ROACTEMRA 162mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Reumatoidni artritis (RA)

RoActemra, u kombinaciji sa metotreksatom (MTX-om) indikovana je za:

• liječenje teškog oblika aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa (RA) kod odraslih pacijenata koji prethodno nijesu liječeni MTX om.
• liječenje umjerenog do teškog aktivnog RA kod odraslih pacijenata koji su ili neadekvatno reagovali ili nijesu podnosili prethodnu terapiju jednim ili većim brojem anti-reumatskih ljekova koji modifikuju bolest (DMARDs) ili antagonistima faktora nekroze tumora (TNF).

U slučaju nepodnošljivosti MTXa ili kada trajno liječenje MTXom nije primjenljivo, RoActemra se može primijeniti u obliku monoterapije.

Na osnovu radioloških snimaka zglobova pokazano je da RoActemra u kombinaciji sa metotreksatom usporava progresiju oštećenja zglobova i poboljšava fizičku funkciju.

Sistemski juvenilni idiopatski artritis (sJIA)

Lijek RoActemra je indikovan za liječenje aktivnog sistemskog juvenilnog idiopatskog artritisa (engl. systemic juvenile idiopathic arthritis, sJIA) kod pacijenata uzrasta 1 godine i starijih, koji nijesu adekvatno odgovorili na prethodnu terapiju nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima (NSAIL) i sistemskim kortikosteroidima. Lijek RoActemra se može primijeniti kao monoterapija (u slučaju intolerancije na MTX ili neadekvatnog odogovora na terapiju MTX-om) ili u kombinaciji sa MTX-om.

Juvenilni idiopatski poliartritis (pJIA)

RoActemra u kombinaciji sa MTX-om je indikovan za liječenje poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa (pJIA; pozitivnog ili negativnog na reumatoidni faktor i produženi oligoartritis) kod pacijenata uzrasta 2 godine i starijih, koji nijesu adekvatno odgovorili na prethodnu terapiju MTX-om. Lijek RoActemra se može primijeniti kao monoterapija u slučaju nepodnošljivosti MTX-a ili u slučajevima kada nastavak liječenja MTX-om nije indikovan.

Arteritis džinovskih ćelija (GCA)

RoActemra je indikovana za liječenje arteritisa džinovskih ćelija (engl. giant cell arteritis, GCA) kod odraslih pacijenata.

Subkutana formulacija tocilizumaba primjenjuje se napunjenim injekcionim špricem za jednokratnu upotrebu koji ima sigurnosni dio za iglu (PFS+NSD). Terapiju treba da započnu zdravstveni radnici koji su iskusni u dijagnostikovanju i terapiji RA, sJIA, pJIA i/ili GCA. Prva injekcija se mora primijeniti pod nadzorom kvalifikovanog zdravstvenog radnika. Pacijent ili roditelj/staratelj može samostalno primjenjivati injekcije lijeka, samo ako ljekar utvrdi da je to prikladno i pacijent ili roditelj/staratelj pristane na medicinsko praćenje prema potrebi i ako je prošao obuku pravilne tehnike injektovanja.

Pacijenti koji prelaze sa intravenske na subkutanu terapiju tocilizumabom, prvu subkutanu dozu treba da prime kada je prema režimu doziranja predviđena sljedeća intravenska doza i to pod nadzorom kvalifikovanog zdravstvenog radnika.

Svi pacijenti koji primaju lijek RoActemra moraju dobiti od ljekara Karticu za pacijente. Treba procijeniti da li je subkutana primjena lijeka kod kuće pogodna za pacijenta ili roditelja/staratelja, te uputiti pacijenta, ili roditelja/staratelja, da se u slučaju pojave simptoma alergijske reakcije obrati zdravstvenom radniku prije primjene sljedeće doze. U slučaju pojave simptoma ozbiljnih alergijskih reakcija, pacijenti moraju odmah potražiti ljekarsku pomoć (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Pacijenti sa RA

Preporučena doza iznosi 162 mg subkutano jedanput nedjeljno.

Ograničeni su podaci o prelasku pacijenata sa formulacije tocilizumaba za intravensku primjenu na formulaciju tocilizumaba u fiksnoj dozi za subkutanu primjenu. Treba se pridržavati intervala doziranja jedanput nedjeljno.

Pacijenti koji prelaze sa intravenske na subkutanu formulaciju lijeka moraju prvu subkutanu dozu, koju primjenjuju umjesto sljedeće planirane intravenske doze, primijeniti pod nadzorom kvalifikovanog zdravstvenog radnika.

GCA

Preporučena doza iznosi 162 mg subkutano jedanput nedjeljno u kombinaciji sa glukokortikoidom čija se doza postupno smanjuje. Ovaj lijek se nakon prekida primjene glukokortikoida može primjenjivati u monoterapiji.

Tocilizumab se ne smije primjenjivati u monoterapiji za liječenje akutnih relapsa (vidjeti dio 4.4).

S obzirom na hroničnu prirodu GCA, liječenje duže od 52 nedjelje treba sprovoditi prema aktivnosti bolesti, procjeni ljekara i odabira pacijenta.

RA i GCA

Podešavanje doze s obzirom na poremećene vrijednosti laboratorijskih nalaza (vidjeti dio 4.4).

Poremećene vrijednosti enzima jetre

Nizak apsolutni broj neutrofila (ABN)

Kod pacijenata koji nijesu prethodno liječeni tocilizumabom, ne preporučuje se započinjanje terapije ukoliko je apsolutni broj neutrofila (ABN) ispod 2 x 109/l.

Nizak broj trombocita

RA i GCA

Propuštena doza

Ako je prošlo manje od 7 dana od propuštene doze subkutane injekcije tocilizumaba koja se primjenjuje jednom nedjeljno, pacijenta treba uputiti da propuštenu dozu primijeni na dan sljedeće planirane doze. Ako je prošlo manje od 7 dana od propuštene doze subkutane injekcije tocilizumabom, koja se primjenjuje svake dvije nedjelje, pacijenta treba uputiti da propuštenu dozu primijeni odmah, a sljedeću dozu prema uobičajenom rasporedu.

Posebne populacije

Stariji pacijenti:

Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata starijih od 65 godina.

Bubrežna insuficijencija:

Nije potrebno podešavanje doze lijeka kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega. Tocilizumab nije ispitivan kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom (vidjeti dio 5.2). Kod ovih pacijenata se mora pažljivo pratiti bubrežna funkcija.

Insuficijencija jetre:

RoActemra nije ispitivana kod pacijenata sa insuficijencijom jetre. Prema tome, ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Pedijatrijska populacija:

Bezbjednost i efikasnost primjene subkutane formulacije tocilizumaba kod djece mlađe od 1 godine nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Promjene doze treba da se baziraju isključivo na konzistentnoj promjeni tjelesne težine pacijenta tokom vremena. Tocilizumab se može primjenjivati sam ili u kombinaciji sa MTX-om.

Pacijenti sa sJIA:

Preporučeno doziranje kod pacijenata starijih od 1 godine je 162 mg subkutano jednom svake nedjelje za pacijente tjelesne mase 30 kg ili više, odnosno 162 mg subkutano jednom svake 2 nedjelje za pacijente tjelesne mase manje od 30 kg.

Tjelesna težina pacijentata koji primaju tocilizumab subkutano mora biti najmanje 10 kg.

Pacijenti sa pJIA:

Preporučeno doziranje kod pacijenata starijih od 2 godine je 162 mg subkutano jednom svake 2 nedjelje za pacijente tjelesne mase 30 kg ili više, odnosno 162 mg subkutano jednom svake 3 nedjelje kod pacijenata tjelesne mase manje od 30 kg.

Pacijenti sa sJIA i pJIA

Prilagođavanje doze usljed poremećenih laboratorijskih rezultata.

Ukoliko je moguće, treba prilagoditi dozu istovremeno primijenjenog MTX-a i/ili drugih ljekova, ili privremeno prekinuti primjenu tocilizumaba do procjene kliničkog stanja. S obzirom da brojni komorbiditeti mogu uticati na laboratorijske vrijednosti oboljelih od sJIA ili pJIA, odluka o obustavljanju primjene tocilizumaba zbog poremećenih laboratorijskih rezultata mora da se zasniva na individualnoj kliničkoj procjeni svakog pacijenta.

Poremećene vrednosti enzima jetre

Nizak apsolutni broj neutrofila (ABN)

Nizak broj trombocita

Smanjenje frekvence doziranja tocilizumaba usljed poremećenih laboratorijskih rezultata nije ispitano kod pacijenata sa sJIA ili pJIA.

Bezbjednost i efikasnost primjene subkutane formulacije tocilizumaba kod djece nije ustanovljena u drugim indikacijama osim sJIA ili pJIA.

Dostupni podaci o liječenju intravenskom formulacijom ukazuju na to da je kliničko poboljšanje primijećeno unutar 12 mjeseci od početka terapije tocilizumabom. Nastavak terapije treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih nije pokazano poboljšanje u tom vremenskom periodu.

Propuštena doza

Ukoliko pacijent sa sJIA propusti nedjeljnu subkutanu injekciju tocilizumaba, a prošlo je manje od 7 dana od planirane doze, pacijenta treba uputiti da propuštenu dozu primijeni na dan sljedeće planirane doze. Ukoliko pacijent propusti subkutanu injekciju tocilizumabaa koja se primjenjuje svake 2 nedjelje, a prošlo je manje od 7 dana od planirane doze, pacijenta treba uputiti da propuštenu dozu primijeni odmah, a sljedeću dozu prema uobičajenom rasporedu doziranja.

Ako pacijent s pJIA propusti subkutanu injekciju tocilizumaba i ako je prošlo manje od 7 dana od propuštene planirane doze, pacijent treba primijeniti propuštenu dozu čim se sjeti, a sljedeću dozu primijeniti prema uobičajenom rasporedu. Ako pacijent propusti subkutanu injekciju tocilizumaba, a prošlo je više od 7 dana od propuštene planirane doze ili ako pacijent nije siguran kada treba injektovati lijek, treba se obratiti ljekaru.

Način primjene

Ovaj lijek je namijenjen za subkutanu primjenu.

Nakon odgovarajuće obuke o tehnici injiciranja, pacijenti sebi mogu da samostalno injiciraju ovaj lijek ako njihov ljekar odredi da je to prihvatljivo. Potrebno je primijeniti ukupan sadržaj (0,9 ml) napunjenog injekcionog šprica za subkutanu upotrebu. Preporučena mjesta za injiciranje (trbuh, bedro i nadlaktica) treba mijenjati kod svake injekcije, a injekcija se nikada ne smije dati u mladeže i ožiljke niti u područja na kojima je koža bolna na dodir, prekrivena modricama, crvena, tvrda ili oštećena.

Napunjeni injekcioni špric se ne smije tresti.

Dodatne informacije za primjenu lijeka RoActemra u napunjenom injekcionom špricu nalaze se u Uputstvu za upotrebu, vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na aktivne supstance ili bilo koji od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Aktivne, teške infekcije (vidjeti dio 4.4).

Subkutana formulacija lijeka RoActemra nije namenjena za intravensku primjenu.

Subkutana formulacija lijeka RoActemra nije namijenjena za primjenu kod djece sa sJIA, tjelesne mase manje od 10 kg.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških ljekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Sve indikacije

Infekcije

Prijavljeni su slučajevi ozbiljnih i fatalnih infekcija kod pacijenata koji su primali imunosupresivne agense, uključujući i lijek RoActemra (vidjeti dio 4.8). Terapiju tocilizumabom ne treba započinjati kod pacijenata sa aktivnim infekcijama (vidjeti dio 4.3). Davanje tocilizumaba mora se obustaviti ako pacijent razvije tešku infekciju sve dok se infekcija ne stavi pod kontrolu (vidjeti dio 4.8). Ljekari treba da budu oprezni kada razmišljaju o upotrebi ovog lijeka kod pacijenata sa istorijom recidivirajućih ili hroničnih infekcija ili drugim osnovnim stanjima (npr. divertikulitis, dijabetes i intersticijalna bolest pluća) koja mogu predisponirati pacijente za infekcije.

Potrebna je posebna budnost da se identifikuju teške infekcije kod pacijenata koji primaju imunosupresive poput tocilizumaba, jer znaci i simptomi akutne inflamacije mogu biti umanjeni, oslabljeni i povezani sa supresijom reakcije akutne faze. Dejstvo tocilizumaba na Creaktivni protein (CRP), neutrofile i znake i simptome infekcije se mora uvijek uzimati u obzir kada se pacijent procjenjuje na potencijalnu infekciju. Pacijente (uključujući mlađu decu sa sJIA ili pJIA koja možda nijesu u mogućnosti da jasno opišu simptome) i roditelje/staratelje pacijenata sa sJIA ili pJIA treba upozoriti da je potrebno da se odmah obrate svom ljekaru u slučaju pojave bilo kakvih znakova koji ukazuju na infekciju, da bi se obezbijedila brza procjena i odgovarajuća terapija.

Tuberkuloza

Kao što se preporučuje i za druge biološke terapije sve pacijente treba ispitati na latentnu infekciju tuberkulozom (TB) prije nego što se započne terapija tocilizumabom. Pacijenti sa latentnom TB se moraju liječiti standardnom anti-mikrobnom terapijom prije uvođenja tocilizumaba. Ljekare koji propisuju lijek treba podsjetiti na rizik od lažno negativnog nalaza kožnog tuberkulinskog testa te krvnog testa otpuštanja gama interferona, posebno kod teško bolesnih ili imunokompromitovanih pacijenata.

Pacijente i roditelje/staratelje pacijenata sa sJIA ili pJIA treba uputiti da se jave ljekaru ako se tokom ili nakon liječenja ovim lijekom pojave znaci/simptomi koji bi mogli ukazivati na tuberkulozu (npr. uporan kašalj, gubitak tjelesne težine, subfebrilnost).

Reaktivacija virusa

Pri liječenju RA biološkim ljekovima prijavljena je reaktivacija virusa (npr. virusa hepatitisa B). U klinička ispitivanja tocilizumaba nijesu bili uključeni pacijenti koji su bili pozitivni na hepatitis.

Komplikacije divertikulitisa

Povremeno se bilježi komplikacija terapije tocilizumabom u vidu divertikularne perforacije ili divertikulitisa kod pacijenata (vidjeti dio 4.8). Ovaj lijek treba pažljivo koristiti kod pacijenata koji su ranije imali intestinalne ulceracije ili divertikulitis. Pacijente koji ispolje simptome koji potencijalno ukazuju na komplikovani divertikulitis, kao što su bol u trbuhu, krvarenje i/ili neobjašnjena promjena pražnjenja crijeva sa povišenom tjelesnom temperaturom, treba odmah ispitati da bi rano bio otkriven eventualni divertikulitis koji može da bude povezan sa gastrointestinalnom perforacijom.

Reakcije preosjetljivosti

Prijavljivane su ozbiljne reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksu, povezane sa primjenom tocilizumaba (vidjeti dio 4.8). Takve reakcije mogu biti vrlo teške i potencijalno fatalne kod pacijenata koji su doživjeli reakciju preosjetljivosti tokom prethodnih infuzija tocilizumabom, iako su primili steroide i antihistaminike kao premedikaciju. Ako dođe do pojave anafilaktičke reakcije ili druge ozbiljne reakcije preosjetljivosti ili ozbiljne infuzijski povezane reakcije, davanje tocilizumaba se mora odmah prekinuti i trajno isključiti iz dalje terapije.

Aktivno oboljenje jetre i insuficijencija jetre

Terapija tocilizumabom, posebno kada se RoActemra daje uz MTX, može da bude povezana sa povišenim transaminazama jetre (vidjeti dio 4.8). Prema tome, potreban je oprez kada se razmatra terapija pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre ili insuficijencijom jetre (vidjeti djelove 4.2 i 4.8).

Hepatotoksičnost

Tokom liječenja tocilizumabom često se bilježi prolazno ili intermitentno blago do umjereno povećanje transaminaza jetre (vidjeti dio 4.8). Povećana učestalost ovih događaja zabilježena je kada se potencijalno hepatotoksični ljekovi (npr. MTX) koriste u kombinaciji sa tocilizumabom. Kad je klinički indikovano, moraju se razmotriti i drugi testovi funkcije jetre, uključujući i bilirubin.

Tokom liječenja tocilizumabom zabilježeno je ozbiljno oštećenje jetre izazvano primjenom lijeka, uključujući akutnu insuficijenciju jetre, hepatitis i žuticu (vidjeti dio 4.8). Ozbiljno oštećenje jetre zabilježeno je u periodu od 2 nedjelje do više od 5 godina nakon započinjanja liječenja. Zabilježeni su i slučajevi insuficijencije jetre koji su zahtijevali transplantaciju jetre. Pacijenti se moraju savjetovati da odmah potraže ljekarsku pomoć ako primjete znake i simptome oštećenja jetre.

Treba biti na oprezu kada se razmišlja o uvođenju terapijekod pacijenata kod kojih postoji povećanje ALT ili AST > 1.5 x GGN. Kod pacijenata kod kojih je vrijednost ALT ili AST > 5 x GGN prije uvođenja terapije, ovu terapiju ne treba ni započinjati.

Kod RA, GCA, pJIA i sJIA pacijenata, ALT/AST treba kontrolisati u intervalima od 4 do 8 nedjelja u prvih 6 mjeseci terapije i na svakih 12 nedjelja poslije toga. Za preporučena prilagođavanja doze, uključujući prekid liječenja tocilizumabom, na osnovu nivoa transaminaza, vidjeti dio 4.2. Kada su vrijednosti ALT ili AST > 3–5 x GGN, terapiju treba privremeno obustaviti.

Hematološki poremećaji

Nakon terapije tocilizumabom u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji sa MTX (vidjeti dio 4.8) dolazilo je do smanjenja broja neutrofila i trombocita. Kod pacijenata prethodno liječenih antagonistima TNF postoji povećani rizik od neutropenije.

Kod pacijenata koji nijesu prethodno tocilizumabom, ne preporučuje se započinjanje terapije ukoliko je ABN ispod 2 x 109/l. Treba biti oprezan kada se razmišlja o uvođenju terapije kod pacijenata sa niskim brojem trombocita (broj trombocita ispod 100 x 103/ µl). Nastavak terapije se ne preporučuje kod pacijenata koji razviju ABN < 0.5 x 109/ l ili broj trombocita < 50 x 103/ µl.

Teška neutropenija može biti povezana s povećanim rizikom od ozbiljnih infekcija, mada do sada nije bilo jasne povezanosti između smanjenja broja neutrofila i pojave ozbiljnih infekcija u kliničkim ispitivanjima tocilizumaba.

Kod RA i GCA pacijenata, broj neutrofila i trombocita treba kontrolisati u intervalima od 4 do 8 nedjelja po započinjanju terapije, i potom u skladu sa standardnom kliničkom praksom. Za preporučene modifikacije doze na osnovu vrijednosti ABN i trombocita, vidjeti dio 4.2.

Kod pacijenata sa sJIA i pJIA, vrijednosti neutrofila i trombocita treba pratiti tokom primjene druge doze, a nakon toga u skladu sa dobrom kliničkom praksom (videti dio 4.2).

Parametri lipida

Kod pacijenata liječenih tocilizumabom zabilježeno je povećanje parametara lipida uključujući povišeni ukupni holesterol, lipoproteine niske gustine (LDL), lipoproteine visoke gustine (HDL) i trigliceride (vidjeti dio 4.8). Kod većine bolesnika nije bilo povećanja indeksa aterogenosti, a povećani nivo ukupnog holesterola reagovao je na terapiju agensima za snižavanje lipida.

Kod svih pacijenata kontrolu parametara lipida treba raditi u intervalima od 4 do 8 nedjelja po uvođenju terapije. Pacijente treba zbrinjavati u skladu sa lokalnim smjernicama za korekciju hiperlipidemije.

Neurološki poremećaji

Ljekari treba da pažljivo prate eventualnu pojavu simptoma koji mogu da ukažu na početak centralnih demijelinizirajućih poremećaja. U ovom trenutku nije poznat potencijal tocilizumaba za demijelinizaciju centralnog nervnog sistema.

Malignitet

Kod pacijenata sa RA postoji povećan rizik od maligniteta. Imunomodulatorni ljekovi mogu da povećaju rizik od pojave maligniteta. Nema dovoljno kliničkih podataka da bi se mogla procijeniti potencijalna incidencija malignih bolesti nakon izlaganja tocilizumabu. Trenutno se sprovode ispitivanja sigurnosti dugoročne primjene.

Vakcinacije

Sa ovim ljekom se ne smiju davati ni žive, ni atenuisane vakcine, jer nije utvrđena klinička bezbjednost ove kombinacije. U randomiziranom otvorenom ispitivanju, odrasli pacijenti sa RA liječeni tocilizumabom i MTXom uspjeli su postići efikasana odgovor i na 23valentnu pneumokoknu polisaharidnu vakcinu i na vakcinu koja sadrži toksoid tetanusa, koji je bio uporediv sa odgovorom primijećenim kod pacijenata liječenih samo MTXom. Preporučuje se da svi pacijenti, naročito pedijatrijski ili stariji pacijenti, da prime sve vakcine predviđene programom obaveznih vakcinacija, a koje su u skladu sa vodičima o imunizaciji, prije započinjanja terapije. Interval između vakcinacije živim vakcinama i započinjanja terapije tocilizumabom treba da bude u skladu sa važećim vodičima za vakcinaciju u pogledu imunosupresivnih agenasa

Kardiovaskularni rizik

Pacijenti sa RA imaju povećani rizik za kardiovaskularne poremećaje, i ti rizici (npr. hipertenzija, hiperlipidemija) se moraju liječiti u skladu sa standardnim principima.

Kombinacija sa antagonistima TNF

Nema iskustava sa upotrebom tocilizumaba uz antagoniste TNF ili druge biološke terapije za RA. Ne preporučuje se davanje ovog lijekauz druge biološke agense.

Polisorbat

Ovaj lijek sadrži 0,18 mg polisorbata 80 u jednom injekcionom špricu od 162 mg/0,9 ml, što odgovara koncentracijii od 0,2 mg/ml. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije. Treba uzeti u obzir poznate alergije pacijenata.

GCA

Tocilizumab se ne smije primjenjivati u monoterapiji za liječenje akutnih relapsa, jer nije utvrđena efikasnost u tim uslovima. Glukokortikoide treba primjenjivati u skladu sa procjenom ljekara i smjernicama za kliničku praksu.

sJIA

Sindrom aktivacije makrofaga (engl. macrophage activation syndrome, MAS) je ozbiljan, po život opasan poremećaj koji se može razviti kod pacijentata sa sJIA. U kliničkim studijama, tocilizumab nije ispitivan kod pacijenata tokom episode aktivnog MAS-a.

Interakcijska ispitivanja su rađena samo kod odraslih osoba.

Istovremeno davanje pojedinačne doze od 10 mg/kg tocilizumaba sa 10-25 mg MTX-a jednom nedjeljno nema klinički značajnog dejstva na izlaganje MTX-u.

Analize populacione farmakokinetike nijesu otkrile nikakvo dejstvo MTX-a, nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (NSAIL) ili kortikosteroida na klirens tocilizumaba kod pacijenata sa RA. Kod pacijenata sa GCA nije zapažen nikakav efekat kumulativne doze kortikosteroida na izloženost tocilizumabu.

Citokini, kao što je IL6 koji stimulišu hroničnu inflamaciju, suprimiraju ekspresiju hepatičkih CYP450 enzima. Prema tome, terapija koja snažno inhibira citokine, kao što je tocilizumab, može da pojača ekspresiju CYP450.

In vitro ispitivanja humanih hepatocita pokazala su da IL-6 dovodi do smanjenja ekspresije enzima CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Tocilizumab normalizuje ekspresiju ovih enzima.

U ispitivanju pacijenata sa RA, nedjelju dana nakon primjene jedne doze tocilizumaba nivoi simvastatina (CYP3A4) bili su sniženi za 57% i dostigli su nivo sličan ili malo viši od onog zapaženog kod zdravih ispitanika.

Kada se započinje ili prekida terapija tocilizumabom, pacijenti koji uzimaju ljekove koji se individualno podešavaju i metabolišu putem CYP450, CYP3A4, CYP1A2 ili CYP2C9 (npr. metilprednizolon, deksametazon (mogućnost nastupanja sindroma ustezanja od oralnih glukokortikoida), atorvastatin, blokatori kalcijumskih kanala, teofilin, varfarin, fenprokoumon, fenitoin, ciklosporin, ili benzodiazepini) moraju da budu pažljivo kontrolisani, jer je moguće da doze treba povećati da se održi terapijsko dejstvo. Zbog njegovog dugog poluvremena eliminacije (t1/2), dejstvo tocilizumaba na aktivnost enzima CYP450 može da se produži i nekoliko nedjelja po obustavljanju terapije.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene koje mogu da rađaju moraju da koriste efikasna sredstva za zaštitu od trudnoće tokom terapije i do 3 mjeseca po njenom prekidu.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o upotrebi tocilizumaba kod trudnica. Jedno ispitivanje na životinjama pokazalo je povećani rizik od spontanih pobačaja/embriofetalne smrti pri visokoj dozi (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za humanu populaciju nije poznat.

RoActemra se ne smije koristiti tokom trudnoće ako to nije nedvosmisleno neophodno.

Dojenje

Nije poznato da li se tocilizumab izlučuje u mlijeko majki dojilja. Izlučivanje tocilizumaba u mlijeko nije ispitivano kod životinja. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja RoActemrom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Dostupni neklinički podaci ne ukazuju ni na kakve učinke liječenja tocilizumabom na plodnost.

RoActemra malo utiče na sposobnost prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama, npr. vrtoglavica (vidjeti dio 4.8).

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjedonosni profil proizlazi iz podataka prikupljenih kod 4510 pacijenata izloženih tocilizumabom u kliničkim ispitivanjima; većina pacijenata učestvovala je u ispitivanjima primjene kod RA (n=4009), dok su preostali podaci prikupljeni u ispitivanjima primjene kod GCA (n=149), pJIA (n=240) i sJIA (n=112). Bezbjedonosni profil tocilizumaba u tim indikacijama je sličan i nediferenciran.

Najčešće prijavljena neželjena dejstva bila su infekcije gornjih disajnih puteva, nazofaringitis, glavobolja, hipertenzija i povišene vrijednosti ALTa.

Najozbiljnija neželjena dejstva su uključivala ozbiljne infekcije, komplikacije divertikulitisa i reakcije preosjetljivosti.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva tocilizumaba zabilježena u kliničkim ispitivanjima i/ili nakon stavljanja lijeka u promet na osnovu spontano prijavljenih slučajeva, slučajeva opisanih u literaturi i slučajeva zabilježenih u sklopu programa neintervencijskih ispitivanja navedene su u Tabeli 1 prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. Odgovarajuća kategorija učestalosti za svako neželjeno dejstvo definisana je kako slijedi: veoma često (≥ 1/10); česta (≥ 1/100 i < 1/10); povremena (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tabela 1. Spisak neželjenih dejstava lijeka koja se javljaju kod pacijenata liječenih tocilizumabom

*Uključuje slučajeve prikupljene kao dio rutiskog nadzora laboratorijskih analiza (vidjeti tekst ispod)

1Vidjeti dio 4.3

2Vidjeti dio 4.4

3Ova neželjena reakcija je utvrđena tokom postmarketinškog praćenja, ali nije uočena u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima. Kategorija učestalosti procijenjena je kao gornja granica intervala povjerenja od 95% izračunata na osnovu ukupnog broja pacijenata izloženih tocilizumabu u kliničkim ispitivanjima.

Opis odabranih neželjenih dejstava (subkutana primjena)

Pacijenti sa RA

Ocjena bezbjednosti tocilizumaba za subkutanu primjenu kod pacijenata sa RA uključuje dvostruku slijepu, kontrolisanu multicentričnu Studiju SCI. SCI je bila Studija neinferiornosti u kojoj su se upoređivale efikasnost i bezbjednost tocilizumaba u subkutanoj dozi od 162 mg jedanput nedjeljno sa primjenom intravenske doze od 8 mg/kg kod 1262 pacijenata sa RA. Svi pacijenti su primali osnovno liječenje nebiološkim DMARD. Bezbjednost i imunogenost primjećene kod subkutano primjenjenog tocilizumaba bile su u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom tocilizumaba za intravensku primjenu, te nijesu primjećene nikakva nova niti neočekivana neželjena dejstva na lijek (vidjeti Tabelu 1). U grupi pacijenata koji su primali subkutanu formulaciju lijeka primjećena je veća učestalost reakcija na mjestu injekcije nego kod pacijenata koji su primali placebo subkutanom injekcijom u grupi liječenoj intravenskom formulacijom lijeka.

Reakcije na mjestu injekcije

Tokom 6mjesečnog kontrolisanog perioda u Studiji SCI, učestalost reakcija na mjestu injekcije iznosila je 10,1% (64/631) u grupi koja je primala subkutane injekcije tocilizumaba jedanput nedjeljno te 2,4% (15/631) u grupi koja je primala subkutane injekcije placeba jedanput nedjeljno (grupa liječena intravenskom formulacijom lijeka). Te reakcije na mjestu injekcije (uključujući eritem, pruritus, bol i hematom) bile su blage do umjerene težine. Većina njih povukla se bez liječenja, a niti jedna nije zahtijevala prekid liječenja.

Imunogenost

Tokom 6mjesečnog kontrolisanog perioda u Studiji SCI, ukupno je 625 pacijenata liječenih tocilizumabom u dozi od 162 mg jedanput nedjeljno testirano na antitijelima na tocilizumab. Kod 5 pacijenata (0,8%) razvila su se pozitivna antitijela na tocilizumab, a kod svih njih razvila su se neutrališuća antitijela na tocilizumab. Jedan pacijent bio je pozitivan na izotip IgE (0,2%).

Tokom 6mjesečnog kontrolisanog razdoblja u Studiji SCII, ukupno su 434 pacijenta liječena tocilizumabom u dozi od 162 mg jedanput svaka dvije nedjelje testirana na antitijela na tocilizumab. Kod 7 pacijenata (1,6%) razvila su se pozitivna antitijela na tocilizumab; kod 6 od njih 7 (1,4%) razvila su se neutralizirajuća antitijela na tocilizumab. Četiri pacijenta su bila pozitivna na izotip IgE (0,9%).

Nije primijećena korelacija između razvoja antitijela i kliničkog odgovora ili neželjenih dejstava.

Neutrofili

Prilikom rutinskog laboratorijskog praćenja u 6mjesečnoj kontrolisanoj kliničkoj Studiji tocilizumaba SCI, kod 2,9% pacijenata liječenih subkutanom dozom jedanput nedjeljno primjećeno je smanjenje broja neutrofila na nivo niži od 1 x 109/l.

Nije postojala jasna povezanost između smanjenja broja neutrofila na nivo ispod 1 x 109/l i pojave ozbiljnih infekcija.

Trombociti

Prilikom rutinskog laboratorijskog praćenja u 6mjesečnoj kontroliranoj kliničkoj Studiji tocilizumaba SCI, ni u jednog pacijenta koji je primao supkutanu dozu jedanput nedjeljno nije primjećeno smanjenje broja trombocita na ≤ 50 x 103/µl.

Povišene vrijednosti transaminaza jetre

Prilikom rutinskog laboratorijskog praćenja u 6mjesečnoj kontroliranoj kliničkoj Studiji tocilizumaba SCI, došlo je do povišenja nivoa ALT-a odnosno AST-a ≥ 3 x iznad GGN kod 6,5% odnosno 1,4% pacijenata koji su primali subkutanu dozu jedanput nedjeljno.

Parametri lipida

Prilikom rutinskog laboratorijskog praćenja u 6mjesečnoj kontroliranoj kliničkoj Studiji tocilizumaba SCI, zabilježeno je trajno povišenje ukupnog nivoa holesterola > 6,2 mmol/l (240 mg/dl) kod 19% pacijenata koji su primali subkutanu dozu jedanput nedjeljno, pri čemu je kod 9% pacijenata primjećeno trajno povišenje LDLa na ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl).

Pacijenti sa sJIA

Bezbjednosni profil subkutane formulacije tocilizumaba procijenjen je kod 51 pedijatrijskog pacijenta (uzrasta 1 do 17 godina) sa sJIA. Neželjene reakcije kod pacijenata sa sJIA generalno su bile slične tipu neželjenih reakcija opisanih kod pacijenata sa RA (vidjeti dio Neželjene reakcije iznad).

Infekcije

Stopa infekcija kod pacijenata sa sJIA liječenih subkutanom formulacijom tocilizumaba bila je uporediva sa onom kod pacijenata sa sJIA liječenih intravenskom formulacijom tocilizumab.

Reakcije na mjestu primjene

U ispitivanju subkutane primjene (WA28118) ukupno 41,2% (21/51) pacijenata sa sJIA imalo je reakcije na mjestu subkutane primjene tocilizumaba. Najčešće reakcije na mjestu primjene bile su eritem, pruritus, bol i oticanje na mestu primjene. Većina prijavljenih reakcija na mjestu primjene bila je gradusa 1, nije bilo prijava ozbiljnih neželjenih reakcija niti je bilo prekida liječenja odnosno odlaganje doze.

Imunogenost

U ispitivanju subkutane primjene (WA28118) kod 46 od 51 (90.2%) pacijenta koji su testirani na anti-tocilizumab antitijela na početku ispitivanja rađeno je najmanje još jedno testiranje. Nijedan pacijent nije imao pozitivan nalaz na antitocilizumab antitijela nakon početka ispitivanja.

Odstupanja u laboratorijskim rezultatima

Tokom 52-nedjeljnog otvorenog ispitivanja subkutane primjene (WA28118), primijećen je pad broja neutrofila ispod 1 × 109/l kod 23,5% pacijenata liječenih subkutanom formulacijom tocilizumaba. Smanjenje broja trombocita ispod 100 × 103/mikrolitara primijećeno je kod 2% pacijenata liječenih subkutanom formulacijom lijeka RoActemra. Povišene vrijednosti ALT ili AST na ≥ 3 x GGN primijećene su kod 9,8% odnosno 4.0%, pacijenata liječenih subkutanom formulacijom tocilizumaba.

Parametri lipida

Tokom 52-nedjeljnog otvorenog ispitivanja subkutane primjene (WA28118), kod 23,4% pacijenata je nakon početka liječenja došlo do povećanja vrijednosti LDL-holesterola na ≥ 130 mg/dl, dok je kod 35,4% pacijenata došlo do povećanja vrijednosti ukupnog holesterola na ≥ 200 mg/dl u bilo kom trenutku tokom liječenja ispitivanim lijekom.

Pacijenti sa pJIA

Bezbjednosni profil subkutane formulacije tocilizumaba procijenjen je kod 52 pedijatrijska pacijenta sa pJIA. Ukupna izloženost pacijenata tocilizumabu u sveobuhvatno izloženoj populaciji sa pJIA iznosila je 184.4 pacijent-godine za intravensku populaciju i 50.4 pacijent-godine za subkutanu formulaciju tocilizumaba. Bezbjednosni profil primijećen kod pacijenata sa pJIA generalno je odgovarao bezbjednosnom profilu tocilizumaba, sa izuzetkom reakcija na mjestu primjene (videti Tabelu 1.). Učestalost reakcija na mjestu primjene subkutane formulacije tocilizumaba bila je veća kod pacijenata sa pJIA nego kod odraslih pacijenata sa RA.

Infekcije

U ispitivanju subkutane primjene tocilizumaba, stopa infekcija kod pacijenata sa pJIA liječenih subkutanom formulacijom tocilizumaba bila je uporediva sa onom kod pacijenata sa pJIA liječenih intravenskom formulacijom tocilizumaba.

Reakcije na mjestu primjene

Reakcije na mjestu subkutane primjene tocilizumaba prijavljene su kod ukupno 28.8% (15/52) pacijenata sa pJIA. Ove reakcije su se javile kod 44% pacijenata tjelesne težine ≥ 30 kg u poređenju sa 14.8% pacijenata tjelesne težine manje od 30 mg. Najčešće reakcije na mjestu primjene bile su eritem, oticanje, hematom, bol i pruritus. Sve prijavljene reakcije na mjestu primjene bile su 1. Gradusa i nijesu bile teške, nijedna od reakcija na mjestu primjene nije zahtijevala prekid liječenja niti odlaganje doze.

Imunogenost

U ispitivanju subkutane primjene kod 5.8% pacijenata (3/52) došlo je do razvoja neutrališućih anti-tocilizumab antitijela što nije bilo praćeno ozbiljnom ili klinički značajnom reakcijom preosjetljivosti. Od ta 3 pacijenta, 1 je naknadno isključen iz ispitivanja. Nije ustanovljena povezanost između razvoja antitijela i kliničkog odgovora ili neželjenih događaja.

Odstupanja u laboratorijskim rezultatima

Tokom rutinskog laboratorijskog praćenja cjelokupne populacije izložene tocilizumabu, došlo je do pada broja neutrofila ispod 1 × 109/l kod 15.4% pacijenata liječenih subkutanom formulacijom tocilizumaba. Povišene vrijednosti ALT ili AST ≥3 x GGN primećene su kod 9.6% odnosno 3.8% pacijenata liječenih subkutanom formulacijom tocilizumaba. Smanjenje broja trombocita na vrijednosti ≤ 50 × 103/μl nijesu primijećene ni kod jednog pacijenta liječenog subkutanom formulacijom tocilizumaba.

Lipidni parametri

U ispitivanju subkutane primjene, kod 14.3% pacijenata je nakon početka liječenja došlo do povećanja vrijednosti LDL-holesterola na ≥ 130 mg/dl, dok je kod 12.8% pacijenata došlo do povećanja vrijednosti ukupnog holesterola na ≥ 200 mg/dl u bilo kom trenutku tokom liječenja ispitivanim lijekom.

Pacijenti sa GCA

Bezbjednost tocilizumaba za subkutanu primjenu procjenjivala se u jednoj studiji faze III (WA28119), u kojoj je učestvovao 251 pacijent koji je imao GCA. Ukupno trajanje izloženosti u cjelokupnoj populaciji izloženoj tocilizumabu iznosilo je 138,5 pacijenat-godina tokom 12 mjesečnog dvostruko slijepog, placebom kontrolisanog perioda ispitivanja. Cjelokupan bezbjedonosni profil primijećen u grupama liječenima tocilizumabom bio je u skladu sa poznatim bezbjedonosnim profilom tocilizumaba (vidjeti Tabelu 1).

Infekcije

Stopa infekcija/ozbiljnih infekcija bila je ujednačena između grupe koja je primala tocilizumab jednom nedjeljno (200,2/9,7 događaja na 100 pacijent godina) te grupe koje su primale placebo plus 26-nedjeljni režim postupnog smanjivanja doze prednizona (156,0/4,2 događaja na 100 pacijent-godina) odnosno placebo plus 52-nedjeljni režim postupnog smanjivanja doze prednizona (210,2/12,5 događaja na 100 pacijent-godina).

Reakcije na mjestu injekcije

U grupi koja je primala tocilizumab subkutano jednom nedjeljno ukupno je 6% (6/100) pacijenata prijavilo neželjeno dejstvo na mjestu primjene subkutane injekcije. Nijedna reakcija na mjestu injekcije nije prijavljena kao ozbiljno neželjeno dejstvo niti je zahtijevala prekid liječenja.

Imunogenost

U grupi koja je primala tocilizumab supkutano jednom nedjeljno kod jednog pacijenta su se (1,1%, 1/95) razvila neutrališuća antitijela na tocilizumab, ali ne izotipa IgE. Kod tog pacijenta se nije razvila reakcija preosjetljivosti ni reakcija na mjestu injekcije.

Neutrofili

Tokom rutinskog laboratorijskog praćenja u 12 mjesečnoj kontrolisanoj kliničkoj studiji tocilizumaba, kod 4% pacijenata koji su primali tocilizumab subkutano jednom nedjeljno primijećeno je smanjenje broja neutrofila na manje od 1 x 109/l. To nije zapaženo ni u jednoj od dvije grupe koje su primale placebo plus prednizon čija se doza postupno smanjivala.

Trombociti

Tokom rutinskog laboratorijskog praćenja u 12 mjesečnoj kontrolisanoj kliničkoj studiji tocilizumaba, kod jednog pacijenta (1%, 1/100) koji je primao tocilizumab subkutano jednom nedjeljno zabilježena je samo jedna epizoda prolaznog smanjenja broja trombocita na < 100 x 103/µl, bez popratnih događaja krvarenja. Pad broja trombocita ispod 100 x 103/µl nije zabilježen ni u jednoj od dvije grupe koje su primale placebo plus prednizon čija se doza postupno smanjivala.

Povišenje vrijednosti transaminaza jetre

Tokom rutinskog laboratorijskog praćenja u 12 mjesečnoj kontrolisanoj kliničkoj studiji tocilizumaba, porast vrijednosti ALT-a ≥ 3 x GGN zabilježen je kod 3% pacijenata koji su primali tocilizumab subkutano jednom nedjeljno u poređenju sa 2% pacijenata koji su primali placebo plus 52 nedjeljni režim postupnog smanjivanja doze prednizona i niti jednim pacijentom u grupi koja je primala placebo plus 26-nedjeljni režim postupnog smanjivanja doze prednizona. Porast vrijednosti AST-a > 3 x GGN zabilježen je kod 1% pacijenata koji su primali tocilizumab subkutano jednom nedjeljno, u odnosu na niti jednog pacijenat u grupama koje su primale placebo plus prednizon, čija se doza postupno smanjivala.

Vrijednosti lipida

Tokom rutinskog laboratorijskog praćenja u 12 mjesečnom kontrolisanom kliničkom ispitivanju tocilizumaba, kod 34% pacijenata koji su primali tocilizumab subkutano jednom nedjeljno zabilježeno je trajno povišenje nivoa ukupnog holesterola > 6,2 mmol/l (240 mg/dl), pri čemu je kod 15% pacijenata primjećeno trajno povišenje LDL- a na ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl).

Opis odabranih neželjenih dejstava (intravenska primjena)Pacijenti sa RA

Bezbjednost primjene tocilizumaba ispitivana je u 5 dvostruko slijepih kontrolisanih studija faze III i njihovim ekstenzijama.

Kontrolisana populacija uključivala je pacijente iz dvostruko slijepe faze svake osnovne studije od perioda randomizacije do prve promjene režima liječenja ili do kraja dvogodišnjeg perioda. Kontrolisani period u 4 studije je trajao 6 mjeseci, dok je u 1 studiji to bilo do 2 godine. U dvostrukom slijepim kontrolisanim studijama 774 pacijenata primalo je tocilizumab u dozi od 4 mg/kg u kombinaciji sa MTX-om, 1870 pacijenata primilo je tocilizumab u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji sa MTX-om/drugim antireumatskim ljekovima koji menjaju tok bolesti (DMARD), dok je 288 pacijenata primilo tocilizumab u dozi od 8 mg/kg kao monoterapiju.

Ukupna izloženost populacije obuhvata sve pacijente koji su primili najmanje jednu dozu tocilizumaba bilo u dvostruko slijepom kontrolisanom periodu ili otvorenoj produženoj fazi ispitivanja. Od 4009 pacijenata u toj populaciji, 3577 je liječeno najmanje 6 mjeseci, 3296 najmanje jednu godinu, 2806 liječeno je najmanje 2 godine i 1222 liječeno je 3 godine.

Infekcije

U šestomjesečnim kontrolisanim studijama stopa svih infekcija zabilježenih tokom liječenja tocilizumabom u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji s DMARD-om iznosila je 127 događaja na 100 pacijent godina, u poređenju sa 112 događaja na 100 pacijent-godina u grupi koja je primala placebo i DMARD. U dugoročnim otvorenim produžecima studija, stopa infekcija u grupi koja je primala tocilizumab i DMARD iznosila je 108 događaja na izlaganje od 100 pacijent-godina.

U šestomjesečnim kontrolisanim kliničkim studijama stopa ozbiljnih infekcija sa tocilizumabom u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji sa DMARD-om iznosila je 5,3 događaja na izlaganje od 100 pacijent-godina u poređenju sa 3,9 događaja na izlaganju od 100 pacijent-godina u grupi koja je primala placebo i DMARD. U ispitivanjima sa monoterapijom stopa ozbiljnih infekcija iznosila je 3,6 događaja na izlaganje od 100 pacijent-godina u grupi koja je primala tocilizumab, a 1,5 događaja na izlaganje od 100 pacijent-godina u grupi koja je primala MTX.

U sveobuhvatno izloženoj populaciji sukupna stopa ozbiljnih infekcija iznosila je 4.7 infekcija na 100 pacijent-godina izloženosti. Među prijavljenim ozbiljnim infekcijama, od kojih su neke imale smrtni ishod, bile su pneumonija, celulitis, herpes zoster, gastroenteritis, divertikulitis, sepsa i bakterijski artritis. Prijavljeni su i slučajevi oportunističkih infekcija.

Intersticijska bolest pluća

Oštećena funkcija pluća može povećati rizik od razvoja infekcija. Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi intersticijske bolesti pluća (uključujući pneumonitis i pulmonalnu fibrozu), od kojih su neki imali smrtni ishod.

Gastrointestinalne perforacije

Tokom 6 mjeseci kontrolisanih kliničkih ispitivanja ukupna stopa perforacija u probavnom sistemu bila je 0,26 na 100 pacijenata-godina izloženosti terapiji tocilizumabom. U populaciji sa dugotrajnom izloženošću ukupna stopa perforacija u probavnom sistemu bila je 0,28 na 100 pacijenata-godina izloženosti. Slučajevi perforacije u probavnom sistemu pri liječenju tocilizumabom bili su u prvom redu prijavljeni kao komplikacije divertikulitisa, uključujući generalizovani purulentni peritonitis, perforacije donjeg dijela gastrointestinalnog sistema, fistule i apsces.

Reakcije povezane sa infuzijom

Tokom šest mjeseci kontrolisanih ispitivanja neželjeni događaji povezani sa infuzijom (odabrani događaji koji se javljaju tokom ili u roku od 24 časa po davanju infuzije) zabilježeni su kod 6,9% pacijenata koji su primali tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD, odnosno kod 5,1% pacijenata koji su primali placebo plus DMARD. Događaji zabilježeni tokom infuzije prvenstveno su bili epizode hipertenzije; događaji zabilježeni u roku od 24 časa po okončanju infuzije uglavnom su uključivali glavobolju i reakcije na koži (ospa, urtikarija). Ovi događaji nijesu ograničavali terapiju.

Stopa anafilaktičkih reakcija (koje su se javile kod 6/3778 pacijenata, 0,2%) bila je nekoliko puta veća sa dozom od 4 mg/kg, nego sa dozom od 8 mg/kg. Klinički značajne reakcije preosjetljivosti povezane sa davanjem tocilizumaba koje su iziskivale prekid terapije zabilježene su kod ukupno 13 od 3778 pacijenata (0,3%) koji su liječeni tocilizumabom tokom kontrolisanih i otvorenih kliničkih ispitivanja. Ove reakcije su se po pravilu javljale tokom druge do pete infuzije tocilizumaba (vidjeti dio 4.4). Prijavljen je slučaj fatalne anafilakse tokom liječenja tocilizumabom nakon stavljanja lijeka u promet (vidi dio 4.4).

Imunogenost

U šestomjesečnim kontrolisanim kliničkim studijama, ukupno 2.876 pacijenata je testirano na anti-tocilizumab antitijela. Od 46 pacijenata (1,6%) kod kojih su se razvila anti-tocilizumab antitijela, 6 su imali povezanu medicinski signifikantnu reakciju preosjetljivosti, od kojih je to kod 5 došlo do trajnog prekida terapije. Kod 30 pacijenata (1,1%) su se razvila neutrališuća antitijela.

Neutrofili

U šestomjesečnim kontrolisanim kliničkim studijama broj neutrofila smanjen na nivo ispod 1 x 109/ l zabilježen je kod 3.4% pacijenata koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji sa DMARD-om u poređenju sa < 0,1% pacijenata koji su primali placebo i DMARD. Približno polovina pacijenata kod kojih je zabilježena vrijednost ABN < 1 x 109/ l ova pojava se razvila u roku od 8 nedjelja po započinjanju terapije. Smanjenje na nivo ispod 0,5 x 109/l zabilježeno je kod 0,3% pacijenata koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg i DMARD. Prijavljene su infekcije sa neutropenijama.

Tokom dvostruko-slijepog kontrolisanog perioda i dugotrajne izloženosti, model i incidenca smanjenja neutrofila ostala je ista kao što je uočeno u šestomjesečnim kontrolisanim kliničkim studijama.

Trombociti

U šestomjesečnim kontrolisanim studijama smanjenje broja trombocita na nivo ispod 100 x 103/ μl zabilježeno je kod 1,7% pacijenata koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji sa DMARD-om, u poređenju sa < 1% kod onih koji su primali placebo i DMARD. Ova smanjenja nijesu bila praćena pojavama krvarenja.

Tokom dvostruko-slijepog kontrolisanog perioda i dugotrajne izloženosti, model i incidenca smanjenja trombocita ostala je ista kao što je viđeno u šestomjesečnim kontrolisanim kliničkim studijama.

Veoma rijetki slučajevi pancitopenije su se dogodili u post marketinškom praćenju.

Povećanje vrijednosti transaminaza jetre

Tokom šestomjesečnih kontrolisanih ispitivanja prolazna povećanja ALT/AST > 3 x GGN zabilježena su kod 2,1% pacijenata koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg u poređenju sa 4,9% pacijenata koji su primali MTX, odnosno 6,5% pacijenata koji su primali 8 mg/kg tocilizumaba i DMARD u poređenju sa 1,5% pacijenata na terapiji placebo i DMARD.

Dodavanje potencijalno hepatotoksičnih ljekova (npr. MTX) monoterapiji tocilizumabom dovodilo je do povećanja učestalosti ovih povećanja. Povećanje ALT/AST > 5 x GGN zabilježeno je kod 0,7% pacijenata na monoterapiji tocilizumabom, i kod 1,4% pacijenata koji su na terapiji tocilizumab u kombinaciji sa DMARD-om, od kojih je većini trajno obustavljena terapija tocilizumabom. Tokom dvostruko-slijepog kontrolisanog perioda, učestalost pojave povišenog nivoa indirektnog bilirubina u odnosu na gornju normalnu granicu, prikupljenog kao rutinski laboratorijski parametar, je 6.2 % kod pacijenata liječenih tocilizumab u dozi od 8 mg/kg + DMARD. Ukupno 5.8% pacijenata je iskusilo povećanje indirektnog bilirubina > 1 do 2 x iznad GGN i 0.4% je imalo povećanje > 2 x iznad GGN.

Tokom dvostruko slijepog kontrolisanog perioda te tokom dugotrajne izloženosti, obrazac i učestalost povišenja vrijednosti ALTa/ASTa su konzistentni sa onim što je uočeno u 6-mjesečnim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima.

Parametri lipida

Tokom šestomjesečnih kontrolisanih ispitivanja, povećanje parametara lipida kao što su ukupni holesterol, trigliceridi, LDL holesterol, i/ili HDL holesterol bilo je česta pojava. Sa rutinskim laboratorijskim praćenjem približno 24% pacijenata koji su primali tocilizumab u kliničkim ispitivanjima, imali su održano povećanje ukupnog holesterola ≥ 6.2 mmol/ l, a 15% njih je imalo održano povećanje LDL do ≥ 4.1 mmol/ l. Pacijenti sa povećanim parametrima lipida su reagovali na primjenu ljekova za snižavanje nivoa lipida.

Tokom dvostruko slijepog kontrolisanog perioda, te tokom dugotrajne izloženosti, obrazac i učestalost povećanja lipidnih parametara u skladu su sa onim što je uočeno u 6-mjesečnim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima.

Kožne reakcije

Rijetki slučajevi Stevens-Johnsonova sindroma zabilježeni su nakon stavljanja lijeka u promet. 

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Podaci o predoziranju tocilizumabom su ograničeni. Jedan slučaj nehotičnog predoziranja zabilježen je kod pacijenta sa multiplim mijelomom koji je primio dozu od 40 mg/kg. Nijesu zabilježene nikakve neželjene reakcije.

Nijesu zabilježene nikakve teške neželjene reakcije kod zdravih dobrovoljaca koji su primali pojedinačne doze do 28 mg/kg, iako je primijećena pojava neutropenije koja ograničava dozu.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, inhibitori interleukina

ATC kod: L04AC07

Mehanizam dejstva

Tocilizumab se specifično vezuje za IL6 receptore (sIL6R i mIL6R) i solubilne i one vezane za membranu. Pokazano je da tocilizumab inhibira signaliziranje posredovano preko sIL6R i mIL6R. IL-6 je plejotropni pro-inflamatorni citokin koji proizvodi veliki broj ćelija, uključujući i T- i B-ćelije, monocite i fibroblaste. IL-6 je uključen u različite fiziološke procese kao što je aktivacija T-ćelija, indukcija sekrecije imunoglobulina, indukcija sinteze proteina u akutnoj hepatičkoj fazi i stimulacija hemopoeze. IL-6 je doveden u vezu i sa patogenezom bolesti koje uključuju zapaljenske bolesti, osteoporozu i neoplazije.

Farmakodinamiski efekti

U kliničkim ispitivanjima tocilizumaba, primijećeni su brzi pad CRP, brzine sedimentacije eritrocita, serumskog amiloida A (SAA) i fibrinogen. U skladu sa dejstvom na reaktante akutne faze, terapija tocilizumabom povezana je i sa smanjenjem broja trombocita u normalnim okvirima. Zabilježen je i porast nivoa hemoglobina, tako što tocilizumab smanjuje dejstvo IL-6 na produkciju hepcidina i tako povećava raspoloživost gvožđa. Kod pacijenata liječenih tocilizumabom do smanjenja nivoa CRP sve u granicama normale, dolazilo je već tokom druge nedjelje, a ovo smanjenje je održavano tokom cijelog trajanja terapije.

U kliničkoj studiji primjene kod GCA (WA28119) zapažena su slična nagla smanjenja vrijednosti CRP- a i SE-a, kao i blaga povećanja prosječne koncentracije hemoglobina u eritrocitima. Kod zdravih ispitanika koji su primali tocilizumab u dozama od 2 do 28 mg/kg i subkutanim dozama od 81 do 162 mg, apsolutni broj neutrofila smanjio se na najnižu vrijednost 3 do 5 dana nakon primjene. Nakon toga, neutrofili su se ponovo približavali početnoj vrijednosti, pri čemu je porast zavisio od doze.

Kod pacijenata je primijećen sličan obrazac apsolutnog broja neutrofila nakon primjene tocilizumaba (vidjeti dio 4.8).

RA (subkutana primjena)

Klinička efikasnost

Efikasnost subkutano primijenjenog tocilizumaba u ublažavanju znakova i simptoma RA i radiološkog odgovora procjenjivana je u dvije randomizovane, dvostruko slijepe, kontrolisane, multicentrične studije. U Studiju I (SCI) uključeni su pacijenti uzrasta ≥ 18 godina, kod kojih je umjeren do težak oblik aktivnog RA dijagnostifikovan prema kriterijimima Američkog koledža za reumatologiju (ACR) i koji su prije uvođenja u terapiju (bazalni nivo) imali najmanje 4 bolno osjetljiva i 4 otečena zgloba. Svi pacijenti su primali osnovno liječenje nebiološkim DMARDovima. U Studiju II (SCII) uključeni su pacijenti uzrasta ≥ 18 godina, kod kojih je umjeren do težak oblik aktivnog RA dijagnostifikovan prema ACR kriterijimima i koji su prije uvođenja u terapiju (bazalni nivo) imali najmanje 8 bolno osjetljivih i 6 otečenih zglobova.

Prelazak sa intravenske doze od 8 mg/kg jedanput svake 4 nedjelje na subkutanu dozu od 162 mg jedanput nedjeljno promijeniće izloženost pacijenta lijeku. U kojoj će se mjeri izloženost promijeniti zavisi od tjelesne težine pacijenta (povećava se kod pacijenata male tjelesne težine, a smanjuje kod pacijenata velike tjelesne težine), međutim klinički ishod je u skladu sa onim koji je primijećen kod pacijenata liječenih intravenskom formulacijom.

Klinički odgovor

U Studiji SCI procjenjivani su pacijenti sa umjerenim do teškim oblikom aktivnog RA koji nijesu imali odgovarajući klinički odgovor na postojeću reumatološku terapiju, uključujući jedan ili više DMARD, a približno 20% pacijenta u anamnezi je imalo neodgovarajući odgovor na najmanje jedan TNF inhibitor. U Studiji SCI, 1262 pacijenta randomizovana su u odnosu 1:1 za liječenje tocilizumabom u subkutanoj dozi od 162 mg jedanput nedjeljno ili u intravenskoj dozi od 8 mg/kg jedanput svake 4 nedjelje, u kombinaciji sa nebiološkim DMARD. Primarna krajnja tačka kod ove studije bila je razlika u procentu pacijenata koji su postigli odgovor ACR20 nakon 24 nedjelje. Rezultati iz Studije SCI prikazani su u Tabeli 2.

Tabela 2. ACR odgovori u studiji SC-I (% pacijenata) nakon 24 nedjelje

DMARD = antireumatski lijek koji modifikuje tok bolesti

TCZ = tocilizumabIV = intravenski

SC = subkutano

a = populacija prema protokolu

Srednji indeks aktivnosti bolesti (DAS28) na početku Studije SCI iznosio je 6,6 u grupi liječenoj subkutanom formulacijom i 6,7 u grupi liječenoj intravenskom formulacijom lijeka. Nakon 24 nedjelje u obije grupe je primijećeno značajno smanjenje vrijednosti DAS28 (srednje poboljšanje) od 3,5 u odnosu na početnu vrijednost, a procenat pacijenata koji su postigli kliničku remisiju prema DAS28 (DAS28 < 2,6) bio je uporediv u grupi koja je primala subkutanu formulaciju (38,4%) i onoj koja je primala intravensku formulaciju (36,9%).

Radiografski odgovor

Radiografski odgovor pri primjeni subkutane formulacije tocilizumaba procijenjen je u dvostruko slijepoj, kontrolisanoj, multicentričnoj studiji kod pacijenata sa aktivnim RA (SCII). Studija SCII procjenjivala je pacijente sa umjerenim do teškim oblikom aktivnog RA koji nijesu imali odgovarajući klinički odgovor na postojeću reumatološku terapiju, uključujući jedan ili više DMARD, a približno 20% pacijenata u anamnezi je imalo neodgovarajući odgovor na najmanje jedan TNF inhibitor. Pacijenti su morali imati više od 18 godina, aktivan RA dijagnostifikovan prema ACR kriterijimima i najmanje 8 bolno osjetljivih i 6 otečenih zglobova na početku liječenja. U Studiji SCII, 656 pacijenata randomizovano je u odnosu 2:1 u grupi koja je primala tocilizumab u subkutanoj dozi od 162 mg jedanput svake dvije nedjelje ili placebo, u kombinaciji sa nebiološkim DMARD-ovima.

U Studiji SCII radiografski se procjenjivala inhibicija strukturnog oštećenja zglobova izražena kao promjena srednjeg ukupnog rezultata na van der Heijdeovoj modifikaciji Šarpove bodovne skale (engl. modified mean total Sharp score, mTSS) u odnosu na početnu vrijednost. Nakon 24 nedjelje inhibicija strukturnog oštećenja zgloba pokazana je značajno manjom radiografskom progresijom bolesti kod pacijenata koji su primali subkutani lijek RoActemra u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (srednji mTSS: 0,62 naspram 1,23, p=0,0149 [van Elteren]). Ti rezultati su u skladu sa onim koji su primijećeni kod pacijenata liječenih tocilizumabom intravenskim putem.

U Studiji SCII nakon 24 nedjelje 60,9% pacijenta liječenih subkutanom dozom tocilizumaba jedanput svake dvije nedjelje je postiglo odgovor ACR20, njih 39,8% postiglo je odgovor ACR50, a 19,7% odgovor ACR70, dok je među pacijentima koji su primali placebo odgovor ACR20 zabilježen kod 31,5%, odgovor ACR50 kod 12,3%, a odgovor ACR70 kod 5,0% pacijenata. Srednja početna vrijednost DAS28 iznosila je 6,7 kod pacijenata liječenih subkutanom formulacijom lijeka te 6,6 kod pacijenata koji su primali placebo. Nakon 24 nedjelje kod pacijenata liječenih subkutanom formulacijom zabilježeno je značajno smanjenje vrijednosti DAS28 za 3,1 u odnosu na početnu vrijednost, a za 1,7 kod pacijenata koji su primali placebo, dok je vrijednost DAS28 < 2,6 primijećena kod 32,0% pacijenata liječenih subkutanom formulacijom i kod 4,0% pacijenata koji su primali placebo.

Ishodi povezani sa zdravljem i kvalitetom života

U Studiji SCI srednje smanjenje HAQDI rezultata nakon 24 nedjelje u odnosu na početnu vrijednost iznosilo je 0,6 i u grupi liječenoj subkutanom formulacijom i u onoj liječenoj intravenskom formulacijom. Procenat pacijenata koji su postigli klinički značajno poboljšanje HAQDI rezultata nakon 24 nedjelje (promjena za ≥ 0,3 jedinice u odnosu na početnu vrijednost) bio je uporediv u grupi koja je primala subkutanu formulaciju (65,2%) i u onoj liječenoj intravenskom formulacijom (67,4%), pri čemu je ponderisana razlika u procentima iznosila 2,3% (95% CI 8,1: 3,4). U upitniku SF36 srednja promjena rezultata za mentalnu komponentu nakon 24 nedjelje u odnosu na početnu vrijednost iznosila je 6,22 u grupi liječenoj subkutanom formulacijom i 6,54 u grupi liječenoj intravenskom formulacijom, dok je srednja promjena rezultata za fizičku komponentu takođe bila slična, a iznosila je 9,49 u grupi koja je primala subkutanu formulaciju i 9,65 u grupi liječenoj intravenskom formulacijom.

U Studiji SCII je srednje smanjenje vrijednosti HAQDI nakon 24 nedjelje u odnosu na početnu vrijednost bilo značajno veće kod pacijenata liječenih subkutanom formulacijom tocilizumaba jedanput svake dvije nedjelje (0,4) nego kod pacijenata koji su primali placebo (0,3). Procenat pacijenata koji su nakon 24 nedjelje postigli klinički značajno poboljšanje HAQDI rezultata (promjena za ≥ 0,3 jedinice u odnosu na početnu vrijednost) bio je veći u grupi liječenoj subkutanom formulacijom tocilizumaba jedanput svake dvije nedjelje (58%) nego kod pacijenata koji su primali placebo (46,8%). Vrijednost SF36 (srednja promjena rezultata za mentalnu odnosno fizičku komponentu) bila je značajno veća u grupi koja je primala subkutanu formulaciju tocilizumaba (6,5 odnosno 5,3) nego u grupi koja je primala placebo (3,8 odnosno 2,9).

sJIA (subkutana primjena)

Klinička efikasnost

Sprovedeno je 52-nedjeljno, otvoreno, multicentrično ispitivanje farmakokinetike/farmakodinamike i bezbjednosti lijeka (WA28118) kod pedijatrijskih pacijenata, sa sJIA, uzrasta 1 do 17 godina, kako bi se odredila odgovarajuća subkutana doza tocilizumaba, čiji su farmakokinetički/farmakodinamički i sigurnosni profili uporedivi sa onim kod intravenske primjene.

Pacijenti koji su ispunjavali uslove za uključivanje u studiju primali su tocilizumab u dozi određenoj prema tjelesnoj težini. Pacijenti telesne težine ≥ 30 kg (n=26) primali su dozu od 162 mg tocilizumaba svake nedjelje, dok su pacijenti telesne težine manje od 30 kg (n=25) primali dozu od 162 mg tocilizumaba svakih 10 dana (Q10D; n=8) ili svake 2 nedjelje (Q2W; n=17) tokom ukupno 52 nedjelje. Od ukupno 51 pacijenta, njih 26 (51%) nije bilo prethodno liječeno tocilizumabom, dok je njih 25 (49%) prethodno primalo tocilizumabintravenski, nakon čega je na početku ispitivanja prebačeno na subkutanu formulaciju tog lijeka.

Eksploratorni rezultati efikasnosti pokazali su da je supkutana formulacija RoActemre poboljšala sve eksploratorne parametre efikasnosti uključujući Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS)-71 kod pacijenata koji nijesu bili prethodno liječeni tocilizumabom, i održala sve eksploratorne parametre efikasnosti kod pacijenata koji su prešli sa intravenske na subkutanu primjenu tocilizumaba tokom cijelog perioda, sprovođenja ispitivanja u obije grupe pacijenata prema tjelesnoj težini (manje od 30 kg i ≥ 30 kg).

pJIA (subkutana primjena)

Klinička efikasnost

Sprovedeno je 52-nedjeljno, otvoreno, multicentrično ispitivanje farmakokinetike/farmakodinamike i bezbjednosti lijeka kod pedijatrijskih pacijenata, uzrasta 1 do 17 godina, kako bi se odredila odgovarajuća subkutana doza tocilizumaba, čiji su farmakokinetički/farmakodinamički i sigurnosni profili uporedivi sa onim kod intravenske primjene.

Pacijenti koji su ispunjavali uslove za uključivanje u studiju primali su tocilizumab u dozi određenoj prema telesnoj težini. Pacijenti telesne težine ≥ 30 kg (n=25) primali su dozu od 162 mg tocilizumaba svake 2 nedjelje, dok su pacijenti telesne težine manje od 30 kg (n=27) primali dozu od 162 mg tocilizumaba svake 3 nedjelje tokom ukupno 52 nedjelje. Od ukupno 52 pacijenta, njih 37 (71%) nije bilo prethodno liječeno tocilizumabom, dok je njih 15 (29%) prethodno primalo tocilizumab intravenski, nakon čega je na početku ispitivanja prebačeno na subkutanu formulaciju.

Subkutanom primjenom tocilizumaba u dozi od 162 mg svake 3 nedjelje kod pacijenata tjelesne težine manje od 30 kg, odnosno 162 mg svake 2 nedjelje kod pacijenta telesne težine ≥ 30 kg ostvareni su farmakokinetička izloženost i farmakodinamički odgovori uz koje su bezbjednosni ishodi bili slični onima ostvarenim uz odobrene režime intravenske primjene tocilizumaba kod pacijenata sa pJIA.

Eksploratorni rezultati efikasnosti pokazali su da je subkutana formulacija tocilizumaba poboljšala medijanu Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS)-71 skora (Juvenile Arthritis Disease Activity Score) kod pacijenata koji nijesu bili prethodno liječeni tocilizumabom, odnosno održala medijanu rezultata JADAS-71 kod pacijenata koji su prešli sa intravenske na subkutanu primjenu tokom celog perioda sprovođenja ispitivanja u obije grupe pacijenata prema tjelesnoj težini (manje od 30 kg i ≥ 30 kg)

GCA (subkutana primjena)

Klinička efikasnost

Studija WA28119 je bila randomizovana, multicentrična, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana studija superiornosti faze III sprovedena radi procjene efikasnosti i bezbjednosti tocilizumaba kod pacijenata sa GCA.

U studiju je bio uključen 251 pacijent sa novonastalim GCA ili relapsom GCA i randomizovan u jednu od četiri liječene grupe. Studija se sastojala od 52 nedjeljnog perioda slijepog liječenja (1. dio), nakon kojega je uslijedio 104 nedjeljni otvoreni produžetak (2. dio). Svrha 2. dijela bila je opisati dugoročnu bezbjednost i održavanje efikasnosti nakon 52 nedjelje liječenja, istražiti stopu relapsa i potrebu za liječenjem tocilizumabom i nakon 52 nedjelje, te steći uvid u potencijalan dugoročni efekat tocilizumaba na smanjenje potrebe za steroidima.

Upoređivale su se dvije subkutane doze tocilizumaba (162 mg svaku nedjelju i 162 mg svaku drugu nedjelju) sa dvijema različitim kontrolnim grupama koje su primale placebo, uz randomizaciju u odnosu 2:1:1:1.

Svi pacijenti su primali osnovnu terapiju glukokortikoidima (prednizon). Obije grupe liječene tocilizumabom i jedna od grupa koje su primale placebo pridržavale su se unaprijed specificiranog 26 nedjeljnog režima postupnog smanjivanja doze prednizona, dok je druga grupa koja je primala placebo slijedila unaprijed specificiran 52 nedjeljni režim postupnog smanjivanja doze prednizona, koji je bio dizajniran više u skladu sa uobičajenom praksom.

Trajanje terapije glukokortikoidima tokom perioda odabira i prije početka primjene tocilizumaba (ili placeba) bilo je slično u sve 4 liječene grupe (vidjeti Tabelu 3).

Tabela 3. Trajanje terapije kortikosteroidima tokom perioda odabira u studiji WA28119

SC = subkutano

Postignuta je primarna mjera ishoda za efikasnost, koja se procjenjivala na osnovu dijela pacijenata koji su postigli održanu remisiju bez primjene steroida u 52. nedjelji uz tocilizumab plus 26- nedjeljni režim postupnog smanjivanja doze prednizona (Tabela 4).

Postignuta je i ključna sekundarna mjera ishoda za bezbjednost, koja se takođe zasnivala na dijelu pacijenata koji su postigli održanu remisiju u 52. nedjelji, pri čemu su se upoređivale grupa koja je primala tocilizumab plus 26- nedjeljni režim postupnog smanjivanja doze prednizona i grupa koja je primala placebo plus 52- nedjeljni režim postupnog smanjivanja doze prednizona (Tabela 4).

Zabilježen je statistički značajan superioran terapijski efekat tocilizumaba u odnosu na placebo u postizanju održane remisije bez primjene steroida u 52. nedjelji uz tocilizumab plus 26- nedjeljni režim postupnog smanjivanja doze prednizona u odnosu na placebo plus 26- nedjeljni režim postupnog smanjivanja doze prednizona i placebo plus 52- nedjeljni režim postupnog smanjivanja doze prednizona.

Procenat pacijenata koji su postigli održanu remisiju u 52. nedjelji prikazan je u Tabeli 4.

Sekundarne mjere ishoda

Ocjena vremena do prvog razbuktavanja GCA pokazala je značajno manji rizik od razbuktavanja bolesti u grupi liječenoj tocilizumabom subkutano jednom nedjeljno u odnosu na grupe koje su primale placebo plus 26 nedjeljni režim postupnog smanjivanja doze prednizona i placebo plus 52-nedjeljni režim postupnog smanjivanja doze prednizona, kao i u grupi liječenoj tocilizumabom subkutano svaku drugu nedjelju u odnosu na grupu koja je primala placebo plus 26-nedjeljni režim postupnog smanjivanja doze prednizona (kada se poređenje sprovodilo na nivou značajnosti od 0,01). Primjena tocilizumaba subkutano jednom nedjeljno dovela je i do klinički značajnog smanjenja rizika od razbuktavanja u odnosu na placebo plus 26 nedjeljni režim postupnog smanjivanja doze prednizona kod pacijenata koji su u studiju ušli sa relapsom GCA, kao i kod onih sa prvim nastupom bolesti (Tabela 4).

Kumulativna doza glukokortikoida

Kumulativna doza prednizona u 52. nedjelji bila je značajno niža u dvije grupe liječene tocilizumabom nego u dvije grupe koje su primale placebo (Tabela 4). U zasebnoj analizi pacijenata koji su tokom prve 52 nedjelje primali dodatne doze prednizona za liječenje epizode razbuktavanja GCA, kumulativna doza prednizona uvelike je varirala. Medijana doze za liječenje razbuktavanja bolesti kod pacijenata koji su primali tocilizumab jednom nedjeljno odnosno jednom svaku drugu nedjelju iznosio je 3129,75 mg odnosno 3847 mg. Obe te doze znatno su niže od onih zabilježenih u grupi koja je primala placebo plus 26- nedjeljni režim postupnog smanjivanja doze prednizona (4023,5 mg) i onoj koja je primala placebo plus 52- nedjeljni režim postupnog smanjivanja doze prednizona (5389,5 mg).

Tabela 4. Rezultati efikasnosti za studiju WA28119

* p < 0,0001

** p < 0,005 (prag značajnosti za primarne i ključne sekundarne testove superiornosti)

***opisna p vrijednost < 0,005

****Razbuktavanje: ponovna pojava znakova i simptoma GCA i/ili brzina sedimentacije eritrocita ≥30 mm/h – potrebno je povećanje doze prednizona

Remisija: bez razbuktavanja i normalizacija vrijednosti CRP-a

Održana remisija: remisija od 12. do 52. nedjelje – pacijenti se moraju pridržavati postupnog smanjivanja doze prednizona efinisanim planom ispitivanja

¹ analiza vremena (u danima) između kliničke remisije i prvog razbuktavanja bolesti

2 p-vrijednosti određene su Van Elterenovom analizom za neparametrijske podatke

§ nijesu sprovedene statističke analize

N/P= nije primjenjivo

HR = odnos hazarda

CI = interval pouzdanosti

SC = subkutano

Ishodi povezani sa kvalitetom života

U studiji WA28119 rezultati upitnika SF 36 bili su razdvojeni na rezultat za fizičku i mentalnu komponentu. Srednja vrijednost promjene rezultata za fizičku komponentu od početka ispitivanja do 52. nedjelje je bila veća (pokazala je veće poboljšanje) u grupi koja je primala tocilizumab jednom nedjeljno ili jednom svake druge nedjelje (4,10 odnosno 2,76) nego u dvije grupe koje su primale placebo (placebo plus 26 nedjelja prednizona: -0,28; placebo plus 52 nedjelje prednizona: -1,49), premda je samo poređenje grupe koja je primala tocilizumab jednom nedjeljno plus 26-nedjeljni režim postupnog smanjenja doze prednizona i grupe koja je primala placebo plus 52-nedjeljni režim postupnog smanjenja doze prednizona (5,59; 99% CI: 8,6; 10,32) pokazala statistički značajnu razliku (p = 0,0024). Srednja vrijednost promjene rezultata za mentalnu komponentu od početka ispitivanja do 52. nedjelje u grupi koja je primala tocilizumab jednom nedjeljno ili jednom svake druge nedjelje (7,28 odnosno 6,12) bila je veća nego u grupi koja je primala placebo plus 52-nedjeljni režim postupnog smanjenja doze prednizona (2,84) (premda razlike nijesu bile statistički značajne [p = 0,0252 za primjenu jednom nedjeljno; p = 0,1468 za primjenu jednom svaku drugu nedjelju]) te slična kao u grupi koja je primala placebo plus 26-nedjeljni režim postupnog smanjenja doze prednizona (6,67).

Pacijentova opšta ocjena aktivnosti bolesti zasnivala se na vizualnoj analognoj ljestvici (engl. visual analogue scale, VAS) od 0 do 100 mm. Srednja vrijednost promjene pacijentove opšte ocjene prema VAS ljestvici od početka ispitivanja do 52. nedjelje bila je manja (što ukazuje na veće poboljšanje) u grupi koja je primala tocilizumab jednom nedjeljno ili jednom svake druge nedjelje ( -19,0 odnosno -25,3) nego u obje grupe koje su primale placebo (placebo plus 26 nedjelja prednizona: 3,4; placebo plus 52 nedjelje prednizona: -7,2), ali je samo grupa koja je primala tocilizumab jednom svake druge nedjelje plus 26-nedjeljni režim postupnog smanjenja doze prednizona ostvarila statistički značajnu razliku u odnosu na placebo (p = 0,0059 za placebo plus 26-nedjeljno postupno smanjivanje doze; p = 0,0081 za placebo plus 52-nedjeljno postupno smanjivanje doze).

Promjena FACIT rezultata za umor od početka ispitivanja do 52. nedjelje izračunavala se za sve grupe. Srednja vrijednost (SD) promjene rezultata iznosila je 5,61 (10,115) za tocilizumab jednom nedjeljno plus 26 nedjelje prednizona, 1,81 (8,836) za tocilizumab jednom svaku drugu nedjelju plus 26 nedjelja prednizona, 0,26 (10,702) za placebo plus 26 nedjelja prednizona, te -1,63 (6,753) za placebo plus 52 nedjelje prednizona.

Promjena rezultata upitnika EQ-5D od početka studije do 52. nedjelje je iznosila 0,10 (0,198) za tocilizumab jednom nedjeljno plus 26 nedjelja prednizona, 0,05 (0,215) za tocilizumab jednom svake druge nedjelje plus 26 nedjelja prednizona, 0,07 (0,293) za placebo plus 26 nedjelje prednizona te -0,02 (0,159) za placebo plus 52 nedjelje prednizona.

Veće promjene FACIT rezultata za umor i EQ-5D rezultata ukazuju na poboljšanje.

Intravenska primjena

Pacijenti sa RA

Klinička efikasnost

Efikasnost tocilizumaba za ublažavanje znakova i simptoma RA procjenjivana je u pet randomizovanih, dvostruko-slijepih, multicentričnih studija. U studije I-V uključeni su pacijenti uzrasta  18 godina kod kojih je aktivni RA dijagnostikovan po kriterijumima Američkog koledža za reumatologiju (ACR) i koji su prije uvođenja terapije (bazalni nivo) imali najmanje osam osjetljivih i šest otečenih zglobova.

U studiji I, tocilizumab je davan intravenski jednom u četiri nedjelje kao monoterapija. U studijama II, III i V, ltocilizumab je davan intravenski jednom u četiri nedjelje u kombinaciji sa MTX-om u poređenju sa grupama koje su primale placebo i MTX. U studiji IV, tocilizumab je davan intravenski jednom u četiri nedjelje u kombinaciji sa drugim DMARD u poređenju sa grupama koje su primale placebo i druge DMARD. Primarna krajnja tačka u svakoj od ovih pet studija bio je procenat pacijenata koji su postigli odgovor ACR 20 u 24 nedjelji.

Studijom I obuhvaćeno je 673 pacijenata koji nijesu primali MTX u periodu od šest mjeseci prije randomizacije i kojima terapija MTX-om nije obustavljena kao rezultat klinički važnih toksičnih dejstava ili odsustva odgovora. Većina ovih pacijenata (67%) ranije nikada nijesu primali MTX. Primjenjivane su doze od 8 mg/kg tocilizumaba jednom u četiri nedjelje, kao monoterapija. Poredbena grupa primala je MTX jednom nedjeljno (doza titrirana od 7,5 mg do maksimalnih 20 mg nedjeljno tokom perioda od osam nedjelja).

Studijom II, koja je trajala dvije godine i imala planirane analize 24., 52. nedjelje i 104. nedjelje, obuhvaćeno je 1196 pacijenata čiji klinički odgovor na MTX nije bio adekvatan. Doze od 4 ili 8 mg/kg tocilizumaba ili placebo davane su jednom u četiri nedjelje, koristeći „slijepu“ metodu, tokom 52 nedjelje u kombinaciji sa stabilnim MTX-om (10 mg do 25 mg nedjeljno). Nakon 52. nedjelje, u otvorenoj fazi ispitivanja svi su pacijenti mogli primati tocilizumab u dozi od 8 mg/kg. Od pacijenata koji su dovršili ispitivanje i koji su prvobitno randomizovani za placebo + MTX, njih 86% primalo je u drugoj godini u otvorenoj fazi ispitivanja tocilizumaba u dozi od 8 mg/kg. Primarna krajnja tačka 24. nedjelje bio je procenat pacijenata koji su postigli odgovor ACR 20. Poslije 52. i 104. nedjelje, ko-primarne krajnje tačke bile su prevencija oštećenja zglobova i poboljšanje fizičke funkcije.

Studijom III obuhvaćeno je 623 pacijenata koji su imali neadekvatan klinički odgovor na MTX. Doze od 4 ili 8 mg/kg tocilizumaba ili placebo davane su jednom u četiri nedjelje u kombinaciji sa stabilnim MTX-om (10 mg do 25 mg nedjeljno).

Studijom IV obuhvaćeno je 1.220 pacijenata koji su imali neadekvatan odgovor na postojeću reumatološku terapiju uključujući i jedan ili više DMARD. Doze od 8 mg/kg tocilizumaba ili placebo davane su jednom u četiri nedjelje u kombinaciji sa stabilnim DMARD.

Studijom V obuhvaćeno je 499 pacijenata koji su imali neadekvatan klinički odgovor na terapiju antagonistima TNF-a. Terapija antagonistima TNF-a obustavljena je prije randomizacije. Doze od 4 ili 8 mg/kg tocilizumaba ili placebo davane su jednom u četiri nedjelje u kombinaciji sa stabilnom dozom MTX-a (10 mg do 25 mg nedjeljno).

Klinički odgovor

U svim studijama, pacijenti koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg imali su statistički značajno više stope odgovora ACR 20, 50, 70 poslije šest mjeseci u poređenju sa kontrolom (Tabela 5). U studiji I, superiornost tocilizumaba u dozi od 8 mg/kg pokazana je i u poređenju sa aktivnim poredbenim lijekom, MTX-om.

Terapijsko dejstvo bilo je slično kod pacijenata nezavisno od statusa reumatoidnog faktora, godina starosti, pola, rase, broja prethodnih terapija ili stanja bolesti. Vrijeme do početka dejstva bilo je kratko (već od 2. nedjelje), a veličina odgovora nastavljala je da se popravlja tokom trajanja terapije. Kontinuirani trajni odgovor zabilježen je tokom više od 3 godine i u otvorenim produžecima studija I-V.

Kod pacijenata koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg, značajna poboljšanja zabilježena su u svim individualnim komponentama odgovora ACR kriterijuma, uključujući broj osjetljivih i otečenih zglobova, globalnu procjenu pacijenta i ljekara, indeks onesposobljenosti (engl. Disability Index Scores), procjenu bola i nivoom CRP-a u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo plus MTX ili druge DMARD u svim studijama.

Pacijenti u studijama I – V imali su srednji Skor aktivnosti bolesti (engl. Disease Activity Score, DAS28) od 6,5–6,8 prije uvođenja terapije (osnovni nivo). Značajno smanjenje DAS28 u odnosu na ovaj osnovni, predterapijski nivo (srednje poboljšanje) od 3,1–3,4 zabilježeni su kod pacijenata liječenih tocilizumabom u poređenju sa kontrolnim pacijentima (1,3-2,1). Procenat pacijenata koji su postizali kliničku remisiju po DAS28 (DAS28 < 2,6) bio je značajno veći kod pacijenata koji su primali tocilizumab (28–34%) u poređenju sa 1–12% kod kontrolnih pacijenata poslije 24 nedjelje. U studiji II, 47% pacijenata postiglo je DAS28 < 2,6 poslije 52 nedjelje, u poređenju sa 33% pacijenata poslije 24 nedjelje.

U objedinjenoj analizi studija II, III i IV, procenat pacijenata koji su postigli odgovor ACR 20, 50 i 70 bio je značajno veći (59% prema 50%, 37% prema 27%, i 18% prema 11%, po studijama) u grupi tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD prema grupi tocilizumab 4 mg/kg plus DMARD (p< 0,03). Isto tako, procenat pacijenata koji su postigli remisiju DAS 28 (DAS28 < 2,6) bio je značajno veći (31% prema 16%) kod pacijenata koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg plus DMARD, nego kod pacijenata koji su primali tocilizumab u dozi od 4 mg/kg plus DMARD (p< 0,0001).

Tabela 5. ACR odgovori u studijama u kojima su kontrole bili placebo-/MTX-om/DMARD (% pacijenata)

TCZ - Tocilizumab

MTX - Metotreksat

PBO - Placebo

DMARD - Anti-reumatski ljekovi koji modifikuju bolest

** - p< 0,01, TCZ prema PBO + MTX/DMARD

*** - p< 0,0001, TCZ prema PBO + MTX/DMARD

Značajan klinički odgovor

Nakon dvije godine liječenja tocilizumabom u kombinaciji sa MTXom, 14% pacijenata postiglo je značajan klinički odgovor (održavanje ACR70 odgovora 24 nedjelje ili duže).

Radiografski odgovor

U Studiji II, kod pacijenata sa neadekvatnim odgovorom na MTX, inhibicija strukturnog oštećenja zglobova procjenjivana je radiografski i izražena kao promjena modifikovanog Šarpovog skora i njegovih komponenti, skora erozije i skora sužavanja zglobnog prostora. Inhibicija strukturnog oštećenja zglobova pokazana je značajno manjom radiografskom progresijom kod pacijenata koji su primali tocilizumab u poređenju sa kontrolom (Tabela 6).

U otvorenoj fazi produžetka ispitivanja II inhibicija progresije strukturnog oštećenja zglobova kod pacijenata koji se liječe tocilizumabom u kombinaciji sa MTX-om održana je i u drugoj godini liječenja. Srednja promjena ukupnog rezultata na Šarp-Genantovoj skali u 104. nedjelji u odnosu na početni nivo bila je znatno manja za pacijente randomizovane u grupu koja je primala tocilizumab u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji sa MTX-om (p < 0,0001) u poređenju sa pacijentima koji su randomizovani u grupu koja je primala placebo i MTX.

Tabela 6. Srednje radiografske promjene tokom 52 nedjelje u Studiji II

PBO - Placebo

MTX - Metotreksat

TCZ - Tocilizumab

JSN - Sužavanje prostora u zglobu

* - p≤ 0,0001, TCZ prema PBO + MTX

** - p< 0,005, TCZ prema PBO + MTX

Nakon jednogodišnjeg liječenja tocilizumabom u kombinaciji s MTX-om, kod 85% pacijenata (n=348) nije došlo do napredovanja strukturalnog oštećenja zglobova, definisano promjenom ukupnog rezultata po Šarp skali od nula ili manje, u poređenju sa 67% pacijenata liječenih placebom u kombinaciji sa MTX (n=290) (p  0,001). Efekat je održan i nakon dvije godine liječenja (83%; n=353). U devedeset i tri posto (93%; n=271) pacijenata nije došlo do napredovanja između 52. i 104. nedjelje.

Ishodi povezani sa zdravljem i kvalitetom života

Pacijenti liječeni tocilizumabom prijavili su poboljšanje u svim ishodima vezanim za procjenu samog pacijenta (Indeks po upitniku za procjenu zdravstvene onesposobljenosti, engl. Health Assessment Questionnaire Disability Index - HAQ-DI), i po Kratkoj formi-,,Upitnika-36” (SF-36 -Short form36) i Procjeni funkcionalnog statusa terapije hroničnih bolesti (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, FACIT). Statistički značajno poboljšanje skorova HAQ-DI zabilježeno je kod pacijenata koji su primali tocilizumab u poređenju sa pacijentima liječenim DMARD. Tokom otvorene faze Studije II, poboljšanje funkcionalnog stanja održano je i do 2 godine. U 52. nedjelji srednja promjena prema HAQ-DI bila je -0,58 u grupi koja je primala tocilizumab u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji s MTX-om, u poređenju sa -0,39 u grupi koja je primala placebo u kombinaciji sa MTX-om. Srednja promjena prema HAQ-DI održana je u 104. nedjelji u grupi koja je primala tocilizumab u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji sa MTX-om (-0,61).

Nivoi hemoglobina

Zabilježeno je statistički značajno povećanje nivoa hemoglobina kod pacijenata koji su primali tocilizumab u poređenju sa onima koji su primali DMARD (p< 0,0001) 24. nedjelje. Srednji nivoi hemoglobina povećani do druge nedjelje ostali su u normalnom rasponu sve do 24. nedjelje.

Tocilizumab u poređenju sa adalimumabom u monoterapiji

U Studiji VI (WA19924), dvostruko slijepoj studiji u trajanju od 24 nedjelje u kojoj se poredila monoterapija tocilizumabom sa monoterapijom adalimumabom, ocijenjeno je 326 pacijenata sa RA koji nijesu podnosili MTX ili kod kojih se nastavak liječenja MTX-om smatrao neprikladnim (uključujući pacijente sa neprimjerenim odgovorom na MTX). Pacijenti u grupi liječenoj tocilizumabom primali su intravensku infuziju tocilizumaba (8 mg/kg) svake 4 nedjelje i subkutanu injekciju placeba svake 2 nedjelje. Pacijenti u adalimumab grupi primali su subkutanu. injekciju adalimumaba (40 mg) svake 2 nedjelje i.intravensku infuziju placeba svake 4 nedjelje. U poređenju s adalimumabom, liječenje tocilizumabom imalo je statistički značajan superioran efekat na kontrolu aktivnosti bolesti od početka liječenja do 24. nedjelje za primarnu krajnju tačku – promjenu vrijednosti DAS28 – te za sve sekundarne krajnje tačke (Tabela 7).

Tabela 7: Rezultati efikasnosti za Studiju VI (WA19924)

ap-vrijednost je prilagođena prema području i trajanju RA za sve krajne tačke te dodatno za početnu vrijednost za sve sljedeće krajnje tačke

b Za podatke koji nedostaju imputiran je broj pacijenata bez odgovora. Za kontrolu multipliciteta koristila se BonferroniHolmova korekcija.IV = intravenski

SC = subkutano

ADA = adalimumab

TCZ = tocilizumab

Tocilizumab i adalimumab imali su sličan ukupan profil kliničkih neželjenih događaja. Udio pacijenata sa ozbiljnim neželjenim događajima bio je izjednačen između obije ispitivane grupe (tocilizumab 11,7%, adalimumab 9,9%). Vrste neželjenih reakcija povezanih sa primjenom lijeka u grupi koja je primala tocilizumab bile su u skladu sa poznatim profilom bezbjednosti, a NRL su prijavljivane sa sličnom učestalošću kao u Tabeli 1. Veća učestalost infekcija i infestacija prijavljena je u grupi koja je primala tocilizumab (48% naspram 42%), a nije bilo razlike u učestalosti ozbiljnih infekcija (3,1%). Obije ispitivane grupe izazvale su isti obrazac promjena u laboratorijskim bezbjednosnim parametrima (smanjeni broj neutrofila i trombocita, povišene vrijednosti ALT-a, AST-a i lipida). Međutim, veličina promjene i učestalost opaženih poremećenih vrijednosti bili su veći u grupi koja je primala tocilizumab nego u onoj koja je primala adalimumab. Kod četiri (2,5%) pacijenta u grupi koja je primala tocilizumab i kod dva (1,2%) pacijenta koja su primala adalimumab primijećen je smanjen broj neutrofila gradusa 3 ili 4 prema CTC. Kod jedanaest (6,8%) pacijenata koji su primali tocilizumab i kod pet (3,1%) pacijenata koji su primali adalimumab primijećene su povišene vrijednosti ALT-a gradusa 2 ili više prema CTC-u. Srednje povišenje vrijednosti LDL-a u odnosu na početnu vrijednost iznosilo je 0,64 mmol/l (25 mg/dl) kod pacijenata koji su primali tocilizumab i 0,19 mmol/l (7 mg/dl) kod pacijenata koji su primali adalimumab. Bezbjednost primijećena u grupi koja je primala tocilizumab bila je u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom tocilizumaba, pa nijesu primijećene nove niti neočekivane neželjene reakcije na primjenu lijeka (vidjeti Tabelu 1).

Farmakokinetiku tocilizumaba karakteriše nelinearna eliminacija koja je kombinacija linearnog klirensa i eliminacije prema Michaelis-Mentenovu modelu. Nelinearni dio eliminacije tocilizumaba dovodi do povećanja izloženosti koje je veće od proporcionale dozi. Farmakokinetički parametri tocilizumaba ne mijenjaju se s vremenom. Zbog zavisnosti ukupnog klirensa od serumskih koncentracija tocilizumaba, poluvrijeme tocilizumab takođe zavisi od koncentracije i varira zavisno od serumskih koncentracija. Populacijske farmakokinetičke analize svih dosad ispitanih populacija pacijenata nijesu ukazale ni na kakvu vezu između prividnog klirensa i prisutnosti antitijela na lijek.

RA

Intravenska primjena

Farmakokinetika tocilizumaba određivana je korišćenjem populacione farmakokinetičke analize po bazi podataka sastavljenoj od 3552 pacijenata sa RA koji su primali jednosatnu infuziju 4 ili 8 mg/kg tocilizumaba na svake 4 nedjelje tokom 24 nedjelje ili sa 162 mg tocilizumaba primjenjivanog subkutano jednom nedjeljno ili svake druge nedjelje tokom razdoblja od 24 nedjelje.

Sljedeći parametri (predviđena srednja vrijednost  SD) procjenjivani su za dozu od 8 mg/kg tocilizumaba koja se daje jednom u 4 nedjelje: površina ispod krive u stanju ravnoteže (AUC) = 38000  13000 h µg/ml, minimalne koncentracije (pred narednu dozu) (Cmin) = 15,9  13,1 g/ml i maksimalne, vršne koncentracije (Cmax) = 182  50,4 µg/ml, kao i koeficijenti akumulacije za AUC i Cmax bili su mali, 1,32 odnosno 1,09. Koeficijent akumulacije bio je veći za Cmin (2,49), što je bilo i očekivano na osnovu ne-linearnog klirensa za niže koncentracije. Stanje ravnoteže postizano je već po prvom davanju za Cmax, a poslije 8 i 20 nedjelja za AUC, odnosno Cmin. AUC, Cmin i Cmax tocilizumaba povećavali su se sa povećanjem tjelesne težine. Uz tjelesnu težinu ≥ 100 kg predviđene srednje vrijednosti (± SD) AUCa, Cmin odnosno Cmax tocilizumaba u stanju dinamičke ravnoteže bile su 50000 ± 16800 μg•sat/ml, 24,4 ± 17,5 μg/ml odnosno 226 ± 50,37 μg/ml, što je veće od srednjih vrijednosti izloženosti za populaciju pacijenata (tj. sve tjelesne težine) gore navedenih. Kriva doza-odgovor za tocilizumab izjednačava se pri višoj izloženosti, što rezultira manjim povećanjem efikasnosti za svako dodatno povećanje koncentracije tocilizumaba tako da klinički značajna povećanja efikasnosti nijesu pokazana kod pacijenata liječenih sa više od 800 mg lijeka RoActemra. Stoga se doze tocilizumaba veće od 800 mg po infuziji ne preporučuju (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Kod pacijenata sa RA centralni volumen distribucije iznosio je 3,72 l, periferni volumen distribucije iznosio je 3,35 l što je dovodilo do volumena distribucije u stanju ravnoteže od 7,07 l.

Eliminacija

Po intravenskoj primjeni, tocilizumab podliježe bi-faznoj eliminaciji iz cirkulacije. Ukupni klirens tocilizumaba zavisio je od koncentracije i predstavlja zbir linearnog i ne-linearnog klirensa. Linearni klirens je procjenjivan kao parametar u analizi populacione farmakokinetike, i iznosio je 9,5 ml/h. Ne-linearni klirens koji zavisi od koncentracije igra važnu ulogu pri niskim koncentracijama tocilizumaba. Kada je nelinearni put klirensa zasićen, pri većim koncentracijama tocilizumaba, dalji klirens je uglavnom određen linearnim klirensom.

Poluvrijeme eliminacije ( t1/2 ) tocilizumaba bilo je zavisno od koncentracije. U stanju ravnoteže po davanju doze od 8 mg/kg na svake 4 nedjelje, efektivno t1/2 opadalo je sa smanjenjem koncentracija u intervalu doziranja od 18 dana do 6 dana.

Linearnost

Farmakokinetički parametri tocilizumaba nijesu se mijenjali s vremenom. Veće od dozno proporcionalnog povećanja AUC i Cmin zabilježeno je za doze od 4 i 8 mg/kg na svake 4 nedjelje. Cmax je povećavana proporcionalno dozi. U stanju ravnoteže, predviđene vrijednosti AUC i Cmin bile su 3,2 odnosno 30 puta veće za dozu od 8 mg/kg u poređenju sa dozom od 4 mg/kg.

Subkutana primjena

Farmakokinetika tocilizumaba određivana je korišćenjem populacione farmakokinetičke analize iz baze podataka sastavljene od 3552 pacijenata sa RA liječenih subkutanom dozom od 162 mg jedanput nedjeljno, subkutanom dozom od 162 mg jedanput svake dvije nedjelje ili intravenskom dozom od ili 4 ili 8 mg/kg jedanput svake 4 nedjelje tokom perioda od 24 nedjelje.

Farmakokinetički parametri tocilizumaba nijesu se mijenjali sa vremenom. Pri dozi od 162 mg jedanput nedjeljno, predviđeni srednji (±SD) AUC1nedjelja, Cmin odnosno Cmax tocilizumaba u stanju dinamičke ravnoteže iznosili su 7970 ± 3432 μg•sat/ml, 43,04 ± 19,8 μg/ml odnosno 49,8 ± 21,0 μg/ml. Odnos kumulacije za AUC iznosio je 6,32, za Cmin 6,30, a za Cmax 5,27. Stanje dinamičke ravnoteže za AUC, Cmin i Cmax postignuto je nakon 12 nedjelja.

Pri dozi od 162 mg jedanput svake dvije nedjelje, predviđeni srednji (±SD) AUC2nedjelje, Cmin odnosno Cmax tocilizumaba u stanju dinamičke ravnoteže iznosili su 3430 ± 2660 μg•sat/ml, 5,7 ± 6,8 μg/ml odnosno 13,2 ± 8,8 μg/ml. Odnos kumulacije za AUC iznosio je 2,67, za Cmin 6,02, a za Cmax 2,12. Stanje dinamičke ravnoteže za AUC i Cmin postignuto je nakon 12 nedjelja, a za Cmax nakon 10 nedjelja.

Resorpcija

Kod pacijenata sa RA centralni volumen distribucije (tmax) iznosio je 2,8 dana nakon subkutane primjene. Bioraspoloživost subkutane formulacije iznosila je 79%.

Eliminacija

Nakon subkutane primjene kod pacijenata sa RA, efektivno poluvrijeme eliminacije t1/2 iznosi najviše 13 dana za dozu od 162 mg jedanput nedjeljno i 5 dana za dozu od 162 mg jedanput svake dvije nedjelje.

Pacijenti sa sJIA

Subkutana primjena

Farmakokinetika tocilizumaba kod pacijenata sa sJIA opisana je u populacionoj farmakokinetičkoj analizi koja je obuhvatila 140 pacijenata liječenih intravenskom dozom od 8 mg/kg svake 2 nedjelje (pacijenti tjelesne težine ≥ 30 kg), intravenskom dozom od 12 mg/kg svake 2 nedjelje (pacijenti tjelesne težine manje od 30 kg), subkutanom dozom od 162 mg svake nedjelje (pacijenti tjelesne težine ≥ 30 kg), subkutanom dozom od 162 mg svakih 10 dana ili svake 2 nedjelje (pacijenti tjelesne težine manje od 30 kg).

Dostupni su ograničeni podaci o izloženosti nakon primjene subkutane formulacije tocilizumaba kod pacijenata sa sJIA, uzrasta ispod 2 godine i tjelesne težine manje od 10 kg.

Pacijenti sa sJIA moraju imati tjelesnu težinu najmanje 10 kg kada primaju tocilizumab subkutano. (videti dio 4.2)

Tabela 8. Predviđena srednja vrijednost ± SD farmakokinetičkih parametara u stanju ravnoteže nakon subkutane primjene kod pacijenta sa sJIA

*τ = 2 nedjelje ili 1 nedjelja za dva subkutana režima

Nakon subkutane primjene lijeka približno 90% stanja dinamičke ravnoteže postignuto je do 12. nedjelje i uz režim subkutane primjene doze od 162 mg svake nedjelje i uz režim primjene svake 2 nedjelje.

Resorpcija

Nakon subkutano primijenjene doze kod pacijenata sa sJIA, poluvrijeme resorpcije iznosilo je približno 2 dana, dok je bioraspoloživost subkutane formulacije kod pacijenata sa sJIA iznosila 95%.

Distribucija

Kod pedijatrijskih pacijenata sa sJIA, srednji volumen distribucije iznosio je 1.87 l, periferni volumen distribucije 2.14 l, što čini volumen distribucije od 4.01 l u stanju ravnoteže.

Eliminacija

Ukupan klirens tocilizumaba zavisio je od koncentracije i bio je jednak zbiru linearnog i nelinearnog klirensa. Linearni klirens ocenjivao se kao parametar u populacionoj farmakokinetičkoj analizi i iznosio je 5,7 ml/sat kod pacijenata sa sistemskim juvenilnim idiopatskim artritisom. Nakon subkutane primjene efektivno poluvrijeme eliminacije tocilizumaba kod pacijenata sa sJIA iznosi do 14 dana za oba režima subkutane primjene doze od 162 mg svake nedjelje, odnosno svake dve nedjelje tokom intervala doziranja u stanju ravnoteže.

Pacijenti sa pJIA

Subkutana primjena

Farmakokinetika tocilizumaba kod pacijenata sa pJIA opisana je u populacionoj farmakokinetičkoj analizi koja je obuhvatila 237 pacijenata liječenih intravenskom dozom od 8 mg/kg svake 4 nedjelje (pacijenti tjelesne težine ≥ 30 kg), intravenskom dozom od 10 mg/kg svake 4 nedjelje (pacijenti tjelesne težine manje od 30 kg), subkutanom dozom od 162 mg svake 2 nedjelje (pacijenti tjelesne težine ≥ 30 kg) ili subkutanom dozom od 162 mg svake 3 nedjelje (pacijenti tjelesne težine manje od 30 kg).

Tabela 9. Predviđena srednja vrijednost ± SD farmakokinetičkih parametara u stanju ravnoteže nakon subkutane primjene kod pacijenta sa pJIA

*τ = 2 nedjelja, 2 ili 3 nedjelje za dva subkutana režima

Nakon intravenske primjene lijeka približno 90% stanja dinamičke ravnoteže postignuto je do 12. nedjelje uz dozu od 10 mg/kg (tjelesne težine < 30 kg), odnosno do 16. nedjelje uz dozu od 8 mg/kg (tjelesne težine ≥ 30 kg). Nakon subkutane primjene lijeka približno 90% stanja dinamičke ravnoteže postignuto je do 12. nedjelje i uz režim subkutane primjene doze od 162 mg svake 2 nedjelje i uz režim primjene svake 3 nedjelje.

Resorpcija

Nakon subkutano primijenjene doze kod pacijenata sa pJIA, poluvrijeme resorpcije iznosilo je približno 2 dana, dok je bioraspoloživost subkutane formulacije kod pacijenata sa pJIA iznosila 96%.

Distribucija

Kod pedijatrijskih pacijenata sa pJIA, srednji volumen distribucije iznosio je 1.97 l, periferni volumen distribucije 2.03 l, što čini volumen distribucije od 4.0 l u stanju ravnoteže.

Eliminacija

Populaciona farmakokinetička analiza podataka prikupljenih za pacijente sa pJIA pokazala je uticaj veličine tijela na linearni klirens, zbog čega bi trebalo razmotriti doziranje na osnovu tjelesne težine (videti Tabelu 9).

Nakon subkutane primjene efektivno poluvrijeme eliminacije tocilizumaba kod pacijenata sa pJIA iznosi do 10 dana za pacijente tjelesne težine < 30 kg (162 mg subkutano svake 3 nedjelje) i do 7 dana za pacijente tjelesne težine ≥ 30 kg (162 mg subkutano svake 2 nedjelje) tokom intervala doziranja u stanju ravnoteže. Nakon intravenske primjene, tocilizumab se eliminiše iz krvotoka u dvije faze. Ukupan klirens tocilizumaba zavisio je od koncentracije i bio je jednak zbiru linearnog i nelinearnog klirensa. Linearni klirens ocenjivao se kao parametar u populacionoj farmakokinetičkoj analizi i iznosio je 6,25 ml/sat. Nelinearni klirens zavisan od koncentracije igra veliku ulogu pri niskim koncentracijama tocilizumaba. Kad nastupi zasićenje nelinearnog puta klirensa, što se događa pri višim koncentracijama tocilizumaba, onda je klirens uglavnom određen linearnim klirensom.

Pacijenti sa GCA

Subkutana primjena

Farmakokinetika tocilizumaba kod pacijenata sa GCA određivala se uz pomoć populacijskog farmakokinetičkog modela na osnovu analize skupa podataka prikupljenih kod 149 pacijenata sa GCA liječenih subkutanom dozom od 162 mg primijenjenom svaku nedjelju ili svaku drugu nedjelju. Razvijeni model imao je istu strukturu kao i populacijski farmakokinetički model razvijen ranije na osnovu podataka prikupljenih kod pacijenata sa RA (vidjeti Tabelu 10).

Tabela 10. Predviđena srednja vrijednost (± SD) farmakokinetičkih parametara u stanju dinamičke ravnoteže nakon subkutane primjene kod pacijenata sa GCA

*τ = 2 nedjelje ili 1 nedjelja za dva subkutana režima

Profil u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene tocilizumaba jednom nedjeljno gotovo je posve ravnomjeran, uz vrlo male fluktuacije između najnižih i najviših vrijednosti, dok su kod primjene tocilizumaba svake druge nedjelje zabilježene znatne fluktuacije. Približno 90% izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže (AUCτ) postignuto je do 14. nedjelje u grupi koja je primala lijek svake druge nedjelje te do 17. nedjelje u grupi koja je primala lijek jednom nedjeljno.

Prema trenutnoj karakterizaciji farmakokinetike, u ovoj populaciji su najniže koncentracije tocilizumaba zabilježene u stanju dinamičke ravnoteže 50% veće nego prosječne koncentracije u velikom skupu podataka prikupljenih u populaciji pacijenata sa RA. Uzrok tih razlika nije poznat. Farmakokinetičke razlike nijesu praćene izraženim razlikama među farmakodinamičkim parametrima, pa njihov klinički značaj nije poznat.

Među pacijentima sa GCA zapažena je viša izloženost kod pacijenata manje tjelesne težine. Kod primjene doze od 162 mg jednom nedjeljno Cavg u stanju dinamičke ravnoteže bio je 51% viši kod pacijenata tjelesne težine manje od 60 kg u odnosu na pacijente tjelesne težine između 60 i 100 kg. Kod primjene doze od 162 mg svaku drugu nedjelju Cavg u stanju dinamičke ravnoteže bio je 129% viši kod pacijenata tjelesne težine manje od 60 kg u odnosu na pacijente tjelesne težine između 60 i 100 kg. Podaci o pacijentima težim od 100 kg su ograničeni (n=7).

Apsorpcija

Nakon subkutane primjene kod pacijenata sa GCA, poluvrijeme apsorpcije iznosilo je približno 4 dana. Bioraspoloživost subkutane formulacije iznosila je 0,8, dok je medijana vrijednosti Tmax iznosila 3 dana uz primjenu tocilizumaba svaku nedjelju te 4,5 dana uz primjenu tocilizumaba svake druge nedjelje.

Distribucija

Kod pacijenata sa GCA središnji volumen distribucije iznosio je 4,09 l, a periferni volumen distribucije 3,37 l, što je dovelo do volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže od 7,46 l.

Eliminacija

Ukupan klirens tocilizumaba zavisio je od koncentracije i bio je jednak zbiru linearnog i nelinearnog klirensa. Linearni klirens procjenjivao se kao jedan od parametara u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, a iznosio je 6,7 ml/h kod pacijenata sa GCA.

Efektivno poluvrijeme eliminacije tocilizumab u stanju dinamičke ravnoteže kod pacijenata sa GCA varirao je između 18,3 i 18,9 dana uz primjenu doze od 162 mg jednom nedjeljno, te između 4,2 i 7,9 dana uz primjenu doze od 162 mg svake druge nedjelje. Pri visokim serumskim koncentracijama, kada u ukupnom klirensu tocilizumaba preovladava linearni klirens, na osnovu procijenjenih vrijednosti populacionih parametara utvrđeno je da efektivni poluvijek iznosi približno 32 dana.

Posebne populacije

Bubrežna insuficijencija:

Nije sprovedena nijedna formalna studija da se ispita dejstvo bubrežne insuficijencije na farmakokinetiku tocilizumaba. Većina pacijenata u analizama populacione farmakokinetike kod RA i GCA imala je normalnu ili blago oslabljenu bubrežnu funkciju. Blaga bubrežna insuficijencija (klirens kreatinina procijenjen na osnovu parametra Cockcroft-Gault) nije uticala na farmakokinetiku tocilizumaba.

Približno jedna trećina pacijenata u studiji primjene kod GCA imala je umjereno oštećenje bubrežne funkcije na početku liječenja (procijenjeni klirens kreatinina: 30 – 59 ml/min). Kod tih pacijenata nije primijećen uticaj na izloženost tocilizumaba.

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije.

Disfunkcija jetre:

Nije sprovedena nijedna formalna studija da se ispita dejstvo hepatičke disfunkcije na farmakokinetiku tocilizumaba.

Starost, pol, etničko porijeklo:

Analize populacione farmakokinetike kod odraslih pacijenata sa RA i GCA, pokazale su da starost, pol, etničko porijeklo ne utiču na farmakokinetiku tocilizumaba.

Rezultati populacione farmakokinetičke analize podataka dobijenih za pacijente sa sJIA i pJIA potvrdili su da je veličina tijela jedina varijabla koja bitno utiče na farmakokinetiku tocilizumaba, uključujući eliminaciju i resorpciju, te bi stoga trebalo razmotriti doziranje na osnovu tjelesne težine (vidjeti Tabele 8 i 9).

Pretklinički podaci ne ukazuju na posebne opasnosti za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja farmakološke bezbjednosti, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti te reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Ispitivanja karcinogenosti nijesu rađena sa tocilizumabom jer se za IgG1 monoklonsko antitijelo ne smatra da ima intrinzičan kancerogeni potencijal.

Raspoloživi pretklinički podaci pokazali su dejstvo IL-6 na malignu progresiju i rezistenciju na apoptozu kod različitih vrsta raka. Ovi podaci ne ukazuju na relevantni rizik za iniciranje raka i njegovu progresiju tokom terapije tocilizumabom. Uz to, proliferativne lezije nijesu zabilježene tokom šestomjesečnog ispitivanja toksičnosti kod cinomolgus majmuna, ni kod miševa sa deficijencijom IL-6.

Raspoloživi pretklinički podaci ne ukazuju ni na dejstvo terapije tocilizumaba na fertilnost. Dejstvo na endokrino aktivne organe i na reproduktivni sistem nije zabilježeno tokom ispitivanja hronične toksičnosti kod cinomolgus majmuna, a reproduktivni učinak nije bio ugrožen ni kod miševa sa deficijencijom IL-6. Pokazano je i da davanje tocilizumaba cinomolgus majmunima tokom rane gestacije nema ni direktnog, ni indirektnog štetnog dejstva na bremenitost ili embrio-fetalni razvoj. Međutim, zabilježen je neznatni porast embrio-fetalne smrti pri visokom sistemskom izlaganju (> 100 puta većem od kliničkog izlaganja ljudi) u grupi koja je primala 50 mg/kg/dan u poređenju sa placebom i drugim grupama koje su primale male doze. Iako izgleda da IL-6 nije kritični citokin za fetalni rast ili imunološku kontrolu materno-fetalnog interfejsa, veza ovog nalaza sa tocilizumabom se ne može isključiti.

Liječenje mišjim analogom nije izazvalo toksičnost kod mladih miševa. Tačnije, nijesu zabilježena oštećenja u rastu kostura, imunološkim funkcijama i polnom sazrijevanju.

Pretklinički bezbjednosni profil tocilizumaba kod cinomolgus majmuna ne ukazuje na razliku između intravenskog i subkutanog puta primjene.

L-histidin (za podešavanje pH)

L-histidin hidrohlorid monohidrat (za podešavanje pH)

L-arginin/L-argininhidrohlorid

L-metionin

Polisorbat 80 (E 433)

Voda za injekcije

Zbog nedostataka studija kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.

36 mjeseci.

Čuvati u frižideru (2°C–8°C). Ne smije se zamrzavati. Kada se izvadi iz frižidera, napunjeni injekcioni špric se može čuvati najviše 2 nedjelje na temperaturi do 30°C.

Napunjeni injekcioni špric čuvati u spoljašnjem kartonskom pakovanju da se zaštite od svjetlosti i vlage.

0,9 ml rastvora u napunjenom injekcionom špricu (staklo tipa I) sa pričvršćenom iglom. Injekcioni špric je zatvoren čvrstim zaštitnim pokrivačem za iglu (elastomerski zatvarač sa polipropilenskim zatvaračem) i čepom klipa (butilna guma obložena fluorosmolom).

Dostupna su pakovanja sa 4 napunjena injekciona šprica.

RoActemra dolazi u napunjenom injekcionom špricu za jednokratnu upotrebu koja se nalazi u bezbjednosnom uređaju za iglu. Kada se napunjeni injekcioni špric izvadi iz frižidera, treba sačekati najmanje 2530 minuta prije primjene injekcije da se napunjeni injekcioni špric ugrije na sobnoj temperaturi (18°C do 28°C). Napunjeni injekcioni špric ne smije se tresti. Kada se skine zatvarač, primjena lijeka mora započeti u roku od 5 minuta, kako bi se spriječilo sušenje lijeka i začepljenje igle. Ako se napunjeni injekcioni špric ne upotrijebi u roku od 5 minuta nakon skidanja zatvarača, morate ga odložiti u neprobojnu posudu za oštre predmete i upotrijebite novi napunjeni injekcioni špric.

Ako nakon uboda igle ne možete da pritisnete klip, morate da odložite napunjeni injekcioni špric u neprobojnu posudu za oštre predmete i upotrijebite novi napunjeni injekcioni špric.

Nemojte da primjenite lijek ako je mutan ili sadrži čestice, ako je bilo koje boje osim bezbojan do blijedo žućkast ili ako bilo koji dio napunjenog injekcionog šprica izgleda oštećen.

Detaljno uputstvo za primjenu lijeka RoActemra u napunjenom injekcionom špricu nalazi se u Uputstvu za pacijenta.

Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal se uništava u skladu sa lokalnim propisima.

Izvadite kutiju sa špricom iz frižidera i otvorite kutiju. Nemojte dirati otpusne kvačice na špricu jer možete oštetiti špric.

Izvadite špric iz kutije i pregledajte špric kao i lijek u njoj. Ovo je važno kako biste bili sigurni da su špric i lijek sigurni za upotrebu.

Provjerite rok valjanosti na kutiji i špricu (vidjeti Sliku A) kako biste bili sigurni da nije istekao (prošao). Špric ne smijete upotrijebiti ako je istekao rok valjanosti. Ovo je važno kako biste bili sigurni da su špric i lijek sigurni za upotrebu.

Zbrinite špric i nemojte je upotrijebiti:

ako je lijek mutan

ako lijek sadrži čestice

ako je lijek bilo koje boje osim bezbojan do žućkast

ako bilo koji dio šprica izgleda oštećeno

Zatvarač igle ne smijete skinuti sa šprica prije 5. koraka. Rano skidanje zatvarača može dovesti do toga da se lijek osuši i začepi iglu.

Špric položite na čistu ravnu površinu i pričekajte približno 2530 minuta da se ugrije na sobnu temperaturu (18°C - 28°C). Ako ne pričekate da se špric ugrije na sobnu temperaturu, injekcija bi mogla biti neugodna i možda će biti teško pritisnuti klip do kraja.

Špric ne smijete zagrijavati ni na koji drugi način.

Operite ruke sapunom i vodom.

Preporučena mjesta za injektiranje su prednji i središnji dio bedara i donji dio trbuha ispod pupka, osim područja pet centimetara oko pupka. (Vidjeti Sliku B)

Ako injekciju daje negovatelj, lijek se može injektirati i u spoljašnji dio nadlaktice. (Vidjeti Sliku B)

Injekciju svaki put morate primijeniti na drugo mjesto, koje je najmanje 3 cm udaljeno od mjesta prethodne injekcije.

Nemojte injektirati lijek u područja gdje bi kožu mogao nadražiti remen ili pojas. Lijek ne smijete injektirati u mladeže, ožiljke, modrice, niti u područja na kojima je koža bolna na dodir, crvena, tvrda ili oštećena.

Očistite odabrano mjesto za injektiranje uz pomoć tupfera s alkoholom (vidjeti Sliku C) kako biste smanjili rizik od infekcije.

Pričekajte približno 10 sekundi da se koža osuši.

Pripazite da ne dotaknete očišćeno područje prije injekcije. Očišćeno područje ne smijete sušiti vrućim vazduhom niti duvanjem.

Špric ne smijete držati za klip dok skidate zatvarač igle.

Jednom rukom čvrsto primite zaštitni pokrov igle na špricu, a drugom rukom povucite zatvarač igle (vidjeti Sliku D). Ako ne možete skinuti zatvarač igle, zatražite pomoć negovatelja ili se obratite svom zdravstvenom radniku.

Nemojte dirati iglu i nemojte dopustite da dotakne bilo kakvu površinu.

• Možda ćete u napunjenom špricu RoActemre primijetiti mali mjehurić vazduha. Ne morate ga uklanjati.

Možda ćete vidjeti kap tečnosti na kraju igle. To je normalno.

Zatvarač igle odložite u neprobojnu posudu ili posudu za oštre predmete.

NAPOMENA: Kad skinete zatvarač igle, špric morate odmah upotrijebiti.

Ako je ne upotrijebite unutar 5 minuta nakon skidanja zatvarača, morate odložiti špric u neprobojnu posudu ili posudu za oštre predmete i morate upotrijebiti novi špric. Ako je od skidanja zatvarača igle prošlo više od 5 minuta, moguće je da će injektiranje biti teže jer se lijek može osušiti i začepiti iglu.

Nikada nemojte vraćati zatvarač na iglu nakon što ga skinete.

Špric držite opušteno u jednoj ruci.

Kako biste bili sigurni da iglu možete pravilno ubosti pod kožu, slobodnom rukom uhvatite nabor kože na očišćenom mjestu za injekciju. Hvatanje nabora kože važno je kako biste bili sigurni da ste lijek injektirali pod kožu (u masno tkivo), ali ne dublje (u mišić). Injekcija u mišić mogla bi uzrokovati neugodu.

Nemojte držati niti pritiskati klip dok ubadate iglu u kožu.

Brzim i odlučnim pokretom ubodite iglu cijelom dužinom u nabor kože pod kutom između 45° i 90°. (Vidjeti sliku E)

Važno je iglu ubosti pod odgovarajućim uglom kako bi se osigurala primjena lijeka pod kožu (u masno tkivo), jer bi u suprotnom injekcija mogla biti bolna, a lijek nedjelotvoran.

Zatim držite špric na mjestu i pustite nabor kože.

Polako injektirajte sav lijek nježno pritišćući klip sve do kraja (vidjeti Sliku F). Klip morate pritisnuti do kraja kako biste bili sigurni da ste primili cijelu dozu lijeka i da su otpusne kvačice gurnute skroz u stranu. Ako se klip ne pritisne do kraja, zaštitni pokrov igle možda neće izaći i prekriti iglu kada se ona izvadi iz kože. Ako zaštitni pokrov ne prekrije iglu, pažljivo odložite špric u neprobojnu posudu kako biste izbjegli ozljedu iglom.

Kada klip pritisnete do kraja, držite ga pritisnutim kako biste bili sigurni da ste injektirali sav lijek prije vađenja igle iz kože.

Držite klip pritisnutim dok vadite iglu pod istim uglom pod kojim ste je uboli u kožu (vidjeti Sliku G)

Ako nakon uboda igle ne možete pritisnuti klip, morate odložiti napunjeni špric u neprobojnu posudu za oštre predmete te upotrijebiti novi napunjeni špric (počevši ponovno od koraka 2). Ako su poteškoće i dalje prisutne, morate se savjetovati sa svojim zdravstvenim radnikom.

Kada iglu posve izvadite iz kože, možete otpustiti klip i tako omogućiti da zaštitni pokrov prekrije iglu (vidjeti Sliku H).

Ako na mjestu injektiranja vidite kapljice krvi, možete ga pritisnuti sterilnom pamučnom vatom ili gazom približno 10 sekundi.

Nemojte trljati mjesto injektiranja.