SEROQUEL XR® 50mg tableta sa produženim oslobađanjem

Seroquel XR je indikovan za:

• lječenje shizofrenije, uključujući
• prevenciju relapsa kod pacijenata sa stabilnom shizofrenijom koji su stabilni i čije se stanje održava lijekom Seroquel XR
• lječenje bipolarnog poremećaja:
• terapiju umjerenih do teških epizoda manije u bipolarnom poremećaju
• za terapiju epizoda velike depresije kod bipolarnog poremećaja
• za prevenciju rekurencije u bipolarnom poremećaju kod pacijenata čije su manične ili depresivne epizode odgovorile na terapiju kvetiapinom
• Dodatna terapija epizode velike depresije kod pacijenata sa velikim depresivnim poremećajem (Major Depressive Disorder – MDD) koji su imali sub-optimalni odgovor na monoterapiju antidepresivom (vidjeti odjeljak 5.1). Prije započinjanja terapije, ljekar specijalista treba da razmotri bezbjednosni profil lijeka Seroquel XR (vidjeti odjeljak 4.4).

Za svaku indikaciju postoji poseban režim doziranja, tako da pacijent mora dobiti jasne informacije o doziranju za njegovu bolest.

Seroquel XR treba davati jednom dnevno, bez hrane. Tablete treba progutati cijele, ne dijeliti ih, ne žvakati, niti lomiti.

Odrasli:

Za lječenje shizofrenije i umjerenih do teških epizoda manije povezanih sa bipolarnim poremećajem

Seroquel XR treba dati najmanje jedan sat prije jela. Dnevna doza na početku terapije iznosi 300 mg prvog dana i 600 mg drugog dana. Preporučena dnevna doza je 600 mg, ali ako je to klinički indikovano, može se povećati na 800 mg dnevno. Dnevnu dozu treba podesiti u rasponu efikasnih doza od 400 mg do 800 mg na dan, u zavisnosti od kliničkog odgovora i podnošenja lijeka od strane pacijenta. Za terapiju održavanja kod shizofrenije nije potrebno podešavanje doze.

Za liječenje depresivnih epizoda povezanih sa bipolarnim poremećajem

Seroquel XR treba davati pred spavanje. Dnevna doza za prva 4 dana terapije iznosi 50 mg (1. dan), 100 mg (2. dan), 200 mg (3. dan) i 300 mg (4. dan). Preporučena dnevna doza je 300mg na dan. Zavisno od kliničkog odgovora, Seroquel XR se može titrirati do 600mg na dan. Antidepresivna efikasnost je pokazana sa dozama od 300mg i 600mg na dan, ali nije uočena dodatna korist u grupi pacijenata koja je primala 600mg u odnosu na 300mg dnevno tokom kratkotrajne terapije (vidjeti odjeljak 5.1).

Kada se liječi depresivna epizoda kod bipolarnog poremećaja, terapiju treba da propisuje ljekar koji ima iskustva u liječenju bipolarnog poremećaja.

Za prevenciju rekurencije kod bipolarnog poremećaja

Za prevenciju rekurencije maničnih, depresivnih ili mješovitih epizoda u bipolarnom poremećaju, pacijenti čije su akutne epizode odgovorile na terapiju lijekom Seroquel XR, treba da nastave terapiju ovim lijekom u istoj dozi, pred spavanje. Dozu lijeka Seroquel XR treba podesiti u zavisnosti od kliničkog odgovora i podnošljivosti kod svakog pacijenta posebno, u opsegu od 300 do 800 mg/dnevno. Važno je da se za terapiju održavanja koristi najmanja efektivna doza.

Dodatna terapija epizoda velike depresije:

Lijek Seroquel XR treba uzimati pred spavanje. Na početku terapije dnevna doza treba da bude: 50 mg, prvog i drugog dana, a zatim 150 mg, trećeg i četvrtog dana. Antidepresivni efekat lijeka Seroquel XR® uočen je u dozama od 150 i 300 mg/dan, u kratkotrajnim kliničkim studijama dodatne terapije na primjenjivani antidepresiv (amitriptilin, bupropion, citalopram, duloksetin, escitalopram, fluoksetin, paroksetin, sertralin i venlafaksin) (vidjeti poglavlje 5.1) kao i sa dozom od 50 mg/dan u kratkotrajnim kliničkim studijama monoterapije. Rizik od neželjenih reakcija raste pri primjeni većih doza ovog lijeka. Stoga, ljekar specijalista treba da se pobrine da se u terapiji koristi najniža efektivna doza ovog lijeka, počevši od 50 mg/dnevno. Potreba za povećanjem doze sa 150 na 300 mg/dnevno treba da se zasniva na individualnoj procjeni svakog pacijenta posebno.

Prelazak sa tableta Seroquel (sa trenutnim oslobađanjem) na Seroquel XR :

Za pogodnije doziranje, pacijenti koji uzimaju podijeljene doze Seroquel tableta mogu preći na Seroquel XR u odgovarajućoj dnevnoj dozi tako da je uzimaju samo jednom dnevno. Može se javiti potreba za individualnim podešavanjem doze.

Pacijenti starijeg životnog doba

Kao i pri primjeni drugih antipsihotika i antidepresiva, i Seroquel XR treba koristiti uz oprez kod pacijenata starijeg životnog doba, posebno tokom inicijalnog perioda podešavanja doze. Često su potrebni sporija titracija doze i niža terapijska doza u odnosu na one koje se koriste kod mlađih odraslih pacijenata. Prosječan plazma klirens kvetiapina smanjen je za 30-50% kod starijih bolesnika u odnosu na odrasle pacijente.

Kod starijih pacijenata terapiju treba početi dozom od 50 mg/dan. Ova doza se može povećavati za po 50 mg na dan do efektivne doze, u zavisnosti od kliničkog odgovora i podnošljivosti svakog pojedinačnog pacijenta.

Kod pacijenata starijeg životnog doba sa epizodama velike depresije, terapiju treba započeti dozom od 50 mg/dnevno od 1. do 3. dana. Doza se može povećati na 100 mg/dnevno 4. dana i 150 mg/dnevno 8. dana. Treba primjenjivati najnižu efektivnu dozu, počevši od 50 mg/dan. Ukoliko se na osnovu individualne procjene pacijenta ipak donese odluka da se doza poveća na 300 mg/dnevno, to ne treba činiti prije 22. dana terapije.

Efikasnost i bezbjednost nije ispitivana kod pacijenata starijih od 65 godina sa depresivnim epizodama u bipolarnom poremećaju.

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se primjena lijeka Seroquel XR kod djece i adolescenata ispod 18 godina starosti pošto u sprovedenim kliničkim studijama nijesu dobijeni podaci koji podržavaju njegovu primjenu u ovoj populaciji pacijenata. Podaci iz placebo-kontrolisanih kliničkih studija sa lijekom Seroquel dati su u odjeljcima 4.4, 4,8, 5.1 i 5.2.

Insuficijencija bubrega

Kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega nije potrebno podešavanje doze.

Insuficijencija jetre

Kvetiapin se značajno metaboliše u jetri i stoga ga treba koristiti oprezno kod pacijenata za koje se zna da imaju insuficijenciju jetre, pogotovo u inicijalnom periodu doziranja. Kod pacijenata za koje se zna da imaju insuficijenciju jetre, terapiju treba započeti sa dozom od 50 mg dnevno. Ovu dozu treba povećavati svakodnevno za po 50 mg/dan, sve dok se ne dođe do efikasne doze, u zavisnosti od kliničkog odgovora i individualnog podnošenja lijeka kod svakog pacijenta.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koji drugi sastojak ovog lijeka.

Kontraindikovana je istovremena primjena sa inhibitorima citohroma P450 3A4, kao što su inhibitori HIV proteaze, azolni antigljivični ljekovi, eritromicin, klaritromicin i nefazodon (vidjeti i odjeljak 4.5).

Pošto se lijek Seroquel XR primjenjuje za terapiju shizofrenije, bipolarnog poremećaja i kao dodatna terapija epizoda velike depresije kod pacijenata sa velikim depresivnim poremećajem, bezbjednosni profil ovog lijeka treba razmotriti prema dijagnozi svakog pacijenta i primijenjenoj dozi lijeka.

Dugoročna efikasnost i bezbjednost kod pacijenata sa velikim depresivnim poremećajem nije ispitivana u studijama dodatne terapije na primjenjivani antidepresiv, ali jeste ispitivana kod odraslih pacijenata sa velikom depresijom koji su uzimali Seroquel XR kao monoterapiju (vidjeti odjeljak 5.1).

Djeca i adolescenti (10 do 17 godina starosti)

Ne preporučuje se primjena kvetiapina kod djece i adolescenata ispod 18 godina starosti, pošto nema podataka koji podržavaju njegovu primjenu u ovoj starosnoj grupi. Podaci dobijeni u kliničkim studijama sprovedenim sa lijekom Seroquel u pedijatrijskoj populaciji pokazali su da se pored poznatih neželjenih efekata kvetiapina (vidjeti odjeljak 4.8), pojedini neželjeni efekti javljaju sa većom frekvencom kod djece i adolescenata u poređenju sa odraslim osobama: povećan apetit, povišen prolaktin u serumu i ekstrapiramidalni simptomi, a identifikovan je i jedan novi neželjeni efekat koji nije uočen kod odraslih pacijenata: povećanje krvnog pritiska. Kod djece i adolescenata uočene su i promjene u rezultatima testova za ispitivanje funkcije tireoidne žlijezde.

Pored toga, dugoročni uticaj terapije kvetiapinom na rast i sazrijevanje djece i adolescenata nije ispitivan duže od 26 nedjelja. Takođe nijesu poznati dugoročni efekti ovog lijeka na razvoj kognitivnih funkcija kod djece i adolescenata, kao i na njihovo ponašanje.

U placebo-kontrolisanim kliničkim studijama sa kvetiapinom koje su sprovedene na djeci i adolescentima sa shizofrenijom i bipolarnom manijom, kvetiapin je bio povezan sa povećanom incidencom ekstrapiramidalnih simptoma (EPS) u odnosu na placebo (vidjeti odjeljak 4.8).

Suicidi/suicidne misli ili pogoršanje kliničkog stanja

Depresija je povezana sa povećanim rizikom od razmišljanja o suicidu, samopovređivanja i suicida (događaji povezani sa suicidom). Ovaj rizik postoji sve dok se ne postigne značajna remisija. Pošto do poboljšanja ne mora doći tokom prvih nekoliko nedjelja terapije, pacijente treba pažljivo pratiti sve dok ne dođe do poboljšanja. Kliničko iskustvo je pokazalo da rizik od suicida može biti povećan u ranim fazama liječenja.Takođe, ljekari treba da vode računa i o potencijalnom riziku od suicidnih događaja pri naglom prestanku primjene kvetiapina, s obzirom na poznate faktore rizika karakteristične za bolest koja se liječi.

Ostala psihijatrijska stanja za koja se propisuje lijek Seroquel XR takođe mogu biti povezana sa povećanim rizikom od suicidnih događaja. Osim toga, uz ova stanja mogu se javiti i epizode velike depresije. Iste mjere opreza koje se primjenjuju pri liječenju pacijenata sa epizodama velike depresije treba primjeniti i pri liječenju pacijenata sa drugim psihijatrijskim poremećajima.

Poznato je da su pacijenti kod kojih su se već dešavali suicidni događaji ili koji su prije terapije u značajnom stepenu ispoljavali suicidne ideje, pod većim rizikom od suicidnih misli i pokušaja suicida, te je potrebno da budu pažljivo praćeni tokom liječenja. Meta analizom placebo-kontrolisanih kliničkih studija sa antidepresivnim ljekovima kod odraslih pacijenata sa psihijatrijskim poremećajima pokazano je da postoji povećan rizik od suicidnog ponašanja kod pacijenata mlađih od 25 godina koji su bili na antidepresivima u poređenju s placebom.

Tokom terapije potrebno je pažljivo praćenje pacijenata, posebno onih sa visokim rizikom od suicida, naročito u ranoj fazi liječenja i nakon promjene režima doziranja. Pacijente (i njihove staratelje) treba upozoriti da pažljivo prate simptome koji ukazuju na pogoršanje bolesti, pojavu suicidnih misli i suicidno ponašanje lii neuobičajene promjene u ponašanju i da odmah potraže savjet ljekara ukoliko se ovakvi simptomi jave.

U kratkotrajnim placebo-kontrolisanim kliničkim studijama kod pacijenata sa epizodama velike depresije u bipolarnom poremećaju uočen je povećani rizik od suicidnih događaja kod mladih odraslih pacijenata (mlađih od 25 godina) koji su liječeni kvetiapinom u poređenju sa onima koji su bili na placebu (3% vs 0%). U kliničkim studijama sprovedenim na pacijentima sa velikom depresijom, incidenca suicidnih događaja kod mladih odraslih pacijenata (mlađih od 25 godina) bila je 2,1% (3/144) na kvetiapinu i 1,3% (1/75) na placebu.

Ekstrapiramidalni simptomi

U placebo kontrolisanim kliničkim studijama sprovedenim na odraslim pacijentima sa epizodama velike depresije u bipolarnom poremećaju i velikom depresivnom poremećaju, kvetiapin je bio povezan sa povećanom incidencom ekstrapiramidalnih simptoma (EPS) u odnosu na placebo (vidjeti odjeljke 4.8 i 5.1).

Primjena kvetiapina bila je povezana sa razvojem akatizije, koju karakteriše subjektivan i neprijatan osjećaj nemira i potreba za neprestanim kretanjem udruženi sa nemogućnošću da se mirno sedi ili stoji. Ovakvi neželjeni efekti javljaju se najčešće u prvih nekoliko nedjelja liječenja. Kod pacijenata koji razviju ovakve simptome, povećanje doze kvetiapina može značajno ugroziti zdravlje pacijenta.

Tardivna diskinezija

Tardivna diskinezija je sindrom koji karakterišu potencijalno ireverzibilni, nevoljni, diskinetički pokreti i može se razviti kod pacijenata liječenih antipsihoticima uključujući i kvetiapin. Ukoliko se pojave znaci i simptomi tardivne diskinezije, treba razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije kvetiapinom. Simptomi tardivne diskinezije mogu se pogoršati ili čak pojaviti nakon prekida terapije kvetiapinom (vidjeti odjeljak 4.8).

Somnolencija i vrtoglavica

Liječenje kvetiapinom povezano je sa pojavom somnolencije i sličnih simptoma kao što je sedacija (vidjeti odjeljak 4.8). U kliničkim studijama na pacijentima sa bipolarnom depresijom i velikim depresivnim poremećajem, do pojave somnolencije dolazilo je obično tokom prva tri dana terapije i ona je najčešće bila blagog do umjerenog intenziteta. Pacijente sa bipolarnom depresijom i velikom depresijom kod kojih se razvije somnolencija jačeg intenziteta, treba češće pratiti, najmanje na 2 nedjelje od pojave somnolencije, sve dok se simptomi ne povuku. U suprotnom, treba razmotriti prekid terapije.

Terapija kvetiapinom može dovesti do pojave ortostatske hipotenzije i vrtoglavice (vidjeti odjeljak 4.8), koje se kao i somnolencija javljaju obično tokom inicijalnog perioda podešavanja doze. Ove neželjene reakcije mogu dovesti do slučajnih povreda (padova), naročito kod starijih osoba. Stoga, pacijente treba savjetovati da budu oprezni dok se ne upoznaju sa mogućim neželjenim efektima lijeka.

Kardiovaskularne bolesti

Kvetiapin treba koristiti uz oprez kod pacijenata za koje se zna da boluju od kardiovaskularnih bolesti, cerebrovaskularnih bolesti ili stanja u kojima postoji povećan rizik od razvoja hipotenzije. Kvetiapin može da indukuje ortostatsku hipotenziju posebno tokom inicijalnog perioda titracije doze. Ukoliko do ovoga dođe, treba razmotriti smanjenje doze ili sporiju titraciju doze. Kod pacijenata sa kardiovaskularnim bolestima treba razmotriti mogućnost sporijeg podešavanja doze.

Konvulzije

U kontrolisanim kliničkim studijama nije bilo razlike u pogledu incidence konvulzija između kvetiapina i placeba. Kao i kod drugih antipsihotika, potreban je oprez kada se kvetiapin primjenjuje kod pacijenata kod kojih su se javljale konvulzije (vidjeti odjeljak 4.8).

Neuroleptički maligni sindrom (NMS)

Neuroleptički maligni sindrom se može javiti kao posljedica terapije antipsihoticima, uključujući i kvetiapin (vidjeti odjeljak 4.8). U kliničke manifestacije NMS spadaju hipertermija, poremećen mentalni status, rigidnost mišića, nestabilnost autonomnog nervnog sistema i povećana koncentracija kreatinin fosfokinaze u krvi. U slučaju NMS, terapiju lijekom Seroquel XR treba prekinuti i odmah primjeniti odgovarajući tretman.

Teška neutropenija

Teška neutropenija (broj neutrofila <0,5 x 109/L) rijetko je prijavljivana u kliničkim studijama sa kvetiapinom. U većini slučajeva teška neutropenija se javila u prvih nekoliko mjeseci terapije kvetiapinom. Uočeno je da ovaj odgovor nije dozno zavisan. Podaci dobijeni tokom postmarketinškog praćenja pokazuju da nakon prekida terapije kvetiapinom dolazi do oporavka od neutropenije i leukopenije. Mogući faktori rizika za razvoj neutropenije uključuju mali broj bijelih krvnih ćelija prije terapije kvetiapinom i neutropeniju izazvanu ljekovima u anamnezi. Terapiju kvetiapinom treba prekinuti ukoliko broj neutrofila bude <1,0 x 109/L. Nakon toga treba pratiti pacijenta: pojavu znakova i simptoma infekcije i broj neutrofila, sve dok broj neutrofila ne bude >1,5 x 109/L.

Interakcije

Vidjeti i odjeljak 4.5.

Istovremena primjena kvetiapina sa ljekovima koji snažno indukuju enzime jetre, kao što su karbamazepin ili fenitoin, dovodi do značajnog smanjenja koncentracije kvetiapina u plazmi, što bi moglo uticati na efikasnost terapije kvetiapinom. Kod pacijenata koji su na terapiji lijekom koji indukuje enzime jetre, terapiju kvetiapinom treba započeti samo ako ljekar procijeni da su koristi od lijeka Seroquel XR veće od rizika prekida terapije induktorom enzima jetre. Veoma je važno da sve promjene u terapiji induktorom budu postepene, i ako je neophodno, da takav lijek bude zamijenjen drugim lijekom koji ne indukuje enzime jetre (npr. natrijum valproatom).

Težina

Povećanje tjelesne mase prijavljeno je kod pacijenata koji su liječeni kvetiapinom, što treba pratiti i ukoliko je potrebno regulisati, prema preporukama vodiča za primjenu antipsihotičnih ljekova (vidjeti odjeljke 4.8 i 5.1).

Hiperglikemija

Hiperglikemija i/ili razvoj ili pogoršanje dijabetesa, ponekad praćeni ketoacidozom ili komom, uključujući i fatalne ishode prijavljivani su rijetko tokom terapije kvetiapinom (vidjeti odjeljak 4.8). U pojedinim slučajevima, ovome je prethodilo povećanje tjelesne mase (moguć faktor predispozicije). Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata u skladu sa preporukama vodiča za primjenu antipsihotičnih ljekova. Kod pacijenata koji se liječe antipsihoticima, uključujući kvetiapin, treba pratiti znakove i simptome hiperglikemije, kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost. Kod pacijenata sa dijabetesom ili faktorima rizika za razvoj dijabetesa treba redovno pratiti eventualne promjene u koncentraciji glukoze u krvi. Redovna kontrola tjelesne mase se podrazumijeva.

Lipidi

Povećanje triglicerida, LDL i ukupnog holesterola, a smanjenje HDL holesterola uočeno je u kliničkim studijama sa kvetiapinom (vidjeti odjeljak 4.8). U slučaju da nastane poremećaj lipidnog statusa treba primjeniti odgovarajući tretman.

Rizik od metaboličkih poremećaja

S obzirom na navedene Promjene tjelesne mase, koncentracije glukoze u krvi (vidjeti deo hiperglikemija) i lipidnog statusa uočene u kliničkim studijama sa kvetiapinom, može se zaključiti da kod pacijenata, uključujući i one sa normalnim vrijednostima pomenutih parametara, može doći do pogoršanja metaboličkog statusa, što treba regulisati na odgovarajući način (vidjeti odjeljak 4.8).

Produženje QT-intervala

U kliničkim studijama pri primjeni kvetiapina u skladu sa zvaničnim preporukama iz Sažetka karakteristika lijeka, on nije bio povezan sa perzistentnim povećanjem apsolutnih QT intervala. U postmarketinškom periodu produženje QT intervala prijavljeno je pri primjeni kvetiapina u terapijskim dozama (vidjeti odjeljak 4.8), kao i kod predoziranja ovim lijekom (vidjeti odjeljak 4.9). Slično drugim antipsihoticima, potreban je oprez pri propisivanju kvetiapina pacijentima sa kardiovaskularnim bolestima i porodičnom istorijom prolongacije QT intervala. Takođe, oprez je potreban kada se kvetiapin primjenjuje zajedno sa ljekovima za koje se zna da dovode do produženja QT intervala, ili sa drugim neurolepticima, naročito kod starijih osoba, kod osoba sa urođeno dugim QT intervalom, kongestivnom srčanom insuficijencijom, hipertrofijom srca, hipokalijemijom ili hipomagnezemijom (vidjeti odjeljak 4.5).

Simptomi obustave lijeka

Akutni simptomi obustave lijeka: mučnina, povraćanje, nesanica, glavobolja, dijareja, vrtoglavica i razdražljivost opisani su nakon naglog prekida primjene visokih doza kvetiapina. Stoga se preporučuje postepeno obustavljanje terapije kvetiapinom u toku perioda od najmanje 1 do 2 nedjelje (vidjeti odjeljak 4.8).

Stariji pacijenti sa psihozom i demencijom

Kvetiapin nije odobren za liječenje starijih pacijenata sa psihozom i demencijom.

Uočen je 3 puta veći rizik od cerebrovaskularnih neželjenih događaja u randomizovanim placebo-kontrolisanim studijama na pacijentima sa demencijom koji su liječeni atipičnim antipsihoticima u odnosu na placebo. Mehanizam nije poznat. Povećan rizik od cerebrovaskularnih neželjenih događaja ne može se isključiti ni za druge antipsihotike, kao ni za druge populacije pacijenata. Seroquel XR treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa faktorima rizika za razvoj moždanog udara.

Meta-analizom kliničkih studija sa atipičnim antipsihoticima, pokazano je da postoji povećan rizik od smrti kod starijih pacijenata sa psihozom i demencijom koji su bili na atipičnim antipsihoticima u poređenju s placebom. Međutim, u dve 10-nedjeljne placebo-kontrolisane studije na istoj populaciji pacijenata (n=710, prosjek godina 83, opseg 56-99), incidenca smrtnih ishoda na kvetiapinu bila je 5,5% a na placebu 3,2%. Uzroci smrti u ovim studijama bili su različiti i očekivani za datu populaciju pacijenata. Na osnovu ovih podataka ne može se ustanoviti kauzalna veza između kvetiapina i povećanja smrtnosti kod starijih pacijenata sa demencijom.

Disfagija

Disfagija je prijavljena pri primjeni kvetiapina. Kvetiapin treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata kod kojih postoji rizik od aspiracione pneumonije.

Venski tromboembolizam (VTE)

Prijavljeni su slučajevi venskog tromboembolizma (VTE) pri primjeni antipsihotika. S obzirom da pacijenti liječeni antipsihoticima često imaju stečeni faktor rizika za VTE, potrebno je utvrditi sve moguće faktore rizika za VTE pre terapije kvetiapinom a zatim ih pratiti tokom liječenja i preduzeti sve potrebne preventivne mjere.

Pankreatitis

Pankreatitis je prijavljen i u kliničkim studijama i u postmarketinškom periodu s kvetiapinom. Među slučajevima iz postmarketinškog perioda, mnogi pacijenti (iako ne svi) imali su faktore rizika za razvoj pankreatitisa, kao što su povećani trigliceridi (vidjeti odjeljak 4.4), kamenci u žučnoj kesi i konzumiranje alkohola.

Dodatne informacije

Podaci o primjeni kvetiapina u kombinaciji sa divalproeksom ili litijumom za terapiju akutnih umjerenih do teških maničnih epizoda su ograničeni. Međutim, podnošljivost kombinovane terapije bila je dobra (vidjeti odjeljke 4.8 i 5.1). Podaci su pokazali aditivni efekat već nakon treće nedjelje terapije. Nema podataka o kombinovanoj terapiji u trajanju dužem od 6 nedjelja.

Laktoza

Tablete lijeka Seroquel XR sadrže laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, deficijencijom lap laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smijeju da uzimaju ovaj lijek.

S obzirom da primarno djeluje na centralni nervni sistem, kvetiapin se mora koristiti uz oprez u kombinaciji sa drugim ljekovima koji imaju centralno dejstvo i alkoholom.

Citohrom P450 CYP3A4 je primarni enzim odgovoran za metabolizam kvetiapina koji se odvija preko citohroma P450. U jednoj studiji ispitivanja interakcija na zdravim dobrovoljcima, istovremena primjena kvetiapina u dozi od 25 mg sa ketokonazolom, inhibitorom CYP3A4, dovela je do povećanja PIK kvetiapina za 5-8 puta. Na osnovu toga je kontraindikovana istovremena primjena kvetiapina sa inhibitorima CYP3A4. Takođe, ne preporučuje se ni sok od grejpfruta za vrijeme terapije kvetiapinom.

U studijama u kojima je ispitivana farmakokinetika kvetiapina prije i tokom terapije karbamazepinom (poznati induktor enzima jetre) na pacijentima, istovremeno uzimanje karbamazepina značajno je povećavalo klirens kvetiapina. Povećanje klirensa dovelo je do smanjenja sistemske raspoloživosti kvetiapina (mjereno preko PIK) na prosječno 13% raspoloživosti koja se dobija pri monoterapiji kvetiapinom, mada je kod nekih pacijenata ovo smanjenje bilo i veće. Kao posljedica ove interakcije, mogu se dobiti niske koncentracije kvetiapina u plazmi, što može da utiče na efikasnost terapije lijekom Seroquel XR. Istovremena primjena kvetiapina i fenitoina (drugog induktora mikrozomalnih enzima jetre) dovela je do značajnog povećanja klirensa kvetiapina, za približno 450%. Kod pacijenata koji su na terapiji lijekom koji indukuje enzime jetre, terapiju kvetiapinom treba započeti samo ako ljekar procijeni da je korist od lijeka Seroquel XR veća od rizika prekida terapije induktorom enzima jetre. Veoma je važno je da sve promjene u terapiji induktorom enzima jetre budu postepene, i ako je neophodno, da takav lijek bude zamijenjen drugim lijekom koji ne indukuje enzime jetre (npr. natrijum valproatom) (vidjeti odjeljak 4.4).

Farmakokinetika kvetiapina nije bila značajno promijenjena pri istovrijemenoj primjeni sa antidepresivima imipraminom (poznat inhibitor CYP 2D6) ili fluoksetinom (poznat inhibitor CYP 3A4 i CYP 2D6).

Farmakokinetika kvetiapina nije bila značajno promijenjena pri istovremenoj primjeni sa antipsihoticima risperidonom ili haloperidolom. Istovremena primjena kvetiapina i tioridazina dovodi do povećanja klirensa kvetiapina za oko 70%.

Farmakokinetika kvetiapina nije bila promijenjena pri istovrijemenoj primjeni sa cimetidinom.

Farmakokinetika litijuma nije bila promijenjena pri istovremenoj primjeni sa kvetiapinom.

Farmakokinetika natrijum valproata kao i kvetiapina nije bila promijenjena u klinički značajnoj mjeri kada su istovremeno primjenjeni. Retrospektivna analiza studije sprovedene na djeci i adolescentima koji su dobijali valproat, kvetiapin ili oba lijeka zajedno, pokazala je veću incidencu leukopenije i neutropenije u grupi koja je bila na kombinovanoj terapiji u odnosu na grupe koje su uzimale samo jedan lijek.

Nijesu urađene formalne studije interakcije sa najčešće primjenjivanim kardiovaskularnim ljekovima.

Potreban je oprez kada se kvetiapin primjenjuje u isto vrijeme sa ljekovima koji dovode do poremećaja ravnoteže elijektrolita ili produženja QT intervala.

Prijavljeni su slučajevi lažno pozitivnih rezultata enzimskih imunotestova za metadon i triciklične antidepresive kod pacijenata koji su uzimali kvetiapin. Preporučuje se potvda rezultata imunotestova koji su pod znakom pitanja odgovarajućom hromatografskom tehnikom.

Bezbjednost i efikasnost kvetiapina tokom trudnoće nijesu ustanovljeni. Ispitivanja sprovedena do danas na životinjama ne ukazuju na štetne efekte, mada nisu ispitana moguća štetna dejstva na oči fetusa. Prema tome kvetiapin se smije koristiti u trudnoći, samo ukoliko ljekar specijalista procjeni da će očekivana korist od terapije ovim lijekom opravdati rizike koji se mogu javiti pri njegovoj primjeni. Kod novorođene djece majki koje su uzimale kvetiapin tokom trudnoće, uočen je neonatalni sindrom obustave (apstinencijalni simptomi).

U slučajevima objavljenim u literaturi pokazano je da se kvetiapin izlučuje u mlijeko dojilja, međutim nije poznato u kom stepenu dolazi do ovog izlučivanja. Iz tog razloga savetuje se prestanak dojenja tokom terapije kvetiapinom.

Kod novorođene djece koja su bila izložena antipsihoticima (uključujući kvetiapin) tokom trećeg trimestra trudnoće uočen je povećan rizik od neželjenih reakcija kao što su ekstarpiramidalni simptomi i/ili simptomi obustave lijeka. Ovi simptomi su bili različitog intenziteta i trajanja. Prijavljeni su agitacija, hipertonija, hipotonija, tremor, somnolencija, respiratoni distres sindrom i poremećaj ishrane. To znači da novorođenu djecu koja su tokom trećeg trimestra trudnoće bila izložena kvetiapinu treba pažljivo pratiti.

Budući da kvetiapin primarno djeluje na centralni nervni sistem, on može da utiče na aktivnosti za koje je potrebna budnost. Prema tome, pacijente treba savjetovati da ne upravljaju vozilom / mašinama dok se ne utvrdi njihova individualna osjetljivost na neželjene efekte kvetiapina kao što su somnolencija, sedacija itd.

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije na kvetiapin uključuju somnolenciju, vrtoglavicu, suva usta, blagu asteniju, konstipaciju, tahikardiju, ortostatsku hipotenziju i dispepsiju.

Kao i drugi antipsihotici i kvetiapin može dovesti do povećanja tjelesne težine, sinkope, neuroleptičkog malignog sindroma, leukopenije, neutropenije i perifernih edema.

Incidencija neželjenih reakcija izazvanih kvetiapinom prikazana je u tabeli ispod u formatu preporučenom od strane CIOMS III (Council for International Organizations of Medical Sciences), radna grupa 1995.

• Vidjeti odjeljak 4.4
• Može doći do pojave somnolencije, obično tokom prve dvije nedjelje liječenja, koja najčešće prolazi tokom dalje primjene kvetiapina.
• Asimptomatsko povećanje (> 3 x dozvoljena gornja granica) transaminaza (ALT, AST) ili gama-GT u serumu uočeno je kod pojedinih pacijenata koji su uzimali kvetiapin. Ovo povećanje je obično bilo reverzibilno tokom kontinuirane terapije kvetiapinom.
• Kao i drugi antipsihotici koji blokiraju alfa-1 adrenergičke receptore, i kvetiapin često može da prouzrokuje ortostatsku hipotenziju koja je povezana sa vrtoglavicom, tahikardijom, a kod nekih pacijenata i sinkopom, posebno tokom inicijalnog perioda podešavanja doze (vidjeti odjeljak 4.4).
• Veoma rijetko prijavljeni su slučajevi pogoršanja postojećeg dijabetesa.
• Učestalost ovih NRL izvršena je samo na osnovu podataka dobijenih u post-marketinškom periodu sa formulacijom kvetiapina sa trenutnim oslobađanjem.
• Konc. glukoze u krvi na prazan stomak ≥126mg/dL (≥7,0 mmol/L), ili konc. glukoze u krvi poslije obroka ≥200mg/dL (≥11,1 mmol/L) pri najmanje jednom mjerenju.
• Povećanje disfagije na kvetiapinu u odnosu na placebo uočeno je samo u kliničkim studijama na pacijentima sa bipolarnom depresijom.
• Zasnovano na povećanju tjelesne mase >7% u odnosu na početne vrijednosti. Kod odraslih se dešava najčešće tokom prvih nekoliko nedjelja liječenja.
• U placebo-kontrolisanim kliničkim studijama akutne monoterapije u kojima su ispitivani simptomi obustave lijeka, najčešće su prijavljivani sljedeći apstinencijalni simptomi: nesanica, mučnina, glavobolja, dijareja, povraćanje, vrtoglavica i razdražljivost. Incidenca ovih reakcija značajno je opala posle prve nedjelje od obustave lijeka.
• Trigliceridi ≥200mg/dL (≥2,258 mmol/L) (pacijenti ≥ 18 godina) ili ≥150 mg/dL (≥1,694 mmol/L) (pacijenti 18 godina) pri najmanje jednom mjerenju.
• Holesterol ≥240 mg/dL (≥6,2064 mmol/L) (pacijenti ≥ 18 godina) ili ≥200 mg/dL (≥5,172 mmol/L) (pacijenti 18 godina) pri najmanje jednom mjerenju. Povećanje konc. LDL holesterola ≥30 mg/dL (≥0.769 mmol/L) bilo je veoma često. Prosječna promjena kod pacijenata kod kojih je došlo do ovakvog povećanja bila je 41.7 mg/dL (≥1.07 mmol/L).
• Vidjeti donji tekst.
• Trombociti ≤ 100 x 109 /L pri najmanje jednom mjerenju.
• Prema podacima iz kliničkih studija povećanje kreatin fosfokinaze nije bilo povezano sa neuroleptičkim malignim sindromom
• Nivo prolaktina (pacijenti > 18godina): >20µg/L (>869,56 pmol/L) kod muškaraca; >30µg/L (>1304,34 pmol/L) kod žena u bilo koje vrijeme.
• Može dovesti do padova
• HDL holesterol: < 40 mg/dL (1,025 mmol/L) kod muškaraca; < 50 mg/dL (1,282 mmol/L) kod žena, u bilo koje vrijeme.
• Incidenca pacijenata kod kojih je došlo do promjene QTc intervala sa <450msec na ≥450msec uz povećanje od ≥30msec. U placebo-kontrolisanim kliničkim studijama sa kvetiapinom prosječna promena QTc intervala i incidenca pacijenata sa klinički značajnom promjenom QTc intervala bile su slične između kvetiapina i placeba.
• Promjena sa >132 mmol/L na ≤132 mmol/L pri najmanje jednom mjerenju.
• Prijavljeni su slučajevi suicidnih ideja i suicidnog ponašanja tokom liječenja kvetiapinom ili ubrzo nakon prekida terapije (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1).
• Vidjeti odjeljak 5.1.
• Smanjenje hemoglobina na ≤13 g/dL (8.07 mmol/L) kod muškaraca, ≤12 g/dL (7.45 mmol/L) kod žena, pri najmanje jednom mjerenju, dogodilo se kod 11% pacijenata koji su bili na kvetiapinu u svim studijama uključujući produžene otvorene faze ovih studija. U ovoj grupi pacijenata prosječno maksimalno smanjenje hemoglobina, u bilo koje vrijeme iznosilo je -1.50 g/dL.
• Ovaj neželjeni događaj se često javljao u kombinaciji sa tahikardijom, vrtoglavicom, ortostatskom hipotenzijom i/ili postojećom kardiološkom/respiratornom bolešću.
• Zasnovano na promjeni od normalnih vrijednosti prije terapije do potencijalno klinički značajnih vrijednosti u bilo koje vrijeme tokom terapije u svim studijama. Promjene u ukupnom T4, slobodnom T4, ukupnom T3 i slobodnom T3 definisane su kao 0.8 x dozvoljena donja granica (pmol/L), a promjena u TSH kao >5 mIU/L u bilo koje vrijeme.
• Zasnovano na povećanoj frekvenci povraćanja kod starijih pacijenata (>65 godina starosti).
• Promena u broju neutrofila sa početne vrijednosti ≥1.5 x 109/L na 0.5 x 109/L u bilo koje vrijeme tokom terapije.
• Zasnovano na promjeni od normalnih vrijednosti prije terapije do potencijalno klinički značajnih vrijednosti u bilo koje vrijeme tokom terapije u svim studijama. Promjene u broju eozinofila definisane su kao ≥1 x 109 ćelija/L, u bilo koje vrijeme.
• Zasnovano na promjeni od normalnih vrijednosti prije terapije do potencijalno klinički značajnih vrijednosti u bilo koje vrijeme tokom terapije u svim studijama. Promjene u broju bijelih krvnih ćelija definisane su kao ≤3 x 109 ćelija/L, u bilo koje vrijeme.
• Zasnovano na prijavama neželjenog događaja metaboličkog sindroma u svim kliničkim studijama sa kvetiapinom.
• U kliničkim studijama, kod pojedinih pacijenata došlo je do razvoja više od jednog metaboličkog poremećaja npr. povećanje tjelesne mase, povećanje konc. glukoze i lipida u krvi.
• Vidjeti odjeljak4.6.

Slučajevi produženja QT intervala, ventrikularnih aritmija, iznenadne neobjašnjive smrti, zastoja srca i torsade de pointes uočeni su pri primjeni neuroleptika i smatraju se klasnim efektom.

Djeca i adolescenti (10 do 17 godina starosti)

Sve neželjene reakcije opisane u gornjem tekstu za odrasle pacijente treba očekivati i u pedijatrijskoj populaciji. U donjoj tabeli date su neželjene reakcije koje su se javljale sa većom frekvencom kod djece i adolescenata (10-17 godina starosti) u odnosu na odrasle pacijente i neželjene reakcije koje su uočene samo kod djece i adolescenata a nisu kod odraslih osoba.

• 1. Nivoi prolaktina (pacijenti < 18 godina starosti): >20 µg/L (>869.56 pmol/L) muškarci; >26 µg/L (>1130.428 pmol/L) žene, u bilo koje vrijeme. Manje od 1% pacijenata imalo je povećanje nivoa prolaktina >100 µg/L.
• 2. Povećanje iznad klinički značajnih vrijednosti (na osnovu kriterijuma Nacionalnih zdravstvenih instituta) ili povećanje od >20 mmHg za sistolni ili >10 mmHg za dijastolni krvni pritisak, u bilo koje vrijeme, tokom dvije kratkotrajne (3-6 nedjelja) placebo-kontrolisane studije sprovedene na djeci i adolescentima.
• 3. Vidjeti odjeljak 5.1.
• 4. Napomena: Učestalost je slična kao kod odraslih pacijenata, s tim što razdražljivost kod djece i adolescenata može imati drugačije kliničke implikacije, u odnosu na odrasle osobe.

Prijavljeni znakovi i simptomi predoziranja kvetiapinom bili su posljedica pojačanja poznatih farmakoloških efekata ove aktivne supstance, npr. pospanost i sedacija, tahikardija i hipotenzija.

U kliničkim studijama zabijeležen je smrtni ishod usljed akutnog predoziranja sa 13,6 grama, a u postmarketinškom periodu i sa dozom od samo 6 grama samog kvetiapina. Međutim, zabilježeno je i preživljavanje nakon akutnog predoziranja dozama do 30 grama kvetiapina. Tokom postmarketinškog perioda, prijavljeni su slučajevi predoziranja samo kvetiapinom koji su za posljedicu imali smrt ili komu. Takođe, sljedeći neželjeni događaji prijavljeni su kod predoziranja samo kvetiapinom: produženje QT intervala, konvulzije, status epileptikus, rabdomioliza, respiratorna depresija, retencija urina, konfuzija, delirijum i/ili agitiranost.

Kod pacijenata sa teškim kardiovaskularnim bolestima povećan je rizik za pojavu efekata predoziranja (vidjeti odjeljak 4.4. Dejstvo na kardiovaskularni sistem).

Tretman u slučaju predoziranja

Ne postoji specifičan antidot u slučaju predoziranja kvetiapinom. Ukoliko je stanje pacijenta veoma ozbiljno, treba utvrditi da li je došlo do višestrukog predoziranja većim brojem ljekova i odmah započeti intenzivnu terapiju, koja obuhvata uspostavljanje i održavanje prohodnosti disajnih puteva, adekvatne oksigenacije i ventilacije i praćenje kardiovaskularnog statusa pacijenta uz odgovarajući tretman ukoliko je potrebno. Iako sprečavanje resorpcije pri predoziranju kvetiapinom nije ispitivano, lavaža želuca može biti korisna kod teških trovanja i ukoliko ju je moguće sprovesti u toku prvog sata od ingestije. Može se razmotriti i primjena aktivnog uglja.

U slučaju predoziranja kvetiapinom treba primjeniti odgovarajuće mere liječenja refraktarne hipotenzije, kao što su primjena intravenskih rastvora i/ili simpatomimetika. Adrenalin i dopamin treba izbjegavati, pošto stimulacija beta receptora može dovesti do pogoršanja hipotenzije u uslovima kvetiapinom indukovane alfa blokade.

Pacijent mora biti pod strogim nadzorom do svog oporavka.

Farmakoterapijska grupa:

Antipsihotični ljekovi; diazepini, oksazepini i tiazepini

ATC kod:

N05AH04

Mehanizam djelovanja

Kvetiapin je atipična antipsihotična supstanca. Kvetiapin i njegov aktivni metabolit u plazmi ljudi, N-dezalkilkvetiapin ulaze u interakciju sa širokim spektrom neurotransmiterskih receptora. Kvetiapin i N-dezalkilkvetiapin pokazuju afinitet za serotoninske (5HT2) i dopaminske D1 i D2 receptore u mozgu. Smatra se da ova kombinacija receptorskog antagonizma sa visokom selektivnošću za 5HT2 u odnosu na D2-receptore doprinosi kliničkim antipsihotičnim svojstvima i niskom ekstrapiramidalnom neželjenom dejstvu (EPS) Seroquela. Uz to, N-dezalkilkvetiapin ima visok afinitet za norepinefrinski transporter (NET). Kvetiapin i N-dezalkilkvetiapin imaju afinitet i za histaminske i adrenergičke 1 receptore, sa nižim afinitetom za adrenergičke 2 i serotoninske 5HT1A receptore. Kvetiapin nema značajniji afinitet za muskarinske ili benzodijazepinske receptore.

Farmakodinamsko dejstvo

Kvetiapin je aktivan na testu antipsihotične aktivnosti, kao što je uslovljeno izbjegavanje. On takođe blokira dejstvo dopaminskih agonista, mereno bilo bihejvioralno ili elektrofiziološki, i on podiže koncentracije dopaminskih metabolita, neurohemijskog indeksa blokade D2-receptora.

Rezultat pretkliničkih ispitivanja u cilju predviđanja podložnosti ekstrapiramidalnim neželjenim reakcijama otkrio je da kvetiapin ima atipičan profil i nije kao standardni antipsihotici. Kvetiapin ne dovodi do dopaminske D2-receptorske supersenzitivnosti pri hroničnoj upotrebi. Kvetiapin dovodi do samo blage katalepsije pri efektivnim dozama blokatora D2 dopaminskih receptora. Pri hroničnoj upotrebi, kvetiapin pokazuje selektivnost za limbički sistem tako što proizvodi depolarizacijsku blokadu mezolimbičkih, ali ne i nigrostrijatalnih neurona koji sadrže dopamin. Kvetiapin ispoljava minimalnu sklonost za izazivanje distonije kod Cebus majmuna koji su ili prethodno senzitivisani haloperidolom, ili koji ranije nisu primali nikakve ljekove, pri akutnoj i hroničnoj primjeni. Rezultati ovih testova predviđaju da Seroquel XR ima minimalni potencijal za izazivanje EPS, a smatra se i da supstance sa manjim potencijalom za izazivanje EPS mogu da imaju i manji potencijal za provociranje tardivne diskinezije (vidjeti odjeljak 4.8).

Nije poznato u kom obimu metabolit N-dezalkilkvetiapin doprinosi farmakološkoj aktivnosti kvetiapina kod ljudi.

Efikasnost u kliničkim studijama

Šizofrenija

Efikasnost kvetiapina za liječenje shizofrenije pokazana je u jednoj šestonedjeljnoj placebo-kontrolisanoj studiji kod pacijenata koji su ispunjavali kriterijume DSM-IV za shizofreniju, i u jednoj aktivno kontrolisanoj studiji u kojoj su poređeni Seroquel sa trenutnim oslobađanjem i Seroquel XR, odnosno prelazak na formulaciju tableta sa kontrolisanim produženim oslobađanjem kod klinički stabilnih ambulantnih bolesnika sa shizofrenijom.

Primarni ishod u placebo-kontrolisanoj studiji bila je promjena ukupnog skora PANSS od početka studije do konačne procjene. Seroquel XR 400mg/dan, 600 mg/dan i 800mg/dan su bili povezani sa statistički značajnim poboljšanjem psihotičnih simptoma u poređenju sa placebom. Dejstvo doza od 600mg i 800mg bilo je bolje od dejstva doze od 400mg.

U jednoj šestonedjeljnoj aktivno-kontrolisanoj studiji prelaska na formulaciju tableta sa kontrolisanim produženim oslobađanjem, primarni ishod bio je procenat pacijenata koji su pokazali odsustvo efikasnosti, t.j. koji su prekinuli učešće u ispitivanju zbog odsustva dejstva, ili čiji se ukupni PANSS skor povećao za najmanje 20% na bilo kojoj posjeti, od randomizacije nadalje. Kod pacijenata koji su stabilizovani na formulaciji Seroquel 400mg do 800mg sa trenutnim oslobađanjem aktivne supstance, efikasnost je održana kada su pacijenti prebačeni na odgovarajuće doze Seroquel XR koje se daju samo jednom dnevno.

U jednoj dugoročnoj studiji kod stabilnih bolesnika sa shizofrenijom koji su održavani na lijeku Seroquel XR tokom 16 nedjelja, Seroquel XR je bio efikasniji nego placebo za sprečavanje recidiva. Procijenjeni rizik od recidiva poslije 6 mjeseci terapije iznosio je 14,3% u grupi koja je primala Seroquel XR u poređenju sa 68,2% u grupi koja je primala placebo. Prosječna doza iznosila je 669mg. Nije bilo dodatnih nalaza u vezi bezbjednosti lijeka povezanih sa terapijom lijekom Seroquel XR tokom 9 mjeseci (srednje trajanje 7 mjeseci) ovog ispitivanja. Prije svega, izveštaji o neželjenim događajima koji se odnose na EPS i povećanje tjelesne težine nisu bili učestaliji pri dugoročnoj terapiji lijekom Seroquel XR.

Bipolarni poremećaj

U terapiji umjerenih do teških epizoda manije, Seroquel je pokazao efikasnost superiornu u odnosu na placebo za smanjenje maničnih simptoma posle 3 i 12 nedjelja, u dva ispitivanja gde je korišćen kao monoterapija. Efikasnost lijeka Seroquel XR dodatno je pokazana sa statističkom značajnošću u poređenju s placebom u dodatne 3 nedjelje ove studije. Seroquel XR je davan u dozama u rasponu od 400 do 800mg/dan, a srednja doza je bila približno 600mg/dan. Podaci o Seroquelu u kombinaciji sa divalproeksom ili litijumom u akutnim umjerenim do teškim maničnim epizodama poslije 3 i 6 nedjelja su ograničeni. Međutim, pacijenti su dobro podnosili kombinovanu terapiju. Podaci pokazuju dodatno dejstvo poslije 3 nedjelje. Druga studija nije pokazala dodatno dejstvo poslije 6 nedjelja.

U jednom kliničkom ispitivanju kod pacijenata sa epizodama depresije u bipolarnim poremećajima I i II, Seroquel XR u dozi od 300mg/dan pokazao je efikasnost superiornu u odnosu na placebo za smanjenje ukupnog skora MADRS.

U 4 dodatne kliničke studije sa kvetiapinom koje su trajale 8 nedjelja kod pacijenata sa epizodama umjerene do teške depresije kod bipolarnog poremećaja I ili II, Seroquel IR 300mg i 600mg bio je značajno superiorniji od placeba kod pacijenata kod kojih su postojale relevantne mjere ishoda: srednje poboljšanje na MADRS i odgovor koji se definiše kao najmanje 50% poboljšanja u ukupnom skoru MADRS u odnosu na nivo prije terapijske. Nije bilo razlike u djelovanju kod pacijenata koji su primali Seroquel IR 300mg i onih koji su primali dozu od 600mg.

U fazi nastavka dvije od ovih studija pokazano je da je dugotrajna terapija pacijenata koji su reagovali na Seroquel IR 300mg ili 600mg bila efikasna u poređenju s placebom kada se radilo o simptomima depresije, ali ne i kada se radilo o simptomima manije.

U dvije studije za prevenciju recidiva u kojima je procjenjivan kvetiapin u kombinaciji sa stabilizatorima raspoloženja, kod pacijenata sa epizodama manije, depresije ili mešanog raspoloženja, kombinacija sa kvetiapinom je bila superiornija u odnosu na monoterapiju stabilizatorima raspoloženja u smislu produženja vremena do recidiva ma kog događaja vezanog za raspoloženje (manično, depresivno ili mješovito). Kvetiapin je davan dva puta na dan u ukupnoj dozi od 400mg do 800 mg dnevno kao kombinovana terapija uz litijum ili valproat.

U jednoj dugoročnoj studiji (u trajanju do 2 godine, u kojoj je prosječna izloženost kvetiapinu bila 191 dan) u kojoj je ispitivana prevencija rekurencije kod pacijenata sa maničnim, depresivnim ili mješovitim epizodama pokazano je da je kvetiapin bio superiorniji u odnosu na placebo u produženju vremena do rekurencije bilo koje od epizoda u bipolarnom i poremećaju (maničnih, mješovitih ili depresivnih epizoda). U ovoj studiji broj pacijenata kod kojih je došlo do epizode poremećaja raspoloženja bio je 91 (22,5%) u grupi koja je bila na kvetiapinu, 208 (51,5%) u placebo grupi i 95 (26,1%) u grupi koja je bila na litijumu. Rezultati ove studije pokazali su da kod pacijenata koji su odgovorili na terapiju kvetiapinom u otvorenoj fazi studije, a zatim tokom dvostruko slijepe faze nastavili terapiju kvetiapinom ili bili prebačeni na litijum ili placebo, prebacivanje pacijenata na litijum nije bilo povezano sa produženjem vremena do rekurencije poremećaja raspoloženja (manične, mješovite ili depresivne epizode)

Epizode velike depresije

Dvije kratkoročne (6-nedeljne) studije dodatne terapije na primjenjivani antidepresiv sprovedene su na pacijentima koji su imali neadekvatan odgovor na najmanje jedan antidepresiv. Seroquel XR u dozama od 150 mg i 300 mg/dnevno, primjenjen kao dodatna terapija na primjenjivani antidepresiv (amitriptilin, bupropion, citalopram, duloksetin, escitalopram, fluoksetin, paroksetin, sertralin i venlafaksin), pokazao se superioran u odnosu na sam antidepresiv, s obzirom na smanjenje depresivnih simptoma, procjenjeno na osnovu promjene (poboljšanja) u ukupnom skoru MADRS skale (prosječna LS promjena vs placebo od 2-3,3 poena).

Dugotrajna efikasnost i bezbjednost lijeka Seroquel XR kod pacijenata sa velikom depresijom nijesu ispitivane pri primjeni lijeka Seroquel kao dodatne terapije na primjenjivani antidepresiv, ali su ispitivane kod odraslih pacijenata sa velikom depresijom pri primjeni lijeka Seroquel XR kao monoterapije (vidjeti tekst dole).

U daljem tekstu opisane su studije primjene lijeka Seroquel XR kao monoterapije epizode velike depresije, međutim Seroquel XR indikovan je kod pacijenata sa velikim depresivnim poremećajem samo kao dodatna terapija na primjenjivani antidepresiv.

U tri od četiri kratkotrajne (do 8 nedpelje) studije monoterapije, kod pacijenata sa velikim depresivnim poremećajem, Seroquel XR u dozama 50 mg, 150mg i 300 mg/dnevno pokazao je superiornu efikasnost u odnosu na placebo u smanjenju depresivnih simptoma, procjenjeno na osnovu poboljšanja u ukupnom skoru MADRS skale (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale) (prosječna LS promjena vs placebo od 2-4 poena).

U studiji primjene lijeka Seroquel XR kao monoterapije u prevenciji relapsa epizode velike depresije, pacijenti sa depresivnim epizodama koji su bili stabilizovani lijekom Seroquel XR tokom 12 nedjelja otvorene faze studije, randomizovani su da primaju ili lijek Seroquel XR jednom dnevno ili placebo do maksimalno 52 nedjelje. Prosječna doza lijeka Seroquel XR, nakon randomizacije, tokom dvostruko slijepe faze studije, bila je 177 mg/dnevno. Incidenca relapsa bila je 14,2% kod pacijenata koji su bili liječeni lijekom Seroquel XR i 34,4% kod pacijenata koji su bili na placebu.

U kratkotrajnoj (9-nedjeljnoj) studiji na starijim pacijentima bez demencije (od 66 do 89 godina) sa velikim depresivnim poremećajem, Seroquel XR u fleksibilnim dozama u opsegu od 50 mg do 300 mg/dnevno pokazao je superiornu efikasnost u odnosu na placebo u smanjenju depresivnih simptoma, procijenjeno na osnovu poboljšanja u ukupnom skoru MADRS skale (prosječna LS promjena vs placebo -7,54). U ovoj studiji pacijenti koji su bili na lijeku Seroquel XR uzimali su dozu od 50 mg/dnevno od 1. do 3. dana terapije. U zavisnosti od postignutog odgovora i podnošljivosti lijeka doza je mogla biti povećana na 100 mg/dnevno 4. dana terapije, 150 mg/dnevno 8. dana, pa sve do maksimalnih 300 mg/dnevno. Prosječna doza lijeka Seroquel XR u ovoj studiji bila je 160 mg/dan. Osim incidence ekstrapiramidalnih simptoma (vidjeti odjeljak 4.8 i „bezbjednost u kliničkim studijama“ u donjem tekstu) podnošljivost lijeka Seroquel XR primjenjenog jednom dnevno u ovoj studiji na starijim pacijentima uporediva je sa podnošljivošću dobijenom u studijama na odraslim pacijentima sa velikom depresijom (18-65 godina starosti). Procenat pacijenata starijih od 75 godina u ovoj studiji bio je 19%.

Bezbjednost u kliničkim studijama

U kratkotrajnim, placebo-kontrolisanim kliničkim studijama na pacijentima sa shizofrenijom i bipolarnom manijom, ukupna incidenca ekstrapiramidalnih simptoma bila je slična u grupama na kvetiapinu i placebo grupama (shizofrenija: 7,8% kvetiapin i 8,0% placebo; bipolarna manija: 11,2% kvetiapin i 11,4% placebo). U kratkotrajnim, placebo-kontrolisanim kliničkim studijama na pacijentima sa velikim depresivnim poremećajem i bipolarnom depresijom uočena je veća incidenca ekstrapiramidalnih simptoma kod pacijenata liječenih kvetiapinom u poređenju sa placebom. U kratkotrajnim, placebo-kontrolisanim studijama na pacijentima sa bipolarnom depresijom ukupna incidenca ekstrapiramidalnih simptoma bila je 8,9% u grupama na kvetiapinu u poređenju sa 3,8% u placebo grupama. U kratkotrajnim placebo-kontrolisanim studijama monoterapije pacijenata sa velikim depresivnim poremećajem, ukupna incidenca ekstrapiramidalnih simptoma bila je 5,4% u grupama na lijeku Seroquel XR u porjeđenju sa 3,2% u placebo grupama. U kratkotrajnoj placebo-kontrolisanoj studiji monoterapije starijih pacijenata sa velikim depresivnim poremećajem, ukupna incidenca ekstrapiramidalnih simptoma bila je 9,0% na lijeku Seroquel XR u poređenju sa 2,3% na placebu. U studijama na pacijentima sa bipolarnom depresijom i velikim depresivnim poremećajem, incidenca pojedinih ekstrapiramidalnih simptoma (npr. akatizija, ekstrapiramidalni poremećaji, tremor, diskinezija, distonija, nemir, nevoljne mišićne kontrakcije, psihomotorna hiperaktivnost i rigidnost mišića) nije prelazila 4% u bilo kojoj ispitivanoj grupi.

U kratkotrajnim placebo-kontrolisanim studijama sa fiksnim dozama lijeka (50mg/dnevno do 800mg/dnevno), u trajanju od 3 do 8 nedjelja, prosječan dobitak na težini kod pacijenata liječenih kvetiapinom iznosio je 0,8 kg za dozu od 50 mg/dnevno, do 1,4 kg za dozu od 600mg/dnevno (sa manjim dobitkom na težini za dozu od 800mg/dnevno), u poređenju sa 0,2kg kod pacijenata koji su bili na placebu. Procenat pacijenata liječenih kvetiapinom koji su dobili ≥7% na težini iznosio je 5,3% na dozi od 50mg/dnevno do 15,5% na dozi od 400mg/dnevno (sa manjim dobitkom na težini za doze od 600 i 800 mg/dnevno), u poređenju sa 3,7% kod pacijenata na placebu.

Dugotrajne studije prevencije relapsa sastojale su se iz dva perioda: otvorenog perioda (od 4 do 36 nedjelja) tokom koga su svi pacijenti liječeni kvetiapinom i dvostruko slijepog perioda povlačenja u kome su pacijenti bili randomizovani da primaju kvetiapin ili placebo. Kod pacijenata koji su bili na kvetiapinu, prosječan dobitak na težini iznosio je 2,56 kg nakon otvorenog perioda i 3,22 kg u 48. nedelji dvostruko slijepog perioda, u odnosu na vrijednosti na početku studije. Za pacijente koji su tokom dvostruko slijepe faze ovih studija bili na placebu, prosječan dobitak na težini iznosio je 2,39 kg nakon otvorenog perioda i 0,89 kg u 48. nedjelji dvostruko slijepog perioda, u odnosu na početne vrijednosti.

U placebo-kontrolisanim ispitivanjima na gerijatrijskim bolesnicima sa psihozom povezanom sa demencijom incidencija cerebrovaskularnih neželjenih dejstava na 100 pacijent godina nije bila veća kod pacijenata koji su primali kvetiapin nego kod onih koji su primali placebo.

U kratkotrajnim placebo-kontrolisanim kliničkim studijama monoterapije, kod pacijenata sa brojem neutrofila na početku studije ≥1,5 x 109/L incidenca pojave najmanje jednog smanjenja broja neutrofila < 1,5 x 109/L iznosila je 1,9% kod pacijenata liječenih kvetiapinom, u poređenju sa 1.3% na placebu. Incidenca smanjenja broja neutrofila na ≥0.5 i <1.0 x 109/L bila je ista kod pacijenata na kvetiapinu i onih koji su bili na placebu (0.2%). U svim kliničkim studijama (placebo-kontrolisanim, otvorenim, sa aktivnim komparatorima), kod pacijenata sa brojem neutrofila na početku studije ≥1,5 x 109/L, incidenca pojave najmanje jednog smanjenja broja neutrofila < 1,5 x 109/L iznosila je 2,9% kod pacijenata liječenih kvetiapinom, dok je incidenca pojave najmanje jednog smanjenja broja neutrofila < 0,5 x 109/L iznosila 0,21% kod pacijenata na kvetiapinu.

Liječenje kvetiapinom bilo je povezano sa dozno-zavisnim smanjenjem koncentracije tireoidnih hormona. Incidenca povećanja TSH iznosila je 3.2% na kvetiapinu u odnosu na 2.7% na placebu. Incidenca recipročnih, potencijalno klinički značajnih promjena T3, T4 i TSH u kliničkim studijama bila je rijetka, a uočene promjene u konc. tiroidnih hormona nijesu bile povezane sa simptomatskim hipotiroidizmom. Smanjenje ukupnog i slobodnog T4 bilo je najveće tokom prvih 6 nedjelja terapije kvetiapinom, dok tokom dugotrajne primjene nije dolazilo do daljeg smanjenja tireoidnih hormona. U oko dvije trećine svih slučajeva, po završetku terapije kvetiapinom došlo je do vraćanja ukupnog i slobodnog T4 na nivo od prije terapije kvetiapinom, bez obzira na dužinu trajanja terapije.

Katarakta/zamućenje sočiva

U kliničkoj studiji u kojoj je ispitivan potencijal lijeka Seroquel da izazove kataraktu (200-800 mg dnevno) u odnosu na risperidon (2-8 mg dnevno), kod pacijenata sa shizofrenijom i shizoafektivnim poremećajem koji su bili na terapiji bar 21 mjesec, procenat pacijenata sa povećanim stepenom zamućenja sočiva nije bio viši sa lijekom Seroquel (4%) u odnosu na risperidon (10%).

Djeca i adolescenti (10-17 godina starosti)

Efikasnost i bezbjednost lijeka Seroquel u liječenju manije kod pacijenata starosti od 10-17 godina, ispitivana je u 3-nedeljnoj placebo kontrolisanoj studiji (n= 284 pacijenata iz SAD). Oko 45% pacijenata u ovoj studiji imalo je još jedan poremećaj: ADHD. Pored toga, sprovedena je i 6-nedjeljna placebo kontrolisana studija na pacijentima sa shizofrenijom starosti 13-17 godina (n= 222 pacijenata). Iz obe studije bili su isključeni pacijenti za koje je bilo poznato da ne reaguju na lijek Seroquel. Terapija lijekom Seroquel započeta je dozom od 50 mg/dnevno, drugog dana doza je povećana na 100 mg/dnevno, a zatim je titrirana do ciljne doze: za terapiju manije 400-600 mg/dnevno, a za terapiju shizofrenije 400-800 mg/dnevno).

U studiji na pacijentima sa manijom, razlika u prosječnoj LS promeni ukupnog YMRS skora na kraju liječenja u odnosu na početne vrijednosti između kvetiapina i placeba iznosila je -5.21 za dozu od 400 mg/dan i -6.56 za dozu od 600 mg/dan. Odgovor pacijenata na terapiju (poboljšanje ≥50% u ukupnom YMRS skoru) iznosio je 64% za dozu od 400 mg/dan, 58% za dozu od 600 mg/dan i 37% za placebo.

U studiji na pacijentima sa shizofrenijom, razlika u prosječnoj LS promeni ukupnog PANSS skora između kvetiapina i placeba iznosila je -8.16 za dozu od 400 mg/dan i -9.29 za dozu od 800 mg/dan. Ni u nižim (400 mg/dan) ni u višim dozama (800 mg/dan) kvetiapin nije bio superiorniji u odnosu na placebo, s obzirom na procenat pacijenata koji su imali odgovor na terapiju (smanjenje od ≥30% u ukupnom PANSS skoru na kraju studije u odnosu na početne vrijednosti). U obje studije (na pacijentima i sa manijom i sa shizofrenijom) veće doze kvetiapina dale su numerički niže stope odgovora.

Nema podataka o održavanju efekta ili o prevenciji rekurencije u ovoj starosnoj grupi pacijenata.

U otvorenoj fazi ovih studija, koja je trajala 26 nedjelja (n= 380 pacijenata) i u kojoj je Seroquel primjenjivan u flijeksibilnim dozama od 400-800 mg/dnevno, dobijeni su dodatni podaci o bezbjednosti lijeka. Kod djece i adolescenata prijavljeno je povećanje krvnog pritiska, dok su se povećanje apetita, ekstrapiramidalni simptomi i povećanje prolaktina u serumu javljali sa većom frekvencom kod djece i adolescenara u odnosu na odrasle pacijente (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8).

Ekstrapiramidalni simptomi

U kratkoročnoj, placebo-kontrolisanoj studiji u kojoj je lijek Seroquel bio primjenjen kao monoterapija kod adolescenata sa shizofrenijom (13-17 godina starosti) sa shizofrenijom, ukupna incidenca ekstrapiramidalnih simptoma bila je 12.9% u grupi na kvetiapinu i 5.3% u placebo grupi, dok je incidenca pojedinačnih neželjenih događaja (npr. akatizija, tremor, ekstrapiramidalni poremećaji, hipokinezija, nemir, psihomotorna hiperaktivnost, rigidnost mišića, diskinezija) bila ispod 4.1% u obe ispitivane grupe. U kratkoročnoj, placebo-kontrolisanoj studiji u kojoj je lijek Seroquel bio primjenjen kao monoterapija kod djece i adolescenata sa bipolarnom manijom (10-17 godina starosti), ukupna incidenca ekstrapiramidalnih simptoma bila je 3.6% u grupi na kvetiapinu i 1.1% u placebo grupi. U dugotrajnoj otvorenoj fazi obje studije (pacijentima i sa shizofrenijom i sa bipolarnom manijom), ukupna incidenca ekstrapiramidalnih simptoma izazvanih kvetiapinom bila je 10%.

Povećanje telesne težine

U kratkoročnim kliničkim studijama sprovedenim sa lijekom Seroquel na pedijatrijskim pacijentima (10-17 godina starosti), kod 17% pacijenata liječenih kvetiapinom i 2,5% pacijenata koji su bili na placebu uočeno je povećanje tjelesne težine ≥7% u odnosu na početnu težinu. Nakon usklađivanja sa normalnim rastom tokom dužeg perioda, kao mjera klinički značajne promjene tjelesne težine uzeto je povećanje od najmanje 0,5 standardnih devijacija u odnosu na početnu vrijednost u Indeksu Tjelesne Težine (Body Mass Index-BMI). 18,3% pacijenata koji su bili na terapiji kvetiapinom najmanje 26 nedjelja ispunilo je ovaj kriterijum.

Suicidi / suicidne misli ili pogoršanje kliničkog stanja

U kratkoročnoj placebo-kontrolisanoj kliničkoj studiji sprovedenoj sa lijekom Seroquel na pedijatrijskim pacijentima (<18 godina starosti) sa shizofrenijom, incidenca događaja povezanih sa suicidom je bila 1.4% (2/147) u grupi na kvetiapinu i 1.3% (1/75) u placebo grupi. U kratkoročnoj placebo-kontrolisanoj kliničkoj studiji sprovedenoj sa lijekom Seroquel na pedijatrijskim pacijentima sa bipolarnom manijom (<18 godina starosti), incidenca događaja povezanih sa suicidom bila je 1.0% (2/193) u grupi na kvetiapinu i 0% (0/90) u placebo grupi.

Resorpcija:

Kvetiapin se dobro resorbuje i ekstenzivno metaboliše nakon oralne upotrjebe. Seroquel XR postiže maksimalne koncentracije kvetiapina i N-dezalkilkvetiapina u plazmi približno 6 časova po uzimanju lijeka (Tmax). Maksimalne molarne koncentracije aktivnog metabolita N-dezalkilkvetiapina u stanju ravnoteže iznose 35% koncentracije zabilježene za sam kvetiapin.

Farmakokinetika kvetiapina i N-dezalkilkvetiapina je linearna i dozno zavisna za doze do 800mg dnevno, koje se daju jednom dnevno. Kada se Seroquel XR, koji se daje jednom dnevno, poredi sa ukupnom dnevnom dozom kvetiapin fumarata sa trenutnim oslobađanjem (Seroquel IR tablete sa trenutnim oslobađanjem) koji se daje dva puta na dan, površina ispod krive koncentracije u plazmi (PIK) je ekvivalentna, ali je maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) manja za 13% u stanju ravnoteže. Kada se Seroquel XR poredi sa Seroquel tabletama sa trenutnim oslobađanjem, PIK metabolita N-dezalkilkvetiapina je 18% niža.

U jednoj studiji u kojoj je ispitivano dejstvo hrane na biološku raspoloživost kvetiapina, utvrđeno je da obrok bogat mastima dovodi do statistički značajnog povećanja vrijednosti Cmax (50%) i PIK (20%) za Seroquel XR. Ne može se isključiti djelovanje obroka bogatog mastima ni u smislu većeg dejstva na ovu formulaciju. Obrok siromašan mastima nije imao značajnijeg dejstva na Cmax i PIK kvetiapina.

Preporučuje se da se Seroquel XR uzima jednom dnevno, bez hrane.

Distribucija:

Kvetiapin se približno 83% vezuje za proteine plazme.

Metabolizam:

Kvetiapin se ekstenzivno metaboliše u jetri. Na osnovno jedinjenje otpada manje od 5% neizmijenjenog kvetiapina izlučenog u urinu ili fecesu, po davanju radioaktivno obilježenog kvetiapina.

In vitro ispitivanjima je utvrđeno da je enzim CYP3A4 primarno odgovoran za metabolizam kvetiapina, koji je posredovan preko P450. N-dezalkilkvetiapin se primarno formira i eliminiše preko CYP3A4.

Kvetiapin i nekoliko njegovih metabolita (uključujući i N-dezalkilkvetiapin) pokazali su se slabim inhibitorima aktivnosti humanog citohroma P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4 in vitro. In vitro inhibicija CYP se bilježi samo pri koncentracijama koje su otprilike 5 do 50 puta veće od onih koje se bijeleže u rasponu doza od 300 do 800 mg/dan kod ljudi. Na osnovu ovih rezultata dobijenih in vitro malo je vjerovatno da će istovremeno davanje kvetiapina sa drugim ljekovima da dovede do značajne inhibicije metabolizma drugog lijeka koji se odvija preko citohroma P450. Ispitivanja na životinjama ukazuju na to da kvetiapin može da indukuje enzime citohroma P450. Međutim, u specifičnim ispitivanjima interakcija kod psihotičnih bolesnika nije utvrđena pojačana aktivnost citohroma P450 po davanju kvetiapina.

Eliminacija:

Poluvrijeme eliminacije kvetiapina i N-dezalkilkvetiapina su približno 7 odnosno 12 časova. Približno 73% radioaktivno obijeleženog lijeka se izluči urinom, a 21% fecesom, a ukupno manje od 5% ukupne radioaktivnosti predstavlja neizmijenjeni materijal povezan sa lijekom. Prosječna molarna dozna frakcija slobodnog kvetiapina i aktivni metabolit u humanoj plazmi, N-dezalkilkvetiapina se izlučuju urinom u količini od <5%.

Posebne populacije

Pol:

Farmakokinetika kvetiapina kod žena i muškaraca se ne razlikuju.

Gerijatrijski bolesnici:

Srednji klirens kvetiapina kod gerijatrijskih bolesnika je približno 30 do 50% niži nego kod odraslih starosti između 18 i 65 godina.

Bubrežna insuficijencija:

Srednji klirens kvetiapina iz plazme bio je smanjen otprilike 25% kod ispitanika sa teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina manji od 30 ml/min/1,73m2), ali individualne vrijednosti klirensa ostaju u rasponu za normalne ispitanike.

Hepatička insuficijencija:

Srednji klirens kvetiapina iz plazme smanjen je otprilike 25% kod ljudi za koje se zna da imaju oslabljenu funkciju jetre (stabilna alkoholna ciroza). Budući da se kvetiapin ekstenzivno metaboliše u jetri, očekuju se povišeni nivoi u plazmi kod pacijenata sa disfunkcijom jetre. Kod ovih pacijenata može biti neophodno prilagođavanje doze (vidjeti odjeljak 4.2).

Djeca i adolescenti (10 do 17 godina starosti)

Farmakokinetički podaci dobijeni su na uzorku od 9 djece starosti 10-12 godina i 12 adolescenata, koji su dobijali kvetiapin u dozi 400 mg dva puta dnevno. U stanju ravnoteže, dozno-normalizovane koncentracije osnovne supstance - kvetiapina u plazmi, kod djece i adolescenata (10-17 godina starosti) bile su uglavnom slične kao kod odraslih osoba, mada je Cmax kod djece bila na gornjoj granici opsega dobijenog kod odraslih osoba. PIK i Cmax za aktivni metabolit, norkvetiapin, bile su veće za oko 62% i 49% kod djece (10-12 godina) i 28% i 14% kod adolescenata (13-17 godina), u poređenju sa odraslim osobama.

Nema podataka o farmakokinetici lijeka Seroquel XR kod djece i adolescenata.

Nije bilo dokaza o genotoksičnosti u seriji in vitro i in vivo ispitivanja genotoksičnosti. Kod laboratorijskih životinja pri relevantnom nivou izlaganja zabilježene su navedene devijacije, koje još uvek nijesu potvrđene u dugoročnim kliničkim istraživanjima.

Kod pacova, zabilježeni su depoziti pigmenta u tiroidnoj žlezdi; kod cinomolgus majmuna hipertrofija tiroidnih folikularnih ćelija, snižavanje nivoa T3 u plazmi, smanjene koncentracije hemoglobina i smanjenje broja eritrocita i leukocita; kod pasa zamućenje sočiva i katarakta.

Uzimajući u obzir sve nalaze, korist od terapije kvetiapinom se mora odmjeriti prema rizicima po bezbjednost pacijenata.

Jezgro

Celuloza, mikrokristalna

Natrijum citrat

Laktoza, monohidrat

Magnezijum stearat

Hipromeloza

Film

Hipromeloza

Makrogol 400

Titan dioksid (E171)

Gvožđe (III) oksid, žuti (E172) (tablete od 50, 200 i 300 mg )

Gvožđe (III) oksid, crveni (E172) (tablete od 50mg)

Nema poznatih.

3 godine.

Lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.

Seroquel XR tablete su upakovane u neprovidni PVC + PCTFE (polihlorotrifluoroetilen i polivinil hlorid)/Al blister.

Nema navedenih. Neiskorišćeni lijek se uništava prema lokalnim propisima.

Seroquel XR sadrži aktivnu supstancu (lijek) koji se zove kvetiapin. On spada u grupu ljekova koji se zovu antipsihotici. Seroquel XR se primjenjuje za liječenje nekoliko bolesti, a to su:

• Bipolarna depresija i epizode velike depresije u velikom depresivnom poremećaju: možete stalno osjećati tugu i biti depresivni, imati osjećaj krivice i nedostatka energije, izgubiti apetit ili imati nesanicu.
• Manija: možete se osjećati veoma uzbuđeno, ushićeno, uznemireno, poletno ili hiperaktivno ili se može desiti da loše prosuđujete, kao i da budete agresivni ili destruktivni.
• Shizofrenija: možete čuti, osjećati ili vjerovati u stvari koje nijesu stvarne ili osjećati neuobičajenu sumnju, uzbuđenost i nervozu, konfuziju, krivicu, napetost ili neraspoloženje.

Kada se lijek Seroquel XR koristi u liječenju epizoda velike depresije u velikom depresivnom poremećaju, on će biti dodat drugom lijeku koji već koristite za liječenje ove bolesti.

Vaš ljekar Vam može produžiti terapiju lijekom Seroquel XR čak i ako se osjećate dobro.

Lijek Seroquel XR® ne smijete koristiti ako:

• ste alergični (preosjetljivi) na kvetiapin ili bilo koji drugi sastojak lijeka Seroquel XR (vidjeti odjeljak 6.).
• ako uzimate bilo koji od sljedećih ljekova:
• neki ljekovi za HIV,
• derivate azola (ljekovi za gljivične infekcije),
• eritromicin ili klaritromicin (za infekciju),
• nefazodon (za depresiju).

Seroquel XR ne smijete koristiti ako se ovo odnosi na Vas. Ako nijeste sigurni, razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete Seroquel XR.

Kada uzimate lijek Seroquel XR®, posebno vodite računa:

Prije nego što uzmete ovaj lijek, recite svom ljekaru:

• Ako Vi ili bilo ko u Vašoj porodici ima ili je imao problema sa srcem, na primjer problem sa srčanim ritmom ili ako uzimate lijek/ljekove koji mogu imati uticaj na srčani ritam.
• Ako imate nizak krvni pritisak.
• Ako ste pretrpeli šlog, posebno ako ste u starijem životnom dobu.
• Ako ste imali problema sa jetrom.
• Ako ste bilo kada u životu imali epileptične napade.
• Ako patite od šećerne bolesti ili ste pod rizikom da je dobijete. U tom slučaju, dok ste na terapiji lijekom Seroquel XR, Vaš ljekar će traziti da redovno vršite provjeru nivoa sećera u krvi.
• Ako ste u prošlosti imali smanjen broj bijelih krvnih zrnaca (što je možda bilo izazvano drugim ljekovima, a možda i ne).
• Ako ste starija osoba sa demencijom (postepen gubitak pojedinih funkcija mozga). U tom slučaju ne bi trebalo da uzimate Seroquel XR, pošto ljekovi iz grupe kojoj pripada i Seroquel XR mogu povećati rizik od šloga, a u nekim slučajevima i rizik od smrti, kod starijih osoba sa demencijom.
• Ako je kod Vas ili kod nekog iz Vaše porodice dolazilo do formiranja krvnih ugrušaka, jer su ljekovi kao što je Seroquel XR povezani sa formiranjem krvnih ugrušaka.

Odmah se obratite Vašem ljekaru ukoliko se pojave sljedeći sumptomi nakon uzimanja lijeka Seroquel XR:

• Ukoliko dobijete u isto vrijeme visoku temperaturu (groznicu), ozbiljno kočenje u mišićima, znojite se i imate poremećaj svijesti. Ovaj poremećaj se zove „neuroleptički maligni sindrom“. U ovom slučaju Vam je potrebna hitna intervencija ljekara.
• Nekontrolisani pokreti, uglavnom lica ili jezika.
• Vrtoglavica ili osjećate jaku pospanost. Ovo može povećati rizik od slučajnih povreda (padova) kod pacijenata starijeg životnog doba.
• Konvulzije (epileptički napadi).
• Dugotrajna i bolna erekcija (prijapizam).

Ova stanja mogu biti izazvana vrstom ljekova kojoj pripada i Seroquel XR.

Razmišljanje o samoubistvu i pogoršanje stanja depresije

Kada ste u depresiji, mogu se javiti misli o samopovređivanju ili samoubistvu. Ovo stanje se može pogoršati kada započnete liječenje, pošto je svim ljekovima iz ove grupe potrebno izvjesno vrijeme da počnu da djeluju, obično oko dvije nedjelje, a ponekad i duže. Misli o samopovređivanju/samoubistvu mogu se pojačati ukoliko naglo prekinete uzimanje Vašeg lijeka. Ovakve misli se češće javljaju kod mlađih odraslih osoba. Podaci iz kliničkih studija ukazuju na povećan rizik od razmišljanja o samoubistvu i ponašanja koje vodi samoubistvu kod mladih odraslih osoba sa depresijom (mlađih od 25 god).

Ako razmišljate o samopovređivanju ili samoubistvu, odmah kontaktirajte Vašeg ljekara ili idite u bolnicu. Korisno bi bilo da kažete članovima Vaše porodice ili bliskim prijateljima da imate depresiju i zamolite ih da pročitaju ovo uputstvo. Takođe, možete ih zamoliti da Vas upozore, ukoliko primijete pogoršanje Vaše depresije ili ukoliko se zabrinu zbog promjena u Vašem ponašanju.

Uočeno je povećanje težine kod pacijenata koji uzimaju lijek Seroquel XR. Vi i Vaš ljekar treba redovno da provjerava Vašu težinu.

Primjena drugih ljekova

Molimo Vas da kažete svom ljekaru ako uzimate, ili ako ste nedavno uzimali bilo koje druge ljekove. Ovdje spadaju i ljekovi koje kupujete bez recepta, kao i biljni preparati.

Seroquel XR ne smete uzimati ako uzimate bilo koji od sljedećih ljekova:

• pojedine ljekove protiv HIV-a,
• derivate azola (ljekovi protiv gljivičnih infekcija),
• eritromicin ili klaritromicin (ljekovi protiv infekcija)
• nefazodon (lijek protiv depresije).

Posebno naglasite svom ljekaru ako uzimate sledeće ljekove:

• Ljekove za terapiju epilepsije (kao što su fenitoin ili karbamazepin).
• Ljekove za terapiju visokog krvnog pritiska.
• Barbiturate (protiv nesanice).
• Tioridazin (jedan drugi antipsihotični lijek).
• Ljekove koji imaju uticaj na srčani ritam, npr. ljekovi koji mogu da dovedu do poremećaja ravnoteže elektrolita (niskih nivoa kalijuma ili magnezijuma u krvi) kao što su diuretici (ljekovi za izbacivanje vode) ili određeni antibiotici (ljekovi za lečenje infekcija).

Prije nego što prestanete da uzimate bilo koji od Vaših ljekova, molimo da se prvo posavjetujete sa Vašim ljekarom.

Uzimanje lijeka Seroquel XR® sa hranom ili pićima

• Hrana može imati uticaj na delovanje lijeka Seroquel XR, pa stoga Vaše tablete treba da uzmete najmanje jedan sat prije obroka ili prije spavanja.
• Vodite računa o tome koliko alkohola pijete, pošto kombinovano dejstvo lijeka Seroquel XR i alkohola može da Vas uspava.
• Ne smijete piti sok od grejpfruta dok uzimate Seroquel XR, pošto on može da utiče na dejstvo lijeka.

Primjena lijeka Seroquel XR® u periodu trudnoće i dojenja

Ako ste trudni ili pokušavate da zatrudnite, ili ako dojite, prije nego što započnete liječenje lijekom Seroquel XR obavezno se posavjetujte sa svojim ljekarom. Seroquel XR ne smijete da uzimate tokom trudnoće, osim ako je Vaš ljekar procijenio da korist od terapije ovim lijekom opravdava moguće rizike. Seroquel XR ne smijete da uzimate ni tokom dojenja.

Kod novorođenih beba čije su majke uzimale Seroquel XR u posljednjem trimestru trudnoće (posljednja tri mjeseca trudnoće) mogu se javiti sljedeći simptomi: drhtanje, ukočenost i/ili slabost misića, pospanost, agitiranost, problemi sa disanjem i problemi sa ishranom. Ukoliko se kod Vaše bebe pojavi bilo koji od ovih simptoma, morate se obratiti ljekaru.

Uticaj lijeka Seroquel XR® na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Od tableta lijeka Seroquel XR možete biti veoma pospani. Nemojte upravljati motornim vozilima, niti rukovati alatima i mašinama dok ne utvrdite kako ove tablete djeluju na Vas.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Seroquel XR®

Seroquel XR sadrži laktozu (jedna vrsta šećera). Ako Vam je ljekar rekao da ne podnosite određene šećere, prije uzimanja ovog lijeka posavetujte se sa Vašim ljekarom.

Efekat na rezultate testova na prisustvo ljekova u urinu

Ukoliko treba da date urin radi provjere prisustva pojedinih ljekova u njemu, Seroquel XR može biti uzrok dobijanja pozitivnih rezultata za metadon ili određene ljekove za terapiju depresije koji se zovu triciklični antidepresivi, kada se koriste određeni testovi, čak i ako ne uzimate metadon i triciklične antidepresive. Ako se ovo dogodi, treba upotrijebiti specifičnije testove.

Uvijek uzimajte Seroquel XR tačno onako kako vam je Vaš ljekar propisao. Provjerite sa svojim ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni. Vaš ljekar će odlučiti kolika početna doza Vam je potrebna. Doza održavanja (dnevna doza) će zavisiti od vrste Vaše bolesti i Vaših potreba, i to će obično biti između 150mg i 800mg.

Tablete ćete uzimati jednom dnevno.

Tablete ne smijete deliti, žvakati niti mrviti.

Tablete progutajte cijele sa čašom vode.

Tablete uzimajte bez hrane (najmanje jedan sat prije obroka ili pred spavanje, Vaš ljekar će Vam reći kada).

Ne smijete piti sok od grejpfruta dok uzimate Seroquel XR. On može da utiče na način djelovanja

lijeka.

Nemojte da prestanete da uzimate tablete čak i ako Vam bude bolje, osim ako Vam to nije rekao Vaš ljekar.

Problemi sa jetrom

Ako imate probleme sa jetrom, Vaš ljekar Vam može promjeniti dozu lijeka.

Starije osobe

Ukoliko ste starijeg životnog doba, Vaš ljekar Vam može promjeniti dozu lijeka.

Djeca i adolescenti do 18 godina

Seroquel XR ne treba primjenjivati kod djece i adolescenata do 18 godina starosti.

Ako ste uzeli više lijeka Seroquel XR® nego što je trebalo

Ako uzmete više lijeka Seroquel XR nego što Vam je propisao Vaš ljekar, možete osjetiti pospanost, vrtoglavicu i abnormalno lupanje srca. Odmah idite kod svog ljekara ili do najbliže bolnice i ponesite tablete Seroquel XR sa sobom.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Seroquel XR®

Ako ste zaboravili da uzmete svoju dozu lijeka Seroquel XR, uzmite je čim se setite. Ukoliko je već skoro došlo vrijeme za narednu dozu, sačekajte do tada. Nikada nemojte uzimati dvostruku dozu da nadoknadite onu koju ste zaboravili.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek Seroquel XR®

Ako naglo prestanete da uzimate Seroquel XR, možete dobiti nesanicu (insomnija), mučninu, glavobolju, proliv, možda ćete povraćati, osjećati vrtoglavicu ili postati razdražljivi. Vaš ljekar će Vam savjetovati da tokom obustave terapije dozu postepeno smanjujete kako biste izbjegli navedene simptome obustave lijeka.

Ako imate bilo kakva dodatna pitanja vezana za upotrebu ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi drugi ljekovi, i Seroquel XR može da izazove neželjena dejstva, iako se ona ne javljaju kod svih pacijenata. Ako bilo koje od dolje navedenih neželjenih dejstava postane teško, ili ako primjetite neželjena dejstva koja nisu navedena u ovom Uputstvu, molimo Vas da o tome obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta.

Veoma česta neželjena dejstva (javljaju se kod više od 1 na 10 pacijenata):

• Vrtoglavica (može dovesti do pada), glavobolja, suva usta.
• Pospanost (ovo se može povući s vremenom kada duže uzimate Seroquel XR) (može dovesti do pada).
• Simptomi obustave lijeka (simptomi koji se javljaju kada prestanete da uzimate Seroquel XR) uključuju nesanicu, mučninu, glavobolju, proliv, povraćanje, vrtoglavicu i razdražljivost. Savjetuje se postepen prestanak uzimanja lijeka u trajanju od najmanje 1-2 nedelje.
• Povećanje tjelesne težine.

Česta neželjena dejstva (javljaju se kod 1 od pacijenata):

• Ubrzano lupanje srca.
• Osjećaj kao da Vam srce lupa veoma jako i brzo ili preskače otkucaje.
• Zapušen nos.
• Zatvor, bol u želucu (loše varenje).
• Osjećaj slabosti, nesvestica (može dovesti do padova).
• Otok ruku ili nogu.
• Nizak krvni pritisak dok stojite. Zbog toga možete imati vrtoglavicu ili nesvjesticu koje mogu dovesti do padova.
• Povišeni nivo šećera u krvi.
• Zamagljen vid.
• Abnormalni pokreti mišića. Ovdje spadaju teškoće pri započinjanju pokreta, drhtanje, osjećaj nemira ili ukočenosti mišića bez bola.
• Abnormalni snovi i noćne more.
• Povećan apetit.
• Razdražljivost.
• Poremećaj govora.
• Misli o samoubistvu i pogoršanje depresije.
• Gubitak daha.
• Povraćanje (uglavnom kod odraslih).
• Groznica.

Povremena neželjena dejstva (javljaju se kod 1 od 100 pacijenata):

• Epileptični napadi ili konvulzije.
• Alergijske reakcije koje uključuju koprivnjaču, otoke na koži i otok oko usta.
• Neprijatan osećaj u nogama (naziva se i sindrom nemirnih nogu).
• Otežano gutanje.
• Nekontrolisani pokreti uglavnom lica ili jezika.
• Poremećaj seksualne funkcije.
• Pogoršanje postojećeg dijabetesa.
• Poremećaj u električnoj aktivnosti srca uočen na EKG-u (produženje QT intervala).

Rijetka neželjena dejstva (javljaju se kod 1 od 1000 pacijenata):

• U kombinaciji visoka tjelesna temperatura (groznica), ukočenost mišića, znojenje, veoma izražena pospanost, ili nesvjestica (poremećaj koji se zove „neuroleptički maligni sindrom“)
• Žuta prebojenost kože i očiju (žutica).
• Upala jetre (hepatitis).
• Dugotrajna i bolna erekcija (prijapizam).
• Oticanje grudi i neočekivana produkcija mlijeka u dojkama (galaktoreja).
• Poremećaji u menstrualnom ciklusu.
• Pojava ugrušaka u venama, posebno u venama nogu (simptomi uključuju oticanje, bol i crvenilo u nogama) koji mogu putem krvi doći do pluća gde prouzrokuju bol u grudima i otežano disanje. Ako primjetite bilo koji od ovih simptoma, odmah se obratite ljekaru.
• Hodanje, pričanje, uzimanje hrane ili druge aktivnosti u snu.
• Smanjenje tjelesne temperature (hipotermija),
• Upala pankreasa.

Veoma rijetka neželjena dejstva (javljaju se kod 1 od 10000 pacijenata):

• Težak osip, plihovi ili crvenilo na koži.
• Teška alergijska reakcija (naziva se i anafilaksa) koja može dovesti do otežanog disanja, ili šoka.
• Brzo oticanje kože, obično oko očiju, usana i grla (angioedem).
• Poremećaj sekrecije hormona koji kontroliše zapreminu urina.
• Oštećenje mišićnih vlakana i bol u mišićima (rabdomioliza).

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (učestalost se ne može procjeniti na osnovu raspoloživih podataka):

• Osip sa nepravilnim crvenim tačkastim promjenama na koži (eritema multiforme),
• Ozbiljna, neočekivana alergijska reakcija sa simptomima koji uključuju groznicu, osip, plihove i odvajanja kože (toksična epidermalna nekroliza).

Grupa ljekova kojoj pripada Seroquel XR može da izazove probleme sa srčanim ritmom, koji mogu da budu teški i u nekim slučajevima fatalni.

Pojedina neželjena dejstva mogu da se uoče tek kada se uradi analiza krvi. Ovdje spadaju promjene u količini određenih masti (triglicerida i ukupnog holesterola) ili šećera u krvi, promjene u količini hormona štitaste žlijezde u krvi, povećanje enzima jetre, smanjen broj određenih krvnih zrnaca, smanjen broj crvenih krvnih zrnaca, povećanje enzima kreatin fosfokinaze u krvi (supstanca koja se nalazi u mišićima), smanjenje natrijuma u krvi, i povećanje nivoa hormona prolaktina u krvi.

Povećanje hormona prolaktina u krvi može, mada rijetko, da dovede do sljedećeg:

• oticanje grudi i neočekivana produkcija mlijeka u dojkama i muškaraca i žena.
• kod žena izostanak menstruacije ili neredovna menstruacija.

Vaš ljekar može tražiti da uradite analizu krvi s vrjemena na vrijeme tokom terapije lijekom Seroquel XR.

Djeca i adolescenti

Neželjene reakcije koje mogu da se jave kod odraslih pacijenata, mogu se javiti i kod djece i adolescenata.

Sljedeće neželjene reakcije uočene su samo kod djece i adolescenata:

Veoma česte (javljaju se kod više od 1 na 10 pacijenata):

• Povećanje krvnog pritiska

Sljedeće neželjene reakcije bile su češće kod djece i adolescenata u poređenju sa odraslim osobama:

Veoma česte (javljaju se kod više od 1 na 10 pacijenata):

• Povećanje količine hormona zvanog prolaktin u krvi. Povećanje hormona prolaktina bi moglo, u rijetkim slučajevima, dovesti do:
• oticanja grudi kod dječaka i djevojčica i neočekivane produkcije mlijeka u dojkama.
• izostanka mestruacije kod djevojčica/djevojaka ili neredovnih menstrualnih ciklusa.
• Povećanje apetita.
• Abnormalni pokreti mišića. Ovo uključuje teškoće pri započinjanju pokreta, drhtanje, osećaj nemira ili ukočenosti u mišićima bez bolova.

• Čuvajte van domašaja i vidokruga djece.
• Vaše Seroquel XR tablete nemojte uzimati po isteku roka upotrebe koji je naznačen na samom pakovanju posle oznake „važi do“. Rok upotrebe se odnosi na posljednji dan navedenog mjeseca.
• Seroquel XR ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.
• Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti u kućni otpad. Pitajte svog farmaceuta kako da uklonite ljekove koji Vam više nisu potrebni. Ove mere pomažu da se zaštiti čovekova životna sredina.

Rok upotrebe

3 godine.

Nemojte koristiti lijek Seroquel XR nakon isteka roka upotrebe koji je naznačen na samom pakovanju i odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Čuvanje

Lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.

Šta sadrži lijek Seroquel XR®

Aktivna supstanca je kvetiapin. Seroquel XR tablete sadrže: 50 mg, 200 mg, 300mg ili 400 mg kvetiapina (u obliku kvetiapin fumarata) .

Lista pomoćnih materija:

Jezgro

Celuloza, mikrokristalna

Natrijum citrat

Laktoza, monohidrat

Magnezijum stearat

Hipromeloza

Film

Hipromeloza

Makrogol 400

Titan dioksid (E171)

Gvožđe (III) oksid, žuti (E172) (tablete od 50, 200 i 300 mg)

Gvožđe (III) oksid, crveni (E172) (tablete od 50mg)

Kako izgleda lijek Seroquel XR® i sadržaj pakovanja

Seroquel XR, tablete, 50 mg su bikonveksne film tablete, oblika kapsule, svijetlo narandžaste boje; sa jedne strane je utisnuta oznaka „XR 50“

Seroquel XR, tablete, 200 mg su bikonveksne film tablete, oblika kapsule, žute boje; sa jedne strane je utisnuta oznaka „XR 200“

Seroquel XR, tablete, 300 mg su bikonveksne film tablete, oblika kapsule, svijetlo žute boje; sa jedne strane je utisnuta oznaka „XR 300“

Seroquel XR, tablete, 400 mg su bikonveksne film tablete, oblika kapsule, bijele boje; sa jedne strane je utisnuta oznaka „XR 400“

Seroquel XR, tablete, (50mg, 200mg, 300mg i 400mg) su pakovane u neprovidni PVC + PCTFE (polihlorotrifluoroetilen i polivinil hlorid)/Al blister. Spoljnje pakovanje za gotov proizvod je kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera sa po 10 tableta (6x10).

Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole:

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

AstraZeneca UK Limited, Macclesfield, Cheshire, SK10 2NA, Velika Britanija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jun, 2013.

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole:

▲Seroquel XR® tablete sa produženim oslobađanjem, 50 mg, 60 tableta: 2030/13/228 – 5444 od 27.06.2013.

▲Seroquel XR® tablete sa produženim oslobađanjem, 200 mg, 60 tableta: 2030/13/229 – 5445 od 27.06.2013.

▲Seroquel XR® tablete sa produženim oslobađanjem, 300 mg, 60 tableta: 2030/13/230 – 5446 od 27.06.2013.

▲Seroquel XR® tablete sa produženim oslobađanjem, 400 mg, 60 tableta: 2030/13/231 – 5447 od 27.06.2013.