REFIDORO 20mg + 10mg film tableta

Primarna hiperholesterolemija

Lijek Refidoro indikovan je za supstitucionu terapiju kod odraslih pacijenata kojima je stanje adekvatno kontrolisano rosuvastatinom i ezetimibom primijenjenim istovremeno i u istim dozama kao u fiksnoj kombinaciji, ali kao zasebni ljekovi i to kao dodatak dijeti za liječenje primarne hiperholesterolemije.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

Lijek Refidoro indikovan je za supstitucionu terapiju kod odraslih pacijenata kojima je stanje adekvatno kontrolisano rosuvastatinom i ezetimibom primijenjenim istovremeno i u istim dozama kao i u fiksnoj kombinaciji, ali kao zasebni ljekovi, za smanjenje rizika od kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa koronarnom bolešću srca (KBS) i akutnim koronarnim sindromom (AKS) u anamnezi.

Doziranje

Pacijent mora biti na odgovarajućoj dijeti za snižavanje vrijednosti lipida, koje se mora pridržavati i tokom terapije lijekom Refidoro.

Lijek Refidoro nije pogodan kao inicijalna terapija. Početak terapije ili prilagođavanje doze, ako je potrebno, sprovodi se isključivo primjenom monokomponentnih ljekova, a nakon određivanja odgovarajućih doza, može se preći na fiksnu kombinaciju doza odgovarajuće jačine.

Pacijenti treba da primjenjuju onu jačinu koja odgovara prethodnom liječenju. Preporučena doza je jedna tableta dnevno.

Istovremena primjena sa sekvestrantima (odstranjivačima) žučnih kiselina

Dozu lijeka Refidoro treba uzeti ili ≥ 2 sata prije ili ≥ 4 sata poslije primjene sekvestranta žučnih kiselina (pogledati dio 4.5)

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Refidoro kod djece mlađe od 18 godina nijesu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2, ali nije moguće dati preporuke vezane za doziranje.

Stariji pacijenti

Kod pacijenata starijih od 70 godina preporučuje se početna doza rosuvastatina od 5 mg (pogledati dio 4.4). Kombinacija nije pogodna za započinjanje terapije. Započinjanje terapije ili prilagođavanje doze, ako je potrebno, sprovodi se isključivo primjenom monokomponentnih ljekova, a nakon određivanja odgovarajućih doza moguće je preći na primjenu fiksne kombinacije ljekova odgovarajuće jačine.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega.

Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 ml/min) preporučuje se početna doza od 5 mg rosuvastatina. Doza od 40 mg+10 mg kontraindikovana je kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Primjena lijeka Refidoro kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega kontraindikovana je u svim dozama (pogledati djelove 4.3 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh vrijednost 5 do 6). Terapija lijekom Refidoro ne preporučuje se kod pacijenata sa umjerenim (Child-Pugh vrijednost 7 do 9) ili teškim (Child-Pugh vrijednost veća od 9) oštećenjem funkcije jetre (pogledati djelove 4.4 i 5.2).

Lijek Refidoro kontraindikovan je kod pacijenata sa aktivnom bolešću jetre (pogledati dio 4.3).

Rasa

Povećana sistemska izloženost rosuvastatinu zabilježena je kod Azijata (pogledati djelove 4.4 i 5.2). Preporučena početna doza je 5 mg rosuvastatina kod pacijenata azijskog porijekla. Lijek Refidoro, 40 mg+10 mg, film tablete kontraindikovan je kod tih pacijenata (pogledati djelove 4.3 i 5.2).

Genetski polimorfizam

Poznati su specifični tipovi genetskog polimorfizma koji mogu dovesti do povećane izloženosti rosuvastatinu (pogledati dio 5.2). Za pacijente za koje se zna da imaju takve specifične tipove polimorfizma preporučuje se manja dnevna doza lijeka.

Doziranje kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju

Preporučena početna doza kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju je 5 mg rosuvastatina (pogledati dio 4.4). Kod nekih od ovih pacijenata lijek Refidoro, 40 mg+10 mg, film tablete je kontraindikovan (pogledati dio 4.3).

Istovremena terapija

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1 i BCRP). Rizik od miopatije (uključujući rabdomiolizu) povećava se kada se lijek Refidoro uzima istovremeno sa određenim ljekovima koji mogu da povećaju koncentraciju rosuvastatina u plazmi usljed interakcija sa ovim transportnim proteinima (npr. ciklosporin i neki inhibitori proteaze, uključujući kombinacije ritonavira sa atazanavirom, lopinavirom i/ili tipranavirom, pogledati djelove 4.4 i 4.5).

Kad god je to moguće, treba razmotriti primjenu alternativnih ljekova i po potrebi, ukoliko je neophodno, razmotriti i privremeni prekid terapije lijekom Refidoro. U situacijama kada je istovremena primjena ovih ljekova sa Refidoro neizbježna, treba pažljivo razmotriti korist i rizik od istovremene primjene kao i prilagođavanje doze rosuvastatina (pogledati dio 4.5).

Način primjene

Za oralnu upotrebu.

Lijek Refidoro treba uzimati jednom dnevno u isto vrijeme svakog dana, sa ili bez hrane. Tabletu treba progutati cijelu sa vodom.

Lijek Refidoro kontraindikovan je:

• kod pacijenata preosjetljivih na aktivne supstance (rosuvastatin, ezetimib) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1,
• kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre, uključujući neobjašnjeno, trajno povećanje vrijednosti transaminaza u serumu ili bilo koje povećanje vrijednosti transaminaza u serumu koje je veće od 3 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti (GGNV) (pogledati dio 4.4),
• tokom trudnoće i tokom dojenja kao i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste odgovarajuće kontraceptivne mjere zaštite od trudnoće (pogledati dio 4.6),
• kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) (pogledati dio 5.2),
• kod pacijenata sa miopatijom (pogledati dio 4.4),
• kod pacijenata koji istovremeno uzimaju kombinaciju sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (pogledati dio 5.2),
• kod pacijenata koji istovremeno primaju ciklosporin (pogledati dio 4.5).

Doza od 40 mg +10 mg kontraindikovana je kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju/rabdomiolizu. Ovi faktori uključuju:

• umjereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 ml/min);
• hipotireozu;
• ličnu ili porodičnu anamnezu sa nasljednim poremećajima mišića;
• raniju pojavu mišićne toksičnosti sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze ili fibratima;
• zloupotrebu alkohola;
• situacije kada se može javiti povećanje koncentracije rosuvastatina u plazmi;
• pacijente azijatskog porijekla;
• istovremenu upotrebu fibrata (pogledati djelove 4.4, 4.5 i 5.2)

Djelovanje lijeka na skeletne mišiće

Efekti na skeletne mišiće, npr. mijalgija, miopatija i, rijetko, rabdomioliza zabilježeni su kod pacijenata liječenih rosuvastatinom sa svim dozama, a posebno dozama > 20 mg. Kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, stopa prijavljivanja rabdomiolize povezane sa rosuvastatinom tokom postmarketinškog praćenja veća je kod primjene doze od 40 mg.

Tokom postmarketinškog praćenja primjene ezetimiba, zabilježeni su slučajevi miopatije i rabdomiolize. Međutim, rabdomioliza je veoma rijetko zabilježena kod pacijenata koji su uzimali ezetimib kao monoterapiju, ili kao dodatnu terapiju uz druge ljekove za koje se zna da su povezani sa povećanim rizikom od pojave rabdomiolize.

Ukoliko postoji sumnja na prisustvo miopatije na osnovu mišićnih simptoma ili ukoliko je potvrđena na osnovu vrijednosti kreatin kinaze, potrebno je odmah prekinuti terapiju lijekom Refidoro i bilo kojim drugim ljekovima koje pacijent istovremeno uzima, a za koje se zna da mogu biti povezani sa povećanim rizikom od pojave rabdomiolize. Svim pacijentima koji započinju terapiju treba reći da odmah prijave pojavu bilo kakvog neobjašnjivog bola u mišićima, ili pojavu slabosti ili osjetljivosti u mišićima (pogledati dio 4.8).

Mjerenje kreatin kinaze

Vrijednost kreatin kinaze (CK) ne treba određivati nakon naporne fizičke aktivnosti ili kada postoji bilo kakav prihvatljiv alternativni uzrok povećanja vrijednosti CK koji može uticati na interpretaciju rezultata.

Ako su početne vrijednosti CK značajno povećane (više od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti), radi potvrde nalaza mjerenje treba ponoviti u roku od 5 do 7 dana. Ako ponovljeno testiranje potvrdi da su početne vrijednosti CK veće od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti, terapija se ne smije ni započeti.

Prije početka terapije

Lijek Refidoro, kao i druge inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba oprezno propisivati pacijentima sa predisponirajućim faktorima za miopatiju/rabdomiolizu. Ti faktori uključuju:

- oštećenje funkcije bubrega,

- hipotireozu,

- ličnu ili porodičnu anamnezu nasljednih mišićnih poremećaja,

- prethodno prisutno stanje mišićne toksičnosti tokom primjene nekih drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrata,

- zloupotrebu alkohola,

- osobe starije od 70 godina,

- situacije u kojima može doći do povećanih koncentracija lijeka u plazmi (pogledati djelove 4.2, 4.5 i 5.2),

- istovremenu primjenu fibrata.

Kod takvih pacijenata treba razmotriti rizik u odnosu na moguću korist od terapije i preporučuje se kliničko praćenje. Ako su vrijednosti CK znatno povećane (više od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti), liječenje se ne smije započinjati.

Tokom terapije

Pacijente treba zamoliti da odmah prijave neobjašnjive bolove u mišićima, slabost ili grčeve, posebno ako su udruženi sa malaksalošću ili povišenom tjelesnom temperaturom. Kod tih pacijenata treba odrediti vrijednost CK. Terapiju treba prekinuti ukoliko su vrijednosti CK znatno povećane (više od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti) ili ako su mišićni simptomi ozbiljni i svakodnevno izazivaju nelagodnost (čak i onda kada su vrijednosti CK povećane manje od 5 puta u odnosu na gornju granicu normalnih vrijednosti). Ako se simptomi povuku, a vrijednosti CK vrate u normalu, treba razmotriti ponovno uvođenje rosuvastatina ili nekog drugog inhibitora HMG-CoA reduktaze u najmanjoj dozi i uz pažljivo praćenje pacijenta.

Rutinsko praćenje vrijednosti CK kod asimptomatskih pacijenata nije opravdano.

Veoma rijetko zabilježeni su slučajevi imunsko-posredovane nekrotizirajuće miopatije za vrijeme ili nakon terapije statinima, uključujući rosuvastatin. Imunsko-posredovana nekrotizirajuća miopatija se klinički ispoljava proksimalnom mišićnom slabošću i povećanim vrijednostima kreatin kinaze u serumu, koji se zadržavaju i nakon prekida terapije statinima.

U nekoliko slučajeva je zabilježeno da statini indukuju de novo ili pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju (pogledati dio 4.8). Primjenu lijeka Refidoro potrebno je prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Zabilježeno je ponovno pojavljivanje kada je isti ili neki drugi statin (ponovno) primijenjen.

U kliničkim studijama nije bilo dokaza o povećanom dejstvu na skeletne mišiće kod malog broja pacijenata koji su istovremeno uzimali rosuvastatin i neki drugi lijek. Međutim, povećana incidenca miozitisa i miopatije zabilježena je kod pacijenata koji su uzimali neke druge inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno sa derivatima fibrinske kiseline uključujući gemfibrozil, ciklosporin, nikotinsku kiselinu, azolne antimikotike, inhibitore proteaze i makrolidne antibiotike. Gemfibrozil povećava rizik od pojave miopatije kada se uzima istovremeno sa nekim inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Zbog toga se kombinacija lijeka Refidoro i gemfibrozila ne preporučuje. Korist od budućih promjena vrijednosti lipida pri kombinovanoj primjeni lijeka Refidoro sa fibratima treba pažljivo procijeniti u odnosu na potencijalne rizike takvih kombinacija. Doza od 40 mg rosuvastatina je kontraindikovana kod istovremene primjene fibrata (pogledati djelove 4.3, 4.5. i 4.8).

Fusidinska kiselina

Lijek Refidoro se ne smije uzimati istovremeno sa sistemskim formulacijama fusidinske kiseline ili u roku od 7 dana nakon prekida terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih se primjena sistemske fusidinske kiseline smatra neophodnom, terapiju statinom treba prekinuti tokom čitavog trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Zabilježeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući neke sa smrtnim ishodom) kod pacijenata koji su u kombinaciji dobijali fusidinsku kiselinu i statine (pogledati dio 4.5). Pacijente treba savjetovati da hitno potraže medicinsku pomoć ako osjete bilo kakve simptome slabosti, bola ili osjetljivosti u mišićima. Terapija statinima može ponovo da se uvede sedam dana nakon uzimanja posljednje doze fusidinske kiseline.

U izuzetnim slučajevima, kada je potrebna dugotrajna sistemska primjena fusidinske kiseline, npr. u terapiji ozbiljnih infekcija, potrebu za istovremenom primjenom lijeka Refidoro i fusidinske kiseline treba razmotriti isključivo od slučaja do slučaja i primjenjivati je pod pažljivim medicinskim nadzorom.

Lijek Refidoro ne smije da se primjenjuje kod pacijenata sa akutnim, ozbiljnim stanjima koja ukazuju na miopatiju, ili sa predisponirajućim faktorima za razvoj bubrežne insuficijencije kao posljedice rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veći hirurški zahvati, trauma, teški metabolički, endokrini i elektrolitni poremećaji; ili nekontrolisani epileptični napadi).

Dejstva na jetru

U kontrolisanim studijama istovremene primjene kod pacijenata koji su dobijali ezetimib sa statinom, zabilježeno je uzastopno povećanje vrijednosti transaminaza (jednako ili 3 puta veće iznad gornje granice normalnih vrijednosti).

Preporučuje se da se laboratorijski testovi funkcije jetre obave 3 mjeseca nakon započinjanja terapije rosuvastatinom. Ako su vrijednosti transaminaza u serumu 3 puta veće od gornje granice normalnih vrijednosti, potrebno je obustaviti terapiju rosuvastatinom ili smanjiti primijenjenu dozu. Stopa prijavljivanja ozbiljnih hepatičkih događaja (koji se uglavnom sastoje od povećanih hepatičkih transaminaza) nakon stavljanja lijeka u promet veća je kod primjene doze od 40 mg.

Kod pacijenata sa sekundarnom hiperholesterolemijom prouzrokovanom hipotireozom ili nefrotskim sindromom, prije uvođenja terapije lijekom Refidoro treba liječiti primarno oboljenje.

Budući da nijesu poznata dejstva povećane izloženosti ezetimibu kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre, tim pacijentima se ne preporučuje primjena lijeka Refidoro (pogledati dio 5.2).

Bolest jetre i alkohol

Lijek Refidoro treba primjenjivati oprezno kod pacijenata koji konzumiraju prekomjerne količine alkoholnih pića i/ili imaju bolest jetre u anamnezi.

Dejstva na funkciju bubrega

Proteinurija, otkrivena test trakom, uglavnom tubularnog porijekla, zabilježena kod pacijenata koji su liječeni većim dozama rosuvastatina, posebno dozom od 40 mg, bila je u većini slučajeva prolazna ili povremena. Proteinurija se nije pokazala kao predznak akutne ili progresivne bolesti bubrega (pogledati dio 4.8). Stopa prijavljivanja ozbiljnih bubrežnih događaja nakon stavljanja lijeka u promet veća je kod primjene doze od 40 mg. U sklopu rutinskog praćenja pacijenata koji se liječe dozom od 40 mg treba razmotriti procjenu bubrežne funkcije.

Intersticijalna bolest pluća

Zabilježeni su izuzetni slučajevi intersticijalne bolesti pluća prilikom upotrebe nekih statina, posebno u dugotrajnim terapijama (pogledati dio 4.8). Simptomi bolesti mogu uključivati dispneu, neproduktivni kašalj i pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja (umor, gubitak tjelesne mase i povišenu tjelesnu temperaturu). Ukoliko se sumnja da se kod pacijenta razvila intersticijalna bolest pluća, treba prekinuti sa terapijom statinima.

Dijabetes melitus

Postoje dokazi koji ukazuju na to da statini kao grupa ljekova izazivaju povećanje vrijednosti glukoze u krvi i, kod nekih pacijenata sa visokim rizikom od nastanka dijabetesa, mogu da dovedu do takvih vrijednosti hiperglikemije koju treba liječiti kao dijabetes.

Međutim, smanjenje kardiovaskularnog rizika primjenom statina prevazilazi po značaju ovaj rizik, i zato on ne treba da bude razlog za prekidanje terapije statinima. Pacijente sa rizikom (nivo glukoze u krvi našte od 5.6 do 6.9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, povećanim vrijednostima triglicerida, hipertenzijom) treba pratiti i klinički i biohemijski, a u skladu sa nacionalnim smjernicama.

U studiji JUPITER ukupna prijavljena učestalost dijabetes melitusa bila je 2.8% u grupi pacijenata koja je primala rosuvastatin i 2.3% u grupi pacijenata koja je dobijala placebo, uglavnom kod pacijenata kod kojih je vrijednost glukoze u krvi natašte iznosila od 5.6 do 6.9 mmol/l.

Antikoagulansi

Ako se lijek Refidoro primjenjuje istovremeno sa varfarinom, drugim kumarinskim antikoagulansom ili fluindionom, treba na odgovarajući način pratiti internacionalni normalizovani odnos (engl. international normalized ratio, INR) (pogledati dio 4.5).

Ciklosporin

Pogledati djelove 4.3 i 4.5.

Fibrati

Bezbjednost i efikasnost istovremene primjene ezetimiba i fibrata nije ustanovljena (pogledati djelove 4.3 i 4.5).

Ukoliko postoji sumnja na holelitijazu kod pacijenata koji uzimaju lijek Refidoro i fenofibrat, indikovani su pregledi žučne kese, a primjenu lijeka treba prekinuti (pogledati djelove 4.5 i 4.8).

Inhibitori proteaze

Povećana sistemska izloženost rosuvastatinu je primijećena kod ispitanika koji su dobijali rosuvastatin istovremeno sa različitim inhibitorima proteaze u kombinaciji sa ritonavirom. Treba uzeti u obzir i korist od smanjenja nivoa lipida primjenom lijeka Refidoro kod pacijenata sa HIV infekcijom koji su na terapiji inhibitorima proteaze i potencijal za povećanje koncentracije rosuvastatina u plazmi prilikom uvođenja i titracije doza rosuvastatina kod pacijenata koji se liječe inhibitorima proteaze. Ne preporučuje se istovremena primjena sa određenim inhibitorima proteaze, bez prethodnog prilagođavanja doze rosuvastatina (pogledati djelove 4.2 i 4.5).

Teške kožne neželjene reakcije

Tokom primjene rosuvastatina prijavljene su teške kožne neželjene reakcije, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i reakciju na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), koje mogu biti opasne po život ili fatalne. Za vrijeme propisivanja recepta, pacijente treba upozoriti na znake i simptome teških kožnih reakcija i pažljivo ih pratiti. Ako se pojave znaci i simptomi koji ukazuju na ovu reakciju, primjenu lijeka Refidoro treba odmah prekinuti i razmotriti alternativnu terapiju.

Ako je pacijent razvio ozbiljnu reakciju kao što je SJS ili DRESS, tokom primjene lijeka Refidoro, liječenje lijekom Refidoro ne smije se ponovo započeti kod ovog pacijenta ni u jednom trenutku.

Rasa

Farmakokinetičke studije rosuvastatina pokazuju povećanu izloženost rosuvastatinu kod Azijata u poređenju sa pripadnicima bijele rase (pogledati djelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Refidoro kod djece mlađe od 18 godina još uvijek nijesu ustanovljene, pa se stoga primjena lijeka ne preporučuje kod te starosne grupe.

Lijek Refidoro sadrži laktozu

Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.

Lijek Refidoro sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Kontraindikacije

Ciklosporin: Istovremena primjena lijeka Refidoro sa ciklosporinom je kontraindikovana zbog rosuvastatina (pogledati dio 4.3). Tokom istovremene terapije rosuvastatinom i ciklosporinom, vrijednosti PIK-a za rosuvastatin su bile prosječno 7 puta veće od onih koje su primijećene kod zdravih ispitanika (pogledati dio 4.3). Istovremena primjena nije uticala na koncentraciju ciklosporina u plazmi.

U ispitivanju koje je sprovedeno na osam pacijenata nakon transplantacije bubrega, koji su primali stabilnu dozu ciklosporina, a kod kojih je klirens kreatinina bio > 50 ml/min, jednokratna primjena ezetimiba u dozi od 10 mg dovela je do povećanja srednje vrijednosti PIK ukupnog ezetimiba za 3.4 puta (raspon od 2.3 do 7.9 puta), u poređenju sa kontrolnom grupom u drugom ispitivanju u kojoj su bili zdravi ispitanici koji su primali samo ezetimib (n=17). U jednom drugom ispitivanju, jedan pacijent sa presađenim bubregom i teškom insuficijencijom bubrega koji je primao ciklosporin i više drugih ljekova, ispoljio je čak 12 puta veću izloženost ukupnom ezetimibu u poređenju sa istovremenom kontrolnom grupom u kojoj su ispitanici primali samo ezetimib. U unakrsnom ispitivanju sprovedenom kroz dva perioda na 12 zdravih ispitanika, primjena ezetimiba u dozi od 20 mg dnevno, tokom 8 dana, sa jednokratnom dozom ciklosporina od 100 mg primjenjenom sedmog dana ispitivanja, rezultiralo je prosječnim povećanjem PIK vrijednosti ciklosporina od 15 % (raspon od 10% smanjenja do 51% povećanja) u poređenju sa jednokratnom primjenom samog ciklosporina u dozi od 100 mg. Nije sprovedeno kontrolisano ispitivanje dejstva istovremeno primijenjenog ezetimiba na izloženost ciklosporinu kod pacijenata sa presađenim bubregom.

Kombinacije koje se ne preporučuju

Inhibitori proteaze: Iako tačan mehanizam interakcije nije poznat, istovremena primjena inhibitora proteaze može značajno da poveća izloženost rosuvastatinu (pogledati dio 4.5 Tabela 1). Na primjer, u farmakokinetičkom istraživanju istovremena primjena 10 mg rosuvastatina i kombinovanog lijeka sa dva inhibitora proteaze (300 mg atazanavira/100 mg ritonavira) kod zdravih ispitanika bila je povezana sa približno trostrukim povećanjem vrijednosti PIK-a rosuvastatina, odnosno sedmostrukim povećanjem vrijednosti Cmax rosuvastatina. Istovremena primjena rosuvastatina i nekih kombinacija inhibitora proteaze može se uzeti u obzir samo poslije pažljivog razmatranja prilagođavanja doze rosuvastatina na osnovu očekivanog povećanja izloženosti rosuvastatinu (pogledati djelove 4.2, 4.4 i 4.5 Tabela 1).

Inhibitori transportnih proteina: Rosuvastatin je supstrat određenih transportnih proteina uključujući transporter hepatičkog preuzimanja OATP1B1 i efluksni transporter BCRP. Istovremena primjena lijeka Refidoro sa ljekovima koji inhibiraju ove transportne proteine može da dovede do povećanih koncentracija rosuvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije (pogledati djelove 4.2, 4.4, i 4.5 Tabela 1).

Gemfibrozil i ostali ljekovi za smanjenje nivoa lipida: Istovremena primjena rosuvastatina i gemfibrozila dovela je do dvostrukog povećanja vrijednosti Cmax i PIK-a rosuvastatina (pogledati dio 4.4). Istovremena primjena gemfibrozila blago je povećala ukupne koncentracije ezetimiba (približno 1.7 puta).

Na osnovu podataka dobijenih iz studije specifičnih interakcija, ne očekuje se relevantna farmakokinetička interakcija sa fenofibratom, međutim, moguća je farmakodinamska interakcija. Istovremena primjena fenofibrata blago je povećala ukupne koncentracije ezetimiba (približno 1.5 puta).

Gemfibrozil, fenofibrat, ostali fibrati i niacin (nikotinska kiselina) u dozi za snižavanje lipida (> ili jednake 1 g/dan) povećavaju rizik za pojavu miopatije kada se daju istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze, vjerovatno zato što i sami mogu da prouzrokuju miopatiju ako se primjenjuju kao monoterapija.

Kod pacijenata koji dobijaju fenofibrat i ezetimib ljekari treba da budu svjesni mogućeg rizika za razvoj holelitijaze i oboljenja žučne kese (pogledati djelove 4.4 i 4.8). Ako se sumnja na holelitijazu kod pacijenata koji uzimaju ezetimib i fenofibrat, potrebno je uraditi testove kako bi se utvrdilo u kakvom je stanju žučna kesa, a terapiju treba prekinuti (pogledati dio 4.8). Istovremena primjena ezetimiba i drugih fibrata nije ispitana. Fibrati mogu povećati izlučivanje holesterola u žuč, što može dovesti do pojave holelitijaze. U studijama na životinjama, ezetimib je u nekim slučajevima doveo do povećanja koncentracije holesterola u žuči, ali ne kod svih životinjskih vrsta (pogledati dio 5.3). Rizik od nastanka kamena u žuči udružen sa terapijskom primjenom ezetimiba ne može se isključiti.

Doza od 40 mg+10 mg je kontraindikovana sa istovremenom upotrebom fibrata (pogledati djelove 4.3 i 4.4).

Fusidinska kiselina: Ispitivanja interakcija rosuvastatina sa fusidinskom kiselinom nijesu sprovedena. Rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, može biti povećan istovremenom sistemskom primjenom fusidinske kiseline sa statinima. Mehanizam ove interakcije (bilo da se radi o farmakodinamskoj ili farmakokinetičkoj, ili i jednoj i drugoj) nije poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući nekoliko smrtnih slučajeva) kod pacijenata koji su primali ovu kombinaciju.

Ako je sistemsko liječenje fusidinskom kiselinom neophodno, primjenu rosuvastatina treba prekinuti tokom cjelokupnog trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Takođe pogledati dio 4.4.

Ostale interakcije

Antacidi: Pri primjeni rosuvastatina istovremeno sa suspenzijom antacida koja sadrži aluminijum i magnezijum hidroksid smanjila se koncentracija rosuvastatina u plazmi za oko 50%. Ovo dejstvo se ublažilo kada je antacid primjenjivan 2 sata poslije primjene rosuvastatina. Klinički značaj te interakcije nije ispitan.

Istovremena primjena antacida smanjila je brzinu resorpcije ezetimiba, ali nije imala nikakav uticaj na bioraspoloživost ezetimiba. Smanjena brzina resorpcije ne smatra se klinički značajnom.

Eritromicin: Istovremena primjena rosuvastatina i eritromicina dovela je do smanjenja PIK0-t od 20% i smanjenja maksimalne koncentracije Cmax rosuvastatina od 30%. Ova interakcija može biti posljedica povećanog motiliteta crijeva izazvanog eritromicinom.

Enzimi citohroma P450: Rezultati studije in vitro i in vivo pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor ni induktor izoenzima citohroma P450. Osim toga, rosuvastatin je slab supstrat tih izoenzima. Zbog toga se ne očekuju interakcije među ljekovima koje bi bile posljedica metabolizma posredovanog citohromom P450. Nijesu zabilježene klinički značajne interakcije između rosuvastatina i flukonazola (inhibitor enzima CYP2C9 i CYP3A4) ili ketokonazola (inhibitor enzima CYP2A6 i CYP3A4).

U pretkliničkim studijama se pokazalo da ezetimib ne indukuje enzime citohroma P450 koji učestvuju u metabolizmu ljekova. Nijesu zabilježene bilo kakve klinički značajne farmakokinetičke interakcije između ezetimiba i ljekova koji se metabolišu putem citohroma P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 ili N-acetiltransferaze.

Tikagrelor: Tikagrelor može uticati na izlučivanje rosuvastatina putem bubrega, povećavajući rizik od akumulacije rosuvastatina. Iako tačan mehanizam nije poznat, u nekim slučajevima, istovremena primjena tikagrelora i rosuvastatina dovela je do smanjenja funkcije bubrega, povećanja nivoa CPK i rabdomiolize.

Antagonisti vitamina K: Kao što je to slučaj i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, započinjanje terapije ili povećanje doze rosuvastatina kod pacijenata koji istovremeno uzimaju antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili drugi kumarinski antikoagulans) može dovesti do povećanja Međunarodnog normalizovanog odnosa (engl. International Normalized Ratio – INR). Prekid terapije, ili smanjenje doze rosuvastatina, mogu da dovedu do smanjenja INR. U tim situacijama poželjno je odgovarajuće praćenje vrijednosti INR.

Istovremena primjena ezetimiba (10 mg jednom dnevno) nije imala značajnog uticaja na bioraspoloživost varfarina i na protrombinsko vrijeme u studiji na dvanaest zdravih odraslih muškaraca. Međutim, u periodu nakon stavljanja lijeka u promet, bilo je izvještaja o povećanim vrijednostima Međunarodnog normalizovanog odnosa (INR) kod pacijenata koji su primali ezetimib kao dodatnu terapiju uz varfarin ili fluindion. Ukoliko se lijek Refidoro daje kao dodatna terapija uz varfarin, neki drugi kumarinski antikoagulans ili fluindion, potrebno je da se obezbijedi odgovarajuće praćenje vrijednosti INR (pogledati dio 4.4).

Oralni kontraceptivi i hormonska supstituciona terapija (HST): Istovremena upotreba rosuvastatina i oralnih kontraceptiva dovodi do povećanja PIK vrijednosti etinilestradiola za 26%, a norgestrela za 34%. Ove povećane koncentracije u plazmi treba imati na umu kada se bira doza oralnog kontraceptiva. Nema podataka o farmakokinetici za osobe koje istovremeno uzimaju rosuvastatin i HST, pa se ne mogu isključiti slična dejstva.

Međutim, ova kombinacija je bila dosta primjenjivana na ženama u kliničkim ispitivanjima i dobro se podnosila.

U kliničkim studijama interakcija ljekova, ezetimib nije uticao na farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (etinilestradiol i levonorgestrel).

Holestiramin: Istovremena primjena sa holestiraminom dovela je do pada srednje vrijednosti površine ispod krive (PIK) ukupnog ezetimiba (ezetimib + ezetimib glukuronid) za oko 55%. Ukoliko se holestiraminu doda ezetimib, usljed njihove interakcije može da dođe do slabijeg dodatnog smanjenja vrijednosti holesterola u lipoproteinima niske gustine (LDL-C) (pogledati dio 4.2).

Ezetimib/rosuvastatin: Pri primjeni 10 mg rosuvastatina istovremeno sa 10 mg ezetimiba PIK vrijednost rosuvastatina povećala se za 1.2 puta kod pacijenata sa hiperholesterolemijom (pogledati Tabelu 1). Ne može se isključiti farmakodinamska interakcija rosuvastatina i ezetimiba u smislu neželjenih dejstava (pogledati dio 4.4).

Ostali ljekovi: Na osnovu rezultata studije specifičnih interakcija, ne očekuje se klinički značajna interakcija rosuvastatina i digoksina.

U kliničkim studijama interakcija ljekova, tokom istovremene primjene, ezetimib nije uticao na farmakokinetiku dapsona, dekstrometorfana, digoksina, glipizida, tolbutamida ili midazolama. Cimetidin pri istovremenoj primjeni sa ezetimibom nije uticao na bioraspoloživost ezetimiba.

Interakcije koje zahtijevaju prilagođavanje doze rosuvastatina (pogledati Tabelu 1):

Kada je neophodna istovremena primjena rosuvastatina sa drugim ljekovima za koje se zna da povećavaju izloženost rosuvastatinu, moraju se prilagoditi doze rosuvastatina. Započnite sa dozom od 5 mg rosuvastatina jednom dnevno ako je očekivano povećanje izloženosti (PIK) približno 2 puta ili veće. Maksimalna dnevna doza rosuvastatina se mora prilagoditi tako da očekivana izloženost rosuvastatinu ne bude veća od izloženosti sa dnevnom dozom rosuvastatina od 40 mg kada se uzima bez interreagujućih ljekova, na primjer, doza od 20 mg rosuvastatina sa gemfibrozilom (povećanje od 1.9 puta) i doza od 10 mg rosuvastatina sa kombinacijom atazanavir/ritonavir (povećanje od 3.1 puta).

Lijek Refidoro je kontraindikovan u periodu trudnoće i dojenja (pogledati dio 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu treba da primjenjuju odgovarajuće kontraceptivne mjere.

Trudnoća

Rosuvastatin:

Budući da su holesterol i ostali proizvodi biosinteze holesterola neophodni za razvoj fetusa, moguć potencijalni rizik od inhibicije HMG-CoA reduktaze, veći je od prednosti terapije tokom trudnoće. Ispitivanja na životinjama pružaju ograničene dokaze o reproduktivnoj toksičnosti (pogledati dio 5.3). Ukoliko dođe do trudnoće tokom uzimanja lijeka Refidoro, terapiju treba odmah prekinuti.

Ezetimib:

Nema raspoloživih kliničkih podataka o primjeni ezetimiba u periodu trudnoće.

Ispitivanja ezetimiba na životinjama, primijenjenog kao monoterapija, nijesu pokazala direktno ili indirektno štetno dejstvo lijeka na trudnoću, razvoj embriona i fetusa, porođaj, ili postnatalni razvoj (pogledati dio 5.3).

Dojenje

Rosuvastatin:

Rosuvastatin se izlučuje u mlijeko ženki pacova. Nema podataka o izlučivanju rosuvastatina u majčino mlijeko (pogledati dio 4.3).

Ezetimib:

Ispitivanja na pacovima pokazala su da se ezetimib izlučuje u mlijeko ženki pacova. Nije poznato da li se ezetimib izlučuje u majčino mlijeko.

Plodnost

Nema dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja o uticaju ezetimiba ili rosuvastatina na plodnost kod ljudi. Ezetimib nije pokazao uticaj na plodnost mužjaka ili ženki pacova, dok rosuvastatin u većim dozama pokazao je toksični uticaj na testise kod majmuna i pasa (pogledati dio 5.3)

Lijek Refidoro nema, ili ima zanemariv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Nijesu sprovedena ispitivanja o uticaju rosuvastatina i/ili ezetimiba na sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Međutim, prilikom upravljanja vozilima ili rukovanje mašinama, treba uzeti u obzir da tokom primjene ovog lijeka, može da dođe do pojave vrtoglavice.

Sažetak bezbjednosnog profila

Neželjena dejstva koja se javljaju pri uzimanju rosuvastatina obično su blaga i prolazna.

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima manje od 4% pacijenata liječenih rosuvastatinom prestalo je da uzima terapiju zbog neželjenih dejstava.

U kliničkim ispitivanjima u trajanju do 112 nedjelja, 2396 pacijenata je uzimalo 10 mg ezetimiba jednom na dan kao monoterapiju, 11308 pacijenata u kombinaciji sa statinom a 185 pacijenata u kombinaciji sa fenofibratom. Neželjena dejstva su obično bila blaga i prolazna. Ukupna incidenca neželjenih dejstava bila je slična kod grupa koje su primale ezetimib i placebo. Slično tome, stopa prekida učestvovanja u studiji zbog neželjenih iskustava takođe je bila slična između grupa koje su primale ezetimib i placebo.

Tabelarna lista neželjenih dejstava

Tabela ispod prikazuje učestalost neželjenih dejstava. Frekvence su definisane na sljedeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).

1 Učestalost će zavisiti od prisustva ili odsustva faktora rizika (vrijednost glukoze u krvi našte ≥ 5.6 mmol/l, BMI > 30 mg/m2, povećane vrijednosti triglicerida, hipertenzija u anamnezi) – za rosuvastatin.

2 Profil neželjenih dejstava rosuvastatina na osnovu podataka iz kliničkih studija i ekstenzivnog postmarketinškog iskustva.

3 Ezetimib kao monoterapija. Neželjena dejstva bila su češće bilježena kod pacijenata koji su uzimali ezetimib (N=2396) nego u grupi koja je uzimala placebo (N=1159).

4 Primjena ezetimiba sa statinom. Neželjena dejstva bila su češće zabilježena kod pacijenata koji su istovremeno primali ezetimib i statin (N=11308) nego u grupi koja je primala samo statin (N=9361).

5 Dodatna neželjena dejstva ezetimiba, prijavljena tokom postmarketinškog praćenja (sa ili bez statina).

Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, učestalost neželjenih dejstava na lijek ima tendenciju da bude dozno zavisna.

Dejstva na bubrege: Proteinurija, otkrivena test trakom i pretežno tubularnog porijekla, zabilježena je kod pacijenata liječenih rosuvastatinom. Promjene vrijednosti proteina u urinu od negativnog nalaza ili prisustva u tragovima, do vrijednosti od ++ ili više, zabilježene su u nekom trenutku tokom liječenja kod < 1% pacijenata liječenih dozama od 10 mg i 20 mg, i kod približno 3% pacijenata liječenih sa 40 mg. Manje povećanje vrijednosti od negativnog nalaza ili prisustva u tragovima do vrijednosti od + primijećeno je pri dozi od 20 mg. U većini slučajeva, proteinurija se smanjila ili nestala spontano, sa nastavkom terapije.

Pregledom podataka iz kliničkih ispitivanja i dosadašnjih podataka nakon stavljanja lijeka u promet, nije utvrđena uzročna povezanost proteinurije i akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega.

Hematurija je takođe bila zabilježena kod pacijenata liječenih rosuvastatinom, a podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da je učestalost ove pojave niska.

Dejstva na skeletne mišiće: Dejstva na skeletne mišiće, npr. mijalgija, miopatija (uključujući miozitis) i rijetko rabdomioliza, sa akutnom bubrežnom insuficijencijom ili bez nje, zabilježeni su tokom primjene svih doza rosuvastatina, a posebno doza većih od 20 mg.

Povećanje vrijednosti kreatin kinaze zavisno od doze zabilježeno je kod pacijenata koji uzimaju rosuvastatin; u većini slučajeva radilo se o blagom, asimptomatskom i prolaznom povećanju. Ako su vrijednosti kreatin kinaze povećane (> 5 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti), terapiju treba obustaviti (pogledati dio 4.4).

Dejstva na jetru: Kao i tokom primjene drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, kod manjeg broja pacijenata koji su uzimali rosuvastatin, zabilježeno je povećanje vrijednosti transaminaza zavisno od doze; u većini slučajeva radilo se o blagom, asimptomatskom i prolaznom povećanju.

Sljedeća neželjena dejstva zabilježena su pri primjeni nekih statina:

• Seksualna disfunkcija
• Izuzetni slučajevi intersticijalne bolesti pluća, posebno kod dugotrajne terapije (pogledati dio 4.4).

Stopa prijava rabdomiolize, ozbiljnih renalnih događaja i ozbiljnih hepatičkih događaja (karakterisanih uglavnom povišenim vrijednostima transaminaza jetre) veća je kod doze rosuvastatina od 40 mg.

Laboratorijske vrijednosti

U kontrolisanim kliničkim monoterapijskim studijama učestalost klinički značajnih povećanja vrijednosti transaminaza u serumu (ALT i/ili AST ≥ 3 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti, uzastopno) bilo je slično među grupama koje su uzimale ezetimib (0.5%) i placebo (0.3%). U studijama istovremene primjene zabilježeno je povećanje uz učestalost od 1.3% kod pacijenata liječenih ezetimibom i statinom i 0.4% kod pacijenata koji su primali samo statin. Ova povećanja su uglavnom bila asimptomatska i nijesu bila povezana sa holestazom, a vrijednosti su se vratile na početne nakon prekida ili nastavljanja kontinuirane terapije (pogledati dio 4.4).

U kliničkim studijama prijavljene su povećane vrijednosti kreatin fosfokinaze (CPK) više od 10 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti kod 4 od 1674 (0.2%) pacijenta koji su primali samo ezetimib u poređenju sa 1 od 786 (0.1%) pacijenata koji su primali placebo, kao i kod 1 od 917 (0.1%) pacijenata koji su istovremeno primali ezetimib sa statinom u poređenju sa 4 od 929 (0.4%) pacijenata koji su primali samo statin. Nije zabilježen porast miopatije ili rabdomiolize povezan sa primjenom ezetimiba u poređenju sa odgovarajućom kontrolnom grupom (placebo ili samo statin) (pogledati dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Refidoro kod djece mlađe od 18 godina još nijesu utvrđene (pogledati dio 5.1).

Rosuvastatin:

Povećanje kreatin kinaze > 10 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti i mišićni simptomi nakon vježbanja ili povećane fizičke aktivnosti zabilježeni su češće u jednoj 52-nedjeljnoj kliničkoj studiji kod djece i adolescenata nego kod odraslih pacijenata. U drugim aspektima je bezbjednosni profil rosuvastatina kod djece i adolescenata bio sličan kao i kod odraslih.

Ezetimib:

U jednoj studiji u koju su bili uključeni pedijatrijski pacijenti (uzrasta od 6 do 10 godina) sa heterozigotnom familijarnom ili nefamilijarnom hiperholesterolemijom (n=138) povećanje vrijednosti ALT i/ili AST (≥ 3 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti) zabilježene su kod 1.1% pacijenata (1 pacijent) koji su uzimali ezetimib u poređenju sa 0% pacijenata u grupi koja je uzimala placebo. Nije bilo povećanih vrijednosti kreatin fosfokinaze (≥ 10 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti). Nije bilo prijavljenih slučajeva miopatije.

U jednoj zasebnoj studiji koja je obuhvatala adolescente (uzrasta od 10 do 17 godina) sa familijarnom heterozigotnom hiperholesterolemijom (n=248), povećane vrijednosti ALT i/ili AST (≥ 3 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti, uzastopno) zabilježene su kod 3% pacijenata (4 pacijenta) koji su uzimali ezetimib/simvastatin u odnosu na 2% (2 pacijenta) koji su uzimali samo simvastatin; ove vrijednosti su iznosile 2% (2 pacijenta) i 0% za povećane vrijednosti CPK (≥ 10 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti). Nije bilo prijavljenih slučajeva miopatije. Ova ispitivanja nijesu bila pogodna za upoređivanje rijetkih neželjenih dejstava na ljekove.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax:+382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

U slučaju predoziranja potrebno je primijeniti simptomatsko liječenje i suportivne mjere.

Ezetimib

U kliničkim ispitivanjima, primjena ezetimiba od 50 mg/dnevno kod 15 zdravih ispitanika i do 14 dana ili 40 mg/dnevno kod 18 pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom i do 56 dana, bila je uopšteno dobro tolerisana. Kod životinja nije primijećena toksičnost nakon pojedinačnih oralnih doza od 5000 mg/kg ezetimiba kod pacova i miševa i 3000 mg/kg kod pasa.

Zabilježeno je nekoliko slučajeva predoziranja ezetimibom. Većina njih nije bila povezana sa neželjenim dejstvima. Prijavljena neželjena dejstva nijesu bila ozbiljna.

Rosuvastatin

Potrebno je pratiti funkciju jetre i nivoe CK-a. Hemodijaliza vjerovatno ne bi bila od koristi.

Farmakoterapijska grupa:

Ljekovi koji modifikuju vrijednost lipida u serumu; inhibitori reduktaze HMG-CoA u kombinaciji sa drugim ljekovima koji modifikuju vrijednost lipida, rosuvastatin i ezetimib

ATC kod:

C10BA06

Mehanizam dejstva

Lijek Refidoro sadrži ezetimib i rosuvastatin, dva jedinjenja koja smanjuju vrijednosti lipida i imaju komplementarne mehanizme djelovanja. Lijek Refidoro smanjuje povišene vrijednosti ukupnog holesterola (total C), LDL-holesterola (LDL-C), apolipoproteina B (ApoB), triglicerida (TG) i holesterola koji ne potiče iz HDL-C (non-HDL-C), i povećava vrijednosti HDL-holesterola dvojnom inhibicijom resorpcije i sinteze holesterola.

Rosuvastatin

Mehanizam dejstva

Rosuvastatin je selektivni i kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima koji ograničava brzinu pretvaranja 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzima A u mevalonat, koji je prekursor holesterola. Primarno mjesto djelovanja rosuvastatina je jetra, koja je istovremeno i ciljni organ za smanjenje nivoa holesterola.

Rosuvastatin povećava broj hepatičkih LDL receptora na površini ćelija, podstičući tako preuzimanje i katabolizam LDL, a inhibirajući sintezu VLDL (engl. very low density lipoprotein) u jetri, smanjujući na taj način ukupan broj čestica VLDL i LDL.

Farmakodinamska dejstva

Rosuvastatin smanjuje povećane nivoe LDL holesterola, ukupni holesterol i trigliceride i povećava nivoe HDL holesterola. On takođe smanjuje vrijednosti ApoB, holesterol koji ne potiče iz HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a povećava vrijednosti ApoA-I (pogledati Tabelu 2). Rosuvastatin takođe smanjuje odnose LDL-C/HDL-C, ukupni C/HDL-C i odnos nonHDL-C/HDL-C kao i odnos ApoB/ApoA-I.

Tabela 2: Zavisnost doze rosuvaststina i terapijskog efekta kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom (tip IIa i IIb) (prilagođen srednji procenat promjene u odnosu na osnovne vrijednosti)

Terapijsko dejstvo je postignuto u roku od nedjelju dana od početka primjene lijeka, a 90% maksimalnog odgovora postiže se u roku od 2 nedjelje. Maksimalni odgovor se obično postiže za 4 nedjelje i potom dalje održava.

Ezetimib

Mehanizam dejstva

Ezetimib predstavlja novu klasu jedinjenja za snižavanje lipida koji selektivno inhibira intestinalnu resorpciju holesterola i srodnih biljnih sterola. Ezetimib je peroralni lijek i ima mehanizam djelovanja koji se razlikuje od drugih grupa ljekova za snižavanje holesterola (npr. statini, sekvestranti žučne kiseline [smole], derivati fibrinske kiseline i biljni stanoli). Molekularni cilj ezetimiba je transporter sterola NPC1L1 (engl. Niemann-Pick C1-Like 1), koji je odgovoran za intestinalno preuzimanje holesterola i fitosterola.

Ezetimib koji se lokalizuje na mikroresicama tankog crijeva i inhibira resorpciju holesterola dovodi do smanjenja prenosa intestinalnog holesterola u jetru, statini smanjuju sintezu holesterola u jetri i zajedno sa ovim odvojenim mehanizmom obezbjeđuju komplementarno smanjenje holesterola. U kliničkom ispitivanju u trajanju od 2 nedjelje sa 18 hiperholesterolemičkih pacijenata, ezetimib je inhibirao intestinalnu resorpciju holesterola za 54% u poređenju sa placebom.

Farmakodinamska dejstva

Izvršena je serija pretkliničkih ispitivanja da bi se odredila selektivnost ezetimiba za inhibiranje resorpcije holesterola. Ezetimib je inhibirao resorpciju [14C]-obilježenog holesterola bez dejstva na resorpciju triglicerida, masnih kiselina, žučnih kiselina, progesterona, etinilestradiola ili vitamina A i D rastvorljivih u mastima.

U epidemiološkim ispitivanjima je utvrđeno da kardiovaskularni morbiditet i mortalitet variraju u direktnoj zavisnosti od ukupnog i LDL holesterola i da su obrnuto proporcionalni koncentraciji HDL holesterola. Primjena ezetimiba sa statinom je efikasna u smanjenju rizika od kardiovaskularnih događaja kod pacijenta sa koronarnom bolešću srca i događajima povezanim sa akutnim koronarnim sindromom u anamnezi.

Rosuvastatin/ezetimib kombinacija

Klinička efikasnost

U 6-nedjeljnom, randomizovanom, dvostruko-slijepom kliničkom ispitivanju sa paralelnim grupama, procijenjivana je bezbjednost i efikasnost ezetimiba 10 mg, koji je primijenjivan kao dopuna terapiji rosuvastatinom u stabilnoj dozi, a u poređenju sa rosuvastatinom čija je doza titriranjem povećana sa 5 mg na 10 mg ili sa 10 mg na 20 mg (n=440). Zbirni podaci pokazuju da ezetimib, primjenjivan kao dopuna terapiji rosuvastatinom u stabilnoj dozi od 5 mg ili 10 mg, smanjuje vrijednosti LDL holesterola za 21%. Nasuprot tome, dvostruko povećanje doze rosuvastatina na 10 mg ili 20 mg, dovelo je do smanjenja vrijednosti LDL holesterola za 5.7% (razlika između grupa je bila 15.2%, p<0.001).

Pojedinačno, terapija ezetimibom u kombinaciji sa rosuvastatinom u dozi od 5 mg dovela je do većeg smanjenja vrijednosti LDL holesterola nego terapija rosuvastatinom u dozi od 10 mg (razlika od 12.3%, p<0.001) i ezetimiba sa rosuvastatinom 10 mg smanjuje LDL holesterol više nego sam rosuvastatin 20 mg (razlika od 17.5% p<0.001).

Randomizovana studija u trajanju od šest nedjelja, dizajnirana je da ispita efikasnost i bezbjednost

rosuvastatina datog u monoterapiji u dozi od 40 mg, ili u kombinovanoj terapiji sa ezetimibom u dozi od 10 mg, kod pacijenata sa visokim rizikom za razvoj koronarne bolesti srca (n=469).

Kod značajno većeg broja pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju rosuvastatin/ezetimib, u odnosu na pacijente koji su dobijali monoterapiju rosuvastatinom, postignute su ciljne vrijednosti ATP III LDL holesterola (< 100 mg/dl, 94.0% prema 79.1%, p< 0.001). U ovoj visoko-rizičnoj populaciji, rosuvastatin, u dozi od 40 mg, bio je efikasan u poboljšanju aterogenog lipidnog profila.

U randomizovanoj, otvorenoj, 12-nedjeljnoj studiji, ispitivane su vrijednosti smanjene koncentracije LDL holesterola u svakoj terapijskoj grupi (rosuvastatin od 10 mg plus ezetimib od 10 mg, rosuvastatin od 20 mg/ezetimib od 10 mg, simvastatin od 40 mg/ezetimib od 10 mg, simvastatin od 80 mg/ezetimib od 10 mg) (n=833). Smanjenje u odnosu na vrijednost prije početka ispitivanja kod primjene kombinovane terapije sa rosuvastatinom u malim dozama bilo je 59.7% što je značajno veće u odnosu na primjenu kombinovane terapije sa simvastatinom u malim dozama, 55.2% (p<0.05). Kombinovana terapija sa rosuvastatinom u velikim dozama dovela je do smanjenja koncentracija LDL holesterola od 63.5%, u poređenju sa smanjenjem od 57.4% kod primjene kombinovane terapije sa simvastatinom u velikim dozama (p<0.001).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata studije sa lijekom Refidoro, u svim podgrupama pedijatrijske populacije u liječenju povećanih vrijednosti holesterola (pogledati dio 4.2. za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Kombinovana terapija rosuvastatina i ezetimiba

Istovremena primjena rosuvastatina u dozi od 10 mg i ezetimiba u dozi od 10 mg kod pacijenata sa hiperholesterolemijom, dovela je do povećanja od 1.2 puta u vrijednostima PIK rosuvastatina. Ne može da se isključi mogućnost farmakodinamskih interakcija između rosuvastatina i ezetimiba, u smislu pojave neželjenih reakcija.

Rosuvastatin

Resorpcija: Maksimalne koncentracije rosuvastatina u plazmi postižu se približno 5 sati nakon oralne primjene. Apsolutna bioraspoloživost je oko 20%.

Distribucija: Rosuvastatin se u velikoj mjeri nakuplja u jetri, koja je primarno mjesto sinteze holesterola i klirensa LDL-holesterola. Volumen distribucije rosuvastatina iznosi približno 134 l. Približno 90% rosuvastatina se vezuje za proteine plazme, uglavnom za albumin.

Biotransformacija: Rosuvastatin se metaboliše u ograničenoj mjeri (približno 10%). Studije metabolizma in vitro u humanim hepatocitima pokazuju da je rosuvastatin slab supstrat za metabolizam posredovan citohromom P450. CYP2C9 je bio glavni izoenzim uključen u metabolizam

rosuvastatina, a izoenzimi 2C19, 3A4 i 2D6 su uključeni u manjoj mjeri. Glavni identifikovani metaboliti su N-desmetil i laktonski metaboliti. N-desmetil metabolit je približno 50% manje aktivan od rosuvastatina, dok se laktonski oblik smatra klinički neaktivnim. Rosuvastatin je odgovoran za više od 90% aktivnosti cirkulišućeg inhibitora HMG-CoA reduktaze.

Eliminacija: Približno 90% doze rosuvastatina se izlučuje u neizmijenjenom obliku u fecesu (sastoji se od resorbovane i neresorbovane aktivne supstance), dok se ostatak izlučuje urinom u nepromijenjenom obliku. Približno 5% lijeka se izlučuje u nepromijenjenom obliku u urinu. Poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosi približno 19 sati. Poluvrijeme eliminacije se ne povećava pri višim dozama. Geometrijska srednja vrijednost klirensa iz plazme iznosi približno 50 litara/sat (koeficijent varijacije 21.7%).

Kao što je to slučaj i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, preuzimanje rosuvastatina u jetri uključuje membranski transporter OATP-C. Ovaj transporter je važan za izlučivanje rosuvastatina preko jetre.

Linearnost: Sistemska izloženost rosuvastatinu se povećava srazmjerno dozi. Farmakokinetički parametri se nakon ponovljenih dnevnih doza ne mijenjaju.

Posebne grupe pacijenata

Starost i pol: Nije bilo klinički relevantnog uticaja starosti i pola na farmakokinetiku rosuvastatina kod odraslih. Farmakokinetika rosuvastatina kod djece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom bila je slična ili niža nego kod odraslih pacijenata sa dislipidemijom (pogledati dio „Pedijatrijska populacija").

Rasa: Farmakokinetičke studije pokazuju približno dvostruko povećanje medijane PIK i Cmax kod

Azijata (Japanci, Kinezi, Filipinci, Vijetnamci i Korejci) u poređenju sa ispitanicima bijele rase; kod Azijata indijskog porijekla uočeno je približno 1.3 puta povećanje srednjih vrijednosti PIK i Cmax.

Rezultati populacione farmakokinetičke analize nijesu pokazali klinički značajne razlike u farmakokinetici između pripadnika bijele i crne rase.

Oštećenje funkcije bubrega: U istraživanju na ispitanicima koji su imali različite stepene oštećenja funkcije bubrega, blago do umjereno oboljenje bubrega nije imalo uticaja na koncentraciju rosuvastatina ili N-desmetil metabolita u plazmi. Kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) koncentracija rosuvastatina u plazmi je bila tri puta veća, a koncentracija N-desmetil metabolita devet puta veća nego kod zdravih ispitanika.

Koncentracije rosuvastatina u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže kod ispitanika na hemodijalizi bile su 50% veće nego kod zdravih ispitanika.

Oštećenje funkcije jetre: U istraživanju na ispitanicima koji su imali različite stepene oštećenja funkcije jetre nije bilo dokaza o povećanoj izloženosti rosuvastatinu kod ispitanika koji su imali Child-Pugh vrijednost 7 ili manji. Međutim, kod dva ispitanika koji su imali Child-Pugh vrijednost 8, odnosno 9, uočeno je najmanje dvostruko povećanje sistemske izloženosti u poređenju sa ispitanicima koji su imali manju Child-Pugh vrijednost. Nema iskustva sa ispitanicima koji imaju Child-Pugh vrijednost veću od 9.

Genetski polimorfizam: Dispozicija inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući rosuvastatin, uključuje transportne proteine OATP1B1 i BCRP. Kod pacijenata koji imaju polimorfizam gena SLCO1B1 (OATP1B1) i/ili ABCG2 (BCRP) postoji rizik od povećane izloženosti rosuvastatinu. Individualni polimorfizmi SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA su udruženi sa većom izloženošću rosuvastatinu (PIK) u poređenju sa genotipovima SLCO1B1 c.521TT ili ABCG2 c.421CC. Ova specifična genotipizacija nije ustanovljena u kliničkoj praksi, ali za pacijente za koje se zna da imaju ove tipove polimorfizma preporučuje se manja dnevna doza lijeka Refidoro.

Pedijatrijska populacija:

Dvije farmakokinetičke studije rosuvastatina (primijenjenog u obliku tableta) kod pedijatrijskih pacijenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom uzrasta 10 do 17 ili 6 do 17 godina (ukupno 214 pacijenata) pokazale su da je izloženost lijeku kod pedijatrijskih pacijenata komparabilna ili manja od izloženosti kod odraslih pacijenata. Izloženost rosuvastatinu mogla se predvidjeti prema dozi i vremenu tokom 2-godišnjeg perioda.

Ezetimib

Resorpcija:

Nakon oralne primjene, ezetimib se brzo resorbuje i u velikoj mjeri se konjuguje u farmakološki aktivan fenolni glukuronid (ezetimib glukuronid). Srednja vrijednost maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) postiže se za 1-2 sata za ezetimib glukuronid, a ezetimiba za 4-12 sati. Nije moguće odrediti apsolutnu bioraspoloživost ezetimiba, jer ovo jedinjenje gotovo uopšte nije rastvorljivo u vodenim rastvorima koji su pogodni za injekcije.

Istovremena primjena sa hranom (hrana bogata mastima, ili nemasni obroci) nije uticala na oralnu bioraspoloživost ezetimiba. Ezetimib može da se uzima sa hranom, ili bez nje.

Distribucija:

Ezetimib i ezetimib glukuronid se vezuju 99.7% i 88% do 92% za humane proteine u plazmi.

Biotransformacija:

Ezetimib se primarno metaboliše u tankom crijevu i u jetri glukuronidnom konjugacijom (reakcija faze II), a zatim se izlučuje putem žuči. Minimalni oksidativni metabolizam (reakcija faze I) je uočen kod svih ispitivanih vrsta. Ezetimib i ezetimib glukuronid su najvažniji derivati lijeka uočeni u plazmi, čineći približno 10-20%, odnosno 80-90% ukupnog lijeka u plazmi. I ezetimib, i ezetimib glukuronid, sporo se eliminišu iz plazme, pri čemu je uočena značajna enterohepatična recirkulacija. Poluvrijeme eliminacije ezetimiba i ezetimib glukuronida iznosi oko 22 sata.

Eliminacija:

Nakon oralne primjene ezetimiba označenog radioizotopom 14C ezetimiba (20 mg) kod ljudi, ukupni

ezetimib činio je oko 93% ukupne radioaktivnosti u plazmi. Tokom 10-dnevnog perioda, oko 78% unete radioaktivnosti izmjereno je u fecesu, a oko 11% u urinu. Nakon 48 sati nije bilo mjerljivih vrijednosti radioaktivnosti u plazmi.

Posebne grupe pacijenata

Starost i pol:

Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi starijih pacijenata (≥ 65 godina) približno su dva puta više nego kod mlađih pacijenata (od 18 do 45 godina). Smanjenje LDL holesterola i bezbjednosni profil su komparabilni kod starijih i mlađih ispitanika tretiranih ezetimibom. Zbog toga kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze. Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi su malo veće kod žena (oko 20%) nego kod muškaraca. Smanjenje LDL holesterola i bezbjednosni profil ezetimiba su uporedivi kod muškaraca i žena koji dobijaju ezetimib. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu lijeka prema polu.

Oštećenje funkcije bubrega:

Nakon primjene jednokratne doze od 10 mg ezetimiba kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (n=8, srednja vrijednost klirensa kreatinina CrCl ≤ 30 ml/min/1.73 m2) srednja vrijednost PIK ukupnog ezetimiba povećala se oko 1.5 puta u odnosu na zdrave ispitanike (n=9). Ovaj rezultat se ne smatra klinički značajnim. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega.

U ovoj studiji, samo kod jednog naknadno uključenog pacijenta (nakon transplantacije bubrega, a koji je primao više različitih ljekova, uključujući i ciklosporin) došlo je do 12 puta veće izloženosti ukupnom ezetimibu.

Oštećenje funkcije jetre:

Nakon primjene jednokratne doze od 10 mg ezetimiba, srednja vrijednost PIK za ukupni ezetimib povećala se oko 1.7 puta kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh vrijednost 5 ili 6) u odnosu na zdrave ispitanike. Tokom 14-dnevnog ispitivanja sa višekratnim dozama ezetimiba (10 mg dnevno), kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh vrijednost 7 do 9), srednja vrijednost PIK ukupnog ezetimiba bila je oko četiri puta veća prvog i četrnaestog dana u odnosu na zdrave ispitanike. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Pošto nijesu poznati efekti povećane izloženosti ezetimibu kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh vrijednost > 9), ne preporučuje se davanje lijeka Refidoro ovim pacijentima (pogledati dio 4.4).

Pedijatrijska populacija:

Farmakokinetika ezetimiba je slična kod djece uzrasta ≥ 6 godina i kod odraslih osoba. Nema podataka o farmakokinetici lijeka kod djece mlađe od 6 godina. Klinička iskustva sa djecom i adolescentima uključuju pacijente sa familijarnom homozigotnom hiperholesterolemijom, familijarnom heterozigotnom hiperholesterolemijom, ili sitosterolemijom.

U studijama istovremene terapije ezetimibom i statinima, zabilježena toksična dejstva uglavnom su se odnosila na ona koja su tipično udružena sa statinima. Neka od tih dejstava bila su izraženija od onih koja su zabilježena pri primjeni statina kao monoterapije. Ovo se pripisuje farmakokinetičkim i farmakodinamskim interakcijama koje se javljaju kod istovremene terapije. U kliničkim studijama nijesu zabilježene ovakve interakcije.

Kod pacova je miopatija zabilježena tek pošto su bili izloženi dozama koje su bile nekoliko puta veće od humane terapijske doze (oko 20 puta veće od vrijednosti PIK za statine i 500 do 2000 puta veće od vrijednosti PIK za aktivne metabolite).

U seriji in vivo i in vitro studija, ezetimib primjenjivan kao monoterapija ili istovremeno sa nekim od statina nije pokazao genotoksični potencijal. Nalazi testova na dugoročnu kancerogenost ezetimiba bili su negativni.

Istovremena primjena ezetimiba i statina nije bila teratogena kod pacova. Kod skotnih ženki kunića uočen je manji broj deformiteta skeleta ploda (fuzija torakalnih i kaudalnih pršljenova, smanjeni broj kaudalnih pršljenova).

Rosuvastatin: Pretklinički podaci na osnovu konvencionalnih farmakoloških studija bezbjednosti primjene, genotoksičnosti i kancerogenosti nijesu otkrili bilo kakav poseban rizik za ljude. Specifične studije dejstva na hERG nijesu sprovedene. Sljedeći neželjeni događaji nijesu zabilježeni u kliničkim studijama, ali su zabilježeni kod životinja pri nivoima izloženosti sličnim kliničkim nivoima: u studijama toksičnosti ponovljenih doza zabilježene su histopatološke promjene jetre, vjerovatno zbog farmakološkog djelovanja rosuvastatina, i to kod miševa, pacova i u manjoj mjeri dejstva na žučnu kesu kod pasa, ali ne i kod majmuna. Pored toga, pri većim dozama, kod majmuna i pasa, uočeno je toksično dejstvo na testise. Reproduktivna toksičnost, pri dozama toksičnim za majku kod kojih je sistemska izloženost lijeku bila nekoliko puta veća od izloženosti pri terapijskim dozama, bila je očigledna kod pacova kod kojih je uočen smanjen broj mladunaca u okotu, smanjena tjelesna masa mladunaca i smanjeno preživljavanje mladunčadi.

Ezetimib: Studije hronične toksičnosti ezetimiba kod životinja nijesu utvrdile ciljne organe toksičnih dejstava. Kod pasa, koji su ezetimib primali četiri nedjelje (u dozi ≥ 0.03 mg/kg na dan), koncentracija holesterola u žuči žučne kese porasla je sa 2.5 na 3.5. Međutim, jednogodišnja studija sa dozama ezetimiba i do 300 mg/kg na dan kod pasa nije otkrila povećanu učestalost holelitijaze ili drugih efekata na jetru i žuč. Nije poznat značaj ovih podataka za ljude. Ipak, ne može se isključiti postojanje rizika za stvaranje žučnih kamenaca povezanih sa davanjem ezetimiba u terapijskim dozama.

Ezetimib nije imao nikakav uticaj na plodnost mužjaka ili ženki pacova, niti je utvrđeno da ima

teratogena dejstva kod pacova ili kunića i nije uticao na njihov prenatalni ili postnatalni razvoj. Ezetimib je prolazio placentalnu barijeru kod skotnih ženki pasova i kunića koje su primale višestruke doze lijeka od 1000 mg/kg na dan. Primjena ezetimiba istovremeno sa lovastatinom dovela je do embrioletalnih efekata.

Tabletno jezgro:

Laktoza monohidrat;

Kroskarmeloza natrijum (E468);

Povidon;

Natrijum laurilsulfat (E487);

Celuloza, mikrokristalna 102;

Hipromeloza 2910 (E464);

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;

Magnezijum stearat (E470b).

Film obloga:

Refidoro, 5 mg + 10 mg, film tableta - Opadry Yellow 02F220026 sadrži:

Hipromeloza 2910 (E464);

Makrogol 4000 (E1521);

Titan dioksid (E171);

Gvožđe (III) oksid, žuti (E172);

Talk (E553b);

Gvožđe (III) oksid, crveni (E172).

Refidoro, 10 mg + 10 mg, film tableta - Opadry Beige 02F270003 sadrži:

Hipromeloza 2910 (E464);

Titan dioksid (E171);

Gvožđe (III) oksid, žuti (E172);

Makrogol 4000 (E1521);

Talk (E553b).

Refidoro, 20 mg + 10 mg, film tableta - VIVACOAT PC-2P-308 sadrži:

Hipromeloza 6 (E464);

Titan dioksid (E171);

Talk (E553b);

Makrogol 4000 (E1521);

Gvožđe (III) oksid, žuti (E172).

Refidoro, 40 mg +10mg, film tableta - Opadry White OY-L-28900 sadrži:

Laktoza monohidrat;

Hipromeloza 2910 (E464);

Titan dioksid (E171);

Makrogol 4000 (E1521).

Nije primjenljivo.

Tri (3) godine.

Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC//Al blister sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lijek Refidoro sadrži dvije različite aktivne supstance u jednoj tableti. Jedna aktivna supstanca je rosuvastatin i spada u grupu ljekova koji se nazivaju statini, a druga aktivna supstanca je ezetimib.

Lijek Refidoro je lijek koji se koristi kod odraslih pacijenata da smanji vrijednosti ukupnog holesterola, “lošeg holesterola” (LDL holesterola) i masnih supstanci koje se nazivaju trigliceridi u krvi. Dodatno, lijek takođe podiže vrijednosti “dobrog” (HDL holesterola).

Lijek smanjuje vrijednosti holesterola na dva načina: smanjuje holesterol koji se resorbuje u digestivnom traktu, kao i holesterol koji proizvodi sam organizam.

Kod većine ljudi visoke vrijednosti holesterola nemaju uticaja na to kako se osjećaju, jer ne proizvodi nikakve simptome. Međutim, ako ostane neliječen, masne naslage se nakupljaju na zidovima krvnih sudova i sužavaju ih.

Ponekad, ti suženi krvni sudovi mogu biti začepljeni, što može prekinuti dovod krvi u srce i mozak, dovodeći do srčanog ili moždanog udara (šloga). Stoga, snižavanjem vrijednosti holesterola u krvi možete smanjiti rizik od srčanog udara i šloga, ili zdravstvenih problema povezanih sa njima.

Lijek Refidoro se koristi kod pacijenata koji ne mogu da kontrolišu vrijednosti holesterola samo dijetom. Tokom uzimanja ovog lijeka, potrebno je da nastavite sa dijetom za smanjenje vrijednosti holesterola. Vaš ljekar Vam može propisati lijek Refidoro ako već uzimate i rosuvastatin i ezetimib u istoj dozi.

Lijek Refidoro se koristi u terapiji:

• visokih vrijednosti holesterola u Vašoj krvi (primarne hiperholesterolemije)
• oboljenja srca, lijek Refidoro smanjuje rizik od srčanog udara, šloga, operacije za povećanje protoka krvi u srcu i hospitalizacije zbog bolova u grudima.

Lijek Refidoro ne doprinosi smanjenju tjelesne mase.

Lijek Refidoro ne smijete koristiti ako:

- ste alergični (preosjetljivi) na rosuvastatin, ezetimib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6);

- ste ikada imali ozbiljan osip na koži ili ljuštenje kože, stvaranje plikova i/ili rane u ustima nakon uzimanja lijeka Refidoro ili drugih statina;

- imate oboljenje jetre;

- imate teške probleme sa bubrezima;

- imate neobjašnjive bolove u mišićima ili bolove koji se ponavljaju (miopatija);

- uzimate kombinaciju ljekova sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (koristi se za virusnu infekciju jetre koja se naziva hepatitis C);

- uzimate lijek koji se zove ciklosporin (lijek koji se uzima nakon transplantacije organa);

- ste trudni ili ako dojite bebu. Ako zatrudnite tokom uzimanja lijeka Refidoro, odmah prekinite terapiju i obratite se ljekaru. Žene u reproduktivnom periodu koje uzimaju lijek Refidoro treba da koriste odgovarajuće pouzdane metode kontracepcije.

Osim ovoga, nemojte uzimati lijek Refidoro od 40mg+10mg (najveća doza) ukoliko:

- imate umjerene probleme sa bubrezima (ako ste u nedoumici, pitajte svog ljekara);

- imate probleme sa štitastom žlijezdom (hipotireoza);

- ste imali bilo kakve neobjašnjive bolove u mišićima ili bolove koji se ponavljaju, probleme sa mišićima u ličnoj ili porodičnoj anamnezi ili ranije probleme sa mišićima kada ste uzimali druge ljekove za smanjenje holesterola;

- često konzumirate velike količine alkohola;

- ste azijskog porijekla (japanskog, kineskog, filipinskog, vijetnamskog, korejskog ili indijskog);

- uzimate druge ljekove za snižavanje holesterola, koji se zovu fibrati (pogledajte dio ’’Primjena drugih ljekova’’).

Ukoliko se bilo šta od ovoga odnosi na Vas (ili ako ste u nedoumici da bi se moglo odnositi na Vas), posjetite ponovo svog ljekara.

Upozorenja i mjere opreza

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Refidoro ukoliko:

- imate probleme sa bubrezima;

- imate probleme sa jetrom;

- ste imali bilo kakve učestale i neobjašnjive bolove u mišićima ili bolove koji se ponavljaju, probleme sa mišićima u ličnoj ili porodičnoj anamnezi ili ukoliko ste ranije imali probleme sa mišićima kada ste uzimali druge ljekove za snižavanje holesterola. Odmah obavijestite svog ljekara ako imate neobjašnjive bolove u mišićima, naročito ako se ne osjećate dobro ili imate povišenu tjelesnu temperaturu. Takođe, recite svom ljekaru ili farmaceutu ukoliko osjećate konstantnu slabost u mišićima;

- imate ili ste imali miasteniju (bolest s opštom slabošću mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju) ili okularnu miasteniju (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića), jer statini ponekad mogu pogoršati stanje ili dovesti do pojave miastenije (pogledati dio 4.);

- ste azijskog porijekla (japanskog, kineskog, filipinskog, vijetnamskog, korejskog ili indijskog),

Vaš ljekar mora da odredi odgovarajuću početnu dozu lijeka Refidoro tako da odgovara Vašim potrebama;

- uzimate ljekove za terapiju HIV infekcije ili hepatitis C infekcije, npr. lopinavir, ritonavir, simeprevir, atazanavir, ombitasvir, paritaprevir, dasabuvir, velpatasvir, grazoprevir, elbasvir, glecaprevir, i/ili pibrentasvir, pogledajte dio „Primjena drugih ljekova“;

- imate ozbiljnu respiratornu insuficijenciju (teško oboljenje disajnih organa);

- uzimate druge ljekove za snižavanje holesterola, koji se zovu fibrati. Molimo Vas, pogledajte dio „Primjena drugih ljekova“;

- treba da idete na operaciju. Možda ćete morati da prekinete uzimanje lijeka Refidoro na kratko vrijeme;

- često konzumirate veće količine alkohola;

- bolujete od hipotireoze, odnosno smanjene funkcije štitastne žlijezde;

- ste stariji od 70 godina (zato što ljekar mora da odredi početnu dozu lijeka Refidoro koja odgovara Vašim potrebama);

- trenutno uzimate ili ako ste u prethodnih 7 dana uzimali antibiotike koji sadrže fusidinsku kiselinu (lijek koji se koristi kod bakterijske infekcije), oralno ili putem injekcije. Kombinacija fusidinske kiseline i lijeka Refidoro može da dovede do ozbiljnih problema sa mišićima (rabdomioliza);

- uzimate regorafenib (lijek za liječenje kancera).

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili ako nijeste sigurni) provjerite sa Vašim ljekarom ili farmaceutom prije nego što počnete da uzimate bilo koju dozu ovog lijeka.

Prijavljene su ozbiljne kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom i reakcije lijeka sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), povezane sa liječenjem lijekom Refidoro. Prestanite da koristite lijek Refidoro i odmah potražite medicinsku pomoć ako primijetite neki od simptoma opisanih u dijelu 4.

Kod malog broja ljudi statini mogu imati uticaja na jetru. To se može otkriti jednostavnim testom koji pokazuje povećane vrijednosti enzima jetre u krvi. Zbog toga će ljekar, prije i tokom terapije lijekom Refidoro, preporučiti redovnu kontrolu funkcije jetre (putem testova krvi). Zato je važno da posjetite ljekara da bi Vas poslao da uradite laboratorijske analize.

Dok uzimate ovaj lijek, ljekar će Vas pažljivo pratiti ako imate dijabetes ili ako imate rizik od nastanka dijabetesa. Rizik za nastanak dijabetesa veći je ako imate povećanu koncentraciju šećera i visok nivo masti u krvi, ako ste gojazni i ako imate povišen krvni pritisak.

Djeca i adolescenti

Ovaj lijek se ne primjenjuje kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Obavijestite svog ljekara ako uzimate bilo koji od sljedećih ljekova:

- ciklosporin (primjenjuje se, na primjer, nakon transplantacije organa radi sprečavanja odbacivanja transplantiranog organa. Dejstvo rosurvastatina je povećano ako se uzima zajedno sa ciklosporinom). Ne uzimajte lijek Refidoro dok ste na terapiji ciklosporinom;

- ljekove protiv zgrušavanja krvi, npr. varfarin, acenokumarol ili fluindion (može biti povećan njihov efekat na zgrušavanje krvi kao i rizik od krvarenja ako se uzimaju sa lijekom Refidoro), tikagrelor ili klopidogrel;

- druge ljekove za snižavanje holesterola koji se zovu fibrati, koji takođe koriguju i nivo triglicerida u krvi, (npr. gemfibrozil i drugi fibrati);

- holestiramin (lijek koji se koristi za snižavanje nivoa holesterola), zato što utiče na dejstvo ezetimiba;

- regorafenib (lijek koji se koristi u terapiji kancera);

- neke od sljedećih ljekova koji se koriste u liječenju virusnih infekcija, uključujući HIV ili hepatitis C, sami ili u kombinaciji sa drugim ljekovima (pogledati dio „Upozorenja i mjere opreza“): ritonavir, lopinavir, atazanavir, simeprevir, ombitasvir, paritaprevir, dasabuvir, velpatasvir, grazoprevir, elbasvir, glecaprevir, pibrentasvir;

- ljekove za lošu probavu koji sadrže aluminijum ili magnezijum (ljekovi koji se koriste za neutralizaciju viška želudačne kiseline, jer smanjuju koncentraciju rosuvastatina u krvi);

- eritromicin (antibiotik);

- fusidinsku kiselinu. Ako morate oralno da uzimate fusidinsku kiselinu za liječenje bakterijske infekcije, moraćete privremeno da prestanete da uzimate ovaj lijek. Ljekar će Vam reći kada je bezbjedno da ponovo počnete da uzimate lijek Refidoro. Uzimanje lijeka Refidoro sa fusidinskom kiselinom može rijetko da dovede do slabosti mišića, osjetljivosti ili bola (rabdomioliza). Više informacija o rabdomiolizi možete da pogledate u dijelu 4.

- oralne kontraceptive („antibebi pilule“);

- hormonsku supstitucionu terapiju (dolazi do povećanja koncentracija hormona u krvi).

Ako idete u bolnicu, ili primate terapiju za druge bolesti, recite Vašem ljekaru da uzimate lijek Refidoro.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Nemojte uzimati lijek Refidoro ukoliko ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću. Ukoliko zatrudnite tokom terapije lijekom Refidoro, odmah prestanite da uzimate lijek i obratite se ljekaru. Žene treba da koriste odgovarajuće kontraceptivne mjere tokom terapije lijekom Refidoro.

Ne uzimajte lijek Refidoro ukoliko dojite, jer nije poznato da li se lijek izlučuje u majčino mlijeko.

Uticaj lijeka Refidoro na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se da ovaj lijek utiče na Vašu sposobnost da upravljate vozilima i rukujete mašinama. Međutim, treba uzeti u obzir da kod nekih pacijenata može da se javi vrtoglavica nakon uzimanja lijeka Refidoro. Ako osjetite vrtoglavicu, ne bi trebalo da vozite ili rukujete mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Refidoro

Lijek Refidoro sadrži laktozu i natrijum

Ako imate intoleranciju na neke šećere, porazgovarajte sa Vašim ljekarom prije primjene lijeka.

Lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, što je u suštini bez natrijuma.

Uvijek uzimajte lijek Refidoro tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Tokom uzimanja lijeka Refidoro treba da nastavite sa dijetom za smanjenje nivoa holesterola u krvi i da vježbate.

Preporučena doza za odrasle je jedna tableta lijeka jednom dnevno.

Možete da je uzmete u bilo koje doba dana, sa hranom ili bez nje. Progutajte tabletu cijelu sa vodom.

Trudite se da lijek uzimate svakoga dana u isto vrijeme kako biste lakše zapamtili da ga uzmete.

Ovaj lijek nije pogodan za započinjanje terapije. Započinjanje terapije ili prilagođavanje doze, ako je potrebno, mora se sprovoditi isključivo tako što se svaka od aktivnih supstanci uzima zasebno, a nakon određivanja odgovarajućih doza moguće je preći na lijek Refidoro odgovarajuće jačine.

Ako Vam je ljekar propisao lijek Refidoro zajedno sa drugim lijekom za snižavanje holesterola koji sadrži holestiramin ili drugi lijek koji sadrži sekvestrant žučne kisjeline, uzimajte lijek Refidoro najmanje 2 sata prije ili 4 sata poslije uzimanja sekvestranta žučne kisjeline.

Redovne provjere holesterola

Veoma je važno da redovno odlazite kod ljekara zbog redovnih kontrola nivoa holesterola, kako biste bili sigurni da je postignut odgovarajući efekat terapije i da se nivo holesterola održava u okviru normalnih vrijednosti.

Ako ste uzeli više lijeka Refidoro nego što je trebalo

Konsultujte se sa ljekarom ili se obratite najbližoj zdravstvenoj ustanovi.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Refidoro

Nemojte da brinete, samo uzmite sljedeću dozu u predviđeno vrijeme.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Refidoro

U slučaju da želite da prestanete da uzimate lijek Refidoro, posavjetujte se sa ljekarom. Nakon prestanka uzimanja lijeka, može doći do ponovnog porasta vrijednosti holesterola.

Ako imate bilo kakva dodatna pitanja u vezi primjene ovog lijeka, obratite se ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Refidoro može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Veoma je važno da znate da može doći do sljedećih neželjenih dejstva.

Odmah prestanite da uzimate lijek Refidoro i potražite hitnu medicinsku pomoć ako Vam se jave neki od sljedećih simptoma:

- crvenkaste mrlje u ravni kože, u obliku mete, ili okrugle mrlje koje se javljaju na trupu, često sa plikovima u centru, ljuštenjem kože, čirevima u ustima, grlu, nosu, genitalijama i očima. Ovim ozbiljnim kožnim osipima mogu prethoditi groznica i simptomi slični gripu (Stevens-Johnson-ov sindrom);

- široko rasprostranjen osip, visoka tjelesna temperatura i povećani limfni čvorovi (DRESS sindrom ili sindrom preosjetljivosti na ljekove);

- neuobičajeni bolovi u mišićima i slabost koji traju duže nego što je uobičajeno. Ovo je zbog toga što problemi u mišićima, uključujući rupturu mišića, dovode do oštećenja bubrega, a mogu se razviti u stanje koje je potencijalno opasno po život, poznato kao rabdomioliza. Ovo je rijetko stanje (javlja se kod 1 od 1000 pacijenata);

- teške alergijske reakcije (angioedem) - znaci koji ukazuju na otok lica, jezika i/ili grla, što može dovesti do otežanog gutanja i disanja i ozbiljan svrab na koži (sa izdignutim čvorićima). Ovo je rijetko stanje (može se javiti kod 1 od 1000 pacijenata).

Druga moguća neželjena dejstva

Često (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

- glavobolja;

- otežano pražnjenje crijeva (zatvor);

- mučnina;

- bol u mišićima;

- malaksalost;

- vrtoglavica;

- dijabetes – (šećerna bolest). Vjerovatnoća je veća ako imate visoke vrijednosti šećera i masnoća u krvi, prekomjernu tjelesnu masu i visok krvni pritisak. Vaš ljekar će Vas pažljivo pratiti dok uzimate ovaj lijek;

- bolovi u stomaku;

- proliv;

- nadimanje (višak gasova u intestinalnom traktu);

- osjećaj umora;

- povećanje u rezultatima laboratorijskih analiza krvi vezanih za funkcionalne testove jetre (transaminaze);

- povećane vrijednosti proteina u urinu – što se obično reguliše samo po sebi i ne zahtijeva prekid terapije lijekom Refidoro (samo u slučaju uzimanja doze rosuvastatina od 40 mg).

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

- osip, svrab ili koprivnjača;

- povećane vrijednosti nekih laboratorijskih testova funkcije mišića (test kreatin kinaze);

- kašalj;

- loše varenje;

- gorušica;

- bol u zglobovima;

- grčevi u mišićima;

- bol u vratu;

- smanjen apetit;

- bol;

- bol u grudima;

- naleti vrućine;

- visok krvni pritisak;

- osjećaj mravinjanja;

- suva usta;

- upala želuca

- bol u leđima;

- slabost mišića;

- bol u rukama i nogama;

- otoci, posebno na šakama i stopalima;

- povećane vrijednosti proteina u urinu – što se obično reguliše samo po sebi i ne zahtijeva prekid terapije lijekom Refidoro (samo kod doza rosuvastatina od 10 mg i 20 mg).

Rijetko (mogu se javiti kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

- zapaljenje pankreasa, koje izaziva jak bol u stomaku, koji se može širiti ka leđima;

- smanjen broj krvnih pločica, što može dovesti do stvaranja modrica, krvarenja (trombocitopenija);

- sindrom sličan lupusu (uključujući osip, poremećaj zglobova i efekte na ćelijama krvi);

- oštećenje (puknuće) mišića.

Veoma rijetko (mogu se javiti kod najviše 1 od 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

- žutica (žuta prebojenost kože i beonjača);

- hepatitis (zapaljenje jetre);

- tragovi krvi u urinu;

- oštećenje nerava u nogama i rukama (koja daju osjećaj utrnulosti);

- gubitak pamćenja;

- uvećanje dojki kod muškaraca (ginekomastija).

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

- nedostatak vazduha;

- edem (oticanje);

- poremećaj sna, uključujući nesanicu i noćne more;

- poremećaj seksualne funkcije;

- depresija;

- otežano disanje, uključujući uporan kašalj i/ili nedostatak vazduha ili povišenu tjelesnu temperaturu;

- povreda tetiva;

- konstantna mišićna slabost;

- crveni osip iznad nivoa kože, ponekad sa lezijama u obliku mete (multiformni eritem);

- osjetljivost mišića;

- kamen u žuči ili zapaljenje žučne kese (koji mogu da izazovu bol u stomaku, mučninu, povraćanje);

- miastenija gravis (bolest koja uzrokuje opštu slabost mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju);

- okularna miastenija (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića).

Obratite se svom ljekaru ako primijetite slabost u rukama ili nogama koja se pogoršava nakon perioda aktivnosti, dvostruku sliku ili spuštanje očnih kapaka, otežano gutanje ili nedostatak vazduha..

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo, recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjeno dejstvo lijeka možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81 000 Podgorica

Tel: +382 (0) 20 310 280

Fah: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Refidoro

Kako izgleda lijek Refidoro i sadržaj pakovanja

Refidoro, 5 mg + 10 mg: svijetložute, okrugle, bikonveksne film tablete prečnika približno 10 mm sa utisnutom oznakom „EL 5“ na jednoj strani.

Refidoro, 10 mg + 10 mg: bež, okrugle, bikonveksne film tablete prečnika približno 10 mm sa utisnutom oznakom „EL 4“ na jednoj strani.

Refidoro, 20 mg + 10 mg: žute, okrugle, bikonveksne film tablete prečnika približno 10 mm sa utisnutom oznakom „EL 3“ na jednoj strani.

Refidoro, 40 mg + 10 mg: bijele, okrugle, bikonveksne film tablete prečnika približno 10 mm sa utisnutom oznakom „EL 2“ na jednoj strani.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC//Al blister sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

ALKALOID d.o.o. Podgorica

Ul. Svetlane Kane Radević br. 3/V,

81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

ALKALOID AD Skopje

Bul. Aleksandar Makedonski 12,

1000 Skopje, Republika Severna Makedonija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

UPUTSTVO ZA LIJEK

- Aktivne supstance su: rosuvastatin (u obliku rosuvastatin kalcijuma) i ezetimib.

Refidoro 5 mg + 10 mg: jedna film tableta sadrži 5 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin kalcijuma) i 10 mg ezetimiba.

Refidoro 10 mg + 10 mg: jedna film tableta sadrži 10 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin kalcijuma) i 10 mg ezetimiba.

Refidoro 20 mg + 10 mg: jedna film tableta sadrži 20 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin kalcijuma) i 10 mg ezetimiba.

Refidoro 40 mg + 10 mg: jedna film tableta sadrži 40 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin kalcijuma) i 10 mg ezetimiba.

- Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: laktoza monohidrat; kroskarmeloza natrijum (E468); povidon; natrijum laurilsulfat (E487); celuloza, mikrokristalna 102; hipromeloza 2910 (E464); silicijum dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum stearat (E470b).

Film (obloga) tablete:

Refidoro 5 mg + 10 mg: Opadry Yellow 02F220026 sadrži: hipromeloza 2910 (E464); makrogol 4000 (E1521); titan dioksid (E171); gvožđe (III) oksid, žuti (E172); talk (E553b); gvožđe (III) oksid, crveni (E172).

Refidoro 10 mg + 10 mg: Opadry Beige 02F270003 sadrži: hipromeloza 2910 (E464); titan dioksid (E171); gvožđe (III) oksid, žuti (E172); makrogol 4000 (E1521); talk (E553b).

Refidoro 20 mg + 10 mg: VIVACOAT PC-2P-308 sadrži: hipromeloza 6 (E464); titan dioksid (E171); talk (553b); makrogol 4000 (E1521); gvožđe (III) oksid, žuti (E172).

Refidoro 40 mg + 10 mg: Opadry White OY-L-28900 sadrži: laktoza monohidrat; hipromeloza 2910 (E464); titan dioksid (E171); makrogol 4000 (E1521).

Refidoro, 5 mg + 10 mg, film tableta, 30 film tableta: 2030/23/2716 - 483 od 20.07.2023. godine

Refidoro, 10 mg + 10 mg, film tableta, 30 film tableta: 2030/23/2717 - 484 od 20.07.2023. godine

Refidoro, 20 mg + 10 mg, film tableta, 30 film tableta: 2030/23/2718 - 485 od 20.07.2023. godine

Refidoro, 40 mg + 10 mg, film tableta, 30 film tableta: 2030/23/2719 - 486 od 20.07.2023. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jul, 2024. godine