SPEXOTRAS 0.05mg/ml prašak za oralni rastvor

4. KLINIČKI PODACI

Gliom niskog gradusa

Lijek Spexotras u kombinaciji sa dabrafenibom je indikovan za liječenje pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 godine i starijih sa gliomom niskog gradusa (engl. low-grade glioma, LGG) sa BRAF V600E mutacijom koja zahtijeva sistemsko liječenje.

Gliom visokog gradusa

Lijek Spexotras u kombinaciji sa dabrafenibom je indikovan za liječenje pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 godine i starijih sa gliomom visokog gradusa (engl. high-grade glioma, HGG) sa BRAF V600E mutacijom koji su primili najmanje jednu prethodnu terapiju zračenjem i/ili hemoterapijom.

Liječenje lijekom Spexotras treba da započne i prati kvalifikovani ljekar koji ima iskustva u primjeni antitumorskih ljekova.

Prije primjene lijeka Spexotras, pacijenti moraju imati BRAF V600E mutaciju potvrđenu in vitro dijagnostičkim (IVD) medicinskim sredstvom označenim CE oznakom i odgovarajuće predviđene namjene. Ako IVD sa CE oznakom nije dostupan, potvrdu BRAF V600E mutacije treba procijeniti drugim validiranim testom.

Lijek Spexotras se primjenjuje u kombinaciji sa dabrafenib tabletama za oralnu suspenziju. Pogledati Sažetak karakteristika lijeka za doziranje dabrafenib tableta za oralnu suspenziju.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Spexotras koja se primjenjuje jedanput dnevno je određena prema tjelesnoj masi (Tabela 1).

Tabela 1Režim doziranja prema tjelesnoj masi

Tjelesna masa*	Preporučena doza
	Zapremina oralnog rastvora (ml) jedanput dnevno	odgovara mg trametiniba
8 kg	6 ml	0,30 mg
9 do 10 kg	7 ml	0,35 mg
11 kg	8 ml	0,40 mg
12 do 13 kg	9 ml	0,45 mg
14 do 17 kg	11 ml	0,55 mg
18 do 21 kg	14 ml	0,70 mg
22 do 25 kg	17 ml	0,85 mg
26 do 29 kg	18 ml	0,90 mg
30 do 33 kg	20 ml	1 mg
34 do 37 kg	23 ml	1,15 mg
38 do 41 kg	25 ml	1,25 mg
42 do 45 kg	28 ml	1,40 mg
46 do 50 kg	32 ml	1,60 mg
≥ 51 kg	40 ml	2 mg
*Zaokružite tjelesnu masu na najbližu vrijednost kg, po potrebi.

Dužina trajanja liječenja

Liječenje lijekom Spexotras treba nastaviti sve do progresije bolesti ili do razvoja neprihvatljive toksičnosti. Podaci o pacijentima starijim od 18 godina koji imaju gliom su ograničeni, zato nastavak liječenja u odraslom dobu treba da se zasniva na koristima i rizicima za pojedinačnog pacijenta prema procjeni ljekara.

Propuštene ili odložene doze

Ako se propusti doza lijeka Spexotras, treba je uzeti samo ako je do sljedeće planirane doze ostalo više od 12 sati. Ako dođe do povraćanja nakon primjene lijeka Spexotras, ne smije se primijeniti dodatna doza, već sljedeću dozu treba uzeti u sljedeće planirano vrijeme.

Prilagođavanje doze

Možda će biti potrebno smanjiti dozu, privremeno ili trajno prekinuti liječenje (vidjeti Tabele 2 i 3), zbog neželjenih reakcija.

Ako se pojavi toksičnost povezana sa terapijom, i za trametinib i za dabrafenib potrebno je istovremeno smanjiti dozu, privremeno je prekinuti ili trajno obustaviti. Izuzeci, kada je prilagođavanje doze potrebno samo za jednu od dvije terapije, su navedeni u nastavku za uveitis, maligne bolesti pozitivne na RAS mutaciju koje ne zahvataju kožu (u prvom redu povezano sa dabrafenibom), smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF), okluziju retinalne vene (engl. retinal vein occlusion, RVO), odvajanje pigmentnog epitela retine (engl. retinal pigment epithelial detachment, RPED) i intersticijalnu bolest pluća (IBP)/pneumonitis (u prvom redu povezano sa trametinibom).

Prilagođavanje doze ili privremeni prekid terapije se ne preporučuju kod neželjenih reakcija u vidu malignih bolesti kože (vidjeti dio 4.4).

Tabela 2Raspored prilagođavanja doze prema gradusu bilo koje neželjene reakcije (isključujući pireksiju)

Gradus (CTCAE)*	Preporučeno prilagođavanje doze trametiniba
Gradus 1 ili gradus 2 (podnošljiv)	Nastaviti sa liječenjem i pratiti prema kliničkoj indikaciji.
Gradus 2 (nepodnošljiv) ili gradus 3	Privremeno prekinuti sa terapijom dok nivo toksičnosti ne bude 0 ili gradusa 1, a pri nastavljanju terapije dozu smanjiti za jedan nivo.
Gradus 4	Trajno obustaviti, ili prekinuti terapiju dok se ne postigne 0 ili gradus 1, a zatim nastaviti terapiju dozom smanjenom za jedan nivo.
* Intenzitet kliničkih neželjenih reakcija procjenjivan prema zajedničkim terminološkim kriterijumima za neželjene reakcije (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)

Preporučeno smanjenje doze na otprilike 75 % preporučene doze (prvi nivo smanjenja doze) i na otprilike 50 % preporučene doze (drugi nivo smanjenja doze) su prikazani u tabeli 3.

Tabela 3Preporučeno prilagođavanje doze kod neželjenih reakcija

Tjelesna masa	Preporučena doza	Smanjena doza
	ml rastvora (mg trametiniba)	Doza nakon prvog smanjenja	Doza nakon drugog smanjenja
8 kg	6 ml (0,30 mg)	5 ml	3 ml
9 do 10 kg	7 ml (0,35 mg)	5 ml	4 ml
11 kg	8 ml (0,40 mg)	6 ml	4 ml
12 do 13 kg	9 ml (0,45 mg)	7 ml	5 ml
14 do 17 kg	11 ml (0,55 mg)	8 ml	6 ml
18 do 21 kg	14 ml (0,70 mg)	11 ml	7 ml
22 do 25 kg	17 ml (0,85 mg)	13 ml	9 ml
26 do 29 kg	18 ml (0,90 mg)	14 ml	9 ml
30 do 33 kg	20 ml (1 mg)	15 ml	10 ml
34 do 37 kg	23 ml (1,15 mg)	17 ml	12 ml
38 do 41 kg	25 ml (1,25 mg)	19 ml	13 ml
42 do 45 kg	28 ml (1,40 mg)	21 ml	14 ml
46 do 50 kg	32 ml (1,60 mg)	24 ml	16 ml
≥ 51 kg	40 ml (2 mg)	30 ml	20 ml
Ne preporučuje se prilagođavanje doze lijeka Spexotras ispod 50 % preporučene doze.

Ako se neželjene reakcije pacijenata uspešno liječe, može se razmotriti povećanje doze prema istim koracima za doziranje kao i kod smanjenja. Doza trametiniba ne smije biti viša od preporučene doze navedene u Tabeli 1.

Prilagođavanje doze za odabrane neželjene reakcije

Pireksija

U slučaju porasta tjelesne temperature pacijenta na ≥ 38ºC, potrebno je privremeno prekinuti terapiju trametinibom i dabrafenibom. U slučaju recidiva, terapija se takođe može privremeno prekinuti kod prvog simptoma pireksije. Potrebno je započeti terapiju antipireticima kao što je ibuprofen ili paracetamol. Potrebno je razmotriti primjenu oralnih kortikosteroida u slučajevima u kojima su antipiretici nedovoljni. Pacijente je potrebno procijeniti zbog znakova i simptoma infekcije i ako je potrebno liječiti u skladu sa lokalnom praksom (vidjeti dio 4.4). Potrebno je ponovo započeti primjenu ako je pacijent bez simptoma najmanje 24 sata, ili (1) sa istim nivoom doze, ili (2) u dozi smanjenoj za jedan nivo ako je pireksija rekurentna i/ili je praćena drugim teškim simptomima uključujući dehidraciju, hipotenziju ili bubrežnu insuficijenciju.

Izuzeci u prilagođavanju doze (kada se smanjuje doza samo jedne od dvije terapije) za odabrane neželjene reakcije

Smanjenje ejekcione frakcije leve komore (LVEF)/disfunkcija lijeve komore

Liječenje trametinibom treba prekinuti kod pacijenata koji imaju asimptomatsko, apsolutno smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) za > 10 % u odnosu na početnu vrijednost, gde je vrijednost ejekcione frakcije ispod donje granice normale (DGN) za određenu ustanovu (vidjeti dio 4.4). Nije potrebno prilagođavanje doze dabrafeniba kada se uzima u kombinaciji sa trametinibom. Ako se LVEF oporavi, liječenje trametinibom može se ponovo započeti, ali je potrebno smanjiti dozu za jedan nivo, a pacijenta pomno nadzirati (vidjeti dio 4.4).

Liječenje trametinibom treba trajno prekinuti kod pacijenata koji imaju disfunkciju lijeve komore gradusa 3 ili 4 ili ako imaju klinički značajno smanjen LVEF koji se ne oporavi unutar 4 nedjelje (vidjeti dio 4.4).

Okluzija retinalne vene (RVO) i odvajanje pigmentnog epitela retine (RPED)

Ako pacijenti u bilo kom trenutku tokom kombinovane terapije trametinibom i dabrafenibom prijave novonastale smetnje vida poput slabljenja centralnoga vida, zamagljenja vida ili gubitka vida, preporučuje se da se odmah uradi oftalmološki pregled. Kod pacijenata kojima se dijagnostikuje okluzija retinalne vene (engl. retinal vein occlusion, RVO), liječenje trametinibom je potrebno trajno prekinuti. Ako se dijagnostikuje odvajanje pigmentnog epitela retine (engl. retinal pigment epithelial detachment, RPED), potrebno je slijediti korake za prilagođavanje doze trametiniba navedene u tabeli 4 (vidjeti dio 4.4). Nije potrebno prilagođavanje doze dabrafeniba kada se uzima u kombinaciji sa trametinibom kod pacijenata sa potvrđenom dijagnozom okluzije retinalne vene (engl. retinal vein occlusion, RVO) ili odvajanja pigmentnog epitela retine (engl. retinal pigment epithelial detachment, RPED).

Tabela 4Preporučeno prilagođavanje doze trametiniba u slučaju RPED-a

RPED gradusa 1	Nastaviti liječenje uz mjesečne preglede retine do povlačenja RPED-a. Ako se RPED pogorša, slediti uputstva u nastavku i odložiti primjenu trametiniba sve do 3 nedjelje.
RPED gradusa 2 ili 3	Odložiti primjenu trametiniba sve do 3 nedjelje.
RPED gradusa 2 ili 3 koji se poboljša na gradus 0 ili 1 unutar 3 nedjelje	Nastaviti liječenje trametinibom pri nižem nivou doze (vidjeti tabelu 3) ili prekinuti primjenu trametiniba kod pacijenata na najnižem nivou doze.
RPED gradusa 2 ili 3 koji se ne	Trajno prekinuti primjenu trametiniba.

Intersticijalna bolest pluća (IBP)/pneumonitis

Primjena trametiniba se mora odložiti kod pacijenata kod kojih se sumnja na IBP ili pneumonitis, uključujući pacijente kod kojih se pojave novi ili progrediraju postojeći plućni simptomi i nalazi uključujući kašalj, dispneju, hipoksiju, pleuralni izliv ili infiltrate, sve dok se ne sprovedu klinička ispitivanja. Primjena trametiniba mora se trajno prekinuti kod pacijenata kojima se dijagnostikuju IBP ili pneumonitis povezani sa liječenjem. Nije potrebno prilagođavanje doze dabrafeniba kada se uzima u kombinaciji sa trametinibom za slučajeve IBP-a ili pneumonitisa.

Uveitis

Nije potrebno prilagođavanje doze zbog uveitisa dok god se upala oka može kontrolisati efikasnom lokalnom terapijom. Ako uveitis ne reaguje na lokalnu terapiju za oko, potrebno je obustaviti dabrafenib dok se upala oka ne riješi, a zatim ponovno uvesti dabrafenib u dozi smanjenoj za jedan nivo. Nije potrebno prilagođavanje doze trametiniba kada se uzima u kombinaciji sa dabrafenibom (vidjeti dio 4.4).

Maligne bolesti pozitivne na RAS mutaciju koje ne zahvataju kožu

Moraju se razmotriti koristi i rizici prije nastavka liječenja dabrafenibom kod pacijenata sa malignom bolešću sa RAS mutacijom koja nije zahvatila kožu. Nije potrebno prilagođavanje doze trametiniba kada se uzima u kombinaciji sa dabrafenibom (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje doze. Podaci dostupni iz kliničkog farmakološkog ispitivanja pokazuju da umjereno do teško oštećenje funkcije jetre ima ograničen uticaj na izloženost trametinibu (vidjeti dio 5.2). Potreban je oprez prilikom primjene trametiniba kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze, kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Ne postoje klinički podaci primjene trametiniba kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, pa se moguća potreba za prilagođavanjem doze ne može utvrditi (vidjeti dio 5.2). Potreban je oprez prilikom primjene trametiniba kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost kombinovane terapije dabrafenibom i trametinibom kod djece uzrasta ispod 1 godine još nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Ispitivanja sprovedena na juvenilnim životinjama su pokazala efekte dabrafeniba koji nisu primijećeni kod odraslih životinja (vidjeti dio 5.3). Dugoročni podaci o bezbjednosti kod pedijatrijskih pacijenata su trenutno ograničeni.

Način primjene

Lijek Spexotras je namijenjen za peroralnu primjenu.

Farmaceut mora rekonstituisati lijek Spexotras prašak u oralni rastvor prije izdavanja. Preporučuje se da prije primjene prve doze zdravstveni radnik razgovara sa pacijentom ili njegovateljem o tome kako primijeniti propisanu dnevnu dozu oralnog rastvora.

Lijek Spexotras se mora uzeti bez hrane, najmanje jedan sat prije ili dva sata nakon obroka (vidjeti dio 5.2). Majčino mlijeko i/ili dečija hrana se može dati na zahtev ukoliko pacijent ne može da izdrži stanje posta.

Preporučuje se primjena doze lijeka Spexotras svakoga dana u približno isto vrijeme, koristeći priloženi špric za usta za višekratnu primjenu. Potrebno je uzeti dozu lijeka Spexotras jednom dnevno u isto vrijeme svakoga dana, bilo sa jutarnjom ili večernjom dozom dabrafeniba.

Ako pacijent ne može da guta i ima nazogastričnu sondu in situ, lijek Spexotras oralni rastvor se može primijeniti putem sonde.

Uputstva za pripremu i primjenu su navedeni u dijelu 6.6.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Lijek Spexotras je namijenjen za primjenu u kombinaciji sa dabrafenib tabletama za oralnu suspenziju rastvor jer postoje ograničeni podaci o efikasnosti monoterapije trametinibom i monoterapije dabrafenibom kod glioma pozitivnih na BRAF V600 mutaciju. Prije započinjanja liječenja se mora pročitati Sažetak karakteristika lijeka za dabrafenib tablete za oralnu suspenziju. Za dodatne informacije o upozorenjima i mjerama opreza povezanim sa liječenjem dabrafenibom, pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za dabrafenib tablete za oralnu suspenziju.

Testiranje na BRAF V600E

Efikasnost i bezbjednost trametiniba u kombinaciji sa dabrafenibom nisu ustanovljeni kod pacijenata sa gliomom negativnim na mutaciju BRAF V600E.

Novonastale maligne bolesti

Novonastale maligne bolesti, kože i one koje ne zahvataju kožu, se mogu pojaviti kada se trametinib primjenjuje u kombinaciji sa dabrafenibom.

Maligne bolesti kože

Maligne bolesti kože kao što je planocelularni karcinom kože (engl. cutaneous squamous cell carcinoma, cuSCC) uključujući keratoakantom i novi primarni melanom su zabilježeni kod odraslih pacijenata liječenih trametinibom u kombinaciji sa dabrafenibom (vidjeti dio 4.8). Prije započinjanja terapije trametinibom preporučuje se pregled kože, a tokom liječenja kao i tokom perioda do šest mjeseci nakon završetka liječenja preporučuju se redovni mjesečni pregledi. Praćenje nakon prekida terapije trametinibom treba nastaviti tokom 6 mjeseci ili do započinjanja terapije drugim antitumorskim lijekom.

Sumnjive kožne lezije se moraju ukloniti kožnom ekscizijom i ne zahtijevaju prilagođavanje doze. Pacijente treba savjetovati da odmah obaveste svog ljekara o pojavi novih lezija.

Maligni tumori koji ne zahvataju kožu

Na osnovu svog mehanizma dejstva, dabrafenib može povećati rizik od malignih bolesti koje ne zahvataju kožu, kada su prisutne RAS mutacije. Vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za dabrafenib tablete za oralnu suspenziju (dio 4.4). Nije potrebno prilagođavanje doze trametiniba kod malignih bolesti sa pozitivnom RAS mutacijom kada se uzima u kombinaciji sa dabrafenibom.

Krvarenje

Slučajevi krvarenja su zabilježeni kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata koji su primjenjivali trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom (vidjeti dio 4.8). Veliki događaji krvarenja i krvarenja sa smrtnim ishodom su se pojavila kod odraslih pacijenata koji su primjenjivali trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom. Potencijal za te događaje kod pacijenata sa niskim nivoom trombocita (<75 000/mm3) nije utvrđen budući da su takvi pacijenti bili isključeni iz kliničkih ispitivanja. Rizik od krvarenja može biti povećan uz istovremenu primjenu antitrombocitne ili antikoagulacione terapije. Ukoliko nastupi krvarenje, pacijent se mora liječiti u skladu sa kliničkom slikom.

Smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore (LVEF)/disfunkcija lijeve komore

Prijavljeno je da trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom smanjuje LVEF i kod odraslih i kod pedijatrijskih pacijenata (vidjeti dio 4.8). U kliničkim ispitivanjima sprovedenim na pedijatrijskim pacijentima, medijana vremena do prve pojave smanjenja LVEF je bila oko mjesec dana. U kliničkim ispitivanjima na odraslim pacijentima, medijana vremena do prve pojave disfunkcije leve komore, srčane insuficijencije i smanjenja LVEF je bila između 2 i 5 mjeseci.

Trametinib treba primjenjivati uz oprez kod pacijenata sa narušenom funkcijom leve komore. U klinička ispitivanja nisu bili uključeni pacijenti sa disfunkcijom leve komore, insuficijencijom srca II, III ili IV klase prema klasifikaciji NYHA (engl. New York Heart Association, NYHA), akutnim koronarnim sindromom unutar prethodnih 6 mjeseci, klinički značajnim nekontrolisanim aritmijama i nekontrolisanom hipertenzijom; zbog toga nije poznata bezbednost primjene u toj populaciji. LVEF je potrebno procijeniti kod svih pacijenata pre početka liječenja trametinibom, jedan mjesec nakon početka liječenja, a zatim u intervalima od približno 3 mjeseca tokom liječenja (vidjeti deo o prilagođavanju doze udijelu 4.2).

Kod pacijenata koji su primjenjivali trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom bilo je povremenih prijava akutne, teške disfunkcije leve komore zbog miokarditisa. Potpuni oporavak je zapažen kod prekida liječenja. Ljekari treba da obrate pažnju na mogućnost pojave miokarditisa kod pacijenata koji su razvili nove ili im se pogoršavaju postojeći srčani znaci ili simptomi

Pireksija

Povišena tjelesna temperatura je zabeležena kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata u kliničkim ispitivanjima sa trametinibom (vidjeti dio 4.8). Incidencija i težina pireksije povećavaju se sa kombinovanom terapijom (vidjeti dio 4.4 u Sažetku karakteristika lijeka za dabrafenib tablete za oralnu suspenziju). Kod pacijenata koji primaju trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom pireksija može biti praćena jakom drhtavicom, dehidracijom i hipotenzijom koja u nekim slučajevima može dovesti do akutne bubrežne insuficijencije. Kod pedijatrijskih pacijenata koji su primjenjivali trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom, medijana vremena do prve pojave pireksije je iznosila 1,5 mjeseci.

Liječenje trametinibom i dabrafenibom treba privremeno prekinuti u slučaju porasta tjelesne temperature pacijenata na ≥ 38°C (vidjeti dio 5.1). U slučaju recidiva, terapija se takođe može privremeno prekinuti kod prvog simptoma pireksije. Potrebno je započeti terapiju antipireticima kao što je ibuprofen ili paracetamol. Potrebno je razmotriti primjenu oralnih kortikosteroida u slučajevima u kojima antipiretici nisu dovoljni. Pacijente treba procijeniti zbog znakova i simptoma infekcije. Nakon što se groznica povuče, terapija se može ponovno uvesti. Ako je groznica povezana sa drugim teškim znacima ili simptomima, nakon njenog povlačenja i prema kliničkoj indikaciji, terapiju treba ponovno započeti u sniženoj dozi (vidjeti dio 4.2).

Hipertenzija

Hipertenzija i hipotenzija su prijavljene kod pacijenata u kliničkim ispitivanjima trametiniba u kombinaciji sa dabrafenibom (vidjeti dio 4.8). Krvni pritisak treba meriti na početku i pratiti tokom liječenja, uz kontrolu hipertenzije uz standardnu terapiju prema potrebi.

Intersticijska bolest pluća (IBP)/pneumonitis

U ispitivanju faze III kod odraslih pacijenata, kod njih 2,4 % (5/211) liječenih monoterapijom trametinibom razvio se IBP ili pneumonitis; svih pet pacijenata moralo je biti hospitalizovano. Medijana vremena do prvog nastupa IBP-a ili pneumonitisa iznosila je 160 dana (raspon: od 60 do 172 dana). U dva ispitivanja kod odraslih pacijenata liječenih trametinibom u kombinaciji sa dabrafenibom, kod 1 % pacijenata razvio se pneumonitis ili IBP (vidjeti dio 4.8).

Primjena trametiniba mora se odložiti kod pacijenata kod kojih se sumnja na IBP ili pneumonitis, uključujući pacijente kod kojih se pojave novi ili progrediraju postojeći plućni simptomi i nalazi, uključujući kašalj, dispneju, hipoksiju, pleuralni izliv ili infiltrate, sve dok se ne sprovedu kliničke provere. Potrebno je trajno prekinuti primjenu trametiniba kod pacijenata kojima se dijagnostikuje IBP ili pneumonitis povezani sa liječenjem (vidjeti dio 4.2). Terapija dabrafenibom može se nastaviti u istoj dozi.

Oštećenje vida

Poremećaji povezani sa smetnjama vida, uključujući RPED i RVO, mogu se pojaviti kod liječenja trametinibom, u nekim slučajevima sa vremenskim razmakom od nekoliko mjeseci. U kliničkim ispitivanjima trametiniba kod odraslih pacijenata prijavljeni su simptomi poput zamagljenja vida, smanjene oštrine vida i drugih vizuelnih fenomena. U kliničkim ispitivanjima zabeleženi su uveitis i iridociklitis kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata liječenih trametinibom u kombinaciji sa dabrafenibom.

Trametinib se ne preporučuje kod pacijenata sa RVO-om u anamnezi. Nije ustanovljena bezbjednost trametiniba kod ispitanika sa predisponirajućim faktorima za RVO, uključujući nekontrolisani glaukom ili očnu hipertenziju, nekontrolisanu hipertenziju, nekontrolisanu šećernu bolest ili sindrome hiperviskoznosti ili hiperkoagulabilnosti u anamnezi.

Ako pacijenti u bilo kom trenutku tokom liječenja trametinibom prijave novonastale smetnje vida poput slabljenja centralnoga vida, zamagljenja vida ili gubitka vida, preporučuje se da se odmah uradi oftalmološki pregled. Ako se dijagnostikuje RPED, potrebno je slediti korake za prilagođavanje doze navedene u tabeli 4 (vidjeti dio 4.2); ako se dijagnostikuje uveitis, pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za dabrafenib tablete za oralnu suspenziju (dio 4.4). Kod pacijenata kojima se dijagnostkuje RVO, liječenje trametinibom se mora trajno prekinuti.

Nije potrebno prilagođavanje doze dabrafeniba kada se uzima u kombinaciji sa trametinibom nakon dijagnostikovanja RVO-a ili RPED-a. Nije potrebno prilagođavanje doze trametiniba kada se uzima u kombinaciji sa dabrafenibom nakon dijagnostikovanja uveitisa.

Osip

Osip je zabeležen kod 49% pedijatrijskih pacijenata u kliničkim ispitivanjima kada je trametinib primijenjen u kombinaciji sa dabrafenibom (vidjeti dio 4.8). Većina tih slučajeva bila je gradusa 1 ili 2 i nije zahtevala privremeni prekid primjene niti smanjenje doze.

Teške neželjene reakcije na koži

Prijavljeni su slučajevi teških neželjenih reakcija na koži (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCARs), uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom i reakcije na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), koje mogu biti životno ugrožavajuće ili smrtonosne, tokom kombinovane terapije ljekovima trametinibom/dabrafenibom kod odraslih pacijenata. Pre započinjanja liječenja, pacijenta treba posavjetovati na znake i simptome i pažljivo pratiti reakcije na koži. Ukoliko znaci i simptomi ukazuju na SCARs, potrebno je prekinuti liječenje.

Rabdomioliza

Rabdomioliza je prijavljena kod odraslih pacijenata koji su uzimali trametinib. U nekim slučajevima pacijenti su mogli nastaviti liječenje trametinibom. U težim slučajevima, bila je potrebna hospitalizacija, privremeni ili trajni prekid terapije. Znakovi ili simptomi rabdomiolize moraju se odgovarajuće klinički procijeniti i liječiti kako je indikovano.

Pankreatitis

Pankreatitis je zabeležen kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata liječenih trametinibom u kombinaciji sa dabrafenibom u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8). Neobjašnjive bolove u abdomenu potrebno je hitno ispitati, a ispitivanja treba da uključe merenje amilaza i lipaza u serumu. Nakon epizode pankreatitisa, pacijente treba pažljivo pratiti pri ponovnom započinjenju liječenja.

Bubrežna insuficijencija

Bubrežna insuficijencija je ustanovljena kod ≤1% odraslih pacijenata liječenih trametinibom u kombinaciji sa dabrafenibom. Primećeni slučajevi kod odraslih pacijenata su bili povezani sa pireksijom i dehidracijom, i dobro su reagovali na privremeni prekid doziranja i opšte suportivne mere. Granulomatozni nefritis je takođe prijavljen kod odraslih pacijenata. Tokom liječenja, pacijentima je potrebno redovno kontrolisati kreatinin u serumu. U slučaju porasta serumskog kreatinina, možda će biti potrebno privremeno prekinuti liječenje ako je to klinički indikovano. Trametinib nije ispitivan kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom (definisana kao kreatinin >1,5 x GGN-gornja granica normalne vrijednosti), zbog čega je potreban oprez u ovakvim slučajevima (vidjeti dio 5.2).

Događaji na nivou jetre

Neželjene reakcije na nivou jetre su prijavljene u kliničkim ispitivanjima kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata liječenih kombinacijom trametiniba i dabrafeniba (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se da se pacijentima prati funkcija jetre svake četiri nedjelje tokom 6 mjeseci nakon početka liječenja. Nakon toga se praćenje funkcije jetre može nastaviti ukoliko je klinički indikovano.

Oštećenje funkcije jetre

Budući da su metabolizam i izlučivanje putem žuči primarni putovi eliminacije trametiniba, trametinib je potrebno primjenjivati uz oprez kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Tromboza dubokih vena/embolija pluća

Embolija pluća ili tromboza dubokih vena se mogu pojaviti. Ako se kod pacijenta razviju simptomi embolije pluća ili tromboze dubokih vena kao što je nedostatak vazduha, bol u grudima, oticanje ekstremiteta, treba odmah da potraže medicinsku pomoć. Potrebno je trajno prekinuti liječenje kod životno ugrožavajuće embolije pluća.

Gastrointestinalni poremećaji

Kolitis i enterokolitis su prijavljeni kod pedijatrijskih pacijenata liječenih trametinibom u kombinaciji sa dabrafenibom (vidjeti dio 4.8). Kolitis i gastrointestinalna perforacija, uključujući smrtni ishod, prijavljeni su kod odraslih pacijenata. Trametinib je potrebno primjenjivati uz oprez kod pacijenata sa rizičnim faktorima za gastrointestinalnu perforaciju, uključujući divertikulitis u anamnezi, metastaze u gastrointestinalnom sistemu i istovremenu primjenu ljekova sa prepoznatim rizikom od gastrointestinalne perforacije.

Sarkoidoza

Kod odraslih pacijenata liječenih trametinibom u kombinaciji sa dabrafenibom prijavljeni su slučajevi sarkoidoze, koja uglavnom zahvata kožu, pluća, oči i limfne čvorove. U većini slučajeva je nastavljeno liječenje trametinibom i dabrafenibom. Ako je dijagnostifikovana sarkoidoza, treba razmotriti odgovarajuće liječenje

Žene u reproduktivnom periodu/Plodnost kod muškaraca

Pre započinjanja liječenja kod žena u reproduktivnom periodu, treba pružiti odgovarajuće savjete o efikasnim metodama kontracepcije. Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasne metode kontracepcije tokom terapije i tokom 16 nedjelja nakon poslednje doze lijeka Spexotras. Muške pacijente koji primjenjuju trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom treba obavestiti o mogućem riziku od smanjene spermatogeneze, koja može biti ireverzibilna (vidjeti dio 4.6).

Hemofagocitna limfohistiocitoza

U postmarketinškom periodu je zabeležena hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH) kod odraslih pacijenta liječenih trametinibom u kombinaciji sa dabrafenibom. Potreban je oprez kod primjene trametiniba u kombinaciji sa dabrafenibom. Ako se potvrdi HLH, potrebno je prekinuti terapiju trametinibom i dabrafenibom i započeti liječenje HLH-a.

Sindrom lize tumora (SLT)

Pojava SLTa, koji može biti smrtonosan, povezana je sa primjenom trametiniba u kombinaciji sa dabrafenibom (vidjeti dio 4.8). Rizični faktori za SLT uključuju visoko tumorsko opterećenje, prethodno postojeću hroničnu bubrežnu insuficijenciju, oliguriju, dehidrataciju, hipotenziju i zakiseljenu mokraću. Pacijente sa faktorima rizika za SLT je potrebno pomno pratiti i potrebno je razmotriti profilaktičku hidrataciju. SLT je potrebno liječiti tačno onako kako je klinički indikovano.

Pomoćne supstance

Sulfobutilbetadeksnatrijum

Lijek Spexotras oralni rastvor sadrži ciklodekstrin sulfobutilbetadeksnatrijum (100 mg/ml). Ciklodekstrini su pomoćne supstance koje mogu uticati na svojstva aktivne supstance i drugih ljekova. U nekliničkim ispitivanjima na životinjama kojima su ciklodekstrini primijenjeni intravenski, uočena je renalna toksičnost i ototoksičnost. Sa aspekta bezbjednosti ciklodekstrini su razmatrani tokom razvoja i procjene bezbjednosti primjene lijeka. Postoje ograničeni podaci o bezbjednosnim efektima ciklodekstrina kod dece < 2 godine.

Metilparahidroksibenzoat

Ovaj lijek sadrži metilparahidroksibenzoat, koji može uzrokovati alergijske reakcije (moguće i odložene).

Natrijum

Ovaj lijek sadrži 1,98 mg natrijuma po ml Spexotras oralnog rastvora, što odgovara 4 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama SZO za odraslu osobu pri najvećoj dnevnoj dozi trametiniba od 2 mg (40 ml).

Kalijum

Ovaj lijek sadrži kalijum, manje od 1 mmol (39 mg) po najvećoj dnevnoj dozi, tj. zanemarive količine kalijuma.

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

Efekat drugih ljekova na trametinib

S obzirom da se trametinib metabolizuje prvenstveno deacetilacijom u kojoj posreduju hidrolitički enzimi (npr. karboksilesteraze), nije verovatno da bi drugi ljekovi mogli uticati na njegovu farmakokinetiku putem metaboličkih interakcija (vidjeti dio 5.2). Interakcije između ljekova posredovane spomenutim hidrolitičkim enzimima ne mogu se isključiti te mogu uticati na izloženost trametinibu.

Trametinib je in vitro supstrat efluksnog transportera P-gp-a. Kako se ne može isključiti da jaka inhibicija hepatičnog P-gp-a može rezultirati povećanim nivoima trametiniba, preporučuje se oprez kad se trametinib primjenjuje istovremeno sa ljekovima koji su jaki inhibitori P-gp-a (npr. verapamil, ciklosporin, ritonavir, kinidin, itrakonazol).

Efekat trametiniba na druge ljekove

Zasnovano na in vitro i in vivo podacima, malo je verovatno da će trametinib značajno uticati na farmakokinetiku drugih ljekova putem interakcija sa CYP enzimima ili transporterima (vidjeti dio 5.2). Trametinib može uzrokovati prolaznu inhibiciju supstrata proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) (npr. pitavastatin) u crevima, što se može minimizirati odvojenom primjenom tih ljekova i trametiniba (sa razmakom od 2 sata).

Na osnovu kliničkih podataka, ne očekuje se gubitak efikasnosti hormonskih kontraceptiva kad se primjenjuju istovremeno sa trametinibom (vidjeti dio 5.2). Međutim, primjena sa dabrafenibom može učiniti hormonske kontraceptive manje efikasnim.

Efekat pomoćne supstance sulfobutilbetadeksnatrijuma na druge oralne ljekove niske bioraspoloživosti i uskog terapijskog indeksa

Oralni rastvor trametiniba sadrži 100 mg/ml sulfobutilbetadeksnatrijuma koji bi mogao uticati na rastvorljivost i bioraspoloživost drugih oralnih ljekova. Potreban je oprez kada se oralni rastvor trametiniba primjenjuje sa oralnim ljekovima koji imaju nisku bioraspoloživost i uzak terapijski indeks (npr. imipramin, dezipramin).

Takođe, za uputstvo o interakcijama dabrafeniba vidjeti dijelove 4.4 i 4.5 Sažetka karakteristika lijeka dabrafenib tableta za oralnu suspenziju.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod žena

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasne metode kontracepcije u toku terapije trametinibom i još 16 nedjelja nakon prestanka liječenja.

Primjena sa dabrafenibom može smanjiti efikasnost oralnih ili bilo kojih drugih sistemskih hormonskih kontraceptiva pa je tokom kombinovanog liječenja trametinibom i dabrafenibom potrebno koristiti efikasnu alternativnu metodu kontracepcije poput barijerne metode. Vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za dabrafenib tablete za oralnu suspenziju za dodatne informacije.

Trudnoća

Nema podataka o upotrebi trametiniba kod trudnica. Ispitivanja sprovedena na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Trametinib se ne treba primjenjivati kod trudnica osim ukoliko potencijalna korist za majku prevazilazi mogući rizik za fetus. Ako se trametinib primjenjuje tokom trudnoće ili ako pacijentkinja ostane trudna tokom primanja terapije trametinibom, pacijentkinju treba obavestiti o mogućim štetnim dejstvima na fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se trametinib izlučuje u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za odojče. Trametinib se ne treba davati majkama koje doje. Odluka o tome da li da se prekine sa dojenjem ili da se prekine terapija trametinibom se mora doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije za ženu.

Plodnost

Nema podataka o uticaju trametiniba na ljude. Nisu sprovedena ispitivanja plodnosti na životinjama, ali su primećeni efekti na reproduktivne organe ženki (vidjeti dio 5.3). Trametinib može uticati na plodnost kod ljudi.

Muškarci koji uzimaju trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom

Efekti na spermatogenezu uočeni su kod životinja koje su dobijale dabrafenib. Muški pacijenti koji uzimaju trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom trebaju biti informisani o potencijalnom riziku od narušene spermatogeneze, koja bi mogla biti ireverzibilna. Vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za dabrafenib tablete za oralnu suspenziju za dodatne informacije.

Trametinib ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pri razmatranju mogućnosti pacijenta za izvođenje zadataka pri kojima je potrebno rasuđivanje, motorne ili kognitivne veštine, treba imati na umu klinički status pacijenta kao i profil neželjenih dejstava trametiniba. Pacijente treba obavestiti o mogućem zamoru i poteškoćama sa očima koji mogu da utiču na navedene aktivnosti.

Sažetak bezbjednosnog profila

U kliničkim ispitivanjima sprovedenim kod pedijatrijskih pacijenata liječenih trametinibom u kombinaciji sa trametinibom, najčešće neželjene reakcije (prijavljene sa učestalošću ≥20%) su bile: pireksija (70%), osip (49%), glavobolja (47%), povraćanje (40%), umor (36%), suva koža (35%), proliv (34%), krvarenje (34%), mučnina (29%), akneiformni dermatitis (29%), bol u abdomenu (28%), neutropenija (26%), kašalj (24%) i povećani nivoi transaminaza (22%). Najčešće prijavljene teške neželjene reakcije (gradus 3/4) su bile: neutropenija (15%), pireksija (11%), povećani nivo transaminaza (6%) i povećanje težine (5%).

Dugoročni podaci o rastu i sazrevanju kosti kod pedijatrijskih pacijenata su trenutno ograničeni (vidjeti odjeljak 5.3).

Bezbjednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata je uglavnom konzistentan sa ranije ustanovljenim bezbjednosnim profilom kod odraslih pacijenata. Sljedeće dodatne neželjene reakcije su bile prijavljene kod odraslih pacijenata liječenih trametinib tabletama i dabrafenib kapsulama: planocelularni karcinom kože, seboroična keratoza, periferna neuropatija (uključujući senzornu i motornu neuropatiju), limfedem, suva usta, aktinička keratoza, bubrežna insuficijencija (često), melanom, akrokordon, sarkoidoza, horioretinopatija, pneumonitis, akutna bubrežna insuficijencija, nefritis, srčana insuficijencija, disfunkcija leve komore, intersticijalna bolest pluća, rabdomioliza (manje često), gastrointestinalna perforacija, hemofagocitna limfohisticitoza (retko), sindrom lize tumora, miokarditis, StevensJohnsonov sindrom, reakcija na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (nepoznata učestalost).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Bezbjednost trametiniba u kombinaciji sa dabrafenibom je procijenjena je u objedinjenom bezbjednosnom setu kojeg je činio 171 pedijatrijski pacijent u dva ispitivanja sa pacijentima sa uznapredovalim solidnim tumorima pozitivnim na BRAF V600 mutaciju. Četiri (2,3%) pacijenta su bila uzrasta 1 do <2 godine, 39 (22,8%) pacijenata je bilo uzrasta 2 do <6 godina, 54 (31,6%) pacijenata je bilo uzrasta 6 do <12 godina i 74 (43,3%) pacijenta je bilo uzrasta 12 do <18 godina pri uključivanju. Srednja vrijednost trajanja liječenja je bila 2,3 godine.

Neželjene reakcije (Tabela 5) su navedene u nastavku prema MedDRA klasi sistema organa i rangirana su prema učestalosti primjenom sljedeće konvencije: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000) i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane po opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Tabela 5Neželjene reakcije dabrafeniba u kombinaciji sa dabrafenibom

Infekcije i infestacije
Veoma često	Paronihija, nazofaringitis*1
Često	Infekcija mokraćnog sistema, celulitis
Benigne, maligne i neodređene neoplazne (uključujući ciste i polipe)
Veoma često	Kožni papilom
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Veoma često	Neutropenija2, anemija, leukopenija
Često	Trombocitopenija*
Poremećaji imunskog sistema
Često	Preosetljivost
Poremećaji metabolizma i prehrane
Često	Dehidracija, smanjeni apetit
Poremećaji nervnog sistema
Veoma često	Glavobolja, vrtoglavica*3
Poremećaji oka
Često	Zamagljeni vid, oštećenje vida, uveitis*4
Povremeno	Odvajanje retine, periorbitalni edem
Poremećaji srca
Često	Smanjena ejekciona frakcija, bradikardija*
Povremeno	Atrioventrikularni blok5
Vaskularni poremećaji
Veoma često	Krvarenje*6
Često	Hipertenzija, hipotenzija
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Veoma često	Kašalj*
Često	Dispnea
Gastrointestinalni poremećaji
Veoma često	Bol u abdomenu*, konstipacija, proliv, mučnina, povraćanje
Često	Pankreatitis, stomatitis
Povremeno	Kolitis*
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Veoma često	Akneiformni dermatitis7, suva koža8, pruritus, osip*9, eritem
Često	Generalizovani eksfolijativni dermatitis10, alopecija, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije, folikulitis, kožna lezija, panikulitis, hiperkeratoza, fotosenzibilnost11
Povremeno	Akutna febrilna neutrofilna dermatoza, kožne fisure, noćno znojenje, hiperhidroza
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva
Veoma često	Artralgija, bol u ekstremitetu
Često	Mijalgija, spazam mišića12
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primjene
Veoma često	Pireksija, umor13, povećanje težine
Često	Zapaljenje sluznice, edem lica*, jeza, periferni edem, bolest slična gripu
Ispitivanja
Veoma često	Povišene transaminaze*14
Često	Hiponatremija, hipofosfatemija, hiperglikemija, povišena alkalna fosfataza u krvi, povišena gama-glutamiltransferaza, povišena kreatin fosfokinaza u krvi
*Označava skup od dva ili više MedDRA preporučena pojma koji se smatraju klinički sličnim

Opis odabranih neželjenih reakcija

Povećanje težine

Povećanje težine je prijavljeno jedino u pedijatrijskoj populaciji. Bilo je prijavljeno kao neželjena reakcija kod 16% pedijatrijskih pacijenata uključujući slučajeve gradusa 3 kod 5% pacijenata uz stepen prekida u 0,6% pacijenata. Medijana vremena do prve pojave prijavljenog povećanja težine kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom je bio 3,5 mjeseca. Povećanje tjelesne težine u odnosu na početnu vrijednost za ≥2 kategorije percentila BMI (indeks tjelesne mase) za određeni uzrast je primećeno kod 36% pacijenata.

Krvarenje

Događaji krvarenja su primećeni kod 34% pedijatrijskih pacijenata, sa događajima gradusa 3 zabeleženih kod 1,2% pacijenata. Najčešći događaj krvarenja (epistaksa) je zabeležen kod 18% pedijatrijskih pacijenata. Medijana vremena do prve pojave događaja krvarenja kod pedijatrijskih pacijenata je bio 2,64 mjeseca. Kod odraslih pacijenata koji su uzimali kombinaciju trametiniba i dabrafeniba zabeleženi su hemoragijski događaji, uključujući obilne hemoragijske događaje i smrtonosna krvarenja.

Rizik od krvarenja može biti povišen uz istovremenu primjenu antiagregacione ili antikoagulacione terapije. Ukoliko dođe do krvarenja, pacijent se mora liječiti u skladu sa kliničkom slikom (vidjeti dio 4.4).

Smanjenje ejekcione frakcije leve komore (LVEF)/disfunkcija leve komore

Smanjeni LVEF je zabeležen kod 5,3% pedijatrijskih pacijenata, sa događajima 3. gradusa zabeleženim kod <1% pacijenata. Medijana vremena do prve pojave smanjenja LVEF je bila oko mjesec dana. U kliničkim ispitivanjima kod odraslih pacijenata, medijana vremena do prve pojave disfunkcije leve komore, insuficijencije srca i smanjenja LVEF-a je iznosila 2 do 5 mjeseci.

Pacijenti čija je vrijednost LVEF-a bila niža od donje granice normalnih vrijednosti za ustanovu nisu bili uključivani u klinička ispitivanja sa trametinibom. Trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa stanjima koja mogu oštetiti funkciju leve komore (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Pireksija

Pireksija je zabeležena u kliničkim ispitivanjima sa trametinibom u monoterapiji i u kombinaciji sa dabrafenibom; međutim, incidenca i težina pireksije povećavaju se sa kombinovanom terapijom (vidjeti dio 4.4). Pireksija je zabeležena u 70 % pedijatrijskih pacijenata, uz pojavu događaja gradusa 3 u 11 % pacijenata. Vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za dabrafenib tablete za oralnu suspenziju.

Događaji na nivou jetre

Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata u kliničkim ispitivanjima trametiniba u kombinaciji sa dabrafenibom su prijavljene neželjene reakcije na nivou jetre. U pedijatrijskoj populaciji za procjenu bezbjednosti, povišene vrijednosti ALT i AST su bile vrlo česte, prijavljene kod 13% i 16% pacijenata (vidjeti dio 4.4). Kod odraslih pacijenata najčešće neželjene reakcije povezane sa jetrom bile su povišene vrijednosti ALT-a i AST-a, koje su većinom bile gradusa 1 ili 2. Kod monoterapije trametinibom se više od 90 % tih događaja na nivou jetre javilo unutar prvih 6 mjeseci liječenja. Događaji na nivou jetre bili su uočeni u kliničkim ispitivanjima u kojima se kontrola sprovodila svake četiri nedjelje. Kod pacijenata koji se liječe trametinibom preporučuje se kontrolisati funkciju jetre svake četiri nedjelje tokom 6 mjeseci. Nakon toga se praćenje funkcije jetre može nastaviti kako je klinički indikovano (vidjeti dio 4.4).

Promjene vrijednosti krvnog pritiska

Hipertenzija je zabilježena kod 2,3% pedijatrijskih pacijenata, sa događajima težine gradusa 3 koji su se pojavili kod 1,2% pacijenata. Medijana vremena do prve pojave hipertenzije kod pedijatrijskih pacijenata je bila 5,4 mjeseca.

Hipotenzija je zabilježena kod 4,1% pedijatrijskih pacijenata, sa pojavom događaja gradusa ≥ 3 kod 2,3% pacijenata. Medijana vremena do prve pojave hipotenzije kod pedijatrijskih pacijenata je bila 2,2 mjeseca.

Krvni pritisak se mora izmeriti na početku i pratiti tokom liječenja, a hipertenziju po potrebi kontrolisati standardnom terapijom (vidjeti dio 4.4)

Intersticijska bolest pluća (IBP)/pneumonitis

Pacijenti liječeni trametinibom mogu razviti IBP ili pneumonitis. Primjenu trametiniba je potrebno odložiti kod pacijenata kod kojih se sumnja na IBP ili pneumonitis, uključujući pacijente kod kojih se pojave novi ili progrediraju postojeći plućni simptomi i nalazi, uključujući kašalj, dispneju, hipoksiju, pleuralni izliv ili infiltrate, sve dok se ne sprovedu kliničke pretrage. Primjenu trametiniba je potrebno trajno prekinuti kod pacijenata kojima je dijagnostikovan IBP ili pneumonitis povezan sa liječenjem (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Poremećaj vida

Kod pedijatrijskih pacijenata liječenih trametinibom u kombinaciji sa dabrafenibom, zabilježene su oftalmološke reakcije, uključujući uveitis 3,5 % i iridociklitis 1,8 %. Uveitis gradusa 3 se pojavio kod 1,8 % pedijatrijskih pacijenata. Odvajanje pigmentnog epitela retine (RPED) se pojavilo kod < 1 % pedijatrijskih pacijenata. Kod liječenja trametinibom kod odraslih pacijenata primijećeni su poremećaji povezani sa smetnjama vida, uključujući RPED i RVO. U kliničkim ispitivanjima trametiniba kod odraslih prijavljeni su simptomi poput zamagljenja vida, smanjene oštrine vida i drugih smetnji vida (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Osip

Osip je primijećen kod 49 % pedijatrijskih pacijenata liječenih kombinacijom trametiniba i dabrafeniba u objedinjenoj populaciji u kojoj se ispitivala bezbjednost. Većina tih slučajeva bila je gradusa 1 ili 2 i nije zahtijevala privremene prekide primjene niti smanjenja doze (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Rabdomioliza

Rabdomioliza je prijavljena kod odraslih pacijenata koji su uzimali trametinib. Znakovi ili simptomi rabdomiolize zahtijevaju odgovarajuću kliničku procjenu i liječenje kako je indikovano (vidjeti dio 4.4).

Pankreatitis

Pankreatitis je prijavljen kod 1,2% pedijatrijskih pacijenata, sa <1% pacijenata sa gradusom 3 težine. Neobjašnjive bolove u abdomenu treba hitno ispitati, a pregledi treba da obuhvataju mjerenje amilaza i lipaza u serumu. Poslije epizode pankreatitisa, pacijente treba pažljivo pratiti pri ponovnom uvođenju dabrafeniba (vidjeti dio 4.4).

Bubrežna insuficijencija

Bubrežna insuficijencija je zabilježena kod primjene trametiniba u kombinaciji sa dabrafenibom. Bubrežna insuficijencija zbog prerenalne azotemije povezane sa pireksijom ili granulomatoznim nefritisom je bila manje česta kod odraslih pacijenata; međutim, trametinib nije ispitivan kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom (definisana kao kreatinin >1,5 x GGN). U takvim slučajevima je potreban oprez (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Nisu prijavljeni akutni simptomi predoziranja kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom u kliničkim ispitivanjima. Perzistentno predoziranje trametinibom može rezultirati pojačanim osipom, smanjenim LVEF-om ili abnormalnostima retine. Ne postoji specifična terapija u slučaju predoziranja. Ako dođe do predoziranja, pacijentu treba pružiti suportivnu negu uz odgovarajući nadzor ako se ukaže potreba.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein-kinaze, inhibitori mitogenom aktivirane protein-kinaze (MEK)

ATC kod: L01EE01

Mehanizam dejstva

Trametinib je reverzibilan, visoko selektivan, alosterički inhibitor aktivacije mitogenom aktivirane kinaze 1 regulisane ekstracelularnim signalima (engl. mitogen-activated extracellular signal regulated kinase 1, MEK1) i MEK2 kao i inhibitor aktivnosti MEK kinaze. MEK proteini su sastavni djelovi signalnog puta kinaze regulisane ekstracelularnim signalima (engl. extracellular signal-regulated kinase, ERK). Kod raka kod ljudi, spomenuti signalni put često aktiviraju mutirani oblici BRAF proteina, koji aktivira MEK. Trametinib inhibira aktivaciju MEK proteina koju uzrokuje BRAF protein te inhibira aktivnost MEK kinaze.

Kombinacija sa dabrafenibom

Dabrafenib je inhibitor RAF kinaza. Onkogene mutacije u BRAF genu dovode do konstitutivne aktivacije RAS/RAF/MEK/ERK puta.

Prema tome, trametinib i dabrafenib inhibiraju dvije kinaze u ovom putu, MEK i RAF, pa zato kombinacija omogućuje istovremenu inhibiciju puta. Kombinacija trametiniba sa dabrafenibom je pokazala antitumorsku aktivnost u ćelijskim linijama raka pozitivnog na mutaciju BRAF V600 in vitro i odlaže pojavu rezistencije u ksenograftima pozitivnim na mutaciju BRAF V600 in vivo.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Pedijatrijska populacija

Klinička efikasnost i bezbjednost kombinacije dabrafeniba i trametiniba za liječenje pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 do <18 godina sa gliomom pozitivnim na BRAF V600 mutaciju je procijenjena u multicentričnom otvorenom kliničkom ispitivanju faze II (EudraCT 2015-004015-20). Pacijenti sa gliomom niskog gradusa (WHO 2016 gradus 1 i 2) koji su zahtijevali prvu sistemsku terapiju su bili randomizovani u odnosu 2:1 na kombinaciju dabrafeniba sa trametinibom ili kombinaciju karboplatina sa vinkristinom, a pacijenti sa relapsnim ili refraktornim gliomom visokog gradusa (WHO 2016 gradus 3 i 4) su bili uključeni u kohortu sa jednom granom sa kombinacijom dabrafeniba i trametiniba.

Status BRAF mutacije je identifikovan prospektivno putem lokalnog testa ili centralnog laboratorijskog testa lančane reakcije polimerazom (engl. polymerase chain reaction, PCR) u stvarnom vremenu kada lokalni test nije bio dostupan. Osim toga, izvršeno je retrospektivno testiranje dostupnih uzoraka tumora u centralnoj laboratoriji kako bi se potvrdila BRAF mutacija V600E.

Doziranje dabrafeniba i trametiniba u kliničkom ispitivanju je zavisilo je od uzrasta i težine, sa dabrafenibom koji se oralno dozirao u dozi od 2,625 mg/kg dvaput dnevno za uzrast <12 godina i 2,25 mg/kg dvaput dnevno za uzrast od 12 godina i starije; trametinib je doziran oralno u dozi od 0,032 mg/kg jednom dnevno za uzrast <6 godina i 0,025 mg/kg jednom dnevno za uzrast od 6 godina i starije. Doze dabrafeniba su bile ograničene na 150 mg dvaput dnevno, a doze trametiniba na 2 mg jednom dnevno. Karboplatin i vinkristin su dozirani na osnovu uzrasta i tjelesne površine u dozama od 175 mg/m2 odnosno 1,5 mg/m2, kao infuzije jednom nedjeljno. Karboplatin i vinkristin su primijenjeni u jednom uvodnom ciklusu od 10 nedjelja nakon koga je slkedilo osam ciklusa od 6 nedjelja terapije održavanja.

Primarna mjera ishoda efikasnosti u obe grupe je bila ukupan stepen odgovora (engl. overall response rate (ORR), zbir potvrđenih potpunih (engl. Complete Response, CR) i djelimičnih odgovora (engl. Partial Response, PR)) nezavisnim pregledom na osnovu RANO (2017) kriterijima za LGG kohortu i RANO (2010) kriterijima za HGG kohortu. Primarna analiza je sprovedena kada su svi pacijenti u obje grupe završili terapiju od najmanje 32 nedjelje. Završna analiza sprovedena je 2 godine nakon završetka uključivanja u obe kohorte.

Pedijatrijski gliom niskog gradusa sa pozitivnom BRAF mutacijom (WHO gradus 1 i 2)

U kohorti glioma niskog gradusa, 110 pacijenata je randomizovano na dabrafenib i trametinib (n=73) ili karboplatin i vinkristin (n=37). Medijana uzrasta je bila 9,5 godina, sa 34 pacijenta (30,9%) uzrasta od 12 mjeseci do <6 godina, 36 pacijenata (32,7%) uzrasta od 6 do <12 godina i 40 pacijenata (36,4%) uzrasta od 12 do <18 godina; 60% su bile žene. Većina pacijenata (80%) je imala gliom gradusa 1 pri početnoj dijagnozi. Najčešće patologije su bile pilocitični astrocitom (30,9%), gangliogliom (27,3%) i nespecifični LGG (18,2%). Metastaze su bile prisutna kod 9 pacijenata (8,2%). Prethodna hirurška procedura je zabilježena kod 91 pacijenta (82,7%), i među tim pacijentima procedura na poslednjoj hirurškoj intervenciji kod 28 pacijenata (25,5%) je bila resekcija. Sistemska primjena kortikosteroida je zabilježena kod 44 pacijenata (41,5%).

U vreme primarne analize, ORR je u grupi koja je primala dabrafenib i trametinib pokazao statistički značajno poboljšanje u odnosu na karboplatin i vinkristin. Naknadno hijerarhijsko testiranje je takođe pokazalo statistički značajno poboljšanje u preživljavanju bez progresije bolesti (engl. Progression-Free Survival, PFS) u odnosu na hemoterapiju (Tabela 6).

U vreme primarne analize, sprovedene nakon što su svi pacijenti završili najmanje 32 nedjelje liječenja ili su ranije prekinuli, podaci o ukupnom preživljavanju (engl. Overall Survival, OS) su još bili nezreli (jedan smrtni slučaj prijavljen je u grupi koja je primala kombinaciju karboplatina i vinkristina).

Tabela 6Odgovor i preživljavanje bez progresije bolesti na osnovu nezavisne recenzije u pivotalnom ispitivanju G2201 (LGG kohorta, primarna analiza)

	Dabrafenib + Trametinib	Karboplatin + Vinkristin
Najbolji ukupni odgovor
Potpuni odgovor (CR), n (%)	2 (2,7)	1 (2,7)
Djelimični odgovor (PR), n (%)	32 (43,8)	3 (8,1)
Stabilna bolest (SD), n (%)	30 (41,1)	15 (40,5)
Progresivna bolest (PD), n (%)	8 (11,0)	12 (32,4)
Nepoznato, n (%)	1 (1,4)	6 (16,2)1
Ukupan procenat odgovora
ORR (CR+PR), 95% CI	46,6% (34,8 – 58,6%)	10,8% (3,0 – 25,4%)
Hazard ratio2, p-vrijednost	7,19 (2,3 – 22,4), p<0,001
Razlika rizika	35,8% (20,6 – 51,0)
Preživljavanje bez progresije (PFS)
Medijana (mjeseci), (95% CI)	20,1 (12,8 - NP)	7,4 (3,6 – 11,8)
Hazard ratio (95% CI), p-vrijednost	0,31 (0,17 – 0,55), p<0,001
NP=nije moguće procijeniti

U vrijeme završne analize (medijana trajanja praćenja: 39,0 mjeseci), ORR zasnovan na nezavisnoj recenziji bio je 54,8 % u D+T grani i 16,2 % u C+V grani sa odnosom izgleda od 6,26. Analiza je takođe potvrdila poboljšan PFS u odnosu na hemoterapiju na osnovu nezavisne recenzije sa procijenjenim smanjenjem rizika od progresije/smrti od 64 % (hazard ratio 0,36). Medijana PFS-a bila je 24,9 mjeseci u D+T grani i 7,2 mjeseca u C+V grani. Nisu zabilježeni dodatni smrtni slučajevi ni u jednom grani u vrijeme završne analize.

Slika 1Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez progresije na osnovu nezavisne recenzije u pivotalnom ispitivanju G2201 (LGG kohorta, završna analiza)

25363002845270Vrijeme (Mjeseci)020000Vrijeme (Mjeseci)-3155951202690Vjerovatnoća (%)00Vjerovatnoća (%)32639016573500

Pedijatrijski gliom visokog gradusa sa pozitivnom BRAF mutacijom (WHO gradusa 3 i 4)

U kohortu sa gliomom visokog gradusa sa jednom granom, 41 pacijent sa relapsom ili refraktornim HGGom je bio uključen i liječen dabrafenibom i trametinibom. Medijana uzrasta je bila 13,0 godina, sa 5 pacijenata (12,2%) uzrasta od 12 mjeseci do <6 godina, 10 pacijenata (24,4%) uzrasta od 6 do <12 godina i 26 pacijenata (63,4%) uzrasta od 12 do <18 godina; 56% su bile žene. Histološki stepen pri početnoj dijagnozi je bio gradus 4 kod 20 pacijenata (48,8%), gradus 3 kod 13 pacijenta (31,7%), gradus 2 kod 4 pacijenta (9,8%), gradus 1 kod 3 pacijenta (7,3%) i nedostaje podatak za 1 pacijenta (2,4%). Najčešće patologije su bile multiformni glioblastom (31,7%), anaplastični pleomorfni ksantoastrocitom (14,6%), nespecificirani HGG (9,8%) i pleomorfni ksantoastrocitom (9,8%). Prethodni hirurški zahvat zabilježen je kod 40 pacijenata (97,6%), i među tim pacijentima procedura na poslednjem hirurškom zahvatu je bila resekcija kod 24 pacijenta (58,5%). Prethodna antineoplastična hemoterapija je prijavljena kod 33 pacijenta (80,5%). Prethodna radioterapija je prijavljena kod 37 pacijenta (90,2%). Sistemska primjena kortikosteroida tokom liječenja u ispitivanju je zabilježena kod 24 pacijenta (58,5%).

U vrijeme završne analize (medijana trajanja praćenja: 45,2 mjeseca), ORR na osnovu nezavisne recenzije bio je 56,1 % (23/41), (95 % CI: 39,7; 71,5): CR kod 14 pacijenata (34,1 %) i PR kod 9 pacijenata (22,0 %). Medijana trajanja odgovora (engl. duration of response, DOR) bila je 27,4 mjeseca (95 % CI: 9,2; NP)

Farmakokinetička svojstva trametiniba većinom su određena u odraslih pacijenata koji su koristili čvrstu formulaciju (tablete). Farmakokinetika trametiniba nakon jednokratnog ili ponovljenog doziranja prilagođenog tjelesnoj masi takođe je procijenjena kod 244 pedijatrijska pacijenata. Farmakokinetičke karakteristike (stopa apsorpcije lijeka i klirens lijeka) trametiniba kod pedijatrijskih pacijenata bile su uporedive sa onima kod odraslih. Utvrđeno je da težina utiče na peroralni klirens trametiniba, dok starost ne utiče. Farmakokinetička izloženost trametinibu pri preporučenoj dozi prilagođenoj tjelesnoj masi kod pedijatrijskih pacijenata bila je unutar raspona onih zabilježenih kod odraslih.

Resorpcija

Trametinib oralni rastvor brzo se apsorbuje sa medijanom vremena do postizanje maksimalne koncentracije u plazmi (Tmax) od 1 sata nakon uzimanja doze. Srednja vrijednost apsolutne peroralne bioraspoloživosti trametinib tableta iznosila je 72 %. U ispitivanju relativne bioraspoloživosti u poređenju formulacije oralnog rastvora i formulacije tablete nakon primjene jedne doze natašte kod odraslih, primjena formulacije oralnog rastvora je rezultirala sa 12 % većim PIK(0-inf), 10 % većim PIK(0-last) i 71 % većim Cmax u odnosu na formulaciju tablete.

Izloženost trametinibu porasla je proporcionalno dozi za raspon doze između 0,125 mg i 4 mg nakon ponovljenog doziranja jedanput dnevno.

U pivotalnom pedijatrijskom ispitivanju, geometrijska srednja vrijednost (%CV) Cmax i PIKtau u stanju dinamičke ravnoteže bila je 22,7 ng/ml (41,1 %) i 339 ng*hr/ml (22,2 %) u kohorti LGG odnosno 21,3 ng/ml (36,3 %) i 307 ng*hr/ml (22,8 %) u kohorti HGG.

Trametinib se akumulira kod ponovljenog doziranja jedanput dnevno. Uočena je srednja vrijednost akumulacije od 6,0 pri dozi od 2 mg jedanput dnevno za formulaciju tablete. Stanje dinamičke ravnoteže postignuto je do 15. dana.

Uticaj hrane

Uticaj hrane na farmakokinetiku rekonstituiranog oralnog rastvora nije ispitivan. Primjena jedne doze trametiniba (u formulaciji tablete) uz visokokaloričan obrok sa visokim udjelom masti rezultirala je smanjenjem Cmax od 70 %, odnosno PIK-a od 10 % u poređenju sa uslovima natašte.

Distribucija

Vezanje trametiniba za proteine u ljudskoj plazmi iznosi 97,4 %. Volumen distribucije trametiniba iznosi približno 1200 L, što je izmjereno nakon primjene intravenske mikrodoze od 5 μg.

Biotransformacija

Ispitivanja in vitro i in vivo pokazala su da se trametinib prvenstveno metaboliše deacetilacijom, samom ili u kombinaciji uz monooksigenaciju. Deacetilirani metabolit je dalje metabolizovan glukuronidacijom. Oksidacija putem CYP3A4 smatra se sporednim metaboličkim putem. Deacetilacija je posredovana karboksilesterazama 1b, 1c i 2, sa mogućim doprinosom drugih hidrolitičkih enzima.

Nakon jednokratnog i ponovljenog doziranja trametiniba, glavna cirkulišuća komponenta u plazmi je trametinib u neizmenjenom obliku.

Eliminacija

Terminalno poluvrijeme eliminacije nakon primjene jedne doze iznosi 127 sati (5,3 dana). Prividni klirens trametiniba kod pedijatrijskih pacijenata (medijana tjelesne mase: 32,85 kg) bila je 3,44 L/h (CV od 20 %).

Nakon primjene jedne radioaktivno označene doze trametiniba u obliku rastvora, pronađena je mala količina ukupne doze nakon 10-dnevnog razdoblja prikupljanja (< 50 %), što je posljedica dugog poluvremena eliminacije. Jedinjenja koji potiču od trametiniba se pretežno izlučuju u stolicu (> 80 % pronađene radioaktivnosti) i manjim dijelom u urin (< 19 %). Manje od 0,1 % izlučene doze pronađeno je u neizmijenjenom obliku u mokraći.

Interakcije ljekova

Uticaj trametiniba na enzime i transportere koji metabolišu ljekove

In vitro i in vivo podaci pokazuju da je malo vjerovatno da će trametinib uticati na farmakokinetiku drugih ljekova. Zasnovano na in vitro ispitivanjima, trametinib nije inhibitor CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 ni CYP3A4. Zasnovano na in vitro ispitivanjima, trametinib je inhibitor CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19, induktor CYP3A4 te inhibitor transportera OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, P-gp-a i BCRP-a. Međutim, s obzirom na nisku dozu i nisku kliničku sistemsku izloženost u odnosu na potentnost inhibicijske ili indukcijske vrijednosti in vitro, smatra se da trametinib nije inhibitor niti induktor spomenutih enzima ili transportera in vivo, iako je moguća prolazna inhibicija supstrata BCRP-a u crijevu (vidjeti dio 4.5).

Uticaj drugih ljekova na na trametinib

In vivo i in vitro podaci pokazuju da je malo vjerovatno da će drugi ljekovi uticati na farmakokinetiku trametiniba. Trametinib nije supstrat CYP enzima niti transportera BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2, i MATE1. Trametinib je in vitro supstrat BSEP-a i efluksnog transportera P-gp-a. Iako inhibicija BSEP-a vjerovatno neće uticati na izloženost trametinibu, povišeni nivoi trametiniba kod jake inhibicije hepatičnog P-gp-a ne mogu se isključiti (vidjeti dio 4.5).

Uticaj trametiniba na druge ljekove

Efekat ponovljene doze trametiniba na farmakokinetiku kombinovanih oralnih kontraceptiva, noretindrona i etinilestradiola, u stanju dinamičke ravnoteže, ocijenjen je u kliničkom ispitivanju koje se sastojalo od 19 pacijentkinja sa solidnim tumorima. Izloženost noretindronu povećala se za 20 %, a izloženost etinilestradiolu bila je slična prilikom istovremene primjene sa trametinibom. Na osnovu tih rezultata, ne očekuje se gubitak efikasnosti hormonskih kontraceptiva kad se primjenjuju istovremeno sa trametinibom.

Posebne populacije pacijenata

Oštećenje funkcije jetre

Analiza populacijske farmakokinetike te podaci iz ispitivanja kliničke farmakologije kod odraslih pacijenata sa normalnom funkcijom jetre ili sa blagim, umjerenim ili teškim povišenjima bilirubina i/ili AST-a (prema klasifikaciji Nacionalnog instituta za rak [engl. National Cancer Institute, NCI]) pokazuju da funkcija jetre nema značajan uticaj na klirens trametiniba nakon peroralne primjene.

Oštećenje funkcije bubrega

S obzirom na nizak nivo izlučivanja trametiniba putem bubrega, malo je vjerovatno da će oštećenje funkcije bubrega imati klinički značajan uticaj na farmakokinetiku trametiniba. Farmakokinetika trametiniba okarakterisana je na osnovu analize populacijske farmakokinetike kod 223 odrasla pacijenata sa blagim i 35 odraslih pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije uključenih u klinička ispitivanja trametiniba. Blago i umjereno oštećenje bubrežne funkcije nije uticalo na izloženost trametinibu (< 6 % u svakoj grupi). Nema dostupnih podataka o pacijentima sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.2).

Rasa

Nema dovoljno podataka za procjenu mogućeg uticaja rase na farmakokinetiku trametiniba jer je kliničko iskustvo ograničeno na belu rasu.

Pol

Na osnovu analize populacione farmakokinetike kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata, pokazano je da pol utiče na peroralni klirens trametiniba. Iako se predviđa da će izloženost biti veća kod pacijentkinja ženskog pola nego kod pacijenata muškog pola, malo je verovatno da bi te razlike mogle biti klinički značajne i zbog toga nije potrebno prilagođavati dozu.

Nisu sprovedena ispitivanja karcinogenosti sa trametinibom. Trametinib nije bio genotoksičan u ispitivanjima u kojima su se procjenjivale reverzne mutacije bakterija, hromozomske aberacije u ćelijama sisara i mikronukleusi u koštanoj srži pacova.

Budući da je u ispitivanjima sa primjenom ponovljenih doza primijećeno povećanje broja cističnih folikula i smanjenje broja žutih tela kod ženki pacova pri izloženosti manjom od kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu PIK-a, trametinib bi mogao štetno uticati na plodnost žena.

Dodatno, kod mladih pacova kojima je davan trametinib uočeno je smanjenje mase jajnika, blaga kašnjenja u pojavi karakteristika ženskog polnog sazrevanja (vaginalni otvor i povećana incidenca istaknutih terminalnih završetaka pupoljaka unutar mliječne žlezde) i blaga hipertrofija površine epitela maternice. Svi ovi učinci su bili reverzibilni nakon razdoblja bez liječenja i mogli su se pripisati farmakološkom efektu lijeka. Međutim, u ispitivanjima toksičnosti na pacovima i psima u trajanju do 13 nedjelja nisu primećeni efekti liječenja na reproduktivna tkiva mužjaka.

U ispitivanjima embriofetalne razvojne toksičnosti na pacovima i kunićima trametinib je izazvao toksičnost za majku i razvojnu toksičnost. Kod pacova su primijećeni smanjena težina ploda i povećan post-implantacijski gubitak pri izloženostima koje su bile manje ili blago veće od kliničke izloženosti kod ljudi na temelju PIK-a. U ispitivanju embriofetalne razvojne toksičnosti kod kunića primijećeni su smanjena tjelesna masa ploda, povećan broj pobačaja, povećana incidenca nepotpunog okoštavanja i koštanih malformacija pri izloženostima koje su bile manje od kliničke izloženosti na temelju PIK-a.

U ispitivanjima sa primjenom ponovljenih doza, učinci koji nastaju kao posljedica izloženosti trametinibu primijećeni su uglavnom na koži, u gastrointestinalnom sistemu, hematološkom sistemu, na kostima i u jetri. Većina ovih nalaza bila je reverzibilna nakon oporavka bez primjene lijeka. Kod pacova su primijećene hepatocelularna nekroza i povišene vrijednosti transaminaza nakon 8 nedjelja primjene doze ≥ 0,062 mg/kg/dan (približno 0,8 puta kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu PIK-a).

Kod miševa su nakon 3 nedjelje primjene trametiniba u dozi ≥ 0,25 mg/kg/dan (izloženost približno 3 puta veća od kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu PIK-a) primijećeni usporeni srčani otkucaji, smanjena težina srca i smanjena funkcija lijeve komore bez histopatoloških promena na srcu, koji su trajali do 3 nedjelje. Kod odraslih pacova se mineralizacija većeg broja organa povezivala sa povećanjem koncentracije fosfora u serumu i bila je usko povezana sa nekrozom srca, jetre i bubrega te plućnim krvarenjem pri izloženostima koje su bile uporedive sa kliničkom izloženošću kod ljudi. Kod pacova su primijećene hipertrofija epifizne ploče i povećanje koštane pregradnje. Kod pacova i pasa koji su primali trametinib u dozi jednakoj ili manjoj od kliničke izloženosti kod ljudi primijećena je nekroza koštane srži, atrofija limfnog tkiva u timusu i limfnog tkiva pridruženog sluznici gastrointestinalnog sistema te nekroza limfnog tkiva u limfnim čvorovima, slezeni i timusu, sve navedene pojave mogu oštetiti imunološku funkciju. Kod mladih pacova uočena je povećana masa srca bez histopatoloških nalaza pri dozi od 0,35 mg/kg/dan (izloženost približno 2 puta veća od kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu PIK-a).

Trametinib je bio fototoksičan u in vitro 3T3 NRU (engl. Neutral Red Uptake) testu fototoksičnosti na fibroblastima miševa, pri koncentracijama značajno višim od kliničkih izloženosti kod ljudi (IC50 pri 2,92 µg/ml, ≥ 130 puta veće od kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu Cmax), što upućuje na nizak rizik za fototoksičnost kod pacijenata koji uzimaju trametinib.

Kombinacija sa dabrafenibom

U ispitivanju na psima koji su primali trametinib i dabrafenib u kombinaciji tokom 4 nedjelje, zabilježeni su znaci gastrointestinalne toksičnosti i smanjena celularnost limfnog tkiva timusa pri manjim izloženostima nego kod pasa kojima je davan samo trametinib. Inače su primijećene slične toksičnosti kao u poređenju sa ispitivanjima monoterapije ovih ljekova.

6. FARMACEUTSKI PODACI

Sulfobutilbetadeks natrijum

Sukraloza (E 955)

Limunska kiselina monohidrat (E 330)

Dinatrijum hidrogenfosfat (E 339)

Kalijum sorbat (E 202)

Metil parahidroksibenzoat (E 218)

Aroma jagode

Nije primjenljivo.

Prašak za oralni rastvor

3 godine.

Rekonstituirani oralni rastvor

Čuvati na temperaturi ispod 25ºC.

Ne zamrzavati.

Svu neiskorišćenu količinu rastvora, potrebno je baciti 35 dana nakon rekonstitucije.

Čuvati u frižideru (2°C - 8°C).

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka pogledati dio 6.3.

Unutrašnje pakovanje je smeđa staklena bočica od 180 ml sa zatvaračem sa navojem sa zaštitom od otvaranja za djecu, koja sadrži 12 g praška.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze jedna bočica, jedan utisni nastavak za bočicu, jedan špric za oralno doziranje od 20 ml sa graduisanim oznakama od po 0,5 ml, namijenjen za višekratnu primjenu i Uputstvo za lijek.

Farmaceut mora rekonstituisati lijek u oralni rastvor prije izdavanja.

Uputstvo za rekonstituciju (samo za farmaceute):

1.Operite i osušite ruke.

2.Provjerite rok trajanja praška na bočici.

3.Lupkajte prstima po bočici da se prašak rastrese.

4.Skinite zatvarač i dodajte 90 ml destilovane ili prečišćene vode u bočicu sa praškom.

5.Pričvrstite zatvarač i okrećite bočicu više puta do 5 minuta, odnosno sve do potpunog rastvaranja. Takođe, bočicu možete lagano protresti.

6.Odvojite nastavak za bočicu sa šprica za oralno doziranje. Skinite zatvarač sa bočice i utisnite nastavak za bočicu u grlo bočice. Snažno pritisnite do potpunog umetanja nastavka za bočicu. Nastavak za bočicu treba biti potpuno u ravni sa grlom bočice.

7.Na kutiji napišite datum pripreme rastvora. Rok trajanja rastvora je 35 dana nakon pripreme.

8.Obavijestite pacijenta o dozi i datumu kada je rastvor pripremljen.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Dokumenta

Sažetak karakteristika lijeka

Lijek Spexotras sadrži aktivnu supstancu trametinib.

Koristi se u kombinaciji sa drugim lijekom (dabrafenib tablete za oralnu suspenziju) kod djece uzrasta od 1 godine i stariju za liječenje vrste tumora mozga koji se zove gliom.

Lijek Spexotras se može koristiti kod pacijenata sa:

• gliomom niskog gradusa

• gliomom visokog gradusa kada je pacijent primio najmanje jedno zračenje i/ili hemoterapiju.

Lijek Spexotras u kombinaciji sa dabrafenib tabletama za oralnu suspenziju se primjenjuje za liječenje pacijenata čiji tumor mozga ima specifičnu mutaciju (promjenu) u takozvanom BRAF genu. Ova mutacija dovodi do toga da tijelo proizvodi pogrešne proteine koji zauzvrat mogu izazvati razvoj tumora. Ljekar će uraditi test na ovu mutaciju prije početka liječenja.

U kombinaciji sa dabrafenibom, lijek Spexotras cilja na ove pogrešne proteine i usporava ili zaustavlja razvoj tumora. Takođe pročitajte uputstvo za dabrafenib tablete za oralnu suspenziju.

Lijek Spexotras ne smijete koristiti:

• ako je Vaše dijete alergično na trametinib ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa doktorom prije nego što primijenite lijek Spexotras. Ljekar treba da zna da li Vaše dijete:

• ima srčane probleme kao što je slabost srca ili probleme sa načinom na koji im srce kuca.

• ima ili je imao bilo kakve probleme sa plućima ili disanjem, uključujući otežano disanje često praćeno suvim kašljem, kratkim dahom i umorom.

• ima probleme sa očima uključujući blokadu vene koja drenira oko (okluzija retinalne vene) ili otok oka koji može biti uzrokovan curenjem iz oka (horioretinopatija).

• ima ili je imao probleme sa jetrom.

• ima ili je imao probleme sa bubrezima.

• ima ili je imao bilo kakve gastrointestinalne probleme kao što je divertikulitis (zapaljenje proširenja u debelom crijevu) ili metastaze u gastrointestinalnom traktu.

Prije nego što Vaše dijete počne da uzima lijek Spexotras, tokom i nakon liječenja, ljekar će izvršiti provjere kako bi izbjegao komplikacije.

Pregled kože

Terapija može da izazove rak kože. Obično, ove promjene na koži ostaju lokalne i mogu se ukloniti hirurškim zahvatom, a terapija može da se nastavi bez prekida. Ljekar može da provjerava kožu Vašeg djeteta prije i redovno tokom liječenja.

Pregledajte kožu Vašeg djeteta mjesečno tokom liječenja i 6 mjeseci nakon što prestane da uzima ovaj lijek. Recite ljekaru što je prije moguće ako primijetite bilo kakve promjene na koži Vašeg djeteta, kao što su nova bradavica, ranica na koži ili crvenkasto ispupčenje koje krvari ili ne zacjeljuje, ili promjena u veličini ili boji mladeža.

Sindrom lize tumora

Ako se Vašem djetetu pojave sledeći simptomi, odmah obavijestite ljekara, budući da ovo može biti po život opasno stanje: mučnina, nedostatak vazduha, nepravilni otkucaji srca, grčevi u mišićima, napadi, zamućenje mokraće, smanjeno izlučivanje mokraće i umor. Oni mogu biti uzrokovani skupom metaboličkih komplikacija koje se mogu pojaviti tokom liječenja raka, a uzrokovane su raspadnim produktima iz umirućih ćelija raka (sindrom lize tumora ili SLT) i mogu dovesti do promjena u bubrežnoj funkciji (takođe pogledajte dio 4).

Djeca uzrasta ispod 1 godine

Lijek Spexotras u kombinaciji sa dabrafenib tabletama za oralnu suspenziju nije ispitan kod djece uzrasta

ispod 1 godine. Stoga se lijek Spexotras ne preporučuje u ovoj uzrasnoj grupi.

Pacijenti stariji od 18 godina

Informacije o liječenju pacijenata starijih od 18 godina sa gliomom su ograničene, stoga nastavak liječenja do odraslog doba treba da procijeni ljekar.

Primjena drugih ljekova

Prije početka terapije, obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko Vaše dijete uzima, donedavno je uzimalo ili će možda uzimati bilo koje druge ljekove. Ovo uključuje i ljekove koji se izdaju bez recepta.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

• Ako je Vaše dijete trudno, ili ako mislite da bi Vaše dijete moglo da bude trudno, pitajte ljekara ili medicinsku sestru za savjet prije nego što primijenite ovaj lijek. Lijek Spexotras može potencijalno naškoditi nerođenoj bebi.

• Ako Vaše dijete zatrudni dok uzima ovaj lijek, odmah recite ljekaru.

Dojenje

Nije poznato da li lijek Spexotras može da prelazi u majčino mlijeko. Ako Vaše dijete doji ili planira da doji, morate obavijestiti ljekara. Vi, Vaše dijete i ljekar ćete odlučiti da li će uzimati lijek Spexotras ili dojiti.

Plodnost

Lijek Spexotras može da ošteti plodnost i kod muškaraca i kod žena.

Primjena lijeka Spexotras sa dabrafenib tabletama za oralnu suspenziju: Dabrafenib može da smanji broj spermatozoida i to se možda neće vratiti na normalne nivoe nakon prekida terapije dabrafenibom.

Prije nego što započnete liječenje dabrafenib tabletama za oralnu suspenziju, razgovarajte sa ljekarom o opcijama za poboljšanje šansi Vašeg djeteta da ima djecu u budućnosti.

Kontracepcija

• Ako bi Vaše dete moglo da zatrudni, ono mora da koristi pouzdan metod kontrole rađanja (kontracepciju) dok primjenjuje lijek Spexotras i najmanje 16 nedjelja nakon što prestane da ga primjenjuje.

• Kontrola rađanja koja sadrži hormone (kao što su pilule, injekcije ili flasteri) možda neće djelovati tako dobro dok primjenjujete lijek Spexotras u kombinaciji sa dabrafenib tabletama za oralnu suspenziju. Treba koristiti alternativnu efikasnu metodu kontrole rađanja da bi se izbjegao rizik od trudnoće dok uzimate ovu kombinaciju ljekova. Pitajte ljekara ili medicinsku sestru za savjet.

Uticaj lijeka Spexotras na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Spexotras može imati neželjena dejstva koji mogu uticati na sposobnost Vašeg djeteta da upravlja vozilom, upravlja biciklom/skuterom, rukuje mašinama ili učestvuje u drugim aktivnostima koje zahtevaju budnost. Ako Vaše dijete ima problema sa vidom ili se osjeća umorno ili slabo, ili ima nizak nivo energije, trebalo bi da izbegava takve aktivnosti.

Opisi ovih dejstava se mogu naći u dijelu 4. Pročitajte sve informacije u ovom Uputstvu za lijek radi instrukcija.

Razgovarajte sa ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom ako niste sigurni u vezi bilo čega. Bolest, simptomi i tok liječenja Vašeg djeteta takođe mogu uticati na njihovu sposobnost da učestvuju u takvim aktivnostima.

Lijek Spexotras sadrži ciklodekstrin

Ovaj lijek sadrži 100 mg ciklodekstrina u jednom ml oralnog rastvora lijeka Spexotras.

Lijek Spexotras sadrži metilparahidroksibenzoat

Može izazvati alergijske reakcije (moguće odložene).

Lijek Spexotras sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži 1,98 mg natrijuma (glavna komponenta kuhinjske soli) u svakom ml oralnog rastvora lijeka Spexotras. Ovo je ekvivalentno 4% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa natrijuma u ishrani za odraslu osobu pri najvišoj preporučenoj dozi trametiniba.

Lijek Spexotras sadrži kalijum

Ovaj lijek sadrži kalijum, manje od 1 mmol (39 mg) po maksimalnoj dnevnoj dozi, odnosno u suštini je „bez kalijuma“.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Koliko primijeniti lijeka

Ljekar će odlučiti o tačnoj dozi lijeka Spexotras na osnovu tjelesne mase Vašeg djeteta.

Ljekar može da odluči da Vašem djetetu treba dati nižu dozu ako se jave neželjena dejstva.

Kako primijeniti lijek

Molimo Vas pročitajte Uputstvo za upotrebu na kraju ovog Uputstva sa detaljima o tome kako dati oralni rastvor. Oralni rastvor će Vam pripremiti farmaceut.

• Primijenite lijek Spexotras jednom dnevno. Primjena lijeka Spexotras u isto vrijeme svakog dana će Vam pomoći da zapamtite kada da primenite lijiek. Primjenite Spexotras sa jutarnjom ili večernjom dozom dabrafenib tableta za oralnu suspenziju. Doze dabrafeniba treba primjenjivati u razmaku od oko 12 sati.

• Primijenite lijek Spexotras na prazan stomak, najmanje jedan sat prije ili dva sata poslije obroka, to znači da:

o nakon što primenite lijiek Spexotras, Vaše djete mora da sačeka najmanje 1 sat prije jela.

o nakon jela, Vaše djete mora da sačeka najmanje 2 sata prije nego što primijenite lijek Spexotras.

o ako je potrebno, dojenje i/ili formula za bebe se mogu dati na zahtjev.

Ako ste uzeli više lijeka Spexotras nego što je trebalo

Ako primijienite previše lijek Spexotras, obratite se ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri za savjet. Ako je moguće, pokažite im pakovanje lijeka Spexotras i ovo Uputstvo.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Spexotras

Ako je doza propuštena za manje od 12 sati, primijenite je čim se setite.

Ako je doza propuštena za 12 sati ili više od 12 sati, preskočite tu dozu. Primijenite slejdeću dozu u uobičajeno vrijeme i nastavite da primjenjujete lijek Spexotras prema uobičajenom rasporedu.

Nemojte primjenjivati duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako Vaše dijete povraća nakon primjene lijeka Spexotras

Ako Vaše dijete povraća nakon primjene lijeka Spexotras, nemojte primjenjivati drugu dozu do sljedeće doze prema rasporedu.

Ako prestanete da uzimate lijek Spexotras

Primjenjujte lijek Spexotras onoliko dugo koliko Vam je to ljekar preporučio. Nemojte prestati osim ukoliko Vam to ne savjetuje ljekar.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Spexotras može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Prestanite da primjenjujete ovaj lijek i potražite hitnu medicinsku pomoć ako Vaše dijete ima neki od sljedećih simptoma:

• iskašljavanje krvi, pojava krvi u urinu, povraćanje sa pojavom krvi ili koje izgleda kao „talog od kafe“, crvena ili crna stolica koja izgleda kao katran. Ovo mogu biti znaci krvarenja.

• povišena tjelesna temperatura (temperatura 38°C ili iznad).

• bol u grudnom košu ili kratak dah, ponekad sa povišenom tjelesnom temperaturom ili kašljem. Ovo mogu biti znaci pneumonitisa ili zapaljenja pluća (intersticijalna bolest pluća).

• zamućen vid, gubitak vida ili druge promjene u vidu. Ovo mogu biti znaci odvajanja (ablacije) mrežnjače.

• crvenilo očiju, bol u očima, povećana osjetljivost na svetlost. Ovo mogu biti znaci uveitisa.

• neobjašnjivi bol u mišićima, grčevi u mišićima ili slabost mišića, tamna mokraća. Ovo mogu biti znaci razgradnje mišića (rabdomiolize).

• jak bol u stomaku. Ovo može biti znak zapaljenja gušterače (pankreatitisa).

• istovremeno povišena tjelesna temperatura, otečene limfne žlezde, modrice ili osip na koži. Ovo mogu biti znaci stanja u kome imunski sistem stvara previše ćelija koje se bore protiv infekcija koje mogu izazvati različite simptome (hemofagocitna limfohistiocitoza).

• mučnina, nedostatak vazduha, nepravilni otkucaji srca, grčevi u mišićima, napadi, zamućenje mokraće, smanjeno izlučivanje mokraće i umor. Ovo mogu biti znaci stanja uslijed brzog raspada ćelija raka koje kod nekih ljudi može biti smrtonosno (sindrom lize tumora ili SLT).

• crvenkaste mrlje na tijelu koje su kružne ili u obliku mete, sa ili bez centralnih plikova, ljuštenja kože, ranica u ustima, grlu, nosu, genitalijama i očima. Ovo mogu biti znaci ozbiljnih kožnih osipa, koji mogu biti životno ugrožavajući, a mogu im prethoditi povišena tjelesna temperatura i simptomi slični gripu (Stevens-Johnson-ov sindrom), proširen osip, povišena tjelesna temperatura i uvećani limfni čvorovi (DRESS).

Druga moguća neželjena dejstva

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Glavobolja

• Vrtoglavica

• Kašalj

• Dijareja, mučnina, povraćanje, zatvor, bol u stomaku

• Problemi sa kožom kao što su osip, osip nalik aknama, suvoća ili svrab kože, crvenilo kože

• Izbočine nalik bradavicama (papilom kože)

• Infekcija ležišta nokta

• Bol u rukama ili nogama ili zglobovima

• Nedostatak energije ili osjećaj slabosti ili umora

• Povećanje tjelesne mase

• Infekcije gornjih disajnih puteva sa simptomima kao što su bol u grlu i zapušenost nosa (nazofaringitis)

• Povećanje enzima jetre koje se vidi u testovima krvi

• Smanjen nivo bijelih krvnih ćelija (neutropenija, leukopenija)

• Smanjen nivo crvenih krvnih ćelija (anemija)

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Često mokrenje sa bolom ili osjećajem pečenja (infekcija urinarnog trakta)

• Promjene na koži uključujući infekciju kože (celulitis), zapaljenje folikula dlake u koži, zapaljenje kože sa ljuštenjem (generalizovani eksfolijativni dermatitis), zadebljanje spoljašnjeg sloja kože (hiperkeratoza)

• Smanjen apetit

• Nizak krvni pritisak (hipotenzija)

• Visok krvni pritisak (hipertenzija)

• Otežano disanje

• Bol u ustima ili ranice u ustima, zapaljenje sluzokože

• Zapaljenje potkožnog masnog tkiva (panikulitis)

• Neuobičajen gubitak ili proređivanje kose

• Crvene, bolne ruke i stopala (sindrom šaka-stopalo)

• Grčenje mišića

• Drhtavica

• Alergijska reakcija (preosjetljivost)

• Dehidratacija

• Problemi sa vidom uključujući zamućen vid

• Smanjen broj srčanih otkucaja (bradikardija)

• Umor, nelagodnost u grudnom košu, omaglica, lupanje srca (smanjena ejekciona frakcija)

• Oticanje tkiva (edem)

• Bol u mišićima (mijalgija)

• Umor, drhtavica, bol u grlu, zglobovima ili mišićima (bolest slična gripu)

• Abnormalni rezultati testova vezani za kreatin fosfokinazu, enzim koji se nalazi uglavnom u srcu,

mozgu i skeletnim mišićima

• Povećanje nivoa šećera u krvi

• Nizak nivo natrijuma ili fosfata u krvi

• Smanjen nivo krvnih pločica (ćelije koje pomažu da se krv zgruša)

• Povećana osjetljivost kože na sunce

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Nepravilan rad srca (atrioventrikularni blok)

• Zapaljenje creva (kolitis)

• Pucanje kože

• Noćno znojenje

• Prekomjerno znojenje

• Uzdignute, bolne, crvene do tamne crvenkasto-ljubičaste mrlje na koži ili ranice koje se pojavljuju uglavnom na rukama, nogama, licu i vratu, praćene groznicom (znakovi akutne febrilne neutrofilne dermatoze)

Pored gore opisanih neželjenih dejstava, sljedeća neželjena dejstva su do sada prijavljena samo kod

odraslih pacijenata, ali se mogu javiti i kod djece:

• problem sa nervima koji može uzrokovati bol, gubitak osjećaja ili trnjenje u šakama i stopalima i/ili slabost mišića (periferna neuropatija)

• suvoća usta

• slabost (insuficijencija) bubrega

• benigni tumor kože (akrohordon)

• zapaljenska bolest koja uglavnom zahvata kožu, pluća, oči i limfne čvorove (sarkoidoza)

• zapaljenje bubrega

• otvor (perforacija) u želucu ili crijevima

• zapaljenje srčanog mišića koje može dovesti do nedostatka daha, povišene tjelesne temperature,

lupanja srca i bolova u grudnom košu

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Pravo mesto za Vašu reklamu, kontaktirajte nas na [email protected]

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

Prije rastvaranja: Čuvati u frižideru (2°C - 8°C).

Nakon rastvaranja: Čuvati na temperaturi ispod 25ºC. Ne zamrzavati. Svu neiskorišćenu količinu rastvora potrebno je baciti 35 dana nakon rekonstitucije.

Ne koristiti pakovanje ako primijetite da je oštećeno ili ima vidljive znake otvaranja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Spexotras

- Aktivna supstanca je je trametinib.

Jedna bočica sadrži 4,7 mg trametiniba (u obliku trametinib dimetil sulfoksida). Jedan ml pripremljenog rastvora sadrži 0,05 mg trametiniba.

- Pomoćne supstance su: sulfobutilbetadeks natrijum (vidjeti dio 2); sukraloza (E 955); limunska kiselina monohidrat (E 330); dinatrijum hidrogenfosfat (E 339) (vidjeti dio 2); kalijum sorbat (E 202) (vidjeti dio 2); metil parahidroksibenzoat (E 218) (vidjeti deo 2) i aroma jagode.

Kako izgleda lijek Spexotras i sadržaj pakovanja

Bijeli do gotovo bijeli prašak za oralni rastvor.

Unutrašnje pakovanje je smeđa staklena bočica od 180 ml sa zatvaračem sa navojem sa zaštitom od otvaranja za djecu, koja sadrži 12 g praška.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 1 bočica, jedan utisni nastavak za bočicu, jedan špric za oralno doziranje za višekratnu upotrebu od 20 ml sa podiocima od 0,5 ml i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica

Ul. Svetlane Kane Radević br. 3, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Novartis Farmaceutica S.A.

Gran Via de les Corts Catalanes 764, 08013 Barcelona, Španija

Sandoz S.R.L.

Str. Livezeni nr.7A, 540472, Targu Mures, Jud. Mures, Rumunija

Novartis Pharma GmbH

Sophie-Germain-Strasse 10, Nuremberg, 90443, Njemačka

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/25/2472 - 399 od 30.06.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jun, 2025. godine

Sljedeće informacije su namijenjene samo farmaceutima:

Uputstva za rastvaranje (samo za farmaceuta):

1. Operite i osušite ruke.

2. Provjerite rok trajanja praška na bočici.

3. Lupkajte prstima po bočici da se prašak rastrese.

4. Skinite zatvarač i dodajte 90 ml destilovane ili prečišćene vode u bočicu sa praškom.

5. Pričvrstite zatvarač i okrećite bočicu više puta u trajanju do 5 minuta, odnosno sve do potpunog rastvaranja. Takođe, bočicu možete lagano protresti.

6. Odvojite nastavak za bočicu sa šprica za oralno doziranje. Skinite zatvarač sa bočice i utisnite nastavak za bočicu u grlo bočice. Snažno pritisnite do potpunog umetanja nastavka za bočicu. Nastavak za bočicu treba biti potpuno u ravni sa grlom bočice.

7. Na kutiji napišite datum pripreme rastvora. Rok trajanja rastvora je 35 dana nakon pripreme.

8. Obavijestite pacijenta o dozi i datumu kada je rastvor pripremljen.

UPUTSTVO ZA PRIMJENU LIJEKA

Zamolite ljekara ili farmaceuta da vam pokaže kako da pravilno primijenite lijek Spexotras. Uvijek primijenite lijek Spexotras tačno onako kako Vam je rekao ljekar ili farmaceut.

Ako imate bilo kakvih pitanja o tome kako da primijenite lijek Spexotras, obratite se ljekaru ili farmaceutu.

DIO A PRIMJENA ORALNIM ŠPRICEM
35560127000Da biste primijenili lijek Spexotras, biće Vam potrebni:
1
2	-1195705-8699500
3
4
5
6
7	10318751050290Mali mjehurići vazduha00Mali mjehurići vazduha1733551064260Veliki mjehurići vazduha00Veliki mjehurići vazduha13144515113000
8
9
10
11
12
13
DIO B PRIMJENA SONDOM ZA HRANJENJE
Molimo Vas da pratite ovaj dio samo ako ćete primjenjivati lijek Spexotras sondom za hranjenje.
1
2
3
4
5
6
7
DIO C ČIŠĆENJE
Da biste spriječili da lijek Spexotras dođe u kontakt sa drugim kuhinjskim predmetima, uvijek čistite špric za oralno doziranje odvojeno od ostalih kuhinjskih predmeta.
ČIŠĆENJE PROSUTOG RASTVORA
Ako Vam lijek Spexotras dospije na kožu, dobro operite to mjesto sapunom i vodom. Ako Vam lijek Spexotras dospije u oči, isperite oči vodom.
ČUVANJE
Čuvajte rastvor lijeka Spexotras i oralni špric van pogleda i domašaja djece.

Dokumenta

Uputstvo za pacijente

SPEXOTRAS 0.05mg/ml prašak za oralni rastvor

Osnovne informacije

Sažetak karakteristika lijeka

Uputstvo za lijek

Pakovanja

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

6. FARMACEUTSKI PODACI

Dokumenta

Dokumenta

SPEXOTRAS 0.05mg/ml prašak za oralni rastvor

Osnovne informacije

Sažetak karakteristika lijeka

Uputstvo za lijek

Pakovanja

1 bočica staklena sa praškom za oralni rastvor u kartonskoj kutiji

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način primjene

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja

4.5. Interakcije

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

4.7. Upravljanje vozilom

4.8. Neželjena dejstva

4.9. Predoziranje

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

5.2. Farmakokinetički podaci

5.3. Bezbjednost leka

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomоćnih supstanci

6.2. Inkompatibilnost

6.3. Rok upotrebe

6.4. Mjere opreza pri čuvanju

6.5. Sadržaj pakovanja

6.6. Odlaganje materijala nakon primene lijeka

Dokumenta

1. Šta je lijek SPEXOTRAS i čemu je namijenjen

2. Šta je treba da znate prije nego što primite lijek SPEXOTRAS

3. Kako se upotrebljava lijek SPEXOTRAS

4. Moguća neželjena dejstva

5. Kako čuvati lijek SPEXOTRAS

6. Sadržaj pakovanja i ostale informacije

Dokumenta