SEROXAT 20mg film tableta

Lijek Seroxat® se koristi u terapiji:

-Velike depresivne epizode

-Opsesivno kompulzivnog poremećaja

-Paničnog poremećaja sa ili bez prisustva agorafobije

-Poremećaja socijalne anksioznosti/socijalne fobije

-Generalizovanog anksioznog poremećaja

-Posttraumatskog stresnog poremećaja

Preporučuje se da se lijek Seroxat® primjenjuje jednom dnevno, ujutru, uz hranu.

Film tableta se može sažvakati, mada se preporučuje da se proguta.

VELIKA DEPRESIVNA EPIZODA

Preporučena doza iznosi 20mg dnevno. Generalno, poboljšanje stanja pacijenta počinje nakon nedjelju dana primjene lijeka, ali se može desiti da postane primjetno tek od druge nedjelje terapije.

Kao i pri primjeni drugih antidepresiva, nakon adekvatne kliničke procjene potrebno je ponovo razmotriti i prilagoditi doziranje lijeka unutar 3 do 4 nedjelje od početka primjene terapije, ukoliko je neophodno. Kod pacijenata sa slabijim kliničkim odgovorom na terapiju dozom od 20mg lijeka, doza se može postepeno povećavati za po 10mg do maksimalne dnevne doze od 50mg, u skladu sa kliničkim odgovorom pacijenta na terapiju.

Potrebno je da terapija pacijenata sa depresijom traje dovoljno dugo, najmanje 6 mjeseci kako bi se obezbijedila prevencija ponovne pojave simptoma.

OPSESIVNO KOMPULZIVNI POREMEĆAJ

Preporučena doza lijeka iznosi 40mg dnevno. Potrebno je da pacijenti započnu liječenje dozom od 20mg dnevno, uz postepeno povećanje doze za po 10mg do postizanja preporučene doze. Ukoliko se nakon nekoliko nedjelja primjene preporučene doze ne uoči zadovoljavajući klinički odgovor na terapiju, pojedini pacijenti mogu imati koristi od postepenog povećanja doze do maksimalno 60mg dnevno.

Potrebno je da terapija pacijenata sa OKP traje dovoljno dugo, kako bi se obezbijedila prevencija ponovne pojave simptoma. Period primjene terapije može iznositi nekoliko mjeseci ili duže (vidjeti odjeljak 5.1, Farmakodinamički podaci).

PANIČNI POREMEĆAJ

Preporučena doza lijeka iznosi 40mg dnevno. Potrebno je da pacijenti započnu liječenje dozom od 10mg dnevno, uz postepeno povećanje doze za po 10mg u skladu sa individualnim kliničkim odgovorom pacijenta na terapiju, do postizanja preporučene doze. Preporučuje se primjena niske početne doze lijeka kako bi se umanjila mogućnost pogoršanja simptomatologije paničnog poremećaja, koje se uglavnom javlja u ranoj fazi liječenja ovog poremećaja. Ukoliko se nakon nekoliko nedjelja primjene preporučene doze ne uoči zadovoljavajući klinički odgovor na terapiju, pojedini pacijenti mogu imati koristi od postepenog povećanja doze do maksimalno 60mg/dnevno.

Potrebno je da terapija pacijenata sa paničnim poremećajem traje dovoljno dugo, kako bi se obezbijedila prevencija ponovne pojave simptoma. Period primjene terapije može iznositi nekoliko mjeseci ili duže (vidjeti odjeljak 5.1, Farmakodinamički podaci).

POREMEĆAJ SOCIJALNE ANKSIOZNOSTI/SOCIJALNA FOBIJA

Preporučena doza lijeka iznosi 20mg dnevno. Ukoliko se nakon nekoliko nedjelja primjene preporučene doze ne uoči zadovoljavajući klinički odgovor na terapiju, pojedini pacijenti mogu imati koristi od postepenog povećanja doze za po 10mg do maksimalno 50mg dnevno. Pri dugoročnoj upotrebi potrebno je vršiti redovnu procjenu terapije (vidjeti odjeljak 5.1, Farmakodinamički podaci).

ERALIZOVANI ANKSIOZNI POREMEĆAJ

Preporučena doza lijeka iznosi 20mg dnevno. Ukoliko se nakon nekoliko nedjelja primjene preporučene doze ne uoči zadovoljavajući klinički odgovor na terapiju, pojedini pacijenti mogu imati koristi od postepenog povećanja doze za po 10mg do maksimalno 50mg dnevno. Pri dugoročnoj upotrebi potrebno je vršiti redovnu procjenu terapije (vidjeti odjeljak 5.1, Farmakodinamički podaci).

POSTTRAUMATSKI STRESNI POREMEĆAJ

Preporučena doza lijeka iznosi 20mg dnevno. Ukoliko se nakon nekoliko nedjelja primjene preporučene doze ne uoči zadovoljavajući klinički odgovor na terapiju, pojedini pacijenti mogu imati koristi od postepenog povećanja doze za po 10mg do maksimalno 50mg dnevno. Pri dugoročnoj upotrebi potrebno je vršiti redovnu procjenu terapije (vidjeti odjeljak 5.1, Farmakodinamički podaci).

OPŠTI PODACI

SIMPTOMI UOČENI PRI PREKIDU PRIMJENE PAROKSETINA

Potrebno je izbjegavati nagli prekid primjene lijeka (vidjeti odjeljak 4.4, Posebna upozorenja i mjere opreza pri primjeni lijeka i odjeljak 4.8, Neželjena dejstva). Šema smanjenja doze koja se primjenjuje u kliničkim istraživanjima podrazumijeva smanjenje dnevne doze za po 10mg, u nedjeljnim intervalima. Ukoliko se prilikom smanjenja doze ili pri prekidu terapije jave simptomi intolerancije, potrebno je razmotriti ponovnu primjenu prethodno propisane doze lijeka. Naknadno, ljekar može nastaviti smanjenje doze, ali umjerenijom dinamikom.

Posebne populacije pacijenata:

• Starije osobe

Kod starijih osoba javljaju se povišene koncentracije paroksetina u plazmi, ali opseg koncentracija odgovara onim uočenim kod mlađih osoba. Doziranje lijeka je potrebno započeti početnom dozom koja se primjenjuje kod odraslih osoba. Kod pojedinih pacijenata može biti korisno povećanje doze, ali se ne savjetuje da maksimalna dnevna doza prelazi 40mg dnevno.

Poznata preosjetljivost na paroksetin ili na bilo koji sastojak lijeka.

Primjena paroksetina je kontraindikovana u kombinovanoj terapiji sa inhibitorima monoaminooksidaze (MAO inhibitori). U izuzetnim okolnostima, može se primijeniti linezolid (antibiotik koji je reverzibilni neselektivni inhibitor MAO) u kombinaciji sa paroksetinom, pod uslovom da postoje uslovi za pažljivo praćenje simptoma serotoninskog sindroma i krvnog pritiska (vidjeti odjeljak 4.5).

Savjetuje se početak primjene paroksetina:

-dvije nedjelje nakon prekida primjene ireverzibilnih MAO inhibitora ili

-najmanje 24 sata nakon prekida primjene reverzibilnih MAO inhibitora (npr. moklobemid, linezolid).

Potrebno je da protekne period od najmanje nedjelju dana od trenutka prekida primjene paroksetina do početka terapije bilo kojim MAO inhibitorom.

Ne savjetuje se primjena paroksetina u kombinaciji sa tioridazinom, zbog toga što kao i drugi lijekovi koji inhibiraju hepatički enzim CYP450 2D6, paroksetin može povećati nivo tioridazina u plazmi (vidjeti odjeljak 4.5, Interakcije sa drugim lijekovima i druge vrste interakcija). Primjena tioridazina kao monoterapije može dovesti do produženja QTc interavala udruženog sa pojavom ozbiljnih ventrikularnih aritmija kao što su "torsades de pointes" i iznenadne smrti.

Ne savjetuje se primjena paroksetina u kombinaciji sa pimozidom (vidjeti odjeljak 4.5, Interakcije sa drugim lijekovima i druge vrste interakcija).

Liječenje paroksetinom treba započeti uz oprez dvije nedjelje nakon prekida terapije irevrzibilnim MAO inhibitorima ili 24 sata nakon prekida liječenja reverzibilnim MAO inhibitorom. Potrebno je postepeno povećavati dozu paroksetina do postizanja optimalnog terapijskog odgovora (vidjeti odjeljak 4.3, Kontraindikacije i odjeljak 4.5, Interakcije sa drugim lijekovima i druge vrste interakcija).

Primjena kod djece i adolescenata mlađih od 18. godine života

Ne savjetuje se primjena paroksetina u liječenju djece i adolescenata mlađih od 18. godine života. U okviru kliničkih ispitivanja uočena je češća pojava suicidalnog ponašanja (pokušaj suicida i suicidalne misli) i hostilnosti (dominantna agresivnost, suprotstavljanje i bijes) kod djece i adolescenata liječenih antidepresivima, u poređenju sa grupom kod koje je primjenjen placebo. Ukoliko se na osnovu kliničke potrebe ipak donese odluka o primjeni lijeka, neophodno je pažljivo pratiti pacijenta radi moguće pojave suicidalnih simptoma. Dodatno, nedostaju podaci o bezbjednosti dugoročne primjene lijeka kod djece i adolescenata koji se odnose na rast, sazrijevanje i kognitinvo - bihejvioralni razvoj.

Suicid/suicidalne misli ili kliničko pogoršanje

Depresija je udružena sa povećanim rizikom od suicidalnih misli, samopovrijeđivanja i suicida (događaja povezanih sa suicidom). Navedeni rizik postoji do pojave značajne remisije. Kako se poboljšanje ne mora javiti tokom prvih nekoliko nedjelja liječenja ili duže, potrebno je pažljivo pratiti stanje pacijenata do pojave poboljšanja. Postoji opšte kliničko iskustvo da se rizik od suicida može povećati tokom ranih faza oporavka.

Ostala psihijatrijska stanja kod kojih se primjenjuje paroksetin takođe mogu biti udružena sa povećanim rizikom od pojave događaja povezanih sa suicidom. Dodatno, navedena stanja mogu biti u komorbiditetu sa velikom depresivnom epizodom. Stoga je tokom liječenja pacijenata koji imaju druge psihijatrijske poremećaje neophodna primjena istih mjera opreza koje se primjenjuju tokom liječenja pacijenata sa velikom depresivnom epizodom.

Poznato je da se pacijenti sa anamnezom događaja povezanih sa suicidom, kao i oni kod kojih se suicidalno mišljenje prije primjene terapije ispoljava u značajnom stepenu, nalaze pod povišenim rizikom od nastanka suicidalnih misli ili pokušaja suicida, tako da se tokom primjene terapije savjetuje pažljivo praćenje navedenih pacijenata. Meta-analiza placebo kontrolisanih kliničkih istraživanja primjene antidepresiva kod odraslih pacijenata sa psihijatrijskim poremećajima ukazala je na postojanje povećanog rizika od pojave suicidalnog ponašanja tokom terapije antidepresivima, u poređenju sa pacijentima kod kojih je primijenjen placebo, mlađih od 25. godine života (takođe vidjeti odjeljak 5.1).

Neophodno je pažljivo praćenje pacijenata tokom primjene lijeka, posebno pacijenata sa povećanim rizikom i to u ranoj fazi liječenja i nakon promjene doznog režima. Potrebno je upozoriti pacijente (i njihove staratelje) o potrebi praćenja bilo kakvog kliničkog pogoršanja, suicidalnog ponašanja ili misli, kao i neuobičajenih promjena ponašanja, kao i obraćanja medicinskom osoblju za pomoć odmah nakon pojave navedenih simptoma.

Akatizija/psihomotorna uznemirenost

Primjena paroksetina bila je udružena sa razvojem akatizije, koju karakteriše osjećaj unutrašnje uznemirenosti i psihomotorne agitacije, kao što je nemogućnost da se sjedi ili stoji mirno, obično praćena subjektivnim osjećanjem tuge. Navedena pojava se najčešće javlja tokom prvih nekoliko nedjelja terapije. Povećanje doze može biti štetno kod pacijenata kod kojih se razviju navedeni simptomi.

Serotoninski sindrom/Maligni neuroleptički sindrom

U rijetkim slučajevima moguć je razvoj serotoninskog sindroma ili događaja sličnih malignom neuroleptičkom sindromu, udruženih sa terapijskom primjenom paroksetina, posebno kada se paroksetin primjenjuje u kombinovanoj terapiji sa drugim serotonergičkim i/ili neuroleptičkim lijekovima. Kako navedeni sindromi mogu dovesti do stanja koja potencijalno ugrožavaju život pacijenta, u slučaju pojave navedenih događaja (koje karakterišu grupe simptoma kao što su hipertermija, rigidnost, mioklonus, autonomna nestabilnost praćena mogućim brzim promjenama vitalnih znakova, izmjene mentalnog statusa uključujući konfuznost, iritabilnost, ekstremnu agitiranost koja progredira do delirijuma i kome) potrebno je prekinuti terapiju paroksetinom i započeti primjenu suportivnog simtpomatskog liječenja. Ne savjetuje se primjena paroksetina u kombinovanoj terapiji sa prekursorima serotonina (kao što su L-triptofan, oksitriptan), s obzirom na rizik od pojave serotonergičkog sindroma (vidjeti odjeljak 4.3, Kontraindikacije i odjeljak 4.5, Interakcije sa drugim lijekovima i druge vrste interakcija).

ManijaKao i kod primjene ostalih antidepresiva, savjetuje se oprez prilikom primjene paroksetina kod pacijenata sa manijom u anamnezi. Kod pacijenata kod kojih bolest ulazi u maničnu fazu, neophodno je prekinuti primjenu paroksetina .

Oštećenje bubrega/jetre

Savjetuje se oprez prilikom primjene lijeka kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega ili sa oštećenjem jetre. (vidjeti odjeljak 4.2, Doziranje i način primjene)

Diabetes

Kod pacijenata oboljelih od dijabetesa, liječenje pomoću može izmijeniti kontrolu glikemije. Može biti potrebna korekcija doze insulina i/ili oralnog hipoglikemika.

EpilepsijaKao i kod primjene ostalih antidepresiva, savjetuje se oprez prilikom primjene paroksetina kod pacijenata oboljelih od epilepsije.

GrčeviUkupna incidenca pojave grčeva kod pacijenata koji koriste paroksetin je manja od 0,1%. Ukoliko dođe do pojave grčeva potrebno je prekinuti primjenu lijeka.

Postoji malo kliničkog iskustva o istovremenoj primjeni paroksetina i .

Glaukom Kao i kod primjene ostalih , paroksetin može izazvati midrijazu i savjetuje se oprez prilikom primjene paroksetina kod pacijenata sa glaukomom usljed suženja očnog ugla ili glaukomom u anamnezi.

Kardiološka stanja

Savjetuje se primjena uobičajenih mjera opreza prilikom primjene lijeka kod pacijenata sa kardiološkim oboljenjima.

Hiponatrijemija

Pojava hiponatrijemije je rijetko prijavljivana, pretežno kod starijih osoba. Potreban je oprez prilikom primjene lijeka kod pacijenata sa povećanim rizikom od razvoja hiponatrijemije, npr. u slučaju istovremene primjene lijekova i ciroze. Hiponatrijemija se najčešće stabilizuje nakon prekida primjene paroksetina.

Krvarenje

Postoje izvještaji o poremećajima krvarenja na nivu kože, kao što su ekhimoze i purpura koji su bili udruženi sa primjenom . Prijavljene su ostale hemoragijske manifestacije, npr. gastrointestinalne hemoragije. Stariji pacijenti mogu biti pod povećanim rizikom od nastanka navedenih pojava.

Preporučuje se oprez prilikom istovremene primjene i oralnih antikoagulanasa (lijekovi za koje je poznato da utiču na funkciju trombocita) ili drugih lijekova koji mogu pojačati rizik od pojave krvarenja kod pacijenata (npr. atipični antipsihotici kao što je klozapin, fenotiazini, većina , acetilsalicilna kiselina, NSAIL, -2 inhibitori), kao i kod pacijenata sa anamnezom poremećaja krvarenja ili stanja koja mogu predisponirati krvarenje.

Interakcija sa tamoksifenom

Paroksetin može dovesti do smanjenja efiksanosti tamoksifena (vidjeti odjeljak 4.5). Preporučuje se da ljekari koji primjenjuju lijek razmotre primjenu alternativnog antidepresiva sa minimalnom CYP2D6 aktivnošću.

Simptomi obustave lijeka koji se mogu javiti nakon prekida primjene paroksetina

Pojava simptoma obustave lijeka koji se javljaju nakon prestanka primjene paroksetina je česta, naročito nakon iznenadnog prekida liječenja (vidjeti odjeljak 4.8, Neželjena dejstva). U kliničkim ispitivanjima kod 30% pacijenata liječenih paroksetinom zabilježena je pojava neželjenih dejstava nakon prekida liječenja, u poređenju sa 20% pacijenata kod kojih je primijenjen placebo. Simptomi obustave lijeka koji se javljaju nijesu identični simptomima koji nastaju nakon primjene lijeka koji izaziva zavisnost ili na koji se pacijent navikao.

Rizik od pojave simptoma obustave lijeka može zavisiti od nekoliko faktora, uključujući dužinu trajanja liječenja i primijenjenu dozu lijeka, kao i brzinu kojom se smanjuje doza.

Prijavljena je pojava vrtoglavice, čulnih poremećaja (uključujući parestezije, senzacije slične elektrošoku i tinitus), poremećaja sna (uključujući dubok san), agitiranosti ili anksioznosti, mučine, tremora, konfuznosti, znojenja, glavobolje, dijareje, palpitacija, emocionalne nestabilnosti, iritabilnosti i vizuelnih poremećaja. Navedeni simptomi su najčešće blagi do umjereni, međutim, kod nekih pacijenata mogu biti većeg inteziteta. Obično se javljaju unutar prvih nekoliko dana nakon prekida liječenja, ali postoje veoma rijetki izvještaji o pojavi navedenih simptoma kod pacijenata koji su nepažnjom propustili primjenu doze. Navedeni simptomi su najčešće ograničenog trajanja i obično se povlače unutar perioda od dvije nedjelje, mada kod pojedinih osoba mogu trajati i duže (2-3 mjeseca ili duže). Stoga se savjetuje da se doza paroksetina postepeno smanjuje tokom perioda od nekoliko nedjelja ili mjeseci do prekida terapije, u skladu sa potrebama pacijenta (vidjeti "Simptomi obustave lijeka koji se mogu javiti prilikom prekida primjene paroksetina", odjeljak 4.2, Doziranje i način primjene).

Serotonergički lijekovi

Kao i pri primjeni ostalih lijekova, kombinovana terapija sa serotonergičkim lijekovima može dovesti do pojave 5HT udruženih dejstava (serotoninski sindrom: vidjeti odjeljak 4.4, Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka). Savjetuje se oprez uz pažljivije kliničko praćenje stanja pacijenta u slučaju kada se serotonergički lijekovi (kao što je Ltriptofan, triptani, tramadol, linezolid, , litijum i kantarion – Hypericum perforatum – preparati) primjenjuju u kombinovanoj terapiji sa paroksetinom. Kontraindikovana je istovremena primjena paroksetina i inhibitora MAO zbog rizika od nastanka serotoninskog sindroma (vidjeti odjeljak 4.3, Kontraindikacije).

Pimozid

Studija primjene pojedinačne niske doze (2 mg) pimozida u kombinovanoj terapiji sa 60mg paroksetina pokazala je povišenje nivoa pimozida u prosjeku 2,5 puta. Navedena pojava se može objasniti poznatim CYP2D6 inhibitornim svojstvima paroksetina. Zahvaljujući malom terapijskom indeksu pimozida i njegovoj poznatoj karakteristici da produžava QT segment, kontraindikovana je istovremena primjena pimozida i paroksetina (vidjeti odjeljak 4.3, Kontraindikacije).

Enzimi koji učestvuju u metabolizmu lijeka

Na metabolizam i farmakokinetiku paroksetina može uticati indukcija ili inhibicija enzima koji učestvuju u metabolizmu lijeka.

Kada se paroksetin primjenjuje istovremeno sa lijekom za koji je poznato da je inhibitor enzima koji učestvuju u metabolizmu lijekova, neophodno je razmotriti mogućnost primjene paroksetina u dozi koja odgovara donjoj granici opsega doziranja.

Ne smatra se da je podešavanje inicijalne doze neophodno kada se lijek primjenjuje istovremeno sa poznatim induktorima enzima koji učestvuju u metabolizmu lijekova (npr. karbamazepinom, rifampicinom, fenobarbitonom, fenitoinom) ili sa fosamprenavirom/ritonavirom. Svako podešavanje doze paroksetina (nakon započinjanja ili nakon prekida primjene induktora enzima) potrebno je da bude usaglašeno sa kliničkim dejstvom terapije (tolerancija i efikasnost).

Fosamprenavir/ritonavir: Istovremena primjena fosamprenavira/ritonavira 700/100 mg dva puta dnevno sa paroksetinom u dozi od 20mg dnevno, kod zdravih dobrovoljaca tokom perioda od 10 dana, značajno je smanjila nivo paroksetina u plazmi za otprilike 55%. Nivoi fosamprenavira/ritonavira u plazmi tokom istovremene primjene sa paroksetinom bili su slični referentnim vrijednostima u drugim istraživanjima, ukazujući da paroksetin nije imao značajan uticaj na metabolizam fosamprenavira/ritonavira. Nema dostupnih podataka o efektima dugoročne primjene paroksetina i fosamprenavira/ritonavira tokom perioda dužeg od 10 dana.

Prociklidin: Svakodnevna primjena paroksetina značajno povećava nivoe prociklidina u plazmi. Potrebno je smanjiti dozu prociklidina ukoliko dođe do pojave antiholinergičkih efekata.

Antikonvulzivi: karbamazepin, fenitoin, natrijum valproat. Smatra se da istovremena primjena navedenih lijekova nema uticaja na farmakokinetički/dinamički profil kod pacijenata oboljelih od epilepsije.

CYP2D6 inhibitorni potencijal paroksetina

Kao i ostali antidepresivi, uključujući i ostale lijekove, paroksetin inhibira hepatički citohrom P450 enzim CYP2D6. Inhibicija enzima CYP2D6 može dovesti do povećanja koncentracije u plazmi lijekova koji se primjenjuju u kombinovanoj terapiji i koji se metabolišu pomoću navedenog enzima. U navedene lijekove spadaju: određeni triciklični antidepresivi (npr. klomipramin, nortriptilin i dezipramin), fenotiazinski neuroleptici (npr. perfenazin i tioridazin, vidjeti odjeljak 4.3, Kontraindikacije), risperidon, atomoksetin, određeni antiaritmici tipa 1C (npr. propafenon i flekainid) i metoprolol. Ne preporučuje se primjena paroksetina u kombinovanoj terapiji sa metoprololom u terapiji srčane insuficijencije, zbog uzanog terapijskog indeksa metoprolola u navedenoj indikaciji.

Tamoksifen je prekursor lijeka koji zahtijeva metaboličku aktivaciju pomoću CYP2D6. Inhibicija CYP2D6 paroksetinom može dovesti do smanjenja koncentracije aktivnog metabolita u plazmi i na taj način do smanjenja efikasnosti tamoksifena, posebno kod osoba koji su brzi metabolizeri. Preporučuje se da ljekari koji propisuju lijek razmotre primjenu alternativne antidepresivne terapije, koja ima minimalnu CYP2D6 aktivnost.

Alkohol

Kao i pri primjeni ostalih psihotropnih lijekova, neophodno je savjetovati pacijente da izbjegavaju konzumiranje alkohola tokom terapije paroksetinom.

Oralni anitkoagulansi

Moguća je pojava farmakodinamičke interakcije između paroksetina i oralnih antikoagulanasa. Istovremena primjena paroksetina i oralnih antikoagulanasa može dovesti do pojačanja antikoagulantne aktivnosti i rizika od krvarenja. Stoga se savjetuje oprez prilikom primjene paroksetina kod pacijenata na terapiji oralnim antikoagulansima (vidjeti odjeljak 4.4, Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka).

NSAIL, acetilsalicilna kiselina i ostali antitrombotički preparati

Moguća je pojava farmakodinamičke interakcije između paroksetina i NSAIL/acetilsalicilne kiseline. Istovremena primjena paroksetina i NSAIL/acetilsalicilne kiseline može dovesti do povećanog rizika od krvarenja (vidjeti odjeljak 4.4, Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka).

Savjetuje se oprez kod pacijenata koji upotrebljavaju istovremeno sa oralnim antikoagulansima, lijekovima za koje je poznato da utiču na funkciju trombocita ili povećavaju rizik od krvarenja (npr. atipični antipsihotici kao što je klozapin, fenotiazini, većina , acetilsalicilna kiselina, NSAIL, -2 inhibitori), kao i kod pacijenata sa anamnezom poremećaja krvarenja ili stanjima koja predstavljaju predispoziciju za krvarenje.

Trudnoća

Pojedine epidemiološke studije ukazuju na povećani rizik od pojave kongenitalnih malformacija, posebno kardiovaskularne prirode (npr. ventrikularnog i atrijalnog septalnog defekta), udružen sa primjenom paroksetina tokom prvog trimestra trudnoće. Mehanizam nije poznat. Podaci ukazuju da je rizik od pojave kardiovaskularnog defekta kod novorođenčeta majke koja je bila na terapiji paroksetinom tokom trudnoće manji od 2/100, u poređenju sa očekivanim procentom pojave navedenih defekata u opštoj populaciji od približno 1/100.

Primjena paroksetina tokom trudnoće savjetuje se samo u slučaju kada je strogo indikovana. Potrebno je da ljekar koji propisuje lijek procijeni mogućnost primjene alternativne terapije kod žena koje su u drugom stanju ili koje planiraju trudnoću. Potrebno je izbjegavati iznenadni prekid terapije tokom trudnoće (vidjeti "Simptomi obustave lijeka koji se mogu javiti prilikom prekida primjene paroksetina", odjeljak 4.2, Doziranje i način primjene).

Neophodno je pratiti stanje novorođenčadi u slučaju da se nastavi primjena paroksetina kod majki u kasnijim stadijumima trudnoće, posebno tokom trećeg trimestra.

Prilikom primjene paroksetina kod trudnica u kasnijim stadijumima trudnoće moguća je pojava niže navedenih simptoma kod novorođenčadi: respiratorni distres, cijanoza, apnea, grčevi, temperaturna nestabilnost, otežana ishrana, povraćanje, hipoglikemjia, hipertonjia, hipotonija, hiperrefleksija, tremor, nervoza, iritabilnost, letargija, neutešno plakanje, somnolencija i teškoće sa spavanjem. Navedeni simptomi mogu biti posljedica serotonergičkog dejstva ili simptoma obustave lijeka. U većini slučajeva komplikacije se javljaju odmah ili neposredno, unutar 24 sata nakon porođaja.

Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost, ali nijesu ukazale na direktna štetna dejstva lijeka na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (vidjeti odjeljak 5.3, Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka).

Laktacija

U humano mlijeko izlučuju se male količine paroksetina. Na osnovu objavljenih studija, serumske koncentracije lijeka kod dojene odojčadi bile su nemjerljive (<2 ng/ml) ili veoma niske (<4 ng/ml) i nijesu uočena dejstva lijeka kod navedene odojčadi. Dojenje se može razmatrati, s obzirom da se ne očekuje pojava bilo kakvih dejstava.

Kliničko iskustvo je pokazalo da liječenje paroksetinom nije udruženo sa poremećajem kognitivne ili psihomotorne funkcije. Međutim, kao i prilikom primjene ostalih psihoaktivnih lijekova, neophodno je ukazati pacijentima na oprez prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.

I ako paroksetin ne pojačava poremećaj mentalnih i motornih funkcija izazvan dejstvom alkohola, ne savjetuje se istovremena upotreba paroksetina i alkohola.

Moguće je da prilikom kontinuirane primjene lijeka dođe do smanjenja intenziteta i učestalosti nekih od niže navedenih neželjenih dejstava, tako da obično ne dolazi do prekida liječenja. Neželjena dejstva lijeka navedena su u daljem tekstu prema klasi sistema organa i učestalosti javljanja. Učestalost javljanja neželjenih dejstava definisana je kao: veoma česta (1/10), česta (1/100, <1/10), povremena (1/1.000, <1/100), rijetka (1/10.000, <1/1.000) i veoma rijetka (<1/10.000), uključujući pojedinačne prijave.

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Povremena: abnormalno krvarenje, pretežno kože i seroznih membrana (uglavnom ekhimoze)Veoma rijetka: trombocitopenija

Poremećaji imunog sistemaVeoma rijetka: alergijske reakcije (uključujući urtikariju i angioedem)

Poremećaji endokrinog sistemaVeoma rijetka: sindrom neadekvatne sekrecije antidiuretskog hormona

Poremećaji metabolizma i ishrane

Česta: povećanje nivoa holesterola, smanjenje apetitaRijetka: hiponatrijemija

Pojava hiponatrijemije prijavljivana je pretežno kod starijih pacijenata i ponekada je bila uzrokovana sindromom neadekvatne sekrecije antidiuretskog hormona

Psihijatrijski poremećaji Česta: somnolencija, nesanica, agitiranost

Povremena: konfuznost, halucinacijeRijetka: manične reakcije, anksioznost, depersonalizacija, panični napadi, akatizija (vidjeti odjeljak 4.4).

Nepoznata učestalost: suicidalne ideje i suicidalno ponašanje.

Slučajevi suicidalnih ideja i suicidalnog ponašanja prijavljeni su tokom liječenja paroksetinom ili neposredno nakon prekida primjene lijeka (vidjeti odjeljak 4.4).

Pojava navedenih simptoma takođe može biti posljedica primarnog oboljenja.

Poremećaji nervnog sistemaČesta: vrtoglavica, tremor, glavoboljaPovremena: ekstrapiramidalni poremećaji

Rijetka: konvulzije

Veoma rijetka: serotoninski sindrom (simptomi mogu da uključuju agitiranost, konfuznost, dijaforezu, halucinacije, hiperrefleksiju, mioklonus, drhtavicu, tahikardiju i tremor)

Izvještaji o ekstrapiramidalnim poremećajima koji uključuju orofacijalnu distoniju prijavljeni su kod pacijenata sa pratećim poremećajima motorike ili kod kojih je primijenjena neuroleptička terapija.

Oftalmološki poremećajiČesta: zamagljenje vidaPovremena: midrijaza (vidjeti odjeljak 4.4, Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka)

Veoma rijetka: akutni glaukom

Poremećaji funkcije slušnog aparata i labirinta

Frekvencija nije poznata: tinitus

Kardiološki poremećajiPovremena: sinusna tahikardijaRijetka: bradikardija

Vaskularni poremećajiPovremena: prolazno povišenje ili smanjenje krvnog pritiska, posturalna hipotenzija

Prolazna povišenja ili smanjenja krvnog pritiska nakon primjene paroksetina prijavljena su obično kod pacijenata sa prethodno postojećom hipertenzijom ili anksioznošću.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećajiČesta: zijevanje

Gastrointestinalni poremećajiVeoma česta: mučninaČesta: konstipacija, dijareja, suva ustaVeoma rijetka: gastrointestinalno krvarenje

Hepato-bilijarni poremećajiRijetka: povišenje vrijednosti hepatičkih enzima

Veoma rijetka: hepatički poremećaji (kao što je hepatitis, ponekad udružen sa žuticom i/ili oštećenjem funkcije jetre). Prijavljeno je povišenje vrijednosti hepatičkih enzima. Postmarketinški izvještaji o hepatičkim poremećajima (kao što je hepatitis, ponekad udružen sa žuticom i/ili oštećenjem funkcije jetre) javljali su se veoma rijetko. Potrebno je razmotriti prekid primjene paroksetina ukoliko se javi prolongirano povišenje vrijednosti testova funkcije jetre.

Poremećaji funkcije kože i potkožnog tkivaČesta: znojenjePovremena: kožni osip, svrabVeoma rijetka: fotosenzitivne reakcije

Poremećaji rada bubrega i urinarni poremećajiPovremena: urinarna retencija, urinarna inkontinencija

Poremećaji reproduktivnog sistema i mamarni poremećajiVeoma česta: seksualna disfunkcijaRijetka: hiperprolaktinemija/galaktorejaVeoma rijetka: prijapizam

Muskuloskeletni poremećaji

Rijetka: artralgija, mialgija

Opšti poremećaji i promjene na mjestu primjeneČesta: astenija, povećanje tjelesne maseVeoma rijetka: periferni edem

SIMPTOMI OBUSTAVE LIJEKA KOJI SE MOGU JAVITI NAKON PREKIDA PRIMJENE PAROKSETINA

Česti: vrtoglavica, poremećaji funkcije čula, poremećaji sna, anksoiznost, glavobolja.

Povremeni: agitiranost, mučnina, tremor, konfuznost, znojenje, emocionalna nestabilnost, poremećaji vida, palpitacije, dijareja, iritabilnost.

Prekid primjene paroksetina (posebno iznenadan) obično dovodi do pojave simptoma obustave lijeka. Prijavljena je pojava vrtoglavice, poremećaja funkcije čula (uključujući paresteziju, senzacije slične elektrošoku i tinitus), poremećaja sna (uključujući dubok san), agitiranosti ili anksioznosti, mučine, tremora, konfuznosti, znojenja, glavobolje, dijareje, palpitacija, emocionalne nestabilnosti, iritabilnosti i vizuelnih poremećaja.

Navedeni simptomi su najčešće blagi do umjereni i ograničenog trajanja, međutim, kod nekih pacijenata mogu postati teški i/ili produženog trajanja. Stoga se savjetuje prekid primjene lijeka postepenim snižavanjem doze, kada prestane potreba za daljom primjenom paroksetina (vidjeti odjeljak 4.2, Doziranje i način primjene i odjeljak 4.4, Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka).

NEŽELJENA DEJA NA OSNOVU PEDIJATRIJSKIH KLINIČKIH ISTRAŽIVANJA

U kratkoročnim (10-12 nedjelja) kliničkim istraživanjima kod djece i adolescenata, uočena je pojava niže navedenih neželjenih dejstava kod pacijenata liječenih paroksetinom, sa učestalošću od najmanje 2% i u dvostruko većem procentu u odnosu na placebo: povećanje učestalosti suicidalnog ponašanja (uključujući pokušaje suicida i suicidalne misli), samopovrijeđivanje i pojačanu hostilnost. Suicidalne misli i pokušaji suicida uočeni su uglavnom u kliničkim istraživanjima kod adolescenata oboljelih od velikog depresivnog poremećaja. Pojačana hostilnost je posebno bila izražena kod djece sa opsesivno kompulzivnim poremećajem, izrazito kod djece mlađe od 12. godine života. Događaji koji su se češće mogli uočiti u grupi na paroksetinu u poređenju sa grupom na placebu su: smanjenje apetita, tremor, znojenje, hiperkinezija, agitiranost, emocionalna nestabilnost (uključujući plač i promjene raspoloženja).

U studijama u kojima je primijenjen protokol sa postepenim smanjenjem doze, prijavljena je pojava niže navedenih simptoma tokom faze smanjenja doze ili nakon prekida primjene paroksetina, sa učestalošću od najmanje 2% i u dvostruko većem procentu u odnosu na placebo: emocionalna nestabilnost (uključujući plač i promjene raspoloženja, samopovrijeđivanje, suicidalne misli i pokušaje suicida), nervna labilnost, vrtoglavica, mučnina i abdominalni bol (vidjeti odjeljak 4.4, Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka).

Simptomi i znaci

Na osnovu dostupnih podataka o predoziranju paroksetina dokazan je široki bezbjednosni profil.

Iskustvo sa predoziranjem paroksetinom ukazalo je na pojavu povraćanja, groznice i nevoljnih mišičnih kontrakcija, pored simptoma navedenih u odjeljku 4.8, Neželjena dejstva. Čak i nakon primjene pojedinačnih doza do 2000 mg, oporavak pacijenata protekao je uglavnom bez ozbiljnih posljedica. Povremeno su prijavljivani događaji kao što su koma ili EKG promjene, veoma rijetko sa fatalnim ishodom, ali uglavnom prilikom primjene paroksetina istovremeno sa drugim psihotropnim lijekovima, sa ili bez alkohola.

Liječenje

Nije poznat specifičan antidot.

Liječenje treba da obuhvata primjenu opštih mjera koje se preduzimaju u terapiji predoziranja bilo kojim antidepresivom. Ukoliko je moguće, neophodno je isprazniti želudac u potpunosti indukovanjem povraćanja ili lavažom, ili pomoću obije metode. Nakon pražnjenja želuca, može se primijeniti 20 do 30 g aktivnog uglja na svakih 4 do 6 sati, tokom prvih 24 sata nakon unošenja lijeka. Indikovana je primjena suportivne nege uz često praćenje vitalnih znakova i pažljivu opservaciju pacijenta.

Farmakoterapijska grupa:

antidepresivi - selektivni inhibitori preuzimanja serotonina

ATC kod:

N06A B05

Mehanizam dejstva

Paroksetin je potentni i selektivni inhibitor preuzimanja 5hidroksitriptamina (5-HT, serotonin) i smatra se da je njegovo antidepresivno dejstvo i efikasnost u terapiji opsesivno kompulzivnog poremećaja, poremećaja socijalne anksioznosti/socijalne fobije, generalizovanog aksioznog poremećaja, posttraumatskog stresnog poremećaja i paničnog poremećaja povezano sa specifičnom inhibicijom preuzimanja 5-HT u neuronima mozga.

Paroksetin nije hemijski srodan triciklicima, tetraciklicima i ostalim dostupnim antidepresivima.

Paroksetin ima nizak afinitet za muskarinske holinergičke receptore i studije na životinjama su pokazale samo slaba antiholinergička svojstva paroksetina.

U skladu sa navedenom selektivnom aktivošću, in vitro studije su pokazale da, za razliku od tricikličnih antidepresiva, paroksetin ima mali afinitet za alfa-1, alfa-2 i betaadrenoreceptore, dopaminske (D2), 5-HT1 slične, 5-HT2 i histaminske (H1) receptore. Ovaj nedostatak interakcije sa postsinaptičkim receptorima in vitro korigovan je u in vivo studijama, koje ukazuju na nedostatak - depresornih i hipotenzivnih svojstava.

Farmakodinamička dejstva

Paroksetin ne narušava psihomotornu funkciju i ne potencira depresorna dejstva etanola.

Kao i ostali selektivni inhibitori preuzimanja 5-HT, paroksetin izaziva simptome izrazite stimulacije 5-HT receptora kod životinja kod kojih su prethodno primijenjeni inhibitori monoaminooksidaze (MAO) ili triptofan. Bihejvioralne i EEG studije ukazuju da je paroksetin slabo aktivan u dozama višim od potrebnih za inhibiciju preuzimanja 5-HT. Svojstva aktivnog paroksetina nijesu „amfetaminu slična“ po svojoj prirodi.

Studije na životinjama ukazuju da kardiovaskularni sistem dobro toleriše paroksetin. Nakon primjene kod zdravih osoba, paroksetin ne dovodi do klinički značajnih promjena u krvnom pritisku, srčanoj frekvenci i EKG-u.

Studije pokazuju da, nasuprot antidepresivima koji inhibiraju preuzimanje noradrenalina, paroksetin ima mnogo manju sklonost za inhibiciji antihipertenzivnih dejstava gvanetidina.

U poređenju sa standradnim antidepresivima, paroksetin pokazuje sličnu efikasnost u liječenju depresivnih poremećaja.

Takođe postoje dokazi o mogućoj terapijskoj vrijednosti paroksetina kod pacijenata kod kojih nije postignut odgovor na standardnu antidepresivnu terapiju.

Primjena paroksetina u jutarnjim časovima nema štetan uticaj na kvalitet ili na dužinu spavanja. Štoviše, vjerovatno je da će kod pacijenata doći do poboljšanja sna, kao odgovor na terapiju paroksetinom.

Analiza suicidalnosti kod odraslih pacijenata

Paroksetin specifična analiza placebo kontrolisanih istraživanja odraslih osoba sa psihijatrijskim poremećajima pokazala je veću učestalost suicidalnog ponašanja mladih odraslih osoba (starosti 18.24. godine života) liječenih paroksetinom, u poređenju sa placebo grupom (2,19% nasuprot 0,92%). U starijim starosnim grupama nije uočeno navedeno povećanje. Kod odraslih osoba sa velikom depresivnom epizodom (u svim starosnim grupama) došlo je do povećanja učestalosti suicidalnog ponašanja kod pacijenata liječenih paroksetinom, u poređenju sa placebo grupom (0,32% nasuprot 0,05%); svi navedeni događaji bili su pokušaji suicida. Međutim, većina pokušaja suicida u grupi na paroksetinu (8 od 11) javila se u grupi mlađih odraslih osoba (takođe vidjeti odjeljak 4.4).

Dozno zavisni terapijski odgovor

U studijama sa fiksnom dozom lijeka, kriva dozno zavisnog terapijskog odgovora je ravna, ne ukazujući na prednosti primjene viših doza lijeka od preporučenih, u smislu veće efikasnosti. Međutim, klinički podaci ukazuju da povećanje doze titracijom može biti od koristi za pojedine pacijente.

Dugoročna efikasnost

U 52-nedjeljnoj studiji terapije održavanja sa protokolom prevencije relapsa, pokazana je dugoročna efikasnost paroksetina u liječenju depresije: relaps se javio kod 12% pacijenata kod kojih je primijenjen paroksetin (20-40mg dnevno), nasuprot 28% pacijenata kod kojih je primijenjen placebo.

Dugoročna efikasnost paroksetina u liječenju opsesivno kompulzivnog poremećaja bila je ispitivana u tri 24-nedjeljne studije terapije održavanja sa protokolom prevencije relapsa. U jednoj od tri studije dobijena je značajna razlika u učestalosti pojave relapsa između grupe na paroksetinu (38%) i grupe na placebu (59%).

Dugoročna efikasnost paroksetina u liječenju paničnog poremeća bila je ispitivana u 24-nedjeljnoj studiji terapije održavanja sa protokolom prevencije relapsa: 5% pacijenata kod kojih je primijenjen paroksetin (10-40mg dnevno) imalo je relaps, nasuprot 30% pacijenata kod kojih je primijenjen placebo. Navedene rezultate podržala je 36-nedjeljna studija terapije održavanja.

Nije dovoljno utvrđena dugoročna efikasnost paroksetina u liječenju poremećaja sa socijalnom anksioznošću, generalizovanog anksioznog poremećaja i posttraumatskog stresnog poremećaja.

Apsorpcija

Nakon oralne primjene paroksetin se dobro apsorbuje i podliježe metabolizmu prvog prolaza. Zbog metobolizma prvog prolaza, količina paroksetina dostupna u sistemskoj cirkulaciji je manja od apsorbovane u gastrointestinalnom traktu. Prilikom povećanog opterećenja organizma većom pojedinačnom dozom ili primjenom više pojedinačnih doza, javljaju se parcijalna saturacija prvog prolaza i smanjen klirens u plazmi. Kao posljedica navedenog dolazi do neproporcionalnog povećanja koncentracije paroksetina u plazmi, promjene konstantnih vrijednosti farmakokinetičkih parametara sa posljedičnom nelinearnom kinetikom lijeka. Međutim, nelinearnost je uglavnom mala i ograničena je na osobe kod kojih se postižu niske koncentracije lijeka u plazmi pri primjeni niskih doza.

Sistemske koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže postižu se 7 do 14 dana nakon početka primjene lijeka, uz pomoć oblika sa trenutnim ili kontrolisanim oslobađanjem. Nije pokazano da se farmakokinetika lijeka menja tokom dugoročne terapije.

Distribucija

Paroksetin se intenzivno distribuira u tkivima, dok farmakokinetički proračuni pokazuju da se svega 1% ukupnog paroksetina u tijelu nalazi u plazmi.

Pri primjeni lijeka u terapijskim koncentracijama, približno 95% prisutnog paroksetina se vezuje za proteine.

Nije utvrđena korelacija između koncentracije paroksetina u plazmi i kliničkog dejstva (neželjeni događaji i efikasnost).

Prelezak u humano mlijeko i u fetuse laboratorijskih životinja javlja se u malim količinama.

Metabolizam

Glavni metaboliti paroksetina su polarizovani i konjugovani proizvodi oksidacije i metilacije, koji se brzo izlučuju. Na osnovu relativnog nedostatka njihove farmakološke aktivnosti, nije vjerovatno da oni doprinose terapijskim dejstvima paroksetina.

Metabolizam ne kompromituje selektivnu aktivnost paroksetina u preuzimanju 5-HT u neuronima.

Eliminacija

Urinarna ekskrecija nepromijenjenog paroksetina je obično manja od 2% primijenjene doze, dok je metabolita 64% doze. Približno 36% doze se izlučuje putem fecesa, vjerovatno putem žuči, od čega nepromijenjeni paroksetin predstavlja manje od 1% doze. Paroksetin se na taj način eliminiše gotovo u potpunosti preko metabolizma.

Metabolička ekskrecija je bifazna, pri čemu je ona inicijalno rezultat metabolizma prvog prolaza, a potom je kontrolisana sistemskom eliminacijom paroksetina.

Vrijeme poluživota je promjenljivo, ali uglavnom iznosi približno 1 dan.

Posebne populacije pacijenata

Starije osobe i oštećenje bubrega/jetre

Povišene koncentracije paroksetina u plazmi javljaju se kod starijih osoba i kod osoba sa teškim oštećenjem bubrega ili kod osoba sa oštećenjem jetre, ali opseg koncentracija u plazmi odgovara onim kod zdravih odraslih osoba.

Toksikološke studije sprovedene su kod rezus majmuna i albino pacova. Metabolički put lijeka kod obije vrste sličan je onom opisanom kod ljudi. Kao što se očekivalo za lipofilne amine, uključujući triciklične antidepresive, otkrivena je fosfolipidoza kod pacova. Fosfolipidoza nije uočena u studijama na primatima u trajanju do jedne godine, pri primjeni doza 6 puta viših od preporučenog opsega kliničkih doza.

Karcinogeneza: Nije pokazano tumorigenično dejstvo paroksetina u dvogodišnjim studijama sprovedenim na miševima i pacovima.

Genotoksičnost: Genotoksičnost nije uočena u bateriji in vitro i in vivo testova.

Studije reproduktivne toksičnosti kod pacova pokazale su da paroksetin utiče na plodnost mužjaka i ženki. Kod pacova je uočeno povećanje smrtnosti mladunaca i odložena osifikacija. Kasnija dejstva su vjerovatno povezana sa maternalnom toksičnošću i ne smatraju se posljedicom direktnog dejstva na fetus/neonatus.