STELARA 130mg/26ml koncentrat za rastvor za infuziju

Kronova bolest

Lijek Stelara je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa umjerenim do teškim oblikom aktivne Kronove bolesti, kod kojih nije bilo adekvatnog odgovora na terapiju ili su izgubili odgovor ili nijesu podnosili bilo konvencionalnu terapiju ili terapiju antagonistom TNFα ili su imali medicinske kontraindikacije za takvu terapiju.

Ulcerozni kolitis

Lijek Stelara je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa umjerenim do teškim aktivnim ulceroznim kolitisom kod kojih nije bilo adekvatnog odgovora na terapiju ili su izgubili odgovor ili nijesu podnosili bilo konvencinalnu terapiju ili neki biološki lijek, ili imaju medicinske kontraindikacije na takve terapije (vidjeti dio 5.1).

Lijek Stelara, koncentrat za rastvor za infuziju, namijenjen je za primjenu prema uputstvu i pod nadzorom ljekara iskusnog u postavljanju dijagnoze i liječenju Kronove bolesti ili ulceroznog kolitisa. Lijek Stelara, koncentrat za rastvor za infuziju, treba koristiti samo za intravensku početnu dozu.

Doziranje

Kronova bolest i ulcerozni kolitis

Terapiju lijekom Stelara treba započeti jednom intravenskom dozom na osnovu tjelesne mase. Rastvor za infuziju treba pripremiti od odgovarajućeg broja bočica lijeka Stelara (130 mg/26 ml) kako je navedeno u Tabeli 1 (vidjeti dio 6.6 za pripremu).

Tabela 1: Početno intravensko doziranje lijeka Stelara

Prvu supkutanu dozu treba primijeniti u 8. nedjelji nakon intravenske doze. Za doziranje pri naknadnim supkutanim režimima doziranja, vidjeti dio 4.2 Sažetka karakteristika lijeka za lijek Stelara rastvor za injekciju (bočica) i Sažetak karakteristika lijeka za lijek Stelara, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.

Stariji (≥ 65 godina)

Nije potrebno prilagođavanje doze za starije pacijente (vidjeti dio 4.4).

Poremećaj funkcije bubrega i jetre

Ispitivanja pacijenata u ovoj populaciji lijekom Stelara nijesu sprovedena. Ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Stelara u liječenju Kronove bolesti ili ulceroznog kolitisa kod djece mlađe od 18 godina još nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Lijek Stelara (130 mg/26 ml) je namijenjen samo za intravensku primjenu. Lijek treba primijeniti tokom najmanje jednog sata.

Za uputstva o pripremi lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci (vidjeti dio 6.1.).

Klinički važna, aktivna infekcija (na primjer aktivna tuberkuloza, vidjeti dio 4.4.).

Sljedljivost

Kako bi se poboljšala slijedljivost bioloških ljekova, zaštićeno ime lijeka i broj serije primijenjenog lijeka se mora jasno zabilježiti u karton pacijenta.

Infekcije

Ustekinumab može povećati rizik od nastanka infekcija i reaktivacije latentnih infekcija. U kliničkim ispitivanjima i postmarketinškom opservacionom ispitivanju kod pacijenata sa psorijazom, ozbiljne bakterijske, gljivične i virusne infekcije su zabilježene kod pacijenata koji su primili lijek Stelara (vidjeti dio 4.8.).

Kod pacijenata koji su liječeni ustekinumabom bile su prijavljene oportunističke infekcije uključujući reaktivaciju tuberkuloze, druge oportunističke bakterijske infekcije (uključujući atipičnu mikobakterijsku infekciju, listerijski meningitis izazvan listerijom, pneumoniju izazvanu legioneloma i nokardiozu), oportunističke gljivične infekcije, oportunističke virusne infekcije (uključujući encefalitis izazvan virusom herpes simpleks virusom tipa 2) i parazitske infekcije (uključujući očnu toksoplazmozu).

Preporučuje se oprez prilikom upotrebe lijeka Stelara kod pacijenata sa hroničnom infekcijom ili kod pacijenata koji imaju rekurentnu infekciju u anamnezi (vidjeti dio 4.3.).

Prije početka terapije lijekom Stelara, pacijenti se moraju ispitati da li boluju od tuberkuloze. Lijek Stelara se ne smije davati pacijentima sa aktivnom tuberkulozom (vidjeti dio 4.3.). Liječenje latentne tuberkulozne infekcije treba započeti prije primjene lijeka Stelara. Primjenu antituberkulozne terapije je takođe potrebno razmotriti prije započinjanja primjene lijeka Stelara kod pacijenata latentnom ili aktivnom tuberkulozom u anamnezi, a kod kojih ne može da se utvrdi odgovarajući tok liječenja. Pacijente koji primaju lijek Stelara treba pažljivo pratiti kako bi se utvrdili znaci i simptomi aktivne tuberkuloze tokom i nakon liječenja.

Potrebno je objasniti pacijentima da potraže medicinsku pomoć ukoliko se pojave znaci ili simptomi infekcije. Ako se kod pacijenta razvije teška infekcija, pacijenta treba pažljivo pratiti i lijek Stelara ne treba davati dok se infekcija ne izliječi.

Maligna oboljenja

Imunosupresivi, kao što je ustekinumab, mogu povećati rizik od nastanka malignih oboljenja. U kliničkim ispitivanjima i postmarketinškom opservacionom ispitivanju kod pacijenata sa psorijazom, kod pojedinih pacijenata koji su primali lijek Stelara, razvila su se kutana i ne-kutana maligna oboljenja (vidjeti dio 4.8). Rizik od malignih oboljenja može biti veći kod pacijenata sa psorijazom koji su tokom svoje bolesti liječeni drugim biološkim ljekovima.

Nijesu sprovedena ispitivanja u kojima su uključeni pacijenti koji imaju maligno oboljenje u anamnezi ili kod pacijenata kod kojih je terapija lijekom Stelara nastavljena, a kod kojih se tokom terapije ovim lijekom razvilo maligno oboljenje. Zato je potreban oprez pri upotrebi lijeka Stelara kod ovih pacijenata.

Svi pacijenti, naročito oni starosti preko 60 godina, pacijenti sa medicinskom istorijom produženog uzimanja imunosupresivne terapije ili sa istorijom PUVA terapije, treba da se prate na pojavu karcinoma kože (vidjeti dio 4.8).

Sistemske i respiratorne reakcije preosjetljivosti

Sistemske

Nekoliko slučajeva teške reakcije preosjetljivosti su prijavljene tokom postmarketinškog perioda nekoliko dana nakon primjene terapije. Javili su se anafilaska i angioedem. U slučaju pojave anafilaktičke ili druge teške alergijske reakcije, treba primijeniti odgovarajuću terapiju i primjenu lijeka Stelara treba odmah prekinuti (vidjeti dio 4.8).

Reakcije povezane sa infuzijom

Infekcije povezane sa infuzijom su bile zabilježene u kliničkim isptivanjima (vidjeti dio 4.8). Ozbiljne reakcije povezane sa infuzijom uključujući anafilaktičke reakcije na infuziju bile su prijavljene u postmarketinškom periodu. Ukoliko se primijeti ozbiljna ili životno ugrožavajuća reakcija, treba primijeniti odgovarajuću terapiju i prekinuti sa primjenom ustekinumaba.

Respiratorne

Slučajevi alergijskog alveolitisa, eozinofilne pneumonije, i neinfektivne organizujuće pneumonije su bili prijavljeni nakon stavljanja ustekinumaba u promet. Klinička slika uključuje kašalj, dispneju i intestinalne infiltracije nakon jedne do 3 doze lijeka. Ozbiljni ishodi su uključivali respiratorni zastoj i produženu hospitalizaciju. Poboljšanje je prijavljeno nakon prekida terapije ustekinumabom i takođe, u nekim slučajevima, primjene kortikosteroida. Ukoliko se isključi sumnja na infekciju i potvrdi se dijagnoza, prestati sa upotrebom ustekinumaba i primijeniti odgovarajuću terapiju (vidjeti dio 4.8).

Kardiovaskularni događaji

Kod pacijenata sa psorijazom koji su bili izloženi lijeku STELARA u postmarketinškom opservacionom ispitivanju zabilježeni su kardiovaskularni događaji, uključujući infarkt miokarda i cerebrovaskularni insult. Faktore rizika za kardiovaskularne bolesti treba redovno procjenjivati tokom terapije lijekom Stelara.

Vakcinacija

Preporučuje se da žive virusne ili žive bakterijske vakcine (kao što je Bacillus Calmette i Guérin (BCG)) ne treba primjenjivati u isto vrijeme kada i terapiju lijekom Stelara. Nijesu sprovedena posebna klinička ispitivanja kod pacijenata koji su nedavno primili žive virusne ili žive bakterijske vakcine. Podaci o sekundarnom prenosu infekcije živim vakcinama kod pacijenata koji su na terapiji lijekom Stelara nijesu dostupni. Prije imunizacije živom virusnom ili bakterijskom vakcinom, potrebno je obustaviti terapiju lijekom Stelara najmanje 15 nedjelja nakon posljednje doze, a terapija se može nastaviti najmanje 2 nedjelje nakon vakcinacije. Potrebno je konsultovati Sažetke karakteristika lijeka za određene vakcine, za dodatne informacije i instrukcije pri istovremenoj primjeni imunosupresiva nakon vakcinacije.

Primjena živih vakcina (kao što je BCG vakcina) kod odojčadi koja su bila izložena ustekinumabu in utero, se ne preporučuje dvanaest mjeseci nakon rođenja ili dok se nivoi ustekinumaba u serumu odojčadi ne mogu detektovati (vidjeti djelove 4.5 i 4.6). Ako postoji jasna klinička korist za pojedinačno odojče, može se razmotriti primjena žive vakcine u ranijem trenutku, ako se nivoi ustekinumaba u serumu odojčadi ne mogu detektovati.

Pacijenti koji su na terapiji lijekom Stelara mogu da prime inaktivisane ili nežive vakcine.

Dug period uzimanja lijeka Stelara ne suprimira humoralni imunski odgovor na polisaharide pneumokoka ili na vakcine protiv tetanusa (vidjeti dio 5.1.).

Istovremena imunosupresivna terapija

U kliničkim ispitivanjima pacijenata sa psorijazom, bezbjednost i efikasnost lijeka Stelara u kombinaciji sa imunosupresivnim ljekovima, uključujući biološke ljekove ili fototerapiju, nijesu ispitivani. U kliničkim ispitivanjima pacijenata sa psorijaznim artritisom, zajednička upotreba ustekinumaba sa MTX-om nije pokazala uticaj na bezbjednost ili efikasnost lijeka Stelara. U ispitivanjima Kronove bolesti i ulceroznog kolitisa, nije zabilježeno da istovremena primjena imunosupresiva ili kortikosteroida utiče na bezbjednost i efikasnost lijeka Stelara. Potreban je oprez pri istovremenoj primjeni drugih imunosupresiva i lijeka Stelara ili pri prelazu sa drugih imunosupresivnih bioloških ljekova (vidjeti dio 4.5.).

Imunoterapija

Uticaj lijeka Stelara kod pacijenata koji su na imunoterapiji alergije nije procjenjivan.

Nije poznato da li lijek Stelara može uticati na imunoterapiju alergija.

Teška stanja kože

Kod pacijenata sa psorijazom, eksfolijativni dermatitis je bio prijavljen nakon terapije ustekinumabom (vidjeti dio 4.8). Kod pacijenata sa psorijazom tipa plaka može se razviti eritrodermijska psorijaza, sa simptomima koji se možda ne mogu klinički razlikovati od eksfolijativnog dermatitisa, kao dijela prirodnog procesa njihove bolesti. Kao dio praćenja psorijaze pacijenata, zdravstvene radnike treba upozoriti na simptome eritrodermijske psorijaze ili eksfolijativnog dermatitisa. Ako se ovi simptomi jave, treba uspostaviti odgovarajuću terapiju. Lijek Stelara treba obustaviti ako se sumnja na reakciju na lijek.

Stanja povezana sa lupusom

Kod pacijenata liječenih ustekinumabom, bili su prijavljeni slučajevi stanja povezanih sa lupusom, uključujući kožni eritematozni lupus i sindrom sličan lupusu. Ukoliko se pojave lezije, posebno na područjima kože izloženim suncu ili ako su praćene artralgijom, pacijent treba odmah da zatraži medicinsku pomoć. Ukoliko se potvrdi dijagnoza stanja povezanog sa lupusom, ustekinumab treba obustaviti i započeti odgovarajuću terapiju.

Posebne grupe pacijenata

Stariji (≥ 65 godina)

Nema razlika u efikasnosti i bezbjednosti primjene lijeka Stelara kod pacijenata starosti 65 godina i više u odnosu na mlađe pacijente u kliničkim ispitivanjima u okviru odobrenih indikacija, ipak broj pacijenata od 65 godina i više od 65 godina nije bio dovoljan da bi se zaključilo da li oni različito reaguju u odnosu na mlađe pacijente. S obzirom na to da je pojava infekcija češća u populaciji starijih pacijenata, potreban je oprez pri liječenju starijih.

Pomoćne supstance

Lijek Stelara sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23mg) po dozi, odnosno, suštinski je bez natrijuma.

Ipak, lijek Stelara je rastvoren u 9 mg/ml (0,9%) natrijum hloridu rastvoru za infuziju. Ovo treba uzeti u razmatranje za pacijente koji su na kontrolisanoj dijeti bez natrijuma (vidjeti dio 6.6.).

Polisorbat 80

Lijek Stelara sadrži 10,8 mg polisorbata 80 (E433) u svakoj jedinici doze što je ekvivalentno 0,40 mg/mL. Polisorbati mogu izazvati alergijske reakcije.

Žive vakcine ne treba primjenjivati istovremeno sa lijekom Stelara.

Primjena živih vakcina (kao što je BCG vakcina) kod odojčadi koja su bila izložena ustekinumabu in utero, se ne preporučuje dvanaest mjeseci nakon rođenja ili dok se nivoi ustekinumaba u serumu odojčadi ne mogu detektovati (vidjeti djelove 4.4 i 4.6). Ako postoji jasna klinička korist za pojedinačno odojče, može se razmotriti primjena žive vakcine u ranijem trenutku, ako se nivoi ustekinumaba u serumu odojčadi ne mogu detektovati.

U populacionim farmakokinetičkim analizama faze 3 kliničkih ispitivanja, ispitivan je efekat najčešće primjenjivanih ljekova kod pacijenata sa psorijazom (uključujući paracetamol, ibuprofen, acetilsalicilnu kiselinu, metformin, atorvastatin, levotiroksin) na farmakokinetiku ustekinumaba. Nije bilo indicija o interakcijama sa ovim istovremeno primijenjenim ljekovima. Osnov za ovu analizu je bio da najmanje 100 pacijenata (> 5% ispitivane populacije) bude istovremeno liječeno pomenutim ljekovima najmanje 90% vremena trajanja ispitivanja. Farmakokinetika ustekinumaba se nije izmijenila pri zajedničkoj upotrebi ustekinumaba i MTX, NSAIDs, 6- merkaptopurina, azatioprina i oralnih korikosteroida kod pacijenata sa psorijatičnim artritisom, Kronovom bolešću ili ulceroznim kolitisom, ili pri prethodnom izlaganju anti-TNFα agensima, kod pacijenata sa psorijaznim artritisom ili Kronovom bolešću ili prethodnom izlaganju biološkim ljekovima (t.j. anti-TNFα agensima i/ili vedolizumabu) kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom.

Rezultati in vitro studija i kliničkog ispitivanja faze 1 kod ispitanika sa aktivnom Kronovom bolešću, ne upućuju na potrebu prilagođavanja doze kod pacijenata koji istovremeno primaju supstrate za enzime CYP450 (vidjeti dio 5.2.).

U kliničkim ispitivanjima pacijenata sa psorijazom, bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Stelara u kombinaciji sa imunosupresivnim ljekovima, uključujući biološke ljekove ili fototerapiju, nijesu ispitivani. U kliničkim ispitivanjima pacijenata sa psorijaznim artritisom, zajednička upotreba ustekinumaba sa MTX-om nije pokazala uticaj na bezbjednost ili efikasnost lijeka Stelara. U ispitivanjima Kronove bolesti i ulceroznog kolitisa, nije zabilježeno da istovremena primjena imunosupresiva ili kortikosteroida utiče na bezbjednost i efikasnost lijeka Stelara (vidjeti dio 4.4.).

Žene u reproduktivnom periodu

Žene koje su u reproduktivnom periodu treba da koriste efektivne metode kontracepcije tokom terapije i najmanje još 15 nedjelja po prestanku terapije.

Trudnoća

Podaci prikupljeni iz umjerenog broja trudnoća nakon izlaganja lijeku Stelara sa poznatim ishodima, uključujući više od 450 trudnoća sa izloženošću tokom prvog trimestra, ne ukazuju na povećan rizik od velikih kongenitalnih malformacija kod novorođenčeta.

Ispitivanja na životinjama nijesu ukazala na direktna ili indirektna štetna dejstva na trudnoću, razvoj embriona/fetusa, rađanje ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3.).

Međutim, dostupno kliničko iskustvo je ograničeno. Kao mjera predostrožnosti, savjetuje se izbjegavanje primjene lijeka Stelara tokom perioda trudnoće.

Ustekinumab prolazi kroz placentu i otkriven je u serumu odojčadi pacijentkinja liječenih ustekinumabom tokom trudnoće. Klinički uticaj ovoga nije poznat, međutim, rizik od infekcije kod odojčadi izloženih ustekinumabu in utero može biti povećan nakon rođenja. Primjena živih vakcina (kao što je BCG vakcina) kod odojčadi koja su bila izložena ustekinumabu in utero, se ne preporučuje dvanaest mjeseci nakon rođenja ili dok se nivoi ustekinumaba u serumu odojčadi ne mogu detektovati (vidjeti djelove 4.4. i 4.5.). Ako postoji jasna klinička korist za pojedinačno odojče, može se razmotriti primjena žive vakcine u ranijem trenutku, ako se nivoi ustekinumaba u serumu odojčadi ne mogu detektovati.

Dojenje

Ograničeni podaci iz objavljene literature ukazuju da se ustekinumab izlučuje u humano mlijeko u veoma malim količinama. Nije poznato da li se ustekinumab sistemski resorbuje nakon ingestije. Zbog mogućih neželjenih dejstava ustekinumaba koja se mogu javiti kod odojčeta, odluka o prestanku dojenja tokom liječenja i nakon 15 nedjelja od prestanka terapije ovim lijekom, odnosno prestanka primjene lijeka Stelara tokom dojenja, se mora donijeti nakon procjene koristi dojenja za novorođenče i koristi od terapije lijekom Stelara za ženu koja doji.

Plodnost

Efekat ustekinumaba na fertilitet kod ljudi nije ispitivan (vidjeti dio 5.3.).

Lijek Stelara ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešća neželjena dejstva (>5%) u kontrolisanim periodima kliničkih ispitivanja kod odraslih pacijenata sa psorijazom, psorijaznim artritisom, Kronovom bolešću i ulceroznim kolitisom koji su primali ustekinumab su bile nazofaringitis i glavobolja. Većina njih je smatrana za blago neželjeno dejstvo i nijesu nužno vodile ka prekidanju terapije u kliničkom ispitivanju. Najozbiljnije neželjeno dejstvo, prijavljeno nakon primjene lijeka Stelara, bilo je teška reakcija preosjetljivosti uključujući anafilaksu (vidjeti dio 4.4.). Ukupni bezbjednosni profil bio je sličan kod pacijenata sa psorijazom, psorijatičnim artritisom, Kronovom bolesti i ulceroznim kolitisom.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Dolje navedene bezbjednosne informacije prikazuju izloženost ustekinumabu u 14 kliničkih ispitivanja Faze 2. i Faze 3. u kojima je učestvovalo 6710 pacijenata (4135 pacijenata sa psorijazom i/ili psorijaznim artritisom, 1749 pacijenata sa Kronovom bolešću i 826 pacijenata sa ulceroznim kolitisom). Ovo uključuje izloženost lijeku Stelara u kontrolisanim i nekontrolisanim periodima kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa psorijazom, psorijaznim artritisom, Kronovom bolešću ili ulceroznim kolitisom od najmanje 6 mjeseci (4577 pacijenata) ili najmanje 1 godine (3648 pacijenata). 2194 pacijenata sa psorijazom, Kronovom bolešću ili ulceroznim kolitisom bili su izloženi najmanje 4 godine dok je 1148 pacijenata sa psorijazom ili Kronovom bolešću bilo izloženo najmanje 5 godina.

Tabela 2 prikazuje pregled neželjenih dejstava iz kliničkih ispitivanja psorijaze, psorijaznim artritisom, Kronove bolesti i ulceroznog kolitisa kod odraslih pacijenata, kao i neželjenih dejstava prijavljenih tokom postmarketinškog perioda. Neželjena dejstva su klasifikovana prema klasi sistema organa i učestalosti na sljedeći način: veoma često (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno ( 1/1000 do <1/100), rijetko ( 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10000), nije poznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Tabela 2 Pregled neželjenih dejstava

*Vidjeti dio 4.4. Sistemske i respiratorne reakcije preosjetljivosti

Opis odabranih neželjenih dejstava

Infekcije

U placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa psorijazom, psorijaznim artritisom, Kronovom bolešću i ulceroznim kolitisom, stepen infekcija ili teških infekcija je bio sličan kod pacijenata koji su primali ustekinumab i kod pacijenata koji su primali placebo. U periodu ovih placebo kontrolisanih kliničkih ispitivanja, stepen infekcija u grupi pacijenata liječenih ustekinumabom je bio 1,36 po pacijent-godini praćenja (follow-up), u odnosu na 1,34 kod pacijenata koji su primali placebo. Teške infekcije su se javljale u stopi od 0,03 po pacijent-godini praćenja pacijenata liječenih ustekinumabom (30 teških infekcija u 930 pacijent-godina praćenja) u odnosu na 0,03 kod pacijenata koji su primali placebo (15 teških infekcija u 434 pacijent-godina praćenja) (vidjeti dio 4.4.).

U kontrolisanim i nekontrolisanim periodima kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa psorijazom, psorijaznim artritisom, Kronovom bolešću i ulceroznim kolitisom, izloženost ustekinumabu je bila 15227 pacijent-godina kod 6710 pacijenata, medijana vremena praćenja je bila 1,2 godine; 1,7 godina u ispitivanjima sa psorijazom, 0,6 godina u ispitivanjima sa Kronovom bolešću i 2,3 godine u ispitivanjima sa ulceroznim kolitisom. Učestalost infekcija u grupi pacijenata liječenih ustekinumabom je bila 0,85 po pacijent-godini praćenja, dok je učestalost teških infekcija kod pacijenata koji su primali ustekinumab bila 0,02 po pacijent-godini praćenja (289 teških infekcija u 15227 pacijent-godina praćenja), a teške infekcije koje su prijavljivane uključivale su pneumoniju, analni apsces, celulitis, divertikulitis, gastroenteritis i virusne infekcije.

U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa latentnom tuberkulozom, a koji su bili na terapiji izonijazidom, nije došlo do razvoja tuberkuloze.

Maligna oboljenja

U placebo-kontrolisanim periodima kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa psorijazom, psorijaznim artritisom, Kronovom bolešću i ulceroznim kolitisom incidenca malignih oboljenja isključujući nemelanomski karcinom kože bila je 0,11 na 100 pacijent-godina praćenja kod pacijenata koji su primali ustekinumab (1 pacijent na 929 pacijent-godina praćenja) u odnosu na 0,23 kod pacijenata koji su primali placebo (1 pacijent na 434 pacijent-godina praćenja). Incidenca nemelanomskog karcinoma kože kod pacijenata koji su primali ustekinumab je bila 0,43 na 100 pacijent-godina praćenja (4 pacijenta u 929 pacijent-godina praćenja) u poređenju sa 0,46 kod pacijenata koji su primali placebo (2 pacijenta u 433 pacijent-godina praćenja).

U kontrolisanim i nekontrolisanim periodima kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa psorijazom, psorijaznim artritisom, Kronovom bolešću i ulceroznim kolitisom izloženost ustekinumabu je bila 15205 pacijent-godina praćenja kod 6710 pacijenata, medijana vremena praćenja je bila 1,2 godine; 1,7 godina ispitivanja sa psorijatičnim bolestima, 0,6 godina u ispitivanjima sa Kronovom bolešću i 2,3 godine za ispitivanja sa ulceroznim kolitisom. Maligna oboljenja isključujući nemelanomske karcinome kože su prijavljena kod 76 pacijenata tokom 15205 pacijent-godina praćenja (incidenca od 0,50 na 100 pacijent-godina praćenja za pacijente koji su liječeni ustekinumabom). Incidenca javljanja malignih oboljenja koja su prijavljena kod pacijenata koji su liječeni ustekinumabom je bila komparabilna sa očekivanom incidencom javljanja u opštoj populaciji (standardizovan odnos incidence=0,94 [95% interval pouzdanosti: 0,73; 1,18] prilagođen u odnosu na starost, pol i rasu). Najčešće zabilježeni maligniteti, izuzev nemelanomskog karcinoma kože su bili maligno oboljenje prostate, melanom, kolorektalna maligna oboljenja i karcinomi dojki. Incidenca javljanja nemelanomskih karcinoma kože je bila 0,46 na 100 pacijent-godina praćenja kod pacijenata koji su liječeni ustekinumabom (69 pacijenata na 15165 pacijent-godina praćenja). Odnos javljanja karcinoma bazalnih ćelija kože i karcinoma skvamoznih ćelija kože (3:1) je bio komparabilan sa očekivanom učestalošću javljanja u opštoj populaciji (vidjeti dio 4.4).

Reakcije hipersenzitivnosti i reakcije na infuziju

U ispitivanjima intravenskog početnog liječenja Kronove bolesti i ulceroznog kolitisa, nijesu bili prijavljeni događaji anafilakse ili druge teške reakcije na infuziju nakon jedne intravenske doze. U tim ispitivanjima, 2,2% od 785 pacijenata koji su primali placebo i 1,9% od 790 pacijenata liječenih preporučenom dozom ustekinumaba prijavilo je neželjene događaje koji su se pojavili tokom primjene infuzije ili u roku od jednog sata od primjene infuzije. Ozbiljne reakcije povezane sa infuzijom uključujući anafilaktičke reakcije na infuziju bile su prijavljene u postmarketinškom periodu (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski pacijenti uzrasta 6 godina i stariji sa psorijazom tipa plaka

Bezbjednost ustekinumaba je bila ispitivana u dva ispitivanja faze 3 sa pedijatrijskim pacijentima sa umjerenom do teškom psorijazom tipa plaka. Prvo ispitivanje je uključivalo 110 pacijenata uzrasta 12 do 17 godina koji su bili na terapiji do 60 nedjelja, a drugo ispitivanje je uključivalo 44 pacijenata uzrasta od 6 do 11 godina koji su bili na terapiji do 56 nedjelja. Uopšteno, prijavljeni neželjeni događaji iz ova dva ispitivanja sa podacima o bezbjednosti do 1 godine su bili slični onima koji su zabilježeni u prethodnim ispitivanjima kod odraslih pacijenata sa psorijazom tipa plaka.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

U kliničkim ispitivanjima, pojedinačne doze do 6 mg/kg primijenjene intravenski bile su bez dozno-zavisne toksičnosti. U slučaju predoziranja, preporučuje se pažljivo praćenje pacijenta na pojavu znakova ili simptoma neželjenih reakcija kako bi se odmah primijenila odgovarajuća simptomatska terapija.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi; Inhibitori interleukina

ATC kod: L04AC05

Mehanizam dejstva

Ustekinumab je kompletno humano IgG1κ monoklonsko antitijelo koje se specifično vezuje za zajedničku proteinsku subjedinicu p40 humanih citokina interleukina (IL)-12 i IL-23. Ustekinumab inhibira bioaktivnost humanih IL-12 i IL-23 sprečavajući da se p40 veže za IL-12Rβ1 receptorski protein koji je ispoljen na površini imunskih ćelija. Ustekinumab se ne može vezati za IL-12 i IL-23 koji su već vezani za IL-12Rβ1 ćelijske površinske receptore. Usljed ovoga, ustekinumab ne učestvuje u komplement- ili antitijelo- posredovanoj citotoksičnosti ćelija sa IL12 i/ili IL23 receptorima. IL-12 i IL-23 su heterodimerski citokini koji se izlučuju iz aktiviranih antigen prezentujućih ćelija, kao što su makrofagi i dendritske ćelije i oba citokina učestvuju u imunskim funkcijama: IL-12 stimuliše ćelije prirodne ubice (engl. natural killer, NK) i dovodi do diferencijacije CD4+ T ćelija u fenotip T helper 1 (Th1) ćelija, IL-23 indukuje put T helper 17 (Th17). Ipak, abnormalna regulacija IL12 i IL 23 je bila udružena sa imunski posredovanim bolestima, kao što su psorijaza, psorijazni artritis, Kronova bolest i ulcerozni kolitis.

Vezivanjem za zajedničku p40 subjedinicu IL-12 i IL-23, ustekinumab može da ispoljava svoj klinički efekat na psorijazu, psorijazni artritis, Kronovu bolest i ulcerozni kolitis preko prekida puta Th1 i Th17 citokina, koji predstavljaju srž patologije ove bolesti.

Kod pacijenata sa Kronovom bolešću, liječenje ustekinumabom dovelo je do smanjenja markera inflamacije uključujući C-Reaktivni Protein (CRP) i fekalni kalprotektin tokom faze uvođenja terapije, što se zatim održalo tokom faze održavanja terapije. CRP je provjeravan tokom produžetka ispitivanja i smanjenja koja su uočena tokom održavanja su se generalno održala tokom 252. nedjelje.

Kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom, liječenje ustekinumabom dovelo je do smanjenja markera inflamacije, uključujući C-Reaktivni Protein (CRP) i fekalni kalprotektin, tokom faze uvođenja terapije, koji su se održavali tokom faze održavanja terapije i produžetka ispitivanja tokom 200. nedjelje.

Imunizacija

Tokom dugotrajnog produženja studije Psorijaze 2 (PHOENIX 2), odrasli pacijenti koji su liječeni lijekom Stelara najmanje 3,5 godine imali su sličan odgovor antitijela i na pneumokokne polisaharide i na tetanusne vakcine u odnosu na kontrolnu grupu pacijenata kod koje nije sprovedena sistemska terapija psorijaze. U sličnom procentu odraslih pacijenata došlo je do razvoja zaštitne koncentracije antipneumokoknih i antitetanusnih antitijela, a titar antitijela je bio sličan kod odraslih pacijenata liječenih lijekom Stelara i kontrolne grupe pacijenata.

Klinička efikasnost

Kronova bolest

Bezbjednost i efikasnost ustekinumaba je procjenjivana u tri randomizovana, dvostruko slijepa, placebo kontrolisana, multicentrična ispitivanja kod odraslih pacijenata sa umjerenim do teškim oblikom aktivne Kronove bolesti (Indeks aktivnosti Kronove bolesti, engl. Crohn’s Disease Activity Index [CDAI] skor od ≥ 220 i ≤ 450). Klinički razvojni program se sastojao od dva ispitivanja intravenske primjene početne terapije (UNITI-1 i UNITI-2) u trajanju od 8 nedjelja, nakon čega je uslijedilo randomizovano ispitivanje supkutane primjene terapije održavanja u trajanju od 44 nedjelje (IM-UNITI) što je predstavljalo 52 nedjelje terapije.

Ispitivanja početne terapije uključivala su 1409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) pacijenata. Primarni parametar praćenja ishoda za oba ispitivanja početne terapije bila je procenat pacijenata sa kliničkim odgovorom (definisano kao smanjenje CDAI skora od ≥ 100 poena) u 6. nedjelji. Podaci o efikasnosti su prikupljani i analizirani do 8. nedjelje za oba ispitivanja. Istovremene doze oralnih kortikosteroida, imunomodulatora, aminosalicilata i antibiotika bile su dozvoljene i 75% pacijenata nastavilo je sa primanjem barem jednog od tih ljekova. U oba ispitivanja, pacijenti su nasumično primali jednu intravensku dozu, bilo preporučenu dozu određenu prema tjelesnoj masi (engl. tiered dose) od otprilike 6 mg/kg (vidjeti Tabelu 1, dio 4.2.), bilo fiksnu dozu od 130 mg ustekinumaba ili placebo u 0. nedjelji.

Kod pacijenata u UNITI-1 ispitivanju, prethodna anti-TNFα terapija je bila neuspješna ili je nijesu podnosili. Otprilike 48% pacijenata imalo je 1 neuspješnu prethodnu anti-TNFα terapiju, a 52% je imalo neuspješne 2 ili 3 prethodne anti-TNFα terapije. U ovom ispitivanju, 29,1% pacijenata imalo je neadekvatan inicijalni odgovor (primarno nijesu odgovorili), 69,4% ih je odgovorilo ali su izgubili odgovor (sekundarno nijesu odgovorili), a 36,4% ih nije podnosilo anti-TNFα terapiju.

Pacijenti u UNITI-2 imali su barem jednu neuspješnu konvencionalnu terapiju, uključujući kortikosteroide ili imunomodulatore, i ili prethodno nijesu primili anti-TNF-α terapiju (68,6%) ili su prethodno primili anti-TNFα terapiju koja je bila uspješna (31,4%).

I u UNITI-1 i UNITI-2 ispitivanju, značajno veći procenat pacijenata bili su sa kliničkim odgovorom i remisijom u grupi liječenoj ustekinumabom u poređenju sa placebom (Tabela 3). Klinički odgovor i remisija bili su značajni već u 3. nedjelji kod pacijenata liječenih ustekinumabom i nastavili su da se poboljšavaju do 8. nedjelje. U ovim ispitivanjima početne terapije, efikasnost je bila viša i bolje se održala u grupi sa dozama određenim prema tjelesnoj masi u poređenju sa grupom sa dozom od 130 mg, pa se zato doziranje određeno prema tjelesnoj masi preporučuje za intravensku početnu dozu.

Tabela 3: Indukcija kliničkog odgovora i remisija u UNITI-1 i UNITI 2

Klinička remisija je definisana kao CDAI skor < 150; Klinički odgovor je definisan kao smanjenje CDAI skora za najmanje 100 poena ili biti u kliničkoj remisiji

Odgovor od 70 poena definisan je kao smanjenje CDAI skora za barem 70 poena

* Neuspješno liječenje anti-TNFα terapijom

** Neuspješno liječenje konvencionalnim terapijama

a p < 0,001

b p < 0,01

Ispitivanje terapije održavanja (IM-UNITI), procjenjivano je kod 388 pacijenata koji su postigli klinički odgovor od 100 poena u 8. nedjelji početne terapije sa ustekinumabom u ispitivanjima UNITI-1 i UNITI-2. Pacijenti su bili randomizovani u grupe koje su primale supkutano režim održavanja od bilo 90 mg ustekinumaba svakih 8 nedjelja, 90 mg ustekinumaba svakih 12 nedjelja ili placebo tokom 44 nedjelje (za preporučeno doziranje kod održavanja, vidjeti dio 4.2 Sažetka karakteristika lijeka za lijek Stelara rastvor za injekciju (bočica) i Sažetka karakteristika lijeka za lijek Stelara, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu).

Značajno veći procenat pacijenata održao je kliničku remisiju i odgovor u grupama liječenim ustekinumabom u poređenju sa placebo grupom u 44. nedjelji (vidjeti Tabelu 4).

Tabela 4: Održavanje kliničkog odgovora i remisije u IM-UNITI (44. nedjelje; 52 nedjelje od započinjanja početne doze)

Klinička remisija je definisana kao CDAI skor < 150; Klinički odgovor je definisan kao smanjenje CDAI skora za najmanje 100 poena ili biti u kliničkoj remisiji

* Placebo grupa se sastojala od pacijenata koji su odgovorili na ustekinumab i bili randomizovani u grupu koja je primila placebo na početku terapije održavanja.

† Pacijenti koji su imali klinički odgovor na ustekinumab od 100 poena na početku terapije održavanja

‡ Pacijenti kod kojih je konvencinalna terapija bila neuspješna, ali ne i anti-TNFα terapija

§ Pacijenti koji su refraktorni/netolerantni na anti-TNFα terapiju

a p < 0,01

b p < 0,05

c nominalno značajno (p < 0,05)

U IM-UNITI, kod 29 od 129 pacijenata nije održan odgovor na ustekinumab kod liječenja svakih 12 nedjelja i bilo je dozvoljeno prilagođavanje doze kako bi primili ustekinumab svakih 8 nedjelja. Gubitak odgovora bio je definisan kao CDAI skor ≥ 220 poena i povećanje ≥ 100 poena u odnosu na CDAI skor na početku. Kod tih pacijenata, klinička remisija bila je postignuta u 41,4% pacijenata 16 nedjelja nakon prilagođavanja doze.

Pacijenti koji nijesu imali klinički odgovor na uvođenje ustekinumaba u 8. nedjelji ispitivanja početne terapije UNITI-1 i UNITI-2 (476 pacijenta) ušli su u nerandomizovani dio ispitivanja terapije održavanja (IM-UNITI) i tada su primili 90 mg ustekinumaba supkutanom injekcijom. Osam nedjelja kasnije, 50,5% pacijenata postiglo je klinički odgovor i nastavilo je da prima dozu održavanja svakih 8 nedjelja; među tim pacijentima sa kontinuiranim doziranjem održavanja, većina je zadržala odgovor (68,1%) i postiglo je remisiju (50,2%) u 44. nedjelji, u procentima koji su slični kao kod pacijenata koji su inicijalno odgovorili na uvođenje ustekinumaba.

Od 131 pacijenta koji su odgovorili na uvođenje ustekinumaba i koji su bili randomizovani u placebo grupu na početku ispitivanja terapije održavanja, njih 51 je naknadno izgubilo odgovor i primalo 90 mg ustekinumaba subkutano svakih 8 nedjelja. Većina pacijenata koji su izgubili odgovor i koji su ponovo nastavili sa ustekinumabom, primili su to tokom 24 nedjelje od uvođenja infuzije. Od tih 51 pacijenta, 70,6% je postiglo klinički odgovor i 39,2% je postiglo kliničku remisiju 16 nedjelja nakon primanja prve supkutane doze ustekinumaba.

U IM-UNITI, pacijenti koji su bili u studiji tokom 44 nedjelje, ispunili su uslove da nastave sa terapijom u produžetku studije. Među 567 pacijenata koji su bili uključeni u produžetak studije i koji su bili liječeni ustekinumabom, klinička remisija i odgovor su se održavali kroz 252 nedjelje u obje grupe pacijenata i to u grupi kod koje je prethodna TNF terapija bila bezuspješna i u grupi pacijenata koji nijesu odreagovali na konvencionalnu terapiju.

U ovom produžetku kliničkog ispitvanja u trajanju od 5 godina nijesu utvrđeni nikakvi novi signali vezani za bezbjednost primjene lijeka kod pacijenata sa Kronovom bolesti.

Endoskopija

Endoskopski izgled sluzokože bio je ocjenjivan kod 252 pacijenta u podstudiji sa početnom vrijednošću endoskopski utvrđene aktivnosti bolesti koja je zadovoljavala uslove. Primarni parametar praćenja ishoda bila je promjena od početne vrijednosti u pojednostavljenom skoru težine endoskopski utvrđene bolesti za Kronovu bolest (engl. Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease [SESCD]), kompozitni skor 5 ileo-kolonalnih segmenata na prisustvo/veličinu ulkusa, procenat površine sluzokože prekriven ulkusima, procenat površine sluzokože zahvaćen bilo kakvim drugim lezijama i prisustvo/tip suženja/striktura. U 8. nedjelji, nakon jedne intravenske početne doze, promjena u SES-CD skoru bila je veća u grupi sa ustekinumabom (n = 155, srednja vrijednost promjene = -2,8) nego u placebo grupi (n = 97, srednja vrijednost promjena = -0,7, p = 0,012).

Odgovor kod pacijenata sa fistulama

U podgrupi pacijenata sa fistulama iz kojih izlazi sadržaj na početku (8,8%; n = 26), 12/15 (80%) pacijenata liječenih ustekinumabom postiglo je odgovor koji se odnosi na fistulu tokom 44 nedjelje (definisano kao ≥ 50% smanjenje broja fistula iz kojih izlazi sadržaj u odnosu na početne vrijednosti kod ispitivanja početnog liječenja) u poređenju sa 5/11 (45,5%) izloženih placebu.

Kvalitet života povezan sa zdravljem

Kvalitet života povezan sa zdravljem bio je ocjenjivan pomoću upitnika za procjenu kvaliteta života pacijenata sa inflamatornim bolestima crijeva (engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) i SF-36 upitnika za procjenu zdravlja. U 8. nedjelji, pacijenti koji su primali ustekinumab pokazali su statistički značajno veće i klinički značajno poboljšanje ukupnog IBDQ skora i SF-36 ukupnog skora mentalne komponente i u UNITI-1 i UNITI-2, i SF-36 ukupnog skora fizičke komponente u UNITI-2, u poređenju sa placebom. Ova poboljšanja bila su uopšteno bolje održana kod pacijenata liječenih ustekinumabom u IM-UNITI ispitivanju do 44. nedjelje, u poređenju sa placebom. Poboljšanje kvaliteta života povezanog sa zdravljem se održavalo tokom produžetka studije tokom 252 nedjelje.

Ulcerozni kolitis

Bezbjednost i efikasnost ustekinumaba procijenjena je u dva randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana multicentrična klinička ispitivanja kod odraslih pacijenata sa umjerenim do teškim aktivnim ulceroznim kolitisom (Mayo skor 6 do 12; endoskopski podskor ≥ 2). Klinički razvojni program sastojao se od jednog ispitivanja intravenske primjene indukcionog liječenja (UNIFI-I) u trajanju do 16 nedjelja poslije čega je slijedilo ispitivanje subkutane primjene terapije održavanja u trajanju od 44 nedjelje (UNIFI-M), što je ukupno predstavljalo najmanje 52 nedjelje terapije.

Rezultati efikasnosti prikazani za UNIFI-I i UNIFI-M bazirali su se srednjoj procjeni endoskopskih rezultata.

Kliničko ispitivanje UNIFI-I je uključivalo 961-og pacijenta. Primarni ishod ovog inicijalnog kliničkog ispitivanja je bio procenat ispitanika koji su postigli kliničku remisiju do 8 nedjelje. Pacijenti su bili randomizovani da primaju jednu intravensku infuziju preporučene doze određene prema tjelesnoj masi (engl. tiered dose) od približno 6 mg/kg (vidjeti Tabelu 1, dio 4.2) ili jednu intravensku infuziju fiksne doze od 130 mg ustekinumaba, ili placebo u nultoj (0.) nedjelji.

Istovremena primjena oralnih kortikosteroida, imunomodulatora, i aminosalicilata je bila dozvoljena, i 90% pacijenata nastavilo je da prima bar jedan od ovih ljekova. Uključeni pacijenti su prethodno morali budu neuspješno liječeni konvencionalnom terapijom (kortikosteroidima ili imunomodulatorima) ili najmanje jednim biološkim lijekom (antagonistom TNFα i/ili vedolizumabom). Četrdeset i devet procenata (49%) pacijenata je bilo neuspješno liječeno konvencionalnom terapijom, ali ne i biološkom terapijom (od kojih 94% ranije nije primalo biološku terapiju). Pedeset i jedan procenat (51%) pacijenata je bilo neuspješno liječeno biološkom terapijom ili je nije podnosilo. Približno 50% pacijenata je imalo najmanje jednu neuspješnu prethodnu anti-TNF terapiju (od kojih je kod 48% zabilježeno primarno odsustvo odgovora) a njih 17% bilo je neuspješno liječeno najmanje jednom anti-TNFα terapijom i vedolizumabom.

U kliničkom ispitivanju UNIFI-I, značajno veći procenat pacijenata je bio u kliničkoj remisiji u grupi koja je primala ustekinumab u poređenju sa placebom u 8-oj nedjelji (Tabela 10). Već u 2-oj nedjelji, odnosno na prvoj zakazanoj posjeti u okviru kliničkog ispitivanja, kao i na svakoj narednoj posjeti, veći procenat pacijenata liječenih ustekinumabom nije imao rektalno krvarenje ili je postigao normalnu učestalost stolice u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo. Značajne razlike u liječenju između grupa koje su primale ustekinumab i placebo prema parcijalnom Mayo skoru i simptomatskoj remisiji zabilježene su već u 2. nedjelji.

Efikasnost, u odnosu na primarni ishod, je bila veća u grupi koja je primala dozu određenu prema tjelesnoj masi (6 mg/kg) u poređenju sa grupom koja je primala dozu 130 mg pa se stoga za intravensku indukcionu dozu preporučuje doziranje prema tjelesnoj masi.

Tabela 5: Sažeti prikaz ključnih ishoda efikasnosti u kliničkom ispitivanju UNIFI-I (8. nedjelja)

Kliničko ispitivanje UNIFI-M procjenjivalo je 523 pacijenata koji su u UNIFI-I postigli klinički odgovor nakon jedne intravenske primjene ustekinumaba. Pacijenti su bili randomizovani da primaju supkutani režim održavanja bilo sa 90 mg ustekinumaba na svakih 8 nedjelja, 90 mg ustekinumaba na svakih 12 nedjelja ili placebo tokom 44 nedjelje (za preporučeno doziranje za terapiju održavanja vidjeti dio 4.2 Sažetka karakteristika lijeka Stelara Rastvor za injekcije (bočica) i Rastvor za injekcije u napunjenom injekcionom špricu.

Značajno veći procenat pacijenata bili su u kliničkoj remisiji u obe grupe koje su primale ustekinumab u poređenju sa grupom koja je primala placebo u 44. nedjelji (vidjeti Tabelu 6).

Tabela 6: Sažetak ključnih ishoda efikasnosti u studiji UNIFI-M (u 44. nedjelji; 52 nedjelje od započinjanja indukcione doze)

Korisno dejstvo ustekinumaba na klinički odgovor, zacjeljivanje sluznice i kliničku remisiju zabilježeno je kod indukcione terapije i kod terapije održavanja kod pacijenata kod kojih je konvencionalna terapija bila neuspješna, ali biološka terapija nije bila bezuspješna, kao i kod onih kod kojih je bila neuspješna bar jedna prethodna terapija antagonistima TNFα, uključujući i pacijente sa primarnim odsustvom odgovora na terapiju antagonistima TNFα. Korisno dejstvo je zabilježeno i kod indukcione terapije kod pacijenata kojih je neuspješna bila bar jedna prethodna terapija antagonistom TNFα i vedolizumabom, ali je broj pacijenata u ovoj podgrupi bio premali da bi se mogli izvući definitivni zaključci o korisnom dejstvu u ovoj grupi tokom održavanja.

Pacijenti koji su u 16. nedjelji postigli odgovor na indukcionu terapiju ustekinumabom

Pacijenti liječeni ustekinumabom koji nijesu postigli odgovor u 8. nedjelji ispitivanja UNIFI-I primili su 90 mg ustekinumaba supkutano u 8. nedjelji (36% pacijenata). Od tih pacijenata, njih 9% koji su inicijalno randomizovani da prime preporučenu indukcionu dozu postigli su kliničku remisiju a njih 58% su postigli klinički odgovor do 16. nedjelje.

Pacijenti koji nijesu postigli klinički odgovor na indukcionu terapiju ustekinumabom do 8. nedjelje ispitivanja UNFI-I ali su postigli odgovor do 16. nedjelje (157 pacijenata) uključeni su u nerandomizovani dio kliničkog ispitivanja UNIFI-M tokom kog su nastavili da primaju dozu održavanja na svakih 8 nedjelja; od tih pacijenata većina (62%) je imala održan odgovor a 30% je postiglo remisiju u 44. nedjelji.

Produžetak ispitivanja

U ispitivanju UNIFI, pacijenti koji su završili ispitivanje tokom 44 nedjelje bili su podobni za nastavak liječenja u produžetku ispitivanja. Među 400 pacijenata koji su pristupili i bili liječeni ustekinumabom na 12 ili 8 nedjelja u produžetku ispitivanja, simptomatska remisija se generalno održala tokom 200 nedjelje kod pacijenata kod kojih konvencionalna terapija nije bila uspješna (ali ne biološka terapija) i kod kojih biološka terapija nije bila uspješna, uključujući one koji su prethodno neuspješno liječeni i sa anti-TNF ljekovima i sa vedolizumabom. Među pacijentima koji su 4 godine primali terapiju lijekom ustekinumab i koji su procjenjivani korišćenjem punog Mayo skor-a u 200. nedjelji održavanja, kod 74.2% (69/93) i 68.3% (41/60) se održalo zalječenje sluzokože i klinička remisija.

Bezbjednosna analiza koja je uključivala 457 pacijenata (1289,9 osoba-godina) praćenih 220 nedjelja, pokazala je bezbjednosni profil između 44. i 220. nedjelje koji je bio komparabilan sa onim zabilježenim do 44. nedjelje.

U ovom produžetku isitivanja, u trajanju do 4 godine liječenja kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom, nijesu identifikovani novi bezbjednosni problemi.

Normalizacija endoskopskih nalaza

Normalizacija endoskopskih nalaza je definisana kao Mayo endoskopski podskor 0 i zabilježena je već u 8-oj nedjelji kliničkog ispitivanja UNIFI-I. U 44-toj nedjelji kliničkog ispitivanja UNIFI-M normalizacija je zabilježena kod 24% pacijenata koji su primali ustekinumab na svakih 12 nedjelja, 29% pacijenata koji su primali ustekinumab na svakih 8 nedjelja, u poređenju sa 18% pacijenata koji su primali placebo.

Histološko i histo-endoskopsko zacjeljivanje sluznice

Histološko zacjeljivanje (bilo je definisano kao infiltracija neutrofila u < 5% kripti, odsustvo destrukcije kripti, i odsustvo erozija, ulceracija i odsustvo granulacionog tkiva) procenjivano je u 8. nedjelji kliničkog ispitivanja UNIFI-I i 44. nedjelji kliničkog ispitivanja UNIFI-M. U 8. nedjelji, nakon primjene jedne intravenske indukcione doze, procenat pacijenata koji su postigli histološko zacjeljenje je bio značajno veći u grupi koja je primila preporučenu dozu lijeka (36%) u poređenju sa pacijentima koji su primili placebo (22%). Ovo dejstvo se održalo do 44. nedjelje kod značajno više pacijenata koji su postigli histološko zacjeljenje i to u grupi koja je primala ustekinumab na svakih 12 nedjelja (54%) i na svakih 8 nedjelja (59%) u poređenju sa grupom koje je primala placebo (33%).

Histo-endoskopsko zacjeljivanje sluznice kao kombinovana mjera primarnog ishoda koja je bila definisana kao ispitanici koji su dostigli zacjeljivanje sluznice i histološko zacjeljivanje procjenjivana je u 8. nedjelji u kliničkom ispitivanju UNIFI-I i u 44. nedjelji u kliničkom ispitivanju UNIFI-M. U 8. nedjelji je zabilježeno značajno poboljšanje histo-endoskopskog zacjeljenja sluznice kod pacijenata koji su primili ustekinumab u preporučenoj dozi (18%) u odnosu na pacijente koji su primili placebo (9%). U 44. nedjelji, zabilježeno je održavanje ovog dejstva kod značajno više pacijenata koji su postigli histo-endoskopsko zacjeljenje sluznice u grupama koje su primale ustekinumab na svakih 12 nedjelja (39%) i na svakih 8 nedjelja (46%) u poređenju sa grupom koja je primala placebo (24%).

Kvalitet života povezan sa zdravljem

Kvalitet života povezan sa zdravljem procjenjivan je upitnikom za procjenu kvaliteta života pacijenata sa inflamatornim bolestima crijeva (IBDQ), upitnikom SF-36 i evropskim upitikom o kvalitetu života EuroQoL-5D (EQ-5D).

U 8. nedjelji kliničkog ispitivanja UNIFI-I, kod pacijenata koji su primali ustekinumab zabilježena su značajno veća i klinički značajna poboljšanja ukupnog IBDQ skora, rezultata upitnika EQ-5D i EQ-5D VAS, i kao i zbirnog skora za mentalne i fizičke komponente upitnika SF-36 u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo. Ova poboljšanja su kod pacijenata koji su primali ustekinumab u kliničkom ispitivanju UNIFI-M tokom bila održana do 44. nedjelje. Poboljšanje u kvalitetu života povezanim sa zdravljem mjereno pomoću IBDQ i SF-36 se generalno održalo u produžetku ispitivanja tokom 200. nedjelje.

U poređenju sa pacijentima koji su primali placebo, kod pacijenata koji su liječeni ustekinumabom zabilježeno je značajno veće poboljšanje produktivnosti na radu što bilo procijenjeno na osnovu većeg smanjenja sveukupnog rezultata za narušenu radnu sposobnost i sposobnost obavljanja svakodnevnih aktivnosti, a prema upitiku WPAI-GH.

Hospitalizacije i hirurške intervencije povezane sa ulceroznim kolitisom

Tokom 8 nedjelja kliničkog ispitivanja UNIFI-I, procenat ispitanika hospitalizovanih zbog razloga povezanih sa ulceroznim kolitisom bio je značajno manji kod ispitanika koji su bili u grupi koja je primala ustekinumab u preporučenoj dozi (1,6%, 5/322) u poređenju sa grupom koja je primala placebo (4,4%, 14/319). Pored toga, nijedan ispitanik koji je primao ustekinumab u preporučenoj dozi nije bio podvrgnut hirurškoj intervenciji povezanoj sa ulceroznim kolitisom dok je u grupi koja je primala placebo takvom zahvatu bilo podvrgnuto 0,6% (2/319).

Tokom 44 nedjelje kliničkog ispitivanja UNIFI-M, procenat ispitanika koji su bili hospitalizovani zbog ulceroznog kolitisa je bio značajno niži kod ispitanika u obje grupe koja je primala ustekinumab (2,0%, 7/348) u poređenju sa grupom koja je primala placebo (5,7%, 10/175). Tokom 44. nedjelje, hirurškim intervencijama povezanim sa ulceroznim kolitisom bio je podvrgnut manji broj ispitanika u grupi liječenoj ustekinumabom (0,6%; 2/348) nego u grupi koja je primala placebo (1,7%; 3/175).

Imunogenost

Antitijela na ustekinumab se mogu javiti tokom terapije ustekinumabom i većina njih je neutrališuća. Stvaranje anti-ustekinumab antitijela je udruženo sa povećanim klirensom kod pacijenata sa Kronovom bolešću i ulceroznim kolitisom. Nije uočena smanjena efikasnost. Ne postoji očigledna povezanost između postojanja anti-ustekinumab antitijela i pojave reakcije na mjestu primjene injekcije.

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja ustekinumaba u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije za Kronovu bolest i ulcerozni kolitis (vidjeti dio 4.2. Doziranje i način primjene kod pedijatrijskih pacijenata).

Nakon preporučene intravenske početne doze, medijana maksimalne koncentracije ustekinumaba u serumu, zabilježene 1 sat nakon infuzije, bila je 126,1 mikrograma/ml kod pacijenata sa Kronovom bolešću i 127,0 mikrograma/ml kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom.

Distribucija

Medijana volumena distribucije tokom terminalne faze (Vz), a nakon jednokratne intravenske primjene lijeka kod pacijenata sa psorijazom, u opsegu je od 57 do 83 ml/kg.

Biotransformacija

Tačan metabolički put ustekinumaba nije poznat.

Eliminacija

Medijana sistemskog klirensa (CL) nakon jednokratne intravenske primjene lijeka kod pacijenata sa psorijazom kretala se u opsegu od 1,99 do 2,34 ml/dan/kg. Medijana poluvremena eliminacije (t1/2) ustekinumaba iznosila je približno 3 nedjelje kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom, Kronovom bolešću, psorijazom i/ili psorijaznim artritisom, u opsegu od 15 do 32 dana tokom svih kliničkih ispitivanja terapije psorijaze i psorijaznog artritisa.

Linearnost doze

Sistemska izloženost ustekinumabu (Cmax i PIK) povećala se približno proporcionalno dozi nakon jednokratne intravenske primjene u doznom opsegu od 0,09 mg/kg do 4,5 mg/kg.

Posebne grupe pacijenata

Ne postoje farmakokinetički podaci kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega i jetre.

Nijesu sprovedena posebna ispitivanja sa intravenskom primjenom ustekinumaba kod starijih ili pedijatrijskih pacijenata.

Kod pacijenata sa Kronovom bolešću i ulceroznim kolitisom, na varijabilnost klirensa ustekinumaba uticala je tjelesna masa, nivo albumina u serumu, pol, i status antitijela na ustekinumab dok je tjelesna masa bila glavna kovarijanta koja je imala uticaja na volumen distribucije.

Uz to, kod Kronove bolesti klirens je pod uticajem C-reaktivnog proteina, statusa neuspjeha primjene TNF antagonista i rase (Azijati naspram ostalih). Uticaj navedenih kovarijabli bio je unutar ±20% tipične referentne vrijednosti odgovarajućeg farmakokinetičkog parametra, pa nije potrebna korekcija doze za ove kovarijable. Istovremena upotreba imunomodulatora nije imala značajan uticaj na raspoloživost ustekinumaba.

Regulacija enzima CYP450

Efekti IL-12 ili IL-23 na regulaciju enzima CYP450 procjenjivani su in vitro u ispitivanju na humanim hepatocitima, u kome je utvrđeno da IL-12 i/ili IL-23, u koncentracijama od 10 nanograma/ml, nijesu mijenjali aktivnost humanih enzima CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 ili 3A4; vidjeti dio 4.5.).

Sprovedeno je otvoreno, kliničko ispitivanje interakcije ljekova faze 1, ispitivanje CNTO1275CRD1003, kako bi se procijenio efekat ustekinumaba na aktivnosti enzima citohroma P450 nakon indukcije i održavanja doze kod pacijenata sa aktivnom Kronovom bolešću (n=18). Nisu primijećene klinički značajne promjene u izloženosti kofeinu (CYP1A2 supstrat), varfarinu (CYP2C9 supstrat), omeprazolu (CYP2C19 supstrat), dekstrometorfanu (CYP2D6 supstrat) ili midazolamu (CYP3A supstrat) kada se primjenjuju zajedno sa ustekinumabom prema odobrenom preporučenom doziranju kod pacijenata sa Kronovom bolešću (vidjeti dio 4.5).

Pretklinički podaci ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude (npr. toksičnost na organe) na osnovu ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza i razvojne i reproduktivne toksičnosti, uključujući i procjenu bezbjednosne farmakologije. U ispitivanjima razvojne i reproduktivne toksičnosti na makaki majmunima, nijesu zabilježena neželjena dejstva na fertilitet kod mužjaka, kao ni defekti na rođenju, ni razvojna toksičnost. Nijesu zabilježena neželjena dejstva na fertilitet kod ženki, koristeći analogna antitijela za IL-12/23 kod miševa.

Nivoi doza u ispitivanjima na životinjama bili su približno 45 puta veći od najveće ekvivalentne doze koja je namijenjena za liječenje pacijenata sa psorijazom, i rezultirali su više od 100 puta većim maksimalnim koncentracijama u serumu kod majmuna nego kod ljudi.

Ispitivanja karcinogenosti ustekinumaba nijesu sprovedena, usljed nedostatka odgovarajućeg modela za antitijela bez ukrštene reaktivnosti za IL-12/23 p40 glodara.

dinatrijum edetat, dihidrat (E385)

L-histidin

L-histidin monohidrohlorid, monohidrat

L-metionin

polisorbat 80 (E433)

saharoza

voda za injekcije

Budući da ispitivanja kompatibilnosti nijesu rađena, ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima. Lijek Stelara se smije razblaživati samo sa rastvorom natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%). Lijek Stelara se ne smije primjenjivati istovremeno u istoj intravenskoj liniji sa drugim ljekovima.

3 godine.

Ne zamrzavati.

Lijek je nakon razblaživanja u fizičko-hemijskom pogledu stabilan u periodu do 8 sati na temperaturi od 15-25 °C.

S mikrobiološke tačke gledišta, osim ako metoda razblaživanja ne isključuje rizik kontaminacije mikroorganizmima, lijek se mora primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja tokom primjene su odgovornost korisnika.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja lijeka, vidjeti dio 6.3.

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica (staklo tip I) zapremine 30 ml zatvorena obloženim čepom od butilgume, koja sadrži 26 ml koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu i Uputstvo za lijek.

Rastvor u bočici ne treba mućkati. Prije primjene lijeka potrebno je rastvor vizuelno pregledati kako bi se uočile čestice ili promjena boje. Rastvor je bistar, bezbojan, do blago žut. Lijek ne treba koristiti ukoliko je rastvor promijenio boju ili je zamućen, ili ukoliko su prisutne strane čestice.

Razblaživanje

Lijek Stelara, koncentrat za rastvor za infuziju mora razblažiti i pripremiti zdravstveni radnik koristeći aseptični postupak.

• Izračunajte dozu i broj bočica lijeka Stelara koje su potrebne na osnovu tjelesne mase pacijenta (vidjeti dio 4.2, Tabela 1). Jedna bočica lijeka Stelara sadrži 130 mg ustekinumaba u 26 ml koncentrata za rastvor za infuziju. Koristite samo cijele bočice lijeka Stelara.
• Izvucite i uklonite zapreminu rastvora natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) iz infuzione boce od

250 ml, koja je jednaka zapremini lijeka Stelara koja će se dodati (uklonite 26 ml rastvora natrijum hlorida za svaku bočicu lijeka Stelara koja Vam je potrebna, za 2 bočice - uklonite 52 ml, za 3 bočice - uklonite 78 ml, za 4 bočice - uklonite 104 ml).

• Izvucite 26 ml lijeka Stelara iz svake bočice koja Vam je potrebna i dodajte u infuzionu bocu od 250 ml. Konačna zapremina u infuzionoj boci treba da bude 250 ml. Lagano promiješajte.
• Vizuelno pregledajte razblaženi rastvor prije primjene. Nemojte koristiti ako uočite neprovidne čestice, promjenu boje ili strane čestice.
• Razblaženi rastvor primijenite tokom vremena od najmanje jednog sata. Jednom kada je razblažen, potrebno je da infuzioni rastvor bude primijenjen u roku od osam sati od razblaživanja u infuzionoj boci.
• Koristite isključivo infuzioni set sa linijskim, sterilnim, nepirogenim filterom sa slabim afinitetom za vezanje proteina (veličina pora 0,2 mikrometra).
• Bočica lijeka je namijenjena samo za jednokratnu upotrebu. Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lijek Stelara

Lijek Stelara sadrži aktivnu supstancu ustekinumab, monoklonsko antitelo. Monoklonska antitela su proteini koji prepoznaju i specifično se vezuju za druge proteine u organizmu.

Lijek Stelara pripada grupi ljekova koji se zovu imunosupresivi. Ovi ljekovi djeluju tako što slabe dio imunskog sistema.

Za šta se koristi lijek Stelara

Lijek Stelara se koristi za liječenje sljedećh zapaljenskih bolesti:

• Umjerene do teške Kronove bolesti kod odraslih
• Umjerenog do teškog ulceroznog kolitisa kod odraslih.

Kronova bolest

Kronova bolest je zapaljenska bolest crijeva. Ako imate Kronovu bolest prvo će Vam biti primijenjeni drugi ljekovi. Ukoliko ne odgovorite dovoljno dobro na te ljekove ili ako ih ne podnosite, može Vam biti primijenjen lijek Stelara za ublažavanje znakova i simptoma Vaše bolesti.

Ulcerozni kolitis

Ulcerozni kolitis je zapaljenska bolest debelog crijeva. Ako imate ulcerozni kolitis, prvo ćete dobijati druge ljekove. Ako na njih ne odgovorite dovoljno dobro ili ih ne podnosite, možda ćete dobiti lijek Stelara kako bi se smanjili znaci i simptomi Vaše bolesti.

Lijek Stelara ne smijete koristiti:

• Ako ste alergični na ustekinumab ili bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedenih u dijelu 6.).
• Ako imate infekciju, koju Vaš ljekar smatra ozbiljnom.

Ukoliko nijeste sigurni da se nešto od gore navedenog odnosi na Vas, porazgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom prije nego što upotrebite lijek Stelara.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom prije upotrebe lijeka Stelara. Vaš ljekar će provjeriti Vaše zdravstveno stanje prije započinjanja terapije. Budite sigurni da ste rekli Vašem ljekaru o bilo kojoj bolesti koju imate prije terapije. Takođe obavijestite svog ljekara ako ste nedavno bili u blizini bilo koje osobe koja bi mogla bolovati od tuberkuloze. Ljekar će Vas pregledati i uraditi test na tuberkulozu, prije primjene lijeka Stelara. Ukoliko ljekar misli da kod Vas postoji rizik od razvoja tuberkuloze, možda ćete dobiti ljekove za liječenje tuberkuloze.

Obratite pažnju na teška neželjena dejstva

Lijek Stelara može izazvati teška neželjena dejstva, uključujući alergijske reakcije i infekcije. Morate obratiti pažnju na određene znake bolesti dok uzimate lijek Stelara. Pogledajte dio „Teška neželjena dejstva“ u dijelu 4 za listu svih ovih neželjenih dejstava.

Prije upotrebe lijeka Stelara, recite Vašem ljekaru:

• Ako ste ikada imali alergijsku reakciju na lijek Stelara. Pitajte Vašeg ljekara ako nijeste sigurni.
• Ako ste ikada imali bilo koju vrstu raka - ovo je zbog toga što imunosupresivi, kao što je lijek Stelara, oslabljuju dio imunskog sistema. Ovo može povećati rizik od raka.
• Ako ste bili na terapiji za psorijazu drugim biološkim ljekovima (lijek koji se proizvodi iz biološkog izvora i obično se daje injekcijom) – rizik od raka može biti veći.
• Ako imate ili ste nedavno imali infekciju ili ako imate bilo kakve abnormalne otvore na koži (fistule).
• Ako imate bilo kakva nova oštećenja kože ili promjenu postojećih oštećenja na koži zahvaćenoj psorijazom ili na zdravoj koži.
• Ako uzimate bilo kakvu terapiju za psorijazu i/ili psorijazni artritis - kao što su, drugi imunosupresivi ili fototerapija (liječenje ultravioletnim (UV) zračenjem). Ove terapije takođe mogu oslabiti dio Vašeg imunskog sistema. Zajednička upotreba ovih ljekova sa lijekom Stelara nije ispitivana. Ipak, moguće je da se zajedničkom terapijom poveća mogućnost za nastanak bolesti koje su povezane sa oslabljenim imunskim sistemom.
• Ako primate ili ste ikada primali injekcije za liječenje alergija- nije poznato da li lijek Stelara može uticati na ovo.
• Ako imate 65 godina i više - možda ćete biti podložniji da dobijete infekciju.

Ukoliko nijeste sigurni da se nešto od gore navedenog odnosi na Vas, porazgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom prije nego što upotrebite lijek Stelara.

Neki pacijenti su imali reakcije slične lupusu, uključujući kožni lupus ili sindrom sličan lupusu tokom terapije ustekinumabom. Odmah razgovarajte sa Vašim ljekarom ukoliko se pojavi crveni, uzdignuti ljuskav osip ponekad sa tamnijim rubom, na djelovima kože izloženim suncu ili sa bolovima u zglobovima.

Srčani i moždani udar

U ispitivanju kod pacijenata sa psorijazom liječenih lijekom Stelara zabilježeni su srčani i moždani udar. Vaš ljekar će redovno provjeravati Vaše faktore rizika za srčana oboljenja i moždani udar kako bi osigurao njihovo odgovarajuće liječenje. Odmah potražite medicinsku pomoć ukoliko se javi bol u grudima, slabost ili neuobičajen osećaj na jednoj strani tijela, slabost mišića lica ili poremećaji govora ili vida.

Djeca i adolescenti

Lijek Stelara se ne preporučuje za primjenu kod djece ispod 18 godina sa Kronovom bolešću ili ulceroznim kolitisom, jer nije ispitivan u ovoj uzrasnoj grupi.

Primjena drugih ljekova

Kažite svom ljekaru ili farmaceutu prije upotrebe lijeka Stelara:

• Ako uzimate, nedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koji drugi lijek
• Ako ste se nedavno vakcinisali ili idete na vakcinaciju. Neke vrste vakcina (žive vakcine) ne treba primati dok se primjenjuje lijek Stelara.
• Ako ste primili lijek Stelara tokom trudnoće, obavijestite ljekara koji je zadužen za Vašu bebu o Vašoj terapiji lijekom Stelara prije nego što beba primi bilo koju vakcinu, uključujući žive vakcine, kao što je BCG vakcina (koja se koristi za prevenciju tuberkuloze). Žive vakcine se ne preporučuju za Vašu bebu u prvih dvanaest mjeseci nakon rođenja ako ste primili lijek Stelara tokom trudnoće, osim ako ljekar Vaše bebe ne preporuči drugačije.

Plodnost, trudnoća i dojenje

• Ako ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.
• Nije primijećen veći rizik od urođenih mana kod beba izloženih lijeku Stelara u materici. Međutim, postoji ograničeno iskustvo sa primjenom lijeka Stelara kod trudnica. Zato se preporučuje da se izbjegava primjena lijeka Stelara u trudnoći.
• Ako ste žena u reproduktivnom periodu, savjetuje Vam se da izbjegavate trudnoću dok primjenjujete lijek Stelara, i morate koristiti odgovarajuću kontracepciju barem 15 nedjelja nakon posljednje primjene lijeka Stelara.
• Lijek Stelara može proći kroz placentu do nerođene bebe. Ako ste primili lijek Stelara tokom trudnoće, Vaša beba može imati veći rizik od javljanja infekcije.
• Važno je da kažete ljekarima Vaše bebe i drugim zdravstvenim radnicima ukoliko ste primili lijek Stelara tokom trudnoće, prije nego što beba primi bilo koju vakcinu. Žive vakcine, kao što je BCG vakcina (koja se koristi za prevenciju tuberkuloze) se ne preporučuju za Vašu bebu u prvih dvanaest mjeseci nakon rođenja ako ste primili lijek Stelara tokom trudnoće, osim ukoliko ljekar Vaše bebe ne preporuči drugačije.
• Ustekinumab može preći u majčino mlijeko u veoma malim količinama. Ako dojite ili planirate dojenje, obratite se svom ljekaru. Vi i Vaš ljekar ćete donijeti odluku o tome da li treba da dojite ili da uzimate lijek Stelara. Nemojte dojiti ukoliko uzimate lijek Stelara.

Uticaj lijeka Stelara na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Stelara nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.

Lijek Stelara sadrži natrijum

Lijek Stelara sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23mg) po dozi, što se smatra lijekom ''bez natrijuma''. Ipak, prije nego što dobijete lijek Stelara, lijek Stelara se miješa sa rastvorom koji sadrži natrijum. Razgovarajte sa Vašim ljekarom ako ste na dijeti sa smanjenim unosom soli.

Lijek Stelara sadrži polisorbat 80

Lijek Stelara sadrži 10,8 mg polisorbata 80 (E433) u svakoj jedinici doze što je ekvivalentno 0,40 mg/mL. Polisorbati mogu izazvati alergijske reakcije. Recite Vašem ljekaru ako imate neke poznate alergije.

Lijek Stelara je namijenjen za primjenu prema uputstvima i pod nadzorom ljekara sa iskustvom u liječenju Kronove bolesti ili ulceroznog kolitisa.

Stelara, 130 mg/26 ml, koncentrat za rastvor za infuziju će Vam biti primijenjen od strane ljekara, putem infuzije kap po kap (drip) u venu ruke (intravenska infuzija) tokom najmanje jednog sata. Razgovarajte sa Vašim ljekarom kada ćete primiti injekciju i kada ćete imati kontrolni pregled.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Koliko se lijeka Stelara primjenjuje

Vaš ljekar će odrediti koliko lijeka Stelara je potrebno da primite i koliko dugo ćete primati lijek.

Odrasli (uzrast 18 godina i više)

• Ljekar će za Vas odrediti preporučenu dozu intravenske infuzije na osnovu Vaše tjelesne mase.

Vaša tjelesna masa	Doza
≤ 55 kg	260 mg
> 55 kg do ≤ 85 kg	390 mg
> 85 kg	520 mg

• Nakon početne intravenske doze, sljedeću dozu od 90 mg lijeka Stelara supkutanom (potkožnom) injekcijom ćete primiti 8 nedelja kasnije, a nakon toga svakih 12 nedelja.

Kako se primenjuje lijek Stelara

• Prvu dozu lijeka Stelara za liječenje Kronove bolesti ili ulceroznog kolitisa će Vam dati ljekar u obliku infuzije kap po kap (drip) u venu ruke (intravenska infuzija).

Obratite se svom ljekaru ako imate bilo kakvih pitanja o primjeni lijeka Stelara.

Ako ste zaboravili da primite lijek Stelara

Ukoliko ste zaboravili ili ste propustili zakazan termin da primite dozu lijeka, kontaktirajte Vašeg ljekara da biste zakazali novi termin.

Ako prestanete da uzimate lijek Stelara

Nije opasno naglo prestati sa uzimanjem lijeka Stelara. Međutim, simptomi zbog kojih Vam je lijek Stelara propisan se mogu ponovo pojaviti.

Ukoliko imate dodatna pitanja o načinu uzimanja ovog lijeka, razgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom.

Kao i svi ljekovi i lijek Stelara može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Teška neželjena dejstva

Kod nekih pacijenata se mogu javiti teška neželjena dejstva koja zahtijevaju hitno liječenje.

Alergijske reakcije - možda će biti potrebno hitno liječenje. Kontaktirajte Vašeg ljekara ili odmah tražite hitnu medicinsku pomoć ako primijetite bilo koji od sljedećih znakova.

• Teške alergijske reakcije (anafilaksa) su rijetke kod osoba koje primaju lijek Stelara (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata). Znaci uključuju:
• teškoće pri disanju ili gutanju;
• nizak krvni pritisak, koji može izazvati vrtoglavicu ili ošamućenost;
• oticanje lica, usana, usta ili grla.
• Uobičajeni znaci alergijske reakcije uključuju osip kože i koprivnjaču (mogu se javiti kod 1 od 100 osoba).

Reakcije povezane sa infuzijom – Ako se liječite od Kronove bolesti ili ulceroznog kolitisa, prvu dozu lijeka Stelara ćete primiti ubrizgavanjem u venu (intravenska infuzija). Neki pacijenti su imali ozbiljne alergijske reakcije tokom infuzije.

U rijetkim slučajevima su kod pacijanata koji primaju ustekinumab prijavljene alergijske reakcije povezane sa plućima i zapaljenje pluća. Odmah recite svom ljekaru ako primijetite simptome kao što su kašalj, kratak dah i groznica.

Ako imate teške alergijske reakcije, Vaš ljekar može odlučiti da ne smijete ponovo da primite lijek Stelara.

Infekcije - mogu zahtijevati hitno liječenje. Kontaktirajte odmah Vašeg ljekara ako primijetite bilo koji od sljedećh znakova:

• Infekcije nosa ili grla i prehlada su česte (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata).
• Zapaljenje grudnog koša je povremeno (može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata).
• Zapaljenje tkiva ispod kože (celulitis) je povremeno (može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata).
• Herpes zoster (vrsta bolnog osipa sa plikovima) je povremen (može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata).

Lijek Stelara može oslabiti mogućnost borbe organizma protiv infekcija, neke infekcije mogu da postanu teške i mogu da uključuju infekcije izazvane virusima, gljivicama, bakterijama (uključujući tuberkulozu), ili parazitima, uključujući infekcije koje se većinom javljaju kod osoba sa oslabljenim imunim sistemom (oportunističke infekcije). Kod pacijenata koji primaju ustekinumab prijavljene su oportunističke infekcije mozga (zapaljenje mozga, zapaljenje moždanih ovojnica), pluća i oka.

Morate posebno obratiti pažnju na znake infekcije dok upotrebljavate lijek Stelara. Ovi znakovi uključuju:

• Groznicu, simptome slične gripu, noćno znojenje, gubitak tjelesne težine
• Osjećaj umora ili gubitak daha; kašalj koji ne prolazi
• Toplu, crvenu bolnu kožu ili bolni osip kože sa plikovima
• Peckanje pri mokrenju
• Proliv
• Poremećaj vida ili gubitak vida
• Glavobolja, ukočenost vrata, osjetljivost na svjetlost, mučnina ili zbunjenost.

Recite odmah Vašem ljekaru ako primijetite bilo koji od ovih znakova infekcije. Ovo mogu biti znaci infekcije kao što je zapaljenje grudnog koša ili zapaljenje kože ili herpes zoster ili oportunističke infekcije koje mogu imati ozbiljne komplikacije. Recite Vašem ljekaru ako imate bilo koju vrstu infekcije koja teško prolazi ili se stalno ponavlja. Možda će Vaš ljekar odlučiti da ne uzimate lijek Stelara dok infekcije ne prođu. Takođe kažite Vašem ljekaru ako imate otvorene posjekotine ili rane jer se one mogu inficirati.

Ljuštenje kože - pojačano crvenilo i ljuštenje kože sa velikih površina tijela mogu biti simptomi eritrodermijske psorijaze ili eksfolijativnog dermatitisa, koji predstavljaju teške poremećaje na nivou kože. Odmah recite Vašem ljekaru ako primijetite bilo koji od ovih znakova.

Ostala neželjena dejstva:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji primaju lijek):

• Proliv
• Mučnina
• Povraćanje
• Osjećaj umora
• Osjećaj vrtoglavice
• Glavobolja
• Svrab (pruritus)
• Bol u leđima, mišićima ili zglobovima
• Bol u grlu
• Crvenilo i bol na mjestu davanja injekcije
• Infekcija sinusa

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji primaju lijek):

• Infekcije zuba
• Vaginalna gljivična infekcija
• Depresija
• Zapušen nos
• Krvarenje, modrice, otvrdnuće, oticanje, svrab, na mjestu primjene injekcije.
• Osjećaj slabosti
• Spušten kapak i opušteni mišići jedne strane lica (facijalna paraliza ili Bell-ova paraliza), koja je obično privremena
• Promjena u psorijazi sa crvenilom i novim sitnim, žutim ili belim kožnim plikovima, nekada praćeni groznicom (pustularna prorijaza)
• Ljuštenje kože (eksfolijacija kože)
• Akne

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji primaju lijek):

• Crvenilo i ljuštenje kože sa velikih površina tijela, koji mogu biti udruženi sa svrabom ili bolom (eksfolijativni deramatitis). Slični simptomi se ponekad razviju kao prirodna izmjena simptoma same bolesti psorijaze (eritrodermijska psorijaza).
• Zapaljenje malih krvnih sudova, koje može dovesti do osipa na koži sa malim crvenim ili ljubičastim ispupčenjima, groznicom ili bolom u zglobovima (vaskulitis).

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10.000 pacijenata koji primaju lijek):

• Stvaranje plikova na koži koji mogu biti crveni, koji svrbe i bolni su (bulozni pemfigoid).
• Kožni lupus ili sindrom sličan lupusu (crveni, izdignuti ljuskavi osip na djelovima kože koja su izložena suncu uz moguće bolove u zglobovima).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

• Lijek Stelara, 130 mg/26 ml, koncentrat za rastvor za infuziju primjenjuje se u bolnici ili na klinici i pacijent neće morati da čuva lijek ili da rukuje lijekom.
• Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.
• Lijek čuvati na temperaturi od 2°C do 8°C u originalnom pakovanju, radi zaštite od svijetlosti. Ne zamrzavati.
• Nemojte mućkati bočicu lijeka Stelara. Dugotrajno snažno mućkanje može škoditi lijeku.

Nemojte koristiti ovaj lijek:

• Poslije isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon ''Važi do''. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na posljednji dan navedenog mjeseca.
• Ako je tečnost promijenila boju, zamućena ili ukoliko primijetite strane čestice (vidjeti dalje u dijelu 6. „Kako izgleda lijek Stelara i sadržaj pakovanja“).
• Ako imate saznanja ili mislite da je lijek možda bio izložen ekstremnim temperaturama (kao što su slučajno zamrzavanje ili pregrijavanje).
• Ako je lijek bio snažno mućkan.
• Ako je oštećen zaštitni čep.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na spoljašnjem pakovanju. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Lijek Stelara je za jednokratnu upotrebu. Sav preostali rastvor za infuziju ili svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima. Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Stelara

• Aktivna supstanca je ustekinumab. Jedna bočica sadrži 130 mg ustekinumaba u 26 ml koncentrata za rastvor za infuziju.
• Pomoćne supstance su: dinatrijum edetat, dihidrat (E385); L-histidin; L-histidin monohidrohlorid, monohidrat; L-metionin; polisorbat 80 (E433); saharoza; voda za injekcije.

Kako izgleda lijek Stelara i sadržaj pakovanja

Lijek Stelara, koncentrat za rastvor za infuziju je bistar bezbojan, do blijedo žut rastvor.

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica (staklo tip I) zapremine 30 ml zatvorena obloženim čepom od butilgume, koja sadrži 26 ml koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Janssen Biologics B.V., Einsteinweg 101, 2333 CB Leiden, Holandija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/24/679 – 3554 od 12.02.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Mart, 2025. godina

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namenjene su isključivo zdravstvenim stručnjacima:

Sljedljivost

Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, zaštićeno ime lijeka i broj serije primijenjenog lijeka se mora jasno zabilježiti u karton pacijenta.

Razblaživanje

Lijek Stelara, koncentrat za rastvor za infuziju mora razblažiti i pripremiti zdravstveni radnik koristeći aseptični postupak.

• Izračunajte dozu i broj bočica lijeka Stelara koje su potrebne na osnovu tjelesne mase pacijenta (vidjeti Tabelu u dijelu 3). Jedna bočica lijeka Stelara sadrži 130 mg ustekinumaba u 26 ml koncentrata za rastvor za infuziju. Koristite samo cijele bočice lijeka Stelara.
• Izvucite i uklonite zapreminu rastvora natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) iz infuzione boce od 250 ml, koja je jednaka zapremini lijeka Stelara koja će se dodati (uklonite 26 ml rastvora natrijum hlorida za svaku bočicu lijeka Stelara koja Vam je potrebna, za 2 bočice - uklonite 52 ml, za 3 bočice - uklonite 78 ml, za 4 bočice - uklonite 104 ml).
• Izvucite 26 ml lijeka Stelara iz svake bočice koja Vam je potrebna i dodajte u infuzionu bocu od 250 ml. Konačna zapremina u infuzionoj boci treba da bude 250 ml. Lagano promiješajte.
• Vizuelno pregledajte razblaženi rastvor prije primjene. Nemojte koristiti ako uočite neprovidne čestice, promjenu boje ili strane čestice.
• Razblaženi rastvor primijenite tokom vremena od najmanje jednog sata. Jednom kada je razblažen, potrebno je da infuzioni rastvor bude primijenjen u roku od osam sati od razblaživanja u infuzionoj boci.
• Koristite isključivo infuzioni set sa linijskim, sterilnim, nepirogenim filterom sa slabim afinitetom za vezanje proteina (veličina pora 0,2 mikrometra).
• Bočica lijeka je namijenjena samo za jednokratnu upotrebu. Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Čuvanje

Ukoliko je potrebno, razblaženi infuzioni rastvor se može čuvati na sobnoj temperaturi. Infuziju je

potrebno primijeniti u roku od 8 sati od razblaživanja u infuzionoj boci. Ne zamrzavati.