ROACTEMRA 20mg/ml koncentrat za rastvor za infuziju

Reumatoidni artritis (RA)RoActemra, u kombinaciji sa metotreksatom (MTX-om) indikovana je za:

• liječenje teškog oblika aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa (RA) kod odraslih pacijenata koji prethodno nijesu liječeni MTX-om
• liječenje umjerenog do teškog aktivnog RA kod odraslih pacijenata koji su ili neadekvatno reagovali ili nijesu podnosili prethodnu terapiju jednim ili većim brojem anti-reumatičnih ljekova koji modifikuju tok bolesti (engl. disease-modifying anti-rheumatic drug - DMARD) ili antagonistima faktora nekroze tumora (TNF).

Lijek RoActemra se može davati kao monoterapija u slučaju nepodnošljivosti MTX-a, ili tamo gdje je nastavak terapije MTX-om neprimjeren.

Na osnovu radioloških snimaka zglobova pokazano je da RoActemra u kombinaciji s MTXom usporava progresiju oštećenja zglobova i poboljšava fizičku funkciju.

Koronavirus infekcija 2019 (COVID19)

Lijek RoActemra je indikovan za liječenje infekcije koronavirusom (COVID-19) kod odraslih pacijenata koji primaju sistemske kortikosteroide i kojima je potrebna supstituciona terapija kiseonikom ili mehanička ventilacija.

Sistemski juvenilni idiopatski artritis (sJIA)

RoActemra je indikovana za liječenje aktivnog sistemskog juvenilnog idiopatskog artritisa (engl.systemic juvenile idiopathic arthritis, sJIA) kod pacijenata starih 2 godine i starijih koji nijesu adekvatno odgovorili na prethodnu terapiju nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima (NSAIL) i sistemskim kortikosteroidima. RoActemra se može davati kao monoterapija (u slučaju nepodnošljivosti MTX-a ili kad liječenje MTX-om nije primjereno) ili u kombinaciji sa MTX-om.

Juvenilni idiopatski poliartritis (pJIA)

RoActemra je u kombinaciji s MTX-om indikovana za liječenje pJIA; pozitivan ili negativan nalaz testa na reumatoidni faktor i prošireni oligoartritis kod pacijenata starih 2 godine i starijih koji nijesu adekvatno odgovorili na prethodnu terapiju MTXom. RoActemra se može davati kao monoterapija u slučaju nepodnošljivosti MTXa ili kada dalje liječenje MTXom nije primjereno.

Sindrom otpuštanja citokina (SOC)

Lijek RoActemra je indikovan u terapiji ozbiljnog ili životno ugrožavajućeg sindroma oslobađanja citokina (SOC) posredovanog himernim antigenskim receptorom (engl.chimeric antigen receptor, CAR) prisutnim na T-ćelijama, kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata dobi od 2 godine i starijih.

Terapiju treba da započnu zdravstveni radnici koji su iskusni u dijagnostikovanju i terapiji RA, COVID-19 infekcije, sJIA, pJIA ili SOC.

Svi pacijenti koji su na terapiji lijekom RoActemra moraju dobiti od ljekara Karticu za pacijente.

Doziranje

Pacijenti s RA

Preporučena doza je 8 mg/kg tjelesne težine, primijenjena jednom u četiri nedjelje.

Za osobe čija je tjelesna težina veća od 100 kg, ne preporučuju se doze veće od 800 mg po infuziji (vidjeti dio 5.2).

U kliničkim studijama nijesu ispitivane doze veće od 1,2 g (vidjeti dio 5.1).

Podešavanje doze zbog laboratorijskih poremećaja (vidjeti dio 4.4).

• Poremećaji vrijednosti enzima jetre

Laboratorijska vrijednost	Postupanje
> 1 do 3 x gornja granica normale (GGN)	Podesiti dozu MTX-a koja se daje istovremeno, ako je moguće.
> 3 do 5 x GGN	Privremeno prekinuti primjenu tocilizumabadok vrijednosti ne spadnu na < 3 x GGN i pratiti preporuke navedene iznad za vrijednost > 1 do 3x iznad gornje granice uobičajenih vrijednosti (GGN).
> 5 x GGN	Potpuno obustaviti liječenje.

•Nizak apsolutni broj neutrofila (ABN)

Kod pacijenata koji nijesu prethodno liječeni tocilizumabom, ne preporučuje se započinjanje terapije ukoliko je apsolutni broj neutrofila (ABNC) ispod 2 x 109/l.

• Nizak broj trombocita

Pacijenti s COVID19 infekcijom

Preporučena doza za liječenje COVID19 infekcije iznosi 8 mg/kg tjelesne težine primjenjeno jednokratnom intravenskom infuzijom u trajanju od 60 minuta kod pacijenata koji primaju sistemske kortikosteroide i kojima je potrebna terapija kiseonikom ili mehanička ventilacija, vidjeti dio 5.1. Ako se klinički znaci ili simptomi pogoršaju ili se ne poboljšaju nakon prve doze, može se primijeniti jedna dodatna infuzija tocilizumabau dozi od 8 mg/kg. Razmak između dvije infuzije mora biti najmanje 8 sati.

Za osobe tjelesne težine veće od 100 kg ne preporučuju se doze veće od 800 mg po infuziji (vidjeti dio 5.2).

Primjena tocilizumaba ne preporučuje se kod pacijenata sa COVID19 infekcijom koji imaju bilo koje od sljedećih odstupanja laboratorijskih vrijednosti:

Sindrom oslobađanja citokina (SOC) (odrasli i pedijatrijska populacija)

Preporučeno doziranje za terapiju SOC je 8mg/kg tjelesne mase u vidu 60-minutne intravenske infuzije kod pacijenata čija je tjelesna masa jednaka ili veća od 30kg ili 12mg/kg kod pacijenata čija je tjelesna masa manja od 30kg. Tocilizumab se može davati kao monoterapija ili u kombinaciji sa kortikosteroidnim ljekovima.

Ukoliko nema kliničkog poboljšanja znakova i simptoma SOC nakon primjene prve doze, mogu se primijeniti do tri dodatne doze tocilizumaba. Interval između uzastopnih doza bi trebao da bude najmanje 8 časova. Ne preporučuje se primjena doza većih od 800mg putem infuzije kod pacijenata sa SOC.

Pacijenti sa ozbiljnim ili životno-ugrožavajućim SOC često imaju citopenije ili povišene vrijednosti enzima ALT ili AST usljed postojećeg maligniteta, prethodne hemioterapije koja dovodi do limfocitne deplecije ili samog SOC.

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih pacijenata u dobi od > 65 godina.

Oštećenje bubrežne funkcije

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata s blagim oštećenjem bubrežne funkcije. Tocilizumab se nije ispitivao kod pacijenata s umjerenim do teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2). Kod tih pacijenata se mora strogo nadzirati bubrežna funkcija.

Oštećenje funkcije jetre

Tocilizumab se nije ispitivao kod pacijenata s oštećenjem funkcije jetre, pa se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Pedijatrijska populacija

Pacijenti sa sJIA

Preporučeno doziranje kod pacijenata starijih od 2 godine je 8mg/kg jedanput svake 2 nedjelje kod pacijenata sa tjelesnom masom od 30 kg i više, ili 12 mg/kg jedanput svake 2 nedjelje kod pacijenata sa tjelesnom masom manjom od 30 kg. Doza se mora izračunavati u skladu sa tjelesnom masom pacijenta prilikom svake primjene lijeka. Promjene doze treba da su bazirane na održivoj promjeni tjelesne mase pacijenta tokom vremena.

Bezbjednost i efikasnost primjene tocilizumabaintravenskim putem kod pacijenata mlađih od 2 godine nije ustanovljena. Trenutno dostupni podaci su opisani u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju

U donjim tabelama su prikazani preporučeni prekidi u liječenju sJIA pacijenata u zavisnosti od laboratorijskih vrijednosti. Ukoliko je podesno, doza MTX-a koji se primjenjuje istovremeno, i/ili drugih ljekova, treba da se podesi, ili da se primjena ovih ljekova i tocilizumaba prekine dok se ne uradi procjena kliničkog stanja. S obzirom da brojni komorbiditeti mogu uticati na laboratorijske vrijednosti oboljelih od sJIA, odluka o obustavljanju terapije zbog poremećaja laboratorijskih rezultata treba da se zasniva na individualnoj medicinskoj procjeni svakog pacijenta.

•Poremećaji vrijednosti enzima jetre

•Nizak apsolutni broj neutrofila (ABN)

•Nizak broj trombocita

Nema dovoljno kliničkih podataka da bi se mogao procijeniti uticaj smanjenja doze tocilizumaba kod oboljelih od sJIA koji su imali poremećaj laboratorijskih rezultata

Dostupni podaci ukaziju na to da je primijećeno kliničko poboljšanje tokom 6 nedjelja od početka terapije tocilizumabom. Nastavak terapije se mora pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih nije pokazano poboljšanje u ovom vremenskom periodu.

Pacijenti sa pJIA

Preporučeno doziranje kod pacijenata starijih od 2 godine je 8mg/kg jedanput svake 4 nedjelje kod pacijenata sa tjelesnom težinom od 30 kg i više, ili 10 mg/kg jedanput svake 4 nedjelje kod pacijenata sa tjelesnom težinom manjom od 30 kg. Doza se mora izračunavati u skladu sa tjelesnom težinom pacijenta prilikom svake primjene lijeka. Promjene doze treba da su bazirane na održivoj promjeni tjelesne težine pacijenta tokom vremena.

Bezbjednost i efikasnost tocilizumaba za intravensku primjenu kod pacijenata mlađih od 2 godine nije ustanovljena. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

U tabelama u nastavku prikazani su preporučeni privremeni prekidi u liječenju pacijenata sa pJIA u zavisnosti od laboratorijskih vrijednosti. Ukoliko je potrebno, doza metotreksata koji se primjenjuje istovremeno, i/ili drugih ljekova treba da se podesi, ili da se primjena ovih ljekova i tocilizumaba prekine dok se ne uradi procjena kliničkog stanja. S obzirom da brojni komorbiditeti mogu uticati na laboratorijske vrijednosti oboljelih od pJIA, odluka o obustavljanju terapije zbog poremećaja laboratorijskih rezultata treba da se zasniva na individualnoj medicinskoj procjeni svakog pacijenta.

•Poremećaji vrijednosti enzima jetre

•Nizak apsolutni broj neutrofila (ABN)

•Nizak broj trombocita

Redukcija doze tocilizumaba usljed poremećaja laboratorijskih rezultata nije proučavana kod oboljelih od pJIA.

Dostupni podaci ukaziju na to da je primjećeno kliničko poboljšanje tokom 12 nedjelja od početka terapije tocilizumabom. Nastavak terapije se mora pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih nije pokazano poboljšanje u ovom vremenskom periodu.

SOC

Tocilizumab se može primjenjivati kod pedijatrijskih pacijenata (u dobi od 2 godine i starijih) prema istom režimu doziranja kao i kod odraslih pacijenata s SOCom. Vidjeti dio 4.2 Doziranje i način primjene, odlomak Sindrom otpuštanja citokina (SOC) (odrasli i pedijatrijska populacija).

Način primjene

Po razblaživanju, ovaj lijek se primjenjuje u vidu intravenske infuzije tokom perioda od 1 sata. Ako se pojave znakovi i simptomi reakcije na infuziju, potrebno je smanjiti brzinu ili prekinuti primjenu infuzije i odmah primjeniti odgovarajući lijek/potpornu njegu (vidjeti dio 4.4).

Pacijenti sa RA , sJIA, pJIA, SOC i bolešću COVID-19 tjelesne mase ≥ 30 kg

Ovaj lijek treba razblažiti do finalne zapremine od 100 ml sterilnim apirogenim rastvorom natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) za injekcije, korišćenjem aseptične tehnike.

Za dodatne informacije o razblaživanju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

Pacijenti sa sJIA, pJIA i SOC tjelesne mase < 30 kg

Ovaj lijek treba razblažiti do finalne zapremine od 50 ml sterilnim apirogenim rastvorom natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) za injekcije, korišćenjem aseptične tehnike.

Za dodatne informacije o razblaživanju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Aktivne, teške infekcije, izuzev COVID-19 infekcije (vidjeti dio 4.4).

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških ljekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Pacijenti sa RA, pJIA i sJIAInfekcije

Prijavljeni su slučajevi ozbiljnih i fatalnih infekcija kod pacijenata koji su primali imunosupresivne agense, uključujući i tocilizumab (vidjeti dio 4.8). Terapija se ne smije započinjati kod pacijenata sa aktivnim infekcijama (vidjeti dio 4.3). Primjena tocilizumaba se mora obustaviti ako pacijent razvije ozbiljnu infekciju sve dok infekcija ne bude pod kontrolom (vidjeti dio 4.8). Ljekari treba da budu oprezni kada razmišljaju o primjeni ovog lijeka kod pacijenata sa istorijom rekurentnih ili hroničnih infekcija ili drugim osnovnim stanjima (npr. divertikulitis, dijabetes i intersticijalna bolest pluća) koji kod pacijenata stvaraju predispoziciju za infekcije.

Potrebna je posebna pažnja da se identifikuju teške infekcije kod pacijenata koji primaju biološku terapiju jer znaci i simptomi akutne inflamacije mogu biti umanjeni, oslabljeni i povezani sa supresijom reakcije akutne faze. Dejstvo tocilizumaba na Creaktivni protein (CRP), neutrofile i znake i simptome infekcije se mora uvijek uzimati u obzir kada se pacijent pregleda na prisustvo potencijalne infekcije. Pacijente (uključujći i mlađu djecu sa sJIA ili pJIA koja mogu biti manje sposobna da objasne svoje simptome ) i roditelje/staratelje pacijenata sa sJIA, treba upozoriti da je potrebno da se odmah obrate svom ljekaru u slučaju pojave bilo kakvih znakova koji ukazuju na infekciju kako bi se obezbijedila brza procjena i odgovarajuća terapija.

Tuberkuloza (TB)

Kao što se preporučuje i za druge biološke terapije RA, pJIA i sJIA pacijente treba ispitati na latentnu infekciju tuberkulozom (TB) prije nego što se započne terapija tocilizumabom. Pacijenti sa latentnom TB se moraju liječiti standardnim antituberkuloticima (antimikobakterijskim ljekovima) prije uvođenja lijeka RoActemra. Ljekare koji propisuju lijek treba podsjetiti na rizik od lažno negativnog nalaza kožnog tuberkulinskog testa te krvnog testa otpuštanja gama interferona, posebno kod teško bolesnih ili imunokompromitovanih pacijenata.

Pacijente treba uputiti da se jave ljekaru ako se tokom ili nakon liječenja ovim lijekom pojave znaci/simptomi koji bi mogli ukazivati na tuberkulozu (npr. uporan kašalj, gubitak tjelesne težine, subfebrilnost).

Reaktivacija virusa

Pri liječenju RA biološkim ljekovima prijavljena je reaktivacija virusa (npr. virusa hepatitisa B). U kliničkim ispitivanjim sa tocilizumabom nijesu bili uključeni pacijenti koji su bili pozitivni na hepatitis.

Komplikacije divertikulitisa

Povremeno se bilježi komplikacija terapije tocilizumabom u vidu divertikularne perforacije ili divertikulitisa kod RA pacijenata (vidjeti dio 4.8). Ovaj lijek treba pažljivo koristiti kod pacijenata koji su ranije imali intestinalne ulceracije ili divertikulitis. Pacijente koji ispolje simptome koji potencijalno ukazuju na komplikovani divertikulitis, kao što su bol u trbuhu, krvarenje i/ili neobjašnjena promjena pražnjenja crijeva sa povišenom tjelesnom temperaturom, moraju se odmah ispitati da bi rano bio otkriven eventualni divertikulitis koji može da bude povezan sa gastrointestinalnom perforacijom.

Reakcije preosjetljivosti

Prijavljivane su ozbiljne reakcije preosjetljivosti povezane sa primjenom tocilizumaba (vidjeti dio 4.8). Takve reakcije mogu biti vrlo ozbiljne i potencijalno fatalne kod pacijenata koji su doživjeli reakciju preosjetljivosti tokom prethodnih infuzija, iako su primili steroide i antihistaminike kao premedikaciju. Tokom liječenja mora se pri ruci imati odgovarajuća terapija za slučaj pojave anafilaktičke reakcije. Ako dođe do pojave anafilaktičke reakcije ili druge ozbiljne reakcije preosjetljivosti ili ozbiljne reakcije povezane sa infuzijom, mora se odmah zaustaviti infuzija tocilizumabai trajno prekinuti liječenje.

Aktivno oboljenje jetre i insuficijencija jetre

Terapija tocilizumabom, posebno kada se daje uz MTX, može da bude povezana sa povišenim vrijednostima transaminaza jetre (vidjeti dio 4.8). Prema tome, potreban je oprez kada se razmatra terapija pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre ili insuficijencijom jetre (vidjeti dio 4.2 i 4.8).

Hepatotoksičnost

Tokom liječenja tocilizumabom često se bilježi prolazno ili povremeno blago do umjereno povećanje transaminaza jetre (vidjeti dio 4.8). Povećana učestalost ovih dogadjaja zabilježena je kada se potencijalno hepatotoksični lijekovi (npr. MTX) koriste u kombinaciji sa tocilizumabom. Kad je klinički opravdano, treba razmotriti i drugi testovi funkcije jetre uključujući i bilirubin.

Tokom liječenja tocilizumabom zabilježeno je ozbiljno oštećenje jetre izazvano primjenom lijeka, uključujući akutnu insuficijenciju jetre, hepatitis i žuticu (vidjeti dio 4.8). Ozbiljno oštećenje jetre zabilježeno je u periodu od 2 nedjelje do više od 5 godina nakon započinjanja liječenja. Zabilježeni su i slučajevi insuficijencije jetre koji su zahtijevali transplantaciju jetre. Pacijenti se moraju savjetovati da odmah potraže ljekarsku pomoć ako primijete znake i simptome oštećenja jetre.

Treba biti na oprezu kada se razmišlja o uvođenju terapije kod pacijenata kod kojih postoji povećanje ALT ili AST > 1.5 x GGN. Kod pacijenata sa RA, pJIA i sJIA kod kojih je vrijednost ALT ili AST > 5 x GGN prije uvođenja terapije, ovu terapiju ne treba ni započinjati.

Kod pacijenata sa RA, pJIA i sJIA, ALT/AST treba kontrolisati u intervalima od 4 do 8 nedjelja u prvih 6 mjeseci terapije i na svakih 12 nedjelja poslije toga. Za preporučena prilagođavanja doze, uključujući prekid liječenja tocilizumabom, na osnovu nivoa transaminaza, vidjeti dio 4.2. Kada su vrijednosti ALT ili AST > 3–5 x GGN, što se potvrđuje ponovljenim testiranjem, terapija tocilizumabom se mora obustaviti.

Hematološki poremećaji

Po terapiji tocilizumabom u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji sa MTX (vidjeti dio 4.8) dolazilo je do smanjenja broja neutrofila i trombocita. Kod pacijenata prethodno liječenih antagonistima TNF može postojati povećan rizik od neutropenije.

Kod pacijenata koji nijesu prethodno liječeni tocilizumabom, ne preporučuje se započinjanje terapije ukoliko je ABN ispod 2x 109/l. Potreban je oprez kada se razmišlja o uvođenju terapije kod pacijenata sa niskim brojem trombocita (broj trombocita ispod 100 x 103/ µl). Nastavak terapije se ne preporučuje kod pacijenata sa RA, pJIA i sJIA koji razviju ABN < 0.5 x 109/ l ili im je broj trombocita < 50 x 103/ µl.

Teška neutropenija može biti povezana s povećanim rizikom od ozbiljnih infekcija, premda do sada nije bilo jasne povezanosti između smanjenja broja neutrofila i pojave ozbiljnih infekcija u kliničkim ispitivanjima tocilizumaba.

Kod pacijenata sa RA, broj neutrofila i trombocita treba pratiti u intervalima od 4 do 8 nedjelja po započinjanju terapije, i potom u skladu sa standardnom kliničkom praksom. Za preporučene modifikacije doze na osnovu vrijednosti ABN i trombocita, vidjeti dio 4.2.

Kod pacijenata sa pJIA i sJIA broj neutrofila i trombocita treba pratiti tokom druge infuzije, a nakon toga u skladu sa dobrom kliničkom praksom, vidjeti dio 4.2.

Parametri lipida

Kod pacijenata koji primaju tocilizumab zabilježeno je povećanje parametara lipida uključujući povišeni ukupni holesterol, lipoproteine niske gustine (LDL), lipoproteine visoke gustine (HDL) i trigliceride (vidjeti dio 4.8). Kod većine pacijenata nije bilo povećanja indeksa aterogenosti, a povećani nivo ukupnog holesterola reagovao je na terapiju agensima za snižavanje lipida.

Kod pacijenata sa RA, pJIA i sJIA kontrolu parametara lipida treba raditi u intervalima od 4 do 8 nedjelja po uvođenju terapije. Pacijente treba liječiti u skladu sa lokalnim kliničkim smjernicama za liječenje hiperlipidemije.

Neurološki poremećaji

Ljekari treba da pažljivo prate eventualnu pojavu simptoma koji mogu da ukažu na početak centralnih demijelinizirajućih poremećaja. U ovom trenutku nije poznat potencijal tocilizumabaza demijelinizaciju.

Maligniteti

Kod pacijenata sa RA postoji povećan rizik od maligniteta. Imunomodulatorni ljekovi mogu da povećaju rizik od pojave maligniteta. Nema dovoljno kliničkih podataka da bi se mogla procijeniti potencijalna incidencija malignih bolesti nakon izlaganja tocilizumabu. Trenutno se sprovode ispitivanja sigurnosti dugoročne primjene.

Vakcinacije

Za vrijeme liječenja ovim lijekom se ne smiju davati ni žive, ni atenuisane vakcine, jer nije utvrđena klinička bezbjednost ove kombinacije. U randomizovanoj otvorenoj studiji, odrasli RA pacijenti liječeni tocilizumabom i MTXom uspjeli su postići efikasan odgovor i na 23valentnu pneumokoknu polisaharidnu vakcinu i na vakcine koje sadrže toksoid tetanusa, koji je bio uporediv sa odgovorom primjećenim kod pacijenata liječenih samo MTXom. Preporučuje se da svi pacijenti, naročito oboljeli od pJIA i sJIA, prime sve vakcine predviđene trenutnim smjernicama za imunizaciju, prije započinjanja terapije. Interval između vakcinacije živim vakcinama i započinjanja terapije tocilizumabom treba da bude u skladu sa važećim vodičima za vakcinaciju koje se odnose na primjenu imunosupresivnih ljekova.

Kardiovaskularni rizik

Pacijenti sa RA imaju povećani rizik za kardiovaskularne poremećaje, i ti rizici (npr. hipertenzija, hiperlipidemija) se moraju liječiti u skladu sa standardnim principima.

Kombinacija sa antagonistima TNF

Nema iskustava sa upotrebom tocilizumaba uz antagoniste TNF ili druge biološke terapije za RA, pJIA i sJIA pacijente. Ne preporučuje se primjena ovog lijeka uz druge biološke agense.

Natrijum

Nakon razblaživanja sa 0,9%-tnim rastvorom natrijum hlorida ovaj lijek sadrži 230.6 mg natrijuma u maksimalnoj dozi od 800 mg, što odgovara 11,5% maksimalnog dnevnog unosa od 2g natrijuma prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Polisorbat

Ovaj lijek sadrži 2 mg polisorbata 80 u jednoj bočici od 80 mg, 5 mg polisorbata 80 u jednoj bočici od 200 mg i 10 mg polisorbata 80 u jednoj bočici od 400 mg, što predstavlja ekvivalentnu koncentraciju od 0,5 mg/ml. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije. Treba uzeti u obzir poznate alergije pacijenta.

Pacijenti sa COVID-19 infekcijom

• Nije ustanovljena efikasnost ovog lijeka u liječenju pacijenata sa COVID19 infekcijom koji nemaju povišene vrednosti CRP-a, vidjeti dio 5.1.
• Ovaj lijek se ne smje primjeniti kod pacijenata sa COVID-19 infekcijom koji ne primaju sistemske kortikosteroide budući da u se ovoj podgrupi povećanje smrtnosti ne može isključiti, vidjeti dio 5.1.

Infekcije

Kod pacijenata sa COVID19 infekcijom ovaj lijek se ne smije primjeniti ako istovremeno imaju drugu tešku aktivnu infekciju. Ljekarima se savjetuje oprez prilikom razmatranja odluke o primjeni tocilizumaba kod pacijenata s rekurentnim ili hroničnim infekcijama u anamnezi ili nekom drugom osnovnom bolešću (npr. divertikulitis, dijabetes i intersticijska bolest pluća) koja kod pacijenata stvara predispoziciju za infekcije.

Hepatotoksičnost

Pacijenti koji su hospitalizovani zbog COVID19 infekcije mogu imati povišene vrednosti ALTa ili ASTa. Multisistemsko otkazivanje organa koje uključuje jetru poznata je komplikacija teškog oblika COVID19 infekcije. Kod odluke o primjeni tocilizumaba potrebno je procjeniti moguće koristi liječenja COVID19 infekcije u odnosu na moguće rizike akutnog liječenja lijekom tocilizumab. Kod pacijenata sa COVID19 infekcijom i povišenim vrijednostima ALTa ili ASTa > 10 x iznad gornje granice normale liječenje tocilizumabom se ne preporučuje. Kod pacijenata sa COVID19 infekcijom potrebno je pratiti vrijednosti ALTa ili ASTa u skladu s trenutnom standardnom kliničkom praksom.

Hematološki poremećaji

Liječenje se ne preporučuje kod pacijenata sa COVID19 infekcijom koji imaju ABN < 1 x 109/l ili broj trombocita < 50 x 103/μl. Potrebno je pratiti broj neutrofila i trombocita u skladu s trenutnom standardnom kliničkom praksom, vidjeti dio 4.2.

Pedijatrijska populacija

Pacijenti sa sJIA

Sindrom aktivacije makrofaga (engl. Macrophage-activation syndrome, MAS) je ozbiljan poremećaj koji ugrožava život, a koji se može razviti kod oboljelih od sJIA. U kliničkim studijama, tocilizumab nije ispitivan kod pacijenata tokom epizode aktivnog MAS-a.

Interakcijska ispitivanja su samo rađena kod odraslih osoba.

Istovremeno davanje pojedinačne doze od 10 mg/kg tocilizumaba sa 10-25 mg MTX-a jednom nedjeljno nema klinički značajnog dejstva na izlaganje MTX-u.

Analize populacione farmakokinetike nijesu otkrile nikakvo dejstvo MTX-a, NSAIL-a ili kortikosteroida na klirens tocilizumaba.

Citokini, kao što je IL6 koji stimulišu hroničnu inflamaciju, suprimiraju ekspresiju hepatičkih CYP450 enzima. Prema tome, terapija koja snažno inhibira citokine, kao što je tocilizumab, može da pojača ekspresiju CYP450.

In vitro ispitivanja humanih hepatocita pokazala su da IL-6 dovodi do smanjenja ekspresije enzima CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Tocilizumab normalizuje ekspresiju ovih enzima.

U ispitivanju pacijenata sa RA, nedjelju dana nakon primjene jedne doze tocilizumaba nivoi simvastatina (CYP3A4) bili su sniženi za 57% i dostigli su nivo sličan ili malo viši od onog zapaženog kod zdravih ispitanika.

Kada se započinje ili prekida terapija tocilizumabom, pacijenti koji uzimaju ljekove koji se individualno podešavaju i metabolišu putem CYP450, CYP3A4, CYP1A2 ili CYP2C9 (npr.metilprednizolon, deksametazon (uz mogućnost pojave ,,sindroma obustave” nakon prekida terapije oralnim glukokortikoidima), atorvastatin, blokatori kalcijumskih kanala, teofilin, varfarin, fenprokumon, fenitoin, ciklosporin, ili benzodiazepini moraju da budu pažljivo kontrolisani jer je moguće da doze treba povećati da se održi terapijsko dejstvo. Zbog njegovog dugog poluvremena eliminacije (t1/2), dejstvo tocilizumaba na aktivnost enzima CYP450 može da se produži i nekoliko nedjelja po obustavljanju terapije.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste djelotvorna sredstva za zaštitu od trudnoće tokom liječenja i do 3 mjeseca po prestanku liječenja.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o upotrebi tocilizumaba kod trudnica. Jedno ispitivanje na životinjama pokazalo je povećani rizik od spontanih pobačaja/embriofetalne smrti pri visokoj dozi (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za humanu populaciju nije poznat.

RoActemra se ne smije koristiti tokom trudnoće, osim ako je to neophodno.

Dojenje

Nije poznato da li se tocilizumab izlučuje u mlijeku majki dojilja. Izlučivanje tocilizumaba u mlijeku životinja nije ispitivano. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom RoActemra uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.Plodnost

Dostupni neklinički podaci ne ukazuju ni na kakve učinke liječenja tocilizumabom na plodnost.

RoActemra ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama , npr. vrtoglavica (vidjeti dio 4.8).

Sažetak bezbjednosnog profila

RA, sJIA, pJIA i SOC

Najčešće prijavljena neželjena dejstva su infekcije gornjih disajnih puteva, nazofaringitis, glavobolja, hipertenzija i povišene vrijednosti ALTa.Najozbiljnija neželjena dejstva su ozbiljne infekcije, komplikacije divertikulitisa i reakcije preosjetljivosti.

COVID-19

Najčešće prijavljena neželjena dejstva su povišene vrijednosti jetrenih transaminaza, konstipacija i infekcije urinarnog trakta.

Tabelarni prikazi neželjenih dejstava

Neželjena dejstva tocilizumaba zabelježena u kliničkim ispitivanjima i/ili nakon stavljanja lijeka u promet na bazi spontano prijavljenih slučajeva, slučajeva opisanih u literaturi i slučajeva zabelježenih u sklopu programa neintervencijskih ispitivanja navedene su u Tabeli 1 i Tabeli 2 prema MedDRA klasifikaciji organskih sistema. Odgovarajuća kategorija učestalosti za svako neželjeno dejstvo definisana je kao: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (>1/10 000 i < 1/1000), veoma rijetko (<1/10 000) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti neželjenih dejstava su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

RA pacijenti

Tabela 1. Spisak neželjenih dejstava koja se javljaju kod pacijenata sa RA koji primaju tocilizumab kao monoterapiju ili u kombinaciji sa MTX-om ili drugim DMARD u dvostruko slijepom kontrolisanom periodu ili tokom postmarketinškog iskustva

*Uključuje slučajeve prikupljene kao dio rutiskog nadzora laboratorijskih analiza (vidjeti tekst ispod)

1Vidjeti dio 4.3

2Vidjeti dio 4.4

3Ova neželjena reakcija je utvrđena tokom postmarketinškog praćenja, ali nije uočena u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima. Kategorija učestalosti procijenjena je kao gornja granica intervala poverenja od 95% izračunata na osnovu ukupnog broja pacijenata izloženih tocilizumabu u kliničkim ispitivanjima.

Bolesnici s COVID-19 infekcijom

Procjena sigurnosti ovog lijeka kod pacijenata s COVID-19 infekcijom zasnovala se na 3 randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana ispitivanja (ispitivanja ML42528, WA42380 i WA42511). U tim ispitivanjima su ukupno 974 pacijenta bila izložena tocilizumabu. Prikupljanje podataka o sigurnosti primjene iz ispitivanja RECOVERY bilo je ograničeno i oni nijesu ovdje prikazani.

Sljedeća neželjena dejstva, navedena u Tabeli 2 prema MedDRA klasifikaciji sistema organa, potvrđena su na osnovu događaja koji su nastupili u najmanje 3% pacijenata liječenih tocilizumabom i češće nego kod pacijenata koji su primili placebo u objedinjenoj populaciji pogodnoj za ocjenu sigurnosti iz kliničkih ispitivanja ML42528, WA42380 i WA42511.

Tabela 2. Spisak neželjenih dejstava1 utvrđenih u objedinjenoj populaciji pogodnoj za ocjenu sigurnosti iz kliničkih ispitivanja tocilizumaba kod pacijenata s COVID-19 infekcijom2

1 Pacijenti su uključeni samo jednom u svaku kategoriju bez obzira na broj događaja

2 Uključuje potvrđena neželjena dejstva prijavljena u ispitivanjima WA42511, WA42380 i ML42528

Pacijenti sa sJIA i pJIA

Neželjeni efekti kod pacijenata sa sJIA i pJIA liječenih tocilizumabom navedeni su u Tabeli 3 i prikazani prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. Odgovarajuća učestalost za svaki neželjeni efekat definiše se sljedećim kategorijama: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10) ili manje često (≥ 1/1000 i < 1/100).

Tabela 3. Spisak neželjenih dejstava koje su se javila u kliničkim ispitivanjima pacijenata sa sJIA ili pJIA lječenih tocilizumabom u monoterapiji ili u kombinaciji s MTXom

1. Reakcije povezane s infuzijom kod pacijenata s pJIA obuhvatale su, uz ostalo, glavobolju, mučninu i hipotenziju

2. Reakcije povezane s infuzijom kod pacijenata sa sJIA obuhvatale su, uz ostalo, osip, urtikariju, dijareju, nelagodu u epigastriju, artralgiju i glavobolju

Opis odabranih neželjenih efekata

Bolesnici s RA

Infekcije

U šestomjesečnim kontrolisanim studijama stopa svih infekcija zabilježenih tokom liječenja tocilizumabom u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji sa DMARD iznosila je 127 događaja na 100 pacijent godina, u poređenju sa 112 događaja na 100 pacijent godina u grupi koja je primala placebo i DMARD. U dugoročnoj izloženosti pacijenata, ukupna stopa infekcija u grupi koja je primala tocilizumab iznosila je 108 događaja na izlaganje od 100 pacijent godina.

U šestomjesečnim kontrolisanim kliničkim studijama stopa ozbiljnih infekcija sa tocilizumabom u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji sa a DMARD iznosila je 5,3 događaja na izlaganje od 100 pacijent godina u poređenju sa 3,9 događaja na izlaganje od 100 pacijent godina u grupi koja je primala placebo plus DMARD. U ispitivanjima sa monoterapijom stopa ozbiljnih infekcija iznosila je 3,6 događaja na izlaganje od 100 pacijent godina u grupi koja je primala tocilizumab, a 1,5 događaja na izlaganje od 100 pacijent godina u grupi koja je primala MTX.

U dugoročnoj izloženosti populacije ukupna stopa ozbiljnih infekcija (bakterijske, virusne i gljivične) iznosila je 7 događaja na 100 pacijent godina. Zabilježene ozbiljne infekcije (neke sa fatalnim ishodom) uključile su aktivnu tuberkulozu, koja se može javiti kao plućno ili vanplućno oboljenje, invazivne plućne infekcije, uključujući kandidijazu, aspergilozu kokcidioidomikozni pneumocistis jirovecii, pneumoniju, celulitis, herpes zoster, gastroenteritis, divertikulitis, sepsu i bakterijski artritis. Zabilježeni su i slučajevi oportunističkih infekcija.

Intersticijska bolest pluća

Oštećena funkcija pluća može povećati rizik od razvoja infekcija. Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi intersticijske bolesti pluća (uključujući pneumonitis i pulmonalnu fibrozu), od kojih su neki imali smrtni ishod.

Gastrointestinalne perforacije

Tokom 6 mjeseci kontrolisanih kliničkih ispitivanja ukupna stopa gastrointestinalnih perforacija bila je 0,26 na 100 pacijenata-godina izloženosti terapiji tocilizumabom. U populaciji sa dugotrajnom izloženošću ukupna stopa perforacija u probavnom sistemu bila je 0,28 na 100 pacijenata-godina izloženosti. Slučajevi perforacije u probavnom sistemu pri liječenju bili su u prvom redu prijavljeni kao komplikacije divertikulitisa, uključujući generalizovani purulentni peritonitis, perforacije donjeg dijela gastrointestinalnog sistema, fistule i apsces.

Reakcije povezane sa infuzijom

Tokom šest mjeseci kontrolisanih ispitivanja neželjeni događaji povezani sa infuzijom (odabrani događaji koji se javljaju tokom ili u roku od 24 časa po davanju infuzije) zabilježeni su kod 6,9% pacijenata koji su primali tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD, odnosno kod 5,1% pacijenata koji su primali placebo plus DMARD. Događaji zabilježeni tokom infuzije prvenstveno su bili epizode hipertenzije; događaji zabilježeni u roku od 24 časa po okončanju infuzije uglavnom su uključivali glavobolju i reakcije na koži (osip, urtikarija). Ovi događaji nijesu ograničavali terapiju.

Stopa anafilaktičkih reakcija (koje su se javile kod 8/4009 pacijenata, 0,2%) bila je nekoliko puta veća sa dozom od 4 mg/kg , nego sa dozom od 8 mg/kg. Klinički značajne reakcije preosjetljivosti povezane sa primjenom tocilizumaba koje su zahtijevale prekid terapije zabilježene su kod ukupno 56 od 4009 liječenih pacijenata (1,4%)tokom kontrolisanih i otvorenih kliničkih ispitivanja. Ove reakcije su se po pravilu javljale između druge i pete infuzije tocilizumaba (vidjeti dio 4.4). Prijavljen je slučaj fatalne anafilakse tokom liječenja tocilizumabom nakon stavljanja lijeka u promet (vidi dio 4.4).

Imunogenost

U šestomjesečnim kontrolisanim kliničkim studijama, ukupno 2876 pacijenata je testirano na anti-tocilizumab antitijela. Od 46 pacijenata (1,6%) kod kojih su se razvila anti-tocilizumab antitijela, 6 su imali povezanu medicinski signifikantnu reakciju preosjetljivosti, od kojih je to kod 5 dovelo do trajnog prekida terapije. Kod 30 pacijenata (1,1%) razvila su se neutralizijuća antitijela.

Neutrofili

U šestomjesečnim kontrolisanim kliničkim studijama broj neutrofila smanjen na nivo ispod 1 x 109/ l zabilježen je kod 3.4% pacijenata koji su primali tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD u poređenju sa < 0,1% pacijenata koji su primali placebo plus DMARD. Približno polovina pacijenata kod kojih je zabilježena vrijednost ABN < 1 x 109/ l ova pojava se razvila u roku od 8 nedjelja po započinjanju terapije. Smanjenje na nivo ispod 0,5 x 109/ zabilježeno je kod 0,3% pacijenata koji su primali tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD. Prijavljene su infekcije koje su uključivale neutropeniju.

Tokom dvostruko-slijepog kontrolisanog perioda i dugotrajne izloženosti, model i incidenca smanjenja neutrofila ostala je ista kao što je uočeno u šestomjesečnim kontrolisanim kliničkim studijama.

Trombociti

U šestomjesečnim kontrolisanim studijama smanjenje broja trombocita na nivo ispod 100 x 103/ μL zabilježeno je kod 1,7% pacijenata koji su primali tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD u poređenju sa < 1% kod onih koji su primali placebo plus DMARD. Ova smanjenja nijesu bila praćena pojavama krvarenja.

Tokom dvostruko-slijepog kontrolisanog perioda i dugotrajne izloženosti, model i incidenca smanjenja trombocita ostala je ista kao što je viđeno u šestomjesečnim kontrolisanim kliničkim studijama.

Veoma rijetki slučajevi pancitopenije su se dogodili nakon stavljanja lijeka u promet.

Povećanje nivoa transaminaza jetre

Tokom šestomjesečnih kontrolisanih ispitivanja prolazna povećanja ALT/AST > 3 x GGN zabilježena su kod 2,1% pacijenata koji su primali tocilizumab 8 mg/kg u poređenju sa 4,9% pacijenata koji su primali MTX, odnosno 6,5% pacijenata koji su primali 8 mg/kg tocilizumaba plus DMARD u poređenju sa 1,5% pacijenata na terapiji placebo plus DMARD.

Dodavanje potencijalno hepatotoksičnih ljekova (npr. MTX) monoterapiji tocilizumabom dovodilo je do povećanja učestalosti ovih povećanja. Povećanje ALT-a/AST-a > 5 x GGN zabilježeno je kod 0,7% pacijenata na monoterapiji tocilizumabom, i kod 1,4% pacijenata koji su primali tocilizumab plus DMARD, od kojih je većini trajno obustavljena terapija tocilizumabom. Tokom dvostruko-slijepog kontrolisanog perioda , učestalost povišenog nivoa indirektnog bilirubina od gornje normalne granice, prikupljenog kao rutinski laboratorijski parametar, je 6.2 % kod pacijenata liječenih tocilizumabom u dozi od 8 mg/kg + DMARD. Ukupno 5.8% pacijenata je iskusilo povećanje indirektnog bilirubina > 1 do 2 x GGN a 0.4% je imalo povećanje > 2 x GGN..

Tokom dvostruko slijepog kontrolisanog perioda te tokom dugotrajne izloženosti, obrazac i učestalost povišenja vrijednosti ALTa/ASTa u skladu su sa onim što je uočeno u 6-mjesečnim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima.

Parametri lipida

Tokom šest mjeseci kontrolisanih ispitivanja, povećanje parametara lipida kao što su ukupni holesterol, trigliceridi, LDL holesterol, i/ili HDL holesterol bila je česta pojava. Sa rutinskim laboratorijskim praćenjem približno 24% pacijenata koji su primali tocilizumab u kliničkim ispitivanjima imali su održano povećanje ukupnog holesterola ≥ 6.2 mmol/ l, a 15% su imali trajno povećanje LDL na ≥ 4.1 mmol/ l. Povećanje parametara lipida reagovalo je na primjenu agenasa za snižavanje nivoa lipida.

Tokom dvostruko slijepog kontrolisanog perioda te tokom dugotrajne izloženosti, obrazac i učestalost povećanja lipidnih parametara u skladu su sa onim što je uočeno u 6-mjesečnim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima.

Kožne reakcije

Rijetki slučajevi Stevens-Johnsonovog sindroma su zabilježeni nakon stavljanja lijeka u promet.  

Pacijenti sa COVID-19 infekcijom

Infekcije

U cjelokupnoj populaciji pogodnoj za procjenu bezbjednosti iz ispitivanja ML42528, WA42380 i WA42511 stope događaja infekcije/ozbiljne infekcije bile su ujednačene kod pacijenata sa COVID-19 infekcijom koji su primili tocilizumab (30,3%/18,6%, n=974) i onih koji su primili placebo (32,1%/22,8%, n=483).

Bezbjednosni profil zapažen u grupi koja je na početku ispitivanja primala sistemske kortikosteroide bio je u skladu sa bezbednosnim profilom tocilizumaba u ukupnoj populaciji prikazanoj u Tabeli 2. U ovoj podgrupi su se infekcije i ozbiljne infekcije javile u 27,8% odnosno 18,1% pacijenata lječenih intravenskom primjenom tocilizumaba u odnosu na 30,5% odnosno 22,9% pacijenata koji su primili placebo.

Odstupanja laboratorijskih vrijednosti

Incidenca odstupanja vrijednosti laboratorijskih parametara generalno je bila slična kod pacijenata sa COVID19 infekcijom koji su u randomizovanim, dvostruko slijepim, placebom kontrolisanim ispitivanjima primili jednu ili dvijeintravenske. doze tocilizumaba i onih koji su primili placebo, uz malobrojne izuzetke. Smanjenje broja trombocita i neutrofila kao i povišenja vrijednosti ALTa i ASTa bila su češća kod pacijenata koji su intravenski primili tocilizumab nego kod onih koji su primili placebo (videti dijelove 4.2 i 4.4).

Pedijatrijska populacija

Neželjena dejstva kod pacijenata sa pJIA i sJIA generalno su bila slična onima zabilježenim kod pacijenata sa RA, vidjeti dio 4.8.

Opis odabranih neželjenih efekata kod pacijenata s pJIA

Bezbjednosni profil intravenske primjene tocilizumaba u pJIA ispitan je kod 188 pacijenata u uzrastu od 2 do 17 godina. Ukupna izloženost pacijenata iznosila je 184,4 pacijent-godina. Učestalost neželjenih dejstava kod pacijenata sa pJIA prikazana je u Tabeli 3. Vrste neželjenih dejstava kod pacijenata sa pJIA bile su slične onima zabilježenim kod pacijenata sa RA i sJIA. Epizode nazofaringitisa, glavobolje, mučnine i smanjenog broja neutrofila prijavljene su češće u populaciji sa pJIA nego u odrasloj populaciji sa RA. Povišene vrijednosti holesterola prijavljene su manje često u populaciji sa pJIA nego u odrasloj populaciji sa RA.

Infekcije

Stopa infekcija u cjelokupnoj populaciji izloženoj tocilizumabu iznosila je 163,7 na 100 pacijentgodina. Najčešće zabilježeni događaji bili su nazofaringitis te infekcije gornjih disajnih puteva. Stopa ozbiljnih infekcija bila je brojčano viša kod pacijenata tjelesne težine < 30 kg liječenih tocilizumabom u dozi od 10 mg/kg (12,2 na 100 pacijentgodina) nego kod bolesnika tjelesne težine ≥ 30 kg liječenih tocilizumabom u dozi od 8 mg/kg (4,0 na 100 pacijentgodina). Učestalost infekcija koje su dovele do prekida liječenja takođe je bila brojčano viša kod pacijenata tjelesne težine < 30 kg liječenih tocilizumabom u dozi od 10 mg/kg (21,4%) nego kod pacijenata tjelesne težine ≥ 30 kg liječenih tocilizumabom u dozi od 8 mg/kg (7,6%).

Reakcije povezane sa infuzijom

Kod pacijenata sa pJIA reakcije povezane sa infuzijom definišu se kao svi događaji koji se pojavljuju tokom infuzije ili u roku od 24 sata nakon infuzije. U cjelokupnoj populaciji izloženoj tocilizumabu, kod 11 su se pacijenata (5,9%) reakcije na infuziju javile tokom infuzije, a kod njih 38 (20,2%) unutar 24 sata nakon infuzije. Najčešći događaji koji su se javljali tokom infuzije bili su glavobolja, mučnina i hipotenzija, a unutar 24 sata nakon infuzije vrtoglavica i hipotenzija. Neželjene reakcije primijećene tokom ili unutar 24 sata nakon infekcije generalno su bile slične po prirodi kao one zabilježene kod pacijenata sa RA i sJIA, vidjeti dio 4.8.

Nijesu prijavljene klinički značajne reakcije preosjetljivosti povezane sa tocilizumabom koje bi zahtijevale prekid liječenja.

Imunogenost

Kod jednog pacijenta u grupi tjelesne težine < 30 kg koji je primao dozu od 10 mg/kg razvila su se pozitivna antitijela na tocilizumab, ali se pritom nije pojavila reakcija preosjetljivosti; pacijent se nakon toga povukao iz ispitivanja.

Neutrofili

Prilikom rutinskog laboratorijskog praćenja cjelokupne populacije izložene tocilizumabu, kod 3,7% pacijenata uočeno je smanjenje broja neutrofila na nivo niži od 1 x 109/l.

Trombociti

Prilikom rutinskog laboratorijskog praćenja cjelokupne populacije izložene tocilizumabu, kod 1% pacijenata primjećeno je smanjenje broja trombocita na ≤ 50 x 103/µl, ali nijesu zabilježeni povezani događaji krvarenja.

Povišene vrijednosti transaminaze jetre

Prilikom rutinskog laboratorijskog praćenja cjelokupne populacije izložene tocilizumabu primijećen je povišen nivo ALT-a odnosno AST-a ≥ 3 x iznad gornje granice normale u 3,7% odnosno < 1% pacijenata.

Vrijednosti lipida

Prilikom rutinskog laboratorijskog praćenja intravenske primjene tocilizumaba u studiji WA19977, kod 3,4% i 10,4% pacijenata je primijećeno povišenje vrijednosti LDL holesterola ≥ 130 mg/dl u odnosu na početne vrijednosti i vrijednosti ukupnog holesterola ≥ 200 mg/dl u bilo kom trenutku tokom trajanja studije.

Opis odabranih neželjenih dejstava kod pacijenata s sJIA

Bezbjednosni profil intravenske primjene tocilizumabakod sJIA je ispitivana kod 112 pacijenata starosti od 2 do 17 godina. U dvostruko slijepoj kontrolisanoj studijii koja je trajala 12 nedjelja, 75 pacijenata primilo terapiju je tocilizumabom (8mg/kg ili 12 mg/kg na osnovu tjelesne težine). Nakon 12 nedjelja ili u vrijeme prelaska s placeba na tocilizuimab, zbog pogoršanja bolesti, pacijenti su nastavljali liječenje u otvorenom produžetku studije.

Generalno, neželjenje reakcije kod oboljelih od sJIA bile su sličnog tipa kao kod oboljelih od RA. Učestalost NRL kod pacijenata sa sJIA prikazana je u Tabeli 3. U poređenju sa odraslom populacijom sa RA, kod pacijenata sa sJIA češće su se javljali nazofaringitis, smanjen broj neutrofila, povišene vrijednosti jetrenih transaminaza i dijareja. Povišene vrijednosti holesterola manje su često prijavljivane kod populacije sa sJIA nego kod odrasle populacije sa RA.

Infekcije

Tokom 12- to nedjelje kontrolisane studije, učestalost svih infekcija u grupi pacijenata koji su primali tocilizumab intravenskim putem je bila 344,7 na 100 pacijent godina, u poređenju sa 287,0 na 100 pacijent godina u grupi koja je primala placebo. Tokom otvorene faze produžetka studije (dijela II), ukupna stopa infekcija je ostala slična, sa 306,6 na 100 pacijent godina.

Tokom 12- to nedjeljne kontrolisane studije, učestalost ozbiljnih infekcija u grupi pacijenata koja je primala tocilizumab intravenskim putem je bila 11.5 na 100 pacijent godina. Tokom jedne godine otvorenog produžetka studije, ukupna učestalost ozbilnih infekcija je ostala na stabilnom nivou sa 11.3 na 100 pacijent godina. Prijavljene ozbiljne infekcije su bile slične kao kod oboljelih od RA, uz dodatnu pojavu varičele i zapaljenja srednjeg uha.

Reakcije povezane sa infuzijom

Reakcije povezane sa infuzijom se definišu kao svi događaji koji se pojave tokom infuzije ili u roku od 24 sata nakon infuzije. U 12- to nedjeljnoj kontrolisanoj studiji, 4% pacijenata iz grupe koja je primala tocilizumab imala je pomenute događaje koji su se javili tokom infuzije. Jedan događaj (angioedem) je smatran ozbiljnim i životno ugrožavajućim i pacijent je isključen iz studije.

U 12- to nedjeljnoj kontrolisanoj studiji, 16% pacijenata iz grupe koja je primala tocilizumab i 5.4% pacijenata iz grupe koja je primala placebo, imala je događaje koji su se javili 24 sata nakon infuzije. U grupi koja je primala tocilizumab neželjeni događaji su uključivali, uz ostala osip, urtikariju, dijareju, neprijatan osećaj u epigastrijumu, artralgiju i glavobolju. Jedan od ovih neželjenih događaja, urtikarija, se smatra ozbiljnim.

Klinički značajne reakcije hipersenzitivnosti povezane sa primjenom tocilizumaba, koje su zahtijevale obustavu terapije, prijavljene su kod 1 od 112 pacijenata (< 1%) koji su primali tocilizumab tokom kontrolisane studije, uključujući i otvoreni produžetak studije.

Imunogenost

Svih 112 pacijenata je na početku testirano na anti-tocilizumab antitjela. Dva pacijenta su razvila anti- tocilizumab antitijela, a jedan od ovih pacijenata je imao hipersenzitivnu reakciju, koja je dovela do isključenja terapije. Moguće je da je incidencija pojave anti- tocilizumab antitijela potcijenjena, zbog toga što tocilizumab ometa ispitivanje, i zbog viših koncentracija tocilizumaba kod djece u odnosu na odrasle.

Neutrofili

Tokom rutinskog praćenja laboratorijskih rezultata u 12-to nedjeljnoj kontrolisanoj studiji, primijećeno je smanjenje broja neutrofila ispod 1x109/l kod 7% pacijenata u grupi koja je primala tocilizumab, a nije bilo smanjenja u grupi koja je primala placebo.

U otvorenom produžetku studije, primijećeno je smanjenje broja neutrofila ispod 1x109/l kod 15% pacijenata u grupi koja je primala tocilizumab.

Trombociti

Tokom rutinskog praćenja laboratorijskih rezultata u 12-to nedjeljnoj kontrolisanoj studiji, 3% pacijenata u grupi koja je primala placebo i 1% pacijenata u grupi koja je primala tocilizumab imalo je smanjenje broja trombocita za ≤ 100 x 103/ µl.

U otvorenom produžetku studije, smanjenja u broju trombocita ispod 100 x 103/ µl javilo se kod 3% pacijenata u grupi koja je primala tocilizumab, bez prateće pojave krvarenja.

Povećanje vrijednosti transaminaza jetre

Tokom rutinskog praćenja laboratorijskih rezultata u 12- to nedjeljnoj kontrolisanoj fazi, povišen nivo ALT i AST > 3 x iznad gornje granice javilo se kod 5% tj 3 % pacijenata, redom, u grupi koja je primala tocilizumab i kod 0% u grupi koja je primala placebo.

U otvorenom produžetku studije povišen nivo ALT i AST > 3 x iznad gornje granice javilo se kod 12% tj 4 % pacijenata, redom, u grupi koja je primala tocilizumab.

Imunoglobulin G

Nivo IgG se smanjuje tokom terapije. Smanjenje vrijednosti do donje granice normalnog se javilo kod 15 pacijenata u nekom trenutku u studiji.

Parametri lipida

Tokom rutinskog praćenja laboratorijskih rezultata u 12- to nedjeljnoj kontrolisanoj studiji (studija protokola WA18221), kod 13,4% pacijenata je primijećeno povišenje vrijednosti LDL holesterola ≥ 130 mg/dl, a kod njih 33.3% povišenje vrijednosti ukupnog holesterola ≥ 200 mg/dl u bilo kom trenutku tokom liječenja ispitivanim lijekom.

Tokom otvorene faze produžetka studije WA18221, kod 13,2% pacijenata je nakon početka liječenja zabilježeno povišenje vrijednosti LDL holesterola na ≥ 130 mg/dl, dok je kod 27,7 pacijenata došlo do povećanja vrijednosti ukupnog holesterola na ≥ 200 mg/dl u bilo kom trenutku tokom trajanja studije.

Pacijenti sa SOC

Bezbjednost primjene tocilizumaba kod pacijenata sa SOC je procijenjena kroz retrospektivnu analizu podataka iz kliničkih studija gdje je 51 pacijent bio na terapiji intravenskim tocilizumabom u dozi od 8mg/kg (12mg/kg za pacijente čija je tjelesna masa manja od 30kg) sa ili bez dodatka visokih doza kortikosteroidnih ljekova za ozbiljni ili životno-ugrožavajući SOC posredovan himernim antigenskim T-ćelijskim receptorom. Medijana broja doza tocilizumaba koja je bila primijenjena je 1 (opseg: 1-4 doze).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Podaci o predoziranju tocilizumabomsu ograničeni. Jedan slučaj nehotičnog predoziranja zabilježen je kod pacijenta sa multiplim mijelomom koji je primio dozu od 40 mg/kg. Nijesu zabilježene nikakve neželjene reakcije.

Nijesu zabilježene nikakve teške neželjene reakcije kod zdravih dobrovoljaca koji su primali pojedinačne doze najviše do 28 mg/kg, iako je primjećena pojava neutropenije koja ograničava dozu.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, inhibitori interleukina

ATC kod: L04AC07

Mehanizam dejstva

Tocilizumab se specifično vezuje za IL6 receptore (sIL6R i mIL6R) i solubilne i one vezane za membranu. Pokazano je da tocilizumab inhibira signaliziranje posredovano preko sIL6R i mIL6R. IL-6 je pleiotropni pro-inflamatorni citokin koji proizvodi veliki broj ćelija, uključujući i T- i B-ćelije, monocite i fibroblaste. IL-6 je uključen u različite fiziološke procese kao što je aktivacija T-ćelija, indukcija sekrecije imunoglobulina, indukcija sinteze proteina u akutnoj hepatičkoj fazi i stimulacija hemopoeze. IL-6 je doveden u vezu i sa patogenezom bolesti koje uključuju zapaljenske bolesti, osteoporozu i neoplazije.

Farmakodinamički efekti

U kliničkim ispitivanjima sa tocilizumabom kod pacijenata sa RA, primijećeni su brzi pad CRP, brzine sedimentacije eritrocita serumskog amiloida A (SAA) i fibrinogena. U skladu sa dejstvom na reaktante akutne faze, terapija tocilizumabom povezana je i sa smanjenjem broj trombocita u normalnim okvirima. Zabilježen je i porast nivoa hemoglobina, tako što tocilizumab smanjuje dejstvo IL-6 na produkciju hepcidina i tako povećava raspoloživost gvožđa. Kod liječenja pacijenata, do smanjenja vrijednosti CRP-a u granicama normale, dolazilo je već tokom druge nedjelje, a ovo smanjenje je održavano tokom cijelog trajanja terapije.

Kod zdravih ispitanika koji su primali tocilizumab u dozama od 2 do 28 mg/kg apsolutni broj neutrofila smanjio se na najnižu vrijednost 3 do 5 dana nakon primjene. Nakon toga neutrofili su se ponovo približavali početnoj vrijednosti, pri čemu je porast zavisio od doze. Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom primijećen je sličan obrazac apsolutnog broja neutrofila nakon primjene tocilizumaba (vidjeti dio 4.8).

Kod pacijenata sa COVID-19 infekcijom koji su primili jednu intravensku dozu tocilizumaba od 8 mg/kg, smanjenja vrijednosti CRP do onih u normalnom rasponu bila su vidljiva već sedmog dana.

RA pacijenti

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efikasnost tocilizumaba za ublažavanje znakova i simptoma RA procijenjivana je u pet randomiziranih, dvostruko-slijepih, multicentričnih studija. U studije I-V uključeni su pacijenti uzrasta  18 godina kod kojih je aktivni RA dijagnostikovan po kriterijumima Američkog koledža za reumatologiju (ACR) i koji su prije uvođenja terapije (bazalni nivo) imali najmanje osam osjetljivih i šest otečenih zglobova.

U studiji I, tocilizumab je davan intravenski jednom u četiri nedjelje kao monoterapija. U studijama II, III i V, tocilizumab je davan intravenski jednom u četiri nedjelje u kombinaciji sa MTX-om u poređenju sa grupama koje su primale placebo i MTX. U studiji IV, tocilizumab je davan intravenski jednom u četiri nedjelje u kombinaciji sa drugim DMARD u poređenju sa grupama koje su primale placebo i druge DMARD. Primarna krajnja tačka u svakoj od ovih pet studija bio je procenat pacijenata koji su postigli odgovor ACR20 posle 24 nedjelje.

Studijom I obuhvaćeno je 673 pacijenata koji nijesu primali MTX u periodu od šest mjeseci prije randomizacije i kojima terapija MTX nije obustavljena kao rezultat klinički važnih toksičnih dejstava ili odsustva odgovora. Većina ovih pacijenata (67%) ranije nikada nijesu primali MTX. Primjenjivane su doze od 8 mg/kg tocilizumaba jednom u četiri nedjelje, kao monoterapija. Poredbena grupa primala je MTX jednom nedjeljno (doza titrirana od 7,5 mg do maksimalnih 20 mg nedjeljno tokom perioda od osam nedjelja).

Studijom II, koja je trajala dvije godine i imala planirane analize 24. , 52. nedjelje i 104. nedjelje, obuhvaćeno je 1196 pacijenata čiji klinički odgovor na MTX nije bio adekvatan. Doze od 4 ili 8 mg/kg tocilizumaba ili placebo davane su jednom u četiri nedjelje, koristeći „slijepu“ metodu, tokom 52 nedjelje u kombinaciji sa stabilnim MTX-om (10 mg do 25 mg nedjeljno). Nakon 52. nedjelje, u otvorenoj fazi ispitivanja svi su pacijenti mogli primati tocilizumab u dozi od 8 mg/kg. Od pacijenata koji su dovršili ispitivanje i koji su prvobitno randomizovani za placebo + MTX, njih 86% primalo je u drugoj godini u otvorenoj fazi ispitivanja tocilizumab u dozi od 8 mg/kg. Primarna krajnja tačka 24. nedjelje bio je procenat pacijenata koji su postigli odgovor ACR 20. Poslije 52 nedkelje, ko-primarne krajnje tačke bile su prevencija oštećenja zglobova i poboljšanje fizičke funkcije.

Studijom III obuhvaćeno je 623 pacijenata koji su imali neadekvatan klinički odgovor na MTX. Doze od 4 ili 8 mg/kg tocilizumaba ili placebo davane su jednom u četiri nedjelje u kombinaciji sa stabilnim MTX-om (10 mg do 25 mg nedjeljno).

Studijom IV obuhvaćeno je 1220 pacijenata koji su imali neadekvatan odgovor na tekuću reumatološku terapiju uključujući i jedan ili više DMARD. Doze od 8 mg/kg tocilizumaba ili placebo davane su jednom u četiri nedjelje u kombinaciji sa stabilnim DMARD.

Studijom V obuhvaćeno je 499 pacijenata koji su imali neadekvatan klinički odgovor na terapiju antagonistima TNF. Terapija antagonistima TNF obustavljena je prije randomizacije. Doze od 4 ili 8 mg/kg tocilizumaba ili placebo davane su jednom u četiri nedjelje u kombinaciji sa stabilnim MTX-om (10 mg do 25 mg nedjeljno).

Klinički odgovor

U svim studijama, pacijenti koji su primali tocilizumab 8 mg/kg imali su statistički značajno više stope odgovora ACR 20, 50, 70 poslije šest mjeseci u poređenju sa kontrolom (Tabela 3). U studiji I, superiornost tocilizumaba 8 mg/kg prikazana je i u poređenju sa aktivnim poredbenim lijekom, MTX.

Terapijsko dejstvo bilo je slično kod pacijenata nezavisno od statusa reumatoidnog faktora, godina starosti, pola, rase, broja prethodnih terapija ili stanja bolesti. Vrijeme do početka dejstva bilo je kratko (već od 2. nedjelje), a veličina odgovora nastavljala je da se popravlja tokom trajanja terapije. Kontinuirani trajni odgovor zabilježen je tokom više od 3 godine i u otvorenim produžecima studija I-V.

Kod pacijenata koji su primali tocilizumab 8 mg/kg, značajna poboljšanja zabilježena su u svim individualnim komponentama odgovora ACR uključujući broj osjetljivih i otečenih zglobova, globalnu procjenu pacijenta i ljekara, indekse onesposobljenosti, procjenu bola i CRP u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo plus MTX ili druge DMARD u svim studijama.

Pacijenti u studijama I – V imali su srednji Skor aktivnosti bolesti (DAS28) od 6,5–6,8 prije uvođenja terapije (osnovni nivo). Značajno smanjenje DAS28 u odnosu na ovaj osnovni, predterapijski nivo (srednje poboljšanje) od 3,1–3,4 zabilježeni su kod pacijenata liječenih tocilizumabom u poređenju sa kontrolnim bolesnicima (1,3-2,1). Procenat pacijenata koji su postizali kliničku remisiju po DAS28 (DAS28 < 2,6) bio je značajno veći kod pacijenata koji su primali tocilizumab (28–34%) u poređenju sa 1–12% kod kontrolnih pacijenata poslije 24 nedjelje. U studiji II, 47% pacijenata postiglo je DAS28 < 2,6 posle 52 nedjelje, u poređenju sa 33% pacijenata posle 24 nedjelje.

U objedinjenoj analizi studija II, III i IV, procenat pacijenata koji su postigli odgovor ACR 20, 50 i 70 bio je značajno veći (59% prema 50%, 37% prema 27%, i 18% prema 11%, po studijama) u grupi tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD prema grupi tocilizumab 4 mg/kg plus DMARD (p< 0,03). Isto tako, procenat pacijenata koji su postigli remisiju DAS 28 (DAS28 < 2,6) bio je značajno veći (31% prema 16%) kod pacijenata koji su primali tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD nego kod pacijenata koji su primali tocilizumab 4 mg/kg plus DMARD (p< 0,0001).

Tabela 4. ACR odgovori u studijama u kojima su kontrole bili placebo-/MTX-/DMARD (% pacijenata)

TCZ - Tocilizumab

MTX- Metotreksat

PBO- Placebo

DMARD - Anti-reumatski ljekovi koji modifikuju bolest

** - p< 0,0 1, TCZ prema PBO + MTX/DMARD

***- p< 0,0001, TCZ prema PBO + MTX/DMARD

Značajan klinički odgovor

Nakon dvije godine liječenja tocilizumabom u kombinaciji sa MTXom, 14% pacijenata postiglo je značajan klinički odgovor (održavanje ACR70 odgovora 24 nedjelje ili duže).

Radiografski odgovor

U Studiji II, kod pacijenata sa neadekvatnim odgovorom na MTX, inhibicija strukturnog oštećenja zglobova procjenjivana je radiografski i izražena kao promjena modifikovanog Šarpovog skora i njegovih komponenti, skora erozije i skora sužavanja zglobnog prostora. Inhibicija strukturnog oštećenja zglobova pokazana je u značajno manjoj radiografskoj progresiji kod pacijenata koji su primali tocilizumab u poređenju sa kontrolom (Tabela 5).

U otvorenoj fazi produžetka ispitivanja II inhibicija progresije strukturnog oštećenja zglobova kodpacijenata koji se liječe tocilizumabom u kombinaciji s MTX-om održana je i u drugoj godini liječenja.Srednja promjena ukupnog rezultata na Šarp-Genantovoj skali u odnosu na početnu vrijednost u 104. nedjelji bila je značajno manja za pacijente randomizovane u grupu koja je primala tocilizumab u doziod 8 mg/kg u kombinaciji s MTX-om (p < 0,0001) u poređenju s bolesnicima koji su randomizovani ugrupu koja je primala placebo i MTX.

Tabela 5. Srednje radiografske promjene tokom 52 nedjelje u Studiji II

PBO- Placebo

MTX- Metotreksat

TCZ- Tocilizumab

JSN- Sužavanje prostora u zglobu

*- p≤ 0,0001, TCZ prema PBO + MTX

** - p< 0,005, TCZ prema PBO + MTX

Nakon jednogodišnjeg liječenja tocilizumabom u kombinaciji s MTX-om, kod 85% pacijenata (n=348) nije došlo do napredovanja strukturalnog oštećenja zglobova, definisano promjenom ukupnog rezultata po Šarp skali od nula ili manje, u poređenju sa 67% pacijenata liječenih placebom u kombinaciji sa MTX-om (n=290) (p  0,001). Efekat je održan i nakon dvije godine liječenja (83%; n=353). U devedeset i tri posto (93%; n=271) pacijenata nije došlo do napredovanja između 52. i 104. nedjelje.

Ishodi povezani sa zdravljem i kvalitetom života

Pacijenti lječeni tocilizumabom prijavili su poboljšanje u svim ishodima vezanim za procjenu samog pacijenta (Indeks po upitniku za procjenu zdravstvene onesposobljenosti; engl. Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI), i po Kratkoj formi ,,Upitnika-36“ (SF-36 -Short form36) i Funkcionalnoj procjeni terapije hroničnih bolesti (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, FACIT). Statistički značajno poboljšanje skorova HAQ-DI zabilježeno je kod pacijenata koji su primali tocilizumabu poređenju sa pacijentima liječenim DMARD. Tokom otvorene faze Studije II, poboljšanje funkcionalnog stanja održano je i do 2 godine. U 52. nedjelji srednja promjena prema HAQ-DI bila je -0,58 u grupi koja je primala tocilizumab u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji s MTXom, u poređenju sa -0,39 u grupi koja je primala placebo u kombinaciji sa MTXom. Srednja promjena prema HAQ-DI održana je u 104. nedjelji u grupi koja je primala tocilizumab u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji sa MTXom (-0,61).

Nivoi hemoglobina

Nije zabilježeno statistički značajno povećanje nivoa hemoglobina kod pacijenata koji su primali tocilizumab u poređenju sa onima koji su primali DMARD (p< 0,0001) 24. nedjelje. Srednji nivoi hemoglobina povećani do druge nedjelje ostali su u normalnom rasponu sve do 24. nedjelje.

Tocilizumab u poređenju sa adalimumabom u monoterapiji

U Studiji VI (WA19924), dvostruko slijepoj studiji u trajanju od 24 nedjelje u kojoj se poredila monoterapija tocilizumabom sa monoterapijom adalimumabom, ocijenjeno je 326 pacijenata sa RA koji nijesu podnosili MTX ili kod kojih se nastavak liječenja MTX-om smatrao neprikladnim (uključujući pacijente sa neprimjerenim odgovorom na MTX). Pacijenti u tocilizumab grupi primali su intravensku infuziju tocilizumaba (8 mg/kg) svake 4 nedjelje te subkutanu injekciju placeba svake 2 nedjelje. Pacijenti u adalimumab grupi primali su subkutanu injekciju adalimumaba (40 mg) svake 2 nedjelje te intravensku infuziju placeba svake 4 nedjelje. U poređenju s adalimumabom, liječenje tocilizumabom imalo je statistički značajan superioran efekat na kontrolu aktivnosti bolesti od početka liječenja do 24. nedjelje za primarnu krajnju tačku – promjenu vrijednosti DAS28 – te za sve sekundarne krajnje tačke (Tabela 6).

Tabela 6: Rezultati efikasnosti za Studiju VI (WA19924)

ap-vrijednost je prilagođena prema području i trajanju RA za sve krajne tačke te dodatno za početnu vrijednost za sve sljedeće krajnje tačke

b Za podatke koji nedostaju imputiran je broj pacijenata bez odgovora. Za kontrolu multipliciteta koristila se BonferroniHolmova korekcija.IV = intravenski

SC = subkutano

TCZ = tocilizumab

ADA = adalimumab

Tocilizumab i adalimumab imali su sličan ukupan profil kliničkih neželjenih događaja. Udio pacijenata sa ozbiljnim neželjenim događajima bio je izjednačen između obje ispitivane grupe (tocilizumab 11,7%, adalimumab 9,9%). Vrste neželjenih reakcija u grupi koja je primala tocilizumab bile su u skladu sa poznatim profilom bezbjednosti tocilizumaba, a NRL su prijavljivane sa sličnom učestalošću kao u Tabeli 1. Veća učestalost infekcija i infestacija prijavljena je u grupi koja je primala tocilizumab (48% naspram 42%), a nije bilo razlike u učestalosti ozbiljnih infekcija (3,1%). Obje ispitivane grupe izazvale su isti obrazac promjena u laboratorijskim bezbjedonosnim parametrima (smanjeni broj neutrofila i trombocita, povišene vrijednosti ALT-a, AST-a i lipida). Međutim, veličina promjene i učestalost opaženih poremećenih vrijednosti bili su veći u grupi koja je primala tocilizumab nego u onoj koja je primala adalimumab. Kod četiri (2,5%) pacijenta u grupi koja je primala tocilizumab te kod dva (1,2%) pacijenta koja su primala adalimumab primijećen je smanjen broj neutrofila gradusa 3 ili 4 prema CTC-u. Kod jedanaest (6,8%) pacijenata koji su primali tocilizumab te kod pet (3,1%) pacijenata koji su primali adalimumab primjećene su povišene vrijednosti ALT-a gradusa 2 ili više prema CTC-u. Srednje povišenje vrijednosti LDL-a u odnosu na početnu vrijednost iznosilo je 0,64 mmol/l (25 mg/dl) kod pacijenata koji su primali tocilizumab te 0,19 mmol/l (7 mg/dl) kod pacijenata koji su primali adalimumab. Bezbjednost primjećena u grupi koja je primala tocilizumab bila je u skladu sa poznatim bezbjedonosnim profilom tocilizumaba pa nijesu primijećene nove niti neočekivane neželjene reakcije (vidjeti Tabelu 1).

Pacijenti u ranoj fazi RA koji prethodno nijesu bili liječeni MTXom

U Studiji VII (WA19926), 2godišnoj Studiji sa planiranom primarnom analizom u 52. nedjelji, ocijenjena su 1162 odrasla pacijenta sa umjerenim do teškim oblikom aktivnog RA u ranoj fazi (srednje trajanje bolesti ≤ 6 mjeseci) koji prethodno nijesu bili liječeni MTXom. Približno 20% pacijenata prethodno je liječeno drugim DMARDovima osim MTXa. U ovoj Studiji se ocjenjivala efikasnost kombinovane terapije tocilizumabom za intravensku primjenu u dozi od 4 ili 8 mg/kg svake 4 nedjelje i MTXom, monoterapije tocilizumabom za intravensku primjenu u dozi od 8 mg/kg te monoterapije MTXom na smanjenje znakova i simptoma te brzine progresije oštećenja zglobova tokom 104 nedjelje. Primarna krajnja tačka bio je procenat pacijenata koji su postigli remisiju DAS28 (DAS28 < 2,6) u 24. nedjelji. Primarnu krajnju tačku postigao je značajno veći procenat pacijenata u grupi koja je primala tocilizumab u dozi od 8 mg/kg + MTX i u grupi koja je primala monoterapiju tocilizumabom nego u grupi koja je primala samo MTX. Grupa koja je primala tocilizumab u dozi od 8 mg/kg i MTX takođe je postigla statistički značajne rezultate za sve ključne sekundarne krajnje tačke. U poređenju sa monoterapijom MTXom, grupa koja je primala monoterapiju tocilizumabom u dozi od 8 mg/kg postigla je brojčano veće odgovore za sve sekundarne krajnje tačke, uključujući radiološke mjere ishoda. U ovoj Studiji je kao unaprijed određena eksploracijska mjera ishoda analizirana i remisija prema ACR/EULAR kriterijumima (definisana u skladu sa principima Booleove algebre i u skladu sa indeksom aktivnosti bolesti), pri čemu su viši odgovori primjećeni u grupama koje su primale tocilizumab. Rezultati iz Studije VII prikazani su u Tabeli 7.

Tabela 7: Rezultati efikasnosti za Studiju VII (WA19926) kod pacijenata u ranoj fazi RA koji prethodno nijesu bili liječeni MTXom

mTSS - modifikovani ukupni zbroj bodova na Sharp skali

JSN - stepen suženja zglobnog prostoraTCZ - tocilizumab

MTX - metotreksat

ACR - kriteriji Američkog društva za reumatologiju

Sva poređenja efikasnosti naspram placeba + MTXa. ***p≤0,0001; **p<0,001; *p<0,05;

‡p-vrijednost < 0,05 naspram placeba + MTXa, ali je mjera ishoda bila eksploracijska (nije uključena u hijerarhiju statističkih testova i zbog toga nije kontrolisana za multiplicitet)

COVID-19

Klinička efikasnost

RECOVERY (randomizirana ocjena terapije za COVID-19) - kolaborativno grupno ispitivanje kod hospitalizovanih odraslih osoba kojima je dijagnostikovan COVID-19

RECOVERY je bilo veliko, randomizovano, kontrolisano, otvoreno, multicentrično, platformno ispitivanje sprovedeno u Ujedinjenom Kraljevstvu radi procjene efikasnosti i bezbjednosti potencijalnih terapija kod hospitalizovanih odraslih pacijenata s teškim oblikom COVID19 infekcije. Svi pogodni pacijenti primali su uobičajenu terapiju te su podvrgnuti početnoj (glavnoj) randomizaciji. Pacijenti pogodni za uključivanje u ispitivanje imali su klinički suspektnu ili laboratorijski potvrđenu infekciju virusom SARSCoV2 te nijesu imali medicinskih kontraindikacija ni za jednu od terapija. Pacijenti s kliničkim dokazima progresivne bolesti COVID19 (koja se definiše kao kao zasićenost kiseonikom < 92% na sobnom vazduhu ili primjena terapije kiseonikom i CRP ≥ 75 mg/l) kvalifikovali su se za drugu randomizaciju u grupu koja je intravenski primala tocilizumab ili samo uobičajenu terapiju.

Analize efikasnosti sprovedene su u populaciji predviđenoj za liječenje (engl. intent-to-treat, ITT), koju je činilo 4116 pacijenata, od kojih su 2022 pacijenta randomozovana u grupu koja je primala tocilizumab + uobičajenu terapiju, a njih 2094 u grupu koja je primala samo uobičajenu terapiju. Početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti u ITT populaciji bile su dobro ujednačene među tretiranim grupama. Srednja vrijednost starosti učesnika bila je 63,6 godina (standardno odstupanje [SD] 13,6 godina). Većina pacijenata bili su muškarci (67%) i belci (76%). Medijan (raspon) vrijednosti CRPa iznosio je 143 mg/l (75-982).

Na početku ispitivanja 0,2% (n=9) bolesnika nije primalo terapiju kiseonikom, kod 45% bolesnika bila je potrebna terapija niskoprotočnim kiseonikom, kod 41% bolesnika bila je potrebna neinvazivna ventilacija ili terapija visokoprotočnim kiseonikom, a kod 14% bolesnika bila je potrebna invazivna mehanička ventilacija; za 82% bolesnika prijavljeno je da su primali sistemske kortikosteroide (što se definisalo kao pacijenti koji su započeli liječenje sistemskim kortikosteroidima ili pre ili u trenutku randomizacije). Najčešći komorbiditeti bili su dijabetes (28,4%), srčana bolest (22,6%) i hronična plućna bolest (23,3%).

Primarni ishod bilo je vrijeme do smrti do 28. dana. Mjera opasnosti za grupu koja je primala tocilizumab + uobičajenu terapiju u poređenju sa grupom koja je primala samo uobičajenu terapiju iznosio je 0,85 (95% CI: 0,76 do 0,94), što je statistički značajan rezultat (p0,0028). Procijenjena vjerovatnoća smrti do 28. dana iznosila je 30,7% u grupi koja je primala tocilizumab, a u grupi koja je primala uobičajenu terapiju 34,9%. Procjenjena razlika u riziku bila je 4,1% (95% CI: 7,0% do 1,3%), što je u skladu s primarnom analizom. Mjera opasnosti u unaprijed specificiranoj podgrupi pacijenata koji su na početku ispitivanja primali sistemske kortikosteroide iznosio je 0,79 (95% CI: 0,70 do 0,89), a u unaprijed specificiranoj podgrupi pacijenata koji na početku ispitivanja nijesu primali sistemske kortikosteroide 1,16 (95% CI: 0,91 do 1,48).

Medijana vremena do otpuštanja iz bolnice bila je 19 dana u grupi koja je primala tocilizumab + uobičajenu terapiju, a > 28 dana u skupini koja je primala samo uobičajenu terapiju (mjera hazarda [95% CI] = 1,22 [1,12 do 1,33]).

Među pacijentima kojima na početku ispitivanja nije bila potrebna invazivna mehanička ventilacija, udio pacijenata kojima je do 28. dana bila potrebna mehanička ventilacija ili su umrli iznosio je 35% (619/1754) u grupi koja je primala tocilizumab + uobičajenu terapiju, a 42% (754/1800) u grupi koja je primala samo uobičajenu terapiju (mjera rizika [95% CI] = 0,84 [0,77 do 0.92], p<0,0001).

Pedijatrijska populacija sa sJIAKlinička efikasnost

Efikasnost tocilizumaba u terapiji aktivnog sJIA procjenjivana je u 12-to nedjeljnoj randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji u dvije paralelne grupe. Pacijenti uključeni u studiju imali su ukupno trajanje bolesti ne kraće od 6 mjeseci i aktivnu bolest, a nijesu imali akutno pogoršanje bolesti koje je iziskivalo primjenu doze kortikosterioda, veću od 0.5 mg/kg, ekvivalenta prednizona. Efikasnost u terapiji sindroma aktivacije makrofaga nije ispitivana.

Pacijenti (liječeni sa ili bez metotreksata) bili su randomizovani (tocilizumab: palcebo=2:1) u jednu od dvije terapijske grupe, 75 pacijenata je primalo infuzije tocilizumaba na svake dvije nedjelje, u dozi od 8mg/kg za pacijente ≥ 30 kg ili 12 mg/kg za pacijente < 30 kg i 37 pacijenata je primalo infuzije placeba, na svake dvije nedjelje. Smanjenje doze kortikosteroida je dozvoljeno od šeste nedjelje kod pacijenata koji su postigli JIA ACR70 odgovor. Nakon 12 nedjelja, ili u vrijeme prebacivanja na toclizumab, zbog pogoršanja bolesti, pacijenti su nastavljali terapiju u otvorenoj studiji uz doziranje prilagođeno tjelesnoj težini.

Klinički odgovor

Primarni cilj je bio utvrditi procenat pacijenata sa najmanje 30% poboljšanja prema JIA ACR skoru (JIA ACR 30 odgovor) u 12- toj nedjelji i odsustvo groznice (bez zabilježene tempreture ≥ 37.5oC u prethodnih 7 dana). Osamdeset pet posto pacijenata (64/75) liječenih tocilizumabom i 24.3% (9/37) pacijenata koji su primali placebo su postigli ovaj cilj. Odnos ovih vrijednosti pokazuje visoko statistički značajnu razliku (p <0.0001).

Procenat pacijenata koji su postigli JIA ACR 30, 50, 70 i 90 odgovor, dat je u Tabeli 8.

Tabela 8. Stope JIA ACR odgovora u 12 -toj nedjelji (% pacijenata)

1 p <0.0001, tocilizumab u poređenju sa placebom

Sistemski efekti

U grupi koja je primala tocilizumab, 85% pacijenata koji su imali groznicu usljed sJIA na početku, bilo je bez groznice (bez temperature ≥ 37.5 oC u prethodnih 14 dana) u 12-toj nedjelji, u poređenju sa 21% pacijenata koji su primali placebo (p <0.0001).

Srednja promjena na VAS skali nakon 12 nedjelja primjene tocilizumaba, pokazala je smanjenje za 41 na skali od 0 –100, u poređenju sa smanjenjem za 1, kod pacijenata koji su primali placebo (p <0.0001).

Smanjenje doze kortikosteroida

Pacijentima koji su postigli sJIA ACR 70 odgovor bilo je dozvoljeno smanjenje doze kortikosteroida. Sedamnaest (34%) pacijenata koji su primali tocilizumab i 1 (3%) pacijent iz grupe koja je primala placebo, bili su u mogućnosti da smanje dozu kortikosteroida za najmanje 20% bez pojave pogoršanja prema JIA ACR 30 i pojave sistemskih simptoma do 12-te nedjelje (p=0.028). Redukcija u dozi kortikosteroida se nastavila, sa 44 pacijenta koji su prestali da uzimaju oralne kortikosteroide u 44-toj nedjelji, a održali su JIA ACR odgovor.

Ishodi povezani sa zdravljem i kvalitetom života

U 12-toj nedjelji, procenat pacijenata u grupi koja je primala tocilizumab, a pokazali su minimum klinički značajno poboljšanje prema Upitniku za procjenu zdravlja u detinjstvu– Indeksu onesposobljenosti (koji je definisan kao individualno smanjenje ukupnog skora za ≥ 0.13) bio je značajno veći nego u grupi koja je primala placebo, 77% u poređenju sa 19% (p< 0.0001).

Laboratorijski parametri

Pedeset od sedamdeset pet (67%) pacijenata u grupi koja je primala tocilizumab imali su vrijednost hemoglobina ispod donje granice, prije početka terapije. 40 (80%) od ovih pacijenata je imalo povećanje vrijednosti hemoglobina do normalnih vrijednosti u 12-toj nedjelji, u poređenju sa 2 od 29 (7%) pacijenata u grupi koja je primala placebo, a koji su imali vrijednost hemoglobina ispod donje granice.

Pedijatrijska populacija s pJIA

Klinička efikasnost

Efikasnost tocilizumaba procijenjena je u trodijelnom ispitivanju WA19977, uključujući i otvoreni produžetak ispitivanja, kod djece sa aktivnim pJIA. Dio I sastojao se od 16nedjeljnog uvodnog perioda tokom kojeg su pacijenti aktivno liječeni tocilizumabom (n=188), nakon čega je uslijedio dio II, 24nedjeljni randomizovani, dvostruko slijepi, placebom kontrolisani period izuzimanja lijeka iz liječenja (n=163) i na kraju dio III, 64-nedjeljni period otvorenog ispitivanja. U dijelu I su pacijenti tjelesne težine ≥ 30 kg pogodni za liječenje primali intravenski tocilizumab u dozi od 8 mg/kg svake 4 nedjelje tokom 4 doze. Pacijenti tjelesne težine < 30 kg randomiziovni su u odnosu 1:1 u grupu koja je primala intravenski tocilizumab u dozi od 8 mg/kg ili 10 mg/kg svake 4 nedjelje tokom 4 doze.

Pacijenti koji su završili I dio ispitivanja i u 16. nedjelji postigli najmanje JIA ACR30 odgovor u odnosu na početne vrijednosti mogli su ući u slijepi period izuzimanja lijeka iz liječenja (dio II ispitivanja). U dijelu II su pacijenti randomizovani u odnosu 1:1 u grupu koja je primala tocilizumab (u dozi kao i u dijelu I) ili placebo, a podijeljeni su prema istovremenoj primjeni MTX i istovremenoj primjeni kortikosteroida. Svaki pacijent je učestvovao u dijelu II ispitivanja do 40. nedjelje ili dok nije ispunio JIA ACR30 odgovor (u odnosu na 16. nedjelju) pa se tako kvalifikovao za prelazak na liječenje tocilizumabom (u dozi kao u dijelu I).

Klinički odgovor

Primarna krajnja tačka bila je procenat pacijenata sa pogoršanjem upale na nivou JIA ACR30 u 40. nedjelji u odnosu na 16. nedjelju. Pogoršanje upale zabilježeno je u 48 posto (48,1%, 39/81) pacijenata koji su primali placebo te u 25,6% (21/82) pacijenata liječenih tocilizumabom. Ti su se procenti statistički značajno razlikovali (p = 0,0024).

Po završetku dijela I, procenti odgovora JIA ACR 30/50/70/90 iznosili su 89,4%, 83,0%, 62,2% odnosno 26,1%.

Tokom razdoblja izuzimanja lijeka iz liječenja (dio II) postoci pacijenata koji su postigli odgovor JIA ACR 30, 50 i 70 u 40. nedjelji u odnosu na početak liječenja prikazani su u Tabeli 9. U toj su statističkoj analizi pacijenti koji su u II. dijelu doživjeli pogoršanje upale (i prešli na liječenje tocilizumabom) ili oni koji su se povukli iz ispitivanja, svrstani u kategoriju pacijenata bez odgovora. Dodatne analize JIA ACR odgovora, uzimajući o obzir podatke iz 40. nedjelje nezavisno o statusu pogoršanja upale, pokazale su da je do 40. nedjelje 95,1% pacijenata koji su nastavili liječenje tocilizumabom postiglo odgovor JIA ACR 30 ili veći.

Tabela 9: Stope JIA ACR odgovora u 40. nedjelji u odnosu na početak liječenja (postotak pacijenata)

*p < 0,01, tocilizumab u odnosu na placebo

Broj zglobova s aktivnom upalom bio je značajno manji u odnosu na početak liječenja kod pacijenata liječenih tocilizumabom nego kod onih koji su primali placebo (prilagođene srednje promjene 14,3 naspram 11,4; p=0,0435). Ljekareva opšta ocjena aktivnosti bolesti, mjerena na skali od 0100 mm, ukazala je na veće smanjenje aktivnosti bolesti kod primjene tocilizumaba nego kod primjene placeba (prilagođene srednje promjene -45,2 mm naspram -35,2 mm; p=0,0031).

Prilagođena srednja promjena osjećaja bola prema vizualnoj analognoj skali(VAS) nakon 40 nedjelja liječenja tocilizumabom iznosila je 32,4 mm na skali od 0100 mm, dok je kod pacijenata koji su primali placebo zabilježeno smanjenje od 22,3 mm (visoka statistička značajnost; p=0,0076).

Stope ACR odgovora bile su brojčano niže kod pacijenata koji su prethodno liječeni biološkim ljekovima, kao što je prikazano u Tabeli 10 u nastavku.

Tabela 10. Broj i udio pacijenata sa pogoršanjem upale na nivou JIA ACR30 i udio pacijenata sa odgovorima JIA ACR30/50/70/90 u 40. nedjelji, prema prethodnoj primjeni bioloških ljekova (ITT populacija – dio II ispitivanja)

TCZ = tocilizumab

Pacijenti randomizovani za liječenje tocilizumabom imali su manji broj pogoršanja upala na nivou ACR30 te veće ukupne ACR odgovore nego pacijenti koji su primali placebo, nezavisno od prethodne primjene bioloških ljekova.

SOC

Efikasnost tocilizumaba u terapiji SOC-a je procijenjena na osnovu retrospektivne analize podataka iz kliničkih studija CAR T-ćelijskih terapija (tizagenlenkleucel i aksikabtegen siloleucel) kod hematoloških maligniteta. Procijenjivani pacijenti su bili na terapiji tocilizumabom u dozi od 8mg/kg (12mg/kg kod pacijenata čija je tjelesna masa <30kg) sa ili bez dodatka visokih doza kortikosteroidnih ljekova za ozbiljni ili životno-ugrožavajući SOC; u analizu je uključena samo prva epizoda SOC-a. Populacija za procjenu efikasnosti tizagenlenkleucel kohorte je uključivala 28 muškaraca i 23 žene (ukupno 51 pacijent) sa medijanom starosti od 17 godina (opseg: 3-68 godina). Medijana vremena od pojave SOC do primjene prve doze tocilizumaba je bila 3 dana (opseg: 0-18 dana). Povlačenje SOC je definisano kao odsustvo groznice i ukidanje vazopresornih ljekova na najmanje 24 časa. Pacijentima koji su odgovorili na terapiju (responderima) smatrani su oni kod kojih je došlo do povlačenja SOC-a kroz 14 dana od primjene prve doze tocilizumaba, ukoliko nije bilo neophodno primjeniti više od 2 dozetocilizumaba, i ukoliko nijesu korišćeni drugi ljekovi pored tocilizumaba i kortikosteroida za terapiju. Trideset devet pacijenata (76.5%; 95% CI: 62.5%–87.2%) postiglo je ciljani odgovor. U nezavisnoj kohorti od 15 pacijenata (opseg: 9-75 godina starosti) sa aksikabtegen siloleucel-indukovanim SOC, 53% pacijenata je odgovorilo na terapiju.

Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja tocilizumaba u svim podgrupama pedijatrijske populacije u liječenju sindroma oslobađanja citokina povezanog terapijom CAR T-ćelija. COVID-19

Europska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja tocilizumaba u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u liječenju infekcije COVID19.

Pacijenti sa RA

Farmakokinetika tocilizumaba određivana je korišćenjem populacione farmakokinetičke analize po bazi podataka sastavljenoj od 3552 pacijenata sa RA koji su primali jednosatnu infuziju 4 i 8 mg/kg tocilizumaba na svake 4 nedjelje tokom 24 nedjelje ili sa 162 mg tocilizumaba primjenjenog subkutano jednom nedjeljno ili svake druge nedjelje tokom razdoblja od 24 nedjelje .

Sljedeći parametri (predviđena srednja vrijednost  SD) procijenjena je za dozu od 8 mg/kg tocilizumaba koja se daje jednom u 4 nedjelje: površina ispod krive u stanju ravnoteže (AUC) = 38000  13000 h µg/ml, minimalne koncentracije (pred narednu dozu) (Cmin) = 15.9  13.1 g/ml i maksimalne, vrše koncentracije (Cmax) = 182  50.4 µg/ml, kao i koeficijenti akumulacije za AUC i Cmax bili su mali, 1,32 odnosno 1,09. Koeficijent akumulacije bio je veći za Cmin (2,49), što je bilo i očekivano na osnovu ne-linearnog klirensa za niže koncentracije. Stanje ravnoteže postizano je već po prvom davanju za Cmax , a posle 8 i 20 nedjelja za AUC, odnosno Cmin. AUC, Cmin i Cmax tocilizumaba povećavali su se sa povećanjem tjelesne težine. Uz tjelesnu težinu ≥ 100 kg predviđene srednje vrijednosti (± SD) AUCa, Cmin odnosno Cmax tocilizumaba u stanju dinamičke ravnoteže bile su 50000 ± 16800 μg•sat/ml, 24,4 ± 17,5 μg/ml odnosno, 226 ± 50,3 μg/ml, što je veće od srednjih vrijednosti izloženosti za populaciju pacijenata (tj sve tjelesne težine) gore navedenih. Kriva doza-odgovor za tocilizumab izjednačava se pri višoj izloženosti, što rezultira manjim povećanjem efikasnosti za svako dodatno povećanje koncentracije tocilizumaba tako da klinički značajna povećanja efikasnosti nijesu pokazana kod pacijenata liječenih sa više od 800 mg tocilizumaba. Stoga se doze tocilizumaba veće od 800 mg po infuziji ne preporučuju (vidjeti dio 4.2).

Pacijenti sa COVID-19 infekcijom

Farmakokinetika tocilizumaba opisana je populacijskom farmakokinetičkom analizom baze podataka koja se sastojala od 380 odraslih pacijenata sa COVID19 infekcijom u ispitivanju WA42380 (COVACTA) i ispitivanju CA42481 (MARIPOSA) koji su primili jednu infuziju tocilizumaba u dozi od 8 mg/kg ili dvije infuzije u razmaku od najmanje 8 sati. Za dozu od 8 mg/kg tocilizumaba određivali su se slijedeći parametri (predviđena srednja vrijednost  SD): površina ispod krive tokom 28 dana (AUC028) = 18 312 (5184) sat•µg/ml, koncentracija 28. dana (Cday28) = 0,934 (1,93) µg/ml i maksimalna koncentracija (Cmax) = 154 (34,9) µg/ml. Takođe su procijenjeni AUC0-28, Cday28 i Cmax nakon dvije doze od 8 mg/kg tocilizumaba primjenjene s razmakom od 8 sati, koji su iznosili (predviđena srednja vrednost  SD): 42 240 (11 520) sat•µg/ml, 8,94 (8,5) µg/ml odnosno 296 (64,7) µg/ml.

Distribucija

Kod pacijenata sa RA centralni volumen distribucije iznosio je 3,72 l, dok je periferni volumen distribucije iznosio je 3,35 l što je dovodilo do volumena distribucije u stanju ravnoteže od 7,07 l.

Kod odraslih pacijenata sa COVID19 infekcijom, srednji volumen distribucije iznosio je 4,52 l, dok je periferni volumen distribucije iznosio 4,23 l, što je rezultiralo volumenom distribucije od 8,75 l.

Eliminacija

Po intravenskoj primjeni, tocilizumab podliježe bi-faznoj eliminaciji iz cirkulacije. Ukupni klirens tocilizumaba zavisio je od koncentracije i predstavlja zbir linearnog i ne-linearnog klirensa. Linearni klirens kod pacijenata sa RA je iznosio je 9,5 ml/sat.

Kod pacijenata sa COVID19 infekcijom linearni klirens iznosio je 17,6 ml/sat kod pacijenata koji su na početku ispitivanja bili u kategoriji 3 na ordinarnoj ljestvici (OS 3, pacijenti kojima je bila potrebna supstituciona terapija kiseonikom), 22,5 ml/sat kod pacijenata koji su na početku ispitivanja bili u kategoriji OS 4 (pacijenti kojima je bila potrebna terapija visokoprotočnim kiseonikom ili neinvazivna ventilacija), 29 ml/sat kod pacijenata koji su na početku ispitivanja bili u kategoriji OS 5 (pacijenti kojima je bila potrebna mehanička ventilacija) i 35,4 ml/sat kod pacijenata koji su na početku ispitivanja bili u kategoriji OS 6 (pacijenti kojima je bila potrebna vantjelesna membranska oksigenacija (ECMO) ili mehanička ventilacija i dodatna organska potpora).

Nelinearni klirens koji zavisi od koncentracije igra važnu ulogu pri niskim koncentracijama tocilizumaba. Kada je nelinearni put klirensa zasićen, pri većim koncentracijama tocilizumaba, dalji klirens je uglavnom određen linearnim klirensom.

Kod pacijenata sa RA, poluvrijeme eliminacije ( t1/2 ) tocilizumaba bilo je zavisno od koncentracije. U stanju ravnoteže po primjeni doze od 8 mg/kg na svake 4 nedjelje, efektivno t1/2 opadalo je sa smanjenjem koncentracija u intervalu doziranja od 18 dana do 6 dana.

Nakon jedne intravenske infuzije tocilizumaba u dozi od 8 mg/kg kod pacijenata sa COVID-19 infekcijom, serumske koncentracije su bile ispod limita kvantifikacije nakon prosječno 35 dana.

Linearnost

Farmakokinetički parametri tocilizumaba nijesu se mijenjali s vremenom. Veće od dozno proporcionalnog povećanja AUC i Cmin zabilježeno je za doze od 4 i 8 mg/kg na svake 4 nedjelje. Cmax je povećavana proporcionalno dozi. U stanju ravnoteže, predviđene vrijednosti AUC i Cmin bile su 3,2 odnosno 30 puta veće za dozu od 8 mg/kg u poređenju sa dozom od 4 mg/kg.

Posebne populacije

Bubrežna insuficijencija

Nije sprovedena nijedna formalna studija da se ispita dejstvo bubrežne insuficijencije na farmakokinetiku tocilizumaba. Većina pacijenata u analizi populacione farmakokinetike imala je normalnu ili blago oslabljenu bubrežnu funkciju. Blaga bubrežna insuficijencija (klirens kreatinina na osnovu parametra Cockcroft-Gault < 80 ml/min i ≥ 50 ml/min) nije uticala na farmakokinetiku tocilizumaba.

Disfunkcija jetre

Nije sprovedena nijedna formalna studija da se ispita dejstvo hepatičke disfunkcije na farmakokinetiku tocilizumaba.

Starost, pol, etničko porijeklo

Analize populacione farmakokinetike kod odraslih pacijenata sa RA i COVID-19 infekcijom, pokazale su da starost, pol, etničko poreklo ne utiču na farmakokinetiku tocilizumaba.

Rezultati populacione farmakokinetičke analize kod pacijenata sa COVID-19 infekcijom potvrdili su da su i tjelesna težina i težina bolesti kovarijate koje imaju znatan uticaj na linearni klirens tocilizumaba.

Pacijenti sa sJIA

Farmakokinetika tocilizumaba određivana je korišćenjem populacione farmakokinetičke analize prema bazi podataka sastavljenoj od 140 sJIA pacijenata koji su primali 8mg/kg intravenski na svake dvije nedjelje (pacijenti tjelesne težine ≥ 30),12 mg/kg intravenski na svake dvije nedjelje ( pacijenti tjelesne težine < 30 kg), 162 mg subkutano svake nedjelje (pacijenti tjelesne težine > 30 kg), 162 mg subkutano na svakih deset dana ili svake 2 nedjelje (pacijenti tjelesne težine ispod 30 kg).

Tabela 11. Predviđena srednja vrijednost ± SD parametara farmakokinetičkih parametara u stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske primjene kod pacijenata sa sJIA

*τ = 2 nedjelje za intravenske režime

Nakon intravenske primjene, kod približno 90% pacijenata zabilježeno je postignuto stanje dinamičke ravnoteže do 8. nedjelje za oba režima, 12 mg/kg (tjelesna težina < 30 kg) i 8 mg/kg svake druge nedjelje (tjelesna težina ≥ 30 kg).

Kod sJIA pacijenata, centralni volumen distribucije iznosio je 1.87 l, a periferni volumen distirbucije je iznosio 2,14 L , što daje ukupni volumen distribucije od 4,01 L. Linearni klirens procijenjen kao parametar u populacionoj farmakokinetičkoj analizi iznosio je 5.7 ml/h.

Poluživot tocilizumaba kod sJIA pacijenata je do 16 dana za obje kategorije pacijenata prema tjelesnoj težini (8mg/kg za tjelesnu težinu ≥ 30 kg ili 12 mg/kg za tjelesnu težinu < 30 kg) u 12-toj nedjelji.

Pacijenti sa pJIA

Farmakokinetika tocilizumaba kod pJIA pacijenata okarakterisana je korišćenjem populacione farmakokinetičke analize prema u kojoj je uključeno 237 pacijenata koji su bili liječeni dozom od 8 mg/kg intravenskim putem svake četvrte nedjelje (kod pacijenata tjelesne težine ≥ 30 kg), 10 mg/kg intravenskim putem svake četvrte nedjelje (kod pacijenata tjelesne težine ispod 30 kg), 162 mg subkutano svake dvije nedjelje (kod pacijenata tjelesne težine ≥ 30 kg) ili 162 mg subkutano svake tri nedjelje (kod pacijenata tjelesne težine ispod 30 kg).

Tabela 12. Predviđena srednja vrijednost ± SD parametara farmakokinetičkih parametara u stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske primjene kod pacijenata sa pJIA

*τ = 4 nedjelje za intravenske režime

Nakon intravenske primjene, kod približno 90% pacijenata zabilježeno je postignuto stanje dinamičke ravnoteže i to do 12. nedjelje za režim doziranja od 10 mg/kg (tjelesna težina < 30 kg) i do 16. nedjelje za režim doziranja od 8 mg/kg (tjelesna težina ≥ 30 kg).

Poluživot tocilizumaba kod pJIA pacijenata iznosi najviše 16 dana u obje kategorije tjelesne težine (8 mg/kg za tjelesnu težinu ≥ 30 kg ili 10 mg/kg za tjelesnu težinu < 30 kg) tokom razdoblja doziranja u stanju dinamičke ravnoteže.

Pretklinički podaci ne ukazuju na posebne opasnosti za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja farmakološke bezbjednosti, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti.

Nijesu sprovedena ispitivanja kancerogenosti tocilizumaba jer se za IgG1 monoklonska antitijela nesmatra da imaju intrinzičan kancerogeni potencijal.

Raspoloživi neklinički podaci pokazali su dejstvo IL-6 na malignu progresiju i rezistenciju na apoptozu kod različitih vrsta raka. Ovi podaci ne ukazuju na relevantni rizik za iniciranje raka i njegovu progresiju tokom terapije tocilizumabom. Uz to, proliferativne lezije nijesu zabilježene tokom šestomjesečnog ispitivanja toksičnosti kod cinomolgus majmuna, ni kod miševa sa deficijencijom IL-6.

Raspoloživi neklinički podaci ne ukazuju ni na dejstvo terapije tocilizumabom na fertilnost. Dejstvo na endokrino aktivne organe i na reproduktivni sistem nije zabilježeno tokom ispitivanja hronične toksičnosti kod cinomolgus majmuna, a reproduktivni učinak nije bio ugrožen ni kod miševa sa deficijencijom IL-6. Pokazano je i da davanje tocilizumaba cinomolgus majmunima tokom rane gestacije nema ni direktnog, ni indirektnog štetnog dejstva na bremenitost ili embrio-fetalni razvoj. Međutim, zabilježen je neznatni porast embrio-fetalne smrti pri visokom sistemskom izlaganju (> 100 x kliničkog izlaganja ljudi) u grupi koja je primala 50 mg/kg/dan u poređenju sa placebom i drugim grupama koje su primale male doze. Iako izgleda da IL-6 nije kritični citokin za fetalni rast ili imunološku kontrolu materno-fetalnog interfejsa, veza ovog nalaza sa tocilizumabom se ne može isključiti.

Liječenje mišjim analogom nije izazvalo toksičnost kod mladih miševa. Tačnije, nijesu zabilježena oštećenja u rastu kostura, imunim funkcijama i polnom sazrijevanju.

Saharoza

Polisorbat 80 (E 433)

Dinatrijum fosfat, dodekahidrat (za podešavanje pH)

Natrijum dihidrogenfosfat dihidrat (za podešavanje pH)

Voda za injekcije

Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim medicinskim proizvodima osim onih koji su navedeni u odeljku 6.6.

Neotvorena bočica:

36 mjeseci

Razblaženi proizvod:

Po razblaživanju, pripremljeni rastvor za infuziju je fizički i hemijski stabilan u rastvoru natrijum-hlorida 9 mg/ml (0,9%). Može se čuvati tokom 24 časa na temperaturi do 30°C ili u frižideru najviše 2 nedjelje na temperaturi od 2°C–8°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor za infuziju mora se upotrijebiti odmah. Ako se ne koristi odmah, vrijeme čuvanja i uslovi pred upotrebu predstavljaju odgovornost korisnika i normalno ne smiju biti duži od 24 časa na 2°C–8°C, osim ako razblaživanje nije obavljeno u strogo kontrolisanim i provjereno aseptičnim uslovima.

Čuvati bočice u frižideru (2°C–8°C). Ne smije se zamrzavati.

Čuvati bočice u spoljašnjem kartonskom pakovanju da se zaštite od svjetla.

Za uslove čuvanja razblaženog lijeka vidjeti dio 6.3.

RoActemra se pušta u promet u bočicama (staklo tipa I) sa zapušačem (butilna guma) sa sadržajem 4 ml, 10 ml ili 20 ml koncentrata. Pakovanja sadrže 1 bočicu.

Uputstvo za razblaživanje prije davanja

Prije same primjene parenteralni ljekovi se moraju vizuelno pažljivo pregledati na prisustvo čestica ili prebojavanje. Smije se koristiti isključivo rastvor bez sadržaja vidljivih čestica, koji je bistar do zamućen, bezbojan do blijedo žut. Koristite sterilnu iglu i špric prilikom pripreme lijeka.

Odrasli pacijenti s RA, SOC-om (≥ 30 kg) i COVID-19 infekcijom

Izvucite zapreminu sterilnog, apirogenog rastvora natrijum-hlorida 9 mg/ml (0.9%) za injekcije iz kese za infuziju sa sadržajem 100 ml rastvora koja odgovara zapremini koncentrata potrebne za davanje doze pacijentu pod aseptičnim uslovima. Potrebnu količinu koncentrata (0.4 ml/kg) treba izvući iz bočice i unijeti u kesu za infuziju od 100 ml. Ovo se radi tako da se dobija konačna zapremina od 100 ml. Da biste rastvor promješali, pažljivo izvrnite kesu za infuziju da se izbjegne stvaranje pjene.

Pedijatrijska populacija

Pacijenti s sJIA, pJIA i SOC-om ≥ 30kg

Izvucite zapreminu sterilnog, apirogenog rastvora natrijum-hlorida 9 mg/ml (0.9%) za injekcije iz kese za infuziju sa sadržajem 100 ml rastvora koja odgovara zapremini koncentrata potrebne za davanje doze pacijentu pod aseptičnim uslovima. Potrebnu količinu koncentrata (0.4 ml/kg) treba izvući iz bočice i unijeti u kesu za infuziju od 100 ml. Ovo se radi tako da se dobija konačna zapremina od 100 ml. Da biste rastvor promiješali, pažljivo izvrnite kesu za infuziju da se izbjegne stvaranje pjene.

Pacijenti s sJIA i SOC-om < 30kg

Izvucite zapreminu sterilnog, apirogenog rastvora natrijum-hlorida 9 mg/ml (0.9%) za injekcije iz kese za infuziju sa sadržajem 50 ml rastvora koja odgovara zapremini koncentrata potrebne za davanje doze pacijentu pod aseptičnim uslovima. Potrebnu količinu koncentrata (0.6 ml/kg) treba izvući iz bočice i unijeti u kesu za infuziju od 50 ml. Ovo se radi tako da se dobija konačna zapremina od 50 ml. Da biste rastvor promješali, pažljivo izvrnite kesu za infuziju da se izbjegne stvaranje pjene.

Pacijenti sa pJIA < 30kg

Izvucite zapreminu sterilnog, apirogenog rastvora natrijum-hlorida 9 mg/ml (0.9%) za injekcije iz kese za infuziju sa sadržajem 50 ml rastvora koja odgovara zapremini koncentrata potrebne za davanje doze pacijentu pod aseptičnim uslovima. Potrebnu količinu koncentrata (0.5 ml/kg) treba izvući iz bočice i unijeti u kesu za infuziju od 50 ml. Ovo se radi tako da se dobija konačna zapremina od 50 ml. Da biste rastvor promiješali, pažljivo izvrnite kesu za infuziju da se izbjegne stvaranje pjene.

Kad se razblaži s rastvorom natrijum hlorida za injekcije od 9 mg/ml (0,9%), RoActemra je kompatibilna sa kesama za intravensku infuziju napravljenim od polivinilhlorida (PVC), polietilena (PE) i polipropilena (PP).

Lijek RoActemra se isključivo koristi za jedno davanje.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka i otpadni materijal treba ukloniti u skladu sa lokalnim propisima.

Lijek RoActemra sadrži aktivnu supstancu tocilizumab, protein koji se sastoji od specifičnih imunih ćelija (monoklonsko antitijelo), a blokira djelovanje specifične bjelančevine (citokina) koja se zove interleukin-6. Ta bjelančevina posreduje u upalnim procesima u tijelu, a njezino blokiranje može smanjiti upalu u tijelu.

Lijek RoActemra doprinosi smanjenju simptoma kao što su bol i oticanje zglobova te može olakšati obavljanje svakodnevnih zadataka. Liječenje lijekom RoActemra usporava oštećenje hrskavice i kostiju zglobova uzrokovano bolešću i poboljšava sposobnost obavljanja svakodnevnih aktivnosti.

• RoActemra se koristi za liječenje odraslih pacijenata s umjerenim do teškim aktivnim oblikom autoimune bolesti koja se zove reumatoidni artritis (RA), u slučaju da prethodna liječenja njeisu bila dovoljno efikasna. Lijek RoActemra se obično daje u kombinaciji s metotreksatom. Međutim, lijek RoActemra se može dati i kao jedini lijek, ako ljekar zaključi da metotreksat nije odgovarajuća terapija.
• RoActemra se može koristiti i za liječenje teškog oblika aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa kod odraslih pacijenata koji prethodno nijesu bili liječeni metotreksatom.
• RoActemra se koristi za liječenje djece sa sJIA. Lijek RoActemra se koristi za djecu starosti 2 ili više godina koja imaju aktivni sistemski juvenilni idiopatski artritis (sJIA), zapaljenjsku bolest koja uzrokuje bol i natečenost jednog ili više zglobova te groznicu i osip. RoActemra se koristi za ublažavanje simptoma sJIA te se može davati u kombinaciji s metotreksatom ili samostalno.
• RoActemra se koristi za liječenje djece s pJIA. Lijek RoActemra se koristi za djecu starosti 2 ili više godina s aktivnim poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom (pJIA), upalnom bolešću koja uzrokuje bol i natečenost jednog ili više zglobova. RoActemra se koristi za ublažavanje simptoma pJIA te se može davati u kombinaciji s metotreksatom ili samostalno.
• RoActemra se koristi za liječenje odraslih pacijenata i djece starosti 2 i više godina s teškim ili po život opasnim sindromom oslobađanja citokina SOC (engl. cytokine release syndrome, CRS), koji je neželjena reakcija prilikom liječenja pacijenta koji primaju terapiju T-ćelijama s himernim antigenskim receptorima (tzv. CAR T-ćelijsku terapiju) za liječenje određenih vrsta raka.
• RoActemra se koristi za liječenje odraslih pacijenata sa infekcijom koronavirusom (COVID19) koji primaju sistemske kortikosteroide i kojima je potrebna supstituciona terapija kiseonikom ili mehanička ventilacija.

Lijek RoActemra ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na tocilizumab ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)
• ako imate aktivnu, tešku infekciju (izuzev COVID-19 infekcije).

Ako se nešto od navedenoga odnosi na Vas, recite to ljekaru ili medicinskoj sestri koji Vam daju infuziju.

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se svom ljekaru ili medicinskoj sestri prije nego primite lijek RoActemra.

• Ako dobijete alergijsku reakciju, kao što je stezanje u grudima, zviždanje pri disanju, teška omaglica ili ošamućenost, oticanje usana ili kožni osip tokom ili nakon infuzije, odmah o tome obavijestite ljekara.
• Ako imate neku infekciju, kratkotrajnu ili dugotrajnu, ili ako često imate infekcije. Ako se ne osjećate dobro, odmah o tome obavijestite ljekara. Lijek RoActemra može smanjiti sposobnost organizma da odgovori na infekcije i može pogoršati postojeću infekciju ili povećati rizik od nastanka nove infekcije.
• Ako ste bolovali od tuberkuloze, obavijestite o tome ljekara. Prije početka liječenja lijekom RoActemra, ljekar će provjeriti imate li znakove i simptome tuberkuloze. Ako se tokom ili nakon liječenja pojave simptomi tuberkuloze (uporan kašalj, gubitak tjelesne težine, bezvoljnost, blaga vrućica) ili neka druga infekcija, odmah o tome obavijestite ljekara.
• Ako ste imali ulceracije crijeva ili divertikulitis, obavijestite o tome ljekara. Simptomi uključuju bol u trbuhu i neobjašnjive promjene u aktivnosti crijeva praćene povišenom tjelesnom temperaturom.
• Ako imate bolest jetre, obavijestite o tome ljekara. Prije nego što primite lijek RoActemra, ljekar može napraviti krvne pretrage kako bi izmjerio jetrenu funkciju.
• Ako je pacijent nedavno vakcinisan (bilo da se radi o odrasloj osobi ili o djetetu) ili planira biti vakcinisan, morate o tome obavijestiti ljekara. Svi pacijenti, posebno djeca, moraju primiti sve potrebne vakcine prije početka liječenja lijekom RoActemra osim ako je potrebno hitno započeti liječenje. Za vrijeme liječenja lijekom RoActemra ne smiju se primiti određene vrste vakcina.
• Ako bolujete od maligne bolesti, obavijestite o tome ljekara. Vaš ljekar će odlučiti smijete li i dalje primati lijek RoActemra.
• Ako imate kardiovaskularne faktore rizika, kao što su povišen krvni pritisak i povišen nivo holesterola, obavijestite o tome ljekara. Ovi se faktori moraju kontrolisati za vrijeme liječenja lijekom RoActemra.
• Ako imate umjerene do teške probleme s bubrežnom funkcijom, bićete pod ljekarskim nadzorom.
• Ako imate stalne glavobolje

Prije nego što počnete primati lijek RoActemra i tokom liječenja, ljekar će raditi krvne pretrage kako bi se provjerilo imate li nizak broj leukocita, nizak broj trombocita ili povišene vrijednosti jetrenih enzima.

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se primjena lijeka RoActemra za djecu mlađu od 2 godine.

Ako je dijete u prošlosti imalo sindrom aktivacije makrofaga, (aktivaciju i nekontrolisano povećanje broja određenih krvnih ćelija), recite to svom ljekaru. Vaš ljekar će morati odlučiti smije li dobiti lijek RoActemra.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ako uzimate bilo koje druge ljekove (ili Vaše dijete, ako je ono pacijent), ili ako ste nedavno uzimali bilo koji. To uključuje i ljekove dobijene bez recepta. Budući da lijek RoActemra može uticati na djelovanje nekih ljekova, možda će trebati prilagoditi njihovu dozu. U slučaju da koristite ljekove koji sadrže neku od sljedećih aktivnih supstanci, obavijestite Vašeg ljekara:

metilprednizolon, deksametazon, za ublažavanje upale

simvastatin ili atorvastatin, za smanjenje nivoa holesterola

blokatore kalcijumovih kanala (npr. amlodipin), za liječenje povišenog krvnog pritiska

teofilin, za lječenje astme

varfarin ili fenprokumon, za razrjeđivanje krvi

fenitoin, za liječenje epileptičnih napada

ciklosporin, za potiskivanje imunog sistema tokom presađivanja organa

benzodiazepine (npr. temazepam), za uklanjanje tjeskobe

Nema još dovoljno kliničkog iskustva o primjeni lijeka RoActemra s drugim biološkim ljekovima za liječenje RA, sJIA i pJIA pa se takva primjena ne preporučuje.

Plodnost, trudnoća i dojenje

RoActemra se ne smije primjenjivati tokom trudnoće, osim ako to nije neophodno. Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom ljekaru.

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti efikasnu kontracepciju tokom i do 3 mjeseca nakon liječenja lijekom RoActemra.

Ako trebate primiti lijek RoActemra, prestanite da dojite i obratite se ljekaru. Između dojenja i zadnje terapije lijekom RoActemra mora proći najmanje 3 mjeseca. Nije poznato izlučuje li se RoActemra u majčino mlijeko.

Dostupni podaci do sada ne ukazuju ni na kakav efekat na plodnost prilikom ovog liječenja.

Uticaj lijeka RoActemra na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ovaj lijek može uzrokovati vrtoglavicu. Ako osjetite vrtoglavicu, nemojte voziti ni koristiti mašine.

RoActemra sadržaj natrijuma

Nakon razblaživanja s 0,9% rastvorom natrijum hlorida, ovaj lijek sadrži 230,6 mg natrijuma u maksimalnoj dozi od 800 mg, što odgovara 11,5% maksimalnog dnevnog unosa od 2g natrijuma prema preporukama SZO za odraslu osobu.

RoActemra sadržaj polisorbata

Ovaj lijek sadrži 5 mg polisorbata 80 u jednoj bočici od 200 mg/10 ml, 10 mg polisorbata 80 u jednoj bočici od 400 mg/20 ml i 2 mg polisorbata 80 u jednoj bočici od 80 mg/4 ml, što odgovara koncentraciji od 0,5 mg/ml. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije. Obavijestite ljekara ako Vi ili Vaše dijete imate bilo kakve poznate alergije.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Ovaj lijek propisuje Vaš lijekar na ograničen recept.

Lijek RoActemra dat će Vam ljekar ili medicinska sestra kapanjem (dripom) u venu. Oni će razrijediti koncentrat, postaviti infuziju u venu i nadzirati Vas tokom i nakon liječenja.

Odrasli pacijenti sa RA

Uobičajena doza lijeka RoActemra je 8 mg po kilogramu tjelesne težine. Zavisno od Vašeg odgovora na liječenje, ljekar može smanjiti dozu na 4 mg/kg, a potom je po potrebi ponovno povećati na 8 mg/kg.

Odrasli će lijek RoActemra primati jedanput svake 4 nedjelje dripom u venu (infuzijom u venu kap po kap), u trajanju od jednog sata.

Primjena kod djece i adolescenata

Djeca sa sJIA (2 godine i starija)

Uobičajena doza lijeka RoActemra zavisi od tjelesne težine.

ako je tjelesna težina manja od 30 kg: doza iznosi 12 mg po svakom kilogramu tjelesne težine

ako je tjelesna težina 30 kg ili više: doza iznosi 8 mg po svakom kilogramu tjelesne težine

Doza se izračunava na temelju tjelesne težine prije svake primjene.

Djeca sa sJIA će primati lijek RoActemra jedanput svake dve nedjelje u venu (infuzijom u venu kap po kap) tokom jednog sata.

Djeca s pJIA (2 godine i starija)

Uobičajena doza lijeka RoActemra zavisi o tjelesnoj težini.

ako je tjelesna težina manja od 30 kg: doza iznosi 10 mg po svakom kilogramu tjelesne težine

• ako je tjelesna težina 30 kg ili više: doza iznosi 8 mg po svakom kilogramu tjelesne težine

Doza se izračunava na osnovu tjelesne težine prije svake primjene.

Djeca s pJIA primat će lijek RoActemra jedanput svake 4 nedjelje dripom u venu (infuzijom u venu kap po kap) tokom jednog sata.

Pacijenti sa COVID-19 infekcijom

Uobičajena doza lijeka RoActemra iznosi 8 mg po kilogramu tjelesne težine. Možda će biti potrebna još jedna doza.

Pacijenti sa sindromon oslobađanja citokina

Uobičajena doza lijeka RoActemra iznosi 8 mg po svakom kilogramu tjelesne težine ako je tjelesna težina 30 kg ili više.

Doza iznosi 12 mg po svakom kilogramu tjelesne težine ako je tjelesna težina manja od 30 kg.

RoActemra se može davati samostalno ili u kombinaciji s kortikosteroidima.

Ako ste uzeli više lijeka RoActemra nego što je trebalo

Budući da lijek RoActemra primjenjuju ljekar ili medicinska sestra, mala je vjerovatnoća da ćete dobiti preveliku količinu lijeka. Međutim, ako Vas to brine, obratite se svom ljekaru.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek RoActemra

Budući da lijek RoActemra primjenjuju ljekar ili medicinska sestra, mala je vjerovatnoća da ćete propustiti dozu. Međutim, ako Vas to brine, obratite se svom ljekaru ili medicinskoj sestri.

Ako prestanete da uzimate lijek RoActemra

Ne smijete prekinuti liječenje lijekom RoActemra bez prethodnog dogovora s ljekarom.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se ljekaru ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek RoActemra može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga. Neželjena dejstva mogu nastati još najmanje 3 mjeseca nakon posljednje doze lijeka RoActemra.

Moguće ozbiljne neželjene reakcije: Odmah obavijestite ljekara ako primijetite bilo koju od sljedećih neželjenih dejstava:

Ovo su česta neželjena dejstva: mogu se javiti kod do 1 na 10 osoba:

Alergijske reakcije tokom ili nakon infuzije:

• Otežano disanje, stezanje u grudnom košu ili ošamućenost
• Osip, svrab, koprivnjača, oticanje usana, jezika ili lica

Znakovi ozbiljnih infekcija:

temperatura i drhtavica

plihovi u ustima ili po koži

bol u želucu

Znakovi i simptomi toksičnosti za jetru:

Ovo su rijetka neželjena dejstva: mogu se javiti kod do 1 na 1000 osoba:

umor

bol u trbuhu

žutica (promjena boje kože ili očiju u žuto)

Spisak drugih mogućih neželjenih dejstava

Ako primijetite neku od navedenih neželjenih reakcija, obavijestite ljekara što je prije moguće:

Veoma česta neželjena dejstva Mogu se javiti kod više od 1 na 10 osoba:

infekcije gornjih disajnih puteva s tipičnim simptomima poput kašlja, začepljenog nosa, curenja iz nosa, grlobolje ili glavobolje

povišen nivo masnoće (holesterola) u krvi

Česta neželjena dejstva Mogu se javiti kod do 1 na 10 osoba:

infekcija pluća (pneumonija)

herpes zoster

groznica (herpes simplex na usnama), mjehurići

infekcije kože (celulitis) ponekad praćene temperaturom i drhtavicom

osip i svrab, koprivnjača

alergijske reakcije (reakcije preosjetljivosti)

infekcija oka (konjunktivitis)

glavobolja, omaglica, povišen krvni pritisak

ranice u ustima, bol u trbuhu

zadržavanje tečnosti (edem) u potkoljenicama, povećanje tjelesne težine

kašalj, nedostatak vazduha

nizak broj bijelih krvnih ćelija utvrđen krvnim pretragama (neutropenija, leukopenija)

poremećeni nalazi jetrenih testova (povišene transaminaze)

povišene vrijednosti bilirubina utvrđene krvnim pretragama

nizak nivo fibrinogena u krvi (proteina koji učestvuje u zgrušavanju krvi)

Povremena neželjena dejstva Mogu se javiti kod do 1 na 100 osoba:

divertikulitis (povišena tjelesna temperatura, mučnina, proliv, zatvor, bol u trbuhu)

crvena i otečena područja u ustima

povišene masnoće u krvi (trigliceridi)

čir na želucu

bubrežni kamenac

smanjena aktivnost štitne žlijezde

Rijetka neželjena dejstva Mogu se javiti kod do 1 na 1000 osoba:

• Stevens-Johnsonov sindrom (kožni osip, koji može dovesti do teških plikova i ljuštenja kože)
• smrtonosne alergijske reakcije (anafilaksa)

upala jetre (hepatitis), žutica

Veoma rijetka neželjena dejstva Mogu se javiti kod do 1 na 10 000 osoba:

niske vrijednosti bijelih krvnih ćelija, crvenih krvnih ćelija i krvnih pločica u krvnim pretragama

zastoj u radu jetre

Djeca sa sJIA

Neželjene reakcije kod pacijenata sa sJIA u načelu su slična onima kod odraslih s RA. Neke neželjene reakcije su prijavljene češće: upaljen nos i grlo, proliv, niski broj bijelih krvnih ćelija i povišene vrijednosti jetrenih enzima.

Djeca s pJIA

Neželjene reakcije kod pacijenata s pJIA su, u načelu slična onima kod odraslih s RA. Neke neželjene reakcije su prijavljene češće: upaljen nos i grlo, glavobolja, mučnina i niski broj bijelih krvnih ćelija.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

• Lijek čuvajte van vidokruga i domašaja djece.
• Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i bočici iza oznake EXP. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.
• Čuvati u frižideru (2°C - 8°C). Ne zamrzavati.
• Bočicu čuvati u spoljnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Šta sadrži lijek RoActemra

• Aktivna supstanca je tocilizumab.

RoActemra 20 mg/ml koncentrat za rastvor za infuziju, 1x4 ml

• Jedna bočica od 4 ml sadrži 80 mg tocilizumaba (20 mg/ml).

RoActemra 20 mg/ml koncentrat za rastvor za infuziju, 1x10 ml

• Jedna bočica od 10 ml sadrži 200 mg tocilizumaba (20 mg/ml).

RoActemra 20 mg/ml koncentrat za rastvor za infuziju, 1x20 ml

• Jedna bočica od 20 ml sadrži 400 mg tocilizumaba (20 mg/ml).
• Pomoćne supstance su saharoza, polisorbat 80, dinatrijum hidrogenfosfat dodekahidrat, natrijum dihidrogenfosfat dihidrat i voda za injekcije (pogledajte dio „RoActemra sadržaj natrijuma“ i „RoActemra sadržaj polisorbata“ u dijelu 2).

Kako izgleda lijek RoActemra i sadržaj pakovanja

RoActemra je koncentrat za rastvor za infuziju. Koncentrat je bistra do opalescentna, bezbojna do blijedožuta tečnost.

RoActemra je dostupna u bočicama koje sadrže 4 ml, 10 ml ili 20 ml koncentrata za rastvor za infuziju. Veličina pakovanja: 1 bočice.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

''Hoffmann - La Roche LTD'' dio stranog društva Podgorica

ul. Cetinjska 11, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

F. Hoffmann – La Roche Ltd.

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Švajcarska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

RoActemra 20 mg/ml koncentrat za rastvor za infuziju, 1x4 ml

2030/22/2815-7733

RoActemra 20 mg/ml koncentrat za rastvor za infuziju, 1x10 ml

2030/22/2816-7734

RoActemra 20 mg/ml koncentrat za rastvor za infuziju, 1x20 ml

2030/22/2818-7735

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Maj, 2025. godine

SLJEDEĆE INFORMACIJE NAMIJENJENE SU ISKLJUČIVO ZA ZDRAVSTVENE RADNIKE

Uputstvo za razblaživanje prije primjene

Prije same primjene parenteralni ljekovi se moraju vizuelno pažljivo pregledati na prisustvo čestica ili promjenu boje. Smije se koristiti isključivo rastvor bez sadržaja vidljivih čestica, koji je bistar do zamućen, bezbojan do blijedo žut. Koristite sterilnu iglu i špric prilikom pripreme lijeka RoActemra.

Odrasli pacijenti sa RA, COVID-19 infekcijom i SOC-om (≥ 30 kg)

Izvucite zapreminu sterilnog, apirogenog rastvora za injekciju natrijum-hlorida 9 mg/ml (0,9%) iz infuzione kese od 100 ml, koja odgovara zapremini koncentrata lijeka RoActemra potrebne za primjenu doze lijeka pacijentu, pod aseptičnim uslovima. Potrebnu količinu koncentrata lijeka RoActemra (0,4 ml/kg) treba izvući iz bočice i prijeneti u infuzionu kesu od 100 ml. Ovo bi trebalo da bude konačna zapremina od 100 ml. Da biste rastvor promućkali, pažljivo okrenite infuzionu kesu da biste izbjegli stvaranje pjene.

Primjena kod djece

sJIA, pJIA i SOC pacijenti (≥ 30 kg)

Izvucite zapreminu sterilnog, apirogenog rastvora za injekcije natrijum-hlorida 9 mg/ml (0,9%) iz infuzione kese od 100 ml, koja odgovara zapremini koncentrata lijeka RoActemra potrebne za primjenu doze lijeka pacijentu, pod aseptičnim uslovima. Potrebnu količinu koncentrata lijeka RoActemra (0,4 ml/kg) treba izvući iz bočice i prenijeti u infuzionu kesu od 100 ml. Ovo bi trebalo da bude konačna zapremina od 100 ml. Da biste rastvor promućkali, pažljivo okrenite infuzionu kesu da biste izbjegli stvaranje pjene.

sJIA i SOC pacijenti (<30 kg)

Izvucite zapreminu sterilnog, apirogenog rastvora za injekcije natrijum-hlorida 9 mg/ml (0,9%) iz infuzione kese od 50 ml, koja odgovara zapremini koncentrata lijeka RoActemra potrebne za primjenu doze lijeka pacijentu, pod aseptičnim uslovima. Potrebnu količinu koncentrata lijeka RoActemra (0,6 ml/kg) treba izvući iz bočice i prenijeti u infuzionu kesu od 50 ml. Ovo bi trebalo da bude konačna zapremina od 50 ml. Da biste rastvor promućkali, pažljivo okrenite infuzionu kesu da biste izbjegli stvaranje pjene.

pJIA pacijenti < 30 kg

Izvucite zapreminu sterilnog, apirogenog rastvora za injekcije natrijum-hlorida 9 mg/ml (0,9%) iz infuzione kese od 50 ml, koja odgovara zapremini koncentrata lijeka RoActemra potrebne za primjenu doze lijeka pacijentu, pod aseptičnim uslovima. Potrebnu količinu koncentrata lijeka RoActemra (0,5 ml/kg) treba izvući iz bočice i preneti u infuzionu kesu od 50 ml. Ovo bi trebalo da bude konačna zapremina od 50 ml. Da biste rastvor promućkali, pažljivo okrenite infuzionu kesu da biste izbjegli stvaranje pjene.

Lijek RoActemra se isključivo primjenjuje jednokratno. Svu neiskorišćenu količinu lijeka i otpadni materijal treba ukloniti u skladu sa lokalnim propisima.