ELMOPAG 25mg film tableta

Lijek Elmopag je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa primarnom imunom trombocitopenijom (ITP) koji ne reaguju na druge vidove liječenja (npr. kortikosteroide, imunoglobuline) (vidjeti djelove 4.2 i 5.1).

Lijek Elmopag je indikovan za liječenje pedijatrijskih pacijenata starijih od 1 godine sa primarnom imunom trombocitopenijom (ITP) u trajanju od 6 mjeseci ili duže od postavljanja dijagnoze koji ne reaguju na druge vidove liječenja (npr. kortikosteroide, imunoglobuline) (vidjeti djelove 4.2 i 5.1).

Lijek Elmopag je indikovan u terapiji trombocitopenije kod odraslih pacijenta sa hroničnom infekcijom virusom hepatitisa C (HCV) kod kojih je stepen trombocitopenije glavni faktor koji sprečava započinjanje ili ograničava mogućnost održavanja optimalne terapije interferonom (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Lijek Elmopag je indikovan kod odraslih pacijenta sa stečenom teškom aplastičnom anemijom koji ili nisu odreagovali na prethodnu imunosupresivnu terapiju ili su jako pretretirani i ne mogu se podvrgnuti transplantaciji hematopoetskih matičnih ćelija (vidjeti dio 5.1).

Terapiju eltrombopagom treba započeti i sprovoditi pod nadzorom ljekara specijaliste sa iskustvom u liječenju hematoloških bolesti ili hroničnog hepatitisa C i njegovih komplikacija.

Doziranje

Režim doziranja eltrombopaga mora biti individualan i zasnovan na broju trombocita svakog pojedinačnog pacijenta. Cilj terapije eltrombopagom ne treba da bude normalizacija broja trombocita.

Prašak za oralnu suspenziju može dovesti do veće izloženosti eltrombopagu od formulacije tableta (vidjeti dio 5.2). Prilikom prelaska sa tableta na formulaciju praška za oralnu suspenziju, broj trombocita treba pratiti nedeljno u periodu od dve nedelje.

Imuna (primarna) trombocitopenija

Treba koristiti najnižu dozu eltrombopaga kojom se postiže i održava broj trombocita ≥ 50 000/μl. Doza se prilagođava na osnovu promjene broja trombocita tokom terapije. Eltrombopag se ne smije koristiti za normalizaciju broja trombocita. U kliničkim ispitivanjima je pokazano da se broj trombocita obično povećava tokom 1 do 2 nedjelje od započinjanja terapije eltrombopagom, pa smanjuje unutar 1 do 2 nedjelje nakon obustave lijeka.

Odrasli i pedijatrijska populacija uzrasta 6 do 17 godina

Preporučena početna doza eltrombopaga je 50 mg jednom dnevno. Kod pacijenata istočno/ jugoistočnoazijskog porijekla, terapiju eltrombopagom treba započeti u smanjenoj dozi od 25 mg jednom dnevno (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija uzrasta 1 do 5 godina

Preporučena početna doza eltrombopaga je 25 mg jednom dnevno.

Za ovu pedijatrijsku populaciju dostupni su lekovi koji sadrže eltrombopag u drugim farmaceutskim oblicima.

Praćenje i prilagođavanje doze

Nakon uvođenja eltrombopaga, dozu lijeka treba prilagoditi tako da se postigne i održava broj trombocita ≥ 50 000/μl, koliko je potrebno da se smanji rizik od krvarenja. Ne smije se prekoračiti dnevna doza od 75 mg.

Kliničke hematološke i testove funkcije jetre treba redovno sprovoditi tokom terapije eltrombopagom, a režim doziranja korigovati prema broju trombocita, kako je navedeno u tabeli 1. Tokom terapije eltrombopagom, kompletnu krvnu sliku (KKS), uključujući i broj trombocita i razmaz periferne krvi, treba kontrolisati jednom nedjeljno do postizanja stabilnog broja trombocita (≥ 50 000/μl tokom najmanje 4 nedjelje). Nakon toga KKS i broj trombocita, kao i razmaz periferne krvi treba kontrolisati jednom mjesečno.

Tabela 1 Prilagođavanje doze lijeka Elmopag kod pacijenata s ITP-om

* Za pacijente koji uzimaju 25 mg eltrombopaga svaki drugi dan, povećati dozu na 25 mg jednom dnevno.

♦ Za pacijente koji uzimaju 25 mg eltrombopaga jednom dnevno, razmotriti primjenu 12,5 mg jednom dnevno ili dozu od 25 mg svaki drugi dan.

Eltrombopag se može primijeniti uz druge ljekove za liječenje ITP-a. U skladu sa tim treba prilagoditi dozu drugih ljekova za liječenje ITP-a, kako bi se izbjegao prekomjerni porast broja trombocita tokom terapije eltrombopagom.

Potrebno je najmanje 2 nedjelje da se ispolji efekat promjene doze lijeka na broj trombocita, stoga tokom ovog perioda ne treba razmatrati novu korekciju doziranja.

Uobičajeni način prilagođavanja doze eltrombopaga, bilo da se radi o smanjenju ili povećanju doze, je promjena za 25 mg dnevno.

Obustava terapije

Terapiju eltrombopagom treba obustaviti ako nakon 4 nedjelje primjene lijeka u dozi od 75 mg jednom dnevno broj trombocita ne poraste do nivoa potrebnog za sprečavanje klinički značajnog krvarenja.

Pacijente treba periodično klinički evaluirati i nadležni ljekar treba da donese odluku o nastavku liječenja za svakog pacijenta ponaosob. Kod pacijenta koji nisu bili podvrgnuti splenektomiji, to uključuje evaluaciju povezanu sa splenektomijom. Moguća je ponovna pojava trombocitopenije nakon obustave terapije (vidjeti dio 4.4).

Trombocitopenija povezana s hroničnim hepatitisom C (HCV)

Prilikom istovremene primjene eltrombopaga i antivirotika, za detaljnije informacije o relevantnim bezbjednosnim podacima ili kontraindikacijama potrebno je vidjeti Sažetke karakteristika ljekova koji se istovremeno primjenjuju.

U kliničkim ispitivanjima broj trombocita se obično povećavao unutar 1 nedjelje od uvođenja terapije eltrombopagom. Cilj terapije eltrombopagom treba da bude postizanje minimalnog broja trombocita potrebnog za uvođenje antivirusne terapije, u skladu sa preporukama kliničke prakse. Tokom antivirusne terapije, cilj liječenja treba da bude održavanje broja trombocita na nivou koji sprečava rizik od krvarenja, što je uglavnom oko 50 000 - 75 000/μl. Broj trombocita > 75 000/μl treba izbjegavati. Treba primjenjivati najnižu dozu eltrombopaga kojom se postižu ciljne vrijednosti. Prilagođavanje doze se vrši na osnovu broja trombocita.

Početni režim doziranja

Terapiju eltrombopagom treba započeti dozom od 25 mg jednom dnevno. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa HCV-om istočno/jugoistočnoazijskog porijekla ili pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Praćenje i prilagođavanje doze

Dozu eltrombopaga treba korigovati za 25 mg svake 2 nedjelje po potrebi, kako bi se postigla ciljna vrijednost broja trombocita potrebna za započinjanje antivirusne terapije. Prije uvođenja antivirusne terapije broj trombocita treba pratiti na nedjeljnom nivou. Nakon započinjanja antivirusnog liječenja, može doći do smanjenja broja trombocita, stoga treba izbjegavati neposredno prilagođavanje doze (vidjeti tabelu 2).

Tokom antivirusne terapije, dozu eltrombopagom treba prilagođavati po potrebi, kako bi se izbjeglo redukovanje doze peginterferona usljed smanjenja broja trombocita koje može biti faktor rizika za krvarenje (vidjeti tabelu 2). Broj trombocita tokom antivirusne terapije treba određivati nedjeljno, dok se ne postigne stabilan broja trombocita, uglavnom oko 50 000-75 000/μl. Nakon toga, KKS, uključujući broj trombocita i razmaz periferne krvi, treba kontrolisati jednom mjesečno. Ukoliko broj trombocita pređe ciljnu vrijednost, razmotriti redukciju dnevne doze za 25 mg. Preporuka je da se sačeka 2 nedjelje, kako bi se vidjeli efekti ovog i svih narednih prilagođavanja doza.

Ne smije se prekoračiti doza od 100 mg eltrombopaga jednom dnevno.

Tabela 2 Prilagođavanje doze eltrombopaga kod pacijenta sa HCV-om tokom antivirusne terapije

* Kod pacijenata koji uzimaju 25 mg eltrombopaga jednom dnevno, razmotriti ponovno uvođenje lijeka u dozi 25 mg svakog drugog dana.

♦ Nakon uvođenja antivirusne terapije, može doći do pada broja trombocita, stroga treba izbjegavati neposrednu redukciju doze eltrombopaga.

Obustava terapije

Terapiju eltrombopagom treba obustaviti ako se nakon 2 nedjelje primjene lijeka u dozi od 100 mg ne postigne broj trombocita potreban za uvođenje antivirusne terapije.

Nakon obustave antivirusne terapije, treba prekinuti primjenu eltrombopaga, osim ako drugačije nije opravdano. Prekid terapije je potreban i u slučaju prekomjernog porasta broja trombocita usljed primjene lijeka, kao i kod značajnih abnormalnosti testova funkcije jetre.

Teška aplastična anemija

Početni režim doziranja

Terapiju eltrombopagom treba započeti dozom od 50 mg jednom dnevno. Kod pacijenata istočno/ jugoistočnoazijskog porijekla, eltrombopag treba uvesti u smanjenoj dozi od 25 mg jednom dnevno (vidjeti dio 5.2). Terapija se ne smije započinjati kod pacijenata sa postojećim citogenetskim abnormalnostima na sedmom hromozomu.

Praćenje i prilagođavanje doze

Hematološki odgovor zahtijeva titraciju doze, uglavnom do 150 mg, za šta može biti potrebno do 16 nedjelja primjene eltrombopaga (vidjeti dio 5.1). Dozu eltrombopaga treba korigovati za po 50 mg svake 2 nedjelje po potrebi, kako bi se postigla ciljna vrijednost broja trombocita ≥ 50 000/μl. Kod pacijenata koji koriste 25 mg jednom dnevno, dozu treba povećati na 50 mg dnevno prije daljeg povećanja doze za 50 mg. Ne smije se prekoračiti doza od 150 mg eltrombopaga dnevno. Tokom terapije eltrombopagom treba redovno sprovoditi kliničke hematološke i testove funkcije jetre i korigovati režim doziranja lijeka na osnovu broju trombocita, kako je navedeno u tabeli 3.

Tabela 3 Prilagođavanje doze eltrombopaga kod pacijenta sa teškom aplastičnom anemijom

Snižavanje doze kod pacijenata sa odgovorom u sve tri loze (leukociti, eritrociti i trombociti)

Kod pacijenata koji postignu odgovor u sve tri loze, uključujući transfuzijsku nezavisnost, u trajanju od najmanje 8 nedjelja, doza eltrombopaga se može smanjiti za 50%.

Ukoliko krvna slika ostane stabilna nakon 8 nedjelja na smanjenoj dozi, neophodno je prekinuti terapiju eltrombopagom i pratiti krvnu sliku. Ako broj trombocita padne ispod 30 000/μl, hemoglobin ispod 9 g/dl ili apsolutni broj neutrofila (ABN) ispod 0,5 x 109/l, terapija eltrombopagom se može ponovo uvesti u prethodno efektivnoj dozi.

Obustava terapije

Ako se nije javio hematološki odgovor nakon 16 nedjelja terapije eltrombopagom, obustaviti primjenu lijeka. Ako se uoče nove citogenetske abnormalnosti, mora se procijeniti da li je primjereno nastaviti primjenu eltrombopaga (vidjeti djelove 4.4 i 4.8). Prekomjerni porast broja trombocita usljed primjene lijeka (kako je navedeno u tabeli 3) ili značajne abnormalnosti testova funkcije jetre, takođe zahtijevaju obustavu terapije eltrombopagom (vidjeti dio 4.8).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem bubrega. Kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom, eltrombopag treba primjenjivati sa oprezom i uz pažljivo praćenje, npr. kontrolom serumskog kreatinina i/ili analizom urina (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa ITP-om i oštećenjem funkcije jetre ne treba da primjenjuju eltrombopag (Child-Pugh skor ≥ 5), osim ako očekivana korist ne nadmašuje utvrđeni rizik za trombozu portalne vene (vidjeti dio 4.4).

Ako se primjena eltrombopaga smatra neophodnom kod pacijenata sa ITP-om i oštećenjem jetre, početna doza mora biti 25 mg jednom dnevno. Nakon uvođenja lijeka kod pacijenata sa oštećenjem jetre, pacijente treba pratiti tokom 3 nedjelje prije povećavanja doze.

Kod pacijenata sa trombocitopenijom, hroničnim HCV-om i blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh skor ≤6 skali) nije potrebno prilagođavanje doze. Pacijenti sa hroničnim HCV-om, kao i pacijenti sa teškom aplastičnom anemijom uz oštećenje jetre, treba da započnu terapiju eltrombopagom dozom od 25 mg jednom dnevno (vidjeti dio 5.2). Nakon uvođenja terapije eltrombopagom, pacijente sa oštećenjem jetre treba pratiti tokom 2 nedjelje prije povećavanja doze.

Kod pacijenta sa trombocitopenijom i uznapredovalom hroničnom bolešću jetre na terapiji eltrombopagom, tokom priprema za invazivne zahvate ili kod pacijenta sa HCV-om na antivirusnoj terapiji, postoji povećan rizik od neželjenih događaja, uključujući dekompenzaciju jetre i tromboembolijske događaje (TED) (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Starije osobe

Podaci o primjeni eltrombopaga kod pacijenata sa ITP-om starosti 65 godina i više su ograničeni i nema kliničkog iskustva sa primjenom eltrombopaga kod pacijenata starijih od 85 godina. U kliničkim ispitivanjima eltrombopaga, sveukupno nisu uočene klinički značajne razlike u bezbjednosti njegove primjene kod pacijenata od 65 ili više godina i mlađih pacijenata. Druga prijavljena klinička iskustva nisu identifikovala razlike u odgovoru između starijih i mlađih pacijenta, ali povećana osjetljivost nekih starijih pacijenta se ne može u potpunosti isključiti (vidjeti dio 5.2).

Podaci o primjeni eltrombopaga kod pacijenata sa HCV-om ili teškom aplastičnom anemijom starijih od 75 godina su ograničeni. Potreban je oprez prilikom primjene lijeka kod ovih pacijenta (vidjeti dio 4.4).

Pacijenti iz istočne/jugoistočne Azije

Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata istočno/jugoistočnoazijskog porijekla, uključujući one sa oštećenjem funkcije jetre, terapiju eltrombopagom treba započeti dozom od 25 mg jednom dnevno (vidjeti dio 5.2).

Broj trombocita kod pacijenata i nadalje treba redovno kontrolisati i pratiti standardne preporuke o daljem prilagođavanju doze.

Pedijatrijska populacija

Primjena eltrombopaga se ne preporučuje kod djece mlađe od godinu dana sa ITP-om, zbog nedovoljno podataka o bezbjednosti i efikasnosti. Bezbjednost i efikasnost eltrombopaga kod djece i adolescenata (< 18 godina) sa trombocitopenijom povezanom sa hroničnim HCV-om ili teškom aplastičnom anemijom nisu ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Peroralna primjena.

Tablete uzeti barem dva sata prije ili četiri sata nakon primjene proizvoda kao što su antacidi, mliječni proizvodi (ili druga hrana koja sadrži kalcijum), suplementi minerala koji sadrže polivalentne katjone (npr. gvožđe, kalcijum, magnezijum, aluminijum, selen i cink) (vidjeti djelove 4.5 i 5.2).

Preosjetljivost na eltrombopag ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Kombinacija sa antivirusnim ljekovima direktnog dejstva

Bezbjednost i efikasnost primjene eltrombopaga u kombinaciji sa direktno djelujućim antivirusnim ljekovima odobrenim za terapiju hronične infekcije hepatitisom C nisu utvrđeni.

Rizik od hepatotoksičnosti

Primjena eltrombopaga može narušiti funkciju jetre i izazvati tešku hepatotoksičnost, koja može biti opasna po život (vidjeti dio 4.8).

Alanin aminotransferaza (ALT), aspartat aminotransferaza (AST) i bilirubin u serumu treba odrediti prije započinjanja terapije eltrombopagom, svake 2 nedjelje tokom prilagođavanja doze i jednom mjesečno nakon postizanja stabilne doze lijeka. Eltrombopag inhibira UGT1A1 i OATP1B1, što može dovesti do indirektne hiperbilirubinemije. Ako je bilirubin povišen, treba odrediti frakcije bilirubina. Ukoliko su enzimi jetre povećani, testiranje treba ponoviti unutar 3-5 dana. Ako se povećane vrijednosti enzima jetre potvrde ponovnim testiranjem, enzime treba pratiti do normalizacije, stabilizacije ili vraćanja na početne vrijednosti. Primjenu eltrombopaga treba obustaviti ako vrijednost ALT poraste (≥ 3 puta iznad gornje granice referentnih vrijednosti (x GGR) kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre ili ≥ 3 puta od početne vrijednosti, odnosno > 5 puta GGR, koja god je niža, kod pacijenata koji su prije uvođenja terapije imali povišene vrijednosti transaminaza) i ako je porast:

• progresivan;
• perzistentan – traje duže od 4 nedjelje;
• praćen porastom direktnog bilirubina;
• praćen kliničkim simptomima oštećenja jetre ili znakovima dekompenzacije jetre.

Potreban je oprez prilikom primjene eltrombopaga kod pacijenata sa oboljenjem jetre. Kod pacijenata s ITP-om i teškom aplastičnom anemijom treba primijeniti niže početne doze eltrombopaga. Potrebno je pažljivo pratiti pacijente sa oštećenjem funkcije jetre koji primjenjuju eltrombopag (vidjeti dio 4.2).

Dekompenzacija jetre (primjena sa interferonom)

Dekompenzacija jetre kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C: potrebno je praćenje pacijenata sa niskim početnim vrijednostima albumina (≤ 35 g/l) ili MELD indeksom ≥ 10.

Pacijenti sa hroničnim HCV-om i cirozom jetre tokom terapije interferonom alfa imaju povećan rizik od razvoja dekompenzacije jetre. U dva kontrolisana klinička ispitivanja pacijenata sa trombocitopenijom i HCV-om, dekompenzacija jetre (ascites, hepatička encefalopatija, krvarenje iz varikoziteta, spontani bakterijski peritonitis) javljala se češće u grupi koja je primala eltrombopag (11%) nego u grupi koja je primala placebo (6%). Kod pacijenata sa niskim početnim vrijednostima albumina (≤ 35 g/l) ili MELD indeksom ≥ 10, primijećen je 3 puta veći rizik od dekompenzacije jetre, kao i povećan rizik od fatalnih neželjenih događaja u poređenju sa pacijentima sa manje uznapredovalim oboljenjem jetre. Dodatno, korist od liječenja prema udjelu postignutog SVR-a kod ovih pacijenta je bila skromne u poređenju sa placebom (pogotovo za one čija je početna vrijednost albumina ≤ 35 g/l) u poređenju sa cijelom grupom. Kod ovih pacijenata eltrombopag treba primjenjivati samo nakon pažljivog razmatranja očekivane koristi u odnosu na rizik primjene. Kod pacijenata sa takvim karakteristikama potrebno je pažljivo praćenje u cilju prepoznavanja znakova i simptoma dekompenzacije jetre. Kriterijume za obustavu terapije treba pogledati u sažetku karakteristika lijeka za odgovarajući interferon. Primjenu eltrombopaga treba prekinuti ako se obustavi terapija antivirusnim ljekovima usljed dekompenzacije jetre.

Trombotičke/tromboembolijske komplikacije

U kontrolisanim ispitivanjima pacijenata sa trombocitopenijom i HCV-om na terapiji interferonom (n=1439), 38 od 955 pacijenata (4%) koji su primali eltrombopag, odnosno 6 od 484 pacijenta (1%) na placebu imalo je tromboembolijski događaj (TED). Zabilježene trombotičke/tromboembolijske komplikacije uključivale su i venske i arterijske događaje. U većini slučajeva, TED nije bio ozbiljnog karaktera i do kraja ispitivanja je došlo do oporavka. Tromboza portalne vene bila je najčešći TED u obje grupe (2% kod pacijenata koji su primali eltrombopag u odnosu na < 1% za placebo). Nije uočena specifična vremenska povezanost između početka terapije i pojave TED. Pacijenti sa niskim vrijednostima albumina (≤ 35 g/l) ili MELD indeksom ≥ 10 imali su 2 puta veći rizik za TED u odnosu na pacijente sa višim vrijednostima albumina; stariji od 60 godina imali su dvostruko veći rizik za TED u poređenju sa mlađim pacijentima. Eltrombopag se kod ovih pacijenata može primijeniti tek nakon pažljive procjene očekivane koristi u odnosu na rizik. Pacijente treba pažljivo pratiti u cilju prepoznavanja pojave znakova i simptoma TED.

Rizik za TED je povećan kod pacijenata sa hroničnom bolešću jetre liječenih dozom od 75 mg eltrombopaga jednom dnevno tokom 2 nedjelje u okviru pripreme za invazivne zahvate. TED se javio kod šest od 143 (4%) odraslih pacijenata sa hroničnom bolešću jetre koji su primali eltrombopag (svi u sistemu portalne vene porte), odnosno dva od 145 (1%) pacijenata na placebu (jedan u sistemu vene porte i jedan infarkt miokarda). Kod 5 od 6 pacijenata liječenih eltrombopagom su se javile trombotičke komplikacije unutar 30 dana od posljednje doze lijeka pri broju trombocita > 200 000/μl. Eltrombopag nije indikovan za liječenje trombocitopenije kod pacijenata sa hroničnom bolešću jetre u okviru pripreme za invazivne procedure.

U kliničkim ispitivanjima primjene eltrombopaga kod pacijenata sa ITP-om, tromboembolijski događaji su primijećeni i pri niskom i normalnom broju trombocita. Potreban je oprez kada se eltrombopag primjenjuje kod pacijenata sa faktorima rizika za tromboemboliju, koji uključuju, ali nisu ograničeni na nasljedne (npr. faktor V Leiden) ili stečene faktore rizika (npr. deficijencija AT III, antifosfolipidni sindrom), stariju životnu dob, dugotrajnu imobilizaciju, maligne bolesti, primjenu oralnih kontraceptiva ili hormonske terapije, operativni zahvat, traumu, gojaznost i pušenje. Broj trombocita treba pažljivo pratiti i razmotriti smanjenje doze ili obustavu terapije eltrombopagom ako pređe ciljne vrijednosti (vidjeti dio 4.2). Kod pacijenata sa povećanim rizikom za TED bilo koje etiologije treba razmotriti odnos rizika i koristi.

U kliničkim ispitivanjima refraktorne teške aplastične anemije nisu zabilježeni tromboembolijski događaji, ali se rizik ne može isključiti u ovoj populaciji pacijenata, usljed ograničenog broja izloženih pacijenata. Imajući u vidu da je najveća odobrena doza indikovana kod pacijenate sa teškom aplastičnom anemijom (150 mg/dan) i prirodu ove reakcije, TED se može očekivati u ovoj populaciji pacijenata.

Eltrombopag ne treba primjenjivati kod pacijenata s ITP-om i oštećenjem jetre (Child-Pugh skor ≥ 5), osim u slučajevima kada korist prevazilazi rizik za nastanak tromboze portalne vene. Kada se liječenje smatra prikladnim, potreban je oprez prilikom primjene eltrombopaga kod pacijenta sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i 4.8).

Krvarenje nakon obustave primjene eltrombopaga

Trombocitopenija će se vjerovatno ponovo javiti nakon obustave primjene eltrombopaga kod pacijenata sa ITP-om. Nakon obustave, kod većine pacijenta broj trombocita se vraća na početni nivo unutar 2 nedjelje, što povećava rizik od krvarenja, a u određenim slučajevima može dovesti do krvarenja. Ovaj rizik se dodatno povećava ukoliko pacijent istovremeno prima antikoagulanse ili antitrombocitne ljekove. Ukoliko se obustavlja primjena eltrombopaga, preporučuje se ponovno uvođenje terapije za ITP-a u skladu sa važećim smjernicama. Dodatne medicinske mjere uključuju obustavu primjene antikoagulantnih i/ili antitrombocitnih ljekova, poništavanje dejstva antikoagulansa ili suportivne mjere za trombocite. Broj trombocita se mora pratiti na nedjeljnom nivou 4 nedjelje nakon obustave eltrombopaga.

U kliničkim ispitivanjima HCV-a, nakon obustave primjene peginterferona, ribavirina i eltrombopaga, zabilježena je povećana incidenca krvarenja iz gastrointestinalnog trakta, uključujući ozbiljne i slučajeve sa smrtnim ishodom. Nakon obustave terapije, pacijente treba pratiti u cilju prepoznavanja znakova ili simptoma gastrointestinalnog krvarenja.

Retikularna formacija koštane srži i rizik od fibroze koštane srži

Eltrombopag može povećati rizik od razvoja ili progresije retikularnih vlakana u koštanoj srži. Kao i u slučaju drugih agonista trombopoetinskih receptora (TPO-R), značaj ovog nalaza nije utvrđen.

Prije uvođenja eltrombopaga, potreban je detaljan pregled razmaza periferne krvi u cilju utvrđivanja početnog stepena morfoloških abnormalnosti ćelija. Nakon postizanja stabilne doze eltrombopaga, jednom mjesečno treba raditi analizu kompletne krvne slike sa leukocitarnom formulom. Ako se primijete nezrele ili displastične ćelije, u perifernom razmazu krvi treba provjeriti da li je došlo do novih ili pogoršanja postojećih morfoloških abnormalnosti (npr. pojava eritrocita s jezgrom ili u obliku suze, nezrelih leukocita) ili citopenije. Ukoliko se kod pacijenta jave nove, pogoršaju postojeće morfološke abnormalnosti ili citopenija, primjenu eltrombopaga treba obustaviti i razmotriti biopsiju koštane srži, uključujući bojenje za detekciju fibroze.

Progresija postojećeg mijelodisplastičnog sindroma (MDS)

U teoriji, agonisti trombopoetinskih receptora (TPO-R) bi mogli stimulisati progresiju postojećih hematoloških maligniteta, poput MDS-a. Agonisti TPO-R su faktori rasta dovode do ekspanzije progenitorskih trombopoetskih ćelija, njihove diferencijaciju i formiranja trombocita. TPO-R su dominantno eksprimirani na površini ćelija mijeloidne loze.

U kliničkim ispitivanjima primjene TPO-R agonista kod pacijenata sa MDS, zabilježeni su slučajevi prolaznog povećanja broja blastnih ćelija, a prijavljeni su i slučajevi progresije MDS u akutnu mijeloidnu leukemiju (AML).

Dijagnozu ITP-a ili teške aplastične anemije kod odraslih i starijih pacijenata treba potvrditi isključivanjem drugih kliničkih stanja koja se mogu prezentovati trombocitopenijom, a posebno se mora isključiti dijagnoza MDS. Treba razmotriti punkciju koštane srži i biopsiju tokom bolesti i liječenja, naročito kod pacijenata starijih od 60 godina, sa sistemskim simptomima ili abnormalnim znacima poput povećanja broja perifernih blastnih ćelija.

Efikasnost i bezbjednost primjene eltrombopaga u terapiji trombocitopenije koja je posljedica MDS nisu utvrđeni. Eltrombopag se ne smije koristiti van kliničkih ispitivanja za liječenje trombocitopenije koja je posljedica MDS.

Citogenetske abnormalnosti i progresija u MDS/AML kod pacijenata sa teškom aplastičnom anemijom

Kod pacijenata sa teškom aplastičnom anemijom mogu se javiti citogenetske abnormalnosti. Nije poznato da li eltrombopag povećava rizik od citogenetskih abnormalnosti kod pacijenta sa teškom aplastičnom anemijom. U drugoj fazi kliničkog ispitivanja refraktorne teške aplastične anemije pri primjeni eltrombopaga u početnoj dozi od 50 mg/dan (koja je povećavana svake 2 nedjelje do maksimalnih 150 mg/dan) (ELT112523), pojava novih citogenetskih abnormalnosti uočena je kod 17,1% odraslih pacijenata [7/41 (pri čemu je 4 od njih imalo promjene u sedmom hromozomu)]. Medijana vremena provedenog u ispitivanju do citogenetske abnormalnosti iznosila je 2,9 mjeseci.

U drugoj fazi kliničkog ispitivanja refraktorne teške aplastične anemije pri primjeni eltrombopaga u dozi od 150 mg/dan (uz modifikacije doze po potrebi, povezane sa etničkom pripadnošću ili starošću) (ELT116826), pojava novih citogenetskih abnormalnosti je uočena kod 22,6% odraslih pacijenata [7/31 (gdje su 3 pacijenta imala promjene na hromozomu 7)]. Svih 7 pacijenta je imalo normalnu citogenetiku na početku studije. Šest pacijenata imalo je citogenetsku abnormalnost u 3. mjesecu terapije eltrombopagom i jedan pacijent je imao citogenetsku abnormalnost u 6. mjesecu.

U kliničkim ispitivanjima primjene eltrombopaga kod teške aplastične anemije, kod 4% pacijenata (5/133) dijagnostikovan je MDS. Medijana vremena do postavljanja dijagnoze iznosila je 3 mjeseca od početka primjene eltrombopaga.

Kod pacijenata sa teškom aplastičnom anemijom koji su refraktorni na prethodnu imunosupresivnu terapiju ili jako pretretirani istom, preporučuje se pregled koštane srži sa aspiracijama za citogenetiku prije uvođenja eltrombopaga, nakon 3 mjeseca terapije, pa nakon 6 mjeseci. Ako se uoče nove citogenetske abnormalnosti, mora se procijeniti da li je dalje liječenje eltrombopagom opravdano.

Očne promjene

Pojava katarakte zabilježena je u toksikološkim studijama eltrombopaga na glodarima (vidjeti dio 5.3). U kontrolisanim ispitivanjima pacijenata sa trombocitopenijom i HCV-om koji su primali terapiju interferonom (n=1439) progresija postojeće ili pojava katarakte zabilježena je u 8% pacijenta u na terapiji eltrombopagom, odnosno 5% u pacijenata na placebu. Retinalna krvarenja, uglavnom 1. i 2. stepena zabilježena su kod pacijenata sa HCV-om koji su primali interferon, ribavirin i eltrombopag (2% u grupi koja je primala eltrombopag i 2% u placebo grupi). Krvarenja su se javljala na površini mrežnjače (preretinalno), ispod mrežnjače (subretinalno) ili unutar samog tkiva mrežnjače. Preporučuje se rutinsko oftalmološko praćenje pacijenata.

Produženje QT/QTc intervala

Ispitivanje QTc intervala na zdravim dobrovoljcima koji su primali 150 mg eltrombopaga dnevno nisu pokazala klinički značajan efekat na repolarizaciju srca. Produženje QTc intervala je zabilježeno u kliničkim ispitivanjima pacijenata s ITP-om i pacijenata sa trombocitopenijom i HCV-om. Nije poznat klinički značaj ovih produženja QTc intervala.

Izostanak odgovora na eltrombopag

Izostanak odgovora na terapiju eltrombopagom ili nemogućnost održavanja broja trombocita pri preporučenim dozama ukazuje na potrebu otkrivanja uzroka navedenog, uključujući mogućnost pojave retikularnih vlakana u koštanoj srži.

Pedijatrijska populacija

Prethodno navedena upozorenja i mjere opreza za ITP odnose se i na pedijatrijsku populaciju.

Interferencija sa laboratorijskim testovima

Eltrombopag je intenzivno obojen i ima potencijal za interferenciju sa određenim laboratorijskim testovima. Kod pacijenata koji koriste eltrombopag su zabilježeni diskoloracija seruma i interferencija sa testovima za određivanje ukupnog bilirubina i kreatinina. Ako su rezultati laboratorijskih testova nekonzistentni sa kliničkim opažanjima, ponovno određivanje primjenom druge metode može pomoći u procjeni validnosti rezultata.

Sadržaj natrijuma

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti, za šta se može reći da je u suštini „bez natrijuma“.

Efekti eltrombopaga na druge ljekove

Inhibitori HMG CoA reduktaze

Primjena 75 mg eltrombopaga jednom dnevno tokom 5 dana sa jednokratnom dozom od 10 mg rosuvastatina (supstrat za OATP1B1 i BCRP), kod 39 zdravih odraslih ispitanika, dovela je do povećanja Cmax rosuvastatina u plazmi za 103% (90%-ni interval pouzdanosti [CI]: 82%, 126%) i AUC0-∞ za 55% (90% CI: 42%, 69%). Takođe se očekuju interakcije sa ostalim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, uključujući atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin i simvastatin. Ako se statini primjenjuju istovremeno sa eltrombopagom, treba razmotriti redukovanje doze statina uz praćenje eventualne pojave neželjenih dejstava statina (vidjeti dio 5.2).

Supstrati za OATP1B1 i BCRP

Potreban je oprez pri istovremenoj primjeni eltrombopaga i OATP1B1 (npr. metotreksat) i BCRP supstrata (npr. topotekan i metotreksat) (vidjeti dio 5.2).

Supstrati citohroma P450

U ispitivanjima na humanim mikrozomima jetre, eltrombopag (do 100 µM) nije pokazao in vitro inhibiciju CYP450 enzima 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 i 4A9/11, dok je inhibirao CYP2C8 i CYP2C9, određeno primjenom supstrata paklitaksela i diklofenaka. Primjena eltrombopaga u dozi od 75 mg jednom dnevno tokom 7 dana kod 24 zdrava ispitanika muškog pola, nije inhibirala niti indukovala metabolizam supstrata za 1A2 (kofein), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) ili 3A4 (midazolam) kod ljudi. Ne očekuju se klinički značajne interakcije pri istovremenoj primjeni eltrombopaga i CYP450 supstrata (vidjeti dio 5.2).

Inhibitori HCV proteaze

Nije potrebno prilagođavanje doze kad se pri istovremenoj primjeni eltrombopaga sa telaprevirom ili boceprevirom. Istovremena primjena jedne doze eltrombopaga od 200 mg sa telaprevirom u dozi od 750 mg na 8 sati nije promijenila izloženost telapreviru u plazmi.

Istovremena primjena jedne doze eltrombopaga od 200 mg sa boceprevirom u dozi od 800 mg svakih 8 sati nije promijenila AUC(0-τ) boceprevira u plazmi, ali je povećala Cmax za 20% i smanjila Cmin za 32%. Klinički značaj smanjenja Cmin nije ustanovljen, a preporučuje se pojačano kliničko i laboratorijsko praćenje supresije HCV-a.

Efekti drugih ljekova na eltrombopag

Ciklosporin

Uočeno je smanjenje izloženosti eltrombopagu pri istovremenoj primjeni sa ciklosporinom (BCRP inhibitor) u dozi od 200 mg i 600 mg. Istovremena primjena 200 mg ciklosporina dovela je do smanjenja Cmax eltrombopaga za 25% i AUC0-∞ eltrombopaga za 18%. Istovremena primjena 600 mg ciklosporina smanjila je Cmax eltrombopaga za 39% i AUC0-∞ eltrombopaga za 24%. Dozvoljeno je prilagođavanje doze eltrombopaga tokom liječenja na osnovu broja trombocita pacijenta (vidjeti dio 4.2). Potrebno je praćenje broja trombocita najmanje jednom nedjeljno tokom 2 do 3 nedjelje kada se eltrombopag istovremeno primjenjuje sa ciklosporinom. Može biti potrebno povećanje doze eltrombopaga na osnovu broja trombocita.

Polivalentni katjoni (helacija)

Eltrombopag formira helate sa polivalentnim kationima poput gvožđa, kalcijuma, magnezijuma, aluminijuma, selena i cinka. Primjena jedne doze eltrombopaga od 75 mg sa antacidom koji sadrži polivalentne katjone (1524 mg aluminijum hidroksida i 1425 mg magnezijum karbonata) dovela je do smanjenja AUC0-∞ eltrombopaga u plazmi za 70% (90% CI: 64%, 76%) i Cmax za 70% (90% CI: 62%, 76%). Eltrombopag treba uzeti najmanje dva sata prije ili četiri sata nakon antacida, mliječnih proizvoda ili suplemenata minerala koji sadrže polivalentne katione, kako bi se izbjeglo značajno smanjenje apsorpcije eltrombopaga usljed formiranja helata (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Lopinavir/ritonavir

Istovremena primjena eltrombopaga sa lopinavirom/ritonavirom može dovesti do smanjenja koncentracije eltrombopaga. Studija sprovedena na 40 zdravih dobrovoljaca je pokazala da istovremena primjena jedne doze eltrombopaga od 100 mg sa ponovljenim dozama lopinavira/ritonavira od 400/100 mg dva puta dnevno dovodi do smanjenja AUC0-∞ eltrombopaga u plazmi za 17% (90% CI: 6,6%, 26,6%). Stoga je potreban oprez prilikom istovremene primjene eltrombopaga i lopinavira/ritonavira. Potrebno je pažljivo pratiti broj trombocita, kako bi se osigurala primjena odgovarajuće doze eltrombopaga kada se započinje ili obustavlja primjena lopinavira/ritonavira.

Inhibitori i induktori CYP1A2 i CYP2C8

Metabolizam eltrombopaga je posredovan većim brojem enzima, uključuju CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1, i UGT1A3 (vidjeti dio 5.2). Dok je malo vjerovatno da ljekovi koji inhibiraju ili indukuju jedan enzim značajno utiču na koncentracije eltrombopaga u plazmi, ljekovi koji inhibiraju ili indukuju više enzima mogu povećati (npr. fluvoksamin) ili smanjiti (npr. rifampicin) koncentracije eltrombopaga.

Inhibitori HCV proteaze

Rezultati ispitivanja farmakokinetičkih interakcija lijek-lijek ukazuju da istovremena primjena ponovljenih doza boceprevira od 800 mg svakih 8 sati ili telaprevira od 750 mg svakih 8 sati sa jednom dozom eltrombopaga od 200 mg, ne dovodi do klinički značajne promjene plazma koncentracija eltrombopaga.

Ljekovi za terapiju ITP-a

U terapiji ITP-a, u kombinaciji sa eltrombopagom u kliničkim ispitivanjima su korišćeni kortikosteroidi, danazol i/ili azatioprin, intravenski imunoglobulini (IVIG) i anti-D imunoglobulini. Potrebno je praćenje broja trombocita kada se eltrombopag kombinuje sa drugim ljekovima za terapiju ITP-a, kako bi se izbjegao broja trombocita van preporučenog opsjega (vidjeti dio 4.2).

Interakcije sa hranom

Primjena eltrombopag tablete ili praška za oralnu suspenziju uz obrok sa visokim udjelom kalcijuma (npr. obrok koji je uključivao mliječne proizvode), značajno je smanjila AUC0-∞ i Cmax eltrombopaga u plazmi. Nasuprot tome, primjena eltrombopaga 2 sata prije, ili 4 sata nakon obroka s visokim sadržajem kalcijuma ili sa hranom sa niskim udjelom kalcijuma [< 50 mg kalcijuma], nije dovela do klinički značajne promjene plazma izloženosti eltrombopagu (vidjeti dio 4.2).

Primjena jedne doze od 50 mg eltrombopaga u obliku tablete sa standardnim visoko kaloričnim doručkom sa visokim sadržajem masti, koji je uključivao mliječne proizvode, smanjila je srednji AUC0-∞ eltrombopaga u plazmi za 59%, odnosno srednji Cmax za 65%.

Primjena jedne doze od 25 mg eltrombopaga u obliku praška za oralnu suspenziju uz obrok sa visokim sadržajem kalcijuma, umjerenim udjelom masti i umjerenom kalorijskom vrijednošću, dovela je do smanjenja srednjeg AUC0-∞ eltrombopaga u plazmi za 75% i srednjeg Cmax za 79%. Ovo smanjenje izloženosti bilo je manje izraženo kada je jednokratna doza od 25 mg eltrombopag praška za oralnu suspenziju primijenjena 2 sata prije obroka sa visokim udjelom kalcijuma (srednji AUC0-∞ bio je smanjen za 20%, a srednji Cmax za 14%).

Hrana sa niskim sadržajem kalcijuma (<50 mg kalcijuma), uključujući voće, nemasnu šunku, govedinu i neobogaćeni (bez dodatog kalcijuma, magnezijuma ili gvožđa) voćni sok, neobogaćeno sojino mlijeko i neobogaćene žitarice, nije značajno uticala na plazma izloženost eltrombopagu, bez obzira na kalorijsku vrijednost i sadržaj masti (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).

Trudnoća

Podaci o primjeni eltrombopaga kod trudnica nisu dostupni, ili su ograničeni. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik po ljude nije poznat.

Primjena lijeka Elmopag u toku trudnoće se ne preporučuje.

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija za muškarce i žene

Primjena lijeka Elmopag se ne preporučuje kod žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato da li se eltrombopag ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko. Studije na životinjama su pokazale da se eltrombopag vjerovatno izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3); stoga se ne može isključiti postojanje rizika za odojče. Potrebno je donijeti odluku o obustavi dojenja ili nastavku/prekidu terapije eltrombopagom, uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i korist terapije za ženu.

Plodnost

Pri izloženosti lijeku koja je slična onoj kod ljudi, nije utvrđen uticaj na plodnost ženki ili mužjaka pacova. Međutim, ne može se isključiti rizik za ljude (vidjeti dio 5.3).

Eltrombopag ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Prilikom procjene sposobnosti pacijenta da izvodi zadatke koji zahtijevaju budnost, motorne i kognitivne sposobnosti, treba uzeti u obzir klinički status pacijenta i profil neželjenih dejstava eltrombopaga, uključujući vrtoglavicu i smanjenu budnost.

Sažetak bezbjednosnog profila

Imuna trombocitopenija kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata

Bezbjednost eltrombopaga ispitana je kod odraslih pacijenata (N=763) u okviru zbirnih, dvostruko slijepih, placebo kontrolisanih studija TRA100773A i B, TRA102537 (RAISE) i TRA113765, u kojima su 403 pacijenta bila izložena eltrombopagu i 179 placebu, pored podataka iz završenih studija otvorenog dizajna (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) i TRA112940 (vidjeti dio 5.1). Pacijenti su primali ispitivani lijek do 8 godina (u studiji EXTEND). Najznačajnija zabilježena ozbiljna neželjena dejstva bila su hepatotoksičnost i trombotični/tromboembolijski događaji. Najčešće zabilježena neželjena dejstva koja su se javila kod najmanje 10% pacijenata, obuhvataju mučninu, proliv, povećanje alanin aminotransferaze i bolove u leđima.

Bezbjednost primjene eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 1 do 17 godina) sa prethodno tretiranim ITP-om je pokazana u dvije studije (N=171) (vidjeti dio 5.1). PETIT2 (TRA115450) je bila iz dva dijela, dvostruko slijepa i otvorena, randomizovana, placebo kontrolisana studija. Pacijenti su randomizovani u odnosu 2:1 i primali su eltrombopag (n=63) ili placebo (n=29) do 13 nedjelja u randomizovanom periodu studije. PETIT (TRA108062) je studija od tri dijela, raspoređena kohorta, otvorenog i dvostruko slijepog, randomizovaog, placebo kontroliranog dizajna. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 2:1 i primali su eltrombopag (n=44) ili placebo (n=21), do 7 nedjelja. Profil neželjenih dejstava bio je uporediv sa onim kod odraslih, a uočena su i neka dodatna neželjena dejstva navedena u tabeli u nastavku teksta, označena znakom ♦. Najčešća neželjena dejstva kod pedijatrijskih pacijenta sa ITP-om uzrasta 1 i više godina (učestalost ≥ 3%, češća nego kod placeba) bila su infekcija gornjeg respiratornog trakta, nazofaringitis, kašalj, pireksija, bol u abdomenu, orofaringealna bol, zubobolja i rinoreja.

Trombocitopenija sa HCV infekcijom kod odraslih pacijenata

ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 liječenih eltrombopagom) i ENABLE 2 (TPL108390 n=805) su randomizovana, dvostruko slijepa, placebo kontrolisana ispitivanja, sprovendena u više centara, za procjenu efikasnosti i bezbjednosti eltrombopaga kod pacijenata sa trombocitopenijom i HCV infekcijom, koji su kandidati za antiviralnu terapiju. U ispitivanjima HCV-a, populacija za procjenu bezbjednosti je obuhvatila sve randomizovane pacijente koji su primili lijek u dvostruko slijepom ispitivanju tokom 2. dijela ENABLE 1 (terapija eltrombopagom n=450, liječenje placebom n=232) i ENABLE 2 studija (terapija eltrombopagom n=506, primjena placeba n=252). Pacijenti su analizirani na osnovu primljene terapije (ukupna populacija za procjenu bezbjednosti iz dvostruko slijepog ispitivanja, eltrombopag n=955 i placebo n=484). Najvažnija zabilježena ozbiljna neželjena dejstva bila su hepatotoksičnost i trombotični/tromboembolijski događaji. Najčešća neželjena dejstva, koja su se javila kod najmanje 10% pacijenata, uključivala su glavobolju, anemiju, smanjeni apetit, kašalj, mučninu, proliv, hiperbilirubinemiju, alopeciju, svrab, mialgiju, pireksiju, umor, simptome slične gripu, asteniju, drhtavicu i edeme.

Teška aplastična anemija kod odraslih pacijenata

Bezbjednost primjene eltrombopaga kod teške aplastične anemije procijenjena je u studiji sa jednom grupom otvorenog dizajna (N=43), u kojoj je 11 pacijenata (26%) primalo terapiju > 6 mjeseci, a 7 pacijenata (16%) se liječilo duže od godinu dana (vidjeti dio 5.1). Najčešća neželjena dejstva koja su se javila kod najmanje 10% pacijenata uključivala su glavobolju, vrtoglavicu, kašalj, orofaringealnu bol, rinoreju, mučninu, proliv, bol u abdomenu, porast transaminaza, artralgiju, bol u ekstremitetima, spazme mišića, umor, i pireksiju.

Spisak neželjenih dejstava

Neželjena dejstva u studijama na odraslim pacijentima sa ITP-om (N=763), pedijatrijskim ispitanicima sa ITP-om (N=171), studiji HCV-a (N=1520), studiji teške aplastične anemije (N=43), kao i prijava nakon stavljanja lijeka u promet, navedena su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i učestalosti. Unutar svake klasifikacije sistema organa, neželjena dejstva na lijek su navedena prema opadajućoj učestalosti. Odgovarajuća kategorija učestalosti za svako neželjeno dejstvo na lijek je zasnovana na sljedećoj konvenciji (CIOMS III): veoma često (≥1/10); često (≥ 1/100 i <1/10); povremeno (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Ispitivana populacija sa ITP-om

♦ Dodatna neželjena dejstva zabilježena u pedijatrijskim studijama (uzrasta 1 do 17 godina).

† Povećanje alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze može se javiti istovremeno, iako sa veoma niskom učestalošću.

‡ Grupni pojam sa preporučenim pojmovima akutno oštećenje bubrega i insuficijencija bubrega

Ispitivana populacija sa HCV-om (u kombinaciji sa antivirusnim terapijom interferonom i ribavirinom)

† Grupni pojam sa preporučenim pojmovima oligurija, insuficijencija bubrega i oštećenje bubrega

Ispitivana populacija sa teškom aplastičnom anemijom

Opis odabranih neželjenih dejstava

Trombotični/tromboembolijski događaji (TED)

U 3 kontrolisane i 2 kliničke studije bez kontrole, sprovedene na odraslim pacijentima sa ITP-om koji su primali eltrombopag (n=446), kod 17 pacijenta javilo se ukupno 19 TED, koji su obuhvatali (navedeni prema opadajućem redosledu pojavljivanja): duboku vensku trombozu (n=6), plućnu emboliju (n=6), akutni infarkt miokarda (n=2), cerebralni infarkt (n=2), emboliju (n=1) (vidjeti dio 4.4).

U placebo kontroliranoj studiji (n=288, bezbjednosna populacija), nakon 2 nedjelje terapije u okviru priprema za invazivne zahvate, 6 od 143 (4%) odrasla pacijenta sa hroničnim oboljenjem jetre koji su primali eltrombopag, doživelo je 7 tromboembolijskih događaja u sistemu portalne vene, dok su 2 od 145 (1%) pacijenata u placebo grupi doživela 3 tromboembolijska događaja. Pet od 6 pacijenta liječenih eltrombopagom doživelo je tromboembolijski događaj pri broju trombocita >200 000/μl.

Nisu identifikovani specifični faktori rizika kod pacijenata koji su doživeli tromboembolijski događaj, sa izuzetkom broja trombocita ≥ 200 000/μl (vidjeti dio 4.4).

U kontrolisanim ispitivanjima pacijenata sa trombocitopenijom i HCV-om (n=1439), 38 od 955 pacijenata (4%) liječenih eltrombopagom doživelo je TED, dok je u placebo grupi TED imalo 6 od 484 pacijenta (1%). Tromboza portalne vene bila je najčešći TED u obje terapijske grupe (2% kod pacijenata koji su primali eltrombopag, u poređenju sa < 1% za placebo) (vidjeti dio 4.4). Pacijenti koji su imali niske vrijednosti albumina (≤ 35 g/l) ili MELD indeks ≥ 10 imali su 2 puta veći rizik od TED, u poređenju sa onima sa visokim vrijednostima albumina; pacijenti stariji od 60 godina imali su dva puta veći rizik od TED u odnosu na mlađe pacijente.

Dekompenzacija jetre (primjena sa interferonom)

Kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C i cirozom, tokom terapije interferonom alfa, povećan je rizik od dekompenzacije jetre. U dva kontrolisana klinička ispitivanja pacijenata sa trombocitopenijom i HCV-om, dekompenzacija jetre (ascites, hepatična encefalopatija, krvarenje iz varikoziteta, spontani bakterijski peritonitis) je češće zabilježena u grupi sa eltrombopagom (11%), nego u grupi sa placebom (6%). Kod pacijenata sa niskim početnim vrijednostima albumina (≤ 35 g/l) ili MELD indeksom ≥ 10, na početku terapije, rizik od dekompenzacije jetre bio je 3 puta veći, uz povećan rizik pojave po život opasnog neželjenog dejstva, u poređenju sa onima koji su imali manje uznapredovalu bolest jetre. Ovim pacijentima eltrombopag se može propisati samo nakon pažljive procjene očekivane koristi u odnosu na rizik. Pacijente sa ovim karakteristikama treba pažljivo pratiti u cilju prepoznavanja znakova i simptoma dekompenzacije jetre (vidjeti dio 4.4).

Hepatotoksičnost

U kontrolisanim kliničkim studijama hroničnog ITP-a sa eltrombopagom, zabilježen je porast vrijednosti ALT-a, AST-a i bilirubina u serumu (vidjeti dio 4.4).

Ova povećanja su uglavnom bila blaga (prvog do drugog stepena), reverzibilna i nisu bila udružena sa klinički značajnim simptomima koji bi ukazivali na oštećenje funkcije jetre. U 3 placebo kontrolisana ispitivanja kod odraslih sa hroničnim ITP-om, abnormalnost testa jetre četvrtog stepena se javila kod jednog pacijenta u placebo grupi i jednog pacijenta u eltrombopag grupi. U dva placebo kontrolisana ispitivanja kod pedijatrijskih pacijenta (uzrasta 1 do 17 godina) sa hroničnim ITP-om, povećanje ALT-a ≥ 3 x GGN je zabilježeno u 4,7% slučajeva u eltrombopag grupi i 0% slučajeva u placebo grupi.

U 2 kontrolisana klinička ispitivanja kod pacijenta sa HCV-om, vrijednosti ALT-a ili AST-a ≥ 3 x GGN su prijavljene u 34% slučajeva u eltrombopag grupi i 38% slučajeva u placebo grupi. Većina pacijenta koji su primali eltrombopag u kombinaciji sa peginterferonom/ribavirinom je imala indirektnu hiperbilirubinemiju. Sveukupno, ukupni bilirubin ≥ 1,5 x GGN je prijavljen u 76% slučajeva u eltrombopag grupi i 50% u placebo grupi.

U drugoj fazi ispitivanja refraktorne teške aplastične anemije sa jednom grupom, istovremeno povećanje ALT ili AST > 3 x GGN i ukupnog (indirektnog) bilirubinoa > 1,5 x GGN zabilježeno je kod 5% pacijenata. Ukupni bilirubin > 1,5 x GGN je zabilježen kod 14% pacijenata.

Trombocitopenija nakon obustave terapije

U 3 kontrolisana klinička ispitivanja ITP-a, nakon obustave terapije, zabilježen je prolazni pad broja trombocita na vrijednosti niže od početnih kod 8% pacijenata na eltrombopagu i 8% ispitanika na placebu (vidjeti dio 4.4).

Povećanje količine retikulina u koštanoj srži

Tokom studije, nijedan pacijent nije imao dokazanu klinički značajnu abnormalnost koštane srži ili klinički nalaz koji bi ukazao na disfunkciju koštane srži. Kod malog broja pacijenata sa ITP-om, terapija eltrombopagom je obustavljena zbog povećanja retikulina u koštanoj srži (vidjeti dio 4.4).

Citogenetske abnormalnosti

U fazi II kliničkog ispitivanja refraktarne teške aplastične anemije sa eltrombopagom u početnoj dozi od 50 mg/dan (povećavana na 2 nedjelje do maksimalnih 150 mg/dan) (ELT112523), nove citogenetske abnormalnostisu zabilježene kod 17,1% odraslih pacijenata [7/41 (gde su 4 pacijenta imala promjene na sedmom hromozomu)]. Medijana vremena provedenog u studiji do pojave citogenetske abnormalnosti iznosila je 2,9 mjeseci.

U fazi II kliničkog ispitivanja refraktarne teške aplastične anemije sa eltrombopagom u dozi od 150 mg/dan (sa etničkim ili starošću povezanim modifikacijama doze po potrebi) (ELT116826), pojava novih citogenetskih abnormalnosti je uočena kod 22,6% odraslih pacijenata [7/31 (od kojih su 3 pacijenta imala promjene na sedmom hromozomu)]. Svih 7 pacijenta je imalo normalnu citogenetiku na početku studije. Šest pacijenata je imalo citogenetsku abnormalnost u 3. mjesecu terapije eltrombopagom, dok je jedan pacijent imao citogenetsku abnormalnost u 6. mjesecu.

Hematološke maligne bolesti

U otvorenom ispitivanju teške aplastične anemije sa jednom grupom, kod tri (7%) pacijenta je dijagnostikovan MDS nakon terapije eltrombopagom, a u dva ispitivanja koja su u toku (ELT116826 i ELT116643), kod 1/28 (4%), odnosno 1/62 (2%) pacijenta dijagnostikovan je MDS ili AML.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

U slučaju predoziranja, može doći do prekomjernog povećanja broja trombocita i trombotičkih/tromboembolijskih komplikacija. U slučaju predoziranja, treba razmotriti peroralnu primjenu preparata koji sadrže katjone metala poput kalcijuma, aluminijuma ili magnezijuma, koji će helirati eltrombopag i tako smanjiti njegovu apsorpciju. Potrebno je pažljivo praćenje broja trombocita. Terapiju eltrombopagom treba ponovo uvesti u skladu s preporukama o doziranju i načinu primjene (vidjeti dio 4.2).

U kliničkim ispitivanjima prijavljen je jedan slučaj predoziranja, gde je pacijent uneo 5000 mg eltrombopaga. Zabilježena su sljedeća neželjena dejstva: blagi osip, prolazna bradikardija, porast ALT i AST i umor. Enzimi jetre mjereni između 2. i 18. dana od ingestije, dosegli su maksimalnu vrijednost od 1,6 x iznad gornje granice normale za AST; 3,9 x iznad gornje granice normale za ALT i 2,4 x iznad gornje granice normale za ukupni bilirubin. Broj trombocita je 18. dana nakon ingestije iznosio 672 000/μl, a najveći izmjereni broj trombocita je iznosio 929 000/μl. Svi navedeni događaji prošli su bez posljedica i bez potrebe za daljim liječenjem.

S obzirom na to da se eltrombopag ne izlučuje u značajnoj mjeri bubregom i da je u visokom procentu vezan za proteine plazme, ne očekuje se da će hemodijaliza bila efikasna u eliminaciji eltrombopaga.

Farmakoterapijska grupa: Antihemoragici, ostali sistemski hemostatici

ATC kod: B02BX05

Mehanizam dejstva

Trombopoetin (TPO) je najznačajniji citokin uključen u regulaciju megakariopoeze i stvaranje trombocita i predstavlja endogeni ligand za TPO-R. Eltrombopag interaguje sa transmembranskim domenom humanog TPO-R i aktivira signalnu kaskadu sličnu, mada ne i identičnu, endogenom trombopoetinu, čime podstiče proliferaciju i diferencijaciju iz progenitorskih ćelija koštane srži.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Studije imune (primarne) trombocitopenije (ITP)

Dva randomizovana, dvostruko slijepa, placebo kontrolisana ispitivanja faze III, RAISE (TRA102537) i TRA100773B, i dvije otvorene studije REPEAT (TRA108057) i EXTEND (TRA105325), ispitivale su efikasnost i bezbjednost primjene eltrombopaga kod odraslih pacijenata sa prethodno liječenim ITP-om. Sveukupno, eltrombopag je primijenjen kod ukupno 277 pacijenata sa ITP-om tokom najmanje 6 mjeseci i kod 202 pacijenta tokom najmanje 1 godine. Faza II studije TAPER (CETB115J2411) sa jednom grupom, procjenjivala je bezbjednost i efikasnost eltrombopaga i njegovu sposobnost da izazove trajni odgovor nakon prekida terapije kod 105 odraslih pacijenata sa ITP-om, koji su imali recidiv ili nisu reagovali na prvu liniju terapije kortikosteroidima.

Dvostruko slijepa, placebo kontrolisana ispitivanja

RAISE:

197 pacijenta sa ITP-om randomizovano je u odnosu 2:1 na eltrombopag (n=135) i placebo (n=62). Pacijenti su stratifikovani na osnovu izvršene splenektomije, primjene ljekova za ITP na početku ispitivanja i početnog broja trombocita. Doza eltrombopaga je prilagođavana tokom 6 mjeseci terapije na osnovu individualnog broja trombocita. Kod svih pacijenata je terapija započeta sa 50 mg eltrombopaga. Od 29. dana do kraja liječenja, 15 do 28% pacijenata na terapiji eltrombopagom je bilo na dozi održavanja ≤ 25 mg, a 29 do 53% je primalo 75 mg.

Dodatno, pacijentima su se doze drugih ljekova za ITP mogle postepeno smanjivati, i mogla se primijeniti dodatna terapija u slučaju potrebe, a prema lokalnim standardima zdravstvene njege. Više od polovina svih pacijenata u svakoj ispitivanoj grupi je imala ≥ 3 prethodna terapijska režima ITP, a 36% je ranije bilo podvrgnuto splenektomiji.

Medijana početnog broja trombocita je bila 16 000/µl u obje ispitivane grupe, a u grupi liječenoj eltrombopagom, njihov broj je održavan preko 50 000/μl na svim kontrolnim pregledima tokom terapije, počevši od 15. dana; nasuprot tome, medijana broja trombocita u placebo grupi ostala je < 30 000/μl tokom cijelog ispitivanja.

Tokom 6 mjeseci terapije, kod značajno većeg broja pacijenata koji su primali eltrombopag, je postignut broj trombocita između 50 000 i 400 000/µl, bez dodatnog (rescue) liječenja, p <0,001. Ovaj nivo odgovora, nakon 6 nedjelja terapije, je postiglo 54% pacijenata liječenih eltrombopagom i 13% pacijenata koji su primali placebo. Sličan odgovor trombocita je održavan tokom cijelog ispitivanja, odnosno 52% pacijenata koji su primali eltrombopag i 16% pacijenata na placebu je odgovorilo na terapiju na kraju šestomjesečnog perioda.

Tabela 4 Rezultati ispitivanja sekundarne bezbjednosti iz RAISE studije

a Model logističke regresije prilagođen za varijable randomizovane u stratuse

b 21 od 63 (33%) pacijenta liječenih eltrombopagom koji su koristili druge ljekove za liječenje ITP na početku ispitivanja, trajno je obustavilo sve prethodne ljekove za ITP.

Na početku ispitivanja, više od 70% pacijenata sa ITP-om u svakoj ispitivanoj grupi, prijavilo je neki oblik krvarenja (WHO stepen 1-4), a više od 20% je prijavilo klinički značajno krvarenje (WHO stepen 2-4). Udio pacijenata liječenih eltrombopagom sa nekim oblikom krvarenja (stepen 1-4) i klinički značajnim krvarenjem (stepen 2-4) smanjen je u odnosu na početnu vrijednost za približno 50% od 15. dana do kraja ispitivanja, tokom šestomjesečnog perioda liječenja.

TRA100773B:

Primarni ishod efikasnosti predstavljao je udio pacijenta koji su odgovorili na liječenje, definisan kao broj pacijenata sa ITP-om kod kojih je do 43. dana ispitivanja od početne vrijednosti od < 30 000/µl, došlo do porasta broja trombocita na ≥ 50 000/µl; za pacijente koji su prijevremeno isključeni iz ispitivanja zbog porasta broja trombocita > 200 000/µl, se takođe smatralo da su odgovorili na liječenje, dok se za one koji su isključeni iz bilo kog drugog razloga, smatralo da nisu odgovorili na liječenje, nezavisno od broja trombocita. Ukupno 114 pacijenata sa prethodno liječenim ITP-om randomizovano je u odnosu 2:1, u grupu koja je primala eltrombopag (n=76) i grupu koja je primala placebo (n=38).

Tabela 5 Rezultati efikasnosti iz studije TRA100773B

a Model logističke regresije prilagođen za varijable randomizovane u stratuse

U oba ispitivanja, RAISE i TRA100773B, odgovor na eltrombopag je bio sličan placebu, nezavisno od primjene drugih ljekova za liječenje ITP-a, splenektomije pacijenta ili broja trombocita (≤ 15 000/μl, > 15 000/μl) na početku randomizacije.

U ispitivanjima RAISE i TRA100773B, u podgrupi pacijenata sa ITP-om i početnim brojem trombocita ≤ 15 000/μl, medijana broja trombocita nije dosegla ciljnu vrijednost (> 50 000/µl), iako je u obje studije 43% pacijenata odgovorilo na terapiju eltrombopagom nakon 6 nedjelja. Dodatno, u RAISE studiji, 42% pacijenata sa početnim brojem trombocita ≤ 15 000/μl liječenih eltrombopagom odgovorilo je na terapiju na kraju šestomjesečnog perioda ispitivanja. Četrdeset dva do 60% pacijenata liječenih eltrombopagom u RAISE studiji primalo je dozu lijeka od 75 mg, od 29. dana do kraja liječenja.

Otvorena nekontrolisana ispitivanja

REPEAT (TRA108057):

Ovo otvoreno ispitivanje sa ponavljanim dozama (3 ciklusa po 6 nedjelja terapije, praćena sa 4 sedmice bez terapije) pokazalo je da periodična primjena eltrombopaga u višekratnim ciklusima ne pokazuje gubitak odgovora.

EXTEND (TRA105325):

Eltrombopag je primijenjen kod 302 pacijenta sa ITP-om u produžetku otvorenog ispitivanja, 218 pacijenata je završilo 1 godinu, 180 je završilo 2 godine, 107 je završilo 3 godine, 75 je završilo 4 godine, 34 je završilo 5 godina i 18 je završilo 6 godina ispitivanja. Medijana početnog broja trombocita iznosila je 19 000/µl prije primjene eltrombopaga. Medijana broja trombocita nakon 1, 2, 3, 4, 5, 6 i 7 godina ispitivanja iznosila je redom 85 000/µl, 85 000/µl, 105 000/µl, 64 000/µl, 75 000/µl, 119 000/µl i 76 000/µl.

TAPER (CETB115J2411):

Ovo je bilo ispitivanje faze II s jednom grupom koje je uključivalo pacijente sa ITP-om koji su liječeni eltrombopagom nakon neuspjeha terapije kortikosteroidima u prvoj liniji nezavisno od vremena od postavljanja dijagnoze. U ispitivanje je uključeno ukupno 105 pacijenata i započeli su liječenje sa 50 mg eltrombopaga jednom dnevno (25 mg jednom dnevno za pacijente istočno/jugoistočno-azijskog porijekla). Tokom perioda liječenja doza eltrombopaga je prilagođavana na osnovu individualnog broja trombocita sa ciljem postizanja broja trombocita ≥ 100 000/ μl.

Ad-hoc analiza je sprovedena u n=105 paciienata prema vremenu od dijagnoze ITP-a kako bi se procijenio rani odgovor na eltrombopag u četiri različite kategorije trajanja ITP-a (novodijagnostikovani ITP < 3 mjeseca, perzistentni ITP od 3 do < 6 mjeseci, perzistentni ITP od 6 do ≤ 12 mjeseci, i hronični ITP > 12 mjeseci). 49 % pacijenata (n=51) imalo je dijagnozu ITP-a <3 mjeseca, 20 % (n=21) od 3 do < 6 mjeseci, 17 % (n=18) od 6 do ≤ 12 mjeseci i 14 % (n=15) > 12 mjeseci.

Do zaključnog datuma (22. oktobar 2021.), pacijenti su bili izloženi eltrombopagu uz medijanu (Q1-Q3) trajanja od 6,2 mjeseca (2,3-12,0 mjeseci). Medijana (Q1-Q3) broja trombocita na početku je bila 16 000/μl (7 800-28 000/ μl).

Odgovor prema broju trombocita (definisan kao broj trombocita ≥ 50 000/ μl barem jednom do 9. nedjelje bez dodatne (rescue) terapije) je postignut kod 84 % (95 % CI: 71 % do 93 %) novodijagnostikovanih pacijenata sa ITP-om, 91 % (95 % CI: 70 % do 99 %) pacijenata sa perzistentnim ITP-om (sa dijagnozom ITP-a u trajanju od 3 do < 6 mjeseci), 94 % (95 % CI: 73 % do 100 %) pacijenata sa perzistentnim ITP-om (sa dijagnozom ITP-a u trajanju od 6 do ≤ 12 mjeseci), i kod 87 % (95 % CI: 60 % do 98 %) pacijenata s hroničnim ITP-om.

Stopa potpunog odgovora, definisanog kao broj trombocita ≥ 100 000/ μl bar jednom do 9. nedjelje bez dodatne (rescue) terapije, bila je 75 % (95 % CI: 60 % do 86 %) kod novodijagnostikovanih pacijenata sa ITP-om, 76 % (95 % CI: 53 % do 92 %) kod pacijenata sa perzistentnim ITP-om (sa dijagnozom ITP-a u trajanju od 3 do < 6 mjeseci), 72 % (95 % CI: 47 % do 90 %) kod pacijenata sa perzistentnim ITP-om (sa dijagnozom ITP-a u trajanju od 6 do ≤ 12 mjeseci), i kod 87 % (95 % CI: 60 % do 98 %) pacijenata sa hroničnim ITP-om.

Stopa dugotrajnog odgovora prema broju trombocita, definisana kao broj trombocita ≥ 50 000/ μl tokom najmanje 6 od 8 uzastopnih procjena bez dodatne (rescue) terapije tokom prvih 6 mjeseci u ispitivanju, bila je 71 % (95 % CI: 56 % do 83 %) kod novodijagnostikovanih pacijenata sa ITP-om, 81 % (95 % CI: 58 % do 95 %) kod pacijenata sa perzistentnim ITP-om (sa dijagnozom ITP-a u trajanju od 3 do < 6 mjeseci), 72 % (95 % CI: 47 % do 90,3 %) kod pacijenata sa perzistentnim ITP-om (sa dijagnozom ITP-a u trajanju od 6 do ≤ 12 mjeseci), i 80 % (95 % CI: 52 % do 96 %) kod pacijenata sa hroničnim ITP-om.

Kada je ocjenjeno prema skali krvarenja SZO, udio bolesnika s novodijagnostikovanim i perzistentnim ITP-om bez krvarenja u 4. nedjelji bio je u rasponu od 88 % do 95 % u poređenju s 37 % do 57 % na početku. Za bolesnike sa hroničnim ITP-om to je bilo 93 % u poređenju sa 73 % na početku.

Bezbjednost eltrombopaga bila je konzistentna u svim kategorijama ITP-a i u skladu s njegovim poznatim bezbjednosnim profilom.

Nisu sprovedena kliničke studije u kojima je eltrombopag upoređen sa drugim terapijskim opcijama (npr. splenektomija). Prije uvođenja terapije treba razmotriti dugoročnu bezbjednost eltrombopaga.

Pedijatrijska populacija (uzrasta 1 do 17 godina)

Bezbjednost i efikasnost primjene eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata su ispitane u dvije studije.

TRA115450 (PETIT2):

Primarni ishod je bio održani odgovor, definisan kao udio pacijenata na terapiji eltrombopagom, u poređenju sa placebom, koji su postigli broj trombocita ≥ 50 000/μl tokom najmanje 6 od 8 nedjelja (bez dodatne terapije), između 5. i 12. nedjelje tokom dvostruko slijepog perioda randomizacije. Pacijentima je dijagnostikovan hronični ITP u periodu od najmanje 1 godinu i bili su refraktorni ili imali relaps na najmanje jednoj prethodnoj terapiji za ITP, ili nisu mogli nastaviti drugu terapiju za ITP iz medicinskog razloga, a imali su broj trombocita < 30 000/μl. Devedeset dva pacijenta su randomizovana prema tri stratuma starosnih kohorti (2:1) na terapiju eltrombopagom (n=63) ili placebom (n=29). Doza eltrombopaga mogla se prilagođavati na osnovu pojedinačnog broja trombocita.

Ukupno je značajno veći udio pacijenta na eltrombopagu (40%) u poređenju sa onima na placebu (3%) postigao primarni ishod (odnos izgleda: 18,0 [95% CI: 2,3; 140,9] p <0,001), što je bilo slično u sve tri starosne kohorte (tabela 6).

Tabela 6 Stope održanog odgovora trombocita na osnovu starosne kohorte kod pedijatrijskih pacijenata sa hroničnim ITP-om

Statistički, kod manje pacijenta na eltrombopagu je bila potrebna dodatna terapija tokom perioda randomizacije, u poređenju sa pacijentima na placebu (19% [12/63] vs. 24% [7/29], p=0,032).

Inicijalno je 71% pacijenata u grupi koja je primala eltrombopag, odnosno 69% u placebo grupi, prijavilo neko krvarenje (WHO stepen 1-4). U 12. nedjelji udio pacijenata na eltrombopagu koji su prijavili neko krvarenje smanjen je za polovinu, u odnosu na početnu vrijednost (36%). U poređenju, u 12. nedjelji, 55% pacijenata na placebu prijavilo je neko krvarenje.

Pacijenti su mogli da smanje ili obustave početnu terapiju za ITP samo u toku otvorene faze ispitivanja i 53% (8/15) pacijenata je uspješno smanjilo (n=1) ili obustavilo (n=7) početnu terapiju za ITP, uglavnom kortikosteroide, bez potrebe za dodatnom terapijom.

TRA108062 (PETIT):

Primarni ishod je predstavljao udio pacijenata koji su postigli broj trombocita ≥ 50 000/μl najmanje jednom između 1. i 6. nedjelje perioda randomizacije. Pacijentima je dijagnostikovan ITP u trajanju od najmanje 6 mjeseci i bili su refraktorni ili imali relaps na najmanje jednoj prethodnoj terapiji za ITP sa brojem trombocita < 30 000/μl (n=67). Tokom perioda randomizacije, pacijenti su randomizovani prema tri stratuma starosnih kohorti (2:1) na eltrombopag (n=45) ili placebo (n=22). Doza eltrombopaga mogla se prilagođavati na osnovu pojedinačnog broja trombocita.

Sveukupno, značajno veći udio pacijenata na eltrombopagu (62%), u poređenju sa pacijentima na placebu (32%), je ostvario primarni ishod (odnos izgleda: 4,3 [95% CI: 1,4; 13,3] p=0,011).

Održani odgovor je zabilježen kod 50% pacijenata sa inicijalnim odgovorom, tokom 20 od 24 nedjelje u ispitivanju PETIT 2 i tokom 15 od 24 nedjelje u ispitivanju PETIT.

Studije hroničnog hepatitisa C povezanog sa trombocitopenijom

U dvije randomizovane, dvostruko slijepe, placebo kontrolisane studije, ispitana je efikasnost i bezbjednost primjene eltrombopaga u terapiji trombocitopenije kod pacijenata sa HCV infekcijom. U studiji ENABLE 1 je kao antivirusna terapija primijenjen peginterferon alfa-2a uz ribavirin, a u studiji ENABLE 2 peginterferon alfa-2b uz ribavirin. Pacijenti nisu primali direktno-djelujuće antivirusne ljekove. U obje studije, pacijenti sa brojem trombocita < 75 000/μl su uključeni i stratifikovani prema broju trombocita (< 50 000/μl i ≥ 50 000/μl do < 75 000/μl), HCV RNA pri skriningu (< 800 000 IU/ml i ≥ 800 000 IU/ml) i HCV genotipu (genotip 2/3, i genotip 1/4/6).

Osnovne karakteristike bolesti su bile slične u obje studije i u skladu sa HCV populacijom pacijenata sa kompenzovanom cirozom. Većina pacijenta imala je HCV genotip 1 (64%) i premošćujuću („bridging“) fibrozu/cirozu. Trideset jedan procenat pacijenata je ranije primalo terapiju za HCV, primarno pegilovani interferon uz ribavirin. Medijana početnog broja trombocita iznosila je 59 500/μl u obje terapijske grupe: 0,8% uključenih pacijenata je imalo broj trombocita < 20 000/μl, 28% < 50 000/μl, a 72% ≥ 50 000/μl.

Studije su obuhvatile dvije faze - fazu prije antivirusne terapije i fazu antivirusnog liječenja. U fazi prije antivirusne terapije, otvorenog dizajna, pacijenti su primali eltrombopag kako bi povećali broj trombocita na ≥ 90 000/μl u ENABLE 1 i ≥ 100 000/μl u ENABLE 2 studiji. Medijana vremena potrebnog za postizanje ciljne vrijednosti broja trombocita ≥ 90 000/μl (ENABLE 1) ili ≥ 100 000/μl (ENABLE 2) iznosila je 2 nedjelje.

Primarna mjera efikasnosti u obje studije je bila održani virološki odgovor (SVR, engl. sustained virologic response), definisan kao procenat pacijenata sa nemjerljivim HCV-RNA u 24. nedjelji nakon završetka planiranog perioda liječenja.

U obje HCV studije, značajno veći udio pacijenata liječenih eltrombopagom (n=201, 21%), postigao je SVR, u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (n=65, 13%) (vidjeti tabelu 7). Poboljšanje u udjelu pacijenata koji su postigli SVR bilo je konzistentno kroz sve podgrupe u stratumu randomizacije (početni broj trombocita (< 50 000 nasuprot > 50 000), količina virusa (< 800 000 IU/ml nasuprot 800 000 IU/ml) i genotip (2/3 nasuprot 1/4/6)).

Tabela 7 Virološki odgovor pacijenata sa HCV-om u ENABLE 1 i ENABLE 2

a Eltrombopag primijenjen u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a (180 μg jednom nedjeljno tokom 48 nedjelja za genotip 1/4/6; 24 nedjelje za genotip 2/3) uz ribavirin (oralno 800 do 1200 mg dnevno u 2 podijeljene doze)

b Eltrombopag primijenjen u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b (1,5 μg/kg jednom nedjeljno tokom 48 nedjelja za genotip 1/4/6; 24 nedjelje za genotip 2/3) uz ribavirin (800 do 1400 mg peroralno u 2 odvojene doze)

c Ciljni broj trombocita je definisan na ≥ 90 000/μl u ENABLE 1 i ≥100 000/μl u ENABLE 2. U ENABLE 1 studiji, 682 pacijenta su randomizovana za fazu antivirusnog liječenja; međutim, 2 pacijenta su povukla pristanak prije početka primjene antivirusne terapije.

d p-vrijednost < 0,05 za eltrombopag u odnosu na placebo

e 64% pacijenata koji su učestvovali u ENABLE 1 i ENABLE 2 studiji imali su genotip 1

f post-hoc analize

Drugi sekundarni nalazi studije obuhvatili su sljedeće: značajno manje pacijenata na terapiji eltrombopagom je prijevremeno obustavilo antivirusno liječenje u poređenju sa placebom (45% nasuprot 60%, p=< 0,0001). U poređenju sa placebom, kod većeg procenta pacijenata na eltrombopagu nije bilo potrebno smanjenje doze antivirusnog lijeka (45% nasuprot 27%). Terapija eltrombopagom je odložila i redukovala broj smanjenja doze peginterferona.

Teška aplastična anemija

Eltrombopag je ispitan u studiji otvorenog dizajna sa jednom grupom, sprovedenoj u jednom centru, kod 43 pacijenta sa teškom aplastičnom anemijom sa refraktarnom trombocitopenijom nakon najmanje jedne prethodne imunosupresivne terapije (IST), uz broj trombocita ≤ 30 000/μl.

Za većinu pacijenata, 33 (77%), smatralo se da imaju „primarnu refraktarnu bolest“, definisanu kao raniji izostanak odgovarajućeg odgovora na IST u bilo kojoj lozi. Preostalih 10 pacijenata imalo je nedovoljan odgovor trombocita na prethodne terapije. Svih 10 pacijenata primilo je najmanje 2 prethodna IST režima, dok je 50% primilo najmanje 3 prethodna IST režima. Pacijenti sa dijagnozom Fanconijeve anemije, infekcije koja ne odgovara na primijenjenu terapiju, sa veličinom klona PNH u neutrofilima od ≥ 50%, bili su isključeni iz studije.

Na početku studije, medijana broja trombocita iznosila je 20 000/μl, hemoglobin je bio 8,4 g/dl, ABN 0,58 x 109/l, a apsolutni broj retikulocita 24,3 x 109/l. Kod 86% pacijenata je bila neophodna transfuzija eritrocita, a kod 91% transfuzija trombocita. Većina pacijenata (84%) primila je najmanje 2 prethodne imunosupresivne terapije. Troje pacijenata je imalo citogenetske abnormalnosti na početku studije.

Primarni ishod je bio hematološki odgovor procijenjen nakon 12 nedjelja terapije eltrombopagom. Hematološki odgovor je definisan kao ispunjavanje jednog ili više od sljedećih kriterijuma: 1) povećanje broja trombocita za 20 000/μl iznad početne vrijednosti ili stabilni broj trombocita bez stalne potrebe za transfuzijom u trajanju od najmanje 8 nedjelja; 2) povećanje hemoglobina za >1 ,5 g/dl, ili smanjenje za ≥ 4 jedinice transfuzije eritrocita tokom 8 uzastopnih nedjelja; 3) povećanje apsolutnog broja neutrofila (ABN) od 100% ili povećanje ABN-a > 0,5 x 109/l.

Stopa hematološkog odgovora iznosila je 40% (17/43 pacijenta; 95% CI 25, 56), pri čemu je većina bila sa odgovorom u jednoj lozi (13/17, 76%), dok su bila 3 odgovora u dvije loze i 1 odgovor u tri loze u 12. nedjelji. Primjena eltrombopaga je obustavljena nakon 16 nedjelja ukoliko nije uočen hematološki odgovor ili je potreba za transfuzijom perzistirala. Pacijenti koji su imali odgovor, nastavili su terapiju u produženoj fazi studije. U produženu fazu ispitivanja je uključeno ukupno 14 pacijenata. Kod 9 tih pacijenata je postignut odgovor u više loza, 4 od 9 je nastavilo liječenje, a 5 je postepeno prekinulo terapiju eltrombopagom i održalo odgovor (medijana praćenja: 20,6 mjeseci, raspon: 5,7 do 22,5 mjeseci). Preostalih 5 pacijenata obustavilo je terapiju, troje usljed relapsa prilikom vizite u 3. mjesecu produžene faze.

Tokom terapije eltrombopagom, kod 59% pacijenata (23/39) se povukla potreba za transfuzijom trombocita (28 dana bez transfuzije trombocita), a kod 27% (10/37) potreba za transfuzijom eritrocita (56 dana bez transfuzije eritrocita). Najduži period bez transfuzije trombocita kod pacijenata koji nisu postigli odgovor iznosio je 27 dana (medijana). Najduži period bez transfuzije trombocita kod pacijenata koji su odgovorili na terapiju iznosio je 287 dana (medijana). Najduži period bez transfuzije eritrocita kod pacijenata koji nisu postigli odgovor iznosio je 29 dana (medijana). Najduži period bez transfuzije eritrocita kod pacijenata koji su odgovorili na terapiju iznosio je 266 dana (medijana).

Više od 50% pacijenata koji su odgovorili na terapiju i na početku studije imali stalnu potrebu za transfuzijom, imalo je smanjenje > 80% u potrebama za transfuzijom i trombocita i eritrocita u poređenju sa početnim stanjem.

Preliminarni rezultati iz druge faze potpornog nerandomiziranog ispitivanja otvorenog dizajna sa jednom grupom (ispitivanje ELT116826) kod refraktornih pacijenata sa teškom aplastičnom anemijom koje je trenutno u toku, pokazali su konzistentne rezultate. Podaci su ograničeni na 21 od planiranih 60 pacijenata sa hematološkim odgovorom prijavljenim kod 52% pacijenata za 6 mjeseci. Kod 45% pacijenata zabilježen je odgovor u više loza.

Farmakokinetika

Podaci o koncentraciji eltrombopaga u plazmi tokom vremena, prikupljeni od 88 pacijenata sa ITP-om u ispitivanjima TRA100773A i TRA100773B, su spojeni sa podacima od 111 zdravih odraslih ispitanika u analizi populacione farmakokinetike. Prikazane su procijenjene vrijednosti AUC(0-τ) eltrombopaga u plazmi i Cmax za pacijente sa ITP-om (tabela 8).

Tabela 8 Geometrijska srednja vrijednost (95%-ni interval pouzdanosti) farmakokinetičkih parametara eltrombopaga u stanju dinamičke ravnoteže, kod odraslih osoba sa ITP-om

a AUC(0-τ) i Cmax zasnovani na post-hoc procjenama populacione farmakokinetike.

Podaci o koncentraciji eltrombopaga u plazmi tokom vremena kod 590 pacijenata sa HCV-om uključenih u fazu III studije TPL103922/ENABLE 1 i TPL108390/ENABLE 2 su spojeni sa podacima dobijenih od pacijenata sa HCV-om uključenih u drugu fazu studije TPL102357 i zdravih odraslih ispitanika u populacionoj PK analizi. Procjene Cmax i AUC(0-τ) eltrombopaga u plazmi kod pacijenata sa HCV-om uključenih u treću fazu studije za svaku ispitivanu dozu prikazane su u tabeli 9.

Tabela 9 Geometrijska srednja vrijednost (95% CI) stanja dinamičke ravnoteže farmakokinetičkih parametara eltrombopaga u plazmi kod pacijenata sa hroničnim HCV-om

Podaci su izraženi kao geometrijska srednja vrijednost (95% CI).

AUC (0-τ) i Cmax su zasnovani na populacionoj PK post-hoc procjeni pri najvišoj dozi u podacima za svakog pacijenta.

Resorpcija i bioraspoloživost

Nakon peroralne primjene, eltrombopag se apsorbuje i dostiže maksimalnu koncentraciju nakon 2-6 sati. Istovremena primjena eltrombopaga sa antacidima i drugim proizvodima koji sadrže polivalentne katjone, poput mliječnih proizvoda ili suplemenata minerala, značajno smanjuje izloženost eltrombopagu (vidjeti dio 4.2). U ispitivanju relativne bioraspoloživosti kod odraslih, eltrombopag prašak za oralnu suspenziju postigao je 22% viši AUC(0-∞) u plazmi od formulacije filmom obložene tablete. Apsolutna oralna bioraspoloživost eltrombopaga nakon primjene kod ljudi nije ustanovljena. Na osnovu urinarne ekskrecije i metabolita eliminisanih stolicom, oralna resorpcija lijeka nakon primjene jedne doze rastvora eltrombopaga od 75 mg, se procjenjuje na najmanje 52%.

Distribucija

Eltrombopag se u visokom stepenu vezuje za humane proteine plazme (> 99,9%), dominantno za albumin. Eltrombopag je supstrat BCRP-a, ali ne i P-glikoprotein-a ili OATP1B1.

Biotransformacija

Eltrombopag se primarno metaboliše cjepanjem, oksidacijom i konjugacijom sa glukuronskom kiselinom, glutationom ili cisteinom. U studiji sa radioaktivno obilježenim lijekom, sprovedenoj na ljudima, eltrombopag je bio odgovoran za približno 64% AUC0-∞ radioaktivnog ugljenika u plazmi. Manje značajni metaboliti nastali glukuronidacijom i oksidacijom su takođe detektovani. In vitro ispitivanja ukazuju da su CYP1A2 i CYP2C8 enzimi odgovorni za oksidativni metabolizam eltrombopaga. Uridin difosfoglukuronil transferaze UGT1A1 i UGT1A3 su odgovorne za glukuronidaciju, a bakterije u donjem dijelu digestivnog trakta bi mogle biti odgovorne za metabolizam cjepanjem.

Eliminacija

Apsorbovani eltrombopag se obimno metaboliše. Glavni put izlučivanja je putem stolice (59%), dok se 31% doze eliminiše urinom u obliku metabolita. Nepromijenjeni eltrombopag se ne detektuje u urinu. Nepromijenjeni eltrombopag izlučen putem stolice čini približno 20% doze. Poluvrijeme eliminacije eltrombopaga iz plazme iznosi otprilike 21-32 sata.

Farmakokinetičke interakcije

Prema humanim ispitivanjima sa radioaktivno obilježenim eltrombopagom, glukuronidacija ima malu ulogu u metabolizmu eltrombopaga. Ispitivanja na humanim mikrozomima jetre su identifikovala UGT1A1 i UGT1A3 kao enzime odgovorne za glukuronidaciju eltrombopaga. Eltrombopag je bio i inhibitor niza UGT enzima in vitro. Ne očekuju se klinički značajne interakcije sa drugim ljekovima na nivou glukuronidacije, usljed ograničenog doprinosa pojedinačnih UGT enzima glukuronidaciji eltrombopaga.

Približno 21% primijenjene doze eltrombopaga podleže oksidativnom metabolizmu. Ispitivanja na humanim mikrozomima jetre su identifikovala CYP1A2 i CYP2C8 kao enzime odgovorne za oksidaciju eltrombopaga. Na osnovu in vitro i in vivo podataka, eltrombopag ne inhibira niti indukuje CYP enzime (vidjeti dio 4.5).

In vitro ispitivanja su pokazala da je eltrombopag inhibitor OATP1B1 transportera i inhibitor BCRP transportera, kao i da primjena eltrombopaga povećava izloženost rosuvastatinu, supstratu za OATP1B1 i BCRP, u kliničkom ispitivanju interakcije ljekova (vidjeti dio 4.5). U kliničkim studijama sa eltrombopagom, bila je preporučena redukcija doze statina za 50%.

Eltrombopag formira helate sa polivalentnim katjonima poput gvožđa, kalcijuma, magnezijuma, aluminijuma, selena i cinka (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).

In vitro ispitivanja su pokazala da eltrombopag nije supstrat za polipeptidni transporter organskih anjona OATP1B1, već njegov inhibitor (IC50 vrijednost od 2,7 μM [1,2 μg/ml]). In vitro ispitivanja su takođe pokazala da je eltrombopag supstrat i inhibitor proteina rezistencije raka dojke (BCRP) (IC50 vrijednost od 2,7 μM [1,2 μg/ml]).

Posebne populacije pacijenata

Oštećenje bubrega

Ispitana je farmakokinetika eltrombopaga nakon primjene odraslim pacijentima sa bubrežnim oštećenjem. Nakon jednokratne primjene doze od 50 mg, AUC0-∞ eltrombopaga je bila 32% do 36% niža kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrega, i 60% niža kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega, u poređenju sa zdravim dobrovoljcima. Bila je prisutna i značajna varijabilnost, kao i preklapanje u izloženosti između pacijenata sa oštećenjem bubrega i zdravih dobrovoljaca. Koncentracije nevezanog eltrombopaga (aktivni oblik), koji se inače u visokom procentu vezuje za proteine plazme, nisu mjerene. Pacijenti sa oštećenom bubrežnom funkcijom treba da primjenjuju eltrombopag sa oprezom uz pažljivo praćenje, npr. određivanjem kreatinina u krvi i/ili analizom urina (vidjeti dio 4.2). Efikasnost i bezbjednost primjene eltrombopaga kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem bubrega i jetre nije ustanovljena.

Oštećenje jetre

Ispitana je farmakokinetika eltrombopaga nakon primjene odraslim pacijentima sa oštećenjem jetre. Nakon jednokratne primjene doze od 50 mg, AUC0-∞ eltrombopaga je bila 41% viša kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre, i 80% do 93% viša kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem jetre, u poređenju sa zdravim dobrovoljcima. Bila je prisutna i značajna varijabilnost, kao i preklapanje u izloženosti između pacijenta sa oštećenjem jetre i zdravih dobrovoljaca. Koncentracije nevezanog eltrombopaga (aktivan), koji se inače u visokom procentu vezuje za proteine plazme, nisu mjerene.

Uticaj oštećenja jetre na farmakokinetiku eltrombopaga nakon ponovljene primjene ispitan je primjenom analize populacione farmakokinetike kod 28 zdravih odraslih osoba i 714 pacijenata sa oštećenjem jetre (673 pacijenta sa HCV-om i 41 pacijent sa hroničnom bolešću jetre druge etiologije). Od 714 pacijenata, 642 je bilo sa blagim, 67 sa umjerenim i 2 sa teškim oštećenjem jetre. U poređenju sa zdravim dobrovoljcima, pacijenti sa blagim oštećenjem jetre imali su približno 111% (95% CI: 45% do 283%) veće vrijednosti AUC(0-τ) eltrombopaga u plazmi, dok su pacijenti sa umjerenim oštećenjem jetre imali približno 183% (95% CI: 90% do 459%) veće vrijednosti AUC(0-τ) eltrombopaga u plazmi.

Stoga, eltrombopag ne treba primjenjivati kod pacijenata sa ITP-om i oštećenjem jetre (≥ 5 bodova prema Child-Pugh skali), osim ako očekivana dobrobit ne prevalizazi rizik od tromboze portalne vene (vidjeti odeljke 4.2 i 4.4). Kod pacijenata sa HCV-om, terapiju eltrombopagom treba početi dozom od 25 mg jednom dnevno (vidjeti dio 4.2).

Rasa

Uticaj etničke (istočnoazijske) pripadnosti na farmakokinetiku eltrombopaga procijenjen je na osnovu podataka iz analize populacione farmakokinetike 111 zdravih odraslih osoba (31 iz istočne Azije) i 88 pacijenata sa ITP-om (18 osoba iz istočne Azije). Na osnovu procjena iz analize populacione farmakokinetike, istočnoazijski pacijenti sa ITP-om, imaju približno 49% više plazma vrijednosti AUC(0-τ) eltrombopaga u odnosu na neistočnoazijske pacijente (procijenjeno uglavnom na osnovu ispitanika bijele rase) (vidjeti dio 4.2).

Uticaj pripadnosti istočno/jugoistočnoazijskoj etničkoj grupi na farmakokinetiku eltrombopaga je procjenjen primjenom analize populacione farmakokinetike kod 635 pacijenata sa HCV-om (145 iz istočne Azije i 69 iz jugoistočne Azije). Na osnovu procjena analize populacione farmakokinetike, pacijenti iz istočne/jugoistočne Azije imaju približno 55% veće vrijednosti AUC(0-τ) eltrombopaga u plazmi u poređenju sa pacijentima drugih rasa (procijenjeno uglavnom na osnovu ispitanika bijele rase) (vidjeti dio 4.2).

Pol

Uticaj pola na farmakokinetiku eltrombopaga procijenjen je na osnovu analize populacione farmakokinetike 111 zdravih odraslih osoba (14 žena) i 88 pacijenata sa ITP-om (57 žena). Na osnovu procjena iz spomenute analize, žene sa ITP-om imaju otprilike 23% više plazma vrijednosti AUC(0-τ) eltrombopaga u poređenju sa muškarcima, a bez korekcija za tjelesnu težinu.

Uticaj pola na farmakokinetiku eltrombopaga procijenjen je primjenom analize populacione farmakokinetike na 635 pacijenata sa HCV-om (260 žena). Na osnovu procjena modela, pacijentkinje sa HCV-om imaju približno 41% više vrijednosti AUC(0-τ) eltrombopaga u plazmi u poređenju sa pacijentima muškog pola.

Uzrast

Uticaj uzrasta na farmakokinetiku eltrombopaga procijenjen je primjenom analize populacione farmakokinetike, na osnovu podataka od 28 zdravih ispitanika, 673 pacijenta sa HCV-om i 41 pacijenta sa hroničnom bolešću jetre druge etiologije, starosti 19 do 74 godina. Ne postoje farmakokinetički podaci o primjeni eltrombopaga kod pacijenta ≥ 75 godina. Na osnovu procjene modela, stariji pacijenti (≥ 65 godina) imaju približno 41% veće vrijednosti AUC(0-τ) eltrombopaga u plazmi, u poređenju sa mlađim pacijentima (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija (uzrasta od 1 do 17 godina)

Farmakokinetika eltrombopaga procijenjena je kod 168 pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om, koji su primali lijek jednom dnevno u dvije studije, TRA108062/PETIT i TRA115450/PETIT-2. Prividni klirens eltrombopaga iz plazme nakon peroralne primjene (CL/F) je rastao sa povećanjem tjelesne težine. Efekti rase i pola na procjene CL/F-a iz plazme eltrombopaga bili su dosljedni između pedijatrijskih i odraslih pacijenta. Istočno/jugoistočnoazijski pedijatrijski pacijenti sa ITP-om imali su približno 43% više vrednosti AUC(0-τ) eltrombopaga u plazmi, u poređenju sa pacijentima koji nisu azijskog porijekla. Pedijatrijski pacijenti ženskog pola sa ITP-om imali su približno 25% više vrijednosti AUC(0-τ) eltrombopaga u plazmi, u odnosu na pacijente muškog pola.

Farmakokinetički parametri eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om prikazani su u tabeli 10.

Tabela 10 Geometrijska srednja vrijednost (95% CI) farmakokinetičkih parametara eltrombopaga u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže kod pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om (režim doziranja 50 mg jednom dnevno)

Podaci prikazani kao geometrijska srednja vrijednost (95% CI). AUC(0-τ) i Cmax zasnovani na post-hoc procjenama populacione farmakokinetike

Bezbjednosna farmakologija i toksičnost ponovljenih doza

Eltrombopag ne stimuliše stvaranje trombocita kod miševa, pacova ili pasa, zbog jedinstvene specifičnosti TPO receptora. Stoga podaci dobijeni na ovim životinjama ne odražavaju u potpunosti moguće neželjene efekte kod ljudi, vezane za farmakološke karakteristike eltrombopaga, uključujući i reproduktivnu toksičnost i karcinogenost.

Kod glodara je zabilježena pojava katarakte povezane sa terapijom eltrombopagom, a koja je bila dozno i vremenski zavisna. Pri izloženosti ≥ 6 puta većoj od kliničke izloženosti odraslih pacijenta sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 3 puta većoj od kliničke izloženosti odraslih pacijenta sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan (izračunato preko AUC), katarakta je zabilježena kod miševa nakon 6 nedjelja i pacova nakon 28 nedjelja primjene lijeka. Pri izloženosti ≥ 4 puta većoj od kliničke izloženosti pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan dan i 2 puta većoj od kliničke izloženosti od pacijenta sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, (izračunato preko AUC), katarakta je zabilježena kod miševa nakon 13 nedjelja i kod pacova nakon 39 nedjelja primjene lijeka. Kod juvenilnih pacova prije obustave dojenja, pri dozama koje se ne podnose dobro primijenjenim od 4. do 32. dana (što približno odgovara 2-godišnjem djetetu na kraju perioda primjene doze), uočena su zamućenja oka (nije rađena histologija) pri izloženosti koja je 9 puta veća od maksimalne kliničke izloženosti pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri 75 mg/dan (izračunato preko AUC). Međutim, katarakte nisu zabilježene kod juvenilnih pacova kojima su primjenjivane podnošljive doze koje su 5 puta veće od kliničke izloženosti kod pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om (izračunato preko AUC). Katarakte nisu zabilježene kod odraslih pasa nakon 52 nedjelje primjene lijeka pri 2 puta većoj izloženosti od kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i ekvivalentoj kliničkoj izloženosti pacijenta sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan (izračunato preko AUC).

Toksičnost za bubrežne tubule primijećena je u studijama u trajanju do 14 dana kod miševa i pacova, pri izloženosti koja se inače povezuje sa morbiditetom i mortalitetom. Toksičnost za tubule je takođe uočena u dvogodišnjem ispitivanju karcinogenosti na miševima, pri oralnoj primjeni doza od 25, 75 i 150 mg/kg/dan. Efekti su bili blaži pri nižim dozama i okarakterisani nizom regenerativnih promjena. Na osnovu AUC, izloženost pri najnižim dozama bila je 1,2 ili 0,8 puta veća od kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 0,6 puta veća od kliničke izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan. Nisu zabilježeni efekti na bubrege kod pacova nakon 28 nedjelja, niti kod pasa nakon 52 nedjelje pri 4, odnosno 2 puta većoj izloženosti od kliničke izloženosti odraslih pacijenata sa ITP-om te 3, odnosno 2 puta većoj izloženosti od kliničke izloženosti pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 2 puta većoj, odnosno ekvivalentnoj kliničkoj izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan (izračunato preko AUC).

Degeneracija i/ili nekroza hepatocita, često praćena porastom enzima jetre u serumu, zabilježena je kod miševa, pacova i pasa, pri dozama koje su bile povezane sa morbiditetom i mortalitetom ili su se slabo podnosile. Nisu zabilježeni efekti na jetru pri hroničnoj primjeni kod pacova (28 nedjelja) ili pasa (52 nedjelje) pri izloženosti većoj 4, odnosno 2 puta od kliničke izloženosti odraslih pacijenata sa ITP-om, te 3 ili 2 puta većoj od kliničke izloženosti pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 2 puta većoj, odnosno ekvivalentnoj kliničkoj izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, (izračunato preko AUC).

U kratkotrajnim studijama, pri dozama koje se loše podnose, kod pacova i pasa (> 10 ili 7 puta veća klinička izloženost nego kod odraslih ili pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i > 4 puta veća klinička izloženost nego kod pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, izračunato preko AUC) zabilježeni su smanjen broj retikulocita i regenerativna eritroidna hiperplazija koštane srži (samo kod pacova). Nije bilo značajnijih efekata na ukupan broj crvenih krvnih ćelija ili broj retikulocita nakon primjene lijeka u trajanju do 28 nedjelja kod pacova, 52 nedjelje kod pasa ili 2 godine kod miševa ili pacova, pri maksimalnim podnošljivim dozama koje su bile 2-4 puta veće od kliničke izloženosti kod odraslih ili pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i ≤ 2 puta veće od kliničke izloženosti pacijenata s HCV-om pri dozi od 100 mg/dan (izračunato preko AUC).

Endostealna hiperostoza je zabilježena u 28-nedjeljnom ispitivanju toksičnosti na pacovima, pri dozama koje se loše podnose od 60 mg/kg/dan (doza 6 ili 4 puta veća od kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 3 puta veća od kliničke izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, izračunato preko AUC). Nisu uočene promjene na kostima miševa i pacova nakon izloženosti tokom cijelog života (2 godine), koja je bila 4 ili 2 puta veća od kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan, odnosno 2 puta veća od kliničke izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan (izračunato preko AUC).

Karcinogenost i mutagenost

Eltrombopag nije ispoljio karcinogeno dejstvo kod miševa u dozama do 75 mg/kg/da, niti kod pacova pri dozama do 40 mg/kg/dan (izloženost do 4 ili 2 puta veća od kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 2 puta veća od kliničke izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, izračunato preko AUC). Eltrombopag nije pokazao mutageno ili klastogeno svojstvo u probi bakterijskih mutacija niti u dve in vivo probe na pacovima (DNK sinteza u mikronukleusima i nepredviđena DNK sinteza pri izloženosti 10 ili 8 puta većoj od kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 7 puta većoj od kliničke izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, izračunato pomoću Cmax). U in vitro probi mišjeg limfoma, eltrombopag je bio granično pozitivan (porast učestalosti mutacija < 3 puta). Ovi in vitro i in vivo nalazi govore u prilog tome da eltrombopag ne predstavlja genotoksični rizik za ljude.

Reproduktivna toksičnost

Eltrombopag nije ispoljio efekte na plodnost ženki, rani embrionalni razvoj ili embriofetalni razvoj pacova u dozama do 20 mg/kg/dan (izloženost 2 puta veća od kliničke izloženosti odraslih pacijenata ili adolescenata (uzrasta 12 do 17 godina) sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i izloženost ekvivalentna kliničkoj izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, izračunato preko AUC). Takođe nije bilo efekata na embriofetalni razvoj zečeva u dozama do 150 mg/kg/dan, najvišoj testiranoj dozi (0,3 do 0,5 puta veća od kliničke izloženosti pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, izračunato preko AUC). Međutim, pri dozama toksičnim za ženku pacova od 60 mg/kg/dan (6 puta veće od kliničke izloženosti pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 3 puta veće od kliničke izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, izračunato preko AUC), uočena je veza između primjene eltrombopaga i mortaliteta embriona (povišeni prije- i post-implantacijski gubitak), smanjenja fetalne tjelesne težine i težine gravidnog uterusa u studiji plodnosti ženki, kao i niska incidenca cervikalnih rebara i smanjenje fetalne tjelesne težine u studijama embriofetalnog razvoja. Eltrombopag se tokom trudnoće može primjenjivati samo ako očekivana korist prevazilazi potencijalni rizik za fetus (vidjeti dio 4.6). Eltrombopag nije uticao na plodnost mužjaka pacova u dozama do 40 mg/kg/dan, što je bila najviša ispitana doza (izloženost 3 puta veća od kliničke izloženosti pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 2 puta veća od kliničke izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, izračunato preko AUC). U studiji prije- i post-natalnog razvoja pacova, nije bilo neželjenih efekata na trudnoću, porođaj ili laktaciju F0 ženki pacova, u dozama netoksičnim po majku (10 i 20 mg/kg/dan), niti efekata na rast, razvoj, neurobihejvioralnu ili reproduktivnu funkciju potomstva (F1). Eltrombopag je detektovan u plazmi svih F1 mladunaca pacova, tokom cijelog perioda uzorkovanja od 22 sata, nakon primjene lijeka u F0 grupi, što ukazuje na to da su mladunci eltrombopagu najvjerovatnije bili izloženi putem mlijeka (laktacijom).

Fototoksičnost

In vitro ispitivanja sa eltrombopagom ukazuju na potencijalni rizik od fototoksičnosti, međutim, kod glodara nije bilo dokaza kutane fototoksičnosti (izloženost 10 ili 7 puta veća od kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 5 puta veća od kliničke izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, izračunato preko AUC) ili okularne fototoksičnosti (izloženost ≥ 4 puta veća od kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 3 puta veća od kliničke izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, izračunato preko AUC). Dodatno, studija kliničke farmakologije na 36 ispitanika nije pokazala da se fotosenzitivnost povećava nakon primjene 75 mg eltrombopaga. Ovo je mjereno odloženim fototoksičnim indeksom. Ipak, potencijalni rizik od fotoalergija se ne može isključiti, obzirom da se specifične pretkliničke studije nisu mogle sprovesti.

Ispitivanja juvenilnih životinja

Kod pacova, prije obustave dojenja, pri dozama koje se loše podnose, uočeni su opaciteti oka. Pri dozama koje se dobro podnose nisu uočeni opaciteti oka (vidjeti podnaslov „Bezbjednosna farmakologija i toksičnost ponovljenih doza“). Sveukupno, uzimajući u obzir granične vrijednosti izloženosti izračunate pomoću AUC, rizik od katarakte usljed primjene eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata se ne može isključiti. Rezultati studija sprovedenih na juvenilnim pacovima ne ukazuju na povećan rizik od toksičnosti terapije eltrombopagom kod pedijatrijskih u odnosu na odrasle pacijente sa ITP-om.

Elmopag 25 mg, film tableta:

Jezgro tablete:

Magnezijum stearat; manitol (E421); celuloza, mikrokristalna; povidon; natrijum skrob glikolat (tip A), hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana.

Film obloga:

Hipromeloza (E464); makrogol 3350 (E1521); titan dioksid (E171); talk (E553b).

Elmopag 50 mg, film tableta:

Jezgro tablete:

Magnezijum stearat; manitol (E421); celuloza, mikrokristalna; povidon; natrijum skrob glikolat (tip A), hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana.

Film obloga:

Hipromeloza (E464); makrogol 3350 (E1521); titan dioksid (E171); talk (E553b); gvožđe oksid crveni (E172); gvožđe oksid, žuti (E172); Indigo Carmine (E132).

Nije primjenljivo.

30 mjeseci.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Elmopag 25 mg, film tableta:

Unutrašnje pakovanje je OPA/Alu/PVC/Alu blister, sa 7 film tableta.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera (ukupno 28 tableta) i Uputstvo za lijek

Elmopag 50 mg, film tableta:

Unutrašnje pakovanje je OPA/Alu/PVC/Alu blister, sa 7 film tableta.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera (ukupno 28 tableta) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Elmopag sadrži aktivnu supstancu eltrombopag, koja spada u agoniste trombopoetinskih receptora. Koristi se za povećanje broja trombocita u krvi. Trombociti su ćelije krvi koje pomažu u smanjenju ili sprečavanju krvarenja.

Lijek Elmopag se koristi za liječenje poremećaja krvarenja koji se naziva imuna (primarna) trombocitopenija (ITP), kod pacijenata starijih od godinu dana, koji su ranije u terapiji koristili druge ljekove (kortikosteroide ili imunoglobuline), koji nisu bili efikasni.

Nizak broj trombocita (trombocitopenija) dovodi do ITP-a. Osobe sa ITP-om imaju povećan rizik od krvarenja. Simptomi koji se mogu javiti kod pacijenata sa ITP-om obuhvataju: petehije (okrugle, ravne, crvene tačke ispod površine kože), modrice, krvarenje iz nosa, krvarenje desni, kao i nemogućnost kontrole krvarenja nakon povrede ili posjekotine.

Lijek Elmopag se može koristiti i za liječenje smanjenog broja trombocita (trombocitopenija) kod odraslih osoba sa infekcijom virusom hepatitisa C (HCV), ako su imali neželjena dejstva prilikom primjene interferona. Veliki broj pacijenata sa hepatitisom C ima nizak broj trombocita, koji je posljedica same bolesti, ali i primjene određenih antivirusnih ljekova za njeno liječenje. Primjenom lijeka Elmopag se može olakšati primjena antivirusnih ljekova (peginterferon i ribavirin) u cijeloj dužini propisane terapije.

Lijek Elmopag se takođe može koristiti u terapiji odraslih pacijenata sa smanjenim brojem krvnih ćelija, usljed teške aplastične anemije (TAA). TAA je oštećenje koštane srži, koje dovodi do smanjenog broja crvenih krvnih ćelija (anemija), bijelih krvnih ćelija (leukopenija) i trombocita (trombocitopenija).

Lijek Elmopag ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični na eltrombopag ili bilo koju drugu supstancu koja ulazi u sastav lijeka (navedene u dijelu 6 ’Šta sadrži lijek Elmopag’).

→ Ukoliko mislite da se ovo odnosi na Vas, obratite se Vašem ljekaru.

Upozorenja i mjere opreza:

Obavijestite Vašeg ljekara prije nego što uzmete lijek Elmopag ukoliko:

• imate oštećenje jetre. Osobe sa smanjenim brojem trombocita i uznapredovalom hroničnom (dugotrajnom) bolešću jetre imaju povećan rizik od pojave neželjenih efekata, uključujući životno ugrožavajuće oštećenje jetre i krvne ugruške. Ukoliko Vaš ljekar smatra da očekivana korist od primjene lijeka prevazilazi rizike, pažljivo će Vas pratiti tokom primjene lijeka Elmopag.
• imate povećan rizik od stvaranja krvnih ugrušaka u venama ili arterijama, ili su krvni ugrušci česti u Vašoj porodici.

Možete imati povećan rizik od stvaranja krvnih ugrušaka ukoliko:

• ste starija osoba;
• ćete duže vrijeme biti vezani za postjelju;
• imate karcinom;
• koristite kontraceptivne pilule ili hormonsku supstitucionu terapiju;
• ste nedavno imali operaciju ili fizičku povredu;
• imate prekomjernu tjelesnu masu (gojaznost);
• ste pušač;
• imate uznapredovalo hronično oboljenje jetre.

→ Ukoliko se nešto od prethodno navedenog odnosi na Vas, obratite se ljekaru prije primjene lijeka. Ne treba da koristite lijek Elmopag, osim ako Vaš ljekar smatra da očekivana korist od primjene lijeka prevazilazi rizik od stvaranja krvnih ugrušaka.

• imate kataraktu (zamućenje očnog sočiva);
• imate drugi poremećaj krvi, poput mijelodisplastičnog sindroma (MDS). Prije nego što počnete sa primjenom lijeka Elmopag, Vaš ljekar će sprovesti testove kako bi utvrdio da li imate ovaj poremećaj. Ukoliko imate MDS i uzmete lijek Elmopag, može doći do pogoršanja MDS.

→ Obratite se Vašem ljekaru ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas.

Očni pregledi

Ljekar će Vam preporučiti da provjeravate da li se tokom terapije javila katarakta. Ukoliko ne idete na rutinske oftalmološke preglede, Vaš ljekar treba da sprovede redovno testiranje. Takođe može kontrolisati da li se javilo krvarenje unutar ili okolo retine (ćelije osjetljive na svjetlost koje se nalaze u zadnjem dijelu oka).

Potreba za redovnim analizama krvi

Prije primjene lijeka Elmopag, ljekar će uraditi analize krvi, radi provjere broja krvnih ćelija, uključujući i trombocite. Ove testove ćete ponavljati u određenim vremenskim intervalima, sve dok ste na terapiji lijekom Elmopag.

Testovi krvi za provjeru funkcije jetre

Primjena lijeka Elmopag može dovesti do povećanja vrijednosti određenih enzima jetre u krvi, naročito bilirubina i alanin/aspartat aminotransferaze. Ukoliko zajedno sa lijekom Elmopag primate terapiju interferonom, za liječenje smanjenog broja trombocita usljed hepatitisa C, može doći do pogoršanja određenih bolesti jetre.

Prije započinjanja primjene lijeka Elmopag, kao i redovno tokom terapije, ćete raditi analize krvi radi provjere funkcije jetre. Možda ćete morati da prekinete terapiju lijekom Elmopag, ukoliko se vrijednosti parametara funkcije jetre previše povećaju, ili se jave drugi znaci oštećenja jetre.

→ Pročitajte dio 4 ’Problemi sa jetrom’.

Analize krvi za provjeru broja trombocita

Ukoliko prestanete sa primjenom lijeka Elmopag, nakon nekoliko dana će najvjerovatnije doći do smanjenja broja trombocita. Vaš ljekar će pratiti broj trombocita i razgovarati sa Vama o preventivnim mjerama.

Veoma visok broj trombocita može povećati rizik od stvaranja krvnih ugrušaka. Međutim, krvni ugrušci se mogu stvoriti i pri normalnom ili čak smanjenom broju trombocita. Vaš ljekar će prilagoditi dozu lijeka Elmopag kako ne bi došlo do izrazitog povećanja broja trombocita u krvi.

Odmah potražite medicinsku pomoć ukoliko se jave neki od sljedećih simptoma krvnog ugruška:

• otok, bol ili osjetljivost u jednoj nozi;
• iznenadni nedostatak vazduha, naročito ako je praćen oštrim bolom u grudima ili ubrzanim disanjem;
• bol u stomaku, uvećan stomak, krv u stolici.

Analize za provjeru koštane srži

Kod osoba koje imaju probleme sa koštanom srži, primjena ljekova poput Elmopaga može dovesti do pogoršanja stanja. Promjene u koštanoj srži se mogu ispoljiti u vidu abnormalnih nalaza krvi. Vaš ljekar takođe može da sprovede dodatne analize za provjeru koštane srži tokom primjene lijeka Elmopag.

Provjera krvarenja u digestivnom traktu

Ukoliko ste uz lijek Elmopag istovremeno primali terapiju interferonom, nakon obustave primjene lijeka Elmopag će se pratiti Vaše stanje u cilju prepoznavanja krvarenja u želucu ili crijevima.

Praćenje funkcije srca

Vaš ljekar može odlučiti da je neophodno praćenje rada Vašeg srca i sprovođenje EKG-a tokom primjene lijeka Elmopag.

Starije osobe (65 godina i više)

Ograničeni su podaci o primjeni lijeka Elmopag kod pacijenata starijih od 65 godina. Potreban je oprez prilikom primjene lijeka Elmopag kod pacijenata starijih od 65 godina.

Djeca i adolescenti

Lijek Elmopag se ne preporučuje kod djece mlađe od godinu dana sa ITP-om. Takođe se ne preporučuje njegova primjena kod osoba mlađih od 18 godina sa smanjenim brojem trombocita, koji je posljedica infekcije hepatitisom C ili teške aplastične anemije.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate, nedavno ste uzeli ili ćete uzeti bilo koji drugi lijek. Ovo se odnosi i na ljekove koji se izdaju bez recepta i vitamine.

Određeni ljekovi koji se često koriste utiču na dejstvo lijeka Elmopag – ljekovi na recept, ljekovi koji se izdaju bez recepta i minerali, uključujući:

• antacide za liječenje otežanog varenja, gorušice ili čira na želucu (vidjeti dio 3 ’Kako se upotrebljava lijek Elmopag’);
• statine, ljekove za snižavanje holesterola;
• određene ljekove za terapiju HIV infekcije, poput lopinavira i ritonavira;
• ciklosporin, koji se koristi kod transplantacije i autoimunih bolesti;
• minerale poput gvožđa, kalcijuma, magnezijuma, aluminijuma, selena i cinka koji mogu da se nalaze u suplementima vitamina i minerala (vidjeti dio 3 ’Kako se upotrebljava lijek Elmopag’);
• ljekove za terapiju karcinoma, poput metotreksata i topotekana.

→ Obratite se ljekaru ukoliko koristite bilo koji od ovih ljekova. Neki od njih se ne smiju primjenjivati sa lijekom Elmopag, dok za određene može biti potrebno korigovati dozu ili vrijeme primjene.

Vaš ljekar će provjeriti koje ljekove koristite i, ukoliko je potrebno, preporučiti odgovarajuće zamjene.

Ukoliko koristite ljekove za prevenciju stvaranja krvnih ugrušaka, povećan je rizik od krvarenja. Ljekar će Vas posavjetovati šta treba da uradite.

Ukoliko koristite kortikosteroide, danazol i/ili azatioprin, možda će biti potrebno da se smanji njihova doza ili privremeno obustavi primjena dok uzimate lijek Elmopag.

Uzimanje lijeka Elmopag sa hranom ili pićem

Ne uzimajte lijek Elmopag zajedno sa mlijekom ili mliječnim proizvodima, jer kalcijum koji sadrže utiče na apsorpciju lijeka. Za dodatne informacije, vidjeti dio 3 ’Kako se upotrebljava lijek Elmopag’.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ne uzimajte lijek Elmopag ako ste trudni, osim ako Vam ljekar ne naglasi drugačije. Nisu poznati efekti lijeka Elmopag na trudnoću.

• Obavijestite svog ljekara ukoliko ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću.
• Koristite pouzdane metode kontracepcije tokom primjene lijeka Elmopag, kako biste spriječili trudnoću.
• Ukoliko zatrudnite tokom primjene lijeka Elmopag, obavijestite ljekara.

Nemojte da dojite dok koristite lijek Elmopag. Nije poznato da li lijek Elmopag prelazi u majčino mlijeko.

→ Ukoliko dojite ili planirate da dojite, obavijestite ljekara.

Uticaj lijeka Elmopag na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Elmopag može izazvati vrtoglavicu i druge neželjene efekte koji mogu dovesti do smanjenja pažnje.

→ Nemojte voziti niti rukovati mašinama, osim ako ste sigurni da lijek ne utiče na Vas.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Elmopag

Elmopag sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti, za šta se može reći da je u suštini „bez natrijuma“.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek. Nemojte mijenjati dozu ili režim primjene lijeka Elmopag, osim ako Vam to ne posavjetuje ljekar ili farmaceut. Tokom primjene lijeka Elmopag, bićete pod nadzorom ljekara specijaliste koji ima iskustva u liječenju Vašeg stanja.

Doziranje lijeka Elmopag

Kod imune trombocitopenije (ITP)

Odrasli i djeca (uzrasta 6 do 17 godina) – uobičajena početna doza kod ITP-a je jedna tableta od 50 mg lijeka Elmopag jednom dnevno. Ako ste porijeklom iz istočne/jugoistočne Azije, možda će Vam biti potrebna niža početna doza od 25 mg.

Djeca (uzrasta 1 do 5 godina) – uobičajena početna doza kod ITP-a je jedna tableta od 25 mg dnevno.

Kod hepatitisa C

Odrasli – uobičajena početna doza kod hepatitisa C je jedna tableta od 25 mg dnevno. Ako ste porijeklom iz istočne/jugoistočne Azije, terapiju ćete takođe početi sa dozom od 25 mg.

Kod teške aplastične anemije (TAA)

Odrasli - uobičajena početna doza kod TAA je jedna tableta od 50 mg dnevno. Ako ste porijeklom iz istočne/jugoistočne Azije, možda će Vam biti potrebna niža početna doza od 25 mg.

Lijek Elmopag počinje da djeluje nakon 1-2 nedjelje primjene. Na osnovu Vašeg odgovora na terapiju lijekom Elmopag, ljekar može preporučiti promjenu dnevne doze.

Način primjene

Tabletu progutati cijelu, sa malo vode.

Kada se uzima lijek Elmopag

Postarajte se da 4 sata prije, kao i 2 sata nakon primjene lijeka Elmopag, ne konzumirate sljedeće proizvode:

• mliječne proizvode poput sira, putera, jogurta ili sladoleda;
• mlijeko ili milkšejk, pića koja sadrže mlijeko, jogurt ili slatku pavlaku;
• antacide, ljekove za terapiju otežanog varenja i gorušice;
• suplemente vitamina i minerala koji sadrže gvožđe, kalcijum, magnezijum, aluminijum, selen i cink.

Primjena ovih proizvoda će dovesti do neadekvatne resorpcije lijeka Elmopag.

Za dodatne savjete u vezi dozvoljene hrane i pića obratite se ljekaru.

Ako ste uzeli više lijeka Elmopag nego što je trebalo

Odmah se javite ljekaru ili farmaceutu. Pokažite im kutiju lijeka ili ovo uputstvo. Vaše stanje će se pratiti i dobićete odgovarajuću terapiju u slučaju pojave znakova i simptoma neželjenih reakcija.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Elmopag

Uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme. Ne uzimajte više od jedne doze lijeka Elmopag u toku dana.

Ako prestanete da uzimate lijek Elmopag

Ne prekidajte primjenu lijeka Elmopag bez prethodne konsualtacije sa ljekarom. Ako Vam ljekar kaže da prekinete liječenje, kontrolisaće broj trombocita na nedjeljnom nivou tokom 4 sedmice. Vidjeti takođe dio 4 „Krvarenje ili pojava modrica nakon prekida terapije“.

Ukoliko imate dodatnih pitanja u vezi primjene ovog lijeka, obratite se ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Elmopag može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Simptomi koji zahtijevaju posebnu pažnju

Osobe koje primjenjuju lijek Elmopag u terapiji ITP-a ili smanjenog broja trombocita usljed infekcije virusom hepatitisa C, mogu razviti simptome potencijalno opasnih neželjenih reakcija. Važno je da se javite lekaru ako se kod Vas jave ovi simptomi.

Povećan rizik od stvaranja krvnih ugrušaka

Određene osobe imaju povećan rizik od stvaranja krvnih ugrušaka, i primjena ljekova poput Elmopaga kod njih može da dodatno poveća ovaj rizik. Iznenadno začepljenje krvnog suda krvnim ugruškom je povremeno neželjeno dejstvo, koje se javlja kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek.

Odmah potražite medicinsku pomoć ako Vam se jave znaci i simptomi krvnog ugruška, poput:

• otoka, bola, toplote, crvenila ili osjetljivosti u jednoj nozi;
• iznenadni nedostatak vazduha, naročito ako je praćen oštrim bolom u grudima ili ubrzanim disanjem;
• bol u stomaku, uvećan stomak, krv u stolici.

Problemi sa jetrom

Lijek Elmopag može izazvati promjene u parametrima analize krvi, koje mogu biti znaci oštećenja jetre. Poremećaji jetre (povećane vrijednosti enzima jetre u krvi) su česti i mogu se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek. Ostali poremećaji jetre spadaju u povremena neželjena dejstva, koja se javljaju kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek.

Ako Vam se javi neki od sljedećih znakova i simptoma oštećenja jetre:

• žuta prebojenost kože ili bionjača (žutica);
• neobično tamna prebojenost urina;

→ odmah se javite ljekaru.

Krvarenje ili pojava modrica nakon prekida terapije

U periodu od dvije nedjelje od prekida primjene lijeka Elmopag, broj trombocita u krvi će najvjerovatnije pasti na vrijednost prije započinjanja terapije. Smanjen broj trombocita može povećati rizik od krvarenja ili pojave modrica. Vaš ljekar će kontrolisati broj trombocita najmanje 4 nedjelje nakon prekida primjene lijeka Elmopag.

→ Obavestite Vašeg ljekara ako se nakon prekida terapije lijekom Elmopag jave krvarenje ili modrice.

Kod nekih osoba se, nakon prekida primjene peginterferona, ribavirina i lijeka Elmopag, može javiti krvarenje u digestivnom sistemu. Simptomi krvarenja obuhvataju:

• crnu stolicu poput katrana (promjena boje stolice je povremeno neželjeno dejstvo i može se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek);
• krv u stolici;
• povraćanje krvi ili sadržaja poput taloga kafe.

→ Odmah se javite ljekaru ako se javi neki od ovih simptoma.

Sljedeća neželjena dejstva su prijavljena tokom primjene lijeka Elmopag kod odraslih pacijenata sa ITP-om:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• obična prehlada;
• mučnina;
• proliv;
• kašalj;
• infekcije nosa, sinusa, grla i gornjih disanjnih puteva (infekcije gornjeg respiratornog trakta);
• bol u leđima.

Veoma česta neželjena dejstva koja se detektuju analizama krvi

• povećanje enzima jetre (alanin aminotransferaze (ALT)).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• bol u mišićima, grčevi i slabost mišića;
• bol u kostima;
• obilna menstruacija;
• bol u grlu i otežano gutanje;
• poremećaji oka, uključujući suvo oko, bol u oku i zamućen vid;
• povraćanje;
• grip;
• herpes;
• upala pluća;
• iritacija i otok sinusa;
• otok i infekcija krajnika;
• infekcija pluća, sinusa, nosa i grla;
• zapaljenje desni;
• gubitak apetita;
• osjećaj peckanja, bockanja ili utrnulosti;
• smanjen osjećaj dodira;
• pospanost;
• bol u uhu;
• bol, otok i osjetljivost jedne noge (uglavnom u predjelu listova) sa osjećajem toplote zahvaćenog područja (znaci krvnog ugruška duboke vene);
• ograničen otok ispunjen krvlju iz povređenog krvnog suda (hematom);
• naleti vrućine;
• problemi u ustima, uključujući suva usta, bol u usnoj duplji, osetljivost jezika, krvarenje desni, ranice u ustima;
• curenje iz nosa;
• zubobolja;
• bol u stomaku;
• poremećaj funkcije jetre;
• promjene na koži, uključujući prekomjerno znojenje, uzdignut osip praćen svrabom, crveni tačkasti osip, promjene u izgledu kože;
• gubitak kose;
• urin pjenastog izgleda (znak proteina u urinu);
• povišena tjelesna temperatura, osjećaj vrućine;
• bol u grudima;
• osjećaj slabosti;
• problemi sa spavanjem, depresija;
• migrena;
• narušen vid;
• vrtoglavica;
• gasovi.

Česta neželjena dejstva koja se detektuju analizama krvi

• smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca (anemija);
• smanjenje broja trombocita (trombocitopenija);
• smanjenje broja bijelih krvnih zrnaca;
• smanjenje hemoglobina;
• povećanje broja eozinofila;
• povećanje broja bijelih krvnih zrnaca (leukocitoza);
• povećanje mokraćne kisjeline;
• smanjenje koncentracije kalijuma;
• povećanje kreatinina;
• povećanje alkalne fosfataze;
• povećanje enzima jetre (aspartat aminotransferaze (AST));
• povećanje bilirubina u krvi (jedinjenje koje sintetiše jetra);
• povećanje određenih proteina.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• alergijska reakcija;
• prekid snabdjevanja srca kisjeonikom;
• iznenadni nedostatak vazduha, naročito ako je praćen oštrim bolom u grudima ili ubrzanim disanjem, što može biti znak stvaranja krvnog ugruška u plućima (vidjeti dio „Povećan rizik od stvaranja krvnih ugrušaka“ u tekstu iznad);
• gubitak funkcije dijela pluća, izazvan blokadom plućne arterije;
• bol, otok i/ili crvenilo oko vene, što može biti znak stvaranja krvnog ugruška u veni;
• žuta prebojenost kože i/ili bol u stomaku, što može biti znak blokade žučnih puteva, lezija jetre ili oštećenja jetre usljed zapaljenja (vidjeti dio „Problemi sa jetrom“ u tekstu iznad);
• oštećenje jetre izazvano primjenom lijeka;
• ubrzan rad srca, nepravilni otkucaji srca, plavičasta prebojenost kože, poremećaji srčanog ritma (produženje QT intervala), što može biti znak poremećaja srca i krvnih sudova;
• krvni ugrušak;
• crvenilo lica;
• bolan otok zglobova, izazvan povećanjem mokraćne kiseline (giht);
• nedostatak zainteresovanosti, promjene raspoloženja, plakanje koje je teško zaustaviti ili se javlja iznenada;
• poremećaj ravnoteže, govora i nervnih funkcija, drhtanje;
• bolne ili abnormalne senzacije kože;
• paraliza jedne strane tijela;
• migrena sa aurom;
• oštećenje nerava;
• proširivanje ili otok krvnih sudova koji dovode do glavobolje;
• problemi sa očima, uključujući pojačano stvaranje suza, zamućenje očnog sočiva (katarakta), krvarenje u retini, suve oči;
• problemi sa nosem, grlom i sinusima, problemi sa disanjem u toku spavanja;
• plikovi u ustima i grlu;
• gubitak apetita;
• problemi sistema za varenje, uključujući ubrzan rad crijeva, trovanje hranom, krv u stolici, povraćanje krvi;
• rektalno krvarenje, promjene boje stolice, nadutost stomaka, zatvor;
• problemi usne duplje, uključujući bol ili plikove u ustima, bol u jeziku, krvarenje iz desni, nelagodnost u ustima;
• opekotine od sunca;
• osjećaj vrućine, osjećaj nemira;
• crvenilo ili otok oko rane;
• krvarenje na mjestu ulaska katetera u kožu;
• osjećaj stranog tijela;
• problemi sa bubrezima, uključujući zapaljenje bubrega, prekomjerno mokrenje u toku noći, slabost bubrega, prisustvo bijelih krvnih zrnaca u urinu;
• hladan znoj;
• opšti osjećaj slabosti;
• infekcija kože;
• promjene na koži, uključujući promjenu boje, ljuštenje, crvenilo, svrab i znojenje;
• mišićna slabost;
• kancer debelog crijeva.

Povremena neželjena dejstva koja se detektuju analizama krvi

• promjene oblika crvenih krvnih zrnaca;
• prisustvo nezrelih formi bijelih krvnih zrnaca, što može biti znak određenih bolesti;
• povećan broj trombocita;
• smanjenje koncentracije kalcijuma;
• smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca (anemija), izazvano prekomjernom razgradnjom crvenih krvnih zrnaca (hemolitična anemija);
• povećanje broja mijelocita;
• povećanje broja trakastih neutrofila;
• povećanje uree u krvi;
• povećanje proteina u urinu;
• povećanje albumina u krvi;
• povećanje ukupnih proteina;
• smanjenje albumina u krvi;
• povećanje pH urina;
• povećanje hemoglobina.

Sljedeća neželjena dejstva su prijavljena tokom terapije lijekom Elmopag kod djece (uzrasta 1 do 17 godina) sa ITP-om:

Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno, obavijestite ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 dece koji uzimaju lijek):

• infekcije nosa, sinusa, grla i gornjih disanjnih puteva (infekcije gornjeg respiratornog trakta);
• proliv;
• bol u stomaku;
• kašalj;
• visoka temperatura;
• mučnina.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 djece koji uzimaju lijek):

• problemi sa spavanjem (nesanica);
• zubobolja;
• bol u nosu i grlu;
• svrab, curenje ili zapušen nos;
• bol u grlu, curenje iz nosa, zapušen nos i kijanje;
• problemi usne duplje, uključujući suva usta, bol u ustima, osjetljivost jezika, krvarenje desni, ranice u ustima.

Sljedeća neželjena dejstva su prijavljena tokom terapije lijekom Elmopag u kombinaciji sa peginterferonom i ribavirinom kod pacijenata sa HCV:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• glavobolja;
• gubitak apetita;
• kašalj;
• mučnina, proliv;
• bol, slabost u mišićima;
• svrab;
• umor;
• groznica;
• prekomjeran gubitak kose;
• osjećaj slabosti;
• bolest slična gripu;
• otok šaka ili stopala;
• drhtavica.

Veoma česta neželjena dejstva koja se detektuju analizama krvi

• smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca (anemija).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• infekcije urinarnog sistema;
• zapaljenje nazalnih puteva, grla i usne duplje, simptomi slični gripu, suva usta, bolno ili zapaljeno grlo, zubobolja;
• gubitak težine;
• poremećaji sna, pretjerana pospanost, depresija, anksioznost;
• vrtoglavica, problemi sa pažnjom i pamćenjem, promjene raspoloženja;
• smanjenje moždane funkcije i oštećenje jetre;
• peckanje ili utrnulost šaka ili stopala;
• groznica, glavobolja;
• problemi sa očima, uključujući zamućenje sočiva (katarakta), suvo oko, male, žute mrlje u retini, žuta prebojenost bionjača;
• krvarenje u retini;
• vrtoglavica;
• brzi ili nepravilni otkucaji srca (palpitacije), nedostatak daha;
• produktivni kašalj, curenje iz nosa, grip, herpes, bol u grlu i tokom gutanja;
• problemi sistema za varenje, uključujući povraćanje, bol u stomaku, otežano varenje, zatvor, nadutost stomaka, poremećaje ukusa, hemoroide, nelagodnost u stomaku, oticanje krvnih sudova i krvarenje u guši (jednjaku);
• zubobolja;
• problemi sa jetrom, uključujući tumor jetre, žutu prebojenost kože i bionjača (žutica), oštećenje jetre usljed primjene lijeka (vidjeti dio „Problemi sa jetrom“ u tekstu iznad);
• promjene na koži, uključujući osip, suvoću kože, ekcem, crvenilo kože, svrab, prekomjerno znojenje, neuobičajene izrasline na koži, gubitak kose;
• bol u zglobovima, leđima, kostima, ekstremitetima (rukama, nogama, šakama ili stopalima), grčevi u mišićima;
• razdražljivost, opšti osjećaj slabosti, kožne reakcije u vidu crvenila ili otoka i bola na mjestu primjene injekcije, bol i nelagodnost u grudima, zadržavanje tečnosti u tijelu ili ekstremitetima koje dovodi do otoka;
• infekcije nosa, sinusa, grla i gornjih disajnih puteva, obična prehlada (infekcije gornjeg respiratornog trakta), zapaljenje sluznice bronhija;
• depresija, anksioznost, poremećaji spavanja, nervoza.

Česta neželjena dejstva koja se detektuju analizama krvi

• povećane vrijednosti šećera (glukoze) u krvi;
• smanjenje broja bijelih krvnih zrnaca;
• smanjenje broja neutrofila;
• smanjenje albumina u krvi;
• smanjenje hemoglobina;
• povećanje bilirubina u krvi (supstanca koju stvara jetra);
• promjene enzima uključenih u kontrolu zgrušavanja krvi.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• bol pri mokrenju;
• poremećaji srčanog ritma (produženje QT intervala);
• stomačni virus (gastroenteritis), bol u grlu;
• plikovi u ustima, zapaljenje želuca;
• promjene na koži, uključujući promjene boje, ljuštenje, crvenilo, svrab, kožne lezije i noćno znojenje;
• krvni ugrušci u veni jetre (sa mogućim oštećenjem jetre ili sistema za varenje);
• abnormalno stvaranje ugrušaka u malim krvnim sudovima sa insuficijencijom bubrega;
• osip, stvaranje modrica na mjestu injekcije, nelagodnost u grudima;
• smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca (anemija) praćeno prekomjernom razgradnjom crvenih krvnih zrnaca (hemolitična anemija);
• zbunjenost, uznemirenost;
• insuficijencija jetre.

Sljedeća neželjena dejstva su prijavljena tokom terapije lijekom Elmopag kod pacijenata sa teškom aplastičnom anemijom (TAA):

Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno, obavijestite ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• kašalj;
• glavobolja;
• bol u ustima i grlu;
• proliv;
• mučnina;
• bol u zglobovima (artralgija);
• bol u ekstremitetima (rukama, nogama, šakama i stopalima);
• vrtoglavica;
• osjećaj jakog umora;
• groznica;
• drhtavica;
• svrab u očima;
• plikovi u ustima;
• krvarenje desni;
• bol u stomaku;
• grčevi mišića.

Veoma česta neželjena dejstva koja se detektuju analizama krvi

• abnormalne promjene ćelija koštane srži;
• povećanje enzima jetre (aspartat aminotransferaze (AST)).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• anksioznost;
• depresija;
• osjećaj hladnoće;
• osjećati se loše;
• problemi sa očima, uključujući probleme sa vidom, zamućen vid, zamućenje očnog sočiva (katarakta), tačkice ili naslage u oku (plutajuće čestice u staklastom tijelu), suvo oko, svrab oka, žuta prebojenost beonjača ili kože;
• krvarenje iz nosa;
• problemi sistema za varenje, uključujuči otežano gutanje, bol u ustima, otok jezika, povraćanje, gubitak apetita, bol/nelagodnost u stomaku, gasovi, nadutost stomaka, zatvor, poremećaj rada crijeva koji dovodi do zatvora, nadutosti, proliva i/ili gore navedenih simptoma, promjene u boji stolice;
• nesvjestica;
• promjene na koži uključujući male crvene ili ljubičaste tačkice nastale usljed krvarenja u koži (petehije), osip, svrab, koprivnjača, lezije kože;
• bol u leđima;
• bol u mišićima;
• bol u kostima;
• slabost (astenija);
• otok donijh ekstremiteta usljed nakupljanja tečnosti;
• abnormalna boja urina;
• prekid u snabdevanju slezine krvlju (infarkt slezine);
• curenje iz nosa.

Česta neželjena dejstva koja se detektuju analizama krvi

• povećanje enzima usljed razgradnje mišića (kreatin fosfokinaza);
• nakupljanje gvožđa u organizmu (preopterećenje gvožđem);
• smanjenje šećera u krvi (hipoglikemija);
• povećanje bilirubina u krvi (supstanca koju stvara jetra);
• smanjenje broja bijelih krvnih zrnaca.

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)

• promjene boje kože;
• zatamnjenje kože;
• oštećenje jetre usljed primjene lijeka.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Elmopag

Aktivna supstanca je eltrombopag.

Elmopag 25 mg, film tableta:

Jedna film tableta sadrži 25 mg eltrombopaga (u obliku eltrombopag olamina).

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete:

Magnezijum stearat; manitol (E421); celuloza, mikrokristalna; povidon; natrijum skrob glikolat (tip A), hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana.

Film obloga:

Hipromeloza (E464); makrogol 3350 (E1521); titan dioksid (E171); talk (E553b).

Elmopag 50 mg, film tableta:

Jedna film tableta sadrži 50 mg eltrombopaga (u obliku eltrombopag olamina)

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete:

Magnezijum stearat; manitol (E421); celuloza, mikrokristalna; povidon; natrijum skrob glikolat (tip A), hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana.

Film obloga:

Hipromeloza (E464); makrogol 3350 (E1521); titan dioksid (E171); talk (E553b); gvožđe oksid crveni (E172); gvožđe oksid, žuti (E172); Indigo Carmine (E132).

Kako izgleda lijek Elmopag i sadržaj pakovanja

Elmopag 25 mg, film tableta:

Bijele, okrugle, bikonveksne, film tablete, sa oznakom „25“ sa jedne strane i prečnika oko 7,1 mm.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Alu/PVC/Alu blister, sa 7 film tableta.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera (ukupno 28 tableta) i Uputstvo za lijek.

Elmopag 50 mg, film tableta:

Smeđe, okrugle, bikonveksne, film tablete, sa oznakom „50“ sa jedne strane i prečnika oko 9,6 mm.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Alu/PVC/Alu blister, sa 7 film tableta.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera (ukupno 28 tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

GLK pharma d.o.o. Podgorica,

ul. Svetozara Markovića br. 46, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

ELPEN Pharmaceutical Co., Inc.

Marathonos Ave. 95, Pikermi Attiki, 19009, Grčka

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Elmopag, film tableta, 25 mg, blister, 28 film tableta: 2030/23/3834 – 8846 od 09.10.2023. godine

Elmopag, film tableta, 50 mg, blister, 28 film tableta: 2030/23/3835 – 8845 od 09.10.2023. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Oktobar, 2023. godine