RIVOTRIL® 2mg tableta

Lek Rivotril je indikovan primarno kao dodatak terapiji ili kod refraktornih slučajeva, u većini oblika epilepije, posebno apsans napadi, uključujući atipične apsans napade, Lenoks-Gastotov (Lennox-Gastaut) sindrom; mioklonični i atonični napadi. Kod infantilnih grčeva (uključujući Vestov (West) sindrom) i tonično-kloničnih napada indikovan je isključivokao dodatak terapiji ili kod refraktornih slučajeva.

Lek Rivotril, tablete od 2 mg, imaju ukrštenu podeonu liniju i mogu se podeliti na jednake polovine ili četvrtine, kako bi se postigla pojedinačna doza od 1 mg ili 0,5 mg. Ukoliko je potrebna primena doze od 0,25 mg, treba koristiti druge lekove dostupne na tržištu Republike Srbije od drugog proizvođača

Doziranje:

Odrasli

Početna doza ne treba da bude veća od 1 mg dnevno. Doza održavanja kod odraslih se obično nalazi u rasponu između 4 i 8 mg.

Starije osobe

Stariji pacijenti su posebno osetljivi na efekte lekova koji deluju depresorno na centralni nervni sistem i mogu se osećati konfuzno. Kod starijih osoba treba koristiti najmanju moguću dozu. Preporuka je da početna doza leka Rivotril ne bude veća od 0,5 mg/dani da se obrati posebna pažnja prilikom povećavanja doze.

Ovo su ukupne dnevne doze, koje treba podeliti u 3 ili 4 doze, koje se uzimaju u intervalima, u toku čitavog dana. Lekaru se ostavlja mogućnost da, ukoliko je neophodno, primeni veće doze, do maksimalno 20 mg dnevno. Doza održavanja treba da se postigne nakon 2 do 4 nedelje terapije.

Odojčad i deca

Da bi seosiguralo optimalno prilagođavanje doze, deci treba propisatitablete od 0,5 mg.

Početna doza ne sme da bude veća od 0,25 mg na dan za odojčad (uzrasta od 0 meseci do 1 godine) i malu decu (uzrasta 1 do 5 godina) a 0,5 mg na dan za stariju decu.

Doza održavanja se normalno nalazi u sledećem rasponu: deca školskog uzrasta (5 do 12 godina): 3 do 6 mg

mala deca (1 do 5 godina): 1 do 3 mg odojčad (0 meseci do 1 godina): 0,5 do 1 mg.

Kod nekih oblika epilepsije kod dece, može se desiti da klonazepam prestane da obezbeđuje adekvatnu kontrolu epilepsije. Kontrola se može ponovo uspostaviti povećanjem doze ili prekidom terapije klonazepama tokom 2 ili 3 nedelje. Za vreme prekida terapije, potrebno je pažljivo praćenje pacijenta i primena drugih lekova.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa teškim oštećenjemfunkcije jetrene smeju da primaju klonazepam(videti odeljak 4.3). Pacijentima sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre treba propisati najmanju moguću dozu.

Način primene

Terapiju treba započeti primenom malih doza. Doza se može povećavati do doze održavanja koju treba prilagoditi za svakog pacijenta individualno.

Doza leka klonazepam se mora prilagoditi prema potrebama svakog pacijenta ponaosob i zavisi od individualnog odgovora na terapiju. Doza održavanja se mora odrediti na osnovu kliničkog odgovora i podnošljivosti leka.

Dnevnu dozu treba podeliti u 3 jednake doze. Ako doze nisu podeljene na jednake delove, najveću dozu treba primeniti uveče pred spavanje. Kada se jednom dostigne doza održavanja, ukupna dnevna doza se može davati uveče kao pojedinačna doza.

Istovremeno davanje više od jednog antiepileptika je uobičajena praksa za lečenje epilepsije i može se primenjivati i tokom terapije lekom klonazepam. U cilju postizanja optimalnog efekta može biti potrebno prilagođavanje doze svakog od primenjenih lekova. Pre primene klonazepama na postojeću antikonvulzivnu terapiju, treba uzeti u obzir to da istovremena primena više antikonvulzivnih lekova može da dovede do pojačanja neželjenih efekata.

Preosetljivost na aktivnu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenihu odeljku 6.1.

Pacijenti sa akutnom plućnom insuficijencijom, teškom respiratornom insuficijencijom, pacijenti kod kojih se iz istorije bolesti saznaje da su imali sindroma apneje u snu i teško oštećenje funkcije jetre, budući da benzodiazepini mogu ubrzati hepatičnu encefalopatiju.

Lek Rivotril se ne sme primenjivati kod pacijenata u komi ili kod pacijenata za koje je poznato da zloupotrebljavaju lekove, drogu ili alkohol.

Moguć je gubitak efekta tokom dugotrajnog lečenja klonazepamom.

Prolongirana upotreba benzodiazepina može dovesti do razvoja zavisnosti sa simptomima obustave prilikom prestanka njihoveupotrebe.

Lek Rivotril treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa hroničnom plućnom insuficijencijom ili sa oštećenom funkcijom jetre ili bubrega, kod pacijenata starijeg životnog doba, ili zanemoćalih. U ovim slučajevima dozu po pravilu treba smanjiti.

Ako je pacijent nedavno pretrpeo teži gubitak ili smrt bliske osobe, benzodiazepini mogu da inhibiraju psihološko prilagođavanje.

Oštećenje funkcije jetre

Benzodiazepini mogu doprineti ubrzanim epizodama hepatičke encefalopatije kod teškog oštećenja funkcije jetre. Posebno treba obratiti pažnju prilikom primene leka Rivotril kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).

Centralni nervni sistem (CNS):psihoza i depresija

Lek Rivotril treba koristiti sa posebnimoprezomkod pacijenata sa ataksijom.

Benzodiazepini se ne preporučuju za primarno lečenjepsihotičnebolesti.

Pacijente koji boluju od depresije i/ili su pokušali samoubistvotreba držati pod strogim nadzorom.

Suicidalne ideje i ponašanje su zabeleženi kod pacijenata lečenih antiepilepticima u nekoliko indikacija. Meta-analiza randomizovanih, placebo kontrolisanih studija sa primenom antiepileptičnih lekova takođe je pokazala mali porast rizika od suicidalnih ideja i ponašanja. Mehanizam nastanka ovog rizika nije poznat i raspoloživi podaci ne isključuju mogućnost uticaja klonazepama na taj rizik.

Iz tog razloga pacijenti moraju biti pod nadzorom, i u slučaju pojave suicidalnih ideja i suicidalnog ponašanja, treba razmotriti odgovarajuće terapijske mere. Pacijente (i osobe koje se o njima brinu) treba savetovati da potraže medicinsku pomoć ukoliko se pojave znakovi suicidalnih ideja ili ponašanja.

Mijastenija gravis

Kao i kod bilo koje supstance sa depresornim dejstvom na CNS i/ili miorelaksantnim osobinama, posebnu pažnu treba obratiti prilikom primene leka Rivotrilkod pacijenata sa mijastenijomgravis.

Istovremena primena sa alkoholom / depresorimaCNS-a

Treba izbegavati istovremenu primenu leka Rivotril sa alkoholom i/ili lekovima koji deluju depresorno na centralni nervni sistem. Takva istovremena primena ima potencijal da pojača klinička dejtva leka Rivotril, uključujući moguću tešku sedaciju koja može dovesti do kome ili smrti, klinički značajnu respiratornu i/ili kardiovaskularnu depresiju (videti odeljke4.5 i 4.9).

Lek Rivotriltreba koristiti sa posebnimoprezomu slučaju akutne intoksikacije alkoholom ili drogama.

Psihijatrijske i “paradoksalne” reakcije.

Prilikom primene benzodiazepina mogu se javiti paradoksalne reakcije kao što su uznemirenost, agitacija, razdražljivost, agresivnost, anksioznost, deluzija, bes, noćne more, halucinacije, psihoze, neprimereno ponašanje i drugi poremećaji ponašanja (videti odeljak 4.8). Ukoliko dođe do pojave ovih poremećaja ponašanja, primenu leka Rivotril treba odemah prekinuti. Paradoksalne reakcije se javljaju češće kod dece i kod starijih osoba.

Amnezija

Rizik od anterogradne amnezije, koja se može javiti pri uzimanju terapijskih doza benzodiazepina, povećava se pri uzimanju većih doza. Amnezijsko dejstvo može biti povezano sa neprimerenim ponašanjem. Kod pojedinih formi epilepsije moguća je pojava povećane učestalosti napada (videti odeljak 4.8) tokom dugotrajne terapije.

Sindrom apneje u snu

Benzodiazepini se ne preporučuju za primenu kod pacijenata sa sindromom apneje u snu, zbog mogućih aditivnih efekata na respiratornu depresiju (videti odeljak 4.3).

Respiratorni poremećaji

Doziranje leka Rivotril mora se pažljivo podesiti prema individualnim potrebama pacijenata koji boluju od oboljenja respiratornog sistema (npr. hronična opstruktivna bolest pluća). Dejstva na respiratorni sistem mogu biti teža ukoliko postoji opstrukcija disajnih puteva ili oštećenje mozga ili ukoliko su primenjeni drugi lekovi koji imaju depresivno dejstvo na disanje. Po pravilu, ovo dejstvo se može izbeći pažljivim prilagođavanjem doze u odnosu na individualne potrebe.

Epilepsija

Doziranje lekom Rivotril mora pažljivo da se prilagodi individualnim potrebama kod pacijenata koji su na terapiji drugim lekovima sa centralnim dejstvom ili antikonvulzivnim (antiepileptičnim) lekovima (videti odeljak 4.5).

Kao i kod svih drugih antiepileptika, lečenje lekom Rivotril, čak i ako je kratkoročno, ne sme biti naglo prekinuto, već se mora prekinuti postepenim smanjenjem doze s obzirom na rizik od ubrzavanja statusa epileptikusa. U takvim slučajevima je indikovana kombinacija sa drugim antiepilepticima. Ova mera opreza se mora preduzeti i prilikom prekida primene dugog leka ukoliko pacijent još uvek prima terapiju lekom Rivotril.

Porfirija

Smatra se da klonazepam najverovatnije ne dovodi do porfirije, mada postoje i suprotni dokazi. Zato se kod pacijenata sa porfirijom klonazepam mora pažljivo primenjivati.

Pedijatrijska populacija

Kod odojčadi i male dece lek Rivotril može da dovede do pojačanog stvaranja pljuvačke i bronhijalne sekrecije. Zbog toga se mora posvetiti posebna pažnja održavanju prohodnosti disajnih puteva.

Starije osobe

Čini se da su farmakološka dejstva benzodiazepina veća kod starijih nego kod mlađih pacijenata, čak i prilikom sličnih koncentracija benzodiazepina u plazmi, verovatno zbog promena u interakcijama između leka i receptora, post-receptorskih mehanizma i funkcije organa, što je povezano sa procesom starenja.

Zavisnost

Primena benzodiazepina može da dovede do razvoja fizičke i psihološke zavisnosti od ovih lekova (videti odeljak 4.8). Posebno kod primene dugotrajne ili terapije velikim dozama, mogu se javiti reverzibilni poremećaji kao što su dizartrija (otežan govor), smanjena koordinacija pokreta i poremećaj hoda (ataksija), nistagmus i poremećaji vida (diplopija).

Rizik od zavisnosti se povećava sa povećanjem doze i dužinom trajanja terapije i veći je kod pacijenata za koje se zna da su zloupotrebljavali alkohol i/ili psihoaktivne supstance. Prijavljeni su slučajevi gde je lek Rivotril predstavljao jednu od zloupotrebljenih supstanci kod osoba koje su istovremeno zloupotrebljavale više od jedne supstance.

Lek Rivotril se sa izuzetnim oprezom mora primenjivati kod pacijenata za koje se zna da su zloupotrebljavali alkohol ili psihoaktivne supstance.

Kada se jednom razvije fizička zavisnost, nagli prekid terapije će biti praćen simptomima obustave. Tokom dugotrajne terapije, ovi simptomi obustave se mogu javiti nakon dugog perioda upotrebe, posebno velikih doza ili ako se dnevna doza brzo smanji ili naglo obustavi. U ove simptome spadaju tremor, preznojavanje, agitiranost, poremećaji spavanja i anksioznost, glavobolja, dijareja, bol u mišićima, izuzetna uznemirenost, napetost, nemir, promene raspoloženja, stanje konfuzije, razdražljivost i epileptični napadi koji mogu biti povezani sa osnovnom bolešću.

U teškim slučajevima može doći do razvoja sledećih simptoma: derealizacije, depersonalizacije, hiperakuzije, trnjenja udova, preosetljivosti na svetlost, buku i fizički kontakt ili halucinacija. S obzirom da je rizik od simptoma obustave veći nakon naglog obustavljanja terapije, ovakav nagli prekid treba izbegavati, a terapiju - makar i kratkotrajnu - treba prekinuti postepenim smanjivanjem dnevne doze. Rizik od simptoma obustave je veći ukoliko se benzodiazepini primenjuju zajedno sa dnevnim sedativima (ukrštena tolerancija).

Lek Rivotril sadrži laktozu

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

S obzirom na to da nezavisno od terapije alkohol može da izazove epileptične napade, pacijenti ne smeju da piju alkohol za vreme primene antiepileptičnih lekova, bez obzira na okolnosti. Prilikom istovremene primene, alkohol može da modifikuje delovanje klonazepama, ugrozi uspeh terapije ili dovede do nepredvidljivih neželjenih efekata.

Pogledati odeljak 4.9 Predoziranje radi upozorenja na ostale depresore centralnog nervnog sistema, uključujući alkohol.

Pojačana neželjena dejstva, kao što su sedacija i kardio-respiratorna depresija mogu se javiti kada se lek Rivotril primeni zajedno sa bilo kojim centralnim depresorom, npr. alkoholom, i sa drugim antikovulzivnim lekovima (antiepilepticima), anesteticima, hipnoticima, psihoaktivnim lekovima i nekim analgeticima, kao i sa miorelaksansima i može rezultirati uzajamnim pojačavanjem njihovih dejstava.

U kombinovanoj terapiji sa lekovima sa centralnim delovanjem, doza svakog pojedinačnog leka mora se prilagodititako da se postigne optimalno dejstvo.

Kada se klonazepam primenjuje u kombinaciji sa drugim antiepileptičnim lekovima, neželjena dejstva kao što su sedacija, apatija i toksična dejstva mogu biti evidentnija, posebno sa hidantoinima ili fenobarbitonom i kombinacijama koje ih sadrže. U ovim slučajevima, doziranje svakog leka mora biti prilagođeno u cilju postizanja optimalnog dejstva, pogotovu u početnim stadijumima terapije. Kombinacija klonazepama i natrijum valproata je u retkim slučajevima povezivana sa razvojem absans status epilepticusa. Iako neki pacijenti podnose ovu kombinaciju lekova i od nje imaju koristi, treba imati na umu ovu potencijalnu opasnost kada se razmatra njena primena.

Antiepileptični lekovi kao što su fenitoin, fenobarbiton, karbamazepin, lamotrigin i u manjoj meri valproat mogu da povećaju klirens klonazepama i tako smanje njegovu koncentraciju u plazmi i do 38 % tokom primene kombinovane terapije.

Lek Rivotril može da utiče na koncentracije fenitoina. Zbog dvosmerne prirode interakcije klonazepam-fenitoin, utvrđeno je da su vrednosti fenitoina nepromenjene povećane ili smanjene nakon istovremene primenesa lekom Rivotrilu zavisnosti od doziranja i osobina pacijenata.

Lek Rivotril ne indukuje enzime odgovorne za njegov sopstveni metabolizam. Enzimi uključeni u metabolizm leka Rivotril nisu jasno identifikovani, ali uključuju CYP3A4. Inhibitori CYP3A4 (npr. Flukonazol) mogu uticati na metabolizam leka Rivotril i dovesti do prevelikih koncentracija i pojačanog dejstva.

Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina, sertralin (slab induktor CYP3A4) i fluoksetin (inhibitor CYP2D6) i antiepileptični lek felbamat (inhibitor CYP2C19, induktor CYP3A4) ne utiču na farmakokinetiku klonazepama kada se primenjuju istovremeno.

Pokazano je da poznati inhibitori enzima jetre, kao što je npr. cimetidin, smanjuju klirens benzodiazepina i mogu da pojačaju njihovo dejstvo, a agensi za koje je poznato da indukuju enzime jetre, npr. rifampicin, mogu da pojačaju klirens benzodiazepina.

Pretkliničke studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost i na osnovu njih ne može biti isključeno da klonazepam poseduje potencijal za stvaranje kongenitalnih anomalija (videti odeljak 5.3).

Epidemiološkim ispitivanjima dobijeni su dokazi da antikonvulzivni lekovi imaju teratogeno dejstvo. Ipak, na osnovu objavljenih epidemioloških podataka teško je proceniti koji lek ili kombinacija lekova su odgovorni za defekte kod novorođenčeta. Postoji mogućnost i da su neki drugi faktori, npr. genetski faktori ili samo epileptičko stanje možda značajniji od uticaja lekova za nastanak kongenitalnih anomalija. Klonazepam treba propisivatitrudnicama samo ukoliko potencijalna korist prevazilazi rizik po fetus.

Klonazepam se može primenjivati u trudnoći samo ako je to jasno indikovano. Klonazepam ima štetno farmakološko dejstvo na trudnoću i fetus/novorođenče. Primena velikih doza u poslednjem tromesečju trudnoće i tokom porođaja može da dovede do nepravilnosti u radu srca nerođenog deteta, kao i hipotermije, hipotonije, blage respiratorne depresije i slabog sisanja novorođenčeta. Deca majki koje su bile na hroničnoj terapiji benzodiazepinima tokom poznih stadijuma trudnoće mogu razviti fizičku zavisnost i mogu biti izložena riziku od pojave simptoma obustave u post-natalnom periodu. Treba uzeti u obzir da i sama trudnoća, kao i nagla obustava primene leka, mogu izazvati pogoršanje epilepsije.

Dojenje

Iako je pokazano da aktivna supstanca leka Rivotril prelazi u majčino mleko samo u malim količinama, majke koje su na terapiji ovim lekom ne treba da doje. Ukoliko je primena klonazepama neophodna, dojenje treba prekinuti.

Po pravilu, pacijentima koji imaju epilepsiju se ne dozvoljava da voze. Čak i kad se epilepsija dobro kontroliše lekom klonazepam, treba imati u vidu da svako povećanje doze ili promena vremena kada se lek uzima može da izmeni reakcije pacijenta, u zavisnosti od njegove individualne osetljivosti. Čak i kada se uzima kako je propisano, klonazepam može da uspori reakcije u tolikoj meri da se oslabi sposobnost pri upravljanju vozilima i rukovanje mašinama. Ovo dejstvo se dodatnopogoršava konzumiranjem alkohola. Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama, kao i druge opasne aktivnosti zbog toga treba u potpunosti izbegavati ili ih izbegavati bar tokom prvih dana terapije. Odluku o ovom pitanju donosi lekar i ona zavisi od odgovora pacijenta na terapiju i primenjene doze leka (videti odeljke4.5 i 4.8).

Uočena su sledeća neželjena dejstva:

Poremećaji imunskog sistema

Zabeleženesu alergijskereakcije iveoma retkislučajevianafilaktičkih reakcija priupotrebibenzodiazepina.

Endokrini poremećaji

Zabeleženisu izolovanislučajevireverzibilnograzvoja preranihsekundarnihseksualnihkarakteristika kod dece(nekompletniprevremenipubertet).

Psihijatrijskiporemećaji

Zabeleženi su emocionalni poremećaji i poremećaji raspoloženja, stanje konfuzije i dezorijentacija. Kod pacijenata na terapiji lekom Rivotril može doći do pojave depresije, ali i to može biti povezano sa osnovnom bolešću. Zabeležene su sledeće paradoksalne reakcije: uznemirenost, iritabilnost, agresivnost, agitacija, nervoza, hostilnost (neprijateljsko ponašanje), anksioznost, deluzija, bes, poremećaji spavanja, noćne more, abnormalni snovi, halucinacije, psihoze, hiperaktivnost, neprimereno ponašanje i drugi poremećaji ponašanja, kao i moguća aktivacija novih tipova epileptičnih napada. Ukoliko do ovoga dođe terapija lekom Rivotril mora biti prekinuta. Paradoksalone reakcije se javljaju češće kod dece i kod starijih osoba. Uz ovaj režim terapije može biti neophodno primeniti još neki lek, ili se u nekim slučajevima, može savetovati prekid terapije lekom Rivotril. U retkim slučajevima može doći do poremećaja libida.

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaj koncentracije, somnolencija, usporene reakcije, mišićna hipotonija, vrtoglavica, ataksija i poremećaji koordinacije. Ova neželjena dejstva se mogu javiti relativno često i uglavnom nestaju spontano sa

nastavkom terapije ili smanjenjem doze. Ona se mogu delimično sprečiti postepenim povećanjem doze na početku terapije.

U retkim slučajevima je primećena glavobolja. Izazivanje generalizovanih napada je veoma retko zabeleženo.

Posebno kod dugotrajne ili terapije velikim dozama, mogu se javiti reverzibilni poremećaji kao što su dizartrija, smanjena koordinacija pokreta i hoda (ataksija) i nistagmus.

U terapijskim dozama benzodiazepini mogu izazvati anterogradnu amneziju, a rizik se povećava sa većim dozama. Amnestičko dejstvo može biti povezano sa poremećajemponašanja.

Kod nekih formi epilepsije moguća je pojava povećane učestalosti napada tokom dugotrajne terapije.

Poremećaji oka

Posebno kod dugotrajne terapije ili primene velikih doza, može doći do pojave reverzibilnih poremećaja vida (diplopija).

Često: nistagmus

Kardiološki poremećaji

Zabeležen je poremećaj rada srca uključujući srčani zastoj.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Može da se javi depresija disanja, naročito nakon intravenske primene klonazepama. Ovi efekti mogu biti pogoršani ukoliko već postoji opstrukcija disajnih puteva ili oštećenje mozga ili ukoliko su primenjeni drugi lekovi koji deluju depresorno na disanje. Po pravilu, ovo dejstvo se može izbeći pažljivim prilagođavanjem doze u skladu sa individualnim potrebama pacijenta.

Kod odojčadi i male dece, posebno onih sa određenim stepenom mentalnog oštećenja, lek Rivotril može da izazove pojačano stvaranje i lučenje pljuvačke ili bronhijalne sekrecije. Iz tog razloga posebnu pažnju treba obratiti na održavanje prohodnosti disajnihputeva.

Gastrointestinalni poremećaji

Retko su zabeležena sledeća dejstva: mučnina, gastrointestinalni i epigastrični simptomi.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

U retkim slučajevima zabeleženi su urtikarija, pruritus, osip, prolazno opadanje kose, promene pigmentacije i angioedem.

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Relativno često se javlja mišićna slabost. Ovo neželjeno dejstvo je obično prolazno i uglavnom nestaje sponatano sa nastavkom terapije ili smanjenjem doze. Može se delimično sprečiti postepenim povećanjem doze na početku terapije.

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema Retko može da se javi urinarna inkontinencija.

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki Retko se javlja erektilna disfunkcija.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Umor (zamor, malaksalost) je neželjeno dejstvo koje se javlja relativno često, obično je prolazno i nestaje sponatano sa nastavkom terapije ili smanjenjem doze. Ovo neželjeno dejstvo se može delimično sprečiti postepenim povećanjem doze na početku terapije.

Zabeležene su i paradoksalne reakcije, uključujući razdražljivost (videti pod Psihijatrijski poremećaji).

Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije

Zabeleženi su slučajevi padova i preloma kod osoba koje su koristile benzodiazepine. Rizik je povećan kod onih koji istovremeno uzimaju sedative (uključujući alkoholna pića) i kod starijih osoba.

Ispitivanja

Retko može da se pojavi smanjen broj trombocita.

Kao i kod primene drugih benzodiazepina, zabeleženi su izolovani slučajevi krvnih diskrazija i abnormalnih vrednosti funkcionalnih testova jetre.

Zavisnost i prekid terapije (videti odeljak 4.4)

Iako je klonazepam primenjivan bez problema i pacijentima sa porfirijom, on kod ovih pacijenata u retkim slučajevima može da izazove konvulzije.

Pedijatrijska populacija

Za neželjena dejstva specifična za pedijatrijsku populaciju molimo pogledajte informacije navedene u delovima Endokrini poremećaji iRespiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji u odeljku 4.8.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi:

Simptomi predoziranja ili intoksikacije znatno variraju od osobe do osobe, u zavisnosti od starosti, telesne mase i individualnog odgovora. Benzodiazepini najčešće izazivaju pospanost, ataksiju, dizartriju i nistagmus. Ako se klonazepam primeni sam, predoziranje ovim lekom retko ugrožava život, ali može dovesti do kome, arefleksije, apneje, hipotenzije i kardiorespiratorne depresije. Koma, ukoliko se javi, obično traje nekoliko sati ali može biti dugotrajna i ciklična, posebno kod starijih pacijenata. Kod pacijenata sa koncentracijama leka u plazmi koje su veće od terapijskih, može doći do povećane učestalosti napada (videti odeljak 5.2). Respiratorna depresija izazvana benzodiazepinima je ozbiljnija kod pacijenata sa ozbiljnom hroničnom opstruktivnom bolešću disajnih puteva.

Benzodiazepini pojačavaju dejstvo drugih lekova koji deluju depresorno na centralni nervni sistem, uključujući alkohol.

Terapija:

1. Održavati prohodnost disajnih puteva i obezbediti adekvatnu ventilaciju, ukoliko je neophodno.

2. Suportivne mere su indikovane u zavisnosti od stanja u kome se pacijent nalazi. Posebno, može se javiti potreba za simptomatskom terapijom efekata leka na kardiorespiratorni ili centralni nervni sistem.

3. Dalju resorpciju treba prevenirati primenom odgovarajućeg metoda, npr. primenom aktivnog uglja unutar 1-2 sata. U slučaju primene aktivnog uglja kod pospanih pacijenata neophodno je zaštititi disajne puteve.

4. U slučaju predoziranja primenom više lekova, može se razmotriti ispiranje želuca, iako ono ne predstavlja rutinsku meru.

5. Nije verovatno da će se kod pacijenata koji nakon 4 sata nemaju simptome, oni kasnije razviti.

6. Flumazenil, benzodiazepinski antagonist, jeste dostupan, ali je retko neophodan. U slučaju teške depresije CNS treba razmotriti primenu flumazenila, i to samo u strogo kontrolisanim uslovima. Flumazenil ima kratko poluvreme eliminacije (oko jedan sat), tako da pacijenti kojima je primenjen zahtevaju praćenje i nakon prestanka njegovog dejstva. Flumazenil se primenjuje sa posebnim oprezom u prisustvu lekova koji smanjuju prag napada (npr. triciklični antidepresivi). Za više informacija o pravilnoj upotrebi leka,

pogledajte informacije za propisivače flumazenila. Flumazenil se NE SME KORISTITI KOD PREDOZIRANJA SA VIŠE LEKOVA ILI KAO „DIJAGNOSTIČKI TEST“.

Upozorenje

Upotreba flumazenila se ne preporučuje kod pacijenata sa epilepsijom koji su bili na terapiji benzodiazepinima. Iako flumazenil ima blago intrinzično antikonvulzivno dejstvo, on vrši naglu supresiju zaštitnog dejstva benzodiazepinskih agonista, što može da dovede do pojave konvulzija kod pacijenata sa epilepsijom.

Ako dođe do ekscitacije, ne smeju se koristiti barbiturati.

Antiepileptici, derivatibenzodiazepina

ATC šifra: N03AE01

Mehanizam delovanja

Klonazepam ispoljava farmakološka delovanja uobičajena za benzodiazepine: antikovnulzivno, sedativno, miorelaksantnoi anksiolitičkodelovanje.

Centralna dejstva benzodiazepina posredovana su kroz poboljšanje GABA- ergičke neurotransmisije u inhibitornim sinapsama. U prisustvu benzodiazepina afinitet GABA receptora neurotransmisije u inhibitornim sinapsama. U prisustvu benzodiazepine afinitet GABA receptora za neurotransmiter je povećan usled pozitivne alosterne modulacije, što rezultira povećanim delovanjem oslobođene GABA na postsinaptički transmembranski fluks hloridnog jona. Podaci dobijeni u ispitivanjima na životinjama i ispitivanja elektroencefalograma (EEG) kod ljudi, pokazuju da klonazepam brzo suprimira različite oblike paroksizmalne aktivnosti, uključujući šiljak i talas pražnjenja u apsans napadima (petit mal), spore šiljak talase, generalizovane šiljak talase, šiljke u temporalnim i drugim lokacijama, kao i nepravilnešiljke i talase.

Klonazepam lakše suprimira generalizovane abnormalnosti EEG-a nego fokalne EEG abnormalnosti, kao što su fokalni šiljci. Klonazepam ima povoljno dejstvo kod generalizovanih i fokalnih epilepsija.

Klonazepam se brzo i kompletno resorbuje nakon oralne primene leka Rivotril. Maksimalne koncentracije u plazmi se postižu u većini slučajeva u okviru 1 do 4 sata nakon primene oralne doze. Apsolutna biološka raspoloživost nakonoralne primene iznosi oko90%, sa velikim razlikama između pojedinaca.

Koncentracije klonazepama u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže za režim doziranja jednom dnevno su 3 puta veće od onih nakon primene jedne oralne doze; predviđeni odnos akumulacije iznosi 5 za režim doziranja dva puta dnevno, odnosno 7 za režim doziranja tri puta dnevno. Nakon višestrukih oralnih doza od 2 mg tri puta dnevno, koncentracija klonazepama u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže, pre davanja nove doze, u proseku je iznosila 55 nanograma/mL. Odnos koncentracije klonazepama u plazmi prema primenjenoj dozi klonazepama je linearan. Ciljne antikonvulzivne koncentracije klonazepama u plazni su u opsegu od 20 do 70 nanograma/mL. Teška toksična dejstva, uključujući povećanu učestalost epileptičnih napada, dešavaju se kod većine pacijenata sa koncentracijama u stanju dinamičke ravnoteže u plazmi iznad 100 nanograma/mL.

Značaj rutinskog praćenja koncentracija klonazepama u plazmi nije dokazan, pošto izgleda da nije u korelaciji ni sa terapijskim odgovorom nitisa neželjenim efektima.

Distribucija

Srednji volumen distribucije klonazepama se procenjuje na oko 3 L/kg. Mora se pretpostaviti da klonazepam prolazi placentnu barijeru, a otkriven je i u mleku dojilja.

Biotransformacija

Biotransformacija klonazepama uključuje oksidativnu hidroksilaciju i redukciju 7-nitro grupe u jetri, uz stvaranje 7-amino ili 7-acetilamino jedinjenja, sa neznatnim količinama (u tragovima) 3-hidroksi derivata sva ova tri jedinjenja, kao i njihovih glukuronida i sulfatnih konjugata. Nitro jedinjenja su farmakološki aktivna, dok amino jedinjenja nisu.

Eliminacija

Poluvreme eliminacije iznosi između 20 i 60 sati (srednja vrednost 30 - 40sati) i ne zavisi od doze.

Tokom 4-10 dana, 50-70% ukupne radioaktivnosti, radioaktivno obeležene doze klonazepama, izlučuje se urinom, a 10-30 % fecesom, skoro u potpunosti u obliku slobodnih ili konjugovanih metabolita. Manje od 0,5% klonazepama se pojavljuje u neizmenjenom obliku u urinu.

Farmakokinetika u specijalnim kliničkim situacijama

Oštećenje funkcije bubrega

Na osnovu kinetičkih kriterijuma, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Iako uticaj oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku klonazepama nije dodatno istraživan, iskustvo sa nitrazepamom ukazuje na to da klirens nevezanog klonazepama možebiti smanjen kod ciroze jetre.

Pedijatrijski pacijenti

Generalno, kinetika eliminacije kod dece slična je kao kod odraslih pacijenata.

Karcinogenost

Nisu sprovedene dvogodišnje studije ispitivanja karcinogenosti klonazepama. Ipak, u 18-mesečnoj studiji ispitivanja toksičnosti pri hroničnoj primeni, na pacovima, nisu uočene histopatološke promene koje bi se mogle dovesti u vezu sa terapijom, i to sve do najviše testirane doze od 300 mg/kg/dan.

Mutagenost

Ispitivanja genotoksičnosti primenom bakterijskih sistema sa in vitro ili domaćin-posredovanom metaboličkom aktivacijom, nisu ukazala na genotoksična svojstva klonazepama.

Smanjenje plodnosti

Studije kojima je procenjivana plodnost i opšta reproduktivna sposobnost na pacovima su pokazale smanjenu stopu trudnoća i smanjeno preživljavanje mladunaca pri dozama od 10 i 100 mg/kg/dan.

Teratogenost

Nakon oralne primene klonazepama tokom organogeneze na miševima i pacovima nisu uočeni embrio-fetalni neželjeni efekti ili neželjeni efekti na majkama, pri dozama do 20 odnosno 40 mg/kg/danredom.

U nekoliko studija na kunićima pri dozama klonazepama do 20 mg/kg/dan, zabeležena je mala incidenca dozno-nezavisnih malformacija, sličnog obrasca (rascep nepca, otvoreni očni kapci, spojenesternebrei oštećenje ekstremiteta) (videti odeljak 4.6.Primena u periodu trudnoće i dojenja).

Skrob, kukuruzni, delimično preželatinizovan; Celuloza, mikrokristalna;

Magnezijum-stearat.

5 godina.

Čuvati van domašaja i vidokruga dece.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti i vlage. Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanjejePVC-AL/PVC blister sa 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.