MEKINIST 0.5mg film tableta

Melanom

Trametinib je indikovan kao monoterapija ili u kombinaciji sa dabrafenibom za liječenje odraslih pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim melanomom sa BRAF V600 mutacijom (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Trametinib kao monoterapija nije pokazao kliničku aktivnost kod pacijenata kod kojih postoji progresija bolesti nakon ranije terapije BRAF inhibitorom (vidjeti diodio 5.1).

Adjuvantno liječenje melanoma

Trametinib u kombinaciji s dabrafenibom indikovan je za adjuvantno liječenje odraslih pacijenata sa melanomom stadijuma III sa BRAF V600 mutacijom, nakon potpune resekcije.

Nemikrocelularni karcinom pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC)

Trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim nemikrocelularnim karcinomom pluća sa BRAF V600 mutacijom.

Liječenje trametinibom mora da započne i prati kvalifikovani ljekar koji ima iskustva u primjeni antitumorskih ljekova.

Prije uzimanja trametiniba, pacijentima validnim testom mora da bude potvrđena tumorska BRAF V600 mutacija.

Doziranje

Preporučena doza trametiniba, bilo da se uzima kao monoterapija ili u kombinaciji sa dabrafenibom, iznosi 2 mg jednom dnevno. Preporučena doza dabrafeniba, kada se uzima u kombinaciji sa trametinibom, iznosi 150 mg dva puta dnevno.

Dužina trajanja liječenja

Preporučuje se da liječenje trametinibom treba nastaviti sve dok pacijent od njega ima koristi, ili dok se kod pacijenta ne razvije neprihvatljiva toksičnost (vidjeti tabelu 2). Kod adjuvantnog liječenja melanoma, pacijente treba liječiti u periodu od 12 mjeseci, osim ako ne dođe do povratka bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Propuštene doze

Ako pacijent propusti da uzme dozu trametiniba, smije da je uzme samo ako do sljedeće doze lijeka po rasporedu ima više od 12 sati.

Ako pacijent propusti da uzme određenu dozu dabrafeniba, kada se trametinib primjenjuje u kombinaciji sa dabrafenibom, smije da je uzme samo ako do sljedeće doze ima više od 6 sati.

Prilagođavanje doze

Zbog neželjenih dejstava će možda biti potrebno smanjiti dozu, privremeno prekinuti liječenje ili trajno prekinuti liječenje (vidjeti Tabele 1 i 2).

Prilagođavanja se ne preporučuju kod neželjenih dejstava u obliku planocelularnog karcinoma kože (engl. cutaneous squamous cell carcinoma (cuSCC)) ili novonastalog primarnog melanoma (vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za dabrafenib za dodatne informacije).

Tabela 1: Preporučeni nivoi smanjenja doze

Tabela 2: Prilagođavanje doze prema stepenu bilo koje neželjene reakcije (izuzev pireksije)

Ako se neželjena dejstva pacijenata uspješno drže pod kontrolom, može se razmotriti povećanje doze prema istim koracima za doziranje kao i kod smanjenja. Doza trametiniba ne smije biti veća od 2 mg jednom dnevno.

Pireksija

Ako pacijent ima tjelesnu temperaturu ≥38°C, liječenje treba prekinuti (kada se trametinib uzima kao monoterapija i kada se trametinib i dabrafenib uzimaju u kombinaciji). U slučaju ponovnog javljanja, liječenje se takođe može prekinuti kod prvog simptoma pireksije. Potrebno je započeti terapiju antipireticima kao što su ibuprofen ili paracetamol. Potrebno je razmotriti primjenu oralnih kortikosteroida u slučaju kada antipiretici nijesu dovoljni. Pacijente je potrebno pregledati na znake i simptome infekcije, a ako je potrebno, liječiti ih u skladu sa lokalnom praksom (vidjeti dio 4.4). Ponovnu primjenu trametiniba ili trametiniba i dabrafeniba, kada se uzimaju u kombinaciji, treba započeti ako je pacijent bez simptoma najmanje u posljednjih 24 sata (1) ili istom dozom ili (2) dozom smanjenom za jedan dozni nivo, ako se pireksija ponovo javlja i/ili je praćena drugim teškim simptomima uključujući dehidrataciju, hipotenziju ili insuficijenciju bubrega.

Ako je toksičnost povezana sa terapijom kada se trametinib uzima u kombinaciji sa dabrafenibom, potrebno je za oba lijeka smanjiti doze, privremeno ili trajno prekinuti liječenje. Izuzeci kada je potrebno prilagođavanje doze samo jednog lijeka kada se oba primjenjuju istovremeno, navedeni su u daljem tekstu za uveitis, malignitete sa pozitivnom RAS mutacijom koji ne zahvataju kožu (primarno povezano sa dabrafenibom), smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF), okluziju retinalne vene (engl. retinal vein occlusion, RVO), odvajanje pigmentnog epitela retine (engl. retinal pigment epithelial detachment, RPED), intersticijalnu bolest pluća (ILD, engl. interstitial lung disease)/pneumonitis (primarno povezano sa trametinibom).

Izuzeci u prilagođavanju doza (kada se smanjuje doza samo jednog od dva lijeka koja se primaju istovremeno) za odabrane neželjene reakcije

Uveitis

Kod pacijenata sa uveitisom nije potrebno prilagođavanje doze sve dok se efikasnom lokalnom terapijom kontroliše upala oka. U slučaju uveitisa koji ne reaguje na lokalnu terapiju oka, potrebno je prekinuti terapiju dabrafenibom dok se ne zaustavi upala oka, a potom započeti primjenu dabrafeniba dozom smanjenom za jedan dozni nivo. Smanjenje doze trametiniba nije potrebno kada se koristi u kombinaciji sa dabrafenibom (vidjeti dio 4.4).

Maligniteti sa pozitivnom RAS mutacijom koji ne zahvataju kožu

Moraju se pažljivo razmotriti koristi i rizici prije nastavka primjene dabrafeniba kod pacijenata sa malignitetom sa RAS mutacijom koji nije zahvatio kožu. Prilagođavanje doze trametiniba nije potrebno kada se uzima u kombinaciji sa dabrafenibom.

Smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore (LVEF)/ disfunkcija lijeve komore

Primjenu lijeka trametinib treba privremeno prekinuti kod pacijenata koji imaju asimptomatsko apsolutno smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore LVEF za >10% u odnosu na početnu vrijednost i ako je ejekciona frakcija ispod donje granice normalnih vrijednosti za određenu ustanovu (vidjeti dio 4.4). Prilagođavanje doze dabrafeniba nije potrebno kada se uzima u kombinaciji sa trametinibom. Ako se LVEF vrati na prvobitne vrijednosti, trametinib se može ponovo uvesti u terapiju uz pažljivo praćenje, ali je potrebno da se doza smanji za jedan dozni nivo (vidjeti dio 4.4).

Terapiju trametinibom bi trebalo trajno prekinuti kod pacijenata sa disfunkcijom lijeve komore gradusa 3 ili 4, ili sa klinički značajnim smanjenjem LVEF koje se u toku 4 nedjelje ne vrati na prvobitne vrijednosti (vidjeti dio 4.4).

Okluzija retinalne vene (RVO) i odvajanje pigmentnog epitela retine (RPED)

Ako pacijenti u bilo koje vrijeme tokom uzimanja trametiniba prijave nove smetnje vida, kao što je slabljenje centralnog vida, zamućen vid, ili gubitak vida, potrebna je hitna procjena oftalmološkog stanja. Pacijentima kojima je dijagnostifikovana okluzija retinalne vene (RVO) treba trajno prekinuti terapiju trametinibom, bez obzira da li je primaju kao monoterapiju ili u kombinaciji sa dabrafenibom.

Prilagođavanje doze dabrafeniba nije potrebno kada se uzima u kombinaciji sa trametinibom. Ako se pacijentu dijagnostikuje odvajanje pigmentnog epitela retine (RPED), pratiti raspored prilagođavanja doze trametiniba za RPED iz Tabele 3 (vidjeti dio 4.4).

Tabela 3: Prilagođavanje doze trametiniba za RPED

Intersticijalna bolest pluća (ILD)/pneumonitis

Primjena trametiniba se mora prekinuti kod pacijenata koji imaju suspektnu intersticijalnu bolest pluća (ILD) ili pneumonitis, uključujući pacijente sa novim ili progresivnim plućnim simptomima i nalazima, uključujući kašalj, dispneu, hipoksiju, pleuralnu efuziju ili infiltrate, sve dok se klinički ne ispita. Primjena trametiniba se mora trajno prekinuti kod pacijenata kod kojih se pojavio ILD ili pneumonitis tokom primjene trametiniba. Prilagođavanje doze dabrafeniba nije potrebno kada se uzima u kombinaciji sa trametinibom za slučajeve sa intersticijalnom bolešću pluća (ILD) ili pneumonitisom.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2). Ne postoje klinički podaci o primjeni trametiniba kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, pa se moguća potreba za prilagođavanjem doze ne može utvrditi. Trametinib treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega kada se uzima kao monoterapija ili u kombinaciji sa dabrafenibom.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje doze. Dostupni podaci iz kliničke farmakološke studije ukazuju na ograničeni uticaj umjerenih do teških oštećenja funkcije jetre nakon izlaganja trametinibu (vidjeti dio 5.2). Trametinib treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre kada se uzima kao monoterapija ili u kombinaciji sa trametinibom.

Pacijenti koji nijesu bijele rase

Bezbjednost i efikasnost trametiniba nijesu utvrđeni kod pacijenata koji nisu bijele rase. Nema dostupnih podataka.

Starije osobe

Kod pacijenata starijih od 65 godina nije potrebno prilagođavanje početne doze. Može biti potrebno češće prilagođavanje doza (vidjeti Tabele 1 i 2) kod pacijenata starijih od 65 godina (vidjeti dio 4.8).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost trametinib tableta kod djece i adolescenata (<18 godina) još nije utvrđena. Nema dostupnih kliničkih podataka. Ispitivanja sprovedena na juvenilnim životinjama pokazala su neželjena dejstva trametiniba koja nijesu primijećena kod odraslih životinja (vidjeti dio 5.3).

Način primjene

Tablete trametiniba treba progutati cijele sa punom čašom vode. Ne smiju se žvakati ni lomiti i treba ih uzeti bez hrane i to najmanje jedan sat prije ili dva sata nakon jela.

Preporučuje se da se doze trametiniba uzimaju u približno isto vrijeme svakoga dana. Kada se dabrafenib i trametinib primjenjuju u kombinaciji, doza trametiniba jednom dnevno treba da se uzima u isto vrijeme svakoga dana, i to ili sa jutarnjom ili sa večernjom dozom dabrafeniba.

Ako pacijent povrati nakon uzimanja lijeka trametinib, ne treba da uzme dozu lijeka ponovo, već treba da uzme sljedeću dozu prema rasporedu.

Pogledati Sažetak karakteristika lijeka za dabrafenib za način primjene lijeka kada se daje u kombinaciji sa trametinibom.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Kada se trametinib daje u kombinaciji sa dabrafenibom, potrebno je pogledati Sažetak karakteristika lijeka za dabrafenib prije započinjanja kombinovane terapije. Za dodatne informacije o upozorenjima i mjerama opreza u vezi sa dabrafenibom, pogledati Sažetak karakteristika lijeka za dabrafenib.

Ispitivanje na BRAF V600

Efikasnost i bezbjednost trametiniba nije procjenjivana kod pacijenata sa melanomom sa negativnom BRAF V600 mutacijom.

Trametinib kao monoterapija u poređenju sa BRAF inhibitorima

Trametinib kao monoterapija nije poređen sa BRAF inhibitorima u kliničkim studijama kod pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim melanomom sa BRAF V600 mutacijom. Na osnovu unakrsnog poređenja studija, ukupno preživljavanje (eng. overal survival/ OS) i preživljavanje bez progresije (eng. progression-free survival/ PFS) pokazuju sličnu efikasnost trametiniba i BRAF inhibitora. Međutim, ukupni stepen odgovora bio je manji kod pacijenata na terapiji trametinibom, u poređenju sa pacijentima na terapiji BRAF inhibitorima.

Trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom kod pacijenata sa melanomom kod kojih je došlo do progresije tokom terapije BRAF inhibitorom

Postoje ograničeni podaci o pacijentima koji su uzimali kombinaciju trametiniba i dabrafeniba, a kod kojih je došlo do progresije tokom prethodne terapije BRAF inhibitorom. Podaci ukazuju da će efikasnost kombinovane terapije kod ovih pacijenata biti niža (vidjeti dio 5.1). Zbog toga je potrebno razmotriti druge mogućnosti liječenja prije započinjanja kombinovane terapije kod pacijenata prethodno liječenih BRAF inhibitorom. Redosled terapija nakon progresije tokom terapije BRAF inhibitorom nije ustanovljen.

Novi maligni tumori

Novi maligni tumori, kože i oni koji ne zahvataju kožu, mogu se javiti kada se trametinib uzima u kombinaciji sa dabrafenibom.

Maligniteti kože

Planocelularni karcinom kože (cuSCC)

Kod pacijenata koji uzimaju trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom, zabilježeni su slučajevi planocelularnog karcinoma kože (cuSCC) (uključujući keratoakantom). Planocelularni karcinom kože (cuSCC) može se ukloniti ekscizijom i ne zahtijeva prilagođavanje doze ljekova. Pogledati Sažetak karakteristika lijeka za dabrafenib (vidjeti dio 4.4).

Novi primarni melanom

Slučajevi novih primarnih melanoma zabilježeni su kod pacijenata koji su uzimali trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom. Slučajevi novog primarnog melanoma mogu biti odstranjeni ekscizijom i ne zahtijevaju prilagođavanje liječenja. Pogledati Sažetak karakteristika lijeka za dabrafenib (vidjeti dio 4.4).

Maligniteti koji ne zahvataju kožu

Prema mehanizmu dejstva, dabrafenib može da dovede do povećanja rizika od razvoja maligniteta koji ne zahvataju kožu kada su prisutne RAS mutacije. Kada se trametinib uzima u kombinaciji sa dabrafenibom, pogledati Sažetak karakteristika lijeka za dabrafenib (vidjeti dio 4.4). Prilagođavanje doze trametiniba nije potrebno kod maligniteta sa pozitivnim RAS mutacijama kada se uzima u kombinaciji sa dabrafenibom.

Krvarenje

Hemoragijski događaji, uključujući velike (engl. major) hemoragijske događaje i krvarenja as smrtnim ishodom, zabilježeni su kod pacijenata koji su uzimali trametinib kao monoterapiju i u kombinaciji sa dabrafenibom (vidjeti dio 4.8). Potencijal hemoragijskih događaja kod pacijenata sa niskim nivoom trombocita (<75 000) nije bio ustanovljen, jer su ovi pacijenti bili isključeni iz studija. Rizik od krvarenja može se povećati pri istovremenoj primjeni antitrombocitne ili antikoagulantne terapije. Ako se javi krvarenje, pacijente treba liječiti kako je klinički indikovano.

Smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore (LVEF)/disfunkcija lijeve komore

Slučajevi smanjenja ejekcione frakcije lijeve komore (LVEF) prijavljeni su tokom primjene trametiniba kao monoterapije ili u kombinaciji sa dabrafenibom (vidjeti dio 4.8). U kliničkim ispitivanjima, medijana vremena prvog pojavljivanja disfunkcije lijeve komore, srčane insuficijencije i smanjenja LVEF bila je između 2 i 5 mjeseci.

Trametinib treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenom funkcijom lijeve komore. Pacijenti sa disfunkcijom lijeve komore, klasifikovani prema klasifikaciji NYHA (engl. New York Heart Association) kao srčana slabost klase II, III ili IV, akutnim koronarnim sindromom u zadnjih 6 mjeseci, klinički značajnim nekontrolisanim aritmijama i nekontrolisanom hipertenzijom, bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja; bezbjednost primjene lijeka kod ove populacije iz tog razloga nije poznata. LVEF treba procijeniti kod svih pacijenata prije početka primjene terapije trametinibom, jedan mjesec nakon početka liječenja, a zatim u tromjesečnim intervalima tokom liječenja (vidjeti dio 4.2 za prilagođavanje doze).

Kod pacijenata koji primaju trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom, povremeno je prijavljivana akutna, ozbiljna disfunkcija lijeve komore usljed miokarditisa. Potpuni oporavak je uočen nakon prekidanja liječenja. Ljekari treba da budu oprezni zbog mogućnosti pojave miokarditisa kod pacijenata kod kojih se javljaju novi ili dolazi do pogoršanja postojećih kardioloških znakova ili simptoma.

Pireksija

U kliničkim ispitivanjima je zabilježena groznica tokom primjene monoterapije trametiniba, i u kombinaciji sa dabrafenibom (vidjeti dio 4.8). Incidenca i težina pireksije povećane su kod kombinovane terapije (vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za dabrafenib, dio 4.4). Kod pacijenata koji su primali trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom, groznica može biti praćena jakom drhtavicom, dehidratacijom i hipotenzijom koja u nekim slučajevima može dovesti do akutne bubrežne insuficijencije.

Liječenje (kada se trametinib uzima kao monoterapija i kada se trametinib i dabrafenib uzimaju u kombinaciji) treba prekinuti ako pacijent ima tjelesnu temperaturu ≥38°C (vidjeti dio 5.1). U slučaju ponovnog javljanja, liječenje se takođe može prekinuti kod prvog simptoma pireksije. Potrebno je započeti terapiju antipireticima kao što su ibuprofen ili paracetamol. Potrebno je razmotriti primjenu oralnih kortikosteroida u slučaju kada antipiretici nijesu dovoljni. Pacijente je potrebno pregledati na znake i simptome infekcije. Liječenje se može ponovo započeti nakon što se povišena tjelesna temperatura povuče. Ako je povišena tjelesna temperatura povezana sa drugim teškim znacima ili simptomima, nakon njenog povlačenja i prema kliničkoj indikaciji, liječenje se treba započeti dozom smanjenom za jedan dozni nivo (vidjeti dio 4.2).

Hipertenzija

Povećanje krvnog pritiska zabilježeno je u vezi monoterapije trametinibom i kombinovane primjene sa dabrafenibom kod pacijenata sa postojećom hipertenzijom (vidjeti dio 4.8). Potrebno je zabilježiti krvni pritisak na početku liječenja i pratiti ga tokom liječenja, uz kontrolu hipertenzije standardnom terapijom prema potrebi.

Intersticijalna bolest pluća (ILD)/pneumonitis

U kliničkom ispitivanju faze III kod 2,4% (5/211) pacijenata na monoterapiji trametinibom razvila se ILD ili pneumonitis. Svih pet pacijenata je zahtijevalo hospitalizaciju. Medijana do prvog pojavljivanja ILD ili pneumonitisa bilo je 160 dana (raspon: 60 do 172 dana). U studijama MEK115306 kod <1% (2/209), i MEK116513 kod 1% (4/350) pacijenata koji su primali trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom pojavio se pneumonitis ili ILD (vidjeti dio 4.8).

Treba privremeno prekinuti primjenu trametiniba kod pacijenata koji imaju suspektnu ILD ili pneumonitis, uključujući pacijente sa novim ili progresivnim plućnim simptomima i nalazima, uključujući kašalj, dispneu, hipoksiju, pleuralnu efuziju ili infiltrate, dok se klinički ne ispita. Pacijentima kojima je dijagnostifikovan ILD ili pneumonitis u vezi sa primjenom trametiniba treba trajno prekinuti terapiju trametinibom (vidjeti dio 4.2). Kada se trametinib koristi u kombinovanoj terapiji sa dabrafenibom, uzimanje dabrafeniba može se nastaviti u istoj dozi.

Oštećenje vida

Poremećaji povezani sa smetnjama vida, uključujući odvajanje pigmentnog epitela retine (RPED) i okluziju retinalne vene (RVO), mogu se javiti tokom primjene trametiniba kao monoterapije i u kombinaciji s dabrafenibom. U kliničkim ispitivanjima trametiniba, prijavljeni su simptomi poput zamućenja vida, smanjenja oštrine vida i drugih vizuelnih fenomena (vidjeti dio 4.8). U kliničkim ispitivanjima su zabilježeni i uveitis i iridociklitis kod pacijenata koji su primali trametinib u kombinaciji s dabrafenibom.

Primjena trametiniba se ne preporučuje kod pacijenata sa potvrđenom dijagnozom RVO. Nije ustanovljena bezbjednost trametiniba kod pacijenata predisponiranih na RVO, uključujući nekontrolisani glaukom ili očnu hipertenziju, nekontrolisanu hipertenziju, nekontrolisanu šećernu bolest ili sindrom hiperviskoznosti ili hiperkoagulabilnosti u anamnezi.

Ako pacijenti u bilo kom trenutku tokom primjene trametiniba prijave novonastale smetnje vida, kao što je slabljenje centralnoga vida, zamagljenje vida ili gubitak vida, preporučuje se hitan oftalmološki pregled. Ako se dijagnostikuje RPED, potrebno je pratiti raspored za prilagođavanje doze naveden u Tabeli 3 (vidjeti dio 4.2). Ako se dijagnostikuje uveitis, pogledati Sažetak karakteristika lijeka za dabrafenib, dio 4.4. Kod pacijenata kojima se postavi dijagnoza RVO, primjena trametiniba se mora trajno prekinuti. Prilagođavanje doze dabrafeniba nije potrebno kada se uzima u kombinaciji sa trametinibom, a nakon postavljanja dijagnoze RPED ili RVO. Prilagođavanje doze trametiniba nakon postavljanja dijagnoze uveitisa nije potrebno kada se uzima u kombinaciji sa dabrafenibom.

Osip

Osip je zabilježen kod oko 60% pacijenata koji su uzimali trametinib kao monoterapiju, i kod oko 24% pacijenata koji su uzimali kombinovanu terapiju dabrafeniba i trametiniba (vidjeti dio 4.8). Većina slučajeva bila je gradusa 1 ili 2 i nije zahtijevala prekid terapije ili prilagođavanje doza.

Rabdomioliza

Rabdomioliza je zabilježena kod pacijenata koji su uzimali tremetinib kao monoterapiju ili kombinovanu terapiju dabrafeniba i trametiniba (vidjeti dio 4.8). U pojedinim slučajevima, pacijenti su mogli da nastave sa primjenom trametiniba. Kod težih slučajeva, bila je potrebna hospitalizacija, privremen ili trajan prekid primjene samo trametiniba ili kombinacije trametiniba i dabrafeniba. Znaci i simptomi rabdomiolize zahtijevaju odgovarajuću kliničku procjenu i liječenje kako je indikovano.

Insuficijencija bubrega

Insuficijencija bubrega zabilježena je u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji su uzimali trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom. Pogledati Sažetak karakteristika lijeka za dabrafenib (dio 4.4).

Pankreatitis

Pankreatitis je zabilježen u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji su uzimali trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom. Pogledati Sažetak karakteristika lijeka za dabrafenib (dio 4.4).

Događaji na nivou jetre

Neželjene reakcije na nivou jetre zabilježene su u kliničkim ispitivanjima trametiniba kao monoterapije i u kombinaciji sa dabrafenibom (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se praćenje funkcije jetre pacijentima koji primaju trametinib kao monoterapiju ili u kombinaciji sa dabrafenibom na svake 4 nedjelje tokom 6 mjeseci od započinjanja terapije trametinibom. Praćenje funkcije jetre može se nastaviti i nakon toga, ukoliko je klinički indikovano.

Oštećenje funkcije jetre

Hepatički metabolizam i bilijarna sekrecija su primarni putevi eliminacije trametiniba, pa trametinib treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem jetre (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Tromboza dubokih vena /embolija pluća

Embolija pluća ili tromboza dubokih vena mogu se javiti tokom primjene trametiniba kao monoterapije ili u kombinaciji sa dabrafenibom. Ako se kod pacijenta pojave simptomi embolije pluća ili tromboze dubokih vena, kao što su nedostatak vazduha, bol u grudima ili oticanje ekstremiteta, treba odmah da potraže medicinsku pomoć. Odmah prekinuti primjenu trametiniba i dabrafeniba kod životno ugrožavajuće embolije pluća.

Teške neželjene reakcije na koži

Prijavljeni su slučajevi teške neželjene reakcije na koži (eng. severe cutaneous adverse reactions SCARs), uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom i reakcije na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) koje mogu biti životno ugrožavajuće ili fatalne tokom kombinovane primjene ljekova dabrafenib i trametinib. Prije započinjanja liječenja, pacijenta treba ipozoriti na znake i simptome i pažljivo pratiti reakcije na koži. Ukoliko znaci i simptomi ukazuju na SCARs, treba obustaviti primjenu dabrafeniba i trametiniba.

Gastrointestinalni poremećaji

Kolitis i gastrointestinalne perforacije, uključujući fatalne ishode, prijavljeni su kod pacijenata koji su uzimali trametinib kao monoterapiju ili u kombinaciji sa dabrafenibom (vidjeti dio 4.8). Potreban je oprez kod primjene trametiniba kao monoterapije ili u kombinaciji sa dabrafenibom kod pacijenata koji imaju faktore rizika od gastrointestinalnih perforacija, uključujući ranije dijagnoze divertikulitisa, metastaze u gastroinestinalnom traktu i istovremenu primjenu ljekova sa potvrđenim rizikom od gastrointestinalnih perforacija.

Sarkoidoza

Prijavljeni su slučajevi sarkoidoze kod pacijenata koji su uzimali trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom, koji uglavnom uključuju kožu, pluća, oči i limfne čvorove. U većini slučajeva je terapija trametinibom i dabrafenibom nastavljena. U slučaju dijagnostifikovanja sarkoidoze, potrebno je razmotriti odgovarajuće liječenje. Važno je da se sarkoidoza ne tumači pogrešno kao progresija bolesti.

Hemofagocitna limfohistiocitoza

U postmarketinškom periodu primijećena je hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH) kod pacijenata liječenih trametinibom u kombinaciji sa dabrafenibom. Treba biti oprezan kada se trametinib primjenjuje u kombinaciji sa dabrafenibom. Ako se HLH potvrdi, primjenu trametiniba i dabrafeniba treba prekinuti i započeti liječenje HLH.

Sindrom lize tumora (SLT)

Pojava SLT-a, koja može biti smrtonosna, povezana je s primjenom trametiniba u kombinaciji s dabrafenibom (vidjeti dio 4.8). Faktori rizika za SLT uključuju visoko tumorsko opterećenje, prethodno postojeću hroničnu bubrežnu insuficijenciju, oliguriju, dehidrataciju, hipotenziju i kiseli urin. Pacijente koji imaju faktore rizika za SLT bi trebalo pomno pratiti i trebalo bi razmotriti profilaktičku hidraciju. SLT je potrebno liječiti tačno kao što je klinički indikovano.

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Uticaj drugih ljekova na trametinib

Metabolizam trametiniba pretežno se odvija deacetilovanjem koje je posredovano hidrolitičkim enzimima (npr. karboksil esterazama), pa je malo vjerovatno da će drugi ljekovi uticati na farmakokinetiku trametiniba putem metaboličkih reakcija (vidjeti dio 5.2). Interakcije među ljekovima u slučaju hidrolitičkih enzima ne mogu se isključiti, i one mogu uticati na izloženost trametinibu.

Trametinib je in vitro supstrat efluksnog transportera P-gp. Kako se ne može isključiti da jaka inhibicija hepatičnog P-gp može dovesti do povećanja nivoa trametiniba, potreban je oprez pri istovremenoj primjeni trametiniba sa drugim ljekovima koji su jaki inhibitori P-gp (npr. verapamil, ciklosporin, ritonavir, hinidin, itrakonazol).

Uticaj trametiniba na druge ljekove

In vitro i in vivo podaci pokazuju da je malo vjerovatno da trametinib može značajno uticati na farmakokinetiku drugih ljekova putem interakcija sa CYP enzimima ili transporterima (vidjeti dio 5.2). Trametinib može dovesti do prolazne inhibicije BCRP (eng. breast cancer resistance protein) supstrata (npr. pitavastatin) u crijevima, koja može da se smanji razdvojenim doziranjem (u razmaku od 2 sata) tih ljekova i trametiniba.

Na osnovu kliničkih podataka ne očekuje se gubitak efikasnosti hormonskih kontraceptiva tokom istovremene primjene sa trametinibom kao monotorapijom (vidjeti dio 5.2).

Kombinovana terapija sa dabrafenibom

Kada se trametinib primjenjuje istovremeno sa dabrafenibom, pogledati interakcije ljekova u djelovima 4.4 i 4.5 Sažetaka karakteristika lijeka za dabrafenib.

Uticaj hrane na trametinib

Pacijenti koji koriste trametinib kao monoterapiju ili u kombinaciji sa dabrafenibom, treba da uzimaju trametinib najmanje jedan sat prije ili dva sata nakon obroka, zbog uticaja hrane na resorpciju trametiniba (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod žena

Pacijentkinje u reproduktivnom periodu treba savjetovati da koriste visoko efikasne metode kontracepcije tokom terapije trametinibom, kao i još 16 nedjelja nakon prestanka terapije.

Primjena sa dabrafenibom može smanjiti efikasnost hormonskih kontraceptiva, pa je potrebno koristiti alternativne metode kontracepcije, kao što su mehanička kontraceptivna sredstva, kada se trametinib koristi u kombinaciji sa dabrafenibom. Za više informacija pogledati Sažetak karakteristika lijeka za dabrafenib.

Trudnoća

Nijesu rađene odgovarajuće i dobro kontrolisane studije trametiniba sa trudnicama. Ispitivanja sprovedena na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Trametinib se ne smije davati trudnicama. Ako se trametinib primjenjuje kod trudnica ili ako pacijentkinja ostane u drugom stanju za vrijeme primjene trametiniba, treba je obavijestiti o mogućim štetnim djelovanjima na fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se trametinib izlučuje u majčino mlijeko. Budući da se mnogi ljekovi izlučuju u majčino mlijeko, ne može se isključiti rizik za odojče. Trametinib se ne smije davati ženama koje doje. Odluku o prekidu dojenja ili terapije trametinibom treba donijeti uzevši u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije za ženu.

Plodnost

Ne postoje podaci za ljude za trametinib kao monoterapiju ili kada se uzima u kombinaciji sa dabrafenibom. Ispitivanja plodnosti nijesu sprovedena na životinjama, ali su primijećena neželjena dejstva na ženske reproduktivne organe (vidjeti dio 5.3). Trametinib može da utiče na plodnost kod ljudi.

Primjena trametiniba u kombinaciji sa dabrafenibom kod muškaraca

Primijećeni su efekti na spermatogenezu kod životinja koje su primale dabrafenib. Pacijente muškog pola koji uzimaju trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom potrebno je obavijestiti o potencijalnom riziku od narušene spermatogeneze, koja može biti ireverzibilno. Za više informacija pogledati Sažetak karakteristika lijeka za dabrafenib.

Trametinib ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pri razmatranju mogućnosti pacijenta za izvođenje zadataka pri kojima je potrebno rasuđivanje, motorne ili kognitivne veštine, treba imati na umu klinički status pacijenta, kao i profil neželjenih dejstava trametiniba. Pacijente treba obavijestiti o mogućem umoru, vrtoglavici ili poteškoćama sa očima, koji mogu uticati na navedene aktivnosti.

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednost primjene trametiniba kao monoterapije procjenjivana je u integrisanoj populaciji u kojoj se ispitivala bezbjednost a koju je činilo 329 pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim melanomom sa BRAF V600 mutacijom koji su liječeni sa 2 mg trametiniba jednom dnevno u studijama MEK114267, MEK113583 i MEK111054. Od ukupnog broja pacijenata, 211 je primalo trametinib za liječenje melanoma sa pozitivnom BRAF V600 mutacijom u randomizovanoj otvorenoj studiji faze III MEK114267 (METRIC) (vidjeti dio 5.1). Najčešća neželjena dejstva (incidenca ≥20%) trametiniba bila su: osip, dijareja, umor, periferni edem, mučnina i akneiformni dermatitis.

Bezbjednost trametiniba u kombinovanoj primjeni sa dabrafenibom procjenjivana je u integrisanoj populaciji u kojoj se ispitivala bezbjednost a koju je činilo 1 076 pacijenta sa inoperabilnim ili metastatskim melanomom sa BRAF V600 mutacijom, melanomom stadijuma III sa BRAF V600 mutacijom nakon potpune resekcije (adjuvantno liječenje) i uznapredovalim nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) koji su liječeni sa 2 mg trametiniba jednom dnevno i sa 150 mg dabrafeniba dva puta dnevno. Od ovih pacijenata, njih 559 su liječeni kombinacijom ljekova za melanom sa BRAF V600 mutacijom u dvije randomizovane studije faze III MEK115306 (COMBI-d) i MEK116513 (COMBI-v), 435 je primalo kombinovanu terapiju u adjuvantnom liječenju melanoma stadijuma III sa BRAF V600 mutacijom nakon potpune resekcije u randomizovanom ispitivanju faze III BRF115532 (COMBI AD), a 82 pacijenta su liječena kombinacijom ljekova za nemikrocelularni karcinom pluća sa BRAF V600 mutacijom u multi-kohortnoj, nerandomizovanoj studiji faze II BRF113928 (vidjeti dio 5.1).

Najčešća neželjena dejstva (incidenca ≥20%) trametiniba u kombinaciji sa dabrafenibom bila su: pireksija, umor, mučnina, jeza, glavobolja, dijareja, povraćanje, artralgija i osip.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjene reakcije povezane sa trametinibom dobijene iz kliničkih studija i postmarketinškog praćenja su prikazane u tabelama za monoterapiju trametinibom (tabela 4) i trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom (tabela 5).

Neželjena dejstva u nastavku su navedena prema MedDRA klasama sistema organa. Sljedeća konvencija je korišćena pri klasifikaciji učestalosti:

Nepoznata učestalost: ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka.

Kategorije su formirane prema apsolutnoj učestalosti na osnovu podataka dobijenih iz kliničkih ispitivanja. Unutar svake pojedinačne grupe učestalosti, neželjena dejstva navedena su po opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Tabela 4: Neželjene reakcije u populaciji liječenoj monoterapijom trametiniba

Tabela 5: Neželjene reakcije u populaciji liječenoj trametinibom u kombinaciji sa dabrafenibom

Opis određenih neželjenih dejstava

Novi maligni tumori

Novi maligni tumori, kožni i oni koji ne zahvataju kožu, mogu se javiti kada se trametinib primjenjuje u kombinaciji sa dabrafenibom. Pogledati Sažetak karakteristika lijeka za dabrafenib.

Krvarenje

Kod pacijenata koji su uzimali trametinib kao monoterapiju i u kombinaciji sa dabrafenibom zabilježeni su hemoragijski događaji, uključujući teška i fatalna krvarenja. Većina hemoragijskih događaja bila je blaga. U objedinjenoj populaciji u kojoj se ispitivala bezbjednost trametiniba u kombinaciji sa dabrafenibom zabilježena su fatalna intrakranijalna krvarenja kod ≤ 1% (8/1 076) pacijenata. Medijana vremena do pojave prvih hemoragijskih događaja kod kombinacije trametiniba i dabrafeniba bila je 94 dana kod melanoma u studiji faze III, a 75 dana u NSCLC studiji za pacijente koji su već bili primili anti-tumorsku terapiju.

Rizik od krvarenja može se povećati pri istovremenoj primjeni antitrombotika ili antikoagulantne terapije. Ako se javi krvarenje, pacijente treba liječiti prema kliničkoj indikaciji (vidjeti dio 4.4).

Smanjenje LVEF/disfunkcija lijeve komore

Slučajevi smanjenja ejekcione frakcije lijeve komore (LVEF) prijavljeni su tokom primjene trametiniba kao monoterapije ili u kombinaciji sa dabrafenibom. U kliničkim ispitivanjima, medijana vremena do prvog pojavljivanja disfunkcije lijeve komore, srčane insuficijencije i smanjenja LVEF bila je između 2 i 5 mjeseci. U integrisanoj populaciji u kojoj se ispitivala bezbjednost trametiniba u kombinaciji sa dabrafenibom, prijavljeno je smanjenje LVEF kod 6% (65/1 076) pacijenata, od čega je većina slučajeva bila asimptomatska i reverzibilna. Pacijenti čija je vrijednost LVEF bila niža od donje granice normalnih vrijednosti za ustanovu nijesu bili uključeni u klinička ispitivanja sa trametinibom. Trametinib treba da se daje sa oprezom kod pacijenata čije je stanje takvo da bi moglo doći do oštećenja funkcije lijeve komore (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Pireksija

U kliničkim ispitivanjima sa trametinibom kao monoterapijom i u kombinaciji sa dabrafenibom zabilježena je povišena temperatura. Incidenca i težina pireksije povećavaju se pri primjeni kombinovane terapije. Pogledati djelove 4.4 i 4.8 Sažetka karakteristika lijeka za dabrafenib.

Događaji na nivou jetre

Neželjene reakcije na nivou jetre zabilježene su u kliničkim ispitivanjima trametiniba kao monoterapije i u kombinaciji sa dabrafenibom. Najčešća neželjena dejstva na nivou jetre su bila povišenja ALT i AST, a većina je bila gradusa 1 ili 2. Kod primjene monoterapije trametiniba, više od 90% ovih neželjenih događaja su se ispoljavali u prvih 6 mjeseci od početka terapije. Događaji na nivou jetre su primijećeni u kliničkim ispitivanjima koja su imala praćenje pacijenata na svake 4 nedjelje. Preporučuje se praćenje funkcije jetre pacijentima koji primaju trametinib kao monoterapiju ili u kombinaciji sa dabrafenibom na svake 4 nedjelje tokom 6 mjeseci od započinjanja terapije trametinibom. Praćenje funkcije jetre može se nastaviti i nakon toga ukoliko je klinički indikovano (vidjeti dio 4.4).

Hipertenzija

Povećanje krvnog pritiska zabilježeno je u vezi sa primjenom trametiniba kao monoterapije i u kombinaciji sa dabrafenibom kod pacijenata sa ili bez postojeće hipertenzije. Potrebno je zabilježiti krvni pritisak na početku liječenja i pratiti ga tokom liječenja, uz kontrolu hipertenzije standardnom terapijom prema potrebi (vidjeti dio 4.4).

Intersticijalna bolest pluća (ILD)/pneumonitis

Kod pacijenata koji primaju trametinib kao monoterapiju ili u kombinaciji sa dabrafenibom može se pojaviti ILD ili pneumonitis. Primjenu trametiniba prekinuti kod pacijenata koji imaju suspektnu intersticijalnu bolest pluća (ILD) ili pneumonitis, uključujući pacijente sa novim ili progresivnim plućnim simptomima i nalazima uključujući kašalj, dispneu, hipoksiju, pleuralnu efuziju ili infiltrate, koji čekaju klinička ispitivanja. Potrebno je trajno prekinuti primjenu trametiniba kod pacijenata kod kojih se pojavio ILD ili pneumonitis tokom primjene trametiniba (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje vida

Poremećaji povezani sa smetnjama vida, uključujući RPED i RVO, zabilježeni su tokom primjene trametiniba. U kliničkim ispitivanjima trametiniba prijavljeni su simptomi poput zamućenja vida, smanjenja oštrine vida i drugi poremećaji vida (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Osip

U integrisanoj populaciji u kojoj se ispitivala bezbjednost osip je zabilježen kod oko 60% pacijenata koji su uzimali trametinib kao monoterapiju i kod oko 24% pacijenata koji su uzimali kombinovanu terapiju dabrafeniba i trametiniba. Većina slučajeva bila je gradusa 1 ili 2 i nije zahtijevala prekid terapije ili prilagođavanje doza (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Rabdomioliza

Rabdomioliza je zabilježena kod pacijenata koji su uzimali trametinib kao monoterapiju ili u kombinaciji sa dabrafenibom. Znaci i simptomi rabdomiolize zahtijevaju odgovarajuću kliničku procjenu i liječenje kako je indikovano (vidjeti dio 4.4).

Pankreatitis

Pankreatitis je zabilježen u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji su uzimali trametinib sa dabrafenibom. Pogledati Sažetak karakteristika lijeka za dabrafenib.

Insuficijencija bubrega

Insuficijencija bubrega zabilježena je kod pacijenata koji su uzimali dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom. Pogledati Sažetak karakteristika lijeka za dabrafenib.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

U studiji faze III ispitivanja trametiniba kod pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim melanomom (n = 211), 49 pacijenata (23%) je imalo 65 godina i više, a 9 pacijenata (4%) je imalo 75 godina i više. Odnos pacijenata kojima su se ispoljile neželjene reakcije i ozbiljne neželjene reakcije bio je sličan kod onih starosti < 65 i onih sa ≥ 65 godina. Kod pacijenata starosti ≥ 65 godina vjerovatnije je da će se ispoljiti neželjene reakcije koje će dovesti do trajnog prekida primjene lijeka, smanjenja doze ili privremenog prekida terpije, nego kod pacijenata starosti < 65 godina.

U integrisanoj populaciji u kojoj se ispitivala bezbjednost trametiniba u kombinaciji sa dabrafenibom (n=1 076) 265 pacijenata (25%) su bili starosti 65 godina ili više; 62 pacijenata (6%) su bili starosti 75 godina ili više. Odnos pacijenata kod kojih su se ispoljile neželjene reakcije bio je sličan kod onih starosti < 65 i onih starosti ≥ 65 godina, u svim studijama. Kod pacijenata starosti ≥ 65 godina veća je vjerovatnoća da će se javiti ozbiljne neželjene reakcije i neželjene reakcije koje će dovesti do trajnog ili privremenog prekida terapije, ili smanjenja doze lijeka, nego kod pacijenata starosti < 65 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenta sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcijebubrega nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2). Trametinib treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2). Trametinib treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Tramentinib u kombinaciji sa dabrafenibom kod pacijenata sa metastazama na mozgu

Bezbjednost i efikasnost kombinacije trametiniba i dabrafeniba je procijenjena u otvorenom ispitivanju faze II s više kohorti sprovedenom kod pacijenata sa melanomom sa BRAF V600 mutacijom sa metastazama na mozgu. Bezbjednosni profil uočen kod ovih pacijenata je bio u skladu sa objedinjenim bezbednosnim profilom kombinacije ovih ljekova.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

U kliničkim ispitivanjima monoterapije trametinibom, prijavljen je jedan slučaj slučajnog predoziranja u pojedinačnoj dozi od 4 mg. Nakon ovog slučaja predoziranja trametinibom, nije prijavljeno nijedno neželjeno dejstvo. U kliničkim ispitivanjima kombinacije trametiniba i dabrafeniba, 11 pacijenata je prijavilo predoziranje trametinibom (4 mg); ozbiljna neželjena dejstva nijesu prijavljena. Ne postoji specifična terapija za slučaj predoziranja. Ako dođe do predoziranja, pacijenta treba liječiti suportivno uz odgovarajući nadzor ako je potrebno.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze, inhibitori mitogen-aktivirane (MEK) protein kinaze

ATC kod: L01EE01

Mehanizam dejstva

Trametinib je reverzibilan, visoko selektivan, alosterni inhibitor mitogen-aktivirane protein kinaze 1 regulisane ekstracelularnim signalima (engl. mitogen-activated extracellular signal regulated kinase 1, MEK1), inhibitor aktivacije MEK2 i inhibitor aktivnosti protein kinaze. MEK proteini su sastavni djelovi signalnog puta protein kinaze regulisane ekstracelularnim signalima (engl. extracellular signal-regulated kinase, ERK). Kod melanoma i drugih tumora, ovaj put je često aktiviran mutiranim formama BRAF koji aktivira MEK. Trametinib inhibira aktivaciju MEK proteina preko BRAF i inhibira aktivnost MEK kinaze. Trametinib inhibira rast melanoma u linijama ćelija sa mutacijom pozitivnom na BRAF V600 i pokazuje antitumorske efekte na životinjskim modelima melanoma pozitivnih na mutaciju BRAF V600.

Kombinovana terapija sa dabrafenibom

Dabrafenib je inhibitor RAF kinaze. Onkogene mutacije BRAF uzrokuju aktivaciju RAS/RAF/MEK/ERK puta. Samim tim što trametinib i dabrafenib inhibiraju dvije kinaze signalnog puta, MEK i RAF, kombinacija omogućava istovremenu inhibiciju puta. Kombinacija trametiniba sa dabrafenibom je pokazala antitumorsku aktivnost u linijama ćelija sa mutacijom pozitivnom na BRAF V600 in vitro i odlaže pojavu rezistencije u ksenograftima sa melanomom pozitivnim na mutaciju BRAF V600 in vivo.

Određivanje statusa BRAF mutacije

Prije uzimanja trametiniba kao monoterapije ili u kombinaciji sa dabrafenibom, pacijenti moraju da imaju potvrđenu BRAF V600 mutaciju tumora urađenu validnim testom.

U kliničkim ispitivanjima, centralno testiranje na BRAF V600 mutacije pomoću testa za detekciju BRAF mutacije obavljano je na najnovijem raspoloživom uzorku tumora. Primarni tumor ili uzorak metastaze ispitivan je validiranim testom lančane reakcije polimerazom (engl. polymerase chain reaction, PCR) koji je razvio Response Genetics Inc. Test je posebno osmišljen kako bi se napravila razlika V600E i V600K mutacije. Za učestvovanje u ispitivanju bili su podobni samo ispitanici sa tumorima pozitivnim na BRAF V600E ili V600K mutacije.

Prema tome, uzorci svih pacijenata su ponovo testirani pomoću bioMerieux (bMx) THxID BRAF validiranog testa, koji ima oznaku CE. bMx THxID BRAF test je alel specifičan PCR koji se radi na DNK izolovanoj iz tumorskog tkiva fiksiranog formalinom i uklopljenog u parafin (engl. formalin-fixed, paraffin-embedded, FFPE). Test je dizajniran za detekciju BRAF V600E i V600K mutacija sa visokom osjetljivošću (manje od 5% V600E i V600K sekvenci u pozadini sekvenci divljeg tipa pomoću DNK izolovane iz FFPE tkiva). Pretklinička i klinička ispitivanja sa retrospektivnom dvosmjernom Sanger analizom sekvenciranja pokazala su da test sa manjom osjetljivošću takođe otkriva i rjeđe mutacije BRAF, i to mutacije V600D i V600E/K601E. Iz uzoraka pretkliničkih i kliničkih ispitivanja (n=876), koji su bili pozitivni na mutaciju prema THxID BRAF testu i kasnije su sekvencirani primjenom referentne metode, specifičnost testa je iznosila 94%.

Farmakodinamski efekti

Trametinib suprimira nivo fosforilovanog ERK u linijama ćelija melanoma sa mutacijom pozitivnom na BRAF i modelima ksenografta sa melanomom.

Kod pacijenata sa melanomom pozitivnim na BRAF i NRAS mutacije, primjena trametiniba dovela je do dozno zavisnih promjena u tumor biomarkerima, uključujući inhibiciju fosforilovanog ERK, inhibiciju Ki67 (marker ćelijske proliferacije) i porast p27 (marker apopotoze). Srednja vrijednost koncentracije trametiniba primijećena nakon primjene ponovljene doze od 2 mg jednom dnevno prelazi pretkliničku ciljnu koncentraciju u toku 24-časovnog intrevala doziranja, i time omogućava neprekidnu inhibiciju MEK signalnog puta.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Inoperabilni ili metastatski melanom

U klinička ispitivanja su bili uključeni samo pacijenti sa melanomom kože. Bezbjednost pacijenata sa očnim ili mukoznim melanomom nije bila procjenjivana.

Trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom

Pacijenti koji nijesu ranije liječeni

Efikasnost i bezbjednost preporučene doze trametiniba (2 mg jednom dnevno) u kombinaciji sa dabrafenibom (150 mg dva puta dnevno) za liječenje odraslih pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim melanomom sa BRAF V600 mutacijom proučavane su u dvije studije faze III i jednoj suportivnoj studiji faze I/II.

MEK115306 (COMBI-d):

MEK115306 je randomizovana, dvostruko slijepa studija faze III u kojoj je poređena kombinacija dabrafeniba i trametiniba sa dabrafenibom i placebom u prvoj liniji liječenja pacijenata sa inoperabilnim (stadijum IIIC) ili metastatskim (stadijum IV) melanomom kože sa pozitivnom BRAF V600E/K mutacijom. Primarni parametar praćenja u ispitivanju bio je preživljavanje bez progresije (engl. progression free survival, PFS), a ključni sekundarni parametar praćenja ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS). Pacijenti su bili stratifikovani prema nivou laktat dehidrogenaze (LDH) (> gornje granice normalnih vrijednosti (GGN) prema  GGN) i BRAF mutaciji (V600E prema V600K).

Randomizovano je ukupno 423 pacijenta u odnosu 1:1 ili na kombinaciju (N = 211) ili na dabrafenib (N = 212). Pacijenti su uglavnom bili bijele rase (> 99%) i muškog pola (53%), sa medijanom starosti od 56 godina (28% je imalo ≥ 65 godina). Većina pacijenata bila je u stadijumu IVM1c bolesti (67%). Većina pacijenata imala je LDH ≤ GGN (65%), ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) funkcionalni status 0 (72%) i visceralnu bolest (73%) na početku. Većina pacijenata je imala BRAF V600E mutaciju (85%). Pacijenti sa metastazama na mozgu nijesu bili uključeni u ispitivanje.

Medijana OS-a i procijenjena jednogodišnja, dvogodišnja, trogodišnja, četvorogodišnja i petogodišnja stopa preživljavanja prikazane su u tabeli 6. U analizi ukupnog preživljavanja nakon 5 godina medijana OS za grupu koja je primala kombinaciju bila je oko 7 mjeseci duža u odnosu na grupu koja je primala monoterapiju dabrafenibom (25,8 mjeseci u odnosu na 18,7 mjeseci), sa petogodišnjom stopom preživljavanja od 32% za kombinaciju u odnosu na 27% za monoterapiju dabrafenibom (Tabela 6, Slika 1). Izgleda da se Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja (OS) stabilizuje od 3. do 5. godine (vidjeti Sliku 1). Petogodišnja stopa ukupnog preživljavanja bila je 40% (95% CI: 31,2; 48,4) za grupu koja je primala kombinaciju u odnosu na 33% (95% CI: 25,0; 41,0) za grupu koja je primala monoterapiju dabrafenibom kod pacijenata kod kojih je vrijednost laktat-dehidrogenaze bila normalna na početku liječenja, kao i 16% (95% CI: 8,4; 26,0) za grupu koja je primala kombinaciju u odnosu na 14% (95% CI: 6,8; 23,1) za grupu koja je primala monoterapiju dabrafenibom kod pacijenata kod kojih je vrijednost laktat-dehidrogenaze bila povišena na početku liječenja.

Tabela 6Rezultati ukupnog preživljavanja za studiju MEK115306 (COMBId)

Slika 1: Kaplan-Meier krive ukupnog preživljavanja (OS) za studiju MEK115306 (ITT populacija)

4970780122555Dabrafenib + Trametinib00Dabrafenib + Trametinib128016011690340012484102277109001248410183387900124841013912840012484109480540012484105067290012484106286400107315022129750.0000.0107315017710150.2000.2107315013290550.4000.410731508845550.6000.610731504425950.8000.8107315001.0001.01313814232156000168465423215600020535892321560002423794232156000279399923215600031622992321560003533139232156000390397923215600042716442321560004642484232156000501332423215600053816242321560005752464232156000612203423215600012903202410460000016611602410460600620053302410460100120535902410460200223761702410460100124237952410460800827457402410460200227940002410460400431146752410460300331623002410460000034848802410460300335331402410460600638550852410460400439027102410460200242233852410460400442716452410460800845942252410460500546424852410460400449637952410460600650120552410460000053327302410460600653809902410460600657035702410460700757518302410460200260731402410460780078125222028752802110021116230602875280188001881991995287528014500145236156528752801130011327527252875280980098312166028752808600863491230287528079007938620702875280710071423100528752806300634600575287528060006049714152875280570057533971528752805400545709285287528012001261010802875280000012522202967355212002121623060296735517500175199199529673551370013723615652967355104001042752725296735584008431216602967355690069349123029673556000603862070296735556005642310052967355540054460057529673555100514971415296735550005053397152967355460046570928529673551000106101080296735500004970780229870Dabrafenib + Placebo00Dabrafenib + Placebo4615815288289004615815179069001313815628650013169892857500133667428575001510664603250015246346032500153415960325001556384723900016382991593850016700491816100017259292032000018783294089400018783294089400018853144089400019005544216400019202394337050022224997740650023215598750300027673291068705002777489108140500279717410934700028289241118235003501389126111000369823913093700050323741541780005415914156845000541781915684500054298841568450005441949156845000545655415684500054616341568450005483224156845000551687915684500055244991583690005524499158369000553846915836900055702191583690005570219158369000558482415836900055879991583690005611494158369000562355915836900056235591583690005626734158369000562673415836900056286391583690005653404158369000566038915836900056641991583690005669914158369000567499415836900056749941583690005681979158369000568197915836900056838841583690005688964158369000569404415836900056959491583690005695949158369000569912415836900057016641583690005708649158369000571372915836900057257941583690005737224158369000573722415836900057594491583690005767069158369000580072415836900058096141583690005822314158369000582739415836900058324741583690005843904158369000585596915836900058756541583690005894704158369000602106915836900013138156286500131698928575001437639812800014858999207500151574412382500155384419812000176974448704500190817461849000199262970294500201167971564500274573912973050028765491353820003206749146494500327596414763750037750741571625005229224165354000536955916764000054349641676400005436869167640000544194916764000054762391676400005511799169037000551179916903700055149741690370005524499169037000553465916903700055384691690370005546724169037000555053416903700055613291690370005568314169037000557021916903700055733941690370005582284169037000558228416903700055848241690370005594984169037000560006416903700056070491690370005611494169037000563816416903700056534041690370005653404169037000567689916903700056768991690370005681979169037000571563416903700057156341690370005720714169037000572579416903700057353191690370005735319169037000576198916903700057708791690370005795644169037000585596916903700058705741690370005880734169037000588581416903700059245491690370005977889169037000603503916903700012801601905000

-235585934720Procjenjena funkcija preživljavanja00Procjenjena funkcija preživljavanja

2601595151130Vrijeme od randomizacije (mjeseci)00Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

0128270Dabrafenib + Trametinib00Dabrafenib + Trametinib90106527940Ispitanici pod rizikom00Ispitanici pod rizikom

762085725Dabrafenib + Placebo00Dabrafenib + Placebo

Poboljšanja za primarni parametar praćenja PFS održana su u periodu od pet godina za grupu koja je primala kombinaciju u poređenju sa grupom koja je primala monoterapiju dabrafenibom. Poboljšanja su takođe uočena za stopu ukupnog odgovora (ORR engl. overall response rate) i zabilježeno je duže trajanje odgovora (TO) u grupi koja je primala kombinaciju u poređenju sa grupom koja je primala monoterapiju dabrafenibom (Tabela 7).

Tabela 7: Rezultati efikasnosti studije MEK115306 (COMBI-d)

MEK116513 (COMBI-v):

MEK116513 je randomizovana, otvorena studija faze III sa dvije grupe, u kojoj je poređena kombinacija dabrafeniba i trametiniba sa monoterapijom vemurafenibom kod inoperabilnog ili metastatskog melanoma s pozitivnom BRAF V600 mutacijom. Primarni parametar praćenja u ispitivanju bio je ukupno preživljavanje, uz PFS kao ključni sekundarni parametar praćenja. Pacijenti su bili stratifikovani prema nivou laktat dehidrogenaze (LDH) (> gornje granice normalnih vrijednosti (GGN) prema  GGN) i BRAF mutaciji (V600E prema V600K).

Randomizovano je ukupno 704 pacijenata u odnosu 1:1 ili na kombinovanu trerapiju ili na vemurafenib. Pacijenti su uglavnom bili bijele rase (> 96%) i muškog pola (55%), uz medijanu starosti od 55 godina (24% imalo je ≥ 65 godina). Većina pacijenata bila je u stadijumu IV M1c bolesti (61% ukupno). Većina pacijenata imala je LDH ≤ GGN (67%), funkcionalni status ECOG 0 (70%) i visceralnu bolest (78%) na početku. Ukupno je 54% pacijenata imalo < 3 mjesta bolesti na početku. Većina pacijenata imala je melanom sa pozitivnom BRAF V600E mutacijom (89%). Pacijenti sa metastazama na mozgu nijesu bili uključeni u ispitivanje.

Medijana OS-a i procijenjena jednogodišnja, dvogodišnja, trogodišnja, četvorogodišnja i petogodišnja stopa preživljavanja prikazane su u tabeli 8. U analizi ukupnog preživljavanja nakon 5 godina medijana OS za grupu koja je primala kombinaciju bila je oko 8 mjeseci duža u odnosu na medijanu OS za grupu koja je primala monoterapiju vemurafenibom (26,0 mjeseci u odnosu na 17,8 mjeseci), sa petogodišnjom stopom preživljavanja od 36% za kombinaciju u odnosu na 23% za monoterapiju vemurafenibom (Tabela 8, Slika 2). Izgleda da se Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja (OS) stabilizuje od 3. do 5. godine (vidjeti Sliku 2). Petogodišnja stopa ukupnog preživljavanja bila je 46% (95% CI: 38,8; 52,0) za grupu koja je primala kombinaciju u odnosu na 28% (95% CI: 22,5; 34,6) za grupu koja je primala monoterapiju vemurafenibom kod pacijenata kod kojih je vrijednost laktat-dehidrogenaze bila normalna na početku liječenja, kao i 16% (95% CI: 9,3; 23,3) za grupu koja je primala kombinaciju u odnosu na 10% (95% CI: 5,1; 17,4) za grupu koja je primala monoterapiju vemurafenibom kod pacijenata kod kojih je vrijednost laktat-dehidrogenaze bila povišena na početku liječenja.

Tabela 8Rezultati ukupnog preživljavanja studije MEK116513 (COMBIv)

Slika 2: Kaplan-Meier-ove krive ažurirane analize ukupnog preživljavanja (OS) za ispitivanje MEK116513

Dabrafenib + Trametinib0.00.20.40.60.81.0Vrijeme od randomizacije (mjeseci)06121824303642485460667278Ispitanici pod rizikomVemurafenib352311246201171151140130118109104494035228720115412010494867872653010Procjenjena funkcija preživljavanjaVemurafenibDabrafenib + TrametinibDabrafenib + Trametinib0.00.20.40.60.81.0Vrijeme od randomizacije (mjeseci)06121824303642485460667278Ispitanici pod rizikomVemurafenib352311246201171151140130118109104494035228720115412010494867872653010Procjenjena funkcija preživljavanjaVemurafenibDabrafenib + Trametinib

Poboljšanja za sekundarne parametre praćenja PFS održana su u periodu od pet godina za grupu koja je primala kombinaciju u poređenju sa grupom koja je primala monoterapiju vemurafenibom. Poboljšanja su takođe zabilježena za ORR i duže trajanje odgovora (TO) za grupu koja je primala kombinaciju u poređenju sa grupom koja je primala monoterapiju vemurafenibom (Tabela 9).

Tabela 9: Rezultati efikasnosti studije MEK116513 (COMBI-v)

Prethodna terapija BRAF inhibitorom

Postoje ograničeni podaci o pacijentima koji su uzimali kombinovanu terapiju dabrafeniba sa trametinibom, a kod kojih je došlo do progresije tokom prethodne terapije BRAF inhibitorom.

Dio B studije BRF113220 uključivao je kohortu od 26 pacijenata kod kojih je došlo do progresije tokom terapije BRAF inhibitorom. Kombinacija trametiniba u dozi 2 mg jednom dnevno i dabrafeniba 150 mg dva puta dnevno pokazala je ograničenu kliničku aktivnost kod pacijenata kod kojih je došlo do progresije tokom terapije BRAF inhibitorom (vidjeti dio 4.4). Potvrđena stopa odgovora prema procjeni istraživača bila je 15% (95% CI: 4,4, 34,9), a medijana PFS-a bila je 3,6 mjeseci (95% CI: 1,9, 5,2). Slični su rezultati uočeni kod 45 pacijenata koji su prešli s monoterapije dabrafenibom na kombinovanu terapiju trametinibom 2 mg jednom dnevno i dabrafenibom 150 mg dva puta dnevno u dijelu C ovog ispitivanja. Kod tih pacijenata je uočena potvrđena stopa odgovora od 13% (95% CI: 5,0, 27,0) uz medijanu PFS-a od 3,6 mjeseci (95% CI: 2,4).

Pacijenti sa metastazama na mozgu

Efikasnost i bezbjednost trametiniba u kombinaciji sa dabrafenibom je ispitivana u nerandomizovanom, otvorenom, multicentričnom ispitivanju faze II (COMBI-MB ispitivanje) kod pacijenata sa melanomom sa BRAF V600 mutacijom koji je metastazirao na mozak. Ukupno 125 pacijenata je raspoređeno u četiri kohorte:

• Kohorta A: pacijenti sa melanomom sa BRAF V600E mutacijom sa asimptomatskim metastazama na mozgu bez prethodne lokalne terapije usmjerene na mozak i ECOG funkcionalnim statusom od 0 ili 1.
• Kohorta B: pacijenti sa melanomom sa BRAF V600E mutacijom sa asimptomatskim metastazama na mozgu sa prethodnom lokalnom terapijom usmjerenom na mozak i ECOG funkcionalnim statusom od 0 ili 1.
• Kohorta C: pacijenti sa melanomom sa BRAF V600D/K/R mutacijom sa asimptomatskim metastazama na mozgu sa ili bez prethodne lokalne terapije usmjerene na mozak i ECOG funkcionalnim statusom od 0 ili 1.
• Kohorta D: pacijenti sa melanomom sa BRAF V600D/E/K/R mutacijom sa asimptomatskim metastazama na mozgu sa ili bez prethodne lokalne terapije usmjerene na mozak i ECOG funkcionalnim statusom od 0 ili 1 ili 2.

Primarni parametar praćenja ispitivanja je bio intrakranijalni odgovor u Kohorti A, definisan kao procenat pacijenata sa potvrđenim intrakranijalnim odgovorom određen pomoću modifikovanog Kriterijuma za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) verzija 1.1, a prema procjeni istraživača. Intrakranijalni odgovori u Kohortama B, C i D prema procjeni istraživača su bili sekundarni parametri praćenjaispitivanja. Zbog male veličine uzoraka koja se vidi po širokom 95% CI, rezultate Kohorti B, C i D treba oprezno interpretirati. Rezultati efikasnosti su sažeti u Tabeli 10.

Tabela 10Podaci o efikasnosti prema procjeni istraživača u ispitivanju COMBIMB

Monoterapija trametinibom

Pacijenti koji nijesu ranije liječeni

Bezbjednost i efikasnost trametiniba kod pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim melanomom sa BRAF V600 mutacijom (V600E i V600K) proučavane su u randomizovanoj otvorenoj studiji faze III (MEK114267 [METRIC]). Pacijentima je bilo neophodno odrediti status BRAF V600 mutacije.

Pacijenti (N = 322) koji nijesu ranije liječeni ili su možda primili jedan hemioterapijski tretman za liječenje metastatskih oboljenja [populacija čija terapija se namjerava, eng. intent to treat (ITT)] randomizovani su u odnosu 2:1 na primjenu trametiniba 2 mg jednom dnevno ili hemioterapiju (dakarbazin 1 000 mg/m2 svake 3 nedjelje ili paklitaksel 175 mg/m2 svake 3 nedjelje). Terapija pacijenata je nastavljena do progresije bolesti, smrti ili povlačenja iz ispitivanja.

Primarni parametar praćenjau ispitivanju bio je procjena efikasnosti trametiniba u poređenju sa hemioterapijom, uzimajući u obzir preživljavanje bez progresije bolesti (eng. progression-free survival, PFS) kod pacijenata sa uznapredovalim/metastatskim melanomom pozitivnim na BRAF mutaciju V600E bez metastaza na mozgu u anamnezi (N=273), a koji su predstavljali primarnu populaciju za ispitivanje efikasnosti. Sekundarni parametri praćenja bili su preživljavanje bez progresije bolesti u ITT populaciji i ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS), stopa ukupnog odgovora (engl. overall response rate, ORR), i trajanje odgovora u primarnoj populaciji za ispitivanje efikasnosti i ITT populaciji. Pacijenti u grupi koja je primala hemioterapiju mogli su da pređu u grupu koja je primala trametinib nakon nezavisne potvrde progresije bolesti. Ukupno 51 (47%) pacijent kojem je potvrđena progresija bolesti u grupi koja je primala hemioterapiju je prešao u grupu koja je primala trametinib.

Početne vrijednosti bile su ravnomjerno raspoređene među grupama u primarnoj populaciji za ispitivanje efikasnosti i ITT populaciji. U ITT populaciji je 54% pacijenata bilo muškog pola i svi su bili bijele rase. Medijana starosti bila je 54 godine (22% pacijenata bila je starosti  65 godina). Svi pacijenti imali su funkcionalni status ECOG 0 ili 1. 3% pacijenata imalo je potvrđene metastaze na mozgu. Većina pacijenata (87%) u ITT populaciji imala je BRAF mutaciju V600E, a 12% je imalo BRAF mutaciju V600K. Većina pacijenata (66%) nije ranije primala hemioterapiju za uznapredovalu ili metastatsku bolest.

Rezultati efikasnosti u primarnoj populaciji ispitivanja efikasnosti bili su u skladu sa rezultatima u ITT populaciji, zbog čega su samo podaci o efikasnosti u ITT populaciji prikazani u Tabeli 11. Kaplan-Meier krive ukupnog preživljavanja prema procjeni istraživača (post-hoc analiza, 20. maj 2013.) prikazane su na Slici 3.

Tabela 11: Rezultati efikasnosti prema procjeni istraživača (ITT populacija)

Rezultat PFS je bio u skladu sa podgrupom pacijenata sa melanomom pozitivnim na V600K mutaciju (HR = 0,50; [95% CI: 0,18, 1,35], p=0,0788).

Dodatna analiza ukupnog preživljavanja je bila urađena zaključno sa 20. maj 2013., vidjeti Tabelu 12.

Do oktobra 2011. u drugu grupu je prešlo 47% pacijenata, a do maja 2013. godine je prešlo 65%.

Tabela 12: Podaci o preživljavanju iz primarne i post-hoc analize

Slika 3: Kaplan-Meier krive ukupnog preživljavanja (OS - ad hoc analiza, 20. maj 2013.)

23063203343910Vreme od randomizacije (Mjeseci)00Vreme od randomizacije (Mjeseci)8877302934335Broj pacijenata pod rizikom00Broj pacijenata pod rizikom4495801366520Udeo preživelih00Udeo preživelih

Prethodna terapija BRAF inhibitorom

U studiji faze II sa jednom grupom pacijenata, dizajniranom za procjenu stope objektivnog odgovora, bezbjednosti i farmakokinetike nakon primjene 2 mg trametiniba jednom dnevno kod pacijenata sa metastatskim melanomom pozitivnim na BRAF V600E, V600K ili V600D (MEK113583), uključene su dvije odvojene kohorte. Kohorta A: pacijenti koji su prethodno bili na terapiji BRAF inhibitorom sa ili bez druge terapije. Kohorta B: pacijenti koji su prethodno primili najmanje jednu hemioterapiju ili imunoterapiju, ali nijesu prethodno liječeni BRAF inhibitorom.

U kohorti A ove studije trametinib nije pokazao kliničku aktivnost kod pacijenata kod kojih je došlo do progresije bolesti tokom prethodne terapije BRAF inhibitorom.

Adjuvantna terapija melanoma stadijuma III

BRF115531 (COMBI-AD)

Efikasnost i bezbjednost trametiniba u kombinaciji s dabrafenibom ispitivane su u multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slijepom, placebom kontrolisanom ispitivanju faze III kod pacijenata sa melanomom stadijuma III (stadijum IIIA [metastaze u limfnim čvorovima >1 mm], IIIB, ili IIIC) sa mutacijom BRAF V600 E/K, nakon potpune resekcije.

Pacijenti su randomizovani 1:1 kako bi primali ili kombinovanu terapiju (dabrafenib 150 mg dva puta dnevno i trametinib 2 mg jednom dnevno) ili dva placeba u periodu od 12 mjeseci. Uključivanje je zahtjevalo potpunu resekciju melanoma s potpunom limfadenektomijom unutar 12 nedjelja prije randomizacije. Bilo koje prethodno sistemsko antitumorsko liječenje, uključujući radioterapiju, nije bilo dopušteno. Pacijenti s prethodnim malignim bolestima u anamnezi, ako su bili bez bolesti najmanje 5 godina, mogli su da učestvuju u ispitivanju. Pacijenti sa malignim bolestima s potvrđenim aktivirajućim RAS mutacijama nijesu mogli da učestvuju u ispitivanju. Pacijenti su stratifikovani prema BRAF mutacijskom statusu (V600E naspram V600K) i stadijumu bolesti prije operacije koristeći 7. izdanje AJCC (engl. American Joint Committee on Cancer) sistema za određivanje stadijuma melanoma (engl. Melanoma Staging System) (prema podstadijumu stadijuma III, ukazujući na različite nivoe uključenosti limfnih čvorova i veličine primarnog tumora i ulceracije). Primarni parametar praćenja bilo je preživljavanje bez relapsa prema procjeni ispitivača (engl. relapse-free survival, RFS), definisano kao vrijeme od randomizacije do ponovne pojave bolesti ili smrti zbog bilo kog uzroka. Radiološka procjena tumora je rađena svaka 3 mjeseca tokom prve dvije godine i nakon toga svakih 6 mjeseci, dok nije uočen prvi relaps. Sekundarni parametri praćenja uključuju ukupno preživljavanje (OS; ključni sekundarni parametar praćenja), slobodu od relapsa (engl. freedom from relapse, FFR) i preživljavanje bez udaljenih metastaza (engl. distant metastasis-free survival, DMFS).

Ukupno 870 pacijenata bilo je randomizovano u grupe koje su primale kombinovanu terapiju (n=438) i placebo (n=432). Većina pacijenata bili su bijele rase (99%) i muškarci (55%), s medijanom starosti od 51 godine (18% je bilo ≥65 godina). Ispitivanje je uključivalo pacijente sa svim podstadijumima bolesti stadijuma III prije resekcije; 18% od tih pacijenata imalo je uključenje limfnih čvorova koje je bilo moguće identifikovati samo pomoću mikroskopa i nije imalo primarnih tumorskih ulceracija. Većina pacijenata imala je BRAF V600E mutaciju (91%). Medijana trajanja praćenja u vrijeme primarne analize, bio je 2,83 godine u grupi koja je primala kombinaciju dabrafeniba i trametiniba i 2,75 godina u grupi koja je primala placebo.

Rezultati za primarnu analizu RFSa prikazani su u tabeli 13. Ispitivanje je pokazalo statistički značajnu razliku RFSa kao primarnog parametra, prema procjeni ispitivača, praćenja između liječenih grupa, s medijanom RFSa od 16,6 mjeseci u grupi koja je primala placebo, i nije bio dostignut za grupu koja je primala kombinaciju (HR: 0,47; 95% interval pouzdanosti: (0,39; 0,58); p=1,53×10-14). Uočena korist u RFSu je bila konzistentno pokazana među podgrupama pacijenata uključujući starost, pol i rasu. Rezultati su takođe bili konzistentni među stratifikacionim faktorima za stadijum bolesti i tip BRAF V600 mutacije.

Tabela 13 Rezultati RFSa prema procjeni ispitivača za ispitivanje BRF115532 (COMBI-AD primarna analiza)

Na osnovu ažuriranih podataka s dodatnih 29 mjeseci praćenja u poređenju sa primarnom analizom (minimalni period praćenja od 59 mjeseci), održana je korist u RFSu s utvrđenim HR od 0,51 (95% CI: 0,42; 0,61) (slika 4). Petogodišnja stopa RFS bila je 52% (95% CI: 48; 58) u grupi koja je primala kombinaciju u poređenju sa 36% (95% CI: 32; 41) u grupi koja je primala placebo.

Slika 4 Kaplan-Meier -ove krive preživljavanja bez relapsa (RFS) za studiju BRF115532 (ITT populacija, ažurirani podaci)

U vrijeme završne analize OS-a, medijana trajanja praćenja bila je 8,3 godine u grupi koja je primala kombinaciju i 6,9 godina u grupi koja je primala placebo. Primijećena razlika u OS-u nije bila statistički značajna (HR: 0,80; 95% CI: 0,62; 1,01) sa 125 događaja (29%) u grupi koja je primala kombinaciju i 136 događaja (31%) u grupi koja je primala placebo. Procijenjene petogodišnje stope OS-a bile su 79% u grupi koja je primala kombinaciju i 70% u grupi koja je primala placebo, a procijenjene desetogodišnje stope OS-a bile su 66% u grupi koja je primala kombinaciju i 63% u grupi koja je primala placebo.

Nemikrocelularni karcinom pluća

Studija BRF113928

Efikasnost i bezbjednost trametiniba u kombinaciji sa dabrafenibom su ispitani u studiji faze II, u tro-kohortnoj, multicentričnoj, nerandomizovanoj i otvorenoj studiji, u koju su bili uključeni pacijenti sa stadijumom IV nemikrocelularnog karcinoma pluća sa BRAF V600 mutacijom. Primarni parametar praćenja bio je stopa ukupnog odgovora ( ORR) korišćenjem RECIST 1.1 koju je procjenjivao istraživač. Sekundarni parametar praćenja je uključivao trajanje odgovora (TO), PFS, ukupno preživljavanje (OS), bezbjednost i populacionu farmakokinetiku. Stopa ukupnog odgovora (ORR), trajanje odgovora (TO) i PFS su takođe procijenjeni pomoću analize osjetljivosti od strane Nezavisnog komiteta za procjenu (engl. Independent Review Committee ,IRC) u sklopu analize osjetljivosti.

Kohorte su uključivane redom:

• Kohorta A: Monoterapija (dabrafenib 150 mg, dva puta na dan), uključeno 84 pacijenta. 78 pacijenata je prethodno primalo sistemsku terapiju za njihovu metastatsku bolest.
• Kohorta B: Kombinovana terapija (dabrafenib 150 mg, dva puta na dan, i trametinib 2 mg, jednom dnevno), uključeno 59 pacijenata. 57 pacijenata je prethodno primalo 1-3 linije sistemske terapije za njihovu metastatsku bolest. 2 pacijenta nijesu primala prethodnu sistemsku terapiju, i oni su uključeni u analizu pacijenata koji su uključeni u kohortu C.
• Kohorta C: Kombinovana terapija (dabrafenib 150 mg, dva puta dnevno, i trametinib 2 mg, jednom dnevno), 34 pacijenta. Svi pacijenti su primili ispitivani lijek kao terapiju prve linije za metastatsku bolest.

Među ukupno 93 pacijenta koja su bila uključena u kombinovano liječenje u kohorte B i C, najviše je bilo pripadnika bijele rase (>90%); slično je bilo i u odnosu između žena i muškaraca (54% u odnosu na 46%), sa medijanom starosti od 64 godine za pacijente na drugoj liniji ili većoj, a 68 godina za pacijente na prvoj liniji. Najviše pacijenata (94%) koji su uključeni u kohorte na kombinovanoj terapiji imalo je ECOG funkcionalni status 0 ili 1. 26 (28%) nije nikada pušilo. Većina pacijenata je imalo neskvamoznu histologiju. U prethodno liječenoj populaciji, 38 pacijenata (67%) imalo je jednu liniju sistemske antitumorske terapije za metastatsku bolest.

U vrijeme primarne analize, primarni parametar praćenja, primarni parametar praćenja je ORR (stopa ukupnog odgovora) u populaciji na prvoj liniji bio 61,1% (95% CI, 43,5%, 76,9%) i 66,7% (95% CI, 52,9%, 78,6%) u populaciji koja je prethodno bila liječena. Ovo ispunjava statističku značajnost za odbacivanje nulte hipoteze da je ORR (stopa ukupnog odgovora) dabrafeniba u kombinaciji sa trametinibom kod populacije sa nemikrocelularnim karcinomom pluća manja ili jednaka 30%. Rezultati ORR procijenjeni od strane IRC bili su u skladu sa procjenom istraživača. Finalna analiza efikasnosti nakon 5 godina od primanja prve doze posljednjeg pacijenta navedena je u Tabeli 14.

Tabela 14. Sažetak efikasnosti u kohortama na kombinovanoj terapiji na osnovu procjene istraživača i nezavisne radiološke procjene

Druge studije – analiza zbrinjavanja pireksije

Studije CPDR001F2301 (COMBI i) i CDRB436F2410 (COMBI Aplus)

Pireksija je primijećena kod pacijenata koji su uzimali dabrafenib i trametinib u kombinaciji. Početne registracione studije za kombinovanu terapiju neresektabilnog ili metastatskog melanoma (COMBI-d i COMBI-v; ukupno N=559) i kod adjuvantnog liječenja melanoma (COMBI-AD, N=435) davale su preporuku privremenog prekida liječenja samo dabrafenibom u slučaju pojave pireksije (tjelesna temperatura ≥38.5°C). U dvije kasnije studije neresektabilnog ili metastatskog melanoma (COMBI-i kontrolna grupa, N=264) i adjuvantnog liječenja melanoma (COMBI-Aplus, N=552), preporučen je privremeni prekid liječenja oba lijeka kod pacijenata sa tjelesnom temperaturom ≥38°C (COMBI-Aplus), ili kod prvog simptoma pireksije (COMBI-i; COMBI-Aplus za recidivirajuću pireksiju). U COMBI-i i COMBI-Aplus studijama je bila manja incidenca pireksije gradusa 3/4, komplikacija pireksije, hospitalizacije usljed pireksije kao ozbiljnog neželjenog događaja od posebnog značaja (engl. adverse events of special interest - AESI), vremena provedenog sa pireksijom kao AESI i trajnim prekidom liječenja sa oba lijeka zbog pireksije kao AESI (posljednje samo u studiji liječenja adjuvantnog liječenja melanoma) u poređenju sa COMBI-d, COMBI-v i COMBI-AD. Studija COMBI-Aplus je postigla svoj primarni parametar praćenja sa objedinjenom stopom od 8,0% (95% CI: 5,9; 10,6) za pireksiju gradusa 3/4, hospitalizaciju zbog pireksije ili trajni prekid liječenja zbog pireksije u poređenju sa 20,0% (95% CI: 16,3; 24,1) za kontrolu iz prethodne studije (COMBI-AD).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja trametiniba u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa melanomom i malignim neoplazmama (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Resorpcija

Trametinib se nakon oralne primjene resorbuje sa medijanom vremena postizanja maksimalne koncentracije od 1,5 sat nakon uzimanja lijeka. Srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti pojedinačne doze od 2 mg u obliku tablete iznosi 72% u odnosu na intravensku (i.v.) mikrodozu. Povećanje izloženosti (Cmax i PIK) nakon ponovljenog doziranja bilo je proporcionalno uzetoj dozi. Nakon primjene doze od 2 mg jednom dnevno, geometrijska sredina ravnotežnog stanja vrijednosti Cmax, PIK(0-) i koncentracije prije primjene doze bila je 22,2 ng/ml, 370 ng*h/ml odnosno 12,1 ng/ml sa malim odnosom maksimalne i minimalne vrijednosti (1,8). Varijabilnost među pacijentima u stanju dinamičke ravnoteže bila je mala (< 28%).

Trametinib se akumulira pri ponovljenim dnevnim dozama uz srednju vrijednost odnosa kumulacije 6,0 pri dozi od 2 mg jedanput dnevno. Stanje dinamičke ravnoteže postignuto je do 15. dana.

Primjena pojedinačne doze trametiniba uz visokokaloričan obrok sa visokim udjelom masti smanjila je Cmax za 70%, a PIK za 10%, u odnosu na primjenu na prazan stomak (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).

Distribucija

Vezivanje trametiniba za proteine plazme iznosi 97,4%. Trametinib ima volumen distribucije od oko 1 200 l, određen nakon primjene intravenske mikrodoze od 5 µg.

Biotransformacija

In vitro i in vivo studije pokazuju da se trametinib predominantno metaboliše deacetilovanjem, samim ili u kombinaciji sa monooksigenacijom. Deacetilovani metaboliti se dalje metabolišu glukuronidacijom. Oksidacija putem CYP3A4 smatra se sporednim metaboličkim putem. Deacetilovanje je posredovano karboksilesterazama 1b, 1c i 2, sa mogućim doprinosom i drugih hidrolitičkih enzima.

Nakon pojedinačne i ponovljenih doza trametiniba, trametinib je glavno cirkulišuće jedinjenje u plazmi.

Eliminacija

Srednje poluvrijeme eliminacije nakon primjene pojedinačne doze iznosi 127 sati (5,3 dana). Plazma klirens trametiniba nakon i.v. primjene iznosi 3,21 l/h.

Nakon primjene pojedinačne doze trametiniba u obliku rastvora označene radioaktivnim izotopima, pronađena je mala količina ukupne doze u periodu 10-dnevnog prikupljanja (< 50%), usljed dugog poluvremena eliminacije lijeka. Jedinjenja povezana sa lijekom se predominantno izlučuju putem fecesa (>80% označene radioaktivnosti) i putem urina u manjem obimu (≤19%). Manje od 0,1% radioaktivne doze u nepromijenjenom obliku pronađeno je urinu.

Posebne populacije pacijenata

Oštećenje funkcije jetre

Populaciona farmakokinetička analiza i podaci iz kliničke farmakološke studije pacijenata sa normalnom funkcijom jetre ili sa blagim, umjerenim ili teškim povišenjem koncentracije bilirubina i/ili AST (na osnovu klasifikacije prema National Cancer Institute [NCI]) ukazuju da funkcija jetre ne utiče značajno na klirens trametiniba poslije oralne primjene.

Oštećenje funkcije bubrega

Malo je vjerovatno da oštećenje bubrega može imati klinički značajne efekte na farmakokinetiku trametiniba s obzirom na nizak nivo izlučivanja trametiniba putem bubrega. Farmakokinetika trametiniba okarakterisana je populacionom farmakokinetičkom analizom kod 223 pacijenta uključenih u kliničko ispitivanje trametiniba, a koji su imali manja oštećenja funkcije bubrega, i kod 35 pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Blaga i umjerena oštećenja funkcije bubrega nijesu uticala na izlaganje trametinibu (< 6% u svakoj grupi). Podaci za osobe sa teškim oštećenjem bubrega nijesu dostupni (vidjeti dio 4.2).

Stariji pacijenti

Na osnovu analize populacione farmakokinetike (u rasponu od 19 do 92 godine), starost nije imala značajan uticaj na farmakokinetiku trametiniba. Podaci o bezbjednosti primjene kod pacijenata ≥ 75 godina starosti su ograničeni (vidjeti dio 4.8).

Rasa

Nema dovoljno podataka za procjenu potencijalnog uticaja rase na farmakokinetiku trametiniba jer je kliničko iskustvo ograničeno na bijelu rasu.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetička izloženost trametinibu u dozi prilagođenoj tjelesnoj težini kod adolescenata bila je unutar raspona onih zabilježenih kod odraslih pacijenata.

Tjelesna masa i pol

Na osnovu analize populacione farmakokinetike, pol i tjelesna masa su uticale na klirens trametiniba poslije oralne primjene. Iako se predviđa da će izloženost žena sa manjom tjelesnom masom biti veća od izloženosti muškaraca sa većom tjelesnom masom, malo je vjerovatno da će ove razlike imati klinički značaj, te nije potrebno prilagođavanje doze.

Interakcije s drugim ljekovima

Efekat trametiniba na metaboličke enzime i trasportere: In vitro i in vivo podaci ukazuju da je malo vjerovatno da bi trametinib mogao uticati na farmakokinetiku drugih ljekova. In vitro ispitivanja pokazala su da trametinib nije inhibitor CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 ni CYP3A4. Pokazalo se da trametinib in vitro djeluje kao inhibitor CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19, induktor CYP3A4 te inhibitor transportera OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, P-gp-a i BCRP-a. Međutim, s obzirom na nisku dozu i nisku kliničku sistemsku izloženost u odnosu na potentnost inhibicije ili indukcije in vitro, smatra se da trametinib nije inhibitor ni induktor navedenih enzima ili transportera in vivo, iako je moguća prolazna inhibicija supstrata za BCRP u crijevima (vidjeti dio 4.5).

Efekti drugih ljekova na trametinib: In vitro i in vivo podaci pokazuju da je malo vjerovatno da bi drugi ljekovi mogli uticati na farmakokinetiku trametiniba. Trametinib nije supstrat za CYP enzime niti za transportere BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2, i MATE1. Trametinib je in vitro supstrat BSEP-a i efluksnog transportera P-gp-a. Iako inhibicija BSEP-a vjerovatno ne utiče na izloženost trametinibu, nije moguće isključiti povećanje nivoa trametiniba pri jakoj inhibiciji hepatičnog P-gp-a (vidjeti dio 4.5).

Dejstvo trametiniba na druge ljekove: dejstvo ponovljenih doza trametiniba na farmakokinetiku kombinovanih oralnih kontraceptiva noretindrona i etinilestradiola ravnoteže, procjenjivano je u kliničkom ispitivanju koje je uključivalo 19 žena sa solidnim tumorima. Izloženost noretindronu je povećana za 20%, a izloženost etinilestradiolu je bila slična kao pri istovremenoj primjeni sa trametinibom. Na osnovu ovih rezultata ne očekuje se gubitak efikasnosti hormonskih kontraceptiva tokom istovremene primjene sa trametinibom kao monoterapijom.

Nijesu sprovedena ispitivanja kancerogenosti sa trametinibom. U ispitivanjima u kojima su procjenjivane reverzne mutacije bakterija, hromozomske aberacije u ćelijama sisara i mikronukleusi u kostnoj srži pacova, trametinib nije bio genotoksičan.

Trametinib bi mogao negativno uticati na plodnost žena, s obzirom da je u studijama ponovljenih doza primijećeno povećanje broja cističnih folikula i smanjenje broja žutih tijela kod ženki pacova kada je izloženost na osnovu PIK-a bila manja od kliničke izloženosti kod ljudi.

Pored toga, kod mladih pacova koji su primali trametinib, primijećeno je smanjenje mase jajnika, neznatna kašnjenja u znacima ženskog polnog sazrijevanja (vaginalno otvaranje i povećana incidenca istaknutih završetaka pupoljaka unutar mliječne žlijezde) i neznatna hipertrofija površine epitela materice. Svi ovi efekti su bili reverzibilni po prekidu primjene lijeka i mogli su se pripisati farmakološkom učinku lijeka. Međutim, u ispitivanjima toksičnosti na pacovima i psima u trajanju do 13 nedjelja, nijesu primijećeni efekti liječenja na reproduktivna tkiva mužjaka.

U ispitivanjima embrio-fetalne razvojne toksičnosti na pacovima i kunićima, trametinib je uzrokovao maternalnu i razvojnu toksičnost. Kod pacova je primijećeno smanjenje težine ploda i veći broj gubitaka nakon implantacije pri izloženostima koje su bile manje ili neznatno veće od kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu PIK. U studijama embrio-fetalne razvojne toksičnosti kod ženki kunića, primijećeni su smanjena tjelesna masa ploda, povećan broj pobačaja, povećana incidenca nepotpunog okoštavanja i kostnih malformacija pri izloženostima manjim od kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu PIK.

U ispitivanjima ponovljenih doza, efekti koji nastaju kao posljedica izloženosti trametinibu primijećeni su uglavnom na koži, u digestivnom traktu, hematološkom sistemu, kostima i u jetri. Većina ovih nalaza bila je reverzibilna po prestanku primjene lijeka. Kod pacova je primijećena hepatocelularna nekroza i povišene vrijednosti transaminaza 8 nedjelja nakon primjene doze ≥ 0,062 mg/kg/dan (približno 0,8 puta kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu PIK).

Kod miševa su nakon 3 nedjelje primjene trametiniba u dozi ≥ 0,25 mg/kg/dan (izloženost približno 3 puta veća od kliničke izloženosti kod ljudi prema PIK) primijećeni usporeni srčani otkucaji, smanjena težina srca i smanjena funkcija lijeve komore bez histopatoloških promjena na srcu, koji su potrajali do 3 nedjelje. Kod odraslih pacova se mineralizacija većeg broja organa povezivala sa povećanim nivoom fosfora u serumu i bila je usko povezana sa nekrozom srca, jetre i bubrega i plućnim krvarenjem pri izloženostima koje su bile slične kao klinička izloženost ljudi. Kod pacova su primijećene hipertrofija epifize i pojačana razgradnja kostiju, ali se ne očekuje da bi hipertrofija epifize mogla biti klinički značajna kod odraslih ljudi. Kod pacova i pasa koji su primali trametinib u istoj ili manjoj dozi od kliničke izloženosti kod ljudi, primijećena je nekroza kostne srži, atrofija limfnog tkiva timusa i limfnog tkiva uz sluzokožu gastrointestinalnog sistema, nekroza limfnog tkiva u limfnim čvorovima, slezini i timusu, koje mogu oštetiti imunološku funkciju. Kod mladih pacova je primijećena povećana težina srca bez histopatoloških nalaza pri dozi od 0,35 mg/kg/dan (izloženost približno dvostruko veća od kliničke izloženosti odraslih ljudi prema PIK).

Trametinib je bio fototoksičan u in vitro 3T3 NRU (engl. Neutral Red Uptake) testu fototoksičnosti na fibroblastima miševa, pri koncentracijama značajno višim od kliničkih izloženosti kod ljudi (IC50 pri 2,92 g/ml, ≥ 130 puta kliničke izloženosti kod ljudi prema Cmax), što ukazuje na nizak rizik za fototoksičnost kod pacijenata koji uzimaju trametinib.

Kombinacija s dabrafenibom

Ispitivanje na psima u kom su se trametinib i dabrafenib davali u kombinaciji tokom 4 nedjelje, bili su primijećeni znaci gastrointestinalne toksičnosti i smanjena celularnost limfnog tkiva timusa pri nižoj izloženosti nego kod pasa koji su primali samo trametinib. Inače su bile uočene slične toksičnosti kao i u poredbenim studijama monoterapije.

Mekinist 0,5 mg film tableta

Jezgro tablete:

- manitol (E421)

- celuloza, mikrokristalna (E460)

- hipromeloza (E464)

- kroskarmeloza natrijum (E468)

- magnezijum stearat (E470b)

- natrijum laurilsulfat

- silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551)

Omotač tablete:

- hipromeloza (E464)

- titan dioksid (E171)

- polietilen glikol

- gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

Mekinist 2 mg film tableta

Jezgro tablete:

- manitol (E421)

- celuloza, mikrokristalna (E460)

- hipromeloza (E464)

- kroskarmeloza natrijum (E468)

- magnezijum stearat (E470b)

- natrijum laurilsulfat

- silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551)

Omotač tablete:

- hipromeloza (E464)

- titan dioksid (E171)

- polietilen glikol

- polisorbat 80 (E433)

- gvožđe (III) oksid, crveni (E172)

Nije primjenljivo

Neotvorena boca: 36 mjeseci.

Otvorena boca: do 30 dana na temperaturi ispod 30°C.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

Držati bocu dobro zatvorenu.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka pogledati dio 6.3.

Unutrašnje pakovanje je boca od polietilena visoke gustine (HDPE) sa poliproplilenskim sigurnosnim zatvaračem, koji djeca ne mogu otvoriti, sa 30 film tableta. Boca sadrži i silika gel desikant (sredstvo za sušenje) u malom cilindričnom pakovanju. Sredstvo za sušenje mora ostati u boci i ne smije se progutati.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi boca sa 30 film tableta i Uputstvo za lijek.

Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal se uništava u skladu sa važećim propisima.

Mekinist je lijek koji sadrži aktivnu supstancu trametinib. Koristi se ili sam ili u kombinaciji sa drugim lijekom koji sadrži dabrafenib, za liječenje vrste raka kože koji se naziva melanom, koji se raširio na druge djelove tijela, ili se ne može ukloniti operacijom.

Lijek Mekinist u kombinaciji s dabrafenibom koristi se i za sprječavanje povratka melanoma nakon što je odstranjen operacijom.

Lijek Mekinist u kombinaciji sa dabrafenibom takođe se koristi za liječenje vrste raka pluća koji se zove nesitnoćelijski rak pluća (NSCLC).

Oba raka imaju posebnu promjenu (mutaciju) gena nazvanog „BRAF“ na poziciji V600. Ova mutacija gena je možda uzrokovala pojavu raka. Lijek Mekinist je usmjeren na proteine proizvedene ovim promijenjenim genom i usporava ili zaustavlja razvoj raka.

Lijek Mekinist se može koristiti samo u liječenju melanoma i sitnoćelijskog raka pluća (NSCLC) sa promjenom (mutacijom) BRAF gena, tako da Vaš ljekar prvo mora uzeti uzorke tkiva tumora kako bi ih testirao na ovu mutaciju.

Ako Vaš ljekar odluči da treba da uzimate kombinaciju ljekova Mekinist i dabrafenib, pažljivo pročitajte Uputstvo za pacijenta za lijek dabrafenib kao i ovo uputstvo.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni lijeka, obratite se Vašem ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Lijek Mekinist ne smijete koristiti

• ako ste alergični na trametinib ili na bilo koji drugi sastojak lijeka Mekinist (navedenih u dijelu 6.).

Obratite se svom ljekaru ako mislite da se to odnosi na Vas.

Kada uzimate lijek Mekinist, posebno vodite računa:

Obratite se svom ljekaru prije nego što uzmete lijek Mekinist. Recite svom ljekaru ako:

• imate bilo kakve probleme sa jetrom. Vaš ljekar može da Vam uradi analizu krvi kako bi pratio funkciju jetre dok uzimate ovaj lijek.
• imate ili ste nekada imali bilo kakve probleme sa bubrezima.
• imate ili ste nekada imali bilo kakve probleme sa plućima ili disanjem.
• imate problema sa srcem, kao što su srčana slabost (koja može da prouzrokuje nedostatak daha, poteškoće sa disanjem kada ležite, oticanje stopala ili nogu) ili problemi sa otkucajima srca. Vaš ljekar bi trebalo da Vam provjeri rad srca prije i tokom liječenja.
• imate problema sa očima, uključujući začepljenje vena koje dreniraju oko (okluzija retinalne vene) ili nakupljanje tečnosti zbog blokade u krvnim sudovima oka koje dovodi do otoka oka (horioretinopatija).

Prije početka liječenja lijekom Mekinist u kombinaciji sa dabrafenibom Vaš ljekar mora da zna:

• ako ste imali drugu vrstu raka koji nije melanom ili sitnoćelijski rak pluća (NSCLC), jer za vrijeme uzimanja lijeka Mekinist, možete biti pod većim rizikom razvoja raka koji ne zahvata kožu.

Posavjetujte se sa svojim ljekarom ako mislite da se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas.

Stanja na koja treba da obratite pažnju

Neke osobe koje koriste lijek Mekinist razvijaju stanja koja mogu biti ozbiljna. Zbog toga morate da budete upoznati sa važnim simptomima na koje treba da obratite pažnju.

Krvarenje

Uzimanje lijeka Mekinist ili kombinacije lijeka Mekinist i dabrafeniba može dovesti do ozbiljnog krvarenja, uključujući krvarenje u mozgu, digestivnom sistemu [npr. stomaku, rektumu (završnom dijelu crijeva) ili crijevima], plućima i drugim organima, a koje može dovesti do smrti.

Simptomi mogu uključivati:

• glavobolje, vrtoglavice ili osjećaj slabosti,
• krv u stolici ili crnu stolicu,
• krv u mokraći,
• bol u stomaku,
• iskašljavanje/povraćanje krvi.

Odmah obavijestite svog ljekara ako primijetite bilo koji od ovih simptoma.

Povišena tjelesna temperatura

Uzimanje lijeka Mekinist ili kombinacije lijeka Mekinist i dabrafeniba može da izazove povišenu tjelesnu temperaturu, ali je vjerovatnije da će se pojaviti kada se koristi kombinacija ljekova (takođe pogledajte dio 4). U nekim slučajevima, kod pacijenata koji imaju povišenu tjelesnu temperaturu može doći do pada krvnog pritiska, vrtoglavice ili drugih simptoma.

Odmah obavijestite svog ljekara ako za vrijeme uzimanja ovog lijeka dođe do porasta tjelesne temperature iznad 38°C ili ako osjećate da ćete dobiti temperaturu.

Poremećaj srca

Lijek Mekinist može da dovede do problema sa srcem ili da pogorša postojeće probleme sa srcem (pogledajte „Srčana oboljenja“ u dijelu 4) kod osoba koje uzimaju lijek Mekinist u kombinaciji sa dabrafenibom.

Obavijestite svog ljekara ako imate neki poremećaj srca. Vaš ljekar će prije i tokom liječenja provjeravati da li Vam srce pravilno radi. Odmah obavijestite svog ljekara ako osjetite: lupanje srca te ubrzane ili nepravilne otkucaje srca, ili ako se pojave vrtoglavica, umor, ošamućenost, nedostatak vazduha ili oticanje nogu. Ako bude potrebno, Vaš ljekar može da odluči da privremeno prekine primjenu lijeka ili da trajno obustavi liječenje.

Kožne promjene koje mogu da ukažu na novi rak kože

Vaš ljekar će provjeravati Vašu kožu prije početka liječenja ovim lijekom i redovno tokom njegovog uzimanja. Odmah obavijestite svog ljekara ako primijetite bilo kakve promjene na koži za vrijeme ili poslije terapije ovim lijekom (pogledajte dio 4).

Problemi sa očima

Za vrijeme uzimanja ovog lijeka trebalo bi da idete na pregled očiju (oftalmološki pregled).

Odmah obavijestite svog ljekara ako se tokom liječenja pojave crvenilo oka ili iritacija, zamućenje vida, bol u oku ili neka druga promjena u vidu (takođe pogledajte dio 4).

Lijek Mekinist može da izazove probleme sa očima, uključujući sljepilo. Ne preporučuje se primjena lijeka Mekinist ako ste nekada imali začepljenje vena koje dreniraju oko (okluzija retinalne vene). Odmah obavijestite svog ljekara ako se tokom liječenja pojavi neki od sljedećih problema sa očima: zamućen vid, gubitak vida ili druge promjene vida, pojava tačaka u boji u vidnom polju i pojava svjetlosnih krugova (nejasni rubovi oko predmeta). Ako bude potrebno, Vaš ljekar može da odluči da privremeno prekine primjenu lijeka ili da trajno obustavi liječenje.

Problemi sa jetrom

Lijek Mekinist, sam ili u kombinaciji sa dabrafenibom, može uzrokovati probleme sa jetrom koji se mogu razviti u ozbiljne bolesti, kao što su hepatitis i slabost jetre, koje mogu biti smrtonosne. Ljekar će Vas periodično pratiti. Znak da Vaša jetra možda ne radi kako treba može uključiti sljedeće:

• gubitak apetita,
• mučninu,
• povraćanje,
• bol u stomaku (abdomenu),
• žutilo kože ili beonjača (žutica),
• tamnu mokraću,
• svrab kože.

Odmah obavijestite svog ljekara ako dobijete bilo koji od ovih simptoma.

Problemi sa plućima ili disanjem

Obavijestite svog ljekara ako imate ili ste nekada imali bilo kakve probleme sa plućima ili disanjem, uključujući otežano disanje koje je često praćeno suvim kašljem, nedostatkom vazduha i umorom. Vaš ljekar može da provjeri funkciju pluća prije početka primjene ovog lijeka.

Bol u mišićima

Lijek Mekinist može da dovede do razgradnje mišića (rabdomioliza). Odmah obavijestite svog ljekara ako dobijete bilo koji od ovih simptoma:

• bol u mišićima,
• tamnu mokraću zbog oštećenja bubrega.

Ako bude potrebno, Vaš ljekar može da odluči da privremeno prekine primjenu lijeka ili da trajno obustavi liječenje.

• Pročitajte informacije o mogućim neželjenim dejstvima u dijelu 4 ovog Uputstva za pacijente.

Stvaranje otvora u stomaku ili crijevima (perforacije)

Lijek Mekinist ili kombinacija Mekinista i dabrafeniba mogu da povećaju rizik od stvaranja otvora u zidu crijeva. Odmah obavijestite svog ljekara ako imate jak bol u stomaku.

Ozbiljne reakcije na koži

Ozbiljne reakcije na koži prijavljene su kod osoba koje su uzimale lijek Mekinist u kombinaciji sa dabrafenibom. Obratite se odmah svom ljekaru ako primijetite bilo kakvu promjenu na koži (vidite dio 4 za simptome na koje trebate da obratite pažnju).

Zapaljenska bolest koja uglavnom pogađa kožu, pluća, oči i limfne čvorove

Zapaljenska bolest koja uglavnom pogađa kožu, pluća, oči i limfne čvorove (sarkoidoza). Česti simptomi sarkoidoze mogu uključiti kašalj, nedostatak daha, otečene limfne čvorove, smetnje vida, povišenu tjelesnu temperaturu, zamor, bol i oticanje zglobova, osjetljive kvržice na koži. Obavijestite svog ljekara ako primijetite bilo koji od ovih simptoma.

Poremećaji imunog sistema

Lijek Mekinist u kombinaciji sa dabrafenibom u rijetkim slučajevima može da izazove stanje (hemofagocitna limfohistiocitoza ili HLH) u kome imuni sistem stvara previše ćelija koje se bore protiv infekcije, koje se zovu histiociti i limfociti. Simptomi mogu uključivati povećanu jetru i/ili slezinu, osip na koži, povećanje limfnih čvorova, probleme sa disanjem, lake modrice, abnormalnosti bubrega i probleme sa srcem. Obavijestite odmah svog ljekara ako osjetite više simptoma istovremeno kao što su groznica, otečene limfne žlijezde, modrice ili osip na koži.

Sindrom lize tumora

Ako Vam se pojave sljedeći simptomi, odmah obavijestite svog ljekara jer ovo može biti opasno stanje po život: mučnina, nedostatak vazduha, nepravilni otkucaji srca, grčevi u mišićima, napadi, zamućenje mokraće, smanjeno izlučivanje mokraće i umor. Oni mogu biti prouzrokovani grupom metaboličkih komplikacija koje se mogu javiti u toku liječenja raka, a uzrokovane su produktima raspada iz umirućih ćelija raka (sindrom lize tumora ili SLT) i mogu dovesti do promjena u bubrežnoj funkciji (takođe pogledati dio 4).

Djeca i adolescenti

Lijek Mekinist se ne preporučuje za upotrebu kod djece i adolescenata. Nijesu poznati efekti lijeka Mekinist na osobe mlađe od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Prije početka primjene lijeka, obavijestite Vašeg ljekara, farmaceuta, ili medicinsku sestru ukoliko koristite, nedavno ste koristili ili biste mogli koristiti bilo koji drugi lijek. Ovo se odnosi i na ljekove koje ste kupili bez ljekarskog recepta. Čuvajte spisak ljekova koje koristite kako biste mogli da kažete svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri kada dobijete novi lijek.

Uzimanje lijeka Mekinist sa hranom ili pićima

Veoma je važno da se lijek Mekinist uzima na prazan stomak, jer hrana može da utiče na način na koji se lijek resorbuje u Vašem organizmu.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ne preporučuje se primjena lijeka Mekinist tokom trudnoće.

• Ako ste u drugom stanju, mislite da biste mogli biti u drugom stanju ili planirate da zatrudnite, obratite se svom ljekaru za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek. Lijek Mekinist može da naškodi nerođenom djetetu.
• Ako ste pacijentkinja koja može ostati u drugom stanju, tada za vrijeme uzimanja lijeka Mekinist i najmanje još 16 nedjelja nakon prestanka njegovog uzimanja, morate koristiti pouzdana sredstva za zaštitu od trudnoće.
• Ljekovi za zaštitu od neželjene trudnoće koji sadrže hormone (poput pilula, injekcija ili flastera) mogu imati oslabljeno djelovanje tokom uzimanja lijeka Mekinist kada se koristi u kombinaciji sa dabrafenibom. Kako ne biste ostali u drugom stanju za vrijeme uzimanja ove kombinacije lijekova, morate koristiti druge efikasne metode kontracepcije. Pitajte svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru za savjet.
• Odmah obavijestite svog ljekara ako ostanete u drugom stanju za vrijeme uzimanja ovog lijeka.

Lijek Mekinist se ne preporučuje za vrijeme dojenja.

Nije poznato da li se sastojci ovog lijeka izlučuju u majčino mlijeko.

Obavijestite Vašeg ljekara ako dojite ili planirate da dojite dijete. Ne preporučuje se da dojite dok uzimate lijek Mekinist. Vi i Vaš ljekar ćete zajednički da odlučite da li da uzimate lijek Mekinist ili da dojite.

Plodnost - muškarci i žene

Lijek Mekinist može da utiče na plodnost muškaraca i žena.

Primjena lijeka Mekinist sa dabrafenibom: dabrafenib može trajno smanjiti plodnost muškaraca. Osim toga, muškarci koji uzimaju dabrafenib mogu imati manji broj spermatozoida, i njihov broj spermatozoida se možda neće vratiti na normalne vrijednosti nakon što prestanu sa uzimanjem ovog lijeka.

Prije početka uzimanja dabrafeniba, porazgovarajte sa ljekarom o opcijama za poboljšanje mogućnosti da u budućnosti imate dijete.

Porazgovarajte sa ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o dejstvu ovog lijeka na plodnost.

Uticaj lijeka Mekinist na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Mekinist može imati neželjena dejstva koja mogu uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Izbjegavajte upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama ako imate problema sa vidom ili se osjećate umorno i slabo ili ako osjećate da Vam nedostaje energije.

Opis navedenih dejstava možete naći u drugim odjeljcima (vidjeti djelove 2 i 4). Pročitajte sve informacije u ovom uputstvu.

Porazgovarajte sa Vašim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom ako imate bilo kakve nedoumice. Simptomi vaše bolesti i terapija mogu da utiču na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Lijek Mekinist sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar, farmaceut ili medicinska sestra. Provjerite sa ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Koliko lijeka da uzimate

Uobičajena doza lijeka Mekinist kada se koristi sam ili u kombinaciji sa dabrafenibom je jedna tableta od 2 mg jednom dnevno. Preporučena doza dabrafeniba kada se koristi u kombinaciji sa lijekom Mekinist je 150 mg dva puta dnevno.

Vaš ljekar može da odluči da smanji dozu lijeka ako Vam se jave neželjena dejstva.

Nemojte uzimati veće doze lijeka Mekinist nego što Vam je ljekar preporučio, pošto to može povećati rizik od neželjenih dejstava.

Kako da uzimate lijek

Progutajte tabletu cijelu, sa punom čašom vode.

Uzimajte lijek Mekinist jednom dnevno na prazan stomak (najmanje jedan sat prije ili dva sata nakon obroka).

To znači da:

• nakon uzimanja lijeka Mekinist, morate da sačekate najmanje 1 sat prije jela,
• ili da nakon jela, morate da sačekate najmanje 2 sata prije uzimanja lijeka Mekinist.

Uzimajte lijek Mekinist svakog dana u isto vrijeme.

Ako ste uzeli više lijeka Mekinist nego što je trebalo

Ako uzmete previše tableta lijeka Mekinist, obratite se za savjet svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ako je moguće, pokažite im pakovanje lijeka Mekinist i ovo Uputstvo za pacijenta.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Mekinist

Ako je proteklo manje od 12 sati od propuštene doze, uzmite je čim se sjetite.

Ako sa propuštenom dozom kasnite više od 12 sati, propustite tu dozu i uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme. Dalje nastavite da uzimate tablete u redovno vrijeme kao i obično.

Nemojte da uzimate duplu dozu lijeka da nadoknadite propuštenu.

Ako prestanete da uzimate lijek Mekinist

Uzimajte lijek Mekinist onoliko dugo koliko to ljekar preporučuje. Nemojte da prestanete sa uzimanjem lijeka Mekinist ukoliko Vam nije ljekar tako rekao.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primjeni lijeka Mekinist, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kako da uzimate lijek Mekinist u kombinaciji sa dabrafenibom

• Uzimajte lijek Mekinist u kombinaciji sa dabrafenibom tačno onako kako Vam je rekao ljekar, farmaceut ili medicinska sestra. Ne mijenjajte dozu i ne prekidajte uzimanje lijeka Mekinist ili dabrafeniba ako Vam to ne kažu Vaš ljekar, farmaceut ili medicinska sestra.
• Uzimajte lijek Mekinist jednom dnevno, a dabrafenib dva puta dnevno. Bilo bi dobro da se naviknete da uzimate oba lijeka svakog dana uvijek u isto vrijeme. Lijek Mekinist, kada se daje u kombinaciji sa dabrafenibom, treba uzimati ili sa jutarnjom dozom dabrafeniba ili sa večernjom dozom dabrafeniba. Između doza dabrafeniba mora biti 12 sati razmaka.
• Uzimajte lijek Mekinist i dabrafenib na prazan stomak, najmanje jedan sat prije ili dva sata nakon obroka. Uzimajte tablete i kapsule cijele, sa punom čašom vode.
• Ako propustite dozu lijeka Mekinist ili dabrafeniba, uzmite je čim se sjetite. Nemojte nadoknađivati propuštenu dozu i jednostavno uzmite svoju sljedeću dozu u redovno vrijeme:
• Ako ima manje od 12 sati do Vaše sljedeće planirane doze lijeka Mekinist, koji se uzima jednom dnevno.
• Ako ima manje od 6 sati do Vaše sljedeće doze dabrafeniba, koji se uzima dva puta dnevno.
• Ako ste uzeli previše lijeka Mekinist ili dabrafeniba, odmah se obratite svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ponesite sa sobom tablete lijeka Mekinist i kapsule dabrafeniba ako je moguće. Ako je moguće, pokažite kutije ljekova Mekinist i dabrafenib sa oba Uputstva za lijek.
• Ako dođe do neželjenih dejstava, Vaš ljekar može da odluči da treba da uzimate niže doze lijeka Mekinist i/ili dabrafeniba. Uzimajte doze lijeka Mekinist i dabrafeniba tačno onako kako Vam kažu Vaš ljekar, farmaceut ili medicinska sestra.

Kao i svi ljekovi i lijek Mekinist može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Moguća ozbiljna neželjena dejstva

Srčana oboljenja

Lijek Mekinist može da utiče na to koliko dobro srce izbacuje krv. Veća je vjerovatnoća da će se to desiti osobama koje već imaju postojeće probleme sa srcem. Tokom uzimanja lijeka Mekinist, ljekar će da Vas redovno pregleda kako bi uočio moguće srčane smetnje. Znaci i simptomi problema sa srcem uključuju:

• osjećaj lupanja srca i ubrzane ili nepravilne otkucaje
• vrtoglavicu
• umor
• ošamućenost
• nedostatak vazduha
• oticanje nogu.

Obavijestite svog ljekara što je prije moguće ako primijetite bilo koji od ovih simptoma, bilo da se jave prvi put ili u slučaju da se pogoršaju.

Visok krvni pritisak

Lijek Mekinist može da izazove visok krvni pritisak ili da dovede do pogoršanja postojećeg povišenog krvnog pritiska (hipertenzije). Ljekar i medicinska sestra treba da vam redovno mjere krvni pritisak tokom liječenja lijekom Mekinist. Odmah obavijestite svog ljekara ili medicinsku sestru ako Vam poraste krvni pritisak, pogorša Vam se krvni pritisak ili ako imate tešku glavobolju, ošamućenost ili vrtoglavicu.

Krvarenje

Lijek Mekinist može da izazove ozbiljno krvarenje uključujući krvarenje u mozgu ili stomaku. Odmah obavijestite svog ljekara ili medicinsku sestru i potražite medicinsku pomoć ako imate neouobičajene znake krvarenja uključujući:

• glavobolju, vrtoglavicu ili osjećaj slabosti
• iskašljavanje krvi ili krvnih ugrušaka
• povraćanje krvi ili tamnih komadića koji liče na zrna kafe
• pojavu crvene ili crne stolice nalik na katran.

Problemi sa očima (vidom)

Lijek Mekinist može da izazove probleme sa očima. Lijek Mekinist se ne preporučuje ukoliko ste nekada imali zakrčenje vene koja odvodi krv iz oka (okluziju retinalne vene). Vaš ljekar može da Vam savjetuje pregled očiju prije početka primjene lijeka Mekinist, kao i tokom njegove primjene. Vaš ljekar može da zatraži da prestanete sa uzimanjem lijeka Mekinist ili će Vas uputiti ljekaru specijalisti ako se pojave znaci i simptomi problema sa očima, koji uključuju:

• gubitak vida
• crvenilo i iritaciju oka
• pojavu tačaka u boji u vidnom polju
• pojavu svjetlosnih krugova (nejasni rubovi oko predmeta)
• zamućen vid.

Promjene na Vašoj koži

Ozbiljne reakcije na koži prijavljene su kod osoba koje su uzimale lijek Mekinist u kombinaciji sa dabrafenibom (učestalost nije poznata). Ako primijetite bilo šta od navedenog:

• crvenkaste mrlje na trupu kružnog ili koncentričnog oblika, sa plikovima u sredini. Ljuštenje kože. Ulkuse u ustima grlu, nosu, genitalijama i očima. Ovi teški kožni osipi mogu biti praćeni temperaturom i simptomima sličnim gripu (Stevens-Johnson–ov sindrom).
• Svuda proširen osip, groznica i uvećani limfni čvorovi (DRESS-sindrom ili sindrom preosjetljivosti na lijek).

odmah prestanite sa primjenom lijeka i potražite medicinsku pomoć.

Kod najviše 3 od 100 osoba koje uzimaju lijek Mekinist u kombinaciji sa dabrafenibom može da se razvije drugačija vrsta kožnog karcinoma koji se naziva planocelularni karcinom kože. Kod nekih osoba može da se razvije tip raka kože koji se naziva karcinom bazalnih ćelija. Obično ove kožne promjene ostanu lokalne, mogu hirurški da se uklone, pa možete da nastavite liječenje lijekom Mekinist i dabrafenibom bez prekida.

Neki ljudi koji uzimaju lijek Mekinist u kombinaciji sa dabrafenibom takođe mogu da primijete pojavu novih melanoma. Ovi melanomi se obično uklanjaju hirurški pa liječenje ljekovima Mekinist i dabrafenib može da se nastavi bez prekida.

Prije nego što počnete da uzimate dabrafenib, Vaš ljekar će da Vam pregleda kožu, pa će opet da je prekontroliše svakog mjeseca tokom uzimanja lijeka dabrafenib i narednih 6 mjeseci nakon prestanka uzimanja ovog lijeka. Time se traže novi kožni tumori.

Ljekar će takođe da Vas redovno upućuje na pregled glave, vrata, usta, limfnih žlijezda i na CT ispitivanje grudnog koša i trbuha. Takođe ćete možda biti upućeni na analize krvi. Ovi pregledi se vrše u cilju otkrivanja pojave nekog drugog oblika raka, uključujući karcinom pločastih ćelija u Vašem tijelu. Takođe se preporučuje pregled genitalnih organa (za žene) kao i analni pregled prije i na kraju liječenja.

Lijek Mekinist primijenjen sam ili u kombinaciji sa dabrafenibom može da izazove osip ili aknama sličan osip. Pratite uputstva svog ljekara o načinu na koji možete da spriječite pojavu osipa. Obavijestite svog ljekara ili medicinsku sestru što je prije moguće ako primijetite bilo koji od ovih simptoma, bilo da se jave prvi put, ili u slučaju da se pogoršaju.

Odmah se javite Vašem ljekaru, ako Vam se pojavi ozbiljan kožni osip sa sljedećim simptomima: plikovi na koži, plikovi ili ranice u ustima, ljuštenje kože, povišena tjelesna temperatura, crvenilo i otok lica ili oticanje tabana.

Obavijestite svog ljekara ili medicinsku sestru što je prije moguće ako primijetite bilo kakav osip ili ako imate osip koji se pogoršao.

Bol u mišićima

Lijek Mekinist može da dovede do razgradnje mišića (rabdomioliza). Odmah obavijestite svog ljekara ako imate, ili ako se pogorša, bilo koji od sljedećih simptoma:

• bol u mišićima
• tamna mokraća zbog oštećenja bubrega.

Problemi sa plućima ili disanjem

Lijek Mekinist može da dovede do zapaljenja pluća (pneumonitis ili intersticijumska bolest pluća). Obavijestite svog ljekara ili medicinsku sestru ako imate problem, ili ako Vam se pogoršao problem sa plućima ili disanjem, uključujući:

• nedostatak vazduha
• kašalj
• umor.

Poremećaji imunog sistema

Obavijestite odmah svog ljekara ako osjetite više simptoma istovremeno kao što su groznica, otečene limfne žljezde, modrice ili osip na koži. Ovo može biti znak stanja u kome imuni sistem stvara previše ćelija koje se bore protiv infekcije, koje se zovu histiociti i limfociti i koje mogu da izazovu različite simptome (hemofagocitna limfohistiocitoza) vidjeti dio 2 (rijetka učestalost).

Sindrom lize tumora

Odmah obavijestite svoj ljekara ako Vam se pojave sljedeći simptomi: mučnina, nedostatak vazduha, nepravilni otkucaji srca, grčevi u mišićima, napadi, zamućenje mokraće, smanjeno izlučivanje mokraće i umor. Ovo mogu biti znakovi stanja koje je posljedica brzog raspada ćelija raka koje kod nekih ljudi može biti smrtonosno (sindrom lize tumora ili SLT), pogledati dio 2 (učestalost nije poznata).

Moguća neželjena dejstva kod pacijenata koji uzimaju samo lijek Mekinist

Neželjena dejstva koja se mogu javiti kada uzimate samo lijek Mekinist:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Visok krvni pritisak (hipertenzija)
• Krvarenja iz različitih mjesta na tijelu, koja mogu biti blaga ili ozbiljna
• Kašalj
• Nedostatak daha
• Dijareja
• Mučnina, povraćanje
• Zatvor
• Bol u stomaku
• Suva usta
• Osip na koži, osip sličan aknama, crvenilo lica, suva koža ili svrab kože (vidjeti takođe „Promjene na koži“ prethodno u dijelu 4)
• Neuobičajeni gubitak kose ili stanjenje kose
• Nedostatak energije ili osjećaj slabosti i umora
• Oticanje šaka ili stopala (periferni otoci)
• Groznica (visoka tjelesna temperatura).

Veoma česta neželjena dejstva koja se mogu vidjeti prilikom analize krvi

• Izmijenjene vrijednosti parametara funkcije jetre prilikom analize krvi.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Upala folikula kose u koži
• Poremećaji noktiju kao što su promjene ležišta nokta, bolovi u noktima, infekcija i oticanje zanoktica
• Infekcija kože (celulitis)
• Osip na koži sa gnojnim plihovima (vidjeti „Kožne promjene“ ranije u dijelu 4)
• Alergijske reakcije (preosjetljivost)
• Dehidratacija (gubitak vode ili tečnosti)
• Zamućen vid
• Oticanje predjela oko očiju
• Problemi sa vidom (takođe vidjeti „Problemi sa očima (vidom)“ prethodno u dijelu 4)
• Promjene u mehanizmu kojim srce pumpa krv (disfunkcija lijeve komore) (vidjeti takođe „Srčana oboljenja“ prethodno u dijelu 4)
• Srčana frekvenca (broj otkucaja srca u minutu) je manja od normalne vrijednosti i/ili je smanjena
• Ograničeno oticanje tkiva
• Zapaljenje pluća (pneumonitis ili intersticijalna bolest pluća)
• Bol u ustima ili čirevi u ustima, zapaljenje sluzokože
• Crvenilo, naprsla ili ispucala koža
• Crvene, bolne šake i stopala
• Oticanje lica
• Zapaljenje sluznice
• Osjećaj slabosti
• Problem sa nervima koji može uzrokovati bol, gubitak osjećaja ili trnjenje u šakama i stopalima i/ili slabost mišića (periferna neuropatija).

Česta neželjena dejstva koja se mogu vidjeti prilikom analize krvi:

• Smanjenje broja crvenih krvnih ćelija (anemija), izmijenjene vrijednosti testova kreatin fosfokinaze, enzima koji se uglavnom nalazi u srcu, mozgu ili skeletnim mišićima.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Oticanje u oku koje je uzrokovano curenjem tečnosti iz krvnih sudova oka (horioretinopatija) (vidjeti "Problemi sa očima (vidom)" ranije u dijelu 4)
• Oticanje nerva u oku (papilloedem) (vidjeti "Problemi sa očima (vidom)" ranije u dijelu 4)
• Odvajanje membrane osjetljive na svjetlost u pozadini oka (mrežnjače) od potpornih slojeva (odvajanje mrežnjače) (vidjeti "Problemi sa očima" ranije u dijelu 4)
• Začepljenje vene koja odvodi krv iz oka (okluzija retinalne vene) (vidjeti takođe „Problemi sa očima (vidom)“ prethodno u dijelu 4)
• Oslabljeno pumpanje srca što dovodi do nedostatka vazduha, izraženog umora i oticanja zglobova i nogu (otkazivanja srca)
• Otvori (perforacije) u želucu ili crijevima
• Upala crijeva (kolitis)
• Razgradnja mišića koja može da dovede do bola u mišićima i oštećenja bubrega (rabdomioliza).

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka)

• Nepravilni otkucaji srca (atrioventrikularni blok)

Neželjena dejstva kada se lijek Mekinist i dabrafenib uzimaju zajedno

Kada se lijek Mekinist i dabrafenib uzimaju zajedno može doći do pojave bilo kog neželjenog dejstva navedenog ranije, iako bi njihova učestalost mogla biti drugačija (veća ili manja).

Mogu se javiti i dodatna neželjena dejstva zbog uzimanja dabrafeniba u isto vrijeme sa ljekom Mekinist.

Obavijestite svog ljekara što je prije moguće ako primijetite bilo koji od ovih simptoma, bilo da se jave prvi put, ili u slučaju da se pogoršaju.

Pročitajte Uputstvo za lijek za dabrafenib za dodatne informacije o neželjenim dejstvima koja se mogu javiti kada uzimate ovaj lijek.

Sljedeća neželjena dejstva mogu da se jave kada se lijek Mekinist uzima u kombinaciji sa dabrafenibom:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Zapaljenje nosa i grla
• Smanjenje apetita
• Glavobolja
• Vrtoglavica
• Visok krvni pritisak (hipertenzija)
• Krvarenja iz različitih mjesta na tijelu, koja mogu biti blaga ili ozbiljna (hemoragija)
• Kašalj
• Bol u stomaku
• Zatvor
• Proliv
• Mučnina, povraćanje
• Osip, suva koža, svrab, crvenilo kože
• Bol u zglobovima, bol u mišićima ili bol u šakama ili stopalima
• Grčevi u mišićima
• Nedostatak energije, osjećaj slabosti
• Jeza
• Oticanje šaka ili stopala (periferni otoci)
• Groznica (visoka tjelesna temperatura)
• Bolest slična gripu.

Veoma česta neželjena dejstva koja se mogu vidjeti prilikom analize krvi:

• Izmijenjene vrijednosti testova jetre.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Infekcija urinarnog trakta
• Promjene kože uključujući zapaljenje kože (celulitis), zapaljenje folikula dlake u koži, poremećaji noktiju kao što su promjene ležišta nokta, bolovi u noktima, infekcija i oticanje zanoktica, planocelularni karcinom kože (vrsta raka), papilom (vrsta tumora kože koji obično nije štetan), izrasline nalik bradavicama, povećana osjetljivost kože na sunce (takođe vidjeti “Promjene na koži” ranije u dijelu 4)
• Dehidratacija (nizak nivo vode i tečnosti)
• Zamućen vid, problemi sa vidom, upala oka (uveitis)
• Oslabljeno pumpanje srca
• Nizak krvni pritisak (hipotenzija)
• Ograničeno oticanje tkiva
• Nedostatak daha
• Suva usta
• Bol u ustima ili čirevi u ustima, zapaljenje sluzokože
• Problemi slični aknama
• Zadebljanje površinskog sloja kože (hiperkeratoza), debeli, ljuspasti ili krastasti djelovi kože (aktinična keratoza), naprsla ili ispucala koža
• Povećano znojenje, noćna znojenja
• Neuobičajeni gubitak ili proređivanje kose
• Crvene, bolne šake i stopala
• Zapaljenje masnih slojeva ispod kože (panikulitis)
• Zapaljenje sluznice
• Oticanje lica
• Problem sa nervima koji može uzrokovati bol, gubitak osjećaja ili trnjenje u šakama i stopalima i/ili slabost mišića (periferna neuropatija)

Česta neželjena dejstva koja se mogu vidjeti prilikom analize krvi

• Nizak broj bijelih krvnih ćelija (leukopenija)
• Smanjenje broja crvenih krvnih ćelija (anemija), trombocita u krvi (ćelije koje pomažu zgrušavanje krvi) i vrste bijelih krvnih ćelija (leukopenija)
• Nizak nivo natrijuma (hiponatrijemija) ili fosfata (hipofosfatemija) u krvi
• Povećanje nivoa šećera u krvi
• Povećanje vrijednosti kreatin fosfokinaze, enzima koji se uglavnom nalazi u srcu, mozgu i skeletnim mišićima
• Povećanje nivoa pojedinih supstanci (enzima) koje proizvodi jetra.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Pojava novog raka kože (melanom)
• Izrasline na koži
• Alergijske reakcije (preosjetljivost)
• Promjene na očima uključujući oticanje oka usljed nakupljanja tečnosti zbog blokade u krvnim sudovima (horioretinopatija), upalu oka (uveitis), odvajanje membrane osjetljive na svjetlost u pozadini oka (mrežnjače) od potpornih slojeva (odvajanje mrežnjače) i oticanje predjela oko očiju
• Srčana frekvenca (broj otkucaja u minutu) je manja od normalne vrijednosti i/ili smanjena
• Zapaljenje pluća (pneumonitis)
• Upala pankreasa
• Upala crijeva (kolitis)
• Bubrežna slabost (insuficijencija)
• Zapaljenje bubrega
• Zapaljenska bolest koja uglavnom pogađa kožu, pluća, oči i limfne čvorove (sarkoidoza)
• Nepravilni otkucaji srca (atrioventrikularni blok)
• Uzdignute, bolne, crvene do tamne crvenkasto-ljubičaste mrlje na koži ili ranice koje se pojavljuju uglavnom na rukama, nogama, licu i vratu, praćene groznicom (znaci akutne febrilne neutrofilne dermatoze)

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1 000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Otvor (perforacija) u želucu ili crijevima

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• Zapaljenje srčanog mišića (miokarditis) koje može dovesti do gubitka daha, povišene tjelesne temperature, lupanja srca i bola u grudima.
• Upaljena koža koja se ljušti (eksfolijativni dermatitis)

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na naljepnici na bočici i kutiji. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Rok upotrebe

Neotvorena boca: 36 mjeseci.

Otvorena boca: do 30 dana na temperaturi ispod 30°C.

Čuvanje

Čuvati lijek van pogleda i domašaja djece.

Lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

Držati bocu dobro zatvorenu. Boca sadrži desikant (sredstvo za sušenje) u malom cilindričnom pakovanju. Nemojte uklanjati niti progutati sredstvo za sušenje.

Nakon otvaranja, boca se može čuvati do mjesec dana na temperaturi ispod 30°C.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Mekinist

Aktivna supstanca lijeka Mekinist je trametinib dimetil sulfoksid.

Mekinist, 0,5 mg, film tableta

Jedna film tableta sadrži 0,5 mg trametiniba u obliku trametinib dimetil sulfoksida.

Mekinist, 2 mg, film tableta

Jedna film tableta sadrži 2 mg trametiniba u obliku trametinib dimetil sulfoksida.

Ostali sastojci lijeka su:

Mekinist, 0,5 mg, film tableta

Jezgro tablete: manitol (E421); celuloza, mikrokristalna (E460); hipromeloza (E464); kroskarmeloza natrijum (E468); magnezijum stearat (E470b); natrijum laurilsulfat; silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551).

Omotač tablete: Hipromeloza (E464); titan dioksid (E171); polietilen glikol; gvožđe (III) oksid, žuti (E172).

Mekinist, 2 mg, film tableta

Jezgro tablete:

Manitol (E421); celuloza, mikrokristalna (E460); hipromeloza (E464); kroskarmeloza natrijum (E468); magnezijum stearat (E470b); natrijum laurilsulfat; silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551).

Omotač tablete:

Hipromeloza (E464); titan dioksid (E171); polietilen glikol; polisorbat 80 (E433); gvožđe (III) oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lijek Mekinist i sadržaj pakovanja

Mekinist, 0,5 mg, film tableta

Žute, modifikovano ovalne, bikonveksne film tablete sa utisnutim logom sa jedne i „TT” sa druge strane.

Mekinist, 2 mg, film tableta

Roze, okrugle bikonveksne film tablete sa utisnutim logom sa jedne i „LL” sa druge strane.

Unutrašnje pakovanje je boca od polietilena visoke gustine (HDPE) sa poliproplilenskim sigurnosnim zatvaračem, koji djeca ne mogu otvoriti, sa 30 film tableta. Boca sadrži i silika gel desikant (sredstvo za sušenje) u malom cilindričnom pakovanju. Sredstvo za sušenje mora ostati u boci i ne smije se progutati.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi boca sa 30 film tableta i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica

Ul. Svetlane Kane Radević 3, Podgorica, Crna Gora

Proizvođači

Lek Pharmaceuticals d.d, Verovskova ulica 57, 1526, Ljubljana, Slovenija

Novartis Pharma GmbH, Roonstrasse 25 und Obere Turnstrasse 8, 90429 Nurnberg, Njemačka

Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC, Verovskova ulica 57, 1000, Ljubljana, Slovenija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Mekinist, film tableta, 0,5 mg, boca, 1 x 30 film tableta: 2030/17/369 – 4659 od 11.10.2017. godine

Mekinist, film tableta, 2 mg, boca, 1 x 30 film tableta: 2030/17/370 – 4660 od 11.10.2017. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jun, 2025. godine