REVOLADE 25mg film tableta

Lijek Revolade je indikovan za terapiju hronične imune (idiopatske) trombocitopenijske purpure (ITP) kod pacijenata uzrasta od jedne godine i starijih koji su refraktorni na terapiju drugim ljekovima (npr. kortikosteroidima, imunoglobulinima) (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.1).

Lijek Revolade je indikovan za terapiju trombocitopenije kod odraslih pacijenata sa hroničnom infekcijom virusom hepatitisa C (HCV) kod kojih je stepen trombocitopenije glavni faktor koji sprečava započinjanje ili ograničava mogućnost održavanja optimalne terapije interferonom (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1).

Lijek Revolade je indikovan za terapiju stečene teške aplastične anemije (TAA) kod odraslih pacijenata koji su ili refraktorni na prethodnu imunosupresivnu terapiju ili su pretretirani i nepodesni za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija (vidjeti odjeljak 5.1).

Terapija eltrombopagom se mora započeti i sprovoditi pod nadzorom ljekara koji ima iskustva u liječenju hematoloških pacijenata ili ima iskustva u liječenju hroničnog hepatitisa C i njegovih komplikacija.

Doziranje

Dozu eltrombopaga treba individualno prilagoditi svakom pacijentu, prema broju trombocita u krvi.

Cilj terapije eltrombopagom ne treba da bude normalizacija broja trombocita.

Prašak za oralnu suspenziju može dovesti do povećane izloženosti eltrombopagu od formulacije tableta (vidjeti odjeljak 5.2). Pri promjeni formulacije tableta na formulaciju prašak za oralnu suspenziju potrebno je pratiti broj trombocita jednom nedjeljno tokom dvije nedjelje.

Hronična imuna (idiopatska) trombocitopenija

Potrebno je primijeniti najnižu dozu eltrombopaga kojom se postiže i održava broj trombocita ≥ 50000/mikrolitru. Prilagođavanje doze se zasniva na odgovoru u pogledu broja trombocita. Eltrombopag se ne smije koristiti za normalizaciju broja trombocita. U kliničkim ispitivanjima, broj trombocita je obično povećan unutar 1 do 2 nedjelje nakon započinjanja terapije eltrombopagom, i smanjen unutar 1 do 2 nedjelje nakon prekida terapije.

Odrasli i pedijatrijska populacija uzrasta od 6 do 17 godina

Preporučena početna doza eltrombopaga je 50 mg, jednom dnevno. Kod pacijenata istočnoazijskog porijekla (kao što su Kinezi, Japanci, Tajvanci, Korejci ili Tajlanđani), preporučuje se da početna doza eltrombopaga bude 25 mg, jednom dnevno (vidjeti odjeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija uzrasta od 1 do 5 godina

Preporučena početna doza eltrombopaga je 25 mg, jednom dnevno.

Praćenje i prilagođavanje doze

Nakon uvođenja eltrombopaga u terapiju, doza se mora prilagoditi kako bi se postigao i održao broj trombocita ≥ 50 000/µl, sa ciljem smanjenja rizika od krvarenja. Dnevna doza od 75 mg se ne smije prekoračiti.

Tokom trajanja terapije eltrombopagom treba redovno pratiti kliničke hematološke testove i testove funkcije jetre, a režim doziranja prilagođavati u skladu sa brojem trombocita, kao što je naznačeno u tabeli 1. Tokom terapije eltrombopagom potrebno je kontrolisati kompletnu krvnu sliku (KKS) jednom nedjeljno, uključujući broj trombocita i razmaz periferne krvi, do postizanja stabilnog broja trombocita (≥ 50 000/µl tokom najmanje 4 nedjelje). Nakon toga, potrebno je kontrolisati KKS, uključujući broj trombocita i razmaz periferne krvi jednom mjesečno.

Tabela 1. Prilagođavanje doze eltrombopaga kod pacijenata sa ITP

Broj trombocita	Prilagođavanje doze ili odgovora
< 50 000/µl nakon najmanje 2 nedjelje terapije	Povećati dnevnu dozu za 25 mg, do najviše 75 mg/dan*.
≥ 50 000/µl do 150 000/µl	Primijeniti najnižu dozu eltrombopaga i/ili prateću terapiju za ITP kako bi se održavao broj trombocita kojim se može spriječiti ili smanjiti krvarenje.
> 150 000/µl do 250 000/µl	Smanjiti dnevnu dozu za 25 mg. Sačekati 2 nedjelje kako bi se procijenio efekat terapije i izvršilo dalje prilagođavanje doze♦.
> 250 000/µl	Obustaviti terapiju eltrombopagom; povećati laboratorijsko praćenje broja trombocita na dva puta nedjeljno.

* Za pacijente koji uzimaju 25 mg eltrombopaga svaki drugi dan, povećati dozu na 25 mg jednom dnevno

♦ Za pacijenate koji uzimaju 25 mg eltrombopaga jednom dnevno, potrebno je razmotriti primjenu 12,5 mg jednom dnevno ili dozu od 25 mg svaki drugi dan.

Eltrombopag se može primijeniti uz druge ljekove za terapiju ITP. Shodno tome treba prilagoditi dozu ostalih ljekova za liječenje ITP-a kako bi se izbjeglo prekomjerno povećanje broja trombocita tokom terapije eltrombopagom.

Potrebno je sačekati najmanje dvije nedjelje, kako bi se utvrdio efekat prilagođavanja doze na broj trombocita pacijenta, a prije razmatranja ponovnog prilagođavanja doze.

Uobičajeni način prilagođavanja doze eltrombopaga, bilo da se radi o smanjenju ili povećanju doze, treba da bude 25 mg jednom dnevno.

Prekid terapije

Terapiju eltrombopagom treba prekinuti ukoliko se broj trombocita ne poveća do nivoa potrebnog za sprečavanje klinički značajnog krvarenja, nakon četiri nedjelje terapije eltrombopagom u dozi od 75 mg jednom dnevno.

Kliničku procijenu stanja pacijenta potrebno je vršiti periodično i odluku o nastavku terapije treba da donese ordinirajući ljekar za svakog pacijenta ponaosob. Kod pacijenata kod kojih nije izvršena splenektomija ovim se uključuje procijena koja se odnosi na splenektomiju. Ponovna pojava trombocitopenije je moguća nakon prekida terapije (vidjeti odjeljak 4.4).

Hronični hepatitis C (HCV) udružen sa trombocitopenijom

Pri primjeni eltrombopaga u kombinaciji sa antiviroticima, za detalje o važnim informacijama o bezbjednosti ili kontraindikacijama potrebno je vidjeti kompletan Sažetak karakteristika lijeka pojedinih ljekova koji se istovremeno primjenjuju.

U kliničkim ispitivanjima, broj trombocita obično počinje da se povećava unutar prve nedjelje od započinjanja terapije eltrombopagom. Cilj terapije eltrombopagom treba da bude postizanje najniže vrijednosti broja trombocita potrebne za započinjanje antivirusne terapije, u skladu sa preporukama kliničke prakse. Tokom antivirusne terapije, cilj terapije treba da bude održavanje broja trombocita na nivou koji sprečava rizik od komplikacija krvarenja, koji je obično oko 50 000-75 000/µl. Broj trombocita > 75 000/µl treba izbjegavati. Potrebno je primijeniti najnižu dozu eltrombopaga koja je dovoljna za postizanje ciljeva. Prilagođavanje doze se zasniva na odgovoru u pogledu broja trombocita.

Početni režim doziranja

Terapiju eltrombopagom treba započeti dozom od 25 mg jednom dnevno. Kod pacijenata sa HCV-om istočnoazijskog porijekla ili pacijenata sa blagim oštećenjem jetre nije potrebno korigovati dozu lijeka (vidjeti odjeljak 5.2).

Praćenje i prilagođavanje doze

Dozu eltrombopaga treba povećavati za 25 mg svake 2 nedjelje, ako je potrebno, kako bi se postigla ciljna vrijednost broja trombocita potrebna za započinjanje antivirusne terapije. Svake nedjelje je potrebno pratiti broj trombocita prije početka antivirusne terapije. Nakon započinjanja antivirusne terapije broj trombocita može pasti, stoga treba izbjegavati neposredno prilagođavanje doze eltrombopaga (vidjeti tabelu 2).

Tokom antivirusne terapije, po potrebi treba prilagoditi dozu eltrombopaga kako bi se izbjeglo smanjenje doze peginterferona zbog smanjenja broja trombocita koje bi pacijentima moglo da predstavlja rizik od krvarenja (vidjeti tabelu 2). Tokom antivirusne terapije potrebno je pratiti broj trombocita svake nedjelje, do postizanja stabilnog broja trombocita, koji je obično oko 50 000-75 000/µl. Nakon toga, potrebno je kontrolisati KKS, uključujući broj trombocita i razmaz periferne krvi jednom mjesečno. Potrebno je razmotriti smanjenje dnevne doze za 25 mg ukoliko broj trombocita premašuje ciljne vrijednosti. Preporučuje se da sačekate 2 nedjelje kako bi se procijenio efekat terapije i izvršilo dalje prilagođavanje doze.

Doza od 100 mg eltrombopaga jednom dnevno se ne smije prekoračiti.

Tabela 2. Prilagođavanje doze eltrombopaga kod pacijenata sa HCV-om tokom antivirusne terapije

Broj trombocita	Prilagođavanje doze ili odgovora
< 50 000/µl nakon najmanje 2 nedjelje terapije	Povećati dnevnu dozu za 25 mg, do najviše 100 mg/dan.
≥ 50 000/µl do 100 000/µl	Primijeniti najnižu dozu eltrombopaga koja je potrebna da bi se izbjeglo smanjivanje doze peginterferona.
> 100 000/µl do  150 000/µl	Smanjiti dnevnu dozu za 25 mg. Sačekati 2 nedjelje kako bi se procijenio efekat terapije i daljih prilagođavanja doza♦.
> 150 000/µl	Obustaviti terapiju eltrombopagom; povećati učestalost laboratorijskog praćenja broja trombocita na dva puta nedjeljno.

* Za pacijente koji uzimaju 25 mg eltrombopaga jednom dnevno, treba razmotriti ponovno uvođenje doziranja od 25 mg svakog drugog dana.

♦ Nakon započinjanja antivirusne terapije broj trombocita može pasti, stoga treba izbjegavati neposredno smanjivanje doze eltrombopaga.

Prekid terapije

Terapiju eltrombopagom treba prekinuti ako se nakon 2 nedjelje primjene lijeka u dozi od 100 mg ne postigne broj trombocita potreban za započinjanje antivirusne terapije.

Terapiju eltrombopagom treba prekinuti nakon prekidanja antivirusne terapije, osim ukoliko nije opravdano drugačije. Prekid terapije je obavezan i kod odgovora sa pretjeranim porastom broja trombocita ili kod izrazitih abnormalnosti testova funkcije jetre.

Teška aplastična anemija

Početni režim doziranja

Terapiju eltrombopagom treba započeti u dozi od 50 mg jednom dnevno. Kod pacijenata istočnoazijskog porijekla, terapiju eltrombopagom treba započeti redukovanom dozom od 25 mg jednom dnevno (vidjeti odjeljak 5.2). Terapiju ne treba započinjati kod pacijenata sa postojećim citogenetskim abnormalnostima na hromozomu 7.

Praćenje i prilagođavanje doze

Hematološki odgovor zahtijeva titraciju doze, uobičajeno do 150 mg, i može trajati do 16 nedjelja nakon početka terapije eltrombopagom (vidjeti odjeljak 5.1). Dozu eltrombopaga treba podesiti povećavanjem doze za 50 mg svake 2 nedjelje prema potrebi radi postizanja ciljnog broja trombocita ≥ 50 000/µl. Pacijentima koji uzimaju 25 mg jednom dnevno, treba povećati dozu na 50 mg dnevno prije povećavanja doze za 50 mg. Ne smije se prelaziti doza od 150 mg dnevno. Moraju se redovno pratiti kliničko laboratorijski testovi krvi i jetre tokom terapije eltrombopagom i promijeniti režim doziranja eltrombopaga na osnovu broja trombocita kao što je prikazano u tabeli 3.

Tabela 3. Prilagođavanja doze eltrombopaga kod pacijenata sa teškom aplastičnom anemijom

Broj trombocita	Prilagođavanje doze ili odgovor
< 50 000/µl nakon najmanje 2 nedjelje terapije	Povećati dnevnu dozu za 50 mg do maksimalnih 150 mg/dnevno
50 000/µl do  150000/µl	Koristiti najnižu dozu eltrombopaga radi održavanja broja trombocita
> 150 000/µl do  250 000/µl	Sniziti dnevnu dozu za 50 mg. Sačekati 2 nedjelje za procjenu efekta ove ili naknadnih prilagođavanja doza.
> 250000/µl	Prekinuti primjenu eltrombopaga; najmanje tokom jedne nedjelje.

Sužavanje doze za pacijente s odgovorom u sve tri krvne loze (leukociti, eritrociti, trombociti)

Kod pacijenata koji su postigli odgovor sve tri krvne loze, uključujući nezavisnost od transfuzije, koji traje najmanje 8 nedjelja: doza eltrombopaga se može smanjiti za 50%.

Ako broj ćelija ostane stabilan poslije 8 nedjelja pri smanjenoj dozi, mora se prekinuti terapija eltrombopagom i pratiti broj ćelija. Ako broj trombocita padne < 30 000/µl, hemoglobin < 9 g/dl ili ANC < 0.5 x 109/l može se opet započeti terapija eltrombopagom sa prethodnom efektivnom dozom.

Prekid terapije

Ako se nije pojavio hematološki odgovor nakon 16 nedjelja terapije eltrombopagom, terapiju treba prekinuti. Ako se otkriju nove citogenetske abnormalnosti, mora se procijeniti da li je nastavak terapije eltrombopagom odgovarajući (vidjeti odjeljak 4.4 i 4.8). Prekomjeran odgovor u broju trombocita (kao što je navedeno u tabeli 3) ili značajne abnormalnosti u laboratorijskim testovima funkcije jetre takođe zahtijevaju prekid terapije eltrombopagom (vidjeti odjeljak 4.8).

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem bubrega nije potrebno korigovati dozu lijeka. Kod navedene grupe pacijenata potreban je oprez i pažljivo praćenje tokom terapije eltrombopagom, na primjer određivanje serumskog kreatinina i/ili redovnom analizom urina (vidjeti odjeljak 5.2).

Oštećenje jetre

Eltrombopag se ne smije primijenjivati kod pacijenata sa ITP sa oštećenjem jetre (Child-Pugh skor ≥ 5), osim ukoliko očekivana korist ne prevazilazi već poznati rizik od tromboze portalne vene (vidjeti odjeljak 4.4).

Ukoliko se primjena eltrombopaga smatra neophodnom za pacijente sa ITP sa oštećenjem jetre, početna doza treba da bude 25 mg, jednom dnevno. Nakon uvođenja nove doze eltrombopaga, kod pacijenata sa oštećenjem jetre, mora se pratiti pacijent tokom 3 nedjelje prije povećavanja doze.

Kod pacijenata sa trombocitopenijom i hroničnim HCV-om i blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh skor ≤ 6) nije potrebno prilagođavanje doze lijeka. Pacijenti sa hroničnim HCV-om i teškom aplastičnom anemijom treba da započnu terapiju eltrombopagom u dozi od 25 mg jednom dnevno (vidjeti odjeljak 5.2). Nakon započinjanja terapije eltrombopagom kod pacijenata sa oštećenjem jetre, mora se pratiti pacijent tokom 2 nedjelje prije povećanja doze.

Kod pacijenata sa trombocitopenijom sa uznapredovalom hroničnom bolešću jetre koji su na terapiji eltrombopagom, ili tokom priprema za invazivne zahvate ili kod pacijenata sa HCV-om na antivirusnoj terapiji, postoji povećan rizik od neželjenih dejstava, uključujući dekompenzaciju jetre i tromboembolijske događaje (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8).

Starije osobe

Ne postoji dovoljno podataka o primjeni eltrombopaga kod pacijenata sa ITP starosti ≥ 65 godina i starijih i nema kliničkog iskustva kod pacijenata sa ITP starijih od 85 godina. U kliničkim ispitivanjima sa eltrombopagom, nijesu ustanovljene klinički značajne razlike u bezbjednosti primjene eltrombopaga između pacijenata starijih od 65 godina i mlađih pacijenata. Druga zabilježena klinička iskustva nijesu identifikovala razlike u odgovoru između starijih i mlađih pacijenata, ali povećana osjetljivost nekih starijih pacijenata se ne može u potpunosti isključiti (vidjeti odjeljak 5.2).

Ne postoji dovoljno podataka o primjeni eltrombopaga kod pacijenata sa HCV i TAA starijih od 75 godina. Potreban je oprez prilikom primjene lijeka kod ovih pacijenata (vidjeti odjeljak 4.4).

Istočnoazijski pacijenti

Kod pacijenata istočnoazijskog porijekla (kao što su Kinezi, Japanci, Tajvanci, Korejci ili Tajlanđani) uključujući one koji imaju oštećenje jetre treba započeti terapiju dozom eltrombopaga od 25 mg jednom dnevno (vidjeti odjeljak 5.2).

Potrebno je nastaviti praćenje broja trombocita kod ove grupe pacijenata i dalje prilagođavanje doze treba nastaviti prema standardnim kriterijumima.

Pedijatrijska populacija

Lijek Revolade se ne preporučuje za primjenu kod djece mlađe od jedne godine sa hroničnom ITP usljed nedovoljno podataka o bezbjednosti i efikasnosti. Bezbjednost i efikasnost primjene eltrombopaga kod djece i adolescenata (< 18 godina) sa trombocitopenijom povezanom sa hroničnom infekcijom virusom hepatitisa C ili teškom aplastičnom anemijom (TAA) nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Za oralnu upotrebu.

Tablete treba uzeti najmanje dva sata prije ili četiri sata nakon bilo kog od sljedećih proizvoda – antacidi, mliječni proizvodi (kao i drugi proizvodi koji sadrže kalcijum), mineralni suplementi koji sadrže polivalentne katjone (gvožđe, kalcijum, magnezijum, aluminijum, selen i cink) (vidjeti odjeljke 4.5 i 5.2).

Preosjetljivost na eltrombopag ili na bilo koju od pomoćnih supstanci lijeka (vidjeti odjeljak 6.1).

Kod pacijenata sa HCV i trombocitopenijom i uznapredovalom hroničnom bolešću jetre koje je definisano niskom koncentracijom albumina ≤ 35 g/l ili indeksom modela terminalnog stadijuma bolesti jetre (MELD) ≥ 10, pri primjeni eltrombopaga u kombinaciji sa terapijom zasnovanom na interferonu, postoji povećan rizik od pojave neželjenih dejstava, uključujući potencijalno fatalnu dekompenzaciju jetre i tromboembolijske događaje. Pored toga, korist od primjene terapije prema udjelu postignutog održanog virološkog odgovora (SVR) u poređenju sa placebom bila je skromna kod ovih pacijenata (naročito kod pacijenata čije su početne koncentracije albumina ≤ 35 g/l) kada je upoređeno sa cjelokupnom grupom. Terapiju eltrombopagom kod ovih pacijenata treba da započne isključivo ljekar koji ima iskustvo u liječenju uznapredovalog HCV, i samo onda kada rizik od trombocitopenije ili prekidanje antivirusne terapije zahtijeva intervenciju. Ukoliko se terapija smatra klinički opravdanom, potrebno je pažljivo praćenje ovih pacijenta.

Kombinacija sa direktno djelujućim antivirusnim ljekovima

Nijesu utvrđeni bezbjednost i efikasnost primjene eltrombopaga u kombinaciji sa direktno djelujućim antivirusnim ljekovima, koji su odobreni za terapiju hroničnog hepatitisa C.

Rizik od hepatotoksičnosti

Primjena eltrombopaga može poremetiti normalnu funkciju jetre i dovesti do teške hepatotoksičnosti koja može biti životno ugrožavajuća. U kontrolisanim kliničkim studijama sa pacijentima sa hroničnom ITP koji su na terapiji eltrombopagom, zabilježeno je povećanje serumske koncentracije alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST) i bilirubina (vidjeti odjeljak 4.8).

Navedeni porasti bili su uglavnom blagi (stepen 1-2), reverzibilni i nijesu bili udruženi sa klinički značajnim simptomima koji bi ukazivali na oštećenje funkcije jetre. Tokom tri placebo kontrolisana klinička ispitivanja hronične ITP kod odraslih, jedan pacijent iz placebo grupe i jedan pacijent iz eltrombopag grupe, imali su abnormalnost nalaza laboratorijskih testova jetre stepena 4. U dvije placebo kontrolisane studije sa pedijatrijskim pacijentima (uzrasta od 1 do 17 godina) sa hroničnom ITP, zabilježene su vrijednosti ALT ≥ 3 puta od gornje granice normalnih vrijednosti (ULN) kod 4,7% pacijenata iz grupe liječenih eltrombopagom i kod 0% iz grupe koja je dobijala placebo.

U 2 kontrolisana klinička ispitivanja kod pacijenata sa HCV, zabilježene su vrijednosti ALT ili AST ≥ 3 puta od gornje granice normalnih vrijednosti (ULN) kod 34% pacijenata iz grupe liječenih eltrombopagom i kod 38% pacijenata iz grupe koja je dobijala placebo. Većina pacijenata koji su primali eltrombopag u kombinaciji sa peginterferonom/ribavirinom doživjeće indirektnu hiperbilirubinemiju. Vrijednost ukupnog bilirubina ≥ 1.5 x ULN iznad gornje granice normale, zabilježena je kod 76% pacijenata iz grupe liječenih eltrombopagom i kod 50% pacijenata iz grupe koja je dobijala placebo.

Serumski ALT, AST i bilirubin treba da budu izmjereni prije započinjanja terapije eltrombopagom, svake 2 nedjelje tokom prilagođavanja doze i jednom mjesečno nakon postizanja stabilne doze lijeka. Eltrombopag inhibira UGT1A1 i OATP1B1, što može dovesti do indirektne hiperbilirubinemije. Ako je bilirubin povećan, mora se sprovesti određivanje frakcije bilirubina. Ukoliko su vrijednosti serumskih testova jetre van referentnih vrijednosti, testove treba ponoviti unutar 3 do 5 dana. Ukoliko se potvrdi da su vrijednosti serumskih testova jetre van referentnih vrijednosti, treba nastaviti praćenje dok se ne poprave, stabilizuju ili vrate na referentne vrijednosti. Terapiju eltrombopagom treba obustaviti ako se vrijednosti ALT povećaju (≥ 3x ULN kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre ili ≥ 3x kod pacijenata koji su prije započinjanja terapije imali povećane vrijednosti transaminaza ili ˃ 5x ULN, u zavisnosti koji je parametar niži) i ako je to povećanje:

• progresivno, ili
• perzistentno tokom ≥ 4 nedjelje, ili
• udruženo sa povećanim vrijednostima direktnog bilirubina, ili
• udruženo sa kliničkim simptomima oštećenja jetre ili znacima dekompenzacije jetre.

Potreban je oprez prilikom davanja eltrombopaga pacijentima koji imaju dijagnostikovanu bolest jetre. Kod pacijenata sa ITP i TAA moraju se koristiti niže početne doze eltrombopaga. Potrebno je pažljivo praćenje pacijenata sa oštećenjem jetre kod kojih se primjenjuje eltrombopag (vidjeti odjeljak 4.2).

Dekompenzacija jetre (primjena sa interferonom)

Dekompenzacija jetre kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C: potrebno je pratiti pacijente sa niskim početnim koncentracijama albumina (≤ 35 g/l) ili sa MELD indeksom ≥ 10.

Kod pacijenata sa hroničnom HCV i cirozom može postojati rizik od dekompenzacije jetre ukoliko primaju terapiju alfa interferonom. U 2 kontrolisana klinička ispitivanja kod pacijenata sa trombocitopenijom i HCV, dekompenzacija jetre (ascites, hepatička encefalopatija, krvarenje iz proširenih vena, spontani bakterijski peritonitis) zabilježena je češće u grupi pacijenata liječenih eltrombopagom (11%) nego u placebo grupi (6%). Kod pacijenata sa niskom početnom koncentracijom albumina (≤ 35 g/l) ili MELD indeksom ≥ 10, postojao je tri puta veći rizik od dekompenzacija jetre i povećan rizik od fatalnih neželjenih dejstava u poređenju sa pacijentima kod kojih je bolest jetre manje napredovala. Pored toga, korist od primjene terapije prema udjelu postignutog SVR u poređenju sa placebom bila je skromna kod ovih pacijenata (naročito kod pacijenata čije su početne koncentracije albumina ≤ 35g/l) kada je upoređeno sa cjelokupnom grupom. Kod ovih pacijenata eltrombopag treba primjenjivati isključivo nakon pažljivog razmatranja očekivane koristi od primjene lijeka u odnosu na rizik. Ove pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili simptomi i znaci dekompenzacija jetre. Potrebno je koristiti sažetak karakteristika lijeka za određeni interferon za kriterijume koji se odnose na prekid terapije. Terapiju eltrombopagom treba prekinuti ukoliko se prekine i antivirusna terapija zbog dekompenzacije jetre.

Trombotičke/tromboembolijske komplikacije

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa trombocitopenijom i HCV koji primaju terapiju zasnovanu na interferonu (n=1439), 38 od 955 pacijenata (4%) liječenih eltrombopagom i 6 od 484 pacijenata (1%) u grupi sa placebom doživjelo je tromboembolijske događaje (TED). Zabilježene trombotičke/tromboembolijske komplikacije uključivale su i venske i arterijske događaje. Većina TED nije bila ozbiljnog karaktera i povukli su se do kraja studije. Tromboza portne vene je najčešći TED u obije terapijske grupe (2% kod pacijenata liječenih eltrombopagom u odnosu na < 1% za grupu sa placebom). Nije bilo specifične vremenske povezanosti između početka terapije i pojave TED. Pacijenti sa niskim koncentracijama albumina (≤ 35 g/l) ili sa MELD ≥ 10 imali su dvostruko veći rizik od TED u odnosu na pacijente sa većim koncentracijama albumina; pacijenti starosti ≥ 60 godina imali su dvostruko veći rizik od TED u poređenju sa mlađim pacijentima. Kod takvih pacijenata eltrombopag treba primijenjivati isključivo nakon pažljivog razmatranja očekivane koristi od primjene lijeka u odnosu na rizik. Pacijente treba pažljivo pratiti radi otkrivanja simptoma i znakova TED.

Povećan rizik pojave TED utvrđen je kod pacijenata sa hroničnom bolešću jetre, koji su u toku pripreme za invazivnu intervenciju primali eltrombopag u dozi od 75 mg, jednom dnevno tokom dvije nedjelje. TED je doživjelo šest od 143 (4%) odraslih pacijenata sa hroničnom bolešću jetre koji su primali eltrombopag (svi u sistemu vene porte) i dvoje od 145 (1%) pacijenata u grupi sa placebom (jedan u sistemu vene porte i jedan infarkt miokarda). Pet od 6 pacijenata liječenih eltrombopagom je doživjelo trombotičke komplikacije pri broju trombocita > 200 000/µl i unutar 30 dana od poslednje doze eltrombopaga. Eltrombopag nije indikovan za liječenje trombocitopenije kod pacijenata sa hroničnom bolešću jetre koji se pripremaju za invazivnu intervenciju.

U kliničkim ispitivanjima sa eltrombopagom, kod pacijenata sa ITP, tromboembolijski događaji su uočeni kod niskih ili normalnih vrijednosti broja trombocita. Oprez je potreban prilikom primjene eltrombopaga kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika za nastanak tromboembolije, uključujući ali ne ograničavajući se na: nasljedne (npr. faktor V Leiden) ili stečene faktore rizika (npr. deficijencija AT III, antifosfolipidni sindrom), stariju populaciju, dugotrajnu imobilizaciju, malignitete, kontraceptivnu ili hormonsku supstitucionu terapiju, operaciju/traumu, gojaznost i pušenje. Broj trombocita treba pažljivo pratiti i razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije eltrombopagom, ukoliko broj trombocita premašuje ciljne vrijednosti (vidjeti odjeljak 4.2). Odnos koristi i rizika treba razmotriti kod pacijenata koji imaju rizik od tromboembolijskih događaja bilo koje etiologije.

Eltrombopag ne treba primjenjivati kod pacijenata sa ITP sa oštećenjem jetre (Child-Pugh skor ≥ 5), osim ukoliko očekivana korist od primjene lijeka ne prevazilazi očekivani rizik od tromboze vene porte. Ukoliko se liječenje smatra prikladnim, potreban je oprez kod primjene eltrombopaga kod pacijenata sa oštećenjem jetre (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.8).

Krvarenje nakon prekida terapije eltrombopagom

Po prekidu terapije eltrombopagom kod pacijenata sa ITP-om, najvjerovatnije će se ponovo javiti trombocitopenija. Nakon prekida terapije eltrombopagom, broj trombocita se vraća na početne vrijednosti unutar 2 nedjelje kod većine pacijenata, što povećava rizik od krvarenja i u nekim slučajevima može dovesti do krvarenja. Rizik od krvarenja se povećava ukoliko se terapija eltrombopagom prekine u prisustvu antikoagulanasa ili antitrombocitnih faktora. Preporuka je da ukoliko se prekida terapija eltrombopagom, liječenje ITP treba nastaviti prema važećim terapijskim smjernicama. Dodatne terapijske mjere mogu uključiti i prekid antikoagulantne i/ili antitrombocitne terapije, poništavanje efekta antikoagulanasa ili davanje trombocita. Tokom 4 nedjelje, nakon prekida terapije eltrombopagom broj trombocita treba pratiti nedjeljno.

U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa HCV, veća incidenca gastrointestinalnog krvarenja, uključujući ozbiljne i fatalne slučajeve, bila je prijavljena nakon prekida terapije peginterferonom, ribavirinom i eltrombopagom. Nakon prekida terapije, pacijente treba pažljivo pratiti radi otkrivanja simptoma i znakova gastrointestinalnog krvarenja.

Formiranje retikulina kostne srži i rizik od fibroze kostne srži

Primjena eltrombopaga može povećati rizik od nastanka ili progresije stvaranja retikulinskih vlakana unutar kostne srži. Još uvijek nije potvrđena povezanost ovih saznanja, kao ni prilikom primjene drugih agonista trombopoetinskih receptora (TPO-R).

Prije početka terapije eltrombopagom, detaljno treba ispitati razmaz periferne krvi radi utvrđivanja postojećih morfoloških abnormalnosti ćelija. Nakon uspostavljanja stabilne doze eltrombopaga, jednom mjesečno treba provjeriti kompletnu krvnu sliku (KKS) sa leukocitarnom formulom (WBC). Ukoliko se uoči prisustvo nezrelih formi ćelija ili displastičnih ćelija, treba ponoviti razmaz periferne krvi radi otkrivanja novih ili pogoršanja postojećih morfoloških abnormalnosti ćelija (npr. eritrociti u obliku suze ili eritrociti sa prisutnim jedrom, nezreli leukociti) ili pojave citopenije. Terapiju eltrombopagom treba prekinuti ukoliko kod pacijenta dođe do pojave novih ili pogoršanja postojećih morfoloških abnormalnosti ili citopenije i razmotriti odluku o biopsiji kostne srži, uključujući i bojenje uzorka na fibrozu.

Progresija postojećeg mijelodisplastičnog sindroma (MDS)

Agonisti trombopoetinskih receptora (TPO-R) su faktori rasta koji dovode do ekspanzije progenitorskih trombopoetinskih ćelija, njihove diferencijacije i stvaranja trombocita. TPO-R su predominantno prezentovani na površini ćelija mijeloidne loze. Za agoniste TPO-R postoji zabrinutost da bi mogli stimulisati progresiju postojećih hematopoetskih maligniteta, kao što je MDS.

U kliničkim studijama sa TPO-R agonistima kod pacijenata sa MDS-om pronađeni su slučajevi sa prolaznim povećanjem broja blastnih ćelija i postoje izvještaji o slučajevima progresije MDS-a u akutnu mijeloidnu leukemiju (AML).

Kod odraslih i starijih pacijenata, dijagnozu ITP i TAA treba postaviti isključivanjem drugih kliničkih stanja koja se manifestuju trombocitopenijom, a posebno se mora isključiti dijagnoza MDS-a. Potrebno je razmotriti punkciju kostne srži i biopsiju, tokom trajanja same bolesti i terapije, kod pacijenata sa stalnim simptomima ili neuobičajenim znacima kao što su povećanje broja perifernih blasta, posebno kod starijih od 60 godina.

Efikasnost i bezbjednost primjene eltrombopaga nije utvrđena kod drugih trombocitopenijskih stanja, uključujući trombocitopeniju indukovanu hemioterapijom ili mijelodisplastični sindrom (MDS). Eltrombopag ne bi trebalo koristiti izvan kliničkih ispitivanja za liječenje trombocitopenije koja je posljedica MDS-a ili bilo kojeg drugog uzroka trombocitopenije osim za odobrene indikacije.

Citogenetske abnormalnosti i progresija MDS/AML kod pacijenata sa TAA:

Poznato je da se citogenetske abnormalnosti mogu javiti kod pacijenata sa TAA. Nije poznato da li eltrombopag povećava rizik od citogenetskih abnormalnosti kod pacijentaa sa TAA. U kliničkoj studiji faze II TAA sa eltrombopagom, incidenca novih citogenetskih abnormalnosti je zabilježena kod 19% pacijenata [8/43 (njih petoro je imalo promjene u hromozomu 7)]. Srednje vrijeme studije za citogenetske abnormalnosti je bilo 2.9 mjeseci.

U kliničkim studijama TAA sa eltrombopagom, 4% pacijenata (5/133) je imalo postavljenu dijagnozu MDS. Srednje vrijeme postavljanja dijagnoze je bilo 3 mjeseca od početka terapije eltrombopagom.

Kod pacijenata sa TAA koji su refraktorni ili su bili previše tretirani prethodnom imunosupresivnom terapijom, preporučuje se ispitivanje aspirata kostne srži aspiracijom na citogene prije započinjanja terapije eltrombopagom, u 3. mjesecu terapije i 6 mjeseci nakon toga. Ukoliko se otkriju nove citogenetske abnormalnosti, mora se procijeniti da li je nastavak terapije eltrombopagom opravdan.

Promjene na očima

Katarakta je uočena u toksikološkim studijama sa eltrombopagom kod glodara (vidjeti odjeljak 5.3). U kontrolisanim ispitivanjima kod pacijenata sa trombocitopenijom sa HCV koji primaju interferon (n=1439), napredovanje već postojeće katarakte ili pojava katarakte je zabilježena kod 8% pacijenata iz grupe liječenih eltrombopagom i 5% pacijenata iz grupe koja je dobila placebo. Retinalna hemoragija, najčešće 1. ili 2. stepena, zabilježena je kod pacijenata sa HCV koji su primili interferon, ribavirin i eltrombopag (2% pacijenata iz grupe liječenih eltrombopagom i 2% iz grupe koja je dobila placebo). Hemoragije su se desile na površini retine (preretinalno), ispod retine (subretinalno) ili unutar samog tkiva retine. Preporučuju se rutinski oftalmološki pregledi pacijenta.

Produženje QT/QTc intervala

Ispitivanje QTc intervala na zdravim dobrovoljcima koji su primali 150 mg eltrombopaga dnevno, nije pokazalo klinički značajne efekte na srčanu repolarizaciju. Produženje QTc intervala bilo je zabilježeno u kliničkim studijama pacijentima sa ITP i pacijenata sa trombocitopenijom sa HCV. Klinički značaj ovih produženja QTc nije poznat.

Izostanak odgovora na terapiju eltrombopagom

Ukoliko dođe do izostanka odgovora na terapiju eltrombopagom ili neadekvatnog održavanja broja trombocita tokom primjene eltrombopaga u okviru preporučenog doznog intervala, neophodno je bez odlaganja potražiti uzročne faktore, uključujući i povećanje retikulina u kostnoj srži.

Pedijatrijska populacija

Gore navedena upozorenja i mjere opreza za ITP odnose se i na pedijatrijsku populaciju.

Uticaj eltrombopaga na druge ljekove

Inhibitori HMG CoA reduktaze

In vitro studije su pokazale da eltrombopag nije substrat za polipeptidni nosač organskih anjona, OATP1B1, već inhibitor ovog nosača. In vitro studije takođe su pokazale da je eltrombopag substrat i inhibitor proteina rezistencije na karcinom dojke-“breast cancer resistance“ proteina (BCRP). Primjena 75 mg eltrombopaga jednom dnevno tokom 5 dana u kombinaciji sa pojedinačnom dozom od 10 mg rosuvastatina, koji je supstrat za OATP1B1 i BCRP kod 39 zdravih odraslih ispitanika, dovela je do povećanja koncentracije rosuvastatina u plazmi Cmax 103% (90% interval pouzdanosti [CI]: 82%, 126%) i PIK0-∞ 55% (90% interval pouzdanosti [CI]: 42%, 69%). Interakcije se takođe očekuju i sa ostalim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, uključujući atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin i simvastatin. Treba razmotriti smanjenje doze statina, kada se primjenjuju u kombinaciji sa eltrombopagom i obratiti pažnju na pojavu mogućih neželjenih reakcija statina (vidjeti odjeljak 5.2).

Supstrati OATP1B1 i BCRP

Potreban je oprez prilikom istovremene primjene eltrombopaga i supstrata OATP1B1 (npr. metotreksat) i BCRP (npr. topotekan i metotreksat) (vidjeti odjeljak 5.2).

Supstrati citohroma P450

U studijama na humanim mikrozomima jetre, eltrombopag (do 100 mikromola) nije pokazao in vitro inhibiciju CYP450 enzima 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 i 4A9/11, dok se za enzime CYP2C8 i CYP2C9 pokazao kao inhibitor, što je izmjereno primjenom paklitaksela i diklofenaka kao ispitivanih substrata. Primjena eltrombopaga u dozi od 75 mg jednom dnevno, tokom 7 dana kod 24 zdrave osobe muškog pola nije dovela do inhibicije ili indukcije metabolizma ispitivanih supstrata za 1A2 (kofein), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) ili 3A4 (midazolam) kod ljudi. Ne očekuju se klinički značajne interakcije kada se eltrombopag i supstrati CYP450 primjenjuju istovremeno (vidjeti odjeljak 5.2).

Inhibitori HCV proteaze

Nije potrebno prilagođavanje doze kada se eltrombopag primjenjuje u kombinaciji sa telaprevirom ili boceprevirom. Primjena pojedinačne doze eltrombopaga od 200 mg u kombinaciji sa telaprevirom u dozi od 750 mg svakih 8 sati nije promjenila nivo telaprevira u plazmi.

Istovremena primjena pojedinačne doze eltrombopaga od 200 mg sa boceprevirom u dozi od 800 mg svakih 8 sati nije promjenila PIK(0-τ) boceprevira u plazmi, ali mu je povećala Cmax za 20%, a smanjila Cmin za 32%. Klinički značaj smanjenja Cmin nije utvrđen, a preporučuje se pojačano kliničko i laboratorijsko praćenje supresije HCV-a.

Uticaj drugih ljekova na eltrombopag

Ciklosporin

In vitro studije su pokazale da je eltrombopag substrat i inhibitor proteina rezistencije na karcinom dojke (“breast cancer resistance“ proteina - BCRP). Smanjenje izloženost eltrombopagu je primijećeno pri istovremenoj primjeni sa ciklosporinom (BCRP inhibitor) u dozama od 200 mg i 600 mg (vidjeti odjeljak 5.2). Dozvoljeno je prilagođavanje doze eltrombopaga tokom terapije na osnovu broja trombocita kod svakog pacijenta ponaosob (vidjeti odjeljak 4.2). Broj trombocita treba pažljivo pratiti najmanje jednom nedjeljno tokom 2 do 3 nedjelje kada se eltrombopag primjenjuje istovremeno sa ciklosporinom. U zavisnosti od broja trombocita, možda će biti potrebno povećati dozu eltrombopaga.

Polivaletntni katjoni (stvaranje helata)

Polivalentni katjoni, kao što su gvožđe, kalcijum, magnezijum, aluminijum, selen i cink sa eltrombopagom stvaraju helate. Primjena pojedinačne doze eltrombopaga od 75 mg sa antacidom koji sadrži polivalentni katjon (1524 mg aluminijum hidroksida i 1425 mg magnezijum karbonata) snižava nivo eltrombopaga u plazmi PIK0-∞ za 70% (90% interval pouzdanosti: 64%, 76%) i Cmax za 70% (90% interval pouzdanosti: 62%, 76%). Eltrombopag treba uzimati najmanje dva sata prije ili četiri sata nakon sljedećih proizvoda: antacidi, mliječni proizvodi ili mineralni suplementi koji sadrže polivalentne katjone, da bi se izbjeglo značajno smanjenje resorpcije eltrombopaga usljed stvaranja helata (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2).

Interakcija sa hranom

Primjena eltrombopag tableta ili praška za oralnu suspenziju sa obrokom koji ima visok sadržaj kalcijuma (npr. obrok koji uključuje mliječne proizvode) značajno snižava PIK0-∞ i Cmax. eltrombopaga u plazmi. Nasuprot tome, primjena eltrombopaga 2 sata prije ili 4 sata nakon obroka sa visokim sadržajem kalcijuma ili hrane sa niskim sadržajem kalcijuma [< 50 mg kalcijuma] nije dovela do promjene izloženosti eltrombopagu u plazmi u klinički značajnoj mjeri (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2).

Lopinavir/ritonavir

Istovremena primjena eltrombopaga i lopinavira/ritonavira (LPV/RTV) može izazvati smanjenje koncentracije eltrombopaga. Kliničko ispitivanje na 40 zdravih dobrovoljaca, pokazalo je da istovremena primjena pojedinačne doze eltrombopaga od 100 mg u kombinaciji sa ponavljanom dozom LPV/RTV 400/100 mg dva puta dnevno, dovodi do smanjenja koncentracije eltrombopaga u plazmi PIK(0-∞) za 17% (90% interval pouzdanosti: 6.6%, 26.6%). Iz tog razloga treba povećati oprez prilikom istovremene primjene eltrombopaga i LPV/RTV. Broj trombocita treba pažljivo pratiti prilikom uvođenja ili prekida terapije lopinavirom/ritonavirom radi prilagođavanja doze eltrombopaga.

Inhibitori i induktori CYP1A2 i CYP2C8

Eltrombopag se metaboliše različitim putevima uključujući i CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 i UGT1A3 (vidjeti odjeljak 5.2). Malo je vjerovatno da ljekovi koji inhibišu ili indukuju jedan enzim značajno utiču na koncentracije eltrombopaga u plazmi; dok ljekovi koji inhibišu ili indukuju više enzima imaju mogućnost da povećaju (npr. fluvoksamin) ili smanjuju (npr. rifampicin) koncentracije eltrombopaga.

Inhibitori HCV proteaze

Rezultati farmakokinetičkih interakcija lijek-lijek pokazali su da istovremena primjena ponovljenih doza bociprevira od 800 mg svakih 8 sati ili 750 mg telaprevira svakih 8 sati sa pojedinačnom dozom eltrombopaga od 200 mg nije promjenila koncentraciju eltrombopaga u plazmi u klinički značajnoj mjeri.

Ljekovi za terapiju ITP

Ljekovi koji se koriste u terapiji ITP u kombinaciji sa eltrombopagom, a koji su ispitivani u kliničkim ispitivanjima uključivali su kortikosteroide, danazol i/ili azatioprin, intravenske imunoglobuline (IVIG) i anti-D imunoglobulin. Prilikom primjene eltrombopaga u kombinaciji sa navedenim ljekovima koji se koriste u terapiji ITP, treba redovno pratiti broj trombocita, kako bi broj trombocita ostao u okviru preporučenih granica (vidjeti odjeljak 4.2).

Trudnoća

Nema podataka o upotrebi eltrombopaga kod trudnica ili su podaci oskudni. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost lijeka (vidjeti odjeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljudsku populaciju nije poznat.

Primjena lijeka Revolade se ne preporučuje tokom trudnoće.

Žene u reproduktivnom periodu /kontracepcija kod muškaraca i žena

Primjena lijeka Revolade se ne preporučuje kod žena koje su u reproduktivnom periodu, a koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato da li se eltrombopag/njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko. Ispitivanja na životinjama su pokazala da je moguće da se eltrombopag izlučuje u mlijeko (vidjeti odjeljak 5.3); stoga se rizik po odojče ne može isključiti. Odluku o tome da li da se prekine dojenje ili da se nastavi/prekine terapija lijekom Revolade, treba doneti uzimajući u obzir korist dojenja za dijete, kao i korist primjene terapije za ženu.

Plodnost

Prilikom izlaganja dozi lijeka koja je uporediva sa onom kod ljudi nema uticaja na plodnost kod mužjaka i ženki pacova. Međutim rizik kod ljudi se ne može isključiti (vidjeti odjeljak 5.3).

Eltrombopag ima zanemarljiv uticaj na sposobnost prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Kada se razmatra sposobnost pacijenata da izvodi zadatke koji zahtijevaju rasuđivanje, motoričke i kognitivne sposobnosti, treba imati na umu kliničko stanje pacijenta i profil neželjenih reakcija eltrombopaga, uključujući vrtoglavicu i smanjenu budnost.

Sažetak bezbjednosnog profila

U 4 kontrolisane i 2 nekontrolisane kliničke studije, 530 odraslih pacijenata sa hroničnom ITP su liječeni eltrombopagom. Prosječno vrijeme trajanja izloženosti eltrombopagu je bilo 260 dana. Najvažnije ozbiljne neželjene reakcije bile su hepatotoksičnost i trombotički/tromboembolijski događaji. Najčešće neželjene reakcije koje su se javile kod najmanje 10% pacijenata obuhvataju: glavobolju, anemiju, smanjenje apetita, nesanicu, kašalj, mučninu, dijareju, alopeciju, svrab, mijalgiju, pireksiju, zamor, bolest sličnu gripu, asteniju, groznicu i periferni edem.

U 2 kontrolisane kliničke studije 171 pedijatrijski pacijent sa hroničnom ITP liječen je eltrombopagom. Prosječno vrijeme trajanja izloženosti eltrombopagu je bilo 171 dan. Profil neželjenih reakcija je bio uporediv sa profilom viđenim kod odraslih osoba, uz neke dodatne neželjene reakcije koje su obilježene znakom ♦ u tabeli ispod. Najčešće neželjene reakcije kod pedijatrijskih ITP pacijenata uzrasta od 1 godine i starijih (≥ 3% i više od placeba) bile su infekcije gornjeg respiratornog trakta, nazofaringitis, kašalj, dijareja, pireksija, rinitis, abdominalni bol, orofaringealni bol, zubobolja, osip, povišene vrijednosti AST i rinoreja.

U 2 kontrolisane kliničke studije, 955 pacijenata sa trombocitopenijom i HCV infekcijom liječeno je eltrombopagom. Prosječno vrijeme trajanja izloženosti eltrombopagu je bilo 183 dana. Najvažnije identifikovane ozbiljne neželjene reakcije bile su hepatotoksičnost i trombotički/tromboembolijski događaji. Najčešće neželjene reakcije koje su se javile kod najmanje 10% pacijenata obuhvataju: glavobolju, anemiju, smanjenje apetita, nesanicu, kašalj, mučninu, dijareju, alopeciju, svrab, mijalgiju, pireksiju, zamor, bolest sličnu gripu, asteniju, groznicu i periferni edem.

Bezbjednost eltrombopaga kod teške aplastične anemije procijenjena je u otvorenom ispitivanju sa jednom grupom (n=43) u kojoj je 12 pacijenata (28%) bilo na terapiji > 6 mjeseci i 9 pacijenata (21%) je bilo na terapiji >1 godine. Najvažnije ozbiljne neželjene reakcije bile su febrilna neutropenija i sepsa/infekcija. Najčešće neželjene reakcije kod najmanje 10% pacijenata obuhvataju: glavobolju, vrtoglavicu, nesanicu, kašalj, dispneju, orofaringealni bol, rinoreju, mučninu, dijareju, abdominalni bol, povišene vrijednosti transaminaza, ekhimozu, artralgiju, spazam mišića, bolove u ekstremitetima, zamor, febrilnu neutropeniju i pireksiju.

Lista neželjenih reakcija

Neželjene reakcije u studijama kod odraslih pacijenata sa ITP (n=550), pedijatrijskih pacijenata sa ITP (N=107), kod pacijenata sa HCV (n=955), kod pacijenata sa teškom aplastičnom anemijom (n=43) i u postmarketinškom periodu, navedene su u daljem tekstu i klasifikovane prema MedDRA sistemu klasifikacije organa i prema učestalosti.

Veoma često(≥ 1/10)

Često(≥ 1/100 do < 1/10)

Povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100)

Rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000)

Veoma rijetko(< 1/10 000)

Nepoznato(ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)

Ispitivana populacija sa ITP

Infekcije i infestacije

Veoma često: nazofaringitis♦, infekcije gornjeg respiratornog trakta♦

Često: rinitis♦

Povremeno: faringitis, infekcije urinarnog sistema, influenca, oralni herpes, pneumonija, sinuzitis, tonzilitis, infekcije respiratornog trakta, gingivitis, infekcija kože

Neoplazme – benigne, maligne i neklasifikovane neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Povremeno: karcinom rektosigmoidnog dijela debelog crijeva

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Povremeno: anemija, anizocitoza, eozinofilija, hemolitička anemija, leukocitoza, mijelocitoza, trombocitopenija, povišene vrijednosti hemoglobina, povećan broj neutrofila, snižene vrijednosti hemoglobina, pojava mijelocita, porast broja trombocita, smanjenje broja bijelih krvnih zrnaca

Poremećaji imunog sistema

Povremeno: hipersenzitivnost

Poremećaji metabolizma i ishrane

Povremeno: anoreksija, hipokalijemija, smanjenje apetita, giht, hipokalcemija, povišene vrijednosti mokraćne kiseline u krvi

Psihijatrijski poremećaji

Povremeno: poremećaji spavanja, depresija, apatija, promjene raspoloženja, plačljivost

Poremećaji nervnog sistema

Često: parestezije

Povremeno: hipoestezija, somnolencija, migrena, tremor, poremećaji ravnoteže, disestezija, hemipareza, migrena sa aurom, periferna neuropatija, periferna senzorna neuropatija, poremećaj govora, toksična neuropatija, vaskularna glavobolja

Poremećaji oka

Često: suvoća oka

Povremeno: zamućenje vida, zamućenja sočiva, astigmatizam, kortikalna katarakta, bol u oku, pojačano suzenje, retinalno krvarenje, retinalna pigmentna epitelopatija, smanjena oštrina vida, oštećenje vida, abnormalnosti u rezultatima testova oštrine vida, blefaritis i suvi keratokonjuktivitis

Poremećaji uha i centra za ravnotežu

Povremeno: bol u uhu, vrtoglavica

Kardiološki poremećaji

Povremeno: tahikardija, akutni infarkt miokarda, kardiovaskularni poremećaji, cijanoza, sinusna tahikardija, produženje QT intervala na elektrokardiogramu

Vaskularni poremećaji

Povremeno: tromboza dubokih vena, embolija, nalet vrućine, površinski tromboflebitis, crvenilo lica, hematomi

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Često: kašalj♦, orofaringealni bol♦, rinoreja♦

Povremeno: plućna embolija, infarkt pluća, nelagodnost u nazalnom dijelu, orofaringealni plikovi, bol u orofarinksu, oboljenje sinusa, sindrom apnee u snu

Gastrointestinalni poremećaji

Često: mučnina, dijareja*, ulceracije u ustima, zubobolja♦

*Veoma često kod pedijatrijskih pacijenata sa ITP

Povremeno: suvoća usta, povraćanje, abdominalni bol, glosodinija, krvarenja u ustima, osjetljivost abdomena, diskoloracija fecesa, gasovi, trovanje hranom, ubrzana peristaltika crijeva, hematemeza, neprijatan osjećaj u ustima

Hepatobilijarni poremećaji

Često: povišene vrijednosti alanin aminotransferaze* i aspartat aminotransferaze*, hiperbilirubinemija, poremećaj funkcije jetre

Povremeno: holestaza, lezija jetre, hepatitis, oštećenje jetre uzrokovano ljekovima

*Povišene vrijednosti alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze se mogu istovremeno pojaviti, mada sa nešto nižom učestalošću

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: osip, alopecija

Povremeno: hiperhidroza, generalizovani svrab, urtikarija, dermatoze, petehije, hladno preznojavanje, eritem, melanoza, poremećaj pigmentacije, diskoloracija kože, eksfolijacija kože

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Često: mijalgija, spazam mišića, mišićno-skeletni bol, bolovi u kostima, bol u leđima

Povremeno: slabost mišića

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Povremeno: insuficijencija bubrega, leukociturija, lupus nefritis, nokturija, proteinurija, povišene vrijednosti uree i kreatinina u krvi, povišen odnos protein/kreatinin u urinu

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Često: menoragija

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često: pireksija♦

Povremeno: bol u grudima, osjećaj vrućine, krvarenje na mjestu punkcije krvnog suda, astenija, osjećaj drhtanja, zapaljenje rane, malaksalost, pireksija, osjećaj stranog tijela

Ispitivanja

Povremeno: povišene vrijednosti albumina i alkalne fosfataze u krvi, povišene vrijednosti ukupnih proteina, snižene vrijednosti albumina u krvi, porast pH urina

Povrede, trovanja i komplikacije medicinskih intervencija

Povremeno: opekotine od sunca

♦Dodatne neželjene reakcije zabilježene u kliničkim ispitivanjima sa pedijatrijskim pacijentima (uzrasta od 1 do 17 godina)

Ispitivana populacija sa HCV (u kombinaciji sa antivirusnom interferon i ribavirin terapijom)

Infekcije i infestacije

Često: infekcije urinarnog trakta, infekcije gornjeg respiratornog trakta, bronhitis, nazofaringitis, influenca, oralni herpes, gastroenteritis, faringitis

Neoplazme – benigne, maligne i neklasifikovane neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Često: maligna neoplazma jetre

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Veoma često: anemija

Često: limfocitopenija, hemolitička anemija

Poremećaji metabolizma i ishrane

Veoma često: smanjenje apetita

Često: hiperglikemija, abnormalni gubitak tjelesne mase

Psihijatrijski poremećaji

Veoma često: nesanica

Često: depresija, anksioznost, poremećaji spavanja, konfuzija, agitacija

Poremećaji nervnog sistema

Veoma često: glavobolja

Često: vrtoglavica, poremećaj pažnje, disgezija, hepatička encefalopatija, letargija, poremećaj pamćenja, parestezija

Poremećaji oka

Često: katarakta, retinalni eksudati, suvo oko, očni ikterus, retinalno krvarenje

Poremećaji uha i labirinta

Često: vertigo

Kardiološki poremećaji

Često: palpitacije

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Veoma često: kašalj

Često: dispneja, bol u orofarinksu, dispneja pri naporu, produktivni kašalj.

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često: mučnina, dijareja.

Često: povraćanje, ascites, abdominalni bol, bol u gornjem dijelu abdomena, dispepsija, suva usta, konstipacija, distenzija abdomena, zubobolja, stomatitis, gastroezofagealna refluksna bolest, hemoroidi, osjećaj nelagodnosti u abdomenu, gastritis, proširene vene jednjaka, aftozni stomatitis, krvarenje iz proširenih vena jednjaka

Hepatobilijarni poremećaji

Često: hiperbilirubinemija, žutica, tromboza vene porte, insuficijencija jetre, oštećenje jetre uzrokovano ljekovima

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma često: svrab, alopecija

Često: osip, suva koža, kožni ekcem, osip praćen svrabom, eritem, hiperhidroza, generalizovani svrab, noćno znojenje, oštećenje i lezije na koži

Nepoznato: promjena boje kože, hiperpigmentacija kože

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Veoma često: mijalgija

Često: artralgija, spazam mišića, bol u leđima, bolovi u ekstremitetima, mišićno-skeletni bol, bolovi u kostima

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Rijetko: dizurija

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Veoma često: pireksija, umor, bolest slična gripu, astenija, groznica, periferni edem

Često: razdražljivost, bol, slabost, reakcija na mjestu primjene injekcije, bol u grudima koji nije srčanog porijekla, edem, osip na mjestu primjene injekcije, nelagodnost u grudima, svrab na mjestu primjene injekcije

Ispitivanja

Često: povišene vrijednosti bilirubina u krvi, smanjenje tjelesne mase, smanjen broj bijelih krvnih zrnaca, smanjen hemoglobin, smanjen broj neutrofila, povišen INR, produženo aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme, povišene vrijednosti glukoze u krvi, snižene vrijednosti albumina u krvi, produžen QT interval na elektrokardiogramu

Ispitivana populacija sa teškom aplastičnom anemijom

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Često: neutropenija, infarkt slezine

Poremećaji metabolizma i ishrane

Često: povećane koncentracije gvožđa, smanjen apetit, hipoglikemija, povećan apetit

Psihijatrijski poremećaji

Veoma često: nesanica

Često: anksioznost, depresija

Poremećaji nervnog sistema

Veoma često: glavobolja, vrtoglavica

Često: sinkopa

Poremećaji oka

Često: suvoća oka, svrab oka, katarakta, žuta prebojenost oka, zamućen vid, oštećenje vida, plutajuće čestice u staklastom tijelu

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Veoma često: kašalj, dispnea, orofaringealni bol, rinoreja

Često: epistaksa

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često: abdominalni bol, dijareja, mučnina

Često: krvarenje desni, plikovi na oralnoj sluzokoži, bol u ustima, povraćanje, abdominalna nelagodnost, abdominalni bol, konstipacija, abdominalna distenzija, disfagija, promjena boje stolice, oticanje jezika, poremećaj gastrointestinalne pokretljivosti, flatulencija

Hepatobilijarni poremećaji

Veoma često: povišene transaminaze

Često: povišene koncentracije bilirubina u krvi (hiperbilirubinemija), žutica

Nepoznato: oštećenje jetre uzrokovano ljekovima*

*prijavljeni su slučajevi oštećenja jetre uzrokovanog ljekovima kod pacijenata sa ITP i HCV

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma često: ekhimoza

Često: petehijalno krvarenje, osip, svrab, urtikarija, oštećenje i lezije na koži, makularni osip

Nepoznato: promjena boje kože, hiperpigmentacija kože

Poremećaji na nivou mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Veoma često: artralgija, mišićni spazam, bol u ekstremitetima

Često: bol u leđima, mijalgija, bol u kostima

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Često: hromaturija

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Veoma često: umor, febrilna neutropenija, pireksija

Često: astenija, periferni edem, drhtavica, malaksalost

Ispitivanja

Često: povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze

Opis odabranih neželjenih reakcija

Trombotičke/Tromboembolijske komplikacije (TEK)

Od ukupnog broja odraslih pacijenata sa hroničnom ITP koji su bili na terapiji eltrombopagom (n=446) u 3 kontrolisana i 2 nekontrolisana klinička ispitivanja, 17 pacijenata je doživjelo ukupno 19 TEK (navedene redosljedom prema učestalosti opadanja): tromboza dubokih vena (n=6), plućna embolija (n=6), akutni infarkt miokarda (n=2), infarkt mozga (n=2), embolija (n=1) (vidjeti odjeljak 4.4).

U placebo kontrolisanom ispitivanju (n=288, bezbjednosna populacija), tokom 2 nedjelje terapije, 6 od 143 (4%) odraslih pacijenata, koji su primali terapiju eltrombopaga, sa hroničnim oboljenjem jetre, a koji su bili u pripremi za invazivne procedure, doživjelo je 7 TED sistema vene porte i 2 od 145 (1%) pacijenata u grupi sa placebom doživjelo je 3 TED. Pet od 6 pacijenata liječenih eltrombopagom je doživjelo TED pri broju trombocita >200 000/µl.

Nijesu identifikovani specifični faktori rizika kod ispitanika koji su doživjeli TED sa izuzetkom broja trombocita ≥200 000/ µl (vidjeti odjeljak 4.4).

U kontrolisanim ispitivanjima kod pacijenata sa trombocitopenijom sa HCV (n=1439), 38 od 955 pacijenata (4%) liječenih eltrombopagom doživjelo je TED, a 6 od 484 pacijenata (1%) u placebo grupi doživjelo je TED. Tromboza vene porte bila je najčešći TED u obje terapijske grupe (2% kod pacijenata liječenih eltrombopagom naspram < 1% za placebo) (vidjeti odjeljak 4.4). Pacijenti sa niskim koncentracijama albumina (≤ 35 g/l) ili sa MELD ≥ 10 imali su dvostruko veći rizik od TED u odnosu na pacijente sa većim koncentracijama albumina; pacijenti starosti ≥ 60 godina imali su dvostruko veći rizik od TED u poređenju sa mlađim pacijentima.

Dekompenzacija jetre (primjena sa interferonom)

Kod pacijenata sa hroničnom HCV i cirozom može postojati rizik od dekompenzacije jetre ukoliko primaju terapiju alfa interferonom. U dva kontrolisana klinička ispitivanja kod pacijenata sa trombocitopenijom i HCV, dekompenzacija jetre (ascites, hepatička encefalopatija, krvarenje iz proširenih vena, spontani bakterijski peritonitis) zabilježena je češće u grupi pacijenata liječenih eltrombopagom (11%) nego u placebo grupi (6%). Kod pacijenata sa niskom početnom koncentracijom albumina (≤ 35 g/l) ili MELD indeksom ≥ 10, postojao je tri puta veći rizik od dekompenzacije jetre i povećan rizik od fatalnih neželjenih dejstava u poređenju sa pacijentima kod kojih je bolest jetre manje napredovala. Kod ovih pacijenata eltrombopag treba primijenjivati isključivo nakon pažljivog razmatranja očekivane koristi od primjene lijeka u odnosu na rizik. Ove pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili simptomi i znaci dekompenzacije jetre (vidjeti odjeljak 4.4).

Trombocitopenija nakon prekida terapije

U 3 kontrolisana klinička ITP ispitivanja, prolazan pad broja trombocita ispod početnih vrijednosti nakon prekida terapije je primijećen kod 8% pacijenata iz grupe liječenih eltrombopagom i kod 8% pacijenata iz grupe koja je dobijala placebo (vidjeti odjeljak 4.4).

Povećanje količine retikulina u kostnoj srži

Tokom ispitivanja, nijedan pacijent nije ispoljio znake klinički relevantnih abnormalnosti na kostnoj srži, niti su njihovi klinički nalazi ukazivali na disfunkciju kostne srži. Kod malog broja pacijenta sa ITP obustavljena je terapija eltrombopagom usled pojave retikulina u kostnoj srži (vidjeti odjeljak 4.4).

Citogenetske abnormalnosti

U otvorenom ispitivanju teške aplastične anemije (TAA) sa jednom grupom, kod pacijenata su se procijenjivale citogenetske abnormalnosti u aspiriranom sadržaju kostne srži. Osam (19%) pacijenata je imalo prijavljenu novu citogenetsku abnormalnost, uključujući 5 pacijenata koji su imali promjene na hromozomu 7. U dvije studije koje su u toku (ELT116826 i ELT116643), citogenetske abnormalnosti su otkrivene kod 4/28 (14%) i 4/62 (6%) pacijenata u svakoj od studija.

Hematološki maligniteti

U otvorenom ispitivanju teške aplastične anemije (TAA) sa jednom grupom, tri (7%) pacijenta su imala postavljenu dijagnozu MDS nakon terapije eltrombopagom, u dvije studije u toku (ELT116826 i ELT116643), 1/28 (4%) i 1/62 (2%) ispitanika je imalo postavljenu dijagnozu MDS ili AML u svakoj studiji.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

U slučaju predoziranja, može doći do prekomjernog povećanja broja trombocita i kao rezultat mogu nastati trombotičke/tromboembolijske komplikacije. U slučaju predoziranja, mora se razmotriti oralna primjena preparata koji sadrže katjone metala, kao što su preparati kalcijuma, aluminijuma ili magnezijuma, a koji imaju sposobnost stvaranja helata sa eltrombopagom kako bi se smanjila resorpcija. Broj trombocita mora se pažljivo pratiti. Potrebno je ponovo započeti terapiju eltrombopagom u skladu sa preporukama o doziranju i načinu primjene (vidjeti odjeljak 4.2).

U kliničkim ispitivanjima zabilježen je jedan slučaj predoziranja gdje je pacijent uzeo 5000 mg eltrombopaga. Prijavljene neželjene reakcije su uključivale blagi osip, prolaznu bradikardiju, povećanje vrijednosti ALT i AST i zamor. Najviše vrijednosti enzima jetre, koje su mjerene između 2. i 18. dana nakon ingestije, bile su za AST 1.6 puta veće od gornje granice normalnih vrijednosti, za ALT 3.9 puta veće od gornje granice normalnih vrijednosti, a za ukupni bilirubin 2.4 puta veće od gornje granice normalnih vrijednosti. Broj trombocita je iznosio 672 000/µl 18. dana nakon ingestije, a najveća izmjerena vrijednost broja trombocita bila je 929 000/µl. Svi poremećaji su uklonjeni ne ostavljajući posljedice.

Imajući u vidu da se izlučivanje eltrombopaga ne vrši u značajnoj mjeri preko bubrega i da se lijek u velikom procentu nalazi vezan za proteine plazme, ne očekuje se da bi hemodijaliza predstavljala efikasan način za povećanje eliminacije eltrombopaga.

Farmakoterapijska grupa: Antihemoragijski ljekovi, ostali sistemski hemostatici

ATC kod: B02BX05

Mehanizam dejstva

Trombopoetin (TPO) je glavni citokin uključen u regulisanje megakariopoeze i produkcije trombocita i endogeni ligand za TPO-R. Eltrombopag stupa u interakciju sa transmembranskim dijelom humanog TPO-R i aktivira signal za kaskadu sličnu, ali ne identičnu, onoj koju aktivira endogeni trombopoetin (TPO), uključujući proliferaciju i diferencijaciju matičnih ćelija kostne srži.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Ispitivanja hronične imune (idiopatske) trombocitopenije (ITP)

Dva randomizovana, dvostruko-slijepa, placebom kontrolisana ispitivanja Faze III, RAISE (TRA102537) i TRA100773B, kao i dva otvorena ispitivanja REPEAT (TRA108057) i EXTEND (TRA105325) su ispitivala bezbjednost i efikasnost eltrombopaga kod odraslih pacijenata koji su prethodno liječeni zbog hronične ITP. Eltrombopag je primijenjivan kod ukupno 277 pacijenata sa ITP najmanje 6 mjeseci i kod 202 pacijenta tokom najmanje godinu dana.

Dvostruko-slijepa placebo kontrolisana ispitivanja

RAISE: 197 pacijenata sa ITP je podijeljeno u dvije grupe u odnosu 2:1, eltrombopag (n=135) i placebo (n=62); randomizacija je bazirana na osnovu statusa splenektomije, prethodne terapije ljekovima za ITP i broja trombocita na početku ispitivanja. Prilagođavanje doze eltrombopaga je rađeno individualno, prema broju trombocita, tokom 6 mjeseci terapije. Svi pacijenti su započeli terapiju sa inicijalnom dozom od 50 mg eltrombopaga. Od 29. dana do kraja ispitivanja, 15-28% pacijenta liječenih eltrombopagom je primalo dozu održavanja 25 mg, a 29-53% njih je primalo 75 mg.

Pored toga, pacijenti su mogli postepeno da prestanu sa uzimanjem pratećih ljekova za ITP i da primaju pomoćnu terapiju prema lokalno propisanim standardima liječenja. Više od polovine svih pacijenata, iz svake ispitivane grupe imalo je ≥ 3 prethodno primijenjene terapije za ITP, a kod 36% je prethodno urađena splenektomija.

Srednja vrijednost broja trombocita na početku je iznosila 16 000/µl za obje ispitivane grupe; u grupi pacijenata koji su bili na terapiji eltrombopagom, broj trombocita se održavao iznad 50 000/µl tokom svakog mjerenja počev od 15. dana. U poređenju sa grupom koja je primala placebo, medijana vrijednosti broja trombocita je ostala < 30 000/µl za vrijeme cijelog ispitivanja.

Odgovor na terapiju u vidu broja trombocita od 50 000 – 400 000/µl, u odsustvu pomoćne terapije je postignut kod značajno većeg broja pacijenata liječenih eltrombopagom, tokom 6 mjeseci terapije (p < 0.001). Kod 54% pacijenata liječenih eltrombopagom i 13% pacijenata iz placebo grupe postiglo je ovaj nivo odgovora nakon 6 nedjelja terapije. Sličan odgovor u broju trombocita se održao tokom trajanja ispitivanja, 52% i 16% pacijenata su imali odgovor na terapiju nakon perioda od 6 mjeseci.

Tabela 4. Sekundarni rezultati efikasnosti RAISE kliničkog ispitivanja

	Eltrombopag	Placebo
Ključni sekundarni ciljevi ispitivanja
Kumulativni broj nedjelja sa brojem trombocita ≥ 50 000 – 400 000/µl, Srednja vrijednost (SD)	11.3 (9.46)	2.4 (5.95)
Pacijenti sa ≥ 75 % mjerenih vrijednosti u ciljnom opsegu (50 000 – 400 000/µl), n (%)	51 (38)	4 (7)
	< 0.001
Pacijenti sa krvarenjem (stadijumi 1-4 prema SZO) u bilo kom periodu tokom 6 mjeseci, n (%)	106 (79)	56 (93)
	0.012
Pacijenti sa krvarenjem (stadijumi 2-4 prema SZO) u bilo kom periodu tokom 6 mjeseci, n (%)	44 (33)	32 (53)
	0.002
Pacijenti koji zahtijevaju pomoćnu terapiju, n (%)	24 (18)	25 (40)
	0.001
Pacijenti koji su primali terapiju za ITP na početku ispitivanja (n)	63	31
Pacijenti koji su imali tendenciju smanjenja ili ukidanja početne terapije, n (%)b	37 (59)	10 (32)
	0.016

aModel logističke regresije prilagođen za randomizaciju stratifikovanih varijabli

b 21 od 63 (33%) pacijenata liječenih eltrombopagom koji su primali terapiju za ITP na početku ispitivanja, trajno su prekinuli uzimanje svih početnih ljekova za ITP.

Na početku ispitivanja, više od 70% pacijenata sa ITP iz obje grupe je prijavilo pojavu bilo kog oblika krvarenja (stadijumi 1-4 prema SZO), a više od 20% je prijavilo klinički značajno krvarenje (stadijumi 2-4 prema SZO). U grupi liječenih eltrombopagom, procenat pacijenata sa prisutnim krvarenjem (stadijumi 1-4) i klinički značajnim krvarenjem (stadijumi 2-4) je smanjen sa početnog nivoa za oko 50% od 15. dana do kraja terapije, tokom svih 6 mjeseci liječenja.

TRA100773B: Primarni parametar praćenja efikasnosti je bio procenat pacijenata koji reaguje na terapiju, odnosno pacijenti sa ITP koji su ispoljili povećanje broja trombocita ≥ 50 000/µl 43. dana u odnosu na početne vrijednosti < 30 000/µl; pacijenti koji su prekinuli sa terapijom prije planiranog završetka zbog broja trombocita > 200 000/µl se smatraju onima koji reaguju na terapiju, dok oni koji su prekinuli terapiju zbog drugih razloga se smatraju onima koji ne reaguju na liječenje, bez obzira na broj trombocita. Ukupno 114 pacijenata prethodno liječenih od ITP je nasumično podijeljeno u grupe u odnosu 2:1, grupa na terapiji eltrombopagom (n=76) i placebo grupa (n=38).

Tabela 5. TRA100773B – rezultati efikasnosti

	Eltrombopag	Placebo
Ključni primarni ciljevi ispitivanja
Pogodni za analizu efikasnosti, n	73	37
Pacijenti sa brojem trombocita ≥ 50 000/µl nakon 42. dana terapije (u poređenju sa početnim vrijednostima < 30 000/µl), n (%)	43 (59)	6 (16)
	< 0.001
Ključni sekundarni ciljevi ispitivanja
Pacijenti sa procijenom krvarenja 43. dana, n	51	30
Krvarenje (stadijumi 1-4 prema SZO), n (%)	20 (39)	18 (60)
	0.029

a Model logističke regresije prilagođen za randomizaciju stratifikovanih varijabli

U oba ispitivanja RAISE i TRA100773B odgovor na terapiju eltrombopagom u odnosu na placebo je bio sličan bez obzira na prethodnu terapiju ljekovima za ITP, status u vezi sa splenektomijom i početnu vrijednost trombocita ( 15 000/µl, > 15 000/µl) prilikom randomizacije.

U ispitivanjima RAISE i TRA100773B, u podgrupama pacijenata sa ITP kojima je početna vrijednost trombocita 15 000/µl, srednja vrijednost broja trombocita nije dostigla ciljnu vrijednost (> 50 000/µl iako je, u oba ispitivanja, 43% pacijenata liječenih eltrombopagom nakon 6 nedjelja liječenja reagovalo na terapiju. Pored toga, u RAISE ispitivanju, 42% pacijenata sa početnim brojem trombocita 15 000/µl, koji su liječeni eltrombopagom, pokazali su odgovor na terapiju nakon perioda od 6 mjeseci. 42- 60% pacijenata liječenih eltrombopagom u RAISE ispitivanju su primali 75 mg eltrombopaga dnevno od 29. dana do kraja liječenja.

Otvoreno ispitivanje ponavljanih terapijskih doza (3 ciklusa od po 6 nedjelja terapije, praćena prekidom terapije u trajanju od 4 nedjelje), je pokazala da periodična višestruka primjena eltrombopaga ne dovodi do gubitka odgovora na terapiju.

Eltrombopag je primjenjivan kod 302 pacijenta sa ITP u otvorenom produžetku ispitivanja EXTEND (TRA105325), u trajanju od godinu dana, kod 218 pacijenata, u trajanju od 2 godine kod 180 pacijenata, u trajanju od tri godine kod 107, u trajanju od četiri godine kod 75, u trajanju od 5 godina kod 34 i u trajanju od 6 godina kod 18 pacijenata. Srednje početne vrijednosti trombocita prije primjene eltrombopaga su bile 19 000/µl. Srednja vrijednost broja trombocita nakon 1, 2, 3, 4, 5, 6 i 7 godina iznosile su redom 85 000/µl, 85 000/µl, 105 000/µl, 64 000/mikrolitru, 75 000/µl, 119 000/µl i 76 000/µl.

Nijesu sprovedene kliničke studije u kojima se upoređuje eltrombopag sa drugim terapijskim opcijama (npr. splenektomija). Prije započinjanja terapije treba razmotriti bezbjednost primjene eltrombopaga tokom dužeg vremenskog perioda.

Pedijatrijska populacija (uzrasta od 1 do 17 godina)

Bezbjednosti i efikasnost eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata ispitivana je u dva klinička ispitivanja.

TRA115450 (PETIT2): primarni parametar praćenja bio je održan odgovor, definisan kao odnos pacijenata koji uzimaju eltrombopag u poređenju sa placebom, a kod kojih se broj trombocita ≥ 50 000/µl održava najmanje 6 do 8 nedjelja (u odsustvu pomoćne terapije) između 5. i 12. nedjelje tokom dvostruko slijepog, randomizovanog perioda. Pacijenti su imali dijagnostikovanu hroničnu ITP u trajanju od najmanje 1 godine i bili su refraktorni ili su imali najmanje jedan relaps prije liječenja ITP ili nijesu bili u mogućnosti da nastave liječenje ITP-a drugim ljekovima iz zdravstvenih razloga, a imali su broj trombocita < 30 000/µl. Devedeset i dva pacijenta su bila randomizovana u 3 uzrasne grupe (2:1) koje su uzimale eltrombopag (n=63) ili placebo (n=29). Doza eltrombopaga je mogla da se prilagodi individualno, prema broju trombocita.

Cjelokupno gledano, značajno veći procenat pacijenata koji su uzimali eltrombopag (40%) u poređenju sa pacijentima koji su uzimali placebo (3%), je postigao primarni parametar praćenja u studiji (odnos: 18,0 [95% CI: 2,3; 140,9] p < 0,001), koji je bio sličan u sve tri uzrasne grupe (Tabela 6).

Tabela 6. Stopa održanog trombocitnog odgovora prema uzrasnim grupama pedijatrijskih pacijenata sa hroničnom ITP

	Eltrombopag	Placebo
Grupa 1 (12 do 17 godina)	9/23 (39%)	1/10 (10%)

Statistički manje pacijenata koji su uzimali eltrombopag je zahtijevalo pomoćnu terapiju tokom perioda randomizacije, u poređenju sa pacijentima koji su uzimali placebo (19% [12/63] naspram 24% [7/29]; p=0,032).

Na početku ispitivanja je 71% pacijenata iz grupe koja je uzimala eltrombopag i 69% pacijenata iz grupe koja je uzimala placebo prijavilo pojavu bilo kog oblika krvarenja (stadijumi 1-4 prema SZO). U 12. nedjelji je procenat pacijenata koji su uzimali eltrombopag i koji su prijavili pojavu bilo kog oblika krvarenja, smanjen na polovinu početnih vrijednosti (36%). U poređenju sa 55% pacijenata koji su uzimali placebo, a koji su u 12. nedjelji prijavili pojavu bilo kog oblika krvarenja.

Pacijentima je bilo dozvoljeno da smanje ili obustave početnu ITP terapiju samo tokom otvorene faze ispitivanja i 53% (8/15) pacijenata je bilo u mogućnosti da smanji (n=1) ili obustavi (n=7) početnu ITP terapiju, uglavnom kortikosteroide, bez potrebe za simptomatskom terapijom.

TRA108062 (PETIT): primarni parametar praćenja bio je procenat pacijenata koji su postigli broj trombocita ≥ 50 000/µl najmanje jednom između 1. i 6. nedjelje randomizovanog perioda. Pacijenti su bili refraktorni ili su imali najmanje jedan relaps prije liječenja ITP sa brojem trombocita < 30 000/µl (n=67). Tokom randomizovanog perioda studije pacijenti su randomizovani u 3 uzrasne grupe (2:1), koje su uzimale eltrombopag (n=45) ili placebo (n=22). Doza eltrombopaga je mogla da se prilagodi individualno, prema broju trombocita.

Cjelokupno gledano, značajno veći procenat pacijenata koji su uzimali eltrombopag (62%), u poređenju sa pacijentima koji su uzimali placebo (32%), je dostigao primarni parametar praćenja u studiji (odnos: 4,3 [95% CI: 1,4; 13,3] p=0,011).

Održani odgovor je zabilježen kod 50% pacijenata koji su imali inicijalni odgovor tokom 20 od 24 nedjelje u PETIT 2 studiji i tokom 15 od 24 nedjelje u PETIT studiji.

Hronični hepatitis C udružen sa trombocitopenijom

Efikasnost i bezbjednost eltrombopaga za terapiju trombocitopenije kod pacijenata sa HCV infekcijom bile su procjenjivane u dvije randomizovane, dvostruko-slijepe, placebo kontrolisane stuidije. U ispitivanju ENABLE 1 je korišćen peginterferon alfa-2a zajedno sa ribaviriom za antivirusnu terapiju, a u ENABLE 2 je korišćen peginterferon alfa-2b zajedno sa ribavirinom. Pacijenti nijesu primali antivirusnu terapiju direktnog dejstva. U obje studije, pacijenti sa brojem trombocita < 75 000/µl su bili uključeni i stratifikovani prema broju trombocita (< 50 000/µl i ≥ 50 000/µl do < 75 000/µl), skrining HCV RNK (< 800,000 IU/ml i ≥ 800,000 IU/ml) i HCV genotip (genotip 2/3 i genotip 1/4/6).

Osnovne karakteristike bolesti bile su slične u obje studije i bili su u skladu sa populacijom pacijenata sa HCV i kompenzovanom cirozom. Većina pacijenata imali su HCV genotip 1 (64%) i imali su graničnu fibrozu/cirozu. 31% pacijenata liječeno je prethodno zbog HCV, uglavnom pegilovanim interferonom i ribavirinom. Medijana početnog broja trombocita iznosila je 59 500/µl u obje terapijske grupe: 0.8%, uključenih pacijenata imalo je broj trombocita < 20 000/µl, 28% uključenih pacijenata imalo je broj trombocita < 50 000/µl i 72% uključenih pacijenata imalo je broj trombocita ≥ 50 000/µl.

Studije su imale dvije faze – fazu prije antivirusne terapije i fazu antivirusne terapije. U fazi prije antivirusne terapije, pacijenti su u otvorenoj studiji primali eltrombopag radi povećanja broja trombocita na ≥ 90 000/µl za ENABLE 1 i ≥ 100 000/µl za ENABLE 2. Medijana vremena do postizanja ciljnog broja trombocita od ≥ 90 000/µl (ENABLE 1) ili ≥ 10 0000/µl(ENABLE 2) iznosila je 2 nedjelje.

Primarni cilj ispitivanja efikasnosti za obje studije bio je održivi virusološki odgovor (SVR), definisan kao procenat pacijenata kod kojih se ne može detektovati HCV-RNA 24 nedjelje nakon završetka planiranog perioda terapije.

U obje HCV studije, značajno veći procenat pacijenata liječenih eltrombopagom (n=201, 21%) je postigao SVR u poređenju sa pacijentima koji su dobili placebo (n=65, 13%) (vidjeti Tabelu 7). Poboljšanje u udjelu pacijenata koji su postigli SVR bilo je konzistentno kroz sve podgrupe randomizacijskog stratuma (početni broj trombocita (< 50 000 prema > 50 000), količina virusa (< 800 000 IU/ml prema ≥ 800 000 IU/ml) i genotip (2/3 prema 1/4/6)).

Tabela 7. Virusološki odgovor kod pacijenata sa HCV u ENABLE 1 i ENABLE 2 studiji

	Ukupni podaci	ENABLE 1a	ENABLE 2b
Pacijenti koji su postigli ciljni broj trombocita i kod kojih je započeta antivirusna terapijac	1439/1520 (95%)	680/715 (95%)	759/805 (94%)
	Eltrombopag	Placebo	Eltrombopag	Placebo	Eltrombopag	Placebo
Ukupan broj pacijenata koji su ušli u fazu antivirusne terapije	n=956	n=485	n=450	n=232	n=506	n=253
	% pacijenata koji su postigli virusološki odgovor
Ukupni SVRd	21	13	23	14	19	13
HCV RNA genotip
Genotip 2/3	35	25	35	24	34	25
Genotip 1/4/6e	15	8	18	10	13	7
Koncentracija albuminaf
≤ 35g/l	11	8
> 35g/l	25	16
MELD indeksf
≥ 10	18	10
< 10	23	17

a Eltrombopag dat u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a (180 µg jednom nedjeljno tokom 48 nedjelja za genotipove 1/4/6; 24 nedjelje za genotip 2/3) uz ribavirin (800 do 1200 mg dnevno u dvije podijeljene peroralne doze,)

b Eltrombopag dat u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b (1.5 µg/kg jednom nedjeljno tokom 48 nedjelja za genotipove 1/4/6; 24 nedjelje za genotip 2/3) uz ribavirin (800 do 1400 mg peroralno u dvije odvojene doze)

c Ciljni broj trombocita bio je 90 000/mikrolitru u ENABLE 1 i 100 000/mikrolitru u ENABLE 2. U ENABLE 1682 pacijenta je randomizovano za fazu antivirusne terapije; međutim 2 pacijenta su povukla svoj pristanak prije nego što su primila antivirusnu terapiju.

d P vrijednost < 0.05 za eltrombopag nasuprot placebu

e 64 % pacijenata koji su učestvovali u ENABLE 1 i ENABLE 2 imali su genotip 1

f Post-hoc analize

Ostali sekundarni nalazi ovih studija uključuju sljedeće: značajno manje pacijenata liječenih eltrombopagom je prerano prekinulo antivirusnu terapiju u poređenju sa placebom (45% prema 60%, p ≤0.0001). Veći procenat pacijenata na eltrombopagu nije zahtijevalo nikakvu redukciju doze antivirusne terapije u poređenju sa placebom (45% prema 27%). Terapija eltrombopagom odložila je i smanjila broj redukcija doza peginterferona.

Teška aplastična anemija

Eltrombopag je proučavan u otvorenoj studiji sa jednom grupom koja se sprovodila u jednom centru sa 43 pacijenta sa teškom aplastičnom anemijom sa refraktarnom trombocitopenijom nakon najmanje jedne prethodne imunosupresivne terapije (IST) i koji su imali broj trombocita ≤ 30 000/µl.

Za većinu pacijenata, 33 (77%), smatralo se da imaju „primarnu refraktarnu bolest“, definisanu kao izostanak prethodnog adekvatnog odgovora na IST u bilo kojoj lozi. Preostalih 10 ispitanika imalo je nedovoljan odgovor trombocita na prethodne terapije. Svih 10 primilo je najmanje 2 prethodna IST režima, a 50% primilo je najmanje 3 prethodna IST režima. Pacijenti sa dijagnozom Fankonijeve anemije, infekcije koja ne odgovara na adekvatnu terapiju, sa veličinom klona PNH u neutrofilima od ≥50%, bili su isključeni iz studije.

Na početku je srednji broj trombocita bio 20 000/µl, hemoglobin je bio 8.4 g/dl, ANC je bio 0.58 x 109/l, a apsolutni broj retikulocita bio je 24.3 x 109/l. Osamdeset šest procenata pacijenata zavisilo je od transfuzije eritrocita, a 91% je zavisio od transfuzije trombocita. Većina pacijenata (84%) primila je najmanje 2 prethodne imunosupresivne terapije. Tri pacijenta imala su citogenetske abnormalnosti na početku.

Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je hematološki odgovor procijenjen nakon 12 nedjelja liječenja eltrombopagom. Hematološki odgovor bio je definisan kao ispunjavanje jednog ili više od sljedećih kriterijuma: 1) povećanje broja trombocita do 20 000/µl iznad početne vrijednosti ili stabilni brojevi trombocita uz nezavisnost od transfuzija u trajanju od najmanje 8 nedjelja; 2) povišenje hemoglobina za >1.5 g/dl, ili smanjenje za ≥4 jedinice transfuzije eritrocita tokom 8 uzastopnih nedjelja; 3) povećanje apsolutnog broja neutrofila (ANC) od 100% ili povišenje ANC-a za >0.5 x 109/l.

Stopa hematološkog odgovora bila je 40% (17/43 pacijenata; 95% CI 25, 56), pri čemu je većina bila sa odgovorom u jednoj lozi (13/17, 76%) te su bila 3 odgovora u dvije loze i 1 odgovor u tri loze u 12. nedjelji. Primjena eltrombopaga prekinuta je nakon 16 nedjelja ako nije bio uočen hematološki odgovor ili nezavisnost od transfuzije. Pacijenti koji su imali odgovor nastavili su terapiju u produženoj fazi studije. Ukupno je 14 pacijenata uključeno u produženu fazu ispitivanja. Devetoro od tih pacijenata postiglo je odgovor u više loza, 4 od 9 je nastavilo liječenje, a 5 je postupno prekinulo terapiju eltrombopagom i održalo odgovor (medijana praćenja: 20.6 mjeseci, raspon: 5.7 do 22.5 mjeseci). Preostalih 5 pacijenata je prekinulo liječenje, troje zbog relapsa prilikom posjete u 3. mjesecu produžene faze.

Tokom liječenja eltrombopagom 59% (23/39) postalo je nezavisno od transfuzije trombocita (28 dana bez transfuzije trombocita), a 27% (10/37) postalo je nezavisno od transfuzije eritrocita (56 dana bez transfuzije eritrocita). Najduže razdoblje bez transfuzije trombocita za pacijente bez odgovora bilo je 27 dana (srednja vrijednost). Najduže razdoblje bez transfuzije trombocita za pacijente sa odgovorom bilo je 287 dana (srednja vrijednost). Najduže razdoblje bez transfuzije eritrocita za pacijente bez odgovora bilo je 29 dana (srednja vrijednost). Najduže razdoblje bez transfuzije eritrocita za pacijente sa odgovorom bilo je 266 dana (srednja vrijednost).

Više od 50% pacijenata sa odgovorom koji su na početku bili zavisni od transfuzije imalo je smanjenje za >80% u potrebama za transfuzijom i trombocita i eritrocita u poređenju sa početnim stanjem.

Preliminarni rezultati iz suportivne tekuće nerandomizovane, otvorene studije faze II sa jednom grupom (ELT116826) sa refraktornim pacijentima sa teškom aplastičnom anemijom pokazali su konzistentne rezultate. Podaci su ograničeni na 21 od planiranih 60 pacijenata sa hematološkim odgovorima prijavljenim kod 52% pacijenata u 6. mjesecu. Kod 45% pacijenata zabilježeni su odgovori u više krvnih loza.

Farmakokinetika

Podaci o koncentraciji eltrombopaga u plazmi tokom vremena dobijeni od 88 pacijenata sa ITP u ispitivanjima TRA100773A i TRA100773B, kombinovani su sa podacima 111 zdravih odraslih ispitanika u analizi farmakokinetike u populaciji. PIK(0-) i Cmax koncentracija eltrombopaga u plazmi za pacijente sa ITP su prikazane (Tabela 8).

Tabela 8. Geometrijska srednja vrijednost (95%-tni interval pouzdanosti) farmakokinetičkih parametara eltrombopaga u stanju dinamičke ravnoteže kod odraslih pacijenata sa ITP

Doza eltrombopaga, jednom dnevno	N	PIK(0-)a, mikrogram.h/ml	Cmaxa, mikrogram/ml
30 mg	28	47 (39, 58)	3.78 (3.18; 4.49)
50 mg	34	108 (88, 134)	8.01 (6.73; 9.53)
75 mg	26	168 (143, 198)	12.7 (11.0; 14.5)

a – PIK(0-) i Cmax zasnovani su na post-hoc procjeni PK populacije.

Podaci o koncentraciji eltrombopaga u plazmi tokom vremena prikupljeni su kod 590 ispitanika sa HCV koji su bili uključeni u fazu III studije TPL103922/ENABLE 1 i TPL108390/ENABLE 2 kombinovani su sa podacima pacijenata sa HCV uključenih u fazu II studije TPL102357 i zdravih odraslih ispitanika u populaciji za FK analizu. Cmax koncentracija eltrombopaga u plazmi i PIK(0-) za pacijente sa HCV koji su uključeni u fazu III studije, prikazani su za svaku ispitivanu dozu u Tabeli 9.

Tabela 9. Geometrijska sredina (95% CI) stanja dinamičke ravnoteže farmakokinetičkih parametara eltrombopaga kod pacijenata sa hroničnim HCV

Doza eltrombopaga	n	PIK(0-)	Cmax
25 mg	330	118	6,40
50 mg	119	166	9.08
75 mg	45	301	16.71
100 mg	96	354	19.19
Podaci su prikazani kao geometrijske sredine (95% CI).

Resorpcija i bioraspoloživost

Maksimum resorpcije eltrombopaga se odvija u periodu od 2 do 6 časova nakon oralne primjene lijeka. Istovremena primjena eltrombopaga sa antacidima ili proizvodima koji sadrže polivalentne katjone, kao što su mliječni proizvodi ili mineralni suplementi, značajno smanjuje izloženost lijeku (vidjeti odjeljak 4.2). U studiji relativne bioraspoloživosti kod odraslih, eltrombopag prašak za oralnu suspenziju uzrokovao je za 22% viši PIK0-∞ u plazmi u poređenju sa formulacijom tableta. Apsolutna oralna bioraspoloživost eltrombopaga nakon primjene kod ljudi nije utvrđena. Oralna resorpcija supstanci srodnih lijeku, koja prati primjenu pojedinačne doze rastvora eltrombopaga od 75 mg, zasnovana na urinarnoj ekskreciji i metabolitima koji se eliminišu putem fecesa, procijenjena je na minimum 52%.

Distribucija

Eltrombopag u krvi se izrazito vezuje za proteine plazme (> 99.9%), prevashodno za albumine. Eltrombopag predstavlja supstrat za BCRP, ali ne i za P-glikoprotein ili OATP1B1.

Biotransformacija

Eltrombopag se primarno metaboliše razgradnjom, oksidacijom i konjugacijom sa glukuronskom kiselinom, glutationom ili cisteinom. U ispitivanjima sa radioobilježivačima kod ljudi, eltrombopag je činio oko 64% radiougljenika u plazmi PIK0-∞. Neznatan metabolizam eltrombopaga glukuronizacijom i oksidacijom je takođe uočen. Ispitivanja in vitro ukazuju da su CYP1A2 i CYP2C8 odgovorni za oksidativni metabolizam eltrombopaga. Uridin difosfoglukuronil transferaza UGT1A1 i UGT1A3 su odgovorne za glukuronizaciju, dok bakterije u donjem dijelu gastrointestinalnog trakta, mogu biti odgovorne za proces razgradnje.

Eliminacija

Resorbovani eltrombopag se opsežno metaboliše. Predominantni put izlučivanja eltrombopaga predstavlja eliminacija fecesom (59%), dok se 31% doze nađe u urinu u obliku metabolita. U urinu nije detektovano prisustvo nepromjenjenog oblika eltrombopaga. Nepromijenjeni eltrombopag koji se izluči fecesom čini oko 20% doze. Poluvreme eliminacije eltrombopaga iz plazme je oko 21-32 sata.

Farmakokinetičke interakcije

Na osnovu ispitivanja sa radioobilježenim eltrombopagom kod ljudi, glukuronizacija igra malu ulogu u metabolizmu eltrombopaga. Ispitivanja mikrozoma jetre kod ljudi identifikovala su UGT1A1 i UGT1A3 kao enzime odgovorne za glukuronizaciju eltrombopaga. Eltrombopag je bio inhibitor velikog broja UGT enzima in vitro. Klinički značajne interakcije lijeka uključujući glukuronizaciju nijesu uočene zbog ograničenog doprinosa pojedinačnih UGT enzima glukuronizaciji eltrombopaga.

Približno 21% unete doze eltrombopaga podliježe oksidativnom metabolizmu. Ispitivanja mikrozoma jetre kod ljudi identifikovala su CYP1A2 i CYP2C8 kao enzime odgovorne za oksidaciju eltrombopaga. Prema dobijenim podacima in vitro i in vivo ispitivanja, eltrombopag ne inhibira i ne indukuje CYP enzime (vidjeti odjeljak 4.5).

Ispitivanja in vitro ukazuju da je eltorombopag inhibitor OATP1B1 i BCRP nosača, kao i da eltrombopag povećava izloženost supstrata OATP1B1 i BCRP rosuvastatina u ispitivanjima kliničkih interakcija ljekova (vidjeti odjeljak 4.5). U kliničkim ispitivanjima sa eltrombopagom preporučeno je smanjivanje doze statina za 50%. Istovremena primjena sa 200 mg ciklosporina (BCRP inhibitor) smanjuje Cmax eltrombopaga za 25% i PIK(0-∞) eltrombopaga za 18%. Istovremena primjena sa 600 mg ciklosporina smanjuje Cmax eltrombopaga za 39% i PIK(0-∞) eltrombopaga za 24%.

Eltrombopag stvara helate sa polivalentnim katjonima, kao što su gvožđe, kalcijum, magnezijum, aluminijum, selen i cink (vidjeti odjeljke 4.2. i 4.5.).

Primjena pojedinačne doze od 50 mg eltrombopaga u obliku tableta zajedno sa standardnim visoko kaloričnim doručkom sa visokim sadržajem masti, koji uključuje i mliječne proizvode, smanjuje srednje vrijednosti PIK(0-∞) eltrombopaga u plazmi za 59% i Cmax za 65%.

Primjena pojedinačne doze od 25 mg eltrombopaga u obliku praška za oralnu suspenziju zajedno sa obrokom sa visokim sadržajem kalcijuma, umjerenim sadržajem masti i umjerenom kalorijskom vrijednošću, smanjuje srednje vrijednosti PIK(0-∞) eltrombopaga u plazmi za 75% i Cmax za 79%. Ovo smanjenje izloženosti se umanjuje kada se pojedinačna doza od 25 mg eltrombopaga u obliku praška za oralnu suspenziju primijeni 2 sata prije obroka sa visokim sadržajem kalcijuma (srednja vrijednost PIK(0-∞) je smanjena za 20% i srednji Cmax za 14%).

Hrana sa niskim sadržajem kalcijuma (< 50 mg kalcijuma) uključujući voće, nemasnu šunku, govedinu i neobogaćeni voćni sok (bez dodatka kalcijuma, magnezijuma i gvožđa), neobogaćeno sojino mlijeko, neobogaćene žitarice nije značajno uticala na vrijednosti eltrombopaga u plazmi, bez obzira na kalorijsku vrijednost ili sadržaj masti (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.5).

Posebne kategorije pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika eltrombopaga je proučavana nakon primjene lijeka odraslim osobama sa oštećenjem funkcije bubrega. Nakon primjene pojedinačne doze od 50 mg, PIK0-∞ eltrombopaga bila je za 32- 36% niža kod osoba sa blagim i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, 60% niža kod osoba sa ozbiljnim oštećenjem funkcije bubrega, u odnosu na zdrave dobrovoljce. Postojala je značajna varijabilnost i preklapanje u izloženosti između pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i zdravih dobrovoljaca. Koncentracije nevezanog eltrombopaga (aktivna forma), koji se inače u visokom procentu vezuje za proteine plazme, nijesu mjerene. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega eltrombopag se mora sa oprezom primijeniti i stalno pratiti, npr. određivanjem serumskog kreatinina i/ili analizama urina (vidjeti odjeljak 4.2). Efikasnost i bezbjednost eltrombopaga nije utvrđena kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem bubrega i jetre.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika eltrombopaga je ispitivana nakon primjene ovog lijeka kod odraslih osoba sa oštećenjem jetre. Nakon primjene pojedinačne doze od 50 mg, PIK0-∞ eltrombopaga bila je za 41% viša kod osoba sa blagim oštećenjem funkcije jetre i 80- 93% viša kod osoba sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre, u odnosu na zdrave dobrovoljce. Postojala je značajna varijabilnost i preklapanje u izloženosti između pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre i zdravih dobrovoljaca. Koncentracije nevezanog eltrombopaga (aktivna forma), koji se inače u visokom procentu vezuje za proteine plazme, nijesu mjerene.

Uticaj oštećenja jetre na farmakokinetiku eltrombopaga nakon ponovljene primjene procijenjivana je na osnovu populacione farmakokinetičke analize na 28 zdravih odraslih osoba i 714 pacijenata sa poremećajem funkcije jetre (673 pacijenata sa HCV i 41 pacijentom sa hroničnim oboljenjem jetre druge etiologije). Od 714 pacijenata, 642 je bilo sa blagim oštećenjem jetre, 67 sa umjerenim oštećenjem jetre i 2 sa teškim oštećenjem jetre. U poređenju sa zdravim dobrovoljcima, pacijenti sa blagim oštećenjem jetre imali su približno 111% (95% CI: 45% do 283%) više vrijednosti PIK(0-) eltrombopaga u plazmi dok su pacijenti sa umjerenim oštećenjem jetre imali približno 183% (95% IP: 90% do 459%) više vrijednosti PIK(0-) eltrombopaga u plazmi.

Stoga eltrombopag ne treba primjenjivati kod pacijenata sa ITP sa oštećenjem jetre (Child-Pugh skor ≥ 5), osim ukoliko očekivana korist od primjene lijeka ne prevazilazi utvrđeni rizik od tromboze vene porte (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4). Početna doza eltrombopaga kod pacijenata sa HCV je 25 mg jednom dnevno (vidjeti odjeljak 4.2).

Rasa

Uticaj pripadnosti istočnoazijskim narodima na farmakokinetiku eltrombopaga procjenjivana je na osnovu populacione farmakokinetičke analize na 111 zdravih odraslih osoba (31 istočnoazijskog porijekla) i 88 pacijenata sa ITP (18 istočnoazijskog porijekla). Na osnovu sprovedenih populacionih farmakokinetičkih analiza utvrđeno je da su pripadnici naroda istočne Azije (Japanci, Kinezi, Tajvanci i Korejci) koji boluju od ITP imali približno 49% više vrijednosti eltrombopaga u plazmi PIK(0-) u odnosu na ne-istočnoazijske pacijente pretežno bijele rase (vidjeti odjeljak 4.2).

Uticaj pripadnosti istočnoazijskim narodima (kao što su Kinezi, Japanci, Tajvanci, Korejci ili Tajlanđani) na farmakokinetiku eltrombopaga procijenjivan je na osnovu populacione farmakokinetičke analize na 635 pacijenata sa HCV (145 iz istočne Azije i 69 iz jugoistočne Azije). Zasnovano na procjeni iz populacione farmakokinetičke analize, istočnoazijski pacijenti imali su približno 55% veću vrijednost PIK(0-) eltrombopaga u plazmi, u poređenju sa pacijentima drugih rasa, koji su bili većinom bijele rase (vidjeti odjeljak 4.2).

Pol

Uticaj pola na farmakokinetiku eltrombopaga procjenjivana je na osnovu populacione farmakokinetičke analize na 111 zdravih odraslih osoba (14 osoba ženskog pola) i 88 pacijenata sa ITP (57 osoba ženskog pola). Na osnovu procjena iz pomenute analize utvrđeno je da osobe ženskog pola koje boluju od ITP imale su približno 23% više vrijednosti eltrombopaga u plazmi PIK(0-) u poređenju sa pacijentima muškog pola, bez prilagođavanja obzirom na tjelesnu masu.

Uticaj pola na farmakokinetiku eltrombopaga procjenjivan je na osnovu populacione farmakokinetičke analize na 635 pacijenata sa HCV (260 osoba ženskog pola). Na osnovu procjena utvrđeno je da osobe ženskog pola koje boluju od HCV imaju približno 41% više vrijednosti eltrombopaga u plazmi PIK(0-) u poređenju sa pacijentima muškog pola.

Godine starosti

Uticaj starosti na farmakokinetiku eltrombopaga procjenjivan je na osnovu populacione farmakokinetičke analize na 28 zdravih ispitanika, 673 pacijenata sa HCV i 41 pacijentu sa hroničnom bolešću jetre druge etiologije čiji se uzrast kretao od 19 do 74 godine. Ne postoje FK podaci o upotrebi eltrombopaga kod pacijenata starosti ≥ 75 godina. Na osnovu modela procjene, stariji pacijenti (≥ 65 godina) imali su približno 41% više vrijednosti eltrombopaga u plazmi PIK(0-) u poređenju sa mlađim pacijentima (vidjeti odjeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija (uzrast od 1 do 17 godina)

Farmakokinetika eltrombopaga je procjenjivana na 168 pedijatrijskih pacijenata sa ITP koji su primali dozu jednom dnevno u dva ispitivanja, TRA108062/PETIT i TRA115450/PETIT-2. Prividni klirens eltrombopaga iz plazme nakon oralne primjene (CL/F) povećao se sa povećanjem tjelesne mase. Procjena efekta rase i pola na plazma klirens eltrombopaga (CL/F) bili su konzistentni kod pedijatrijskih pacijenata i odraslih. Pedijatrijski ITP pacijenti istočnoazijskog porijekla imali su približno 43% više vrijednosti plazmatskog PIK(0-) eltrombopaga u poređenju sa ostalim pacijentima. Pedijatrijski ITP pacijenti ženskog pola imali su približno 45% više vrijednosti plazmatskog PIK(0-) eltrombopaga u poređenju sa pacijentima muškog pola.

Farmakokinetički parametri eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata sa ITP prikazani su u tabeli 10.

Tabela 10. Geometrijska srednja vrijednost (95% Cl) farmakokinetičkih parametara eltrombopaga u stanju dinamčke ravnoteže kod pedijatrijskih pacijenata sa ITP (doza eltrombopaga 50 mg jednom dnevno)

Uzrast	Cmax	PIK(0-)
12 do 17 godina (n=62)	6,80	103
6 do 11 godina (n=68)	10,3	153
1 do 5 godina (n=38)	11,6	162

Podaci su prikazani kao geometrijske srednje vrednosti (95% Cl). PIK (0-) i Cmax zasnovani su na post-hoc procjenama populacione farmakokinetike.

Eltrombopag ne stimuliše proizvodnju trombocita kod miševa, pacova ili pasa zbog specifičnosti njihovih TPO receptora. Stoga, podaci dobijeni u ispitivanjima na ovim životinjama ne oslikavaju u potpunosti potencijalna neželjena dejstva koja se odnose na farmakologiju eltrombopaga kod ljudi, uključujući ispitivanja reprodukcije i kancerogenosti.

Katarakta povezana sa terapijom uočena je kod glodara i bila je dozno i vremenski zavisna. Pri 6 puta kliničke izloženosti ljudi, kod ITP pacijenata sa 75 mg/dnevno i 3 puta kliničke izloženosti kod pacijenata sa HCV na 100 mg/dnevno, zasnovane na PIK, katarakta je uočena kod miševa nakon 6 nedjelja, a kod pacova nakon 28 nedjelja doziranja. Pri 4 puta kliničke izloženosti ljudi, kod ITP pacijenata sa 75 mg/dnevno i 2 puta kliničke izloženosti kod pacijenata sa HCV na 100 mg/dnevno, zasnovane na PIK, katarakta je uočena kod miševa nakon 13 nedjelja, a kod pacova nakon 39 nedjelja doziranja. Kod juvenilnih pacova koji doje i koji su primali doze od 4. do 32. dana (što približno odgovara dvogodišnjem djetetu, na kraju perioda primjene doze), pri dozama koje se ne podnose dobro, bilo je zabilježeno zamućenje oka (histologija nije sprovedena) pri izloženosti koja je 9 puta veće od maksimalne kliničke izloženosti kod pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri primjeni doze od 75 mg/dan, mjerene putem PIK-a. Međutim, katarakte nijesu bile uočene kod juvenilnih pacova kojima su primjenjivane podnošljive doze koje su 5 puta veće od kliničke izloženosti kod pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om, mjerene putem PIK-a. Katarakta nije uočena kod odraslih pasa nakon 52 nedjelje doziranja pri 2 puta većoj izloženosti od kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih ITP pacijenata pri dozi od 75 mg/dan i ekvivalentnom kliničkoj izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, mjereno PIK-om.

Toksičnost za bubrežne tubule je uočena u ispitivanjima koja su trajala do 14 dana kod miševa i pacova, pri izloženostima koje su najčešće bile povezane sa morbiditetom i mortalitetom. Tubularna toksičnost je takođe uočena u dvogodišnjoj studiji kancerogenosti kod miševa, pri dozama od 25, 75 i 150 mg/kg/dan. Efekti su bili manje ozbiljni pri nižim dozama i karakterisani su spektrom regenerativnih promjena. Zasnovano na PIK-u, izloženost pri najnižim dozama bila je 1,2 ili 0,8 puta veća od kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 0,6 puta kliničke izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan. Djelovanje na bubrege nije uočeno kod pacova nakon 28 nedjelja, kao ni kod pasa nakon 52 nedjelje pri 4, odnosno 2 puta većoj izloženosti od kliničke izloženosti odraslih pacijenata sa ITP-om i 3 odnosno 2 puta većoj izloženosti od kliničke izloženosti pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 2 puta kliničke izloženosti, odnosno ekvivalentnoj kliničkoj izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan zasnovane na PIK-u.

Degeneracija i/ili nekroza hepatocita, često praćena povećanim vrijednostima enzima jetre u serumu, uočena je kod miševa, pacova i pasa, pri dozama koje su bile povezane sa morbiditetom i mortalitetom ili su bile slabo podnošljive. Nijesu zapaženi efekti na hepatocite nakon dugotrajne primjene kod pacova (28 nedjelja) ili pasa (52 nedjelje) pri izloženosti većoj 4 odnosno 2 puta od kliničke izloženosti odraslih pacijenata sa ITP-om i 3 i 2 puta većoj od kliničke izloženosti kod pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 2 puta kliničke izloženosti i ekvivalentnoj kliničkoj izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, zasnovane na PIK-u.

Kod doza koje se slabo podnose kod pacova i pasa (> 10 ili 7 puta kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 4 puta većoj kliničkoj izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan zasnovano na PIK-u), u kratkotrajnim studijama, uočeni su smanjen broj retikulocita i regenerativna eritroidna hiperplazija kostne srži (samo kod pacova). Nijesu uočeni značajni efekti na broj crvenih krvnih zrnaca ili broj retikulocita nakon primjene lijeka do 28 nedjelja kod pacova, 52 nedjelje kod pasa i 2 godine kod miševa ili pacova pri maksimalno podnošljivim dozama koje su bile 2 do 4 puta veće od kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih ITP pacijenata pri dozi od 75 mg/dan i ≤ 2 puta kliničke izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dnevno, zasnovane na PIK-u.

Endostealna hiperostoza je uočena u 28-nedjeljnoj studiji toksičnosti kod pacova pri dozama od 60 mg/kg/dan (doza 6 ili 4 puta veća od kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 3 puta kliničke izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, zasnovano na PIK-u). Nijesu uočene promjene na kostima kod miševa i pacova nakon izloženosti tokom cijelog života (2 godine) koja je bila 4 ili 2 puta veća od kliničke izloženosti kod odraslih ili pedijatrijskih ITP pacijenata pri dozi od 75 mg/dnevno i 2 puta kliničke izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, zasnovano na PIK-u.

Eltrombopag se nije pokazao karcinogenim za miševe pri dozama do 75 mg/kg/dan, kao ni za pacove pri dozama od 40 mg/kg/dan (izloženost do 4 ili 2 puta veća od kliničke izloženosti kod odraslih ili pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 2 puta veće kliničke izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, zasnovano na PIK-u). Eltrombopag nije pokazao mutageno ili klastogeno dejstvo u uzorku za analizu mutacija kod bakterija, niti u dva in vivo uzorka kod pacova (mikronukleus i nepredviđena sinteza DNK, pri izloženosti 10 ili 8 puta većoj od kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 7 puta kliničke izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, zasnovano na Cmax). U in vitro uzorku limfoma miša, eltrombopag je bio neznatno pozitivan (< 3 puta porast učestalosti mutacija). Navedeni in vitro i in vivo rezultati ukazuju da eltrombopag ne predstavlja genotoksični rizik za ljude.

Eltrombopag nije uticao na plodnost ženki, rani embrionalni i embriofetalni razvoj kod ženki pacova pri dozama do 20 mg/kg/dan (2 puta veća od kliničke izloženosti odraslih ili adolescentnih (uzrasta od 12-17 godina) pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i ekvivalent kliničke izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, zasnovano na PIK-u). Takođe, nije bilo uticaja na embriofetalni razvoj kod kunića pri dozama do 150 mg/kg/dan, najvećoj testiranoj dozi (0,3 do 0,5 puta veća od kliničke izloženosti pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, zasnovano na PIK-u). Međutim, u sprovedenim studijama plodnosti, pri toksičnim dozama od 60 mg/kg/dan (6 puta veća od kliničke izloženosti pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 3 puta kliničke izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, zasnovano na PIK-u) kod ženki pacova, terapija eltrombopagom bila je povezana sa smrću embriona (povećan gubitak embriona prije i nakon implantacije), smanjenom tjelesnom masom fetusa i gravidnog uterusa, a u studijama embriofetalnog razvoja smanjenom incidencom cervikalnih rebara i smanjenjem fetalne tjelesne mase. Eltrombopag se može primjenjivati u toku trudnoće samo ukoliko očekivana korist od primjene lijeka prevazilazi potencijalni rizik za fetus (vidjeti odjeljak 4.6). Eltrombopag ne utiče na plodnost mužjaka pacova u dozama do 40 mg/kg/dan, najvećim testiranim dozama (3 puta veća od kliničke izloženosti pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 2 puta kliničke izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, zasnovano na PIK-u). U ispitivanjima pre- i postnatalnog razvoja kod pacova, nije bilo neželjenih uticaja na trudnoću, porođaj ili laktaciju kod F0 ženki pacova pri netoksičnim dozama za ženke (10 i 20 mg/kg/dan), kao ni uticaja na rast, razvoj, neurobihevioralnu ili reproduktivnu funkciju potomstva (F1). Eltrombopag je detektovan u plazmi svih F1 mladunaca pacova tokom cijelog 22-časovnog perioda uzorkovanja za vrijeme primjene lijeka u F0 grupi, što upućuje na to da je izloženost mladunaca pacova eltrombopagu prilikom dojenja moguća.

In vitro studije sa eltrombopagom sugerišu potencijalni rizik od fototoksičnosti; međutim, kod pacova nijesu uočeni znaci kožne fototoksičnosti (10 ili 7 puta veća od kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 5 puta kliničke izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, zasnovano na PIK-u) ili fototoksičnosti za oči ( 4 puta veća od kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 3 puta kliničke izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, zasnovano na PIK-u). Osim toga, klinička farmakološka studija na 36 pacijenata nije pokazala povećan rizik od fotosenzitivnosti tokom primjene eltrombopaga u dozi od 75 mg. Ovo je utvrđivano odloženim fototoksičnim indeksom. Uprkos tome, potencijalni rizik od fotoalergije se ne može isključiti obzirom da se specifične pretkliničke studije nijesu mogle sprovesti.

Kod juvenilnih pacova ne postoje nalazi koji ukazuju na veći rizik od toksičnosti eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om u poređenju sa odraslim pacijentima sa ITP-om.

Revolade, 25 mg, film tablete:

Jezgro tablete

Magnezijum stearat;

manitol (E421);

celuloza, mikrokristalna;

povidon (K30);

natrijum skrob glikolat (tip A)

Pomoćne supstance u omotaču

hipromeloza;

makrogol 400;

polisorbat 80;

titan dioksid (E171)

Revolade, 50 mg, film tablete:

Jezgro tablete

Magnezijum stearat;

manitol (E421);

celuloza, mikrokristalna;

povidon (K30);

natrijum skrob glikolat (tip A)

Pomoćne supstance u omotaču

hipromeloza;

gvožđe (III) oksid, crveni (E172);

gvožđe (III) oksid, žuti (E172);

makrogol 400;

titan dioksid (E171)

Nije primjenjivo.

4 godine.

Lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje: poliamid/Alu/PVC/Alu blister koji sadrži 7 film tableta. Spoljnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 4 blistera od po 7 film tableta.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lijek Revolade sadrži eltrombopag koji pripada grupi ljekova koja nosi naziv agonisti trombopoetinskih receptora. Primjenjuje se radi povećanja broja trombocita u krvi. Trombociti su krvne ćelije koje pomažu u sprečavanju ili smanjenju krvarenja.

• Lijek Revolade se koristi u liječenju poremećaja zgrušavanja krvi tj. krvarenja koje zovemo imuna (idiopatska) trombocitopenijska purpura (ITP) kod pacijenata (uzrasta od 1 godine i starijih) koji su već primali terapiju drugim ljekovima (kortikosteroidima ili imunoglobulinima) i kod kojih navedeni ljekovi nijesu dali odgovarajući efekat.

ITP je uzrokovana sniženim brojem trombocita (trombocitopenija). Osobe sa ITP imaju povećan rizik od krvarenja. Simptomi koji se mogu javiti kod pacijenata sa ITP uključuju petehije (sitne okrugle, ravne, crvene tačkice ispod kože), modrice, krvarenje iz nosa, krvarenje iz desni, kao i otežano zaustavljanje krvarenja iz povreda ili posjekotina.

• Lijek Revolade se takođe može koristiti za liječenje smanjenog broja trombocita (trombocitopenija) kod odraslih pacijenata koji imaju hroničnu infekciju virusom hepatitisa C (HCV), ukoliko su imali problema sa neželjenim dejstvima tokom terapije interferonom. Mnoge osobe sa infekcijom virusom hepatitisa C mogu imati smanjen broj trombocita koji ne mora biti posljedica samog oboljenja, nego i zbog nekih antivirusnih ljekova koji se koriste u liječenju. Uzimanje lijeka Revolade može Vam olakšati završetak cjelokupnog liječenja antivirusnim lijekom (peginterferon i ribavirin).
• Lijek Revolade se može koristiti i za liječenje odraslih pacijenata sa niskim brojem ćelija u krvi koji je uzrokovan teškom aplastičnom anemijom.

Lijek Revolade ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični na eltrombopag ili na bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u odjeljku 6 pod naslovom ‘Šta sadrži lijek Revolade’).

→ Obratite se Vašem ljekaru ukoliko mislite da se navedeno odnosi na Vas.

Kada uzimate lijek Revolade, posebno vodite računa:

Obratite se Vašem ljekaru prije nego što uzmete lijek Revolade:

• ukoliko imate problema sa jetrom. Kod osoba koje imaju smanjen broj krvnih pločica (trombocita) kao i uznapredovalu hroničnu bolest jetre (dugotrajni poremećaj) postoji povećani rizik od pojave neželjenih dejstava, uključujući potencijalno po život opasne probleme sa jetrom i stvaranje krvnih ugrušaka. Ukoliko Vaš ljekar smatra da očekivana korist primjene lijeka Revolade prevazilazi rizike, bićete pažljivo praćeni tokom Vašeg liječenja lijekom Revolade.
• ukoliko postoji povećani rizik od formiranja krvnih ugrušaka u Vašim venama ili arterijama ili ukoliko znate da postoji povećana sklonost ka formiranju krvnih ugrušaka u Vašoj porodici.

Rizik od formiranja krvnih ugrušaka povećava se:

- što ste stariji

- ukoliko ste duže vrijeme vezani za postelju

- ukoliko bolujete od raka

- ukoliko uzimate kontraceptivne pilule ili hormonsku supstitucionu terapiju

- ukoliko ste nedavno bili podvrgnuti hirurškom zahvatu ili ste se povrijedili

- ukoliko imate prekomjernu tjelesnu masu (gojaznost)

- ukoliko ste pušač

- ukoliko imate uznapredovalo hronično oboljenje jetre

→ Ukoliko se nešto od prethodno navedenog odnosi na Vas, obratite se svom ljekaru prije početka terapije. Ne treba da uzimate lijek Revolade osim ukoliko Vaš ljekar smatra da očekivana korist od primjene lijeka prevazilazi rizike od formiranja krvnih ugrušaka.

• ukoliko imate kataraktu (zamućenje očnog sočiva)
• ukoliko imate drugo oboljenje krvi, kao što je mijelodisplastični sindrom (MDS). Vaš ljekar će pažljivo sprovesti ispitivanja kako bi provjerio da li imate ovo oboljenje prije nego što počnete sa primjenom lijeka Revolade. Ukoliko imate MDS i uzimate lijek Revolade postoji mogućnost od pogoršanja MDS.

→ Obratite se Vašem ljekaru ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas.

Pregled očiju

Vaš ljekar će Vam preporučiti pregled očiju kako bi se provjerilo da li imate kataraktu. Ukoliko ne idete na rutinske preglede očiju, Vaš ljekar će organizovati sprovođenje redovnih ispitivanja. Takođe, možda će biti potrebno sprovesti preglede kojima bi se utvrdilo da li postoji bilo kakvo krvarenje u mrežnjači ili oko nje (dio oka osjetljiv na svjetlost koji se nalazi u zadnjem dijelu oka).

Potreba za redovnim analizama

Prije nego što počnete da uzimate lijek Revolade, Vaš ljekar će Vam uraditi laboratorijske analize krvi radi provjere broja krvnih ćelija, uključujući i trombocite. Ove testove ćete ponavljati u određenim intervalima, sve dok ste na terapiji lijekom Revolade.

Analize krvi za provjeru funkcije jetre

Upotreba lijeka Revolade može dovesti do promjena u analizama krvi koje ukazuju na oštećenje jetre - povećane koncentracije nekih enzima jetre, naročito bilirubina i alanin/aspartat transaminaza. Neki poremećaji jetre se mogu pogoršati ako za liječenje sniženog broja trombocita koji je posljedica infekcije virusom hepatitisa C, uzimate terapiju zasnovanu na interferonu zajedno sa lijekom Revolade.

Prije započinjanja terapije lijekom Revolade i tokom terapije redovno će Vam se sprovoditi laboratorijske analize krvi radi provjere funkcije jetre. Možda ćete morati da prekinete terapiju lijekom Revolade, ako koncentracija enzima jetre previše poraste ili ako razvijete kliničke znakove oštećenja jetre.

→ Pročitajte informacije „Problemi sa jetrom“ u odjeljku 4 ovog uputstva.

Analize krvi za provjeru broja trombocita

Ukoliko prestanete sa uzimanjem lijeka Revolade, broj trombocita će se najvjerovatnije smanjiti nakon nekoliko dana. Broj trombocita će biti praćen i Vaš ljekar će razmotriti odgovarajuće preventivne mjere.

Izrazito povećan broj trombocita u krvi može da poveća rizik od formiranja krvnih ugrušaka. Međutim, krvni ugrušci se mogu formirati i kad je broj trombocita u krvi normalan ili čak smanjen. Vaš ljekar će Vam prilagoditi dozu lijeka Revolade, kako bi bio siguran da neće doći do izrazitog povećanja broja trombocita u krvi.

Odmah potražite medicinsku pomoć ukoliko imate neki od navedenih simptoma formiranja krvnog ugruška:

• otok, bol ili napetost u jednoj nozi
• iznenadni nedostatak vazduha, naročito ako je praćen oštrim bolom u grudima ili ubrzanim disanjem
• bol u stomaku, uvećan stomak, krv u stolici

Analize za provjeru kostne srži

Kod osoba koje imaju probleme sa kostnom srži, ljekovi kao što je lijek Revolade mogu pogoršati taj problem. Znaci promjena u kostnoj srži mogu se ispoljiti kao poremećaji u rezultatima laboratorijskih analiza krvi. Za vrijeme trajanja terapije, Vaš ljekar može da uradi dodatne analize radi provjere stanja kostne srži.

Pregledi vezani za krvarenje u digestivnom traktu

Ako sa lijekom Revolade istovremeno uzimate ljekove koji sadrže interferon, nakon prestanka terapije lijekom Revolade, bićete praćeni radi pojave bilo kog znaka krvarenja u želucu ili digestivnom traktu.

Praćenje funkcije srca

Vaš ljekar može smatrati da je neophodno praćenje rada Vašeg srca tokom terapije lijekom Revolade i uradiće EKG.

Djeca i adolescenti

Lijek Revolade se ne preporučuje za primjenu kod djece mlađe od 1 godine starosti koja imaju ITP. Takođe, lijek Revolade se ne preporučuje za primjenu kod osoba mlađih od 18 godina sa sniženim brojem trombocita uzrokovanim hepatitisom C ili teškom aplastičnom anemijom.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge ljekove.

Neki često upotrebljavani ljekovi utiču na lijek Revolade – uključujući ljekove koji se nabavljaju na ljekarski recept, kao i one koji se mogu nabaviti bez recepta, uključujući i minerale, kao što su:

• antacidi za liječenje slabog varenja, gorušice i čira na želucu (vidjeti takođe u odjeljku 3 “Kako se upotrebljava lijek Revolade”)
• statini, ljekovi za snižavanje holesterola
• neki ljekovi koji se koriste u terapiji HIV infekcije, kao što su lopinavir i/ili ritonavir
• ciklosporin primijenjen kod transplantacije ili bolesti imunog sistema
• minerali, poput gvožđa, kalcijuma, magnezijuma, aluminijuma, selena i cinka, koji se mogu naći u vitaminskim i mineralnim dodacima ishrani (vidjeti takođe u odjeljku 3 “Kako se upotrebljava lijek Revolade”)
• ljekovi kao što su metotreksat i topotekan, za terapiju raka.

→ Obratite se Vašem ljekaru ukoliko uzimate neki od navedenih ljekova. Neki od navedenih ljekova se ne mogu uzimati sa lijekom Revolade ili je potrebno korigovati dozu lijeka ili ćete morati da izmijenite vrijeme uzimanja tih ljekova. Vaš ljekar će razmotriti ljekove koje uzimate i preporučiti odgovarajuće izmjene, ukoliko za tim postoji potreba.

Ukoliko uzimate i ljekove za prevenciju formiranja krvnih ugrušaka postoji povećan rizik od pojave krvarenja. Vaš ljekar će o tome razgovarati sa Vama.

Ukoliko uzimate kortikosteroide, danazol i/ili azatioprin, možda će biti neophodno da uzimate manju dozu ili da prestanete sa uzimanjem navedenih ljekova, dok uzimate lijek Revolade.

Uzimanje lijeka Revolade sa hranom ili pićima

Ne uzimajte lijek Revolade zajedno sa mlijekom i mliječnim proizvodima, jer kalcijum iz mlijeka utiče na resorpciju lijeka. Za više informacija, vidite u odjeljku 3 ”Kako se upotrebljava lijek Revolade”.

Primjena lijeka Revolade u periodu trudnoće i dojenja

Ne uzimajte lijek Revolade ukoliko ste trudni, osim ukoliko Vam Vaš ljekar ne preporuči drugačije. Posljedice primjene lijeka Revolade u periodu trudnoće nijesu poznate.

• Obratite se Vašem ljekaru ukoliko ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni, ili planirate trudnoću.
• Koristite pouzdanu metodu kontracepcije tokom uzimanja lijeka Revolade, kako biste spriječili trudnoću.
• Ukoliko zatrudnite tokom upotrebe lijeka Revolade, neophodno je da o tome odmah obavijestite Vašeg ljekara.

Ne dojite dok ste na terapiji lijekom Revolade. Nije poznato da li se lijek Revolade izlučuje u majčino mlijeko.

→Ukoliko dojite ili planirate da dojite, obratite se Vašem ljekaru.

Uticaj lijeka Revolade na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Revolade može izazvati vrtoglavicu i može imati druge neželjene reakcije koje mogu dovesti do smanjenja pažnje.

→Nemojte voziti niti rukovati mašinama osim ukoliko ste sigurni da lijek ne utiče na Vas.

Uvijek koristite ovaj lijek tačno onako kako Vam je ljekar propisao. Ukoliko nijeste sigurni, provjerite sa Vašim ljekarom ili farmaceutom. Nemojte mijenjati dozu lijeka Revolade niti raspored njegove primjene osim ukoliko Vam tako ne savjetuje Vaš ljekar ili farmaceut. Za vrijeme dok ste na terapiji lijekom Revolade bićete pod stručnim nadzorom ljekara koji ima iskustva u liječenju Vaše bolesti.

Koliku dozu lijeka Revolade treba uzeti

Za ITP

Odrasli i djeca (uzrasta 6 do 17 godina) - uobičajena početna doza za osobe sa ITP je jedna tableta od 50 mg na dan lijeka Revolade. Ako ste porijeklom iz istočne Azije (Kinez, Japanac, Tajvanac, Tajlanđanin ili Korejac) možda će Vam biti potrebna niža početna doza od 25 mg.

Djeca (uzrasta 1 do 5 godina) - uobičajena početna doza za osobe sa ITP je jedna tableta od 25 mg na dan lijeka Revolade.

Za hepatitis C

Odrasli - uobičajena početna doza za osobe sa hepatitisom C je jedna tableta od 25 mg na dan lijeka Revolade. Ako ste porijeklom iz istočne Azije (Kinez, Japanac, Tajvanac, Tajlanđanin ili Korejac) terapiju ćete započeti istom početnom dozom od 25 mg.

Za tešku aplastičnu anemiju

Odrasli - Uobičajena početna doza za tešku aplastičnu anemiju je jedna tableta od 50 mg na dan lijeka Revolade. Ako ste porijeklom iz istočne Azije (Kinez, Japanac, Tajvanac, Tajlanđanin ili Korejac) možda će Vam biti potrebna niža početna doza od 25 mg.

Može biti potrebno da prođe 1 do 2 nedjelje, kako bi lijek Revolade počeo da djeluje. Na osnovu Vašeg odgovora na lijek, ljekar Vam može preporučiti promjenu dnevne doze.

Kako se uzimaju tablete

Tablete progutati cijele, sa malo vode.

Kada se uzima lijek Revolade

Potrudite se da:

• 4 sata prije uzimanja lijeka Revolade
• i 2 sata nakon uzimanja lijeka Revolade

ne uzimate nešto od sljedećeg:

• mliječne proizvode kao što su sir, maslac, jogurt ili sladoled
• mlijeko ili mliječne napitke, pića koja sadrže mlijeko, jogurt ili slatku pavlaku
• antacide, vrsta ljekova za terapiju lošeg varenja i gorušice
• neke mineralne i vitaminske dodatke ishrani, koji u sebi sadrže gvožđe, kalcijum, magnezijum, aluminijum, selen i cink.

Ukoliko postupite drugačije od navedenog, lijek se neće adekvatno resorbovati u Vašem organizmu.

856615163195Uzeti Revolade00Uzeti Revolade

116459018097500147256518097500-10160324485U periodu od 4 sata prije uzimanja lijeka Revolade...00U periodu od 4 sata prije uzimanja lijeka Revolade...-44451736725NE uzimati mliječne proizvode, antacide ili mineralne suplemente00NE uzimati mliječne proizvode, antacide ili mineralne suplemente1920240429260 ... do 2 sata nakon uzimanja00 ... do 2 sata nakon uzimanja

Za dodatne savjete o odgovarajućoj ishrani i pićima za vrijeme terapije, obratite se svom ljekaru.

Ako ste uzeli više lijeka Revolade nego što je trebalo

Odmah se obratite Vašem ljekaru ili farmaceutu. Ukoliko je moguće, pokažite im kutiju lijeka ili ovo Uputstvo za pacijenta. U ovim situacijama bićete praćeni zbog pravovremenog reagovanja i davanja adekvatne terapije u slučaju pojave znakova ili simptoma neželjenih dejstava.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Revolade

Uzmite narednu dozu u uobičajeno vrijeme. Ne uzimajte više od jedne doze lijeka Revolade tokom jednog dana.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek Revolade

Nemojte prekidati terapiju lijekom Revolade, bez prethodne konsultacije sa Vašim ljekarom. Ukoliko Vaš ljekar savjetuje prekid terapije, broj trombocita će biti kontrolisan jednom nedjeljno u naredne četiri nedjelje. Vidjeti takođe u odjeljku 4 „Krvarenje ili pojava modrica nakon prekida terapije“.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi, lijek Revolade može izazvati neželjena dejstva, mada se ona ne moraju ispoljiti kod svih osoba koje su na terapiji lijekom.

Simptomi koji zahtijevaju posebnu pažnju: obratite se ljekaru

Kod osoba koje koriste lijek Revolade za liječenje ITP ili zbog niske koncentracije krvnih pločica (trombocita) uzrokovane virusom hepatitisa C, mogu se javiti znaci potencijalno ozbiljnih neželjenih dejstava. Važno je da obavijestite svog ljekara ukoliko Vam se jave ovi simptomi.

Povećan rizik od formiranja krvnih ugrušaka

Pojedine osobe mogu imati povećan rizik od formiranja krvnih ugrušaka, a ljekovi kao što je lijek Revolade mogu pogoršati ovaj problem. Iznenadno začepljenje krvnog suda krvnim ugruškom je povremeno neželjeno dejstvo, koje se može javiti kod najviše 1 na 100 osoba koje koriste ovaj lijek.

Odmah potražite medicinsku pomoć ukoliko se kod Vas pojave znaci i simptomi zgrušavanja krvi, kao što su:

• oticanje, bol, toplina, crvenilo, ili osjetljivost jedne noge
• iznenadni nedostatak vazduha, posebno praćen oštrim bolom u grudima i ubrzanim disanjem
• bol u stomaku, uvećan stomak, krv u stolici.

Problemi sa jetrom

Lijek Revolade može prouzrokovati promjene koje su prisutne u laboratorijskim analizama krvi i koje mogu ukazivati na oštećenje jetre. Problemi sa jetrom (povećane koncentracije enzima u laboratorijskim analizama krvi) su često neželjeno dejstvo koje se može javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek. Ostali problemi sa jetrom (otežan protok žuči) su povremena neželjena dejstva, koja se mogu se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek.

Ukoliko imate neki od sljedećih znakova oštećenja jetre:

• žutu prebojenost kože ili beonjača (žutica)
• neobično tamnu prebojenost mokraće.

→ Odmah se obratite Vašem ljekaru.

Krvarenje ili pojava modrica nakon prekida terapije

U periodu od dvije nedjelje od prekida uzimanja lijeka Revolade, broj trombocita u krvi obično pada na nivo prije uzimanja lijeka Revolade. Nizak broj trombocita može povećati rizik od pojave krvarenja ili pojave modrica. Vaš ljekar će kontrolisati broj trombocita u krvi najmanje 4 nedjelje nakon prestanka uzimanja lijeka Revolade.

→ Obratite se Vašem ljekaru ukoliko imate krvarenje ili pojavu modrica nakon prestanka uzimanja lijeka Revolade.

Neki ljudi mogu imati probleme sa krvarenjem u digestivnom traktu nakon prekida terapije peginterferonom, ribavirinom i lijekom Revolade. Simptomi uključuju:

• crne stolice poput katrana (promjena boje stolice je povremeno neželjeno dejstvo i može se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek)
• krv u stolici
• povraćanje krvi ili sadržaja koji liči na talog kafe

→ Odmah se obratite Vašem ljekaru ukoliko primijetite neki od navedenih simptoma.

Druga moguća neželjena dejstva kod odraslih osoba sa imunom trombocitopenijskom purpurom (ITP)

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• mučnina
• proliv
• zamućenje očnog sočiva (katarakta)
• suve oči
• neuobičajen gubitak ili proređivanje kose
• osip po koži
• svrab
• bol u mišićima, grčevi u mišićima
• bol u leđima
• bol u kostima
• bockanje ili trnjenje šaka ili stopala
• obilne menstraucije
• ranice u ustima.

Česta neželjena dejstva koja se mogu pokazati u laboratorijskim analizama krvi:

• povećane koncentracije enzima jetre
• povećane vrijednosti bilirubina (supstance koju proizvodi jetra)
• povećan nivo nekih proteina.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• prekid snabdijevanja dijela srca krvlju
• iznenadni nedostatak vazduha, posebno ukoliko je praćen oštrim bolom u grudima i/ili ubrzanim disanjem što može biti znak formiranja krvnog ugruška u plućima (vidjeti u prethodnom dijelu odjeljka 4 “Povećan rizik od formiranja krvnih ugrušaka”)
• gubitak funkcije dijela pluća izazvan začepljenjem plućne arterije
• problemi sa jetrom, uključujući žutu prebojenost beonjača ili kože (vidjeti u prethodnom dijelu odjeljka 4 “Problemi sa jetrom”)
• ubrzan rad srca, nepravilni otkucaji srca, modra prebojenost kože
• poremećaji srčanog ritma (produženje QT intervala)
• zapaljenje vena
• ograničen otok ispunjen krvlju iz povrijeđenog krvnog suda (hematom)
• bol u grlu i smetnje pri gutanju, zapaljenje pluća, sinusa, krajnika, nosa i grla
• grip
• zapaljenje pluća
• gubitak apetita
• bolan otok zglobova izazvan povećanjem mokraćne kiseline (giht)
• problemi sa spavanjem, depresija, gubitak interesovanja, promjene raspoloženja
• pospanost, poremećaj ravnoteže, govora i nervnih funkcija, migrena, nevoljno drhtanje
• problemi sa očima, uključujući zamagljen i nejasan vid
• bol u uhu, osjećaj vrtoglavice (vertigo)
• problemi sa nosem, grlom i sinusima, problemi sa disanjem u toku spavanja
• problemi sistema za varenje hrane: muka (povraćanje), gasovi, ubrzan rad crijeva, bol u stomaku i osjetljivost stomaka na dodir, trovanje hranom
• rak debelog crijeva
• problemi u ustima, uključujući suva i nadražena usta, osjetljivost jezika, krvarenje iz desni
• promjene na koži uključujući prekomjerno znojenje, uzdignut osip praćen svrabom, crvene tačkice, promjene u izgledu kože
• opekotine od sunca
• crvenilo ili otok oko rane
• krvarenje na mjestu ulaska katetera (ukoliko je prisutan) u kožu
• osjećaj stranog tijela
• slabost mišića
• problemi sa bubrezima uključujući zapaljenje bubrega, prekomjerno mokrenje u toku noći, slabost bubrega, infekciju mokraćnih puteva, prisustvo bijelih krvnih zrnaca u urinu
• opšti osjećaj slabosti, povišena tjelesna temperatura, osjećaj vrućine, bol u grudima
• hladan znoj
• zapaljenje tkiva desni
• infekcija kože.

Povremena neželjena dejstva koja se mogu pokazati u laboratorijskim analizama krvi:

• smanjen broj crvenih krvnih zrnaca (anemija), bijelih krvnih zrnaca i krvnih pločica (trombocita)
• povećanje broja crvenih krvnih zrnaca
• promjene u sastavu krvi
• promjene nivoa mokraćne kiseline, kalcijuma i kalijuma.

Druga moguća neželjena dejstva kod djece sa ITP

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 djece koja uzimaju lijek):

• bol u grlu, curenje iz nosa, zapušenost nosa i kijanje
• infekcija nosa, sinusa, grla i gornjih disajnih puteva, obična prehlada (infekcija gornjeg respiratornog trakta)
• proliv.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 djece koja uzimaju lijek):

• problemi sa spavanjem (nesanica)
• bol u stomaku
• zubobolja
• kašalj
• bol u nosu i grlu
• svrab, curenje ili zapušenje nosa
• visoka temperatura.

Druga moguća neželjena dejstva kod osoba sa hepatitisom C

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• glavobolja
• smanjen apetit
• problemi sa spavanjem (nesanica)
• kašalj
• mučnina, proliv
• bol u mišićima, svrab, nedostatak energije, povišena tjelesna temperatura, povećan gubitak kose, osjećaj slabosti, bolest slična gripu, oticanje ruku ili stopala, groznica.

Veoma česta neželjena dejstva koja se mogu pokazati u laboratorijskim analizama krvi:

• smanjen broj crvenih krvnih zrnaca (anemija).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• infekcija urinarnog trakta
• zapaljenje nosnih kanala, grla i usta, simptomi slični gripu, suva usta, bolna ili zapaljena sluzokoža usta, zubobolja
• gubitak tjelesne mase
• poremećaji spavanja, neuobičajena pospanost, konfuzija, depresija, nemir, razdražljivost
• vrtoglavica, problemi sa pažnjom i pamćenjem
• bockanje ili trnjenje šaka ili stopala
• zapaljenje mozga
• problemi sa očima, uključujući: zamućenost očnog sočiva (katarakta), suve oči, male žute naslage u mrežnjači, žutu prebojenost beonjača
• krvarenje u i oko retine (zadnja strana oka)
• osjećaj okretanja, subjektivni osjećaj lupanja srca (palpitacije), nedostatak vazduha
• produktivni kašalj
• poremećaj digestivnog sistema, uključujući: mučninu (povraćanje), bol u želucu, loše varenje, zatvor, nadutost stomaka, poremećaje čula ukusa, zapaljenje želuca, hemoroidi, otečene krvne sudove i krvarenje u jednjaku, nadraženost crijeva
• poremećaj jetre, uključujući formiranje krvnih ugrušaka, žutu prebojenost beonjača i kože (žutica), tumor jetre (vidjeti "Problemi sa jetrom" u prethodom dijelu odjeljka 4)
• promjene na koži, uključujući: osip, suvu kožu, ekcem, crvenilo kože, svrab, izraženo znojenje, neuobičajene promjene na koži iznad nivoa kože
• bol u zglobovima, bol u leđima, bol u kostima, bol u rukama ili nogama, grčevi u mišićima
• razdražljivost, opšti osjećaj slabosti, bol u grudima i nelagodnost
• reakcija na mjestu primjene injekcije
• poremećaji srčanog ritma (produžen QT interval).

Česta neželjena dejstva koja se mogu pokazati u laboratorijskim analizama krvi:

• povećane vrijednosti šećera u krvi (glukoze)
• smanjen broj bijelih krvnih zrnaca
• smanjena koncentracija proteina u krvi
• raspadanje crvenih krvnih zrnaca (hemolitička anemija)
• povećane vrijednosti bilirubina (supstance koju stvara jetra)
• promjene enzima koji kontrolišu zgrušavanje krvi.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• bol pri mokrenju.

Neželjena dejstva sa nepoznatom učestalošću (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• promjena boje kože.

Sljedeća neželjena dejstva su prijavljivana kao povezana sa primjenom lijeka Revolade kod pacijenata sa teškom aplastičnom anemijom (TAA).

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• kašalj
• glavobolja
• nedostatak vazduha (dispneja)
• bol u nosu i grlu
• curenje iz nosa (rinoreja)
• bol u stomaku
• proliv
• mučnina
• stvaranje modrica (ekhimoza)
• bol u zglobovima (artralgija)
• grčevi mišića
• bol u ekstremitetima (rukama, nogama, šakama i stopalima)
• vrtoglavica
• osjećaj jakog umora (premor)
• groznica
• nesanica (insomnija).

Veoma česta neželjena dejstva koja se mogu pokazati u laboratorijskim analizama krvi:

• povećane koncentracije nekih enzima jetre (transaminaze).

Laboratorijska ispitivanja mogu da pokažu abnormalne promjene u ćelijama Vaše kostne srži.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• uznemirenost
• depresija
• osjećaj hladnoće
• osjećati se loše
• problemi sa očima uključujući: zamagljen ili manje jasan vid, zamućenje očnog sočiva (katarakta), tačkice ili naslage u oku (plutajuće čestice u staklastom tijelu), suvoća oka, svrab oka, žuta prebojenost beonjača ili kože
• krvarenje iz nosa (epistaksa)
• krvarenje desni
• plikovi u ustima
• problemi sa organima za varenje uključujući: povraćanje, promjene u apetitu (pojačan ili oslabljen), bol/nelagodnost u stomaku, oticanje stomaka, gasove, promjene u boji stolice
• nesvjestica
• problemi sa kožom uključujući: male crvene ili ljubičaste tačkice nastale zbog krvarenja u koži (petehije), osip, svrab, oštećenja kože
• bolovi u leđima
• bolovi u mišićima
• bolovi u kostima
• slabost (astenija)
• otok tkiva, obično u donjim ekstremitetima, zbog nakupljanja tečnosti
• promjena boje mokraće
• prekid u snabdijevanju slezine krvlju (infarkt slezine).

Česta neželjena dejstva koja se mogu pokazati u laboratorijskim analizama krvi:

• povećanje koncentracije enzima usled razgradnje mišića (kreatin fosfokinaza)
• prekomjerno nagomilovanje gvožđa u organizmu (preopterećenje gvožđem)
• smanjen broj bijelih krvnih zrnaca (neutropenija)
• smanjen nivo šećera u krvi (hipoglikemija)
• povećane koncentracije bilirubina (supstanca koju proizvodi jetra).

Neželjena dejstva sa nepoznatom učestalošću (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• promjena boje kože.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka.

Rok upotrebe

4 godine.

Nemojte koristiti lijek Revolade poslije isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju i blisteru.

Čuvanje

Čuvati van domašaja i vidokruga djece.

Ovaj lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti u kućni otpad. Pitajte Vašeg farmaceuta kako da uklonite ljekove koji Vam više nisu potrebni. Navedene mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Šta sadrži lijek Revolade

Revolade, 25 mg, film tablete

Aktivna supstanca u lijeku Revolade je eltrombopag. Svaka film tableta sadrži 25 mg eltrombopaga (u obliku eltrombopag olamina).

Ostali sastojci su: hipromeloza; makrogol 400; magnezijum stearat; manitol (E421); celuloza, mikrokristalna; polisorbat 80, povidon (K30), natrijum skrob glikolat tip A, titan dioksid (E171).

Revolade, 50 mg, film tablete

Aktivna supstanca u lijeku Revolade je eltrombopag. Svaka film tableta sadrži 50 mg eltrombopaga (u obliku eltrombopag olamina).

Ostali sastojci su: hipromeloza; gvožđe (III) oksid, crveni (E172); gvožđe (III) oksid, žuti (E172); makrogol 400; magnezijum stearat; manitol (E421); celuloza, mikrokristalna; povidon (K30), natrijum skrob glikolat tip A, titan dioksid (E171).

Kako izgleda lijek Revolade i sadržaj pakovanja

Revolade 25 mg film tablete su okrugle, bikonveksne, bijele tablete sa utisnutom oznakom ‘GS NX3’ i ‘25’ sa jedne strane.

Revolade 50 mg film tablete su okrugle, bikonveksne, smeđe tablete sa utisnutom oznakom ‘GS UFU’ i ‘50’ sa jedne strane.

Unutrašnje pakovanje: poliamid/Alu/PVC/Alu blister koji sadrži 7 film tableta. Spoljnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 4 blistera od po 7 film tableta.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica

Ul. Svetlane Kane Radević 3, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Novartis Pharmaceuticals UK Limited

Frimley Business Park, Frimley, Camberley, Surrey, GU16 7SR, Velika Britanija

Novartis Farmacéutica, S.A.

Gran Vía de les Corts Catalanes, 764, 08013 Barcelona, Španija

Novartis Pharma GmbH

Roonstrasse 25 und Obere Turnstrasse 8-10, Nuremberg, 90429, Njemačka

Lek Pharmaceuticals d.d

Verovskova Ulica 57, Ljubljana 1526, Slovenija

Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC

Verovškova ulica 57, 1000 Ljubljana, Slovenija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Revolade, film tableta, 25 mg, blister, 28 (4x7) film tableta: 2030/18/181 – 6698 od 01.03.2018. godine

Revolade, film tableta, 50 mg, blister, 28 (4x7) film tableta: 2030/18/182 – 6699 od 01.03.2018. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Mart, 2018. godine