 nedjelja	90 mg ustekinumaba svakih 12 nedjelja
Klinička remisija	36%	53%a	49%b
Klinički odgovor	44%	59%b	58%b
Klinička remisija bez kortikosteroida	30%	47%a	43%c
Klinička remisija kod pacijenata:
U remisiji na početku terapije	46% (36/79)	67% (52/78)a	56% (44/78)
Koji su uključeni iz ispitivanja CRD3002‡	44% (31/70)	63% (45/72)c	57% (41/72)
Koji prethodno nijesu primali anti-TNFα	49% (25/51)	65% (34/52)c	57% (30/53)
Koji su uključeni iz ispitivanja CRD3001§	26% (16/61)	41% (23/56)	39% (22/57)

Klinička remisija je definisana kao CDAI skor < 150; Klinički odgovor je definisan kao smanjenje CDAI skora za najmanje 100 poena ili biti u kliničkoj remisiji

* Placebo grupa se sastojala od pacijenata koji su odgovorili na ustekinumab i bili randomizovani u grupu koja je primila placebo na početku terapije održavanja.

† Pacijenti koji su imali klinički odgovor na ustekinumab od 100 poena na početku terapije održavanja

‡ Pacijenti kod kojih je konvencinalna terapija bila neuspješna, ali ne i anti-TNFα terapija

§ Pacijenti koji su refraktorni/netolerantni na anti-TNFα terapiju

a p < 0,01

b p < 0,05

c nominalno značajno (p < 0,05)

U IM-UNITI, kod 29 od 129 pacijenata nije održan odgovor na ustekinumab kod liječenja svakih 12 nedjelja i bilo je dozvoljeno prilagođavanje doze kako bi primili ustekinumab svakih 8 nedjelja. Gubitak odgovora bio je definisan kao CDAI skor ≥ 220 poena i povećanje ≥ 100 poena u odnosu na CDAI skor na početku. Kod tih pacijenata, klinička remisija bila je postignuta u 41,4% pacijenata 16 nedjelja nakon prilagođavanja doze.

Pacijenti koji nijesu imali klinički odgovor na uvođenje ustekinumaba u 8. nedjelji ispitivanja početne terapije UNITI-1 i UNITI-2 (476 pacijenta) ušli su u nerandomizovani dio ispitivanja terapije održavanja (IM-UNITI) i tada su primili 90 mg ustekinumaba supkutanom injekcijom. Osam nedjelja kasnije, 50,5% pacijenata postiglo je klinički odgovor i nastavilo je primati dozu održavanja svakih 8 nedjelja; među tim pacijentima sa kontinuiranim doziranjem održavanja, većina je zadržala odgovor (68,1%) i postiglo je remisiju (50,2%) u 44. nedjelji, u procentima koji su slični pacijentima koji su inicijalno odgovorili na uvođenje ustekinumaba.

Od 131 pacijenta koji su odgovorili na uvođenje ustekinumaba i koji su bili randomizovani u placebo grupu na početku ispitivanja terapije održavanja, njih 51 je naknadno izgubilo odgovor i primalo 90 mg ustekinumaba supkutano svakih 8 nedjelja. Većina pacijenata koji su izgubili odgovor i koji su ponovo nastavili s ustekinumabom, primili su to tokom 24 nedjelje od uvođenja infuzije. Od tih 51 pacijenta, 70,6% je postiglo klinički odgovor i 39,2% je postiglo kliničku remisiju 16 nedjelja nakon primanja prve supkutane doze ustekinumaba.

U IM-UNITI, pacijentima koji su bili u studiji tokom 44 nedjelje, bilo je omogućeno da nastave sa terapijom tokom produženja studije. Među 567 pacijenata koji su bili uključeni u produžetak studije i koji su bili liječeni ustekinumabom, klinička remisija i odgovor su se održavali kroz 252 nedjelje u obje grupe pacijenata i to u grupi kod koje je prethodna TNF terapija bila bezuspješna i u grupi pacijenata koji nijesu odreagovali na konvencionalnu terapiju.

U ovom produžetku kliničkog ispitvanja u trajanju od 5 godina nijesu utvrđeni nikakvi novi signali vezani za bezbjednost primjene lijeka kod pacijenata sa Kronovom bolesti.

Endoskopija

Endoskopski izgled sluznice bio je ocjenjivan kod 252 pacijenta u podispitivanju sa početnom vrijednosti endoskopski utvrđene aktivnosti bolesti koja je zadovoljavala uslove. Primarni parametar praćenja ishoda bila je promjena od početne vrijednosti u pojednostavljenom skoru težine endoskopski utvrđene bolesti za Kronovu bolest (engl. Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease, SES-CD), kompozitni skor 5 ileo-kolonalnih segmenata na prisustvo/veličinu ulkusa, procenat površine sluznice prekriven ulkusima, procenat površine sluznice zahvaćen bilo kakvim drugim lezijama i prisustvo/tip suženja/striktura. U 8. nedjelji, nakon jedne intravenske početne doze, promjena u SES-CD skoru bila je veća u grupi sa ustekinumabom (n = 155, srednja vrijednost promjene = -2,8) nego u placebo grupi (n = 97, srednja vrijednost promjena = -0,7, p = 0,012).

Odgovor kod pacijenata sa fistulama

U podgrupi pacijenata koji su na osnovnoj posjeti u studiji imali fistule koje se dreniraju (8,8%; n = 26), 12/15 (80%) pacijenata liječenih ustekinumabom tokom 44 nedjelje postiglo je klinički odgovor koji se ogleda u smanjenju broja fistula koje se dreniraju (definisano kao smanjenje broja fistula koje se dreniraju za ≥ 50% u odnosu na početno stanje na početku indukcione studije) u poređenju sa 5/11 (45,5%) izloženih placebu.

Kvalitet života povezan sa zdravljem

Kvalitet života povezan sa zdravljem bio je ocjenjivan pomoću upitnika za procjenu kvaliteta života pacijenata sa infalmatornim bolestima crijeva (engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) i SF-36 upitnika za procjenu zdravlja. U 8. nedjelji, pacijenti koji su primali ustekinumab pokazali su statistički značajno veće i klinički značajno poboljšanje ukupnog IBDQ skora i SF-36 ukupnog skora mentalne komponenete i u UNITI-1 i UNITI-2, i SF-36 ukupnog skora fizičke komponenete u UNITI-2, u poređenju sa placebom. Ova poboljšanja bila su uopšteno bolje održana kod pacijenata liječenih ustekinumabom u IM-UNITI ispitivanju do 44. nedjelje, u poređenju sa placebom. Poboljšanje kvaliteta života povezanog sa zdravljem se održavao tokom produžetka studije tokom 252 nedjelje.

Ulcerozni kolitis

Bezbjednost i efikasnost ustekinumaba procijenjena je u dva randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana multicentrična klinička ispitivanja kod odraslih pacijenata sa umjerenim do teškim aktivnim ulceroznim kolitisom (Mayo skor 6 do 12; endoskopski podskor ≥ 2). Klinički razvojni program sastojao se od jednog ispitivanja intravenske primjene indukcionog liječenja (UNIFI-I) u trajanju do 16 nedjelja posle čega je slijedilo ispitivanje supkutane primjene terapije održavanja u trajanju od 44 nedjelje (UNIFI-M), što je ukupno predstavljalo najmanje 52 nedjelje terapije.

Rezultati efikasnosti prikazani za UNIFI-I i UNIFI-M bazirali su se srednjoj procjeni endoskopskih rezultata.

Kliničko ispitivanje UNIFI-I je uključivalo 961 pacijenta. Primarni ishod ovog inicijalnog kliničkog ispitivanja je bio procenat ispitanika koji su postigli kliničku remisiju do 8. nedjelje. Pacijenti su bili randomizovani da primaju jednu intravensku infuziju preporučene doze određene prema tjelesnoj težini (engl. tiered dose) od približno 6 mg/kg (vidjeti Tabelu 1, dio 4.2) ili jednu intravensku infuziju fiksne doze od 130 mg ustekinumaba, ili placebo u nultoj (0.) nedjelji.

Istovremena primjena oralnih kortikosteroida, imunomodulatora, i aminosalicilata je bila dozvoljena, i 90% pacijenata nastavilo je da prima bar jedan od ovih ljekova. Uključeni pacijenti su prethodno morali budu neuspješno liječeni konvencionalnom terapijom (kortikosteroidima ili imunomodulatorima) ili najmanje jednim biološkim lijekom (antagonistom TNFα i/ili vedolizumabom). Četrdeset i devet procenata (49%) pacijenata je bilo neuspješno liječeno konvencionalnom terapijom, ali ne i biološkom terapijom (od kojih 94% ranije nije primalo biološku terapiju). Pedeset i jedan procenat (51%) pacijenata je bilo neuspješno liječeno biološkom terapijom ili je nije podnosilo. Približno 50% pacijenata je imalo najmanje jednu neuspješnu prethodnu anti-TNF terapiju (od kojih je kod 48% zabilježeno primarno odsustvo odgovora) a njih 17% bilo je neuspješno liječeno najmanje jednom anti-TNFα terapijom i vedolizumabom.

U kliničkom ispitivanju UNIFI-I, značajno veći procenat pacijenata je bio u kliničkoj remisiji u grupi koja je primala ustekinumab u poređenju sa placebom u 8-oj nedjelji (Tabela 11). Već u 2. nedjelji, odnosno na prvoj zakazanoj posjeti u okviru kliničkog ispitivanja, kao i na svakoj narednoj posjeti, veći procenat pacijenata liječenih ustekinumabom nije imao rektalno krvarenje ili je postigao normalnu učestalost stolice u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo. Značajne razlike u liječenju između grupa koje su primale ustekinumab i placebo prema parcijalnom Mayo skoru i simptomatskoj remisiji zabilježene su već u 2. nedjelji.

Efikasnost, u odnosu na primarni ishod, je bila veća u grupi koja je primala dozu određenu prema tjelesnoj težini (6 mg/kg) u poređenju sa grupom koja je primala dozu 130 mg pa se stoga za intravensku indukcionu dozu preporučuje doziranje prema tjelesnoj masi.

Tabela 11:Sažeti prikaz ključnih ishoda efikasnosti u kliničkom ispitivanju UNIFI-I ( 8. nedjelja)

	Placebo	Preporučena doza ustekinumaba£
Klinička remisija*	5%	16%a
Kod pacijenata neuspješno liječenih konvencionalnom terapijom, ali ne i biološkom terapijom	9% (15/158)	19% (29/156)c
Kod pacijenata neuspješno liječenih biološkom terapijom¥	1% (2/161)	13% (21/166)b
Kod pacijenata neuspješno liječenih antagonistima TNFα i vedolizumabom	0% (0/47)	10% (6/58)c
Klinički odgovor§	31%	62%a
Kod pacijenata neuspješno liječenih konvencionalnom terapijom, ali ne i biološkom terapijom	35% (56/158)	67% (104/156)b
Kod pacijenata neuspješno liječenih biološkom terapijom¥	27% (44/161)	57% (95/166)b
Kod pacijenata neuspješno liječenih antagonistima TNFα i vedolizumabom	28% (13/47)	52% (30/58)c
Zacjeljivanje sluznice†	14%	27%a
Kod pacijenata neuspješno liječenih konvencionalnom terapijom, ali ne i biološkom terapijom	21% (33/158)	33% (52/156)c
Kod pacijenata neuspješno liječenih biološkom terapijom	7% (11/161)	21% (35/166)b
Simptomatska remisija‡	23%	45%b
Kombinacija simptomatske remisije i zacjeljivanje sluznice⸸	8%	21%b
£Doza za infuziju ustekinumaba prema režimu doziranja na osnovu tjelesne težine navede u Tabeli 1.

Kliničko ispitivanje UNIFI-M procjenjivalo je 523 pacijenata koji su u UNIFI-I postigli klinički odgovor nakon jedne intravenske primjene ustekinumaba. Pacijenti su bili randomizovani da primaju supkutani režim održavanja bilo sa 90 mg ustekinumaba na svakih 8 nedjelja, 90 mg ustekinumaba na svakih 12 nedjelja ili placebo tokom 44 nedjelje (za preporučeno doziranje za terapiju održavanja vidjeti dio 4.2 Sažetka karakteristika lijeka Stelara Rastvor za injekcije (bočica) i Rastvor za injekcije u napunjenom injekcionom špricu.

Značajno veći procenat pacijenata bili su u kliničkoj remisiji u obje grupe koje su primale ustekinumab u poređenju sa grupom koja je primala placebo u 44-toj nedjelji (vidjeti Tabelu 12).

Tabela 12:Sažetak ključnih ishoda efikasnosti u studiji UNIFI-M (u 44-toj nedjelji; 52 nedjelje od započinjanja indukcione doze)

	Placebo*	90 mg ustekinumab na svakih 8 nedjelja	90 mg ustekinumab na svakih 12 nedjelja
Klinička remisija*	24%	44% a	38% b
Kod pacijenata neuspješno liječenih konvencionalnom terapijom, ali ne i biološkom terapijom	31% (27/87)	48% (41/85)d	49% (50/102) d
Kod pacijenata neuspješno liječenih biološkom terapijom¥	17% (15/88)	40% (36/91) c	23% (16/70) d
Kod pacijenata neuspješno liječenih antagonistima TNFα i vedolizumabom	15% (4/27)	33% (7/21)e	23% (5/22)e
Klinički odgovor u toku 44. nedjelje§	45%	71% a	68% a
Kod pacijenata neuspješno liječenih konvencionalnom terapijom, ali ne i biološkom terapijom	51% (44/87)	78% (66/85) c	77% (78/102) c
Kod pacijenata neuspješno liječenih biološkom terapijom¥	39% (34/88)	65% (59/91) c	56% (39/70) d
Kod pacijenata neuspješno liječenih antagonistima TNFα i vedolizumabom	41% (11/27)	67% (14/21)e	50% (11/22)e
Zacjeljivanje sluznice†	29%	51% a	44% b
Klinički odgovor u toku 44. nedjelje£	38% (17/45)	58% (22/38)	65% (26/40) c
Klinička remisija bez kortikosteroida	23%	42% a	38% b
Dugotrajna remisija‡	35%	57% c	48% d
⸸Simptomatska remisija‡	45%	68% c	62% d
Kombinacija simptomatske remisije i zacjeljivanje sluznice⸸	28%	48% c	41% d
*Nakon odgovora na intravensku dozu ustekinumaba.

Korisno dejstvo ustekinumaba na klinički odgovor, zacjeljivanje sluznice i kliničku remisiju zabilježeno je kod indukcione terapije i kod terapije održavanja kod pacijenata kod kojih je konvencionalna terapija bila neuspješna, ali biološka terapija nije bila bezuspješna, kao i kod onih kod kojih je bila neuspješna bar jedna prethodna terapija antagonistima TNFα, uključujući i pacijente sa primarnim odsustvom odgovora na terapiju antagonistima TNFα. Korisno dejstvo je zabilježeno i kod indukcione terapije kod pacijenata kojih je neuspješna bila bar jedna prethodna terapija antagonistom TNFα i vedolizumabom, ali je broj pacijenata u ovoj podgrupi bio premali da bi se mogli izvući definitivni zaključci o korisnom dejstvu u ovoj grupi tokom održavanja.

Pacijenti koji su u 16-toj nedjelji postigli odgovor na indukcionu terapiju ustekinumabom

Pacijenti liječeni ustekinumabom koji nijesu postigli odgovor u 8-oj nedjelji ispitivanja UNIFI-I primili su 90 mg ustekinumaba supkutano u 8-oj nedjelji (36% pacijenata). Od tih pacijenata, njih 9% koji su inicijalno randomizovani da prime preporučenu indukcionu dozu postigli su kliničku remisiju a njih 58% su postigli klinički odgovor do 16 -te nedjelje.

Pacijenti koji nijesu postigli klinički odgovor na indukcionu terapiju ustekinumabom do 8. nedjelje ispitivanja UNFI-I ali su postigli odgovor do 16-te nedjelje (157 pacijenata) uključeni su u nerandomizovani dio kliničkog ispitivanja UNIFI-M tokog kog su nastavili da primaju dozu održavanja na svakih 8 nedjelja; od tih pacijenata većina (62%) je imala održan odgovor a 30% je postiglo remisiju u 44-toj nedjelji.

Produžetak ispitivanja

U ispitivanju UNIFI, pacijenti koji su završili ispitivanje tokom 44 nedjelje bili su podobni za nastavak liječenja u produžetku ispitivanja. Među 400 pacijenata koji su pristupili i bili liječeni ustekinumabom na 12 ili 8 nedjelja u produžetku ispitivanja, simptomatska remisija se generalno održala tokom 200 nedjelje kod pacijenata kod kojih konvencionalna terapija nije bila uspješna (ali ne biološka terapija) i kod kojih biološka terapija nije bila uspješna, uključujući one koji su prethodno neuspješno liječeni i sa anti-TNF ljekovima i sa vedolizumabom. Među pacijentima koji su 4 godine primali terapiju lijekom ustekinumab i koji su procjenjivani korišćenjem punog Mayo skor-a u 200. nedjelji održavanja, kod 74.2% (69/93) i 68.3% (41/60) se održalo zaliječenje sluzokože i klinička remisija.

Bezbjednosna analiza koja je uključivala 457 pacijenata (1289,9 osoba-godina) praćenih 220 nedjelja, pokazala je bezbjednosni profil između 44. i 220. nedjelje koji je bio komparabilan sa onim zabilježenim do 44. nedjelje.

U ovom produžetku isitivanja, u trajanju do 4 godine liječenja kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom, nijesu identifikovani novi bezbjednosni problemi.

Normalizacija endoskopskih nalaza

Normalizacija endoskopskih nalaza je definisana kao Mayo endoskopski podskor 0 i zabilježena je već u 8-oj nedjelji kliničkog ispitivanja UNIFI-I. U 44-toj nedjelji kliničkog ispitivanja UNIFI-M normalizacija je zabilježena kod 24% pacijenata koji su primali ustekinumab na svakih 12 nedjelja i 29% pacijenata koji su primali ustekinumab na svakih 8 nedjelja, u poređenju sa 18% pacijenata koji su primali placebo.

Histološko i histo-endoskopsko zacjeljivanje sluznice

Histološko zacjeljivanje (bilo je definisano kao infiltracija neutrofila u < 5% kripti, odsustvo destrukcije kripti, i odsustvo erozija, ulceracija i odsustvo granulacionog tkiva) procjenjivano je u 8. nedjelji kliničkog ispitivanja UNIFI-I i 44-toj nedjelji kliničkog ispitivanja UNIFI-M. U 8. nedjelji, nakon primjene jedne intravenske indukcione doze, procenat pacijenata koji su postigli histološko zacjeljenje je bio značajno veći u grupi koja je primila preporučenu dozu lijeka (36%) u poređenju sa pacijentima koji su primili placebo (22%). Ovo dejstvo se održalo do 44-te nedjelje kod značajno više pacijenata koji su postigli histološko zacjeljenje i to u grupi koja je primala ustekinumab na svakih 12 nedjelja (54%) i na svakih 8 nedjelja (59%) u poređenju sa grupom koje je primala placebo (33%).

Histo-endoskopsko zacjeljivanje sluznice kao kombinovana mjera primarnog ishoda koja je bila definisana kao ispitanici koji su dostigli zacjeljivanje sluznice i histološko zacjeljivanje procjenjivana je u 8. nedjelji u kliničkom ispitivanju UNIFI-I i u 44-toj nedjelji u kliničkom ispitivanju UNIFI-M. U 8. nedjelji je zabilježeno značajno poboljšanje histo-endoskopskog zacjeljenja sluznice kod pacijenata koji su primili ustekinumab u preporučenoj dozi (18%) u odnosu na pacijente koji su primili placebo (9%). U 44-toj nedjelji, zabilježeno je održavanje ovog dejstva kod značajno više pacijenata koji su postigli histo-endoskopsko zacjeljenje sluznice u grupama koje su primale ustekinumab na svakih 12 nedjelja (39%) i na svakih 8 nedjelja (46%) u poređenju sa grupom koja je primala placebo (24%).

Kvalitet života povezan sa zdravljem

Kvalitet života povezan sa zdravljem procjenjivan je upitnikom za procjenu kvaliteta života pacijenata sa inflamatornim bolestima crijeva (IBDQ), upitnikom SF-36 i evropskim upitnikom o kvalitetu života EuroQoL-5D (EQ-5D).

U 8. nedjelji kliničkog ispitivanja UNIFI-I, kod pacijenata koji su primali ustekinumab zabilježena su značajno veća i klinički značajna poboljšanja ukupnog IBDQ skora, rezultata upitnika EQ-5D i EQ-5D VAS, i kao i zbirnog skora za mentalne i fizičke komponente upitnika SF-36 u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo. Ova poboljšanja su kod pacijenata koji su primali ustekinumab u kliničkom ispitivanju UNIFI-M tokom bila održana do 44-te nedjelje. Poboljšanje u kvalitetu života povezanim sa zdravljem mjereno pomoću IBDQ i SF-36 se generalno održalo u produžetku ispitivanja tokom 200. nedjelje.

U poređenju sa pacijentima koji su primali placebo, kod pacijenata koji su liječeni ustekinumabom zabilježeno je značajno veće poboljšanje produktivnosti na radu što bilo procijenjeno na osnovu većeg smanjenja sveukupnog rezultata za narušenu radnu sposobnost i sposobnost obavljanja svakodnevnih aktivnosti, a prema upitniku WPAI-GH.

Hospitalizacije i hirurške intervencije povezane sa ulceroznim kolitisom

Tokom 8 nedjelja kliničkog ispitivanja UNIFI-I, procenat ispitanika hospitalizovanih zbog razloga povezanih sa ulceroznim kolitisom bio je značajno manji kod ispitanika koji su bili u grupi koja je primala ustekinumab u preporučenoj dozi (1,6%, 5/322) u poređenju sa grupom koja je primala placebo (4,4%, 14/319). Pored toga, nijedan ispitanik koji je primao ustekinumab u preporučenoj dozi nije bio podvrgnut hirurškoj intervenciji povezanoj sa ulceroznim kolitisom dok je u grupi koja je primala placebo takvom zahvatu bilo podvrgnuto 0,6% (2/319).

Tokom 44 nedjelje kliničkog ispitivanja UNIFI-M, procenat ispitanika koji su bili hospitalizovani zbog ulceroznog kolitisa je bio značajno niži kod ispitanika u obje grupe koja je primala ustekinumab (2,0%, 7/348) u poređenju sa grupom koja je primala placebo (5,7%, 10/175). Tokom 44. nedjelje, hiruškim intervencijama povezanim sa ulceroznim kolitisom bio je podvrgnut manji broj ispitanika u grupi liječenoj ustekinumabom (0,6%; 2/348) nego u grupi koja je primala placebo (1,7%; 3/175).

Imunogenost

Antitijela na ustekinumab se mogu javiti tokom terapije ustekinumabom i većina njih je neutrališuća. Stvaranje anti-ustekinumab antitijela je udruženo sa povećanim klirensom i smanjenom efikasnošću ustekinumaba, sa izuzetkom kod pacijenata sa Kronovom bolešću ili ulceroznim kolitisom gdje nije primijećena smanjena efikasnost. Ne postoji očigledna povezanost između postojanja anti-ustekinumab antitijela i pojave reakcije na mjestu primjene injekcije.

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka ustekinumaba u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije za Kronovu bolest i ulcerozni kolitis (vidjeti dio 4.2 Doziranje i način primjene kod pedijatrijskih pacijenata).

Resorpcija

Medijana vremena dostizanja maksimalne koncentracije u serumu (tmax) je 8,5 dana nakon jednokratne supkutane primjene 90 mg ustekinumaba kod zdravih ispitanika. Medijana vrijednosti tmax nakon jedne supkutane primjene ustekinumaba, 45 mg ili 90 mg kod pacijenata sa psorijazom komparabilna je sa vrijednošću izmjerenoj pri primjeni lijeka kod zdravih ispitanika.

Apsolutna bioraspoloživost ustekinumaba nakon supkutane primjene jednokratne doze ustekinumaba procijenjena je na 57,2% kod pacijenata sa psorijazom.

Distribucija

Medijana vrijednost volumena distribucije tokom terminalne faze (Vz), a nakon jednokratne intravenske primjene lijeka kod pacijenata sa psorijazom, u opsegu je od 57 do 83 ml/kg.

Biotransformacija

Tačan metabolički put ustekinumaba nije poznat.

Eliminacija

Medijana vrijednost sistemskog klirensa (CL) nakon jednokratne intravenske primjene lijeka kod pacijenata sa psorijazom kretala se u opsegu od 1,99 do 2,34 ml/dan/kg. Medijana vrijednost poluvremena eliminacije (t1/2) ustekinumaba iznosila je približno 3 nedjelje kod pacijenata sa psorijazom, psorijatičnim artritisom, Kronovom bolešću ili ulceroznim kolitisom u opsegu od 15 do 32 dana tokom svih kliničkih ispitivanja terapije psorijaze i psorijatičnog artritisa. U populacionoj farmakokinetičkoj analizi vrijednost prividnog klirensa (CL/F) je 0,465 L/dan, a vrijednost prividnog volumena distribucije (V/F) 15,7 L kod pacijenata sa psorijazom. Vrijednost CL/F ustekinumaba nije uslovljena polom. Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je trend većeg klirensa ustekinumaba kod pacijenata koji su bili pozitivni na antitijela prema ustekinumabu.

Linearnost doze

Sistemska izloženost ustekinumabu (Cmax i PIK) povećala se približno proporcionalno dozi nakon jednokratne intravenske primjene u opsegu od 0,09 mg/kg do 4,5 mg/kg, odnosno nakon jednokratne supkutane primjene u opsegu od 24 mg do 240 mg kod pacijenata sa psorijazom.

Pojedinačna doza naspram višestrukih doza

Profil koncentracija - vrijeme ustekinumaba u serumu je bio očekivan nakon supkutano primijenjene pojedinačne doze ili multiplih doza. Kod pacijenata sa psorijazom, stanje ravnoteže koncentracije ustekinumaba u serumu postignuto je do 28. nedjelje nakon inicijalne primjene supkutane doze u nultoj i 4. nedjelji, praćene ponovnim dozama svakih 12 nedjelja. Srednja vrijednost stanja ravnoteže prema koncentraciji su u opsegu od 0,21 mikrograma/ml do 0,26 mikrograma/ml (45 mg) i od 0,47 mikrograma/ml do 0,49 mikrograma/ml (90 mg) kod pacijenata sa psorijazom. Nije zabilježena jasna akumulacija koncentracije ustekinumaba u serumu tokom vremena kada je primjenjivan supkutano svakih 12 nedjelja.

Kod pacijenata sa Kronovom bolešču i ulceroznim kolitisom, nakon intravenske doze od ~6 mg/kg, koja je započeta u 8. nedjelji, supkutana doza održavanja od 90 mg ustekinumaba bila je primijenjena svakih 8 ili 12 nedjelja. Koncentracija ustekinumaba u stanju dinamičke ravnoteže bila je postignuta do početka druge doze održavanja. Kod pacijenata sa Kronovom bolesti medijana najmanjih koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže bio je u rasponu od 1,97 mikrograma/ml do 2,24 mikrograma/ml i od 0,61 mikrograma/ml do 0,76 mikrograma/ml za 90 mg ustekinumaba svakih 8 nedjelja odnosno svakih 12 nedjelja. Kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom medijana najnižih koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže bio je u rasponu od 2,69 mikrograma/ml do 3,09 mikrograma/ml i od 0,92 mikrograma/ml do 1,19 mikrograma/ml za 90 mg ustekinumaba svakih 8 nedjelja odnosno svakih 12 nedjelja. Najmanje vrijednosti ustekinumaba u stanju dinamičke ravnoteže koji su rezultat 90 mg ustekinumaba svakih 8 nedjelja bile su povezane s većim stopama kliničke remisije u poređenju sa najmanjim vrijednostima u stanju dinamičke ravnoteže nakon 90 mg svakih 12 nedjelja.

Uticaj tjelesne mase na farmakokinetiku

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi koristeći podatke od pacijenata sa psorijazom, uočeno je da je tjelesna masa najznačajniji faktor koji utiče na klirens ustekinumaba. Medijana vrijednosti CL/F kod pacijenata > 100 kg je približno veća za 55% u poređenju sa pacijentima ≤ 100 kg. Medijana vrijednosti V/F kod pacijenata > 100 kg je približno veća za 37% u poređenju sa pacijentima ≤ 100 kg. Medijana vrijednosti koncentracije ustekinumaba u serumu kod pacijenata sa većom tjelesnom masom (> 100 kg) u grupi kojoj je primijenjena doza od 90 mg se mogla porediti sa pacijentima manje tjelesne mase (≤ 100 kg) u grupi kojoj je primijenjena jačina od 45 mg. Slični rezultati su dobijeni konfirmatornom populacionom farmakokinetičkom analizom za koju su korišćeni podaci pacijenata sa psorijatičnim artritisom.

Podešavanje učestalosti doziranja

Kod pacijenata sa Kronovom bolesti i ulceroznim kolitisom, na osnovu zabilježenih podataka i analiza populacione farmakokinetike, randomizovani ispitanici koji su izgubili odgovor na terapiju imali su niže koncentracije ustekinumaba u serumu u poređenju sa ispitanicima koji nijesu izgubili odgovor. Kod Kronove bolesti, korekcija doze sa 90 mg na svakih 12 nedjelja do 90 mg na svakih 8 nedjelja dovela je do povećanja najnižih koncentracija ustekinumaba u serumu i pratećeg povećanja efikasnosti. Kod ulceroznog kolitisa, simulacija modela populacione farmakokinetike pokazala je da se očekuje da podešavanje doze sa 90 mg na svakih 12 nedjelja do 90 mg na svakih 8 nedjelja dovodi do trostrukog povećanja najnižih koncentracija ustekinumaba u stanju dinamičke ravnoteže. Uz to, na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom, pozitivan odnos izlaganja i odgovora utvrđen je između najnižih koncentracija ustekinumaba u stanju dinamičke ravnoteže, kliničke remisije i zacjeljivanja sluznice.

Posebne grupe pacijenata

Ne postoje farmakokinetički podaci kod pacijenata sa poremećenom funkcijom bubrega i jetre.

Uticaj ovog lijeka nije ispitivan kod starijih pacijenata.

Farmakokinetika ustekinumaba generalno je uporediva između azijatskih i ne-azijatskih pacijenata koji boluju od psorijaze i ulceroznog kolitisa.

Kod pacijenata sa Kronovom bolešću i ulceroznim kolitisom, na varijabilnost klirensa ustekinumaba uticala je tjelesna masa, vrijednost albumina u serumu, pol, i status antitijela na ustekinumab, dok je tjelesna masa bila glavna kovarijanta koja je imala uticaja na volumen distribucije. Uz to, kod Kronove bolesti klirens je pod uticajem C-reaktivnog proteina, statusa neuspjeha primjene TNF antagonista i rase (Azijati naspram ostalih). Uticaj navedenih kovarijabli bio je unutar ±20% tipične referentne vrijednosti odgovarajućeg farmakokinetičkog parametra, pa nije potrebna korekcija doze za ove kovarijable. Istovremena upotreba imunomodulatora nije imala značajan uticaj na raspoloživot ustekinumaba.

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, nijesu uočeni efekti duvana i alkohola na farmakokinetiku ustekinumaba.

Koncentracije ustekinumaba u serumu kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 6 do 17 godina sa psorijazom, liječenih preporučenom dozom koja se zasniva na tjelesnoj masi, generalno su bile uporedive sa onima u odrasloj populaciji pacijenata sa psorijazom liječenih dozom za odrasle. Koncentracije ustekinumaba u serumu kod pedijatrijskih pacijenata sa psorijazom uzrasta 12-17 godina (CADMUS) liječenih sa pola preporučene doze koja se zasniva na tjelesnoj masi bile uopšteno manje nego kod odraslih pacijenata.

Regulacija enzima CYP450

Efekti IL-12 ili IL-23 na regulaciju enzima CYP450 procjenjivani su in vitro u studiji na humanim hepatocitima, u kojoj je pokazano da IL-12 i/ili IL-23, u koncentracijama od 10 ng/ml, nijesu mijenjali aktivnost humanih enzima CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 ili 3A4; vidjeti dio 4.5.).

Sprovedeno je otvoreno, kliničko ispitivanje interakcije ljekova faze 1, ispitivanje CNTO1275CRD1003, kako bi se procijenio efekat ustekinumaba na aktivnosti enzima citohroma P450 nakon indukcije i održavanja doze kod pacijenata sa aktivnom Kronovom bolešću (n=18). Nisu primijećene klinički značajne promjene u izloženosti kofeinu (CYP1A2 supstrat), varfarinu (CYP2C9 supstrat), omeprazolu (CYP2C19 supstrat), dekstrometorfanu (CYP2D6 supstrat) ili midazolamu (CYP3A supstrat) kada se primjenjuju zajedno sa ustekinumabom prema odobrenom preporučenom doziranju kod pacijenata sa Kronovom bolešću (vidjeti dio 4.5).

Pretklinički podaci ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude (npr. toksičnost na organe) na osnovu ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza i razvojne i reproduktivne toksičnosti, uključujući i procjenu bezbjednosne farmakologije. U ispitivanjima razvojne i reproduktivne toksičnosti na makaki majmunima, nijesu zabilježena neželjena dejstva na fertilitet kod mužjaka, kao ni defekti na rođenju ni razvojna toksičnost. Nijesu zabilježena neželjena dejstva na fertilitet kod ženki, koristeći analogna antitijela za IL-12/23 kod miševa.

Vrijednosti doza u ispitivanjima na životinjama su bile prosječno 45 puta veće od najveće ekvivalentne doze koja je namijenjena za liječenje pacijenata sa psorijazom, i dovele su do pojave maksimalnih koncentracija u serumu kod majmuna koje su bile do 100 puta veće nego one zabilježene kod ljudi.

Ispitivanja karcinogenosti ustekinumaba nijesu sprovedena, usljed nedostatka odgovarajućeg modela za antitijela bez ukrštene reaktivnosti za IL-12/23 p40 glodara.

L-histidin

L-histidin monohidrohlorid monohidrat

polisorbat 80 (E433)

saharoza

voda za injekcije

Budući da ispitivanja kompatibilnosti nijesu rađena, ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.

3 godine

Pojedinačni napunjeni injekcioni špricevi se mogu čuvati na sobnoj temperaturi do 30°C najduže 30 dana jednokratno, u originalnoj kutiji radi zaštite od svjetlosti. Na predviđenim mjestima na kutiji zabilježiti datum kada je napunjeni injekcioni špric izvađen iz frižidera i datum kada ga treba baciti. Datum bacanja ne smije biti nakon isteka originalnog roka upotrebe odštampanog na kutiji. Kada se špric čuva na sobnoj temperaturi (do 30°C), ne treba ga, nakon toga, vraćati u frižider. Špric baciti ukoliko nije iskorišćen u roku od 30 dana čuvanja na sobnoj temperaturi ili do isteka originalnog roka upotrebe, zavisno o tome šta je ranije.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Napunjeni injekcioni špric čuvati u spoljašnjem pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.

Ukoliko je potrebno, pojedinačni napunjeni injekcioni špricevi se mogu čuvati na sobnoj temperaturi do 30°C (vidjeti dio 6.3).

Unutrašnje pakovanje je stakleni špric od borosilikatnog stakla (tip I) od 1 ml, u kome se nalazi 1 ml, rastvora za injekciju, sa pričvršćenom iglom od nerđajućeg čelika i zaštitnikom za iglu od suve prirodne gume (derivata lateksa). Špric je opremljen sa pasivnim sigurnosnim zaštitnikom.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 napunjeni špric i Uputstvo za

lijek.

Rastvor u napunjenom injekcionom špricu lijeka Stelara ne treba mućkati. Potrebno je rastvor vizuelno pregledati kako bi se uočile čestice ili promjena boje, prije supkutane primjene lijeka. Rastvor je bistar do blago opalescentan, bezbojan, do svijetložute boje i može sadržati nekoliko malih poluprovidnih ili bijelih čestica proteina. Ova pojava nije neuobičajena za proteinske rastvore. Lijek ne treba upotrijebiti ukoliko je rastvor promijenio boju ili je zamućen, ili ukoliko su prisutne vidljive čestice. Prije primjene, potrebno je da lijek Stelara dostigne sobnu temperaturu (oko pola sata). Detaljna uputstva o upotrebi su data u Uputstvu za lijek.

Lijek Stelara ne sadrži konzervanse; zato, lijek koji se zadržao u špricu ne treba koristiti. Lijek Stelara se isporučuje kao sterilni, jednodozni napunjeni injekcioni špric. Špric i igla se nikada ne smiju ponovo koristiti.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Priprema za upotrebu napunjenog injekcionog šprica

• Izvadite napunjeni injekcioni špric(eve) iz frižidera. Neka napunjeni injekcioni špric odstoji oko pola sata van kutije. Ovo će doprinijeti da tečnost poprimi ugodnu temperaturu za primjenu injekcije (sobna temperatura). Ne uklanjajte zaštitnik za iglu šprica tokom vremena potrebnog za dostizanje sobne temperature
• Napunjeni injekcioni špric držite za tijelo upravljen naviše ne uklanjajući zaštitnik za iglu
• Ne držite glavu klipa, klip, krilca zaštitnog sistema za iglu ili zaštitnik za iglu
• Ne povlačite klip ni u kom momentu
• Ne uklanjajte zaštitnik za iglu sa napunjenog injekcionog šprica dok ne dobijete instrukciju da to učinite
• Ne dirajte nastavke za aktivaciju zaštitnog sistema za iglu (obilježeni znakom * na Slici 1) kako bi se spriječilo preuranjeno prekrivanje igle zaštitnim sistemom.

Provjerite napunjeni injekcioni špric(eve) da biste bili sigurni

• Da je broj napunjenih injekcionih špriceva i jačina lijeka ispravna.
• Ukoliko je Vaša doza lijeka 90 mg uzećete jedan napunjen injekcioni špric lijeka Stelara od 90 mg.
• Da je pravi lijek u pitanju.
• Da nije istekao rok upotrebe lijeka.
• Da napunjeni injekcioni špric nije oštećen.
• Da je rastvor u napunjenom injekcionom špricu bistar do blago opalescentan (ima biserni sjaj) i bezbojan do svijetložute boje.
• Da rastvor nije promijenio boju, da nije mutan i ne sadrži strane čestice.
• Da rastvor u napunjenom injekcionom špricu nije smrznut.

Uzmite sve što Vam je neophodno i lezite na čistu površinu. Potrebne stvari uključuju antiseptičnu maramicu, tupfer ili gazu, i kontejner za odlaganje oštrih predmeta.

Izaberite mjesto za primjenu injekcije (vidjeti Sliku 2)

• Lijek Stelara se daje injekcijom, potkožno (supkutano).
• Dobra mjesta za primjenu injekcije su gornji djelovi butina i predio oko struka (trbuha) najmanje

5 cm dalje od pupka.

• Ukoliko je moguće, ne koristite mjesta koja pokazuju znake psorijaze za primjenu injekcije.
• Ukoliko Vam neko pomaže u davanju injekcije, može izabrati nadlakticu kao mjesto za primjenu injekcije.

Slika 2

Priprema mjesta za primjenu injekcije

• Operite dobro ruke sapunom i toplom vodom.
• Obrišite mjesto gdje ćete dati injekciju sa antiseptičkom maramicom.

Ne dodirujte mjesto koje ste obrisali prije davanja injekcije.

3. Uklanjanje zaštitinika za iglu (vidjeti Sliku 3):

• Ne smijete ukloniti zaštitnik za iglu dok ne budete spremni da ubrizgate dozu lijeka.
• Uzmite napunjeni injekcioni špric držeći ga za tijelo jednom rukom.
• Povucite zaštitnik za iglu i uklonite ga. Ne dodirujte klip dok ovo činite.

Slika 3

• Možete zapaziti vazdušni balončić u napunjenom injekcionom špricu ili kap tečnosti na kraju igle. To je normalno i ne treba ih uklanjati.
• Ne dodirujte iglu i ne dozvolite da igla dodirne bilo šta.
• Ne koristite napunjeni injekcioni špric ukoliko je ispušten, a da zaštitnik za iglu nije bio na svom mjestu. Ukoliko se to dogodi, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.
• Ubrizgajte dozu odmah nakon uklanjanja zaštitnika za iglu.

Lijek Stelara je namijenjen za primjenu po uputstvima i pod nadzorom ljekara sa iskustvom u liječenju oboljenja za koje je lijek Stelara namijenjen.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Koliko se lijeka Stelara primjenjuje

Vaš ljekar će odrediti koliko lijeka Stelara Vam je potrebno da primate i koliko dugo će terapija trajati.

Odrasli starosti od 18 godina i stariji

Psorijaza ili psorijatični artritis

• Uobičajena početna doza je 45 mg lijeka Stelara. Pacijenti čija je tjelesna masa veća od 100 kilograma mogu započeti liječenje sa dozom od 90 mg, umjesto 45 mg.
• Nakon prve doze, sljedeću dozu ćete primiti 4 nedjelje kasnije, a onda na svakih 12 nedjelja. Sljedeće doze su obično iste kao početna.

Kronova bolest ili ulcerozni kolitis

• Tokom liječenja, prvu dozu od otprilike 6 mg/kg lijeka Stelara primijeniće Vam ljekar putem infuzije kap po kap (drip) u venu ruke (intravenska infuzija). Nakon početne doze, sljedeću dozu od 90 mg lijeka Stelara primićete nakon 8 nedjelja, a nakon toga svakih 12 nedjelja potkožnom injekcijom (supkutano).
• Kod nekih pacijenata, nakon prve potkožne injekcije, može se davati 90 mg lijeka Stelara svakih 8 nedjelja. Vaš ljekar će odlučiti kada treba da primite sljedeću dozu.

Djeca i adolescenti uzrasta od 6 godina i starijih

Psorijaza

• Ljekar će odrediti odgovarajuću dozu za Vas, uključujući količinu (zapreminu) lijeka Stelara koju je potrebno injektirati kako bi se primijenila tačna doza. Tačna doza za vas zavisi od vaše tjelesne mase u odnosu na vrijeme primjene svake doze.
• Bočica, staklena od 45 mg je dostupna za djecu koja treba da prime manje od pune doze od 45 mg.
• Ukoliko je Vaša tjelesna masa manja od 60 kg, preporučena doza je 0,75 mg lijeka Stelara po kilogramu tjelesne mase.
• Ukoliko je Vaša tjelesna masa 60 kg do 100 kg, preporučena doza je 45 mg lijeka Stelara.
• Ukoliko je Vaša tjelesna masa veća od 100 kg, preporučena doza je 90 mg lijeka Stelara.
• Nakon početne doze, sljedeću dozu ćete dobiti 4 nedjelje kasnije, a zatim na svakih 12 nedjelja.

Kako se primjenjuje lijek Stelara

• Lijek Stelara se primjenjuje u obliku potkožne injekcije (supkutano). Na početku Vašeg liječenja injekciju lijeka Stelara mogu vam dati ljekari ili medicinske sestre.
• Međutim, Vi i Vaš ljekar možete odlučiti da Vi sami možete ubrizgati sebi lijek Stelara. U tom slučaju pružiće Vam se obuka kako bi naučili da sami sebi ubrizgate lijek Stelara.
• Za uputstva za ubrizgavanje lijeka Stelara, vidjeti podnaslov ’’Instrukcije za primjenu’’ na kraju ovog uputstva.
• Obratite se svom ljekaru ukoliko imate bilo kakvih pitanja o davanju injekcije samima sebi.

Ako ste uzeli više lijeka Stelara nego što je trebalo

Ukoliko ste uzeli ili Vam je dato više lijeka Stelara, odmah se obratite Vašem ljekaru ili farmaceutu. Uvijek imajte spoljašnje pakovanje lijeka sa sobom, čak iako je ono prazno.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Stelara

Ukoliko ste zaboravili da uzmete dozu lijeka, kontaktirajte Vašeg ljekara ili farmaceuta. Ne uzimajte duplu dozu lijeka kako bi nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Stelara

Nije opasno naglo prestati sa uzimanjem lijeka Stelara. Međutim, simptomi zbog kojih Vam je lijek Stelara propisan se mogu ponovo pojaviti.

Ukoliko imate dodatna pitanja o načinu uzimanja ovog lijeka, se obratite Vašem ljekaru ili farmaceutu.

• Jednom rukom držite napunjeni injekcioni špric između kažiprsta i srednjeg prsta i postavite palac na vrh glave klipa; nježno uštinite čistu kožu palcem i kažiprstom druge ruke. Nemojte čvrsto stiskati.
• Ne povlačite klip ni u kom momentu.
• Jednim brzim pokretom, gurnite iglu kroz uštinutu kožu koliko je moguće duboko (vidjeti Sliku 4).

Slika 4

• Ubrizgajte cjelokupnu količinu lijeka potiskivanjem klipa dok se glava klipa ne nađe u potpunosti između krilaca zaštitnog sistema za iglu (vidjeti Sliku 5).

Slika 5

• Kada je klip potisnut do kraja, nastavite sa pritiskom na glavu klipa, izvadite iglu i pustite kožu (vidjeti Sliku 6).

Slika 6

• Polako sklonite palac sa glave klipa kako bi se omogućilo da se prazan špric pomjeri i igla pokrije zaštitnim sistemom za iglu (Slika 7).

Slika 7

• Držite pritisnutu antiseptičku maramicu na mjestu gde ste dali injekciju nekoliko sekundi
• Na mjestu primjene injekcije mogu se pojaviti male količine krvi ili tečnosti. To je normalno.
• Možete držati pritisnutu gazu ili tupfer na mjestu gdje ste dali injekciju 10 sekundi. Ne trljajte kožu na mjestu davanja injekcije. Ukoliko je potrebno, mjesto gdje ste dali injekciju možete prekriti flasterom.

• Upotrijebljeni špric treba odložiti u kontejner otporan na bušenje, kao što je kontejner za odlaganje oštrih predmeta (vidjeti Sliku 8). Zbog Vaše bezbjednosti i zdravlja kao i zbog bezbjednosti drugih, nikada nemojte ponovo koristiti špric.

Odlaganje kontejner za odlaganje oštrih predmeta vršite kako je regulisano lokalnim zakonima.

• Antiseptičku krpicu i druge potrepštine možete odložiti u kućni otpad.

Slika 8