REBETOL® 200mg kapsula, tvrda

Trojna terapija

Rebetol, u kombinaciji sa boceprevirom i peginterferonom alfa-2b, je indikovan za liječenje hroničnog hepatitisa C sa virusnim genotipom 1 kod odraslih pacijenata (uzrasta od 18 godina i stariji) sa kompenzovanim oboljenjem jetre koji prethodno nijesu liječeni ili kod kojih je prethodna terapija bila neuspješna.

Kada se Rebetol primjenjuje u kombinaciji sa boceprevirom i peginterferonom alfa-2b, treba detaljno proučiti Sažetak karakteristika lijeka za ove ljekove.

Dvojna terapija

Rebetol je indikovan za liječenje hroničnog hepatitisa C kod odraslih, djece uzrasta od 3 godine i starije i adolescenata i mora se koristiti isključivo u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b. Rebetol se ne smije upotrebljavati kao monoterapija.

Kada se Rebetol primjenjuje u kombinaciji sa interferonom alfa-2b i peginterferonom alfa-2b, treba detaljno proučiti Sažetak karakteristika lijeka za ove ljekove.

Nema podataka o bezbjednosti ili efikasnosti lijeka Rebetol kada se upotrebljava sa drugim oblicima interferona

(tj. interferonima koji ne pripadaju grupi alfa-2b).

Pacijenti koji prethodno nijesu bili liječeni

Odrasli pacijenti (uzrasta od 18 godina i stariji): Rebetol je indikovan za:

• Trojnu terapiju – u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b i boceprevirom za liječenje hroničnog hepatitisa C sa virusnim genotipom 1 kod odraslih pacijenata sa kompenzovanim oboljenjem jetre.
• Dvojnu terapiju – u kombinaciji sa interferonom alfa-2b ili peginterferonom alfa-2b za liječenje odraslih pacijenata sa hroničnim hepatitisom C koji prethodno nijesu bili liječeni, nemaju dekompenzaciju jetre, imaju povišene vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) i pozitivan nalaz HCV-RNK u serumu.
• Dvojnu terapiju – za liječenje hroničnog hepatitisa C, u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b indikovan je kod odraslih pacijenata sa kompenzovanom cirozom i/ili sa klinički stabilnom koinfekcijom HIV-om (vidjeti poglavlje 4.4).

Dvojna terapija

Pedijatrijski pacijenti (djeca uzrasta od 3 godine i starija i adolescenti): Rebetol je, u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b, namijenjen za liječenje djece uzrasta od 3

godine i starije i adolescenata koji imaju hronični hepatitis C, nijesu bili prethodno liječeni, nemaju dekompenzaciju jetre i imaju pozitivan nalaz HCV-RNK u serumu.

Pri odlučivanju da se liječenje ne odloži do zrelog doba, važno je uzeti u razmatranje da kombinovana terapija indukuje inhibiciju rasta koja može da bude ireverzibilna kod nekih pacijenata. Odluku o liječenju treba donositi od slučaja do slučaja (vidjeti poglavlje 4.4).

Pacijenti kod kojih prethodno liječenje nije bilo uspješno

Odrasli pacijenti: Rebetol je indikovan za:

• Trojnu terapiju – u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b i boceprevirom za liječenje odraslih pacijenata sa hroničnim hepatitisom C sa virusnim genotipom 1 i sa kompenzovanim oboljenjem jetre.
• Dvojnu terapiju – u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b, za liječenje pacijenata sa hroničnim hepatitisom C kod kojih prethodno liječenje kombinovanom terapijom interferonom alfa (pegilovanim ili nepegilovanim) i ribavirinom ili monoterapijom interferonom alfa nije bilo uspješno (vidjeti poglavlje 5.1).
• Dvojnu terapiju – u kombinaciji sa interferonom alfa-2b, za liječenje pacijenata sa hroničnim hepatitisom C koji su imali odgovor na prethodnu monoterapiju interferonom alfa (uz normalizaciju ALT na kraju liječenja), ali kod kojih je nakon tog liječenja nastupio relaps.

Liječenje bi trebalo da započne i nadgleda ljekar sa iskustvom u liječenju pacijenata sa hroničnim hepatitisom C.

Rebetol mora da se primjenjuje u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b (dvojna terapija), ili u kombinaciji sa boceprevirom i peginterferonom alfa-2b (trojna terapija) kod odraslih pacijenata sa hroničnim hepatitisom C sa virusnim genotipom 1.

Proučiti Sažetak karakteristika lijeka za boceprevir, peginterferon alfa-2b ili interferon alfa-2b u vezi informacija o propisivanju specifičnim za te ljekove.

Doza koja se primjenjuje

Doza lijeka Rebetol određuje se na osnovu tjelesne mase pacijenta. Rebetol kapsule primjenjuju se peroralno svaki dan u dvije podijeljene doze (ujutro i uveče) uz obrok.

Odrasli pacijenti:

Doza lijeka Rebetol određuje se na osnovu tjelesne mase pacijenta (Tabela 1).

Rebetol se mora uzimati u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b (1,5 mikrograma/kg nedjeljno) ili interferonom alfa-2b (3 miliona internacionalnih jedinica [mil.i.j.] tri puta nedjeljno). Izbor terapijske kombinacije zavisi od osobina pacijenata. Primijenjena kombinacija bi trebalo da se odabere na osnovu očekivane efikasnosti i bezbjednosti kombinacije za pojedinog pacijenta (vidjeti poglavlje

- preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu koja je navedena u poglavlju 6.1,

- trudnoća (vidjeti poglavlja 4.4, 4.6 i 5.3). Liječenje lijekom Rebetol se ne smije započeti ukoliko se ne dobije

negativan rezultat testa na trudnoću neposredno prije početka liječenja.

- dojenje,

- teško srčano oboljenje u anamnezi, uključujući nestabilno ili neliječeno srčano oboljenje u prethodnih 6

mjeseci (vidjeti poglavlje 4.4),

- teške, iscrpljujuće bolesti,

- hronična insuficijencija bubrega, pacijenti sa klirensom kreatinina <50 ml/min i/ili pacijente na hemodijalizi,

- teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klasifikacija B ili C) ili dekompenzovana ciroza jetre,

- hemoglobinopatije (npr. talasemija, anemija srpastih ćelija),

- uvođenje liječenja peginterferonom alfa-2b kontraindikovano je kod pacijenata sa koinfekcijom HCV-om

i HIV-om koji imaju cirozu i Child-Pugh skor ≥6.

Djeca i adolescenti:

- postojeći ili teški psihijatrijski poremećaj u anamnezi, posebno teška depresija, sucidalne misli ili pokušaj samoubistva.

Kod istovremene primjene peginterferona alfa-2b ili interferona alfa-2b:

- autoimuni hepatitis; ili autoimuna bolest u anamnezi.

Psihijatrijski poremećaji i bolesti centralnog nervnog sistema (CNS):

Kod nekih pacijenata su primijećena teška neželjena dejstva na centralni nervni sistem, posebno depresija, suicidalne misli i pokušaj samoubistva za vrijeme liječenja lijekom Rebetol i peginerferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b, ali i nakon prekida liječenja, uglavnom tokom šestomjesečnog perioda praćenja. Kod djece i adolescenata liječenih lijekom Rebetol u kombinaciji sa interferonom alfa-2b suicidalne misli ili pokušaji samoubistva zabilježeni su češće nego kod odraslih pacijenata (2,4% prema 1%), i to tokom liječenja i tokom šestomjesečnog perioda praćenja nakon završetka liječenja. Kao i kod odraslih pacijenata, kod djece i adolescenata opisana su i druga psihijatrijska neželjena dejstva (npr. depresija, emocionalna nestabilnost i somnolencija). Druga dejstva na centralni nervni sistem, uključujući agresivno ponašanje (ponekad usmjereno protiv drugih poput ubilačkih ideja), bipolarni poremećaji, manija, konfuzija i promjene psihičkog stanja primijećeni su kod pacijenata liječenih alfa interferonima. Pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućnosti pojave znakova ili simptoma psihijatrijskih poremećaja. Ako se takvi simptomi pojave, odgovorni ljekar treba imati na umu moguću ozbiljnost tih neželjenih dejstava i razmotriti potrebu za odgovarajućim liječenjem. Ako simptomi psihijatrijskih poremećaja traju ili se pogoršavaju, ili se ustanove suicidalne misli, preporučuje se prekid liječenja lijekom Rebetol i peginterferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b i praćenje pacijenta, a po potrebi osigurati intervenciju psihijatra.

Pacijenti sa postojećim ili u anamnezi zabilježenim teškim psihijatrijskim poremećajima:

Ako je procijenjeno da je liječenje lijekom Rebetol i peginterferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b neophodno kod pacijenata sa postojećim ili u anamnezi zabilježenim teškim psihijatrijskim poremećajima, liječenje se može započeti isključivo nakon što se psihijatrijski poremećaj individualno dijagnostički i terapijski zbrine.

- Primjena lijeka Rebetol i interferona alfa-2b ili peginterferona alfa-2b kontraindikovana je kod djece i adolescenata sa postojećim ili prethodnim teškim psihijatrijskim poremećajima (vidjeti poglavlje 4.3).

Pacijenti sa bolestima zavisnosti:

Kod pacijenata sa HCV infekcijom koji imaju prateću bolest zavisnosti (od alkohola, kanabisa, itd.) postoji povišen rizik od nastanka ili pogoršanja već postojećih psihijatriskih poremećaja prilikom primjene alfa interferona. Ako se procijeni da je terapija alfa interferonom kod ovih pacijenata neophodna, prisustvo psihijatriskog komorbiditeta i potencijal od zloupotrebe drugih supstanci treba pažljivo procijeniti i zbrinuti prije započinjanja terapije. Ukoliko je neophodno, treba razmotriti interdisciplinarni pristup i uključiti psihijatra i specijalistu za bolesti zavisnosti radi procjene, liječenja i praćenja pacijenta. Pacijente treba pažljivo pratiti tokom terapije, pa i nakon prekida terapije. Preporučuje se rana intervencija pri ponovnoj pojavi ili nastanku psihijatrijskih poremećaja i bolesti zavisnosti.

Rast i razvoj (djeca i adolescenti)

Gubitak tjelesne mase i inhibicija rasta su bili česti tokom liječenja kombinovanom terapijom interferon (standardni ili pegilovani)/ribavirin u trajanju do 48 nedjelja kod pacijenata od 3 do 17 godina. Dostupni podaci o dužem liječenju djece kombinovanom terapijom pegilovani interferon/ribavirin ukazuju na značajno smanjenje rasta. 32% (30/94) ispitanika pokazalo je > 15% smanjenje u visini za uzrast 5 godina nakon završetka terapije (vidjeti poglavlje 4.8 i 5.1).

Dostupni podaci o dužem liječenju djece kombinovanom terapijom standardni interferon/ribavirin takođe ukazuju na značajno smanjenje rasta (> 15% smanjenje u visini) kod 21% (n=20) djece uprkos činjenici da nijesu na terapiji više od 5 godina. Kod četrnaestoro od ove djece je bila poznata maksimalna visina u odraslom dobu i pokazano je da se kod dvanaestoro nastavio sa ispoljavanjem deficita rasta ˃ 15 procenata, 10 do 12 godina nakon završetka terapije.

Pojedinačni slučajevi procjene korist/ rizik kod djece:

Očekivanu korist liječenja bi trebalo pažljivo procijeniti u odnosu na bezbjednosne rizike zapažene kod djece i adolescenata tokom kliničkih istraživanja (vidjeti poglavlja 4.8 i 5.1).

- Veoma je važno uzeti u obzir da kombinovana terapija indukuje inhibiciju rasta koja je kod nekih pacijenata dovela do smanjene visine.

- Rizik bi trebalo procijeniti u odnosu na karakteristike bolesti kod djeteta, kao što je dokaz o napredovanju bolesti (značajna fibroza), komorbiditeti koji mogu negativno uticati na tok bolesti (kao što je istovremena HIV infekcija), kao i prognostički faktori odgovora (HCV genotip i opterećenje virusom).

Kada god je moguće dijete bi trebalo liječiti nakon rasta u pubertetu, u cilju smanjivanja rizika od inhibicije rasta. Iako su podaci ograničeni nijesu zabilježeni dokazi o dugoročnom dejstvu na polno sazrijevanje u petogodišnjoj obzervacionoj studiji praćenja.

Na osnovu rezultata kliničkih ispitivanja, primjena ribavirina kao monoterapije nije efikasna i Rebetol se ne smije upotrebljavati sâm. Bezbjednost i efikasnost kombinovane terapije utvrđena je isključivo primjenom ribavirina zajedno sa peginterferonom alfa-2b ili interferon alfa-2b rastvorom za injekcije.

Kod svih pacijenata uključenih u određena ispitivanja hroničnog hepatitisa C urađena je biopsija jetre prije uključenja u ispitivanje, premda se u određenim slučajevima (npr. kod pacijenata sa infekcijom genotipovima 2 i 3), liječenje može sprovesti i bez prethodne patohistološke potvrde bolesti. O neophodnosti biopsije jetre prije početka liječenja treba odlučiti na osnovu važećih terapijskih smjernica.

Hemoliza: Sniženje koncentracije hemoglobina na <10 g/dl primijećeno je kod do 14% odraslih pacijenata i 7% djece i adolescenata liječenih lijekom Rebetol u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b u kliničkim ispitivanjima. Iako ribavirin nema direktno dejstvo na kardiovaskularni sistem, anemija povezana sa lijekom Rebetolo može dovesti do oštećenja srčane funkcije ili pogoršanja simptoma koronarne bolesti, ili oboje. Zato se Rebetol mora upotrebljavati uz oprez kod pacijenata sa prethodno utvrđenim srčanim oboljenjem (vidjeti poglavlje 4.3). Srčani status se mora procijeniti prije početka liječenja i klinički kontrolisati tokom liječenja; ako nastupi ikakvo pogoršanje, liječenje se mora prekinuti (vidjeti poglavlje 4.2).

Kardiovaskularni sistem: Odrasli pacijenti sa kongestivnom bolešću srca u anamnezi, infarktom miokarda i/ili prethodnom ili postojećom srčanom aritmijom moraju biti pod strogim nadzorom ljekara. Kod pacijenata sa već postojećim srčanim poremećajima preporučuje se EKG (elektrokardiogram) pregled prije i tokom liječenja. Srčane aritmije (primarno supraventrikularne) obično dobro reaguju na standardnu terapiju, ali mogu zahtijevati prekid liječenja. Nema podataka za djecu ili adolescente sa srčanom bolešću u anamnezi.

Akutna preosjetljivost: Ako se razvije reakcija akutne preosjetljivosti (npr. urtikarija, angioedem, bronhokonstrikcija ili anafilaksa), davanje lijeka Rebetol se odmah mora prekinuti i započeti odgovarajuća terapija. Liječenje nije potrebno prekidati u slučaju prolaznih osipa.

Promjene na nivou oka: Ribavirin se koristi u kombinovanoj terapiji sa alfa interferonima. U kombinovanom liječenju sa alfa interferonima zabilježeni su rijetki slučajevi retinopatije uključujući retinalna krvarenja, retinalni eksudat, edem papile, optička neuropatija, okluzija retinalne arterije ili vene koje mogu dovesti do gubitka vida. Svi pacijenti bi trebalo da prođu osnovni oftalmološki pregled. Svakom pacijentu koji se žali na smanjenje ili gubitak vida mora se odmah uraditi detaljan oftalmološki pregled. Pacijentima koji već imaju oftalmološke poremećaje (npr. retinopatije povezane sa dijabetesom ili hipertenzijom) preporučuju se periodični pregledi vida za vrijeme trajanja kombinovanog liječenja sa alfa interferonima. Kod pacijenata kod kojih se razviju novi ili dođe do pogoršanja prethodnih oftalmoloških poremećaja treba prekinuti kombinovano liječenje sa alfa interferonima.

Funkcija jetre: Svaki pacijent kod kojeg se razvije značajni poremećaj funkcije jetre tokom liječenja, mora biti pod strogim nadzorom. Potrebni je prekinuti liječenje kod pacijenata koji razviju produženo vrijeme koagulacije krvi, što može ukazivati na insuficijenciju jetre.

Potencijal za pogoršavanje imunosupresije: U literaturi je zabilježena pojava pancitopenije i supresije kosne srži u toku 3 do 7 nedjelja nakon istovremene primjene peginterferona i ribavirina sa azatioprinom. Ova mijelotoksičnost je bila reverzibilna unutar 4 do 6 nedjelja nakon prekida antivirusne terapije HCV i istovremene primjene azatioprina i nije recidivirala nakon ponovnog uvođenja bilo koje od ove dvije terapije pojedinačno (vidjeti poglavlje 4.5).

Praćenje funkcije štitaste žlijezde kod djece i adolescenata: Kod oko 12% do 21% djece liječene lijekom Rebetol i interferonom alfa-2b (pegilovanim ili nepegilovanim) došlo je do porasta vrijednosti tireoidnog stimulirajućeg hormona TSH. Drugih, približno, 4% djece imalo je prolazno sniženje vrijednosti TSH ispod donje granice normalne vrijednosti. Prije početka liječenja interferonom alfa-2b, mora se odrediti koncentracija TSH, a svaki otkriveni poremećaj u radu štitaste žlijezde mora se liječiti standardnom terapijom. Liječenje interferonom alfa-2b (pegilovanim ili nepegilovanim) može se započeti ako se koncentracija TSH može ljekovima održavati u rasponu normalnih vrijednosti. Opisan je poremećaj rada štitaste žlijezde tokom liječenja lijekom Rebetol i interferonom alfa-2b kao i tokom liječenja lijekom Rebetol i peginterferonom alfa-2b. Ako se utvrdi poremećaj funkcije štitaste žlijezde, potrebno je procijeniti funkciju štitaste žlijezde pacijenta i primijeniti klinički primjereno liječenje. Kod djece i adolescenta potrebno je kontrolisati funkciju štitaste žlijezde svaka 3 mjeseca (npr. TSH).

HIV/HCV koinfekcija:

Mitohondrijska toksičnost i laktička acidoza:

Potreban je oprez kod HIV pozitivnih pacijenata koinficiranih virusom hepatitisa C koji primaju nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NRTI) (posebno ddI i d4T) zajedno sa interferonom alfa-2b i ribavirinom. Kod HIV pozitivne populacije koja prima NRTI, ljekari moraju strogo kontrolisati pokazatelje mitohondijske toksičnosti i laktičke acidoze nakon uvođenja terapije ribavirinom.

Posebno,

- se ne preporučuje istovremeno davanje lijeka Rebetol i didanozina zbog rizika od mitohondrijske toksičnosti (vidjeti poglavlje 4.5).

- treba izbjegavati istovremenu primjenu lijeka Rebetol i stavudina kako bi se smanjio rizik od preklapanja mitohondrijske toksičnosti.

Dekompenzacija jetre kod pacijenata sa koinfekcijom HCV-om i HIV-om i uznapredovalom cirozom:

Koinficirani pacijenti sa uznapredovanom cirozom jetre koji primaju visoko aktivnu antiretrovirusnu terapiju (HAART, Highly Active Anti-retoviral Therapy) mogu biti izloženi povećanom riziku od insuficijencije jetre i smrti. Uvođenje alfa interferona kao monoterapije ili u kombinaciji sa ribavirinom može povećati rizik u ovoj podgrupi pacijenata. Ostali činioci na početku liječenja koinficiranih pacijenata koji mogu biti povezani sa povećanim rizikom od insuficijencije jetre uključuju liječenje didanozinom i povećanu koncentraciju bilirubina u serumu.

Koinficirane pacijente koji primaju i antiretrovirusnu terapiju i terapiju za liječenje hepatitisa treba pažljivo nadgledati, i tokom liječenja im treba određivati Child-Pugh skor. Kod pacijenata kod kojih se razvija dekompenzacija jetre treba odmah prekinuti liječenje hepatitisa i ponovo razmotriti antiretrovirusnu terapiju.

Hematološki poremećaji kod pacijenata sa koinfekcijom HCV-om i HIV-om:

U odnosu na pacijente inficirane samo HCV-om, pacijenti sa koinfekcijom HCV-om i HIV-om koji primaju peginterferon alfa-2b/ribavirin i visoko aktivnu antiretrovirusnu terapiju (HAART) mogu imati povećani rizik od razvoja hematoloških poremećaja (kao što su neutropenija, trombicitopenija i anemija). Premda se većina tih poremećaja može korigovati smanjenjem doze, hematološke parametre u ovoj populaciji pacijenata treba pažljivo nadgledati (vidjeti poglavlje 4.2, dolje navedeno „Laboratorijski testovi“ i poglavlje 4.8).

Pacijenti liječeni ribavirinom i zidovudinom imaju povećani rizik za razvoj anemije pa se zato ne preporučuje istovremena primjena ribavirina sa zidovudinom (vidjeti poglavlje 4.5).

Pacijenti sa niskim brojem CD4:

Kod pacijenata koinficiranih HCV-om i HIV-om, dostupni su ograničeni podaci o efikasnosti i bezbjednosti (N=25) za ispitanike sa brojem CD4 manjim od 200 ćelija /μl. Zato je potreban oprez u liječenju pacijenata sa niskim brojem CD4.

Potrebno je pročitati Sažetke karakteristika lijeka za antiretrovirusne ljekove koji će se uzimati istovremeno sa ljekovima za liječenje HCV kako bi bili upoznati koja su toksična dejstva specifična za svaki pojedini lijek i kako ih tretirati i kolika je mogućnost njihovog preklapanja sa toksičnim dejstvima lijeka Rebetol i peginterferona alfa-2b.

Bolesti zuba i parodoncijuma: Bolesti zuba i parodoncijuma koje mogu dovesti do gubitka zuba zabilježene su kod pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju lijeka Rebetol sa peginterferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b. Uz to, i suvoća usta može imati štetno dejstvo na zube i sluznice usta tokom dugotrajne kombinovane terapije lijeka Rebetol sa peginterferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b. Pacijenti bi trebalo da detaljno peru zube dvaput dnevno i redovno da obavljaju preglede zuba. Neki pacijenti mogu i povraćati. U tom slučaju pacijentima treba savjetovati da nakon povraćanja detaljno isperu usta.

Laboratorijski nalazi: Kod svih pacijenata se, prije početka liječenja, moraju sprovesti standardna hematološka i biohemijska ispitivanja (kompletna krvna slika [KKS], diferencijalna krvna slika, trombociti, elektroliti, serumski kreatinin, testovi funkcije jetre i mokraćna kisjelina). Prihvatljive početne vrijednosti koje se mogu koristiti kao smjernice prije početka liječenja lijekom Rebetol su:

• Hemoglobin Odrasli: ≥12 g/dl (žene); ≥13 g/dl (muškarci)

Djeca i adolescenti: ≥11 g/dl (djevojčice); ≥12 g/dl (dječaci)

• Trombociti ≥100.000/mm3
• Broj neutrofila ≥1.500/mm3

Laboratorijske analize treba raditi u 2. i 4. nedjelji liječenja, a kasnije povremeno, prema kliničkoj potrebi. HCV-RNK bi trebalo određivati periodično tokom trajanja liječenja (vidjeti poglavlje 4.2).

Žene generativne dobi: Kod pacijentkinja se moraju sprovoditi rutinski testovi na trudnoću jedanput mjesečno za vrijeme liječenja i tokom 4 mjeseca nakon prestanka liječenja. Žene čiji partneri uzimaju Rebetol moraju sprovoditi rutinski test na trudnoću jedanput mjesečno za vrijeme liječenja partnera i tokom 7 mjeseci nakon prestanka njegovog liječenja (vidjeti poglavlje 4.6).

Tokom uzimanja lijeka Rebetol, zbog hemolize, može doći do povećanja koncentracije mokraćne kisjeline, zato bi pacijente sa ovom predispozicijom trebalo pažljivo nadgledati zbog mogućeg razvoja gihta.

Primjena kod pacijenata sa rijetkim nasljednim bolestima: Jedna kapsula lijeka Rebetol sadrži 40 mg laktoze. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajima netolerancije galaktoze, nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze ne bi trebalo da uzimaju ovaj lijek.

Ispitivanja interakcija su sprovedena samo kod odraslih pacijenata.

Rezultati in vitro ispitivanja na preparatima mikrozoma jetre ljudi i pacova pokazali su da enzimi citohroma P450 ne posreduju u metabolizmu ribavirina. Ribavirin ne inhibira enzime citohroma P450. Ispitivanja toksičnosti nijesu pokazala da ribavirin indukuje enzime jetre. Zato je potencijal razvoja interakcija vezanih za citohrom P450 minimalan.

Ribavirin, svojim inhibitornim dejstvom na inozin monofosfat dehidrogenazu, može da remeti metabolizam azatioprina, i da dovede do akumulacije 6-metiltioinozin monofosfata (6-MTIMP), koji se povezuje sa mijelotoksičnošću kod pacijenata liječenih azatioprinom. Treba izbjegavati istovremenu primjenu pegilovanih alfa interferona i ribavirina s azatioprinom. U pojedinačnim slučajevima, gdje korist od istovremene primjene ribavirina s azatioprinom opravdava mogući rizik, preporučuje se pažljivo praćenje hematoloških parametara prilikom istovremene primjene azatioprina kako bi se identifikovali znaci mijelotoksičnosti, kada treba prekinuti liječenje sa ovim ljekovima (vidjeti poglavlje 4.4).

Nijesu sprovedena ispitivanja interakcija Rebetola sa drugim ljekovima osim sa peginterferonom alfa-2b, interferonom alfa-2b i antacidima.

Interferon alfa-2b: Nijesu primijećene farmakokinetičke interakcije između lijeka Rebetol i peginterferona alfa-2b ili interferona alfa-2b u farmakokinetičkom ispitivanju sa primjenom višestrukih doza.

Antacidi: Bioraspoloživost ribavirina od 600 mg bila je smanjena prilikom istovremene primjene antacida koji sadrže magnezijum, aluminijum i simetikon; površina ispod krive koncentracija-vrijeme (PIKtf) smanjilo se za 14%. Moguće je da je smanjena bioraspoloživost u ovom ispitivanju bila posljedica odloženog intestinalnog prolaska ribavirina ili promijenjenog pH. Ova se interakcija ne smatra klinički značajnom.

Analozi nukleozida: Primjena analoga nukleozida, samih ili u kombinaciji sa drugim nukleozidima, izazvala je laktičku acidozu. Farmakološki, ribavirin dovodi do porasta fosforilisanih metabolita purinskih nukleozida in vitro. Takvo dejstvo može povećati rizik od nastanka laktičke acidoze prouzrokovane analozima purinskih nukleozida (npr. didanozinom ili abakavirom). Ne preporučuje se istovremena primjena Rebetola i didanozina. Prijavljeni su slučajevi mitohondrijske toksičnosti, posebno laktičke acidoze i pankreatitisa, od kojih su neki imali smrtni ishod (vidjeti poglavlje 4.4).

Pogoršanje anemije uzrokovano ribavirinom zabilježeno je u režimu liječenja HIV infekcije u koji je bio uključen zidovudin; međutim, tačan mehanizam još treba razjasniti. Ne preporučuje se istovremena primjena ribavirina i zidovudina zbog povećanog rizika od razvoja anemije (vidjeti poglavlje 4.4) Ako je već uspostavljena kombinovana antiretrovirusna terapija, treba razmotriti zamjenu zidovudina drugim lijekom. To je posebno važno kod pacijenata koji su prethodno imali anemiju uzrokovanu zidovudinom.

Mogućnost nastanka interakcija postoji u razdoblju od najviše dva mjeseca (pet poluvremena eliminacije ribavirina) nakon prestanka liječenja Rebetolom, zbog dugog poluvremena eliminacije ribavirina (vidjeti poglavlje 5.2).

Nema dokaza o postojanju interakcija između ne-nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze ili inhibitora proteaze.

U literaturi su zabilježeni protivrečni nalazi o istovremenoj primjeni abakavira i ribavirina. Neki podaci ukazuju da pacijenti ko-inficirani HIV-om i HCV-om, koji primaju kombinovanu antiretrovirusnu terapiju koja sadrži abakavir, mogu imati povećan rizik od niže stope odgovora na terapiju pegilovanim interferonom i ribavirinom. Potreban je oprez prilikom istovremene primjene oba lijeka.

Žene u generativnom dobu/ kontracepcija kod muškaraca i žena

Pacijentkinje: Trudnice ne smiju da uzimaju Rebetol (vidjeti poglavlja 4.3 i 5.3). Potrebno je strogo paziti da se izbjegne trudnoća kod pacijentkinja (vidjeti poglavlje 5.3). Liječenje Rebetolom se ne smije započeti dok se ne isključi trudnoća negativnim nalazom testa na trudnoću neposredno prije početka liječenja. Žene u generativnom dobu moraju koristiti pouzdanu kontracepciju za vrijeme liječenja i tokom četiri mjeseca nakon završetka

liječenja; svakog mjeseca tokom navedenog perioda se moraju rutinski raditi testovi na trudnoću. Ako pacijentkinja zatrudni tokom liječenja ili unutar 4 mjeseca po prestanku liječenja, mora biti obaviještena da

ribavirin nosi značajan teratogeni rizik za fetus.

Pacijenti i njihove partnerke: Potrebno je strogo paziti da se izbjegne trudnoća kod žena čiji partneri uzimaju Rebetol (vidjeti poglavlja 4.3 i 5.3). Ribavirin se nakuplja unutar ćelija i vrlo sporo se eliminiše iz organizma. Nije poznato hoće li ribavirin sadržan u spermatozoidima iskazati potencijalno teratogena ili genotoksična dejstva na ljudski embrion/fetus. Iako podaci prikupljeni prospektivnim praćenjem oko 300 trudnoća u kojima je otac primao ribavirin nijesu pokazali povećan rizik od malformacija u poređenju sa opštom populacijom, ni bilo kakvu specifičnu vrstu malformacija, ili pacijenti muškog pola ili njihove partnerke generativne dobi moraju biti upozoreni da koriste efikasnu kontracepciju tokom liječenja lijekom Rebetol i tokom 7 mjeseci nakon završetka liječenja. Muškarce čije su partnerke trudne potrebno je savjetovati da koriste kondome kako bi se prenos ribavirina u tijelo partnerke smanjio na najmanju moguću mjeru.

Trudnoća

Primjena lijeka Rebetol kontraindikovana je tokom trudnoće.

Dojenje:

Nije poznato da li se ribavirin izlučuje u majčino mlijeko. Zbog mogućnosti razvoja neželjenih dejstava kod odojčeta, dojenje se mora prekinuti prije početka liječenja.

Plodnost

Pretklinički podaci

• Plodnost: u ispitivanjima na životinjama, ribavirin je imao reverzibilne učinke na spermatogenezu (vidjeti poglavlje 5.3).
• Teratogenost: ribavirin je pokazao značajan teratogeni i/ili embriocidni potencijal kod svih životinjskih vrsta na kojima su sprovedena odgovarajuća ispitivanja, pri dozama koje su iznosile samo 1/20 doze koja se preporučuje kod ljudi (vidjeti poglavlje 5.3).
• Genotoksičnost: ribavirin indukuje genotoksičnost (vidjeti poglavlje 5.3).

Uticaj lijeka Rebetol na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama je zanemarljiv ili ne postoji. Međutim, peginterferon alfa-2b ili interferon alfa-2b koji se primjenjuju u kombinaciji sa ribavirinom mogu imati uticaj. Zato se pacijenti u kojih se pojavi umor, somnolencija ili smetenost tokom liječenja moraju upozoriti da izbjegavaju vožnju ili rukovanje mašinama.

Odrasli pacijenti:

Trojna terapija

Proučiti sažetak karakteristika lijeka za boceprevir.

Dvojna terapija

Bezbjednost primjene Rebetol kapsula procijenjena je na osnovu podataka prikupljenih u četiri klinička ispitivanja kod pacijenata koji prethodno nijesu bili liječeni interferonom (interferon-naïve pacijenti): u dva ispitivanja proučavan je Rebetol u kombinaciji sa interferonom alfa-2b, i u dva Rebetol u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b.

Kod pacijenata koji se liječe interferonom alfa-2b i ribavirinom zbog relapsa nakon prethodnog liječenja interferonom ili kod onih koji se liječe kraće vrijeme, postoji veća vjerovatnoća da će imati bolji bezbjednosni profil nego što je dalje opisano.

U Tabeli 4 prikazana su neželjena dejstva iz kliničkih ispitivanja sprovedenih kod odraslih pacijenata koji prethodno nijesu bili liječeni interferonom, kod kojih je liječenje trajalo 1 godinu, kao i tokom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet. Određeni broj neželjenih dejstava, uopšte pripisanih interferonskoj terapiji, ali zabilježenih u sklopu liječenja hepatitisa C (u kombinaciji sa ribavirinom), takođe je naveden kao referenca u Tabeli 4. Takođe, vezano za neželjena dejstva koja mogu biti povezana sa monoterapijom interferonom, potrebno je pogledati Sažetak karakteristika lijeka za pegilovani interferon alfa-2b i interferon alfa-2b. Neželjena dejstva su razvrstana prema sistemima organa i učestalosti pojavljivanja u sljedeće kategorije: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do < 1/10), povremeno (≥1/1000 do < 1/100), rijetko (≥1/10.000 do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10.000), nepoznata učestalost. Neželjena dejstva u pojedinoj grupi učestalosti prikazana su po opadajućoj ozbiljnosti.

* Kako se ribavirin uvijek propisuje u kombinaciji sa alfa interferonom, navedena neželjena dejstva, uključujući iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet, ne omogućavaju tačnu kvantifikaciju učestalosti. Gore navedena učestalost je iz kliničkih studija u kojima je ribavirin korišćen u kombinaciji sa interferonom alfa-2b (pegilovanim ili nepegilovanim).

Smanjenje koncentracije hemoglobina za >4 g/dl primijećeno je kod 30% pacijenata liječenih lijekom Rebetol i peginterferonom alfa-2b i 37% pacijenata liječenih lijekom Rebetol i interferonom alfa-2b. Koncentracije hemoglobina pale su na vrijednosti ispod 10 g/dl u do 14% odraslih pacijenata i 7% djece i adolescenata liječenih lijekom Rebetol u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b.

U većini slučajeva anemija, neutropenija i trombocitopenija su bile blage (SZO stepen 1 ili 2). Bilo je slučajeva teže neutropenije kod pacijenata liječenih lijekom Rebetol u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b (SZO stepen 3: 39 od 186 [21%]; i SZO stepen 4: 13 od 186 [7%]; SZO stepen 3 leukopenije takođe je opisan kod 7% liječenih pacijenata u ovoj grupi.

Kod nekih pacijenata liječenih lijekom Rebetol u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b tokom kliničkih ispitivanja primijećeno je povećanje vrijednosti mokraćne kisjeline i indirektnog bilirubina povezano sa hemolizom, ali su se te vrijednosti vratile na početne vrijednosti do kraja četvrte nedjelje po završetku liječenja. Među pacijentima sa povišenim vrijednostima mokraćne kisjeline, veoma mali broj onih koji su liječeni kombinovanom terapijom razvilo je kliničku sliku gihta, a kod nijednog od tih pacijenata nije bilo potrebno modifikovati liječenje ili isključiti pacijenta iz ispitivanja.

Pacijenti sa koinfekcijom HCV-om i HIV-om:

Kod pacijenata sa koinfekcijom HCV-om i HIV-om koji primaju Rebetol u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b, druga neželjena dejstva (koja nijesu bile zabilježena kod pacijenata sa monoinfekcijom) zabilježena u ispitivanjima sa učestalošću od >5% uključivala su oralnu kandidijazu (14%), stečenu lipodistrofiju (13%), smanjeni broj CD4 limfocita (8%), smanjeni apetit (8%), povišenu gama-glutamiltransferazu (9%), bol u leđima (5%), povećane vrijednosti amilaze u krvi (6%), povećane vrijednosti mliječne kisjeline u krvi (5%), citolitički hepatitis (6%), povećane vrijednosti lipaze (6%) i bol u udovima (6%).

Mitohondrijska toksičnost:

Mitohondrijska toksičnost i laktoacidoza zabilježena su kod HIV pozitivnih pacijenata koji su primali NRTI i dodatnu terapiju ribavirinom zbog koinfekcije HCV-om (vidjeti poglavlje 4.4).

Laboratorijske vrijednosti kod pacijenta sa koinfekcijom HCV-om i HIV-om:

Premda su se hematološka toksična dejstva, poput neutropenije, trombocitopenije i anemije, javljala češće kod pacijenata sa koinfekcijom HCV-om i HIV-om, većina njih je korigovana modifikacijom doze, a rijetko je trebaloranije prekinuti liječenje (vidjeti poglavlje 4.4). Hematološki poremećaji zabilježeni su češće kod pacijenata koji suprimali Rebetol u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b nego kod pacijenata koji su primali Rebetol u kombinaciji sa interferonom alfa-2b. U ispitivanju br. 1 (vidjeti poglavlje 5.1), smanjenje apsolutnog broja neutrofila ispod vrijednosti od 500 ćelija/mm3 zabilježeno je kod 4% (8/194) pacijenata, a smanjenje broja trombocita ispod 50.000/mm3 opaženo je kod 4% (8/194) pacijenata koji su primali Rebetol u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b. Anemija (hemoglobin <9,4 g/dl) zabilježena je kod 12% (23/194) pacijenata liječenih lijekom Rebetol u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b.

Smanjenje broja CD4 limfocita:

Liječenje lijekom Rebetol u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b bilo je povezano sa smanjenjem apsolutnog broja CD4+ limfocita u prve 4 nedjelje bez smanjenja procenta CD4+ limfocita. Smanjenje broja CD4+ limfocita bilo je reverzibilno nakon smanjenja doze ili prestanka liječenja. Upotreba lijeka Rebetol u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b nije imala vidljivih negativnih dejstava na kontrolu viremije HIV-a tokom liječenja ili praćenja pacijenta.

Dostupni su ograničeni podaci o bezbjednosti (N=25) za pacijente sa koinfekcijom kod kojih je broj CD4+ limfocita <200/μl (vidjeti poglavlje 4.4).

Potrebno je pročitati Sažetke karakteristika lijeka za antiretrovirusne ljekove koje će pacijent uzimati istovremeno sa terapijom za liječenje hepatitisa kako bi saznali koja su toksična dejstva specifična za pojedini lijek, kako ih tretirati kao i kako se preklapaju sa toksičnim dejstvima lijeka Rebetol u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b.

Pedijatrijska populacija (samo dvojna terapija):

U kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b

U kliničkim ispitivanjima kod 107 djece ili adolescenata uzrasta od 3 do 17 godina liječenih kombinovanom terapijom peginterferona alfa-2b i lijeka Rebetol, bilo je neophodno prilagoditi dozu kod 25% pacijenata, najčešće zbog anemije, neutropenije i gubitka tjelesne mase. Uopšteno, profil neželjenih dejstava kod djece i adolescenata bio je sličan onim zabilježenim kod odraslih, premda postoji specifični oprez kod pedijatrijske populacije zbog inhibicije rasta . Tokom liječenja do 48 nedjelja pegilovanim interferonom alfa-2b i lijekom Rebetol primijećena je inhibicija rasta koja je dovela do smanjene visine kod nekih pacijenata (vidjeti poglavlje 4.4). Gubitak tjelesne mase i inhibicija rasta su bili veoma česti tokom liječenja ( na kraju liječenja, prosječno smanjenje tjelesne mase i visine u procentima je bilo 15 % odnosno 8% respektivno) dok je brzina rasta bila smanjena (manje od trećeg percentila kod 70% pacijenata).

Na kraju 24 nedjelje perioda praćenja nakon terapije, prosječno smanjenje tjelesne mase i visine u percentilima je bilo i dalje 3percentila i 7percentila, respektivno, i 20% djece je imalo inhibiran rast (brzina rasta manja od trećeg percentila).

Devedeset četvoro od 107 djece uključeno je u petogodišnju dugoročnu studiju praćenja. Uticaji na rast su bili manji kod djece koja su liječena 24 nedjelje u odnosu na djecu koja su liječena 48 nedjelja. Od perioda prije početka liječenja pa do završeka dugoročnog praćenja među djecom koja su liječena 24 ili 48 nedjelja smanjenje visine za uzrast u procentima bilo je 1,3 odnosno 9 percentila. 24% djece (11/46) koja su liječena 24 nedjelje i 40% djece (19/48) koja su liječena 48 nedjelja imalo je > 15percentila smanjenje u visini za uzrast od perioda prije liječenja do završetka petogodišnjeg praćenja u odnosu na percentile prije početka terapije. Kod 11% djece (5/46) koja su liječena 24 nedjelje i 13% djece (6/48) koja su liječena 48 nedjelja uočeno je ˃ 30 percentila smanjenje u visini za uzrast od perioda prije početka terapije do završetka petogodišnjeg dugoročnog praćenja. Što se tiče tjelesne mase, percentilno smanjenje tjelesne mase, od perioda prije početka terapije do kraja dugoročnog praćenja, bilo je 1.3 odnosno 5.5 percentila među djecom liječenom 24 nedjelje odnosno 48 nedjelja. Što se tiče BMI percentilnosmanjenje BMI za uzrast, od perioda prije početka terapije do završetka dugoročnog praćenja, bilo je 1,8 odnosno 7,5 percentila među djecom liječenom 24 nedjelje odnosno 48 nedjelja. Prosječno smanjenje visine u percentilima u prvoj godini dugoročnog praćenja je bilo najveće u periodu prije puberteta kod djece. Smanjenje visine, tjelesne mase i BMI Z rezultata zabilježenih tokom faze liječenja, u poređenju sa normativnom populacijom, nijesu se potpuno povratili na kraju perioda dugoročnog praćenja kod djece koja su liječena 48 nedjelja (vidjeti poglavlje 4.4).

U fazi liječenja ovog ispitivanja, neželjena dejstva koja su se javljala kod svih ispitanika bili su pireksija (80%), glavobolja (62%), neutropenija (33%), slabost (30%), anoreksija (29%) i eritem na mjestu injekcije (29%). Samo je jedan ispitanik odustao od liječenja zbog pojave neželjenog dejstva (trombocitopenija). Većina neželjenih dejstava prijavljenih u istraživanjima su bila blaga ili umjerena u pogledu težine.Teška neželjena dejstva su prijavljena kod 7% (8/107) od svih ispitanika i uključuju bol na mjestu injekcije (1%), bol u ekstremitetima (1%), glavobolja (1%), neutropenija (1%) i pireksija (1%). Važna neželjena dejstva koja su zahtijevala hitnu intervenciju, a koja su se pojavila tokom terapije bila su nervoza (8%), agresija (3%), bijes (2%), depresija/depresivno raspoloženje (4%) i hipotireoidizam (3%) i pet ispitanika je primalo levotiroksin zbog hipotireoidizma/povećane vrijednosti TSH.

U kombinaciji sa interferonom alfa-2b

U kliničkim ispitivanjima u koje je bilo uključeno 118 djece i adolescenata uzrasta od 3 do 16 godina liječenih kombinovanom terapijom interferonom alfa-2b i lijekom Rebetol, liječenje je bilo prekinuto u 6% slučajeva zbog neželjenih dejstava. Uopšte, profil neželjenih dejstava u ispitivanoj ograničenoj populaciji djece i adolescenata bio je sličan onome u odraslih, premda postoji specifičan pedijatrijski problem povezan sa inhibicijom rasta, u smislu smanjenja percentila visine (prosječno smanjenje od 9 percentila) i percentila mase (prosječno smanjenje od 13 percentila) tokom liječenja. Tokom 5 godina praćenja u periodu poslije završetka liječenja, djeca su imala prosječnu visinu oko 44 percentile, što je bilo ispod prosjeka za uobičajenu populaciju i manje od njihove prosječne visine (oko 48 percentila). Dvadesetoro (21%) od 97 djece je imalo za više od 15 percentila smanjenja u percentilima visine, od kojih je 10 od 20 djece imalo za više od 30 percentila smanjenje u percentilima visine od početka liječenja do završetka dogoročnog praćenja (5 godina). Kod četrnaestoro od ove djece je bila poznata maksimalna visina u odraslom dobu i pokazano je da se kod dvanaestoro nastavio sa ispoljavanjem deficit rasta ˃ 15 procenata, 10 do 12 godina nakon završetka terapije.Tokom liječenja kombinovanom terapijom do 48 nedjelja interferonom alfa-2b i lijekom Rebetol, primijećena je inhibicija rasta, koja je kod nekih pacijenata dovela do smanjene maksimalne visine u odraslom dobu. Prosječno smanjenje percentila visine do kraja dugoročnog praćenja je bilo najveće u periodu prije puberteta kod djece (vidjeti poglavlje 4.4).

Suicidalne misli i pokušaji samoubistva zabilježeni su kod djece i adolescenata češće nego kod odraslih pacijenata (2,4% prema 1%) tokom liječenja i šestomjesečnog perioda praćenja nakon završetka liječenja. Kao i odrasli pacijenti, djeca i adolescenti imali su i druga psihijatrijska neželjena dejstva (npr. depresiju, emocionalnu nestabilnost i somnolenciju) (vidjeti poglavlje 4.4). Pored toga, reakcije na mjestu primjene injekcije, pireksija, anoreksija, povraćanje i emocionalna nestabilnost pojavljivali su se češće kod djece i adolescenata nego kod odraslih pacijenta. Prilagođavanje doze bilo je potrebno kod 30% pacijenta, najčešće zbog anemije i neutropenije.

Zabilježena neželjena dejstva navedene u Tabeli 5 zasnovana su na iskustvu iz 2 multicentrična ispitivanja koja su uključila liječenje djece i adolescenata lijekom Rebetol i interferonom alfa-2b ili peginterferonom alfa-2b. Neželjena dejstva su razvrstana prema sistemima organa i učestalosti pojavljivanja koristeći sljedeće kategorije: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 i < 1/10) i povremeno (≥1/1000 i < 1/100). Neželjena dejstva u pojedinoj grupi obzirom na učestalost prikazana su po opadajućoj ozbiljnosti.

Većina promjena vrijednosti laboratorijskih ispitivanja u toku Rebetol/peginterferon alfa-2b kliničkih ispitivanja su bila blaga do umjerena. Smanjenje hemoglobina, bijelih krvnih ćelija, pločica, neutrofila, i povećanje bilirubina može zahtijevati smanjenje doze ili trajno ukidanje terapije (vidjeti poglavlje 4.2). Promjene u laboratorijskim vrijednostima primijećene su kod nekih pacijenata liječenih lijekom Rebetol u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b u kliničkim ispitivanjima, iste vrijednosti su se vratile na osnovne nakon nekoliko nedjelja od završetka liječenja.

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije nakon stavljanja lijeka u promet je važno. Omogućava neprekidno praćenje odnosa koristi i rizika od primjene lijeka. Mole se zdravstveni radnici da prijave svaku sumnju na neželjenu reakciju nacionalnom centru za farmakovigilancu.

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Bulevar Ivana Crnojevića 64/a

Tel: + 381 20 310 280

Fax: + 381 20 310 581

Putem IS zdravstvene zaštite

Trojna terapija

Proučiti sažetak karakteristika lijeka za boceprevir.

Dvojna terapija

U kliničkim ispitivanjima lijeka Rebetol u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b, najveće zabilježeno predoziranje iznosilo je 10 g lijeka Rebetol (50 kapsula od 200 mg) i 39 mil.i.j. interferona alfa-2b (13 subkutanih injekcija od 3 mil.i.j.) koje je pacijent uzeo u jednom danu u pokušaju samoubistva. Pacijent je bio pod nadzorom ljekara dva dana u intenzivnoj jedinici. Za to vrijeme nijesu bila primijećena neželjena dejstva zbog predoziranja.

Farmakoterapijska grupa:

antivirotici koji djeluju direktno, nukleozidi i nukleotidi (osim inhibitora reverzne transkriptaze)

ATC kod:

J05AB04

Mehanizam dejstva

Ribavirin (Rebetol) je sintetski analog nukleozida koji se pokazao efikasnim protiv nekih RNK i DNA virusa in vitro. Nije poznat mehanizam djelovanja Rebetola u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b ili interferonom alfa2b na HCV. Oralni oblici Rebetola ispitivani su u nekoliko kliničkih ispitivanja kao monoterapija za hronični hepatitis C. Rezultati tih ispitivanja pokazali su da monoterapija Rebetolom nije imala dejstvo na uklanjanje virusa hepatitisa (HCV-RNK) ili poboljšanje histološkog stanja jetre nakon 6 do 12 mjeseci liječenja i 6 mjeseci praćenja.

Klinička ispitivanja efikasnosti i bezbjednosti lijeka Rebetola kod odraslih ispitanika

Trojna terapija

Proučiti Sažetak karakteristika lijeka za boceprevir.

Dvojna terapija

Primjena lijeka Rebetol u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b istraživana je u nekoliko kliničkih ispitivanja. Pogodni ispitanici za ova ispitivanja imali su hronični hepatitis C potvrđen pozitivnim nalazom HCV-RNK pomoću lančane reakcije polimerazom (PCR) (>30 i.j./ml), nalaz biopsije jetre koji je odgovarao patohistološkoj dijagnozi hroničnog hepatitisa bez nekog drugog mogućeg uzroka hroničnog hepatitisa, i povišenu koncentraciju serumske ALT.

Prethodno neliječeni pacijenti

U tri klinička ispitivanja proučavana je primjena interferona kod prethodno neliječenih pacijenata, i to primjena lijeka Rebetol u kombinaciji sa interferonom alfa-2b (C95-132 i I95-143), a u jednom primjena lijeka Rebetol u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b (C/I98-580). U svim slučajevima liječenje je sprovođeno tokom godinu dana, uz 6 mjeseci praćenja. Stabilni odgovor na terapiju na kraju perioda praćenja značajno se povećao dodavanjem lijeka Rebetol interferonu alfa-2b (41% prema 16%, p<0,001).

U kliničkim ispitivanjima C95-132 i I95-143, Rebetol se u kombinaciji sa interferonom alfa-2b pokazao značajno efikasnijim od monoterapije interferonom alfa-2b (udvostručen stabilan virološki odgovor na terapiju). Kombinovano liječenje takođe je smanjilo stopu relapsa za sve genotipove HCV-a, posebno genotip 1, u kojem je stepen relapsa smanjen za 30% u poređenju sa monoterapijom interferonom alfa-2b.

U kliničkom ispitivanju C/I98-580, 1.530 prethodno neliječenih pacijenta liječeno je godinu dana jednom od sljedećih kombinacija:

- Rebetol (800 mg/dan) + peginterferon alfa-2b (1,5 μg/kg/nedjeljno) (n=511),

- Rebetol (1.000/1.200 mg/dan) + peginterferon alfa-2b (1,5 μg/kg/nedjeljno tokom jednog mjeseca i 0,5 μg/kg/nedjeljno tokom sljedećih 11 mjeseci) (n=514),

- Rebetol (1.000/1.200 mg/dan) + interferona alfa-2b (3 mil.i.j. tri puta nedjeljno) (n=505).

U ovom ispitivanju, kombinovano liječenje lijekom Rebetol i peginterferonom alfa-2b (1,5 µg/kg/nedjeljno) bilo je značajno efikasnije od kombinacije lijeka Rebetol i interferona alfa-2b, posebno kod pacijenata inficiranih genotipom 1. Stabilan virološki odgovor na terapiju procijenjen je na osnovu stope odgovora 6 mjeseci nakon prestanka liječenja.

HCV genotip i početno virusno opterećenje poznati su prognostički činioci koji utiču na odgovor na terapiju. Međutim, pokazalo se da je stepen odgovora u ovom ispitivanju zavisio i od primijenjene doze lijeka Rebetol u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b. Kod pacijenata koji su primili >10,6 mg/kg lijeka Rebetol (doza od 800 mg kod pacijenata tjelesne mase od 75 kg), bez obzira na genotip ili virusno opterećenje, stope odgovora bile su značajno više od stopa kod pacijenata koji su primili ≤10,6 mg/kg lijeka Rebetol (Tabela 6), dok su stope odgovora kod pacijenata koji su primili >13,2 mg/kg lijeka Rebetol bile čak i više.

P 1,5/RRebetol (800 mg/kg) + peginterferon alfa-2b (1,5 μg/kg)

P 0,5/RRebetol (1.000/1.200 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 do 0,5 μg/kg)

I/RRebetol (1.000/1.200 mg) + interferon alfa-2b (3 mil.i.j.)

U posebnom ispitivanju, 224 pacijenta inficiranih genotipom 2 ili 3 primalo je peginterferon alfa-2b u dozi od 1,5 mikrograma/kg subkutano, jedanput nedjeljno, u kombinaciji sa ribavirinom od 800 – 1.400 mg p.o. tokom 6 mjeseci (samo su 3 pacijenta teža od 105 kg primila, na osnovu tjelesne mase, dozu od 1400 mg) (Tabela 7). Dvadeset četiri posto pacijenata imalo je premoštavajuću fibrozu ili cirozu jetre (Knodell 3/4).

* Za sve ispitanike sa nemjerljivim nivoom HCV-RNK u 12. nedjelji praćenja i nedostatkom podataka u 24. nedjelji praćenja smatralo se da imaju stabilni odgovor. Za sve ispitanike sa nepotpunim podacima tokom i nakon 12. nedjelje praćenja smatralo se da nemaju odgovor u 24. nedjelji praćenja.

Šestomjesečno liječenje u okviru ovog ispitivanja bolje se podnosilo nego jednogodišnje liječenje u pivotalnom ispitivanju kombinovane terapije; prekid liječenja zabilježen u 5% u odnosu na 14%, modifikacija doze u 18% u odnosu na 49%.

U ne-komparativnom ispitivanju, 235 pacijenata sa genotipom 1 i malim virusnim opterećenjem (<600.000 i.j./ml) potkožno su primali peginterferon alfa-2b u dozi od 1,5 mikrograma/kg jedanput nedjeljno, u kombinaciji sa lijekom Rebetol u dozi prilagođenoj tjelesnoj masi. Ukupni stepen stabilnog odgovora nakon 24 nedjelje liječenja bio je 50%. Od ukupnog broja pacijenata, 41% (97/235) imalo je nemjerljivu koncentraciju HCV-RNK u plazmi u 4. i 24. nedjelji liječenja. U toj podgrupi stepen stabilnog terapijskog odgovora iznosio je 92% (89/97). Visoka stopa stabilnog odgovora u ovoj podgrupi pacijenata utvrđena je preliminarnom analizom (n=49) pa je prospektivno potvrđena (n=48).

Ograničeni istorijski podaci ukazuju da bi liječenje u trajanju od 48 nedjelja moglo biti povezano sa većom stopom stabilnog odgovora (11/11) i sa nižim rizikom relapsa (0/11 u poređenju sa 7/96 nakon 24 nedjelje liječenja).

Obimno randomizovano ispitivanje poredilo je efikasnost i bezbjednost liječenja tokom 48 nedjelja sa dva terapijska režima peginterferonom alfa-2b i lijekom Rebetol [peginterferonom alfa-2b 1,5 µg/kg i 1 µg/kg supkutano jednom nedjeljno, u oba slučaja u kombinaciji sa 800 do 1400 mg lijeka Rebetol, peroralno, dnevno (u dvije podijeljene doze)] i peginterferonom alfa-2a 180 µg supkutano jednom nedjeljno sa 1000 do 1200 mg ribavirina peroralno dnevno (u dvije podijeljene doze) kod 3070 odraslih pacijenata koji prethodno nijesu primali terapiju, a koji boluju od hroničnog hepatitisa C genotipa 1. Odgovor na tretman bio je mjeren stabilnim virološkim odgovorom (SVR) koji je definisan kao nemjerljivi nivo HCV-RNK u 24. nedjelji nakon liječenja (vidjeti Tabelu 8).

Tabela 8 Virološki odgovor na liječenje u 12. nedjelji, odgovor na kraju liječenja, stopa recidiva* i stabilan virološki odgovor (SVR)

*(HCV-RNK PCR analiza, sa donjom granicom kvantifikacije od 27 i.j./ml).

Odsustvo ranog virološkog odgovora do 12. nedjelje terapije (nivoi HCV-RNK koji se mogu detektovati, sa < 2 log10 smanjenjem u odnosu na početne vrijednosti) bio je kriterijum za prestanak liječenja.

U sve tri terapijske grupe, procenat stabilnog virološkog odgovora bio je sličan. Kod pacijenata afro-američkog porijekla (za koje se zna da je loš prognostički faktor za eredikaciju HCV), kombinovana terapija sa lijekom peginterferonom alfa-2b (1,5 µg/kg) i i lijekom Rebetol imala je za posljedicu višu stopu stabilnog virološkog odgovora u poređenju sa dozom peginterferona alfa-2b od 1 µg/kg. Pri dozi peginterferona alfa-2b od 1,5 µg/kg sa lijekom Rebetol, udio stabilnog virološkog odgovora bio je niži kod pacijenata sa cirozom, kod pacijenata sa normalnim ALT nivoom, kod pacijenata sa uobičajenom količinom virusa > 600 000 i.j./ml, i kod pacijenata starijih od 40 godina. Pacijenti bijele rase imali su viši nivo stabilnog virološkog odgovora od Afroamerikanaca. Među pacijentima kod kojih su nivoi HCV-RNK bili nemjerljivi na kraju liječenja, stopa recidiva bila je 24 %.

Predvidljivost trajnog virološkog odgovora kod prethodno neliječenih pacijenata

Virološki odgovor do 12. nedjelje, definisan je kao smanjenje virusnog opterećenja za najmanje 2-log ili nemjerljiva koncentracija HCV-RNK. Virusološki odgovor do 4. nedjelje definisan je kao smanjenje virusnog opterećenja za 1-log ili nemjerljiv nivo HCV-RNK. Ove vremenske tačke (4. i 12. nedjelja terapije) pokazale su se kao prediktivne za stabilan odgovor (Tabela 9).

*Genotip 1 dobija terapiju od 48 nedjelja

**Genotip 2, 3 dobijaju terapiju od 24 nedjelje

*** Predstavljeni rezultatii su iz jedne vremenske tačke. Pacijentu mogu nedostajati ili može da ima različite rezultate za 4. ili 12. nedjelju.

† Ovi kriterijumi su korišćeni u protokolu: Ako je u 12. nedjelji HCV-RNK pozitivna i < 2log10 smanjenje od početne vrijednosti, pacijentima se prekida terapija. Ako je u 12. nedjelji HCV-RNK pozitivna i smanjenje ≥ 2log10 od početne vrijednosti, onda se HCV-RNK ponovo testira u 24. nedjelji i ako je pozitivan, pacijentu se prekida terapija.

Pacijenti sa koinfekcijom HCV-om i HIV-om

Sprovedena su dva ispitivanja kod pacijenata sa koinfekcijom HIV-om i HCV-om. Odgovor na liječenje u oba ova ispitivanja prikazan je u Tabeli 10. Ispitivanje br. 1 (RIBAVIC; P01017) bilo je randomizovano, multicentrično ispitivanje u koje je uključeno 412 prethodno neliječenih odraslih pacijenata sa hroničnim hepatitisom C koinficiranih HIV-om. Pacijenti su bili randomizovani u grupe koje su primale ili Rebetol (800 mg dnevno) sa peginterferonom alfa-2b (1,5 μg/kg nedjeljno) ili Rebetol (800 mg dnevno) sa interferonom alfa-2b (3 mil.i.j. tri puta nedjeljno) tokom 48 nedjelja; razdoblje praćenja trajalo je 6 mjeseci. Ispitivanje br. 2 (P02080) bilo je randomizovano ispitivanje sprovedeno u jednom centru, u koje je uključeno 95 prethodno neliječenih odraslih pacijenata sa hroničnim hepatitisom C koinficiranih HIV-om. Pacijenti su bili randomizovani tako da su primali ili Rebetol (800-1.200 mg dnevno na osnovu tjelesne mase) sa peginterferonom alfa-2b (100 ili 150 µg/kg nedjeljno na osnovu tjelesne mase) ili Rebetol (800-1,200 µg/kg dnevno na osnovu tjelesne mase) sa interferonom alfa-2b (3 mil.i.j. tri puta nedjeljno). Liječenje je trajalo 48 nedjelja, a razdoblje praćenja 6 mjeseci, osim kod pacijenata inficiranih genotipovima 2 ili 3 i virusnim opterećenjem od <800.000 i.j./ml (Amplicor), koji su bili liječeni 24 nedjelje i praćeni 6 mjeseci.

Histološki odgovor

Biopsija jetre urađena je prije i nakon liječenja u Ispitivanju br. 1, a nalazi su bili dostupni za 210 od 412 ispitanika (51%). I Metavir skor i stepen po Ishaku smanjili su se kod ispitanika liječenih Rebetolom u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b. To smanjenje je bilo značajno kod pacijenata sa terapijskim odgovorom (-0.3 za Metavir i -1.2 za Ishak) i stabilno (-0.1 za Metavir i -0.2 za Ishak) kod pacijenata bez odgovora. Obzirom na aktivnost, poboljšanje je nastupilo kod oko jedne trećine pacijenata sa stabilnim odgovorom, dok pogoršanja nije bilo ni kod jednog pacijenta. U ovom ispitivanju nije opaženo poboljšanje fibroze. Steatoza se značajno poboljšala kod pacijenata inficiranih genotipom 3 HCV-a.

Pacijenti kod kojih prethodno liječenje nije bilo uspješno

Ponovljeno liječenje kod pacijenata sa prethodno neuspješnim liječenjem (pacijenti sa relapsom i oni bez odgovora) peginterferonom alfa-2b u kombinaciji sa lijekom Rebetol:

U ne-komparativnom ispitivanju, 2293 pacijenata sa umjerenom do teškom fibrozom kod kojih prethodno liječenje interferonom alfa u kombinaciji sa ribavirinom nije bilo uspješno ponovo je liječeno peginterferonom alfa-2b u dozi od 1,5 mikrograma/kg primijenjenog subkutano jedanput nedjeljno u kombinaciji sa lijekom Rebetol u dozi prilagođenoj tjelesnoj masi pacijenata. Neuspjeh prethodnog liječenja definisan je kao relaps ili izostanak odgovora (HCV-RNK pozitivan nalaz nakon najmanje 12 nedjelja liječenja).

Pacijenti koji su imali negativan nalaz HCV-RNK u 12. nedjelji liječenja nastavili su sa liječenjem tokom 48 nedjelja i praćeni su još 24 nedjelje po završetku liječenja. Stabilan virološki odgovor definisan je kao nemjerljiva HCVRNK u 24. nedjelji nakon liječenja (Tabela 11).

NR-pacijenti bez odgovora, što je bilo definisano kao pozitivan nalaz HCV-RNK u serumu ili plazmi nakon 12 nedjelja liječenja. HCV-RNK u serumu mjerena je postupkom kvantitativne lančane reakcije polimerazom u centralnoj laboratoriji zasnovanom na istraživanju.

* Svi ispitanici uključujući i 7 pacijenata za koje se nije moglo potvrditi prethodno liječenje u trajanju od najmanje 12 nedjelja HVL – veliko virusno opterećenje; LVL -malo virusno opterećenje

Koncentracija HCV-RNK u plazmi kod oko 36% (821/2286) pacijenata bila je ispod koncentracije detekcije u 12. nedjelji liječenja, a mjerena je pomoću testa zasnovanog na istraživanju (granica detekcije 125 i.j./ml). I u toj podgrupi je stopa stabilanog virološkog odgovora iznosila 56% (463/823). Za pacijente kod kojih prethodno liječenje nepegilovanim ili pegilovanim interferonom nije bilo uspješno i sa negativnim nalazom u 12. nedjelji, stabilan virološki odgovor ostvarilo je 59% pacijenata prethodno neuspješno liječenih nepegilovanim intereferonom, kao i 50% pacijenata prethodno neuspješno liječenih pegilovanim intereferonom. Kod oko 480 pacijenata sa smanjenjem virusnog opterećenja od 2-log, ali još mjerljivim virusom u 12. nedjelji, ukupno 188 pacijenata je nastavilo liječenje. Kod tih pacijenata stabilan virološki odgovor bio je 12%.

Vjerovatnoća da će pacijenti kod kojih nije nastupio odgovor na prethodno liječenje pegilovanim interferonom/ribavirinom reagovati na ponovljeno liječenje bila je manja nego kod pacijenata koji nijesu imali odgovor na liječenje nepegilovanim interferonom/ribavirinom (12,4% naspram 28,6%). Ipak, ako je postignut odgovor u 12. nedjelji, postojala je mala razlika u stabilnom virološkom odgovoru bez obzira na prethodno liječenje ili prethodni odgovor.

• Ponovljeno liječenje pacijenata sa relapsom sa lijekom Rebetol u kombinaciji sa interferonom alfa-2b:

Primjena kombinovanog liječenja Rebetolom i interferonom alfa-2b kod pacijenata sa relapsom ispitana je u dva klinička ispitivanja (C95-144 i I95-145); 345 pacijenata s hroničnim hepatitisom koji su imali relaps nakon prethodne terapije interferonom liječeno je 6 mjeseci i praćeno 6 mjeseci nakon završetka terapije. Kombinovano liječenje lijekom Rebetol i interferonom alfa-2b dovelo je do stabilnog virološkog odgovora koji je bio deseterostruko veći od odgovora na liječenje samo interferonom alfa-2b (49% naspram 5%, p<0,0001). Ovo povoljno dejstvo zadržalo se bez obzira na standardne prediktore odgovora na liječenje interferonom alfa-2b, kao što su virusno opterećenje, genotip HCV-a i histološki stepen.

Podaci o dugotrajnoj efikasnosti - Odrasli

Dvije velike studije praćenja dugotrajne efikasnosti uključivale su 1071 pacijenta i 567 pacijenata iz prethodnih studija sa nepegilovanim interferonom alfa- 2b (sa ili bez lijeka Rebetol) i pegilovanim interferonom alfa- 2b (sa ili bez lijeka Rebetol), ponaosob. Svrha studija bila je procjena postojanost stabilnog virološkog odgovora i uticaja kontinuirano negativnog nalaza virusa na klinički ishod. Ukupno 462 pacijenta i 327 pacijenata završilo je najmanje 5 godina dugotrajnog praćenja nakon liječenja. U ovim studijama relaps je imalo 12 od 492 pacijenta sa stabilnim terapijskim odgovorom i samo 3 od 366 sa stabilnim terapijskim odgovorom.

Procjena kontinuiranog stabilnog terapijskog odgovora tokom 5 godina prema Kaplan-Meieru za pacijente koji su dobijali nepegilovani interferon alfa- 2b (sa ili bez lijeka Rebetol) iznosi 97% (s 95% CI: 95- 99%) i 99% (s 95% CI: 98- 100%) za pacijente koji su dobijali pegilovani interferon alfa- 2b (sa ili bez lijeka Rebetol).

Stabilan virološki odgovor nakon liječenja hroničnog HCV-a sa interferonom alfa-2b (pegilovanim ili nepegilovanim, sa ili bez lijeka Rebetol) dovodi do dugotrajnog uklanjanja virusa osiguravajući otklanjanje hepatičke infekcije i kliničko „izlječenje“ hroničnog hepatitisa C. Međutim, ovo ne isključuje pojavu promjena na jetri kod pacijenata sa cirozom (uključujući hepatokarcinom).

Klinička efikasnost i bezbjednost - Klinička ispitivanja lijeka Rebetol kod pedijatrijske populacije

Rebetol u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b

Djeca i adolescenti od 3 do 17 godina starosti sa kompenzovanim hroničnim hepatitisom C i mjerljivim nivoima HCV-RNK bili su uključeni u multicentričnu kliničku studiju i liječeni su lijekom Rebetol, 15 mg/kg dnevno uz dodatak pegilovanog interferona alfa-2b, 60 μg/m2 jednom nedjeljno, tokom 24 ili 48 nedjelja, prema HCV genotipu i početnoj količini virusa. Svi pacijenti praćeni su 24 nedjelje nakon liječenja. Ukupno 107 pacijenata primilo je terapiju od kojih je 52% bilo ženskog pola, 89% bijele rase, 67% sa HCV genotipom 1 i 63 % je imalo manje od 12 godina. Populaciju koja je uključena u studiju uglavnom su činila djeca sa blagim do umjerenim oblikom hepatitisa C. Zbog nedostatka podataka kod djece sa teškom progresijom bolesti, i potencijala za izazivanje neželjenih dejstava, odnos koristi i rizika kombinacije lijeka Rebetol sa pegilovanim interferonom alfa-2b mora da bude pažljivo razmotren kod ove populacije (vidjeti poglavlja 4.1, 4.4 i 4.8). Rezultati studije su prikazani u Tabeli 12.

• Odgovor na liječenje je definisan kao nemjerljiva HCV-RNK 24 nedjelje nakon liječenja, donji nivo mjerljivosti=125 i.j./ml

• n = broj ispitanika/broj sa određenim genotipom, i procijenjeno trajanje liječenja.

Pacijenti sa genotipom 3 niskom količinom virusa (< 600 000 i.j./ml) liječeni su 24 nedjelje dok su oni sa genotipom 3 i visokom količinom (≥ 600 000 i.j./ml) dobijali 48 nedjelja tretmana.

Rebetol u kombinaciji sa interferonom alfa-2b

Djeca i adolescenti uzrasta od 3 do 16 godina sa kompenzovanim hroničnim hepatitisom C i mjerljivom HCV-RNK (određenom u centralnoj laboratoriji pomoću RT-PCR testa zasnovanog na istraživanju) uključeni u dva multicentrična ispitivanja primili su Rebetol u dozi od 15 mg/kg na dan uz interferon alfa-2b u dozi od 3 mil.i.j./m2 tri puta nedjeljno tokom godinu dana i bili su praćeni tokom 6 mjeseci po završetku liječenja. Ukupno je bilo uključeno 118 pacijenata: 57% dječaka, 80% bijelaca i 78% s genotipom 1, 64% s ≤12 godina starosti. Djeca uključena u ispitivanje uglavnom su imala blagi do umjereno težak hepatitis C. Stopa trajnog virološkog odgovora kod djece i adolescenata bila je slična onoj kod odraslih. Zbog nedostatka podataka za djecu sa teškom progresivnom bolešću i mogućnosti razvoja neželjenih dejstava, odnos koristi i rizika (benefit/risk ratio) kombinacije ribavirina i interferona alfa-2b u ovoj populaciji se mora pažljivo razmotriti (vidjeti poglavlje 4.1, 4.4 i 4.8). Rezultati ispitivanja sažeti su u Tabeli 13.

* Broj (%) pacijenata.

1. Definisan je kao HCV-RNK ispod koncentracije mjerljivosti izmjerene na kraju liječenja i tokom razdoblja praćenja pomoću RT-PCR testa zasnovanog na istraživanju.

Podaci o dugotrajnoj efikasnosti – Pedijatrijska populacija

Rebetol u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b

Petogodišnja, dugotrajna, obzervaciona, studija praćenja uključivala je 94 pedijatriskih pacijenata sa hroničnim hepatitisom C, nakon liječenja u multicentričnoj studiji. Od navedenog broja pacijenata, 63 je imalo stabilan odgovor. Svrha ove studije bila je da jednom godišnje procijeni trajnost stabilnog virusološkog odgovora (SVR) i da procijeni uticaj kontinuirane virusološke negacije na klinički ishod kod pacijenata sa stabilnim odgovorom 24 nedjelje nakon liječenja peginterferonom alfa-2b i ribavirinom u trajanju od 24 ili 48 nedjelja. Nakon 5 godina, 85% (80/94) svih uključenih pacijenata i 86% (54/63) pacijenata koji su imali stabilan odgovor je završilo studiju. Nijedan pedijatriski pacijent sa SVR nije recidivirao tokom 5 godina praćenja.

Rebetol u kombinaciji sa interferonom alfa-2b

Petogodišnja, dugotrajna, obzervaciona, studija praćenja uključivala je 97 pedijatrijskih pacijenata sa hroničnim hepatitisom C, nakon liječenja u dvije prethodno pomenute multicentrične studije. 70% (68/97) od svih uključenih pacijenata je završilo studiju, od čega je 75% (42/56) imalo stabilan odgovor. Svrha ove studije bila je da jednom godišnje procijeni trajnost stabilnog virusološkog odgovora (SVR) i da procijeni uticaj kontinuirane virusološke negacije na klinički ishod kod pacijenata sa stabilnim odgovorom 24 nedjelje nakon liječenja interferonom alfa-2b i ribavirinom u trajanju od 48 nedjelja. Svi pedijatrijski pacijenti, osim jednog, su ostali sa stabilnim odgovorom tokom dugoročnog praćenja nakon završetka terapije interferonom alfa-2b i ribavirinom.

Kaplan-Meier-ova procjena trajnog stabilnog odgovora tokom 5 godina za pedijatrijske pacijente, liječene interferonom alfa-2b i ribavirinom, iznosi 98% (95 % CI: 95%, 100 %). Dodatno, 98% (51/52) pacijenata sa normalnim nivoima ALT u 24. nedjelji praćenja zadržalo je normalne nivoe ALT kod posljednjeg pregleda.

Stabilan virusološki odgovor nakon liječenja hroničnog HCV nepegilovanim interferonom alfa-2b i lijekom Rebetol ima za posljedicu dugotrajni klirens virusa obezbjeđujući rezoluciju infekcije jetre i kliničko “izlječenje” od hroničnog HCV. Ipak, ovo ne isključuje pojavu problema sa jetrom kod pacijenata sa cirozom (uključujući karcinom jetre).

U ukrštenoj studiji pojedinačnih doza ribavirina kod zdravih odraslih ispitanika utvrđena je bioekvivalencija kapsula i oralnog rastvora.

Resorpcija

Nakon peroralne primjene jednokratne doze Ribavirin se brzo resorbuje (prosječno Tmax = 1,5 sati), nakon čega slijedi brza raspodjela i produžena faza eliminacije (nakon jednokratne doze poluvrijeme resorpcije iznosi 0,05,distribucije 3,73 i eliminacije 79 sati). Resorpcija je opsežna, uz oko 10% radioaktivno označene doze koja se izlučuje stolicom. Međutim, apsolutna bioraspoloživost iznosi oko 45-65%, što je najvjerovatnije rezultat metabolizma prvog prolaza. Postoji linearni odnos između doze i PIKtf nakon primjene jedne doze od 200-1.200 mg ribavirina. Volumen distribucije iznosi oko 5.000 litara. Ribavirin se ne vezuje za proteine plazme.

Distribucija

Prenos ribavirina u ne-plazmatske prostore najviše je istraživan na crvenim krvnim ćelijama, i utvrđeno je da se događa prvenstveno putem es-tipa ekvilibracijskog nukleozidnog transportera. Ovaj tip transportera prisutan je na gotovo svim tipovima ćelija i može objasniti veliki volumen distribucije ribavirina. Odnos koncentracije ribavirina u krvi u odnosu na plazmu iznosi oko 60:1; višak ribavirina u krvi postoji jer se nukleotidi ribavirina sekvestriraju u eritrocite.

Biotransformacija

Ribavirin ima dva metabolička puta: (1) reverzibilni fosforilacijski put; (2) put razgradnje koji uključuje deribozilaciju i hidrolizu amida kojim se dobija metabolit triazol karboksilna kisjelina. Ribavirin i njegovi metaboliti, triazol karboksiamid i triazol karboksilna kisjelina, izlučuju se putem bubrega.

Ribavirin pokazuje veliku farmakokinetičku varijabilnost između različitih ispitanika i kod pojedinog ispitanika nakon jednokratne peroralne doze (varijabilnost kod pojedinog ispitanika iznosila je oko 30%, kako za PIKtf tako i za Cmax), što može biti posljedica opsežnog metabolizma prilikom prvog prolaza i prelaska unutar i izvan krvnog sistema.

Eliminacija

Nakon primjene višekratnih doza, ribavirin se znatno nakuplja u plazmi, uz šesterostruki odnos PIK12hr nakon višekratne u odnosu na jednokratnu dozu. Nakon peroralne primjene 600 mg dva puta dnevno, stanje ravnoteže postiže se nakon otprilike 4 nedjelje, uz prosječnu koncentraciju u plazmi pri ravnotežnom stanju od oko 2.200 ng/ml. Nakon prekida primjene, poluvrijeme eliminacije je iznosio oko 298 sati, vjerovatno zbog spore eliminacije iz ne-plazmatskog prostora.

Transfer u sjemenu tečnost: Ispitivan je transfer ribavirina u sjemenu tečnost. Koncetracije ribavirina u sjemenoj tečnosti su približno dva puta veće nego koncentracije u serumu. Ipak, određena je sistemska izloženost partnerke ribavirinu, nakon seksualnog odnosa sa liječenim pacijentom, i dalje je veoma ograničena u poređenju sa terapeutskim koncentracijama ribavirina u plazmi.

Uticaj hrane: Bioraspoloživost jednokratne peroralne doze bila je povećana uz istovremenu primjenu hrane sa velikim sadržajem masti (PIKtf i Cmax su se povećali za 70%). Moguće je da je povećana bioraspoloživost u ovom ispitivanju bila posljedica odloženog prelaska ribavirina ili promijenjenog pH. Kliničko značenje rezultata ovog ispitivanja primjene jednokratne doze nije poznato. U pivotalnom kliničkom ispitivanju efikasnosti, pacijentima je savjetovano da uzimaju ribavirin sa hranom kako bi se postigle maksimalne koncentracije ribavirina u plazmi.

Bubrežna funkcija: Farmakokinetika ribavirina nakon jednokratne doze bila je izmijenjena (povećani PIKtf i Cmax) kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega u porenenju sa kontrolnim ispitanicima (klirens kreatinina >90 ml/min). Čini se da je to posljedica smanjenog klirensa kod tih pacijenata. Koncentracije ribavirina nijesu se bitno promijenile hemodijalizom.

Funkcija jetre: Farmakokinetika jednokratno primijenjene doze ribavirina kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasifikacija A, B ili C) bila je slična onoj kod ispitanika sa normalnom funkcijom.

Stariji pacijenti (≥65 godina starosti): Nijesu sprovedena posebna ispitivanja farmakokinetike ribavirina za starije pacijente. Međutim, u ispitivanju populacijske farmakokinetike, uzrast nije bila ključni faktor u kinetici ribavirina; bubrežna funkcija bila je odlučujući faktor.

Populacijska farmakokinetička analiza zasniva se na malom broju prikupljenih vrijednosti serumskih koncentracija iz četiri kontrolisana klinička ispitivanja. Dobijeni model klirensa pokazao je da su tjelesna masa, pol, uzrast i serumski kreatinin bili glavne kovarijable. Kod muškaraca, klirens je bio oko 20% veći nego u žena. Klirens se povećavao sa povećanjem tjelesne mase, a bio je smanjen kod pacijenata starijih od 40 godina. Čini se da su dejstva ovih kovarijabli na klirens ribavirina od ograničenog kliničkog značenja zbog znatne rezidualne varijabilnosti koju model nije objasnio.

Pedijatrijska populacija.

Rebetol u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b

Farmakokinetičke osobine višestrukih doza lijeka Rebetol i peginterferona alfa-2b kod djece i adolescenata sa hroničnim hepatitisom C procijenjene su tokom kliničke studije. Kod djece i adolescenata koja su primala dozu peginterferona alfa-2b od 60 μg/m2/nedjeljno, koja je prilagođavana površini tijela, log transformisana stopa procjene izloženosti tokom perioda doziranja predviđena je da bude 58 % (90 % CI: 141-177 %) viša od one koja je zabilježena kod odraslih koji primaju 1,5 μg/kg/nedjeljno. Farmakokinetika lijeka Rebetol (prilagođena primijenjenim dozama) u ovoj studiji bila je slična farmakokinetici zabilježenoj u prethodnoj studiji lijeka Rebetol u kombinaciji sa interferonom alfa-2b kod djece, adolescenata i odraslih pacijenata.

Rebetol u kombinaciji sa interferonom alfa-2b

Farmakokinetička svojstva Rebetol kapsula i interferona alfa-2b nakon višekratne doze kod djece i adolescenata sa hroničnim hepatitisom C u uzrastu između 5 i 16 godina prikazana su u Tabeli 14.

Farmakokinetika lijeka Rebetol i interferona alfa-2b (prilagođena primijenjenim dozama) slična je kod odraslih i djece ili adolescenata.

*PIK12 (ng.h/ml) za Rebetol, PIK 0-24 (IUh/ml) za interferon afa-2b.

Ribavirin: Ribavirin je pokazao embriotoksične ili teratogene efekte, ili oboje, kod svih životinjskih vrsta kod kojih su sprovedena istraživanja pri dozama koje su daleko ispod onih preporučenih za primjenu kod ljudi. Opisane su malformacije lobanje, nepca, oka, čeljusti, udova, skeleta i digestivnog sistema. Incidenca i težina teratogenih dejstava povećavale su se sa povećanjem doze. Preživljavanje fetusa i podmladka bilo je smanjeno.

U ispitivanju toksičnosti na mladim pacovima, mladi pacovi su primali ribavirin u dozi od 10, 25 i 50 mg/kg od 7 do 63 dana nakon rođenja. Pokazalo se smanjenje ukupnog rasta koje je zavisilo od doze, a poslije se manifestovalo kao blago smanjenje tjelesne mase, dužine od tjemena do trtice i dužine kostiju. Na kraju razdoblja oporavka, tibijalne i femuralne promjene bile su minimalne, premda statistički značajne u odnosu na kontrole.

Nijesu primijećena histopatološka dejstva na kost. Nije bilo dejstava ribavirina na neurološki ili reproduktivni razvoj. Koncentracije u plazmi mladih pacova bile su manje od koncentracija kakve se nalaze u ljudskoj plazmi pri primjeni terapijskih doza.

Toksična dejstva ribavirina u ispitivanjima na životinjama prvenstveno su usmjerena na eritrocite. Anemija se razvije ubrzo nakon početka primjene, ali se brzo povlači nakon prekida liječenja.

U ispitivanjima dejstava ribavirina na testise i spermatozoide kod miševa u trajanju od 3 i 6 mjeseci, patološke promjene na spermatozoidima dogodile su se pri dozama od 15 mg/kg i više. Ove doze kod životinja dovode do sistemske izloženosti daleko manje od one koja se postiže pri terapijskim dozama kod ljudi. Nakon prestanka liječenja, nastupa zapravo potpuni oporavak od testikularne toksičnosti izvazvane ribavirinom unutar jednog ili dva spermatogena ciklusa (vidjeti poglavlje 4.6).

Ispitivanja genotoksičnosti pokazala su da ribavirin ima određeno genotoksično djelovanje. Ribavirin je bio aktivan u Balb/3T3 in vitro transformacijskom testu. Genotoksična aktivnost je primijećena u testu mišjeg limfoma, kao i pri dozama od 20-200 mg/kg u testu mišjeg mikronukleusa. Dominantni letalni test kod pacova bio je negativan, što znači da se mutacije, ako su se dogodile kod pacova, nijesu prenijele preko gameta mužjaka.

Konvencionalna ispitivanja karcinogenosti kod glodara pri manjoj izloženosti u poređenju sa izloženošću ljudi u terapijskim uslovima (faktor 0,1 kod pacova i 1 kod miševa) nijesu pokazala tumorogenost ribavirina. Osim toga, u ispitivanju karcinogenosti u trajanju od 26 nedjelja na heterozigotnom mišjem modelu p53(+/-), ribavirin nije prouzrokovao tumore pri maksimalnoj tolerisanoj dozi od 300 mg/kg (faktor plazmatske izloženosti oko 2,5 uporenenju sa izloženošću ljudi). Ova ispitivanja pokazuju da karcinogeni potencijal ribavirina kod ljudi nije vjerovatan.

Ribavirin uz interferon: Kada je primjenjivan u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b, ribavirin nije prouzrokovao nikakva dejstva koja se već nijesu javila prilikom zasebne primjene tih aktivnih supstanci. Glavna promjena povezana sa liječenjem bila je reverzibilna blaga do umjerena anemija, čija je težina bila veća od one izazvane svakom od tih aktivnih supstanci posebno.

Sadržaj kapsule:

celuloza, mikrokristalna

laktoza, monohidrat

kroskarmeloza natrijum

magnezijum stearat

Sastav kapsule:

želatin

titan dioksid

Oznake otisnute na kapsuli:

šelak

propilenglikol

amonijum hidroksid

boja E 132

Nije primjenjivo.

2 godine.

Čuvajte na temperaturi do 30°C.

Kapsule ribavirina su pakovane u PVC/PE/PVdC/Alu blister.

Rebetol je dostupan u pakovanju od 140 kapsula.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Rebetol tvrde kapsule sadrže ribavirin kao aktivnu supstancu. Ovaj lijek zaustavlja umnožavanje mnogih vrsta virusa, uključujući virus hepatitisa C. Ovaj lijek ne smije da se uzima bez peginterferona alfa-2b ili interferona alfa-2b, tj. lijek Rebetol ne smije da se uzima sam.

U zavisnosti od genotipa virusa hepatitisa C koji imate, vaš ljekar može da odabere da vas liječi sa kombinacijom ovog lijeka i boceprevira i peginterferona alfa-2b (trojna terapija). Odrasli pacijenti bez virusa genotipa 1 i pedijatrijski pacijenti mogu da koriste samo peginterferon alfa-2b ili interferon alfa-2b sa ovim lijekom (dvojna terapija). Mogu postojati neka dodatna ograničenja u liječenju ukoliko ste prethono bili liječeni ili ukoliko nijeste bili liječeni od hronične infekcije hepatitisa C. Vaš ljekar će Vam preporučiti najbolju terapiju.

Kombinacija ovog lijeka sa interferonom alfa-2b se koristi u liječenju prethodno neliječenih pacijenata koji imaju hronični hepatitis C i klinički stabilnu ko-infekciju HIV-om.

Za pedijatrijske pacijente (djecu i adolescente) sa tjelesnom težinom manjom od 47 kg, ribavirin se koristi u obliku oralnog rastvora.

Nema informacija o bezbjednosti i efikasnosti prilikom primjene lijeka Rebetol sa drugim oblicima interferona (npr. koji nijesu alfa-2b).

Ako imate dodatna pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Šta treba da znate prIJe nego što uzmete lIJek REBETOL

Ovaj lijek se ne preporučuje za upotrebu kod pacijenata mlađih od 3 godine.

Lijek Rebetol ne smijete koristiti:

Ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas ili na dijete o kojem se starate, nemojte uzimati ovaj lijek i obavijestite ljekara:

• ako ste alergični na ribavirin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (navedeni u poglavlju 6).
• ako ste u drugom stanju ili planirate trudnoću (pogledajte odjeljak „Primjena lijeka Rebetol u periodu trudnoće i dojenja“).
• ako dojite.
• ako ste imali problema sa srcem tokom proteklih 6 mjeseci.
• ako imate ozbiljna medicinska stanja koja prouzrokuju slabost.
• ako imate tešku bolest bubrega i/ili ste na hemodijalizi.
• ako imate ozbiljne probleme sa jetrom, osim hroničnog hepatitisa C.
• ako imate bolest krvi, uključujući anemiju (smanjen broj crvenih krvnih zrnaca), talasemiju ili anemiju srpastih ćelija.
• ako imate autoimuni hepatitis ili neki drugi problem sa imunim sistemom.
• ako uzimate ljekove koji suprimiraju Vaš imuni sistem (imuni sistem Vas brani od infekcija i nekih bolesti).

Djeca i adolescenti ne bi trebalo da uzimaju ovaj lijek u kombinaciji sa alfa interferonima ako postoji istorija ozbiljne neurološke ili duševne bolesti, kao što je teška depresija ili razmišljanje o samoubistvu ili pokušaj samoubistva.

Podsjetnik: Pročitajte poglavlje „Lijek ne smijete koristiti“ u uputstvu za lijek boceprevir, peginterferon alfa-2b ili interferon alfa-2b prije početka liječenja ovim ljekovima i lijekom Rebetol.

Kada uzimate lijek Rebetol, posebno vodite računa:

Odmah potražite pomoć ljekara ako za vrijeme uzimanja ovog lijeka razvijete simptome teške alergijske reakcije (kao što su poteškoće sa disanjem, pištanje u plućima ili osip).

Djece i adolescenti sa tjelesnom težinom manjom od 47 kg:

Ne preporučuje se primjena Rebetol tvrdih kapsula. Za djecu uzrasta od 3 godine i starije i adolescente sa tjelesnom težinom manjom od 47 kg, ribavirin se koristi u obliku oralnog rastvora.

Obavijestite vašeg ljekara ako ste vi ili dijete o kojem se starate:

• odrasla osoba i imate ili ste imali težak neurološki ili duševni poremećaj, smetenost, komu, ili ste imali samoubilačke misli ili pokušaj samoubistva, ili imate istoriju bolesti zavisnosti (od npr. alkohola ili droga).
• Ako ste ikada imali depresiju ili razvili simptome povezane sa depresijom (npr. osjećaj tuge, potištenost i sl.) dok ste bili liječeni ovim lijekom (vidjeti poglavlje 4. „Moguća neželjena dejstva“)
• djevojka ili žena u generativnom dobu (period života kada možete da ostanete u drugom stanju) (vidjeti poglavlje „Primjena lijeka Rebetol u periodu trudnoće i dojenja“)
• muškarac i vaša partnerka je u generativnom dobu (vidjeti poglavlje „Primjena lijeka Rebetol u periodu trudnoće i dojenja“)
• prethodno imali težak srčani poremećaj ili bolest srca
• stariji od 65 godina ili ako imate problema sa bubrezima
• teško bolesni ili ste bili teško bolesni
• osoba sa poremećajem funkcije štitaste žlijezde.

Tokom liječenja ovim lijekom u kombinaciji sa interferonom alfa zabilježene su bolesti zuba i desni, koje mogu dovesti do ispadanja zuba. Takođe, i suva usta mogu imati štetni efekat na zube i sluznicu usta tokom dugotrajnog liječenja kombinovanom terapijom ovim lijekom i interferonom alfa. Temeljno operite zube dva puta dnevno i redovno obavljajte kontrolne preglede zuba. Neki pacijenti mogu i povraćati. Ukoliko povraćate, vodite računa o tome da nakon povraćanja svaki put temeljno isperete usta.

Tokom liječenja lijekom Rebetol u kombinaciji sa interferonom alfa, pacijenti mogu imati poremećaje na nivou oka, gubitak vida u rijetkim slučajevima. Ako primite ribavirin u kombinaciji sa alfa interferonom, trebalo bi da se podrvgnete osnovnom pregledu oka. Pacijenti koji se žale na pogoršanje ili gubitak vida moraju hitno da se podvrgnu kompletnom pregledu oka. Pacijenti sa već postojećim bolestima oka (na primjer dijabetička ili hipertenzivna retinopatija) bi trebalo da se podvrgavaju periodičnim pregledima oka tokom liječenja kombinovanom terapijom ribavirinom i alfa interferonom. Kombinovanu terapiju ribavirina i alfa interferona bi

trebalo prekinuti kod pacijenata kod kojih se razvije novi ili pogorša već postojeći poremećaj oka.

Podsjetnik: Takođe, ne propustite da pročitate poglavlje „Kada uzimate lijek PegIntron / Intron A, posebno vodite računa“ u uputstvu za lijek boceprevir, peginterferon alfa-2b ili interferon alfa-2b.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako vi ili dijete o kojem se starate:

• uzimate ili ste nedavno uzimali neke druge ljekove, uključujući i one koje ste nabavili bez recepta.
• primate azatioprin u kombinaciji sa ribavirinom i pegilovanim alfa interferonima i stoga možete da imate povećan rizik od nastanka teških poremećaja krvi.
• ste inficirani istovremeno virusom humane imunodeficijencije (HIV - pozitivni) i Hepatitis C Virusom (HCV) i liječite se anti-HIV ljekovima (nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI) i/ili visoko aktivnom antiretrovirusnom terapijom (HAART).
• istovremeno davanje ovog lijeka u kombinaciji sa alfa interferonom i anti-HIV ljekovima može povećati rizik od razvoja laktičke acidoze, poremećaja jetre, i nepravilnosti u razvoju ćelija krvi (smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca koja prenose kiseonik, određenih bijelih krvnih zrnaca koja se bore protiv infekcije, i ćelija za zgrušavanje krvi koje se zovu krvne pločice).
• Kod istovremene primjene ovog lijeka i didanozina ili stavudina, moguće je da će ovaj lijek promijeniti način na koji ovi ljekovi djeluju. Zbog toga bi trebalo da vršite redovne laboratorijske analize krvi kako bi bili sigurni da se HIV infekcija ne pogoršava. Ukoliko dođe do pogoršanja, Vaš ljekar će odlučiti da li je potrebno izmijeniti terapiju lijekom Rebetol. Dodatno, pacijenti koji primaju zidovudin i ribavirin u kombinaciji sa alfa interferonima mogu biti izloženi povećanom riziku od razvoja anemije (mali broj crvenih zrnaca). Prema tome upotreba zidovudina i ribavirina u kombinaciji sa alfa interferonima se ne preporučuje.
• Zbog rizika od razvoja laktičke acidoze (stvaranje mliječne kisjeline u tijelu) i pankreatitisa upotreba ribavirina i didanozina nije preporučena, a upotrebu ribavirina i stavudina bi trebalo izbjegavati.
• Pacijenti istovremeno inficirani HIV-om i HCV-om sa uznapredovalom bolešću jetre koji primaju visoko aktivnu antiretrovirusnu terapiju (HAART) mogu biti izloženi povećanom riziku od pogoršanja funkcije jetre. Dodavanje terapije samo interferonom alfa ili u kombinaciji sa ribavirinom može povećati rizik kod ove grupe pacijenata.

Podsjetnik: Takođe, obavezno pročitajte poglavlje „Primjena drugih ljekova“ u uputstvu za lijek peginterferon alfa-2b, interferon alfa-2b ili boceprevir prije početka liječenja kombinovanom terapijom sa ovim lijekom .

Uzimanje lijeka Rebetol sa hranom ili pićima

Rebetol se mora uzimati s hranom. Vidjeti poglavlje 3.

Primjena lijeka Rebetol u periodu trudnoće i dojenja

Trudne djevojke ili žene ne smiju da uzimaju ovaj lijek (vidi „Kada uzimate lijek Rebetol, posebno vodite računa“)

Ovaj lijek može oštetiti plod (embrion).

Pacijenti oba pola moraju preduzeti posebne mjere predostrožnosti tokom seksualnih aktivnosti ukoliko postoji mogućnost začeća.

• Djevojke ili žene u generativnom dobu:

Moraju imati negativan test na trudnoću prije početka terapije, svakog mjeseca terapije, i tokom četiri mjeseca nakon završetka terapije. Posavjetujte se sa svojim ljekarom o ovome.

• Ako ste muškarac:

Ne bi trebalo da imate polne odnose sa ženom u drugom stanju sem ako koristite kondom. Ova mjera će smanjiti mogućnost da ribavirin ostane u tijelu žene.

Ukoliko Vaša partnerka nije u drugom stanju ali je u generativnom dobu, neophodno je da se jednom mjesečno radi test na trudnoću kao i 7 mjeseci nakon završetka liječenja.

Vi ili Vaša partnerka morate koristiti efikasne mjere kontracepcije tokom perioda liječenja ovim lijekom i 7 mjeseci nakon završetka liječenja. Posavjetujte se sa svojim ljekarom o ovome (vidite odjeljak „Lijek Rebetol ne smijete koristiti“).

Žene u periodu dojenja ne smiju da uzimaju Rebetol. Prekinite dojenje prije početka uzimanja lijeka Rebetol.

Uticaj lijeka Rebetol na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Ovaj lijek ne utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama; međutim, boceprevir, peginterferon alfa-2b ili interferon alfa-2b mogu uticati na ovu sposobnost. Ne upravljajte vozilima i ne rukujte mašinama ako Vam liječenje lijekom Rebetol izaziva umor, pospanost, ili smetenost.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Rebetol

Svaka kapsula lijeka sadrži malu količinu laktoze.

Ako Vam je ljekar rekao da ne podnosite neke vrste šećera, posavjetujte se sa ljekarom prije nego što počnete da uzimate ovaj lijek.

Opšte informacije o primjeni lijeka Rebetol:

Ukoliko je dijete o kome se starate mlađe od 3 godine, nemoje da mu dajete ovaj lijek.

Uvijek upotrebljavajte ovaj lijek onako kako vam je to propisao Vaš ljekar. Ukoliko nijeste sigurni posavjetujte se sa Vašim ljekarom ili farmaceutom.

Ne uzimajte veću dozu od preporučene i uzimajte lijek onoliko dugo koliko Vam je propisano.

Ljekar je odredio tačnu dozu ovog lijeka na osnovu Vaše ili tjelesne mase djeteta o kome se starate.

Standardnim analizama krvi provjerit će se krvni nalaz, funkcija bubrega i jetre.

• Redovno će Vam raditi analize krvi na osnovu kojih će ljekar moći da procijeni efikasnost liječenja.
• Zavisno od rezultata tih analiza, ljekar može promijeniti broj kapsula lijeka Rebetol koje vi ili dijete o kome se starate uzimate, i/ili promijeniti dužinu trajanja terapije.
• Ako imate ili vam se razvije teško oštećenje bubrega ili jetre, liječenje će biti prekinuto.

Preporučena doza ovog lijeka, prema tjelesnoj masi pacijenta, prikazana je u donjoj tabeli :

• Pogledajte kolonu koja pokazuje koliko ste teški.

Podsjetnik: Ne primjenjujte lijek ukoliko je dijete mlađe od 3 godine.

• Pročitajte u istom redu koliko tvrdih kapsula treba da uzmete.

Podsjetnik: ako su uputstva Vašeg ljekara različita od količina prikazanih u donjoj Tabeli, pratite uputstva ljekara.

• Ako imate bilo koja pitanja u vezi sa dozom lijeka, obratite se Vašem ljekaru.

Uzmite propisanu dozu lijeka uz čašu vode tokom obroka. Ne žvaćite tvrde kapsule.

Za djecu i adolescente koji ne mogu da progutaju tvrdu kapsulu, ovaj lijek se koristi u obliku oralnog rastvora.

Podsjetnik: Ovaj lijek se uzima isključivo u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b, interferonom alfa-2b ili boceprevirom za liječenje infekcije virusom hepatitis C. Za potpunu informaciju obavezno pročitajte poglavlje „Kako se upotrebljava lijek“ u uputstvu za lijek peginterferon alfa-2b, interferon alfa-2b ili boceprevir.

Interferoni, koji se koristi u kombinaciji sa ovim lijekom, mogu prouzrokovati neuobičajni umor; ako sebi ili djetetu dajete injekcije interferona, učinite to prije spavanja.

Ako ste uzeli više lijeka Rebetol nego što je trebalo

Odmah o tome obavijestite svog ljekara ili farmaceuta.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Rebetol

Ako sami uzimate terapiju ili ste staratelj djeteta koje uzima ovaj lijek u kombinaciji sa interferonom alfa-2b, peginterferonom alfa-2b ili boceprevirom uzmite/dajte propuštenu dozu što prije tokom tog dana. Ako je prošao čitav dan, provjerite sa svojim ljekarom šta bi trebalo da učinite. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili dozu koju ste zaboravili da uzmete.

Obavezno pročitajte poglavlje „Moguća neželjena dejstva“ u uputstvu za lijek boceprevir, peginterferon alfa-2b ili interferon alfa-2b.

Kao i svi drugi ljekovi, i ovaj lijek u kombinaciji sa interferonom alfa može prouzrokovati neželjena dejstva, premda se kod svakog ne moraju razviti. Iako se sva ova neželjena dejstva ne moraju javiti, ukoliko se jave, medicinska pomoć može biti neophodna.

Odmah se javite ljekaru ako se tokom liječenja lijekom Rebetol u kombinaciji sa interferonom alfa pojave neka od sljedećih neželjenih dejstava na lijek:

• bol u grudima ili uporni kašalj; promjene srčanog ritma, slabost,
• smetenost, depresija; razmišljanje o samoubistvu ili agresivno ponašanje, pokušaj samoubistva, pomisao na ugrožavanje života drugih osoba;
• utrnulost ili trnjenje,
• poteškoće sa spavanjem, razmišljanjem ili koncentracijom;
• jaki bolovi u stomaku; crna stolica ili stolica poput katrana; krv u stolici ili mokraći; bol u donjem dijelu leđa ili slabinama,
• bolno ili otežano mokrenje.
• obilno krvarenje iz nosa;
• povišena temperatura ili groznica koje su počele nekoliko nedjelja od početka liječenja;
• problemi sa vidom ili sluhom;
• jak osip ili crvenilo kože.

Moguća neželjena dejstva su grupisana po učestalosti pojavljivanja na:

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 od 10 pacijenata)

Česta ( mogu da se jave kod do 1 od 10 pacijenata)

Povremena ( mogu da se jave kod do 1 od 100 pacijenata)

Rijetka ( mogu da se jave kod do 1 od 1000 pacijenata)

Veoma rijetka ( mogu da se jave kod do 1 od 10000 pacijenata)

Nepoznate učestalosti (učestalost nije moguće ustanoviti na osnovu dostupnih podataka)

Sljedeća neželjena dejstva su se pojavila tokom liječenja kombinacijom ovog lijeka i interferona alfa kod

odraslih pacijenata:

Veoma česta neželjena dejstva:

• smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca (što može izazvati slabost, otežano disanje, nesvjesticu), smanjenje broja neutrofila (što vas čini podložnijim infekcijama),
• poteškoće sa koncentracijom, osjećaj nelagodnosti ili nervoze, promjene raspoloženja, depresivnost ili

razdražljivost, osjećaj umora, poteškoće sa uspavljivanjem ili održavanjem sna

• kašalj, suva usta, faringitis (zapaljenje grla)
• proliv, vrtoglavica, povišena temperatura, simptomi nalik gripu, glavobolja, mučnina, drhtavica,

virusne infekcije, povraćanje, slabost.

• gubitak apetita, gubitak tjelesne mase, bol u stomaku,
• suva koža, iritacija, bol ili crvenilo na mjestu primjene injekcije, gubitak kose, svrab, bol u mišićima, upala mišića, bol u zglobovima i mišićima, ospa.

Česta neželjena dejstva:

• smanjenje broja krvnih pločica što može dovesti do lakog nastanka modrica i spontanog krvarenja, smanjenje broja određenih bijelih krvnih zrnaca koji se zovu limfociti i pomažu u borbi protiv infekcije,
• smanjenje aktivnosti štitaste žlijezde (zbog čega možete osjećati umor, depresiju, povećanje osjetljivosti na hladnoću i ostale simptome), povišen nivo šećera ili mokraćne kisjeline (kao kod gihta) u krvi, nizak nivo kalcijuma u krvi, teška anemija,
• gljivična ili bakterijska infekcija, plač, uznemirenost, amnezija, poremećaj pamćenja, nervoza, poremećaj u ponašanju, agresivno ponašanje, bijes, osjećaj smetenosti, nedostatak interesovanja, duševni poremećaji, poremećaj raspoloženja, neobični snovi, želja za samopovrjeđivanjem, pospanost, poteškoće sa spavanjem, gubitak polnog nagona ili impotencija, vrtoglavica (osjećaj okretanja),
• zamagljen vid ili poremećaj vida, iritacija, bol u oku ili infekcija oka, suve ili suzne oči, promjene sluha ili glasa, zvonjenje u ušima, infekcije uha, bol u uhu, groznica na usnama (herpes simplex), promjene u čulu ukusa, gubitak čula ukusa, krvarenje iz desni ili rane u ustima, osjećaj gorenja na jeziku, zapaljenje jezika, zapaljenje desni, problemi sa zubima, migrena, respiratorne infekcije, sinusitis, krvarenje iz nosa, neproduktivni kašalj, ubrzano ili otežano disanje, začepljen nos i curenje iz nosa, žeđ, poremećaj zuba.
• šum na srcu (neuobičajen rad srca), bol i nelagodnost u grudima, osjećaj slabosti, opšte loše stanje, crvenilo, pojačano znojenje, netolerancija na vrućinu i pojačano znojenje, snižen ili povišen krvni pritisak, palpitacije (jako lupanje srca), ubrzan rad srca.
• nadimanje, zatvor, nemogućnost varenja, nadutost (flatus), pojačan apetit, iritacija debelog crijeva, iritacija prostate, žutica, (žuta koža), mekane stolice, bol pod desnim rebrenim lukom, uvećana jetra, osjetljivost želuca, česta potreba za mokrenjem, obilnije mokrenje, infekcije urinarnog trakta, promjena mokraće.
• bolne, neredovne menstruacije ili gubitak menstruacije, obilne i dugotrajne menstruacije, bolne menstruacije, bolesti jajnika ili vagine, bol u dojkama, problemi sa erekcijom.
• promjena kvaliteta kose, akne, artritis, modrice, ekcem (zapaljena, crvena koža, svrab i suvoća kože sa mogućim oštećenjima koja vlaže), ospa, povećana ili smanjena osjetljivost na dodir, poremećaj strukture noktiju, grčenje mišića, osjećaj utrnulosti ili mravinjanja, bol u udovima, bol na mjestu injekcije, bol u zglobovima, drhtanje ruku, psorijaza, nadutost i otečenost ruku i zglobova, osjetljivost kože na sunce, osip sa izdignutim kružnim lezijama, crvenilo kože i poremećaj strukture kože, otok lica, otečenost žlijezda (otečenost limfnih čvorova), napetost mišića, tumor (nespecifičan), nesiguran hod, poremećaj u zadržavanju vode u tijelu.

Povremena neželjena dejstva:

• prisustvo zvuka ili slika koje nijesu prisutne
• srčani napad, napad panike
• reakcija preosjetljivosti na lijek
• zapaljenje pankreasa, bol u kostima, diabetes mellitus
• slabost u mišićima

Rijetko prijavljena neželjena dejstva:

• epileptični napad (konvulzije)
• pneumonija
• reumatoidni artritis, poremećaj funkcije bubrega
• tamne i krvave stolice, jak bol u stomaku
• sarkoidoza (bolest koju prati stalna povišena temperatura, gubitak tjelesne mase, bol u zglobovima i otok zglobova, lezije na koži i otok žlijezda)
• vaskulitis

Veoma rijetko prijavljena neželjena dejstva:

• samoubistvo

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti:

• misli o ugrožavanju života drugih osoba
• manija (prekomjerni i bezrazložni entuzijazam)
• perikarditis (zapaljenje srčane maramice) perikardni izliv (zadržavanje tečnosti između perikarda (srčane maramice) i samog srca)

Neželjena dejstva kod djece i adolescenata

Sljedeća neželjena dejstva pojavila su se tokom liječenja kombinacijom ovog lijeka i interferona alfa-2b, kod djece i adolescenata:

Veoma česta neželjena dejstva:

• smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca (što može izazvati slabost, otežano disanje, nesvjesticu), smanjenje broja neutrofila (što Vas čini podložnijim različitim infekcijama),
• smanjenje aktivnosti štitaste žlijezde (zbog čega možete osjećati umor, depresiju, povećanje osjetljivosti na hladnoću i ostale simptome),
• osjećaj depresije ili razdražljivosti, osjećaj mučnine u stomaku, opšte loše stanje, promjene raspoloženja, osjećaj umora, poteškoće pri uspavljivanju ili održavanju sna, virusna infekcija, slabost
• proliv, vrtoglavica, groznica, simptomi nalik gripu, glavobolja, gubitak apetita ili pojačan apetit, gubitak tjelesne mase, smanjena brzina rasta (visina i težina), bol pod desnim rebrenim lukom, faringitis (bol u grlu), drhtavica, bol u stomaku, povraćanje
• suva koža, gubitak kose, iritacija, bol ili crvenilo na mjestu injekcije, svrab, bol u mišićima, bol u zglobovima i mišićima, ospa

Česta neželjena dejstva:

• smanjenje broja krvnih pločica što može dovesti do lakog nastanka modrica i spontanog krvarenja
• povećanje koncentracije triglicerida u krvi, povećanje koncentracije mokraćne kisjeline (kao u gihtu) u krvi, povećanje aktivnosti štitaste žlijezde (što može izazvati nervozu, netoleranciju na vrućinu i prekomjerno znojenje, gubitak tjelesne mase, palpitacije, tremor)
• uznemirenost, bijes, agresivno ponašanje, poremećaj ponašanja, poteškoće u koncentraciji, emocionalna nestabilnost, nesvjestica, osjećaj nelagodnosti ili nervoze, osjećaj hladnoće, osjećaj smetenosti, osjećaj nespokojstva, pospanost, nezainteresovanost i nedostatak pažnje, promjene raspoloženja, bol, slab kvalitet spavanja, hodanje u snu (mjesečarenje), pokušaj samoubistva, poteškoće u spavanju, neobični snovi, želja za samopovrjeđivanjem
• bakterijske infekcije, prehlada, gljivične infekcije, poremećaj vida, suve ili suzne oči, infekcija uha, iritacija, bol ili infekcija oka, promjene ukusa, promjene u glasu, groznica, kašalj, zapaljenje desni, krvarenje iz nosa, zapaljenje nosa, bol u ustima, faringitis (bol u grlu), ubrzano disanje, respiratorne infekcije, rascjep usne u krajevima usta, kratkoća daha, sinusitis, kijanje, rane u ustima, rane na jeziku, začepljen nos ili curenje iz nosa, bol u grlu, zubobolja, absces zuba, poremećaj zuba, vrtoglavica (osjećaj okretanja), slabost.
• bol u grudima, crvenilo, palpitacije (lupanje srca), ubrzan rad srca
• poremećaj funkcije jetre
• refluks želudačne kisjeline, bol u leđima, mokrenje u krevet, zatvor, gastroezofagealni ili rektalni poremećaj, nevoljno mokrenje, pojačan apetit, upala sluznice želuca i crijeva, nervoza želuca, mekane stolice
• poremećaji mokrenja, infekcija mokraćnih puteva,
• teške ili neredovne menstruacije ili izostanak menstruacije, obilne i dugotrajne menstruacije, vaginalni poremećaj, upala vagine, bol u testisima, razvoj muških polnih karakteristika
• akne, modrice, ekcem (zapaljena, crvena koža koja svrbi i suva je, sa mogućim oštećenjima koja vlaže), pojačan ili smanjen osjećaj dodira, pojačano znojenje, povećana pokretljivost mišića, napetost mišića, iritacija ili svrab na mjestu injekcije, bol u udovima, poremećaj strukture noktiju, osjećaj utrnulosti ili mravinjanja, blijeda koža, osip sa izdignutim okruglim lezijama, drhtanje ruku, crvenilo kože ili kožni poremećaj, gubitak boje kože, koža osjetljiva na sunčevu svjetlost, rane na koži, otoci zbog zaostajanja vode u tijelu, otok žlijezda (otok limfnih čvorova), tremor, tumor (nespecifični).

Povremena neželjena dejstva:

• poremećaj ponašanja, emocionalni poremećaj, strah, noćne more
• krvarenje sluzokože očnih kapaka, zamagljen vid, pospanost, netolerancija na svjetlost, svrab očiju, bol lica, upala desni
• nelagodnost u grudima, otežano disanje, infekcije pluća, nelagodnost u nosu, pneumonija, zviždanje u grudima,
• nizak krvni pritisak
• uvećana jetra
• bolne menstruacije
• svrab analne regije (dječije gliste), osip, smanjena osjetljivost na dodir, nevoljni pokreti mišića, bol u koži, bljedilo, ljuštenje kože, crvenilo, otok.

Pokušaj samopovređivanja takođe je bio zabilježen kod odraslih pacijenta, djece i adolescenata.

Ovaj lijek u kombinaciji sa interferonom alfa takođe može prouzrokovati:

• aplastičnu anemiju, izolovanu aplaziju crvene krvne loze (stanje u kojem organizam prestaje da proizvodi ili smanjeno proizvodi crvena krvna zrnca); to uzrokuje tešku anemiju, čiji simptomi uključuju neobičan umor ili manjak energije,
• deluzije
• infekcije gornjih i donjih respiratornih puteva
• zapaljenje pankreasa
• teške oblike ospi koji mogu biti povezani sa groznicom na usnama, nosu, očima i drugim sluznicama (multiformni eritem, Stiven Džonsonov sindrom -Stevens Johnsonov syndrome), toksičnu epidermalnu nekrolizu (plihovi i guljenje gornjeg sloja kože)

Sljedeća neželjena dejstva su takođe zabilježena u kombinaciji ovog lijeka sa alfa interferonima:

• abnormalne misli, slušanje i viđenje slika koje nijesu stvarne, promjena psihičkog stanja, dezorijentacija,
• angioedem (oticanje ruku, stopala, zglobova, lica, usana, usta, ili grla što može uzrokovati poteškoće pri gutanju ili disanju), moždani udar (cerebrovaskularni događaj)
• Vogt-Koyanagi-Harada sindrom (autoimuni inflamatorni poremećaj koji zahvata oči, kožu kao i uši, moždanice i moždane opne)
• bronhokonstrikcija i anafilaksa (teška alergijska reakcija cijelog organizma), uporni kašalj,
• poremećaji oka koji uključuju oštećenje mrežnjače, opstrukciju retinalne arterije, zapaljenje optičkog nerva, otok oka i pamučaste tačke (bijele naslage na mrežnjači)
• nadimanje stomaka, žgaravica, problem kod pražnjenja crijeva ili bolno pražnjenje crijeva,
• akutne reakcije preosjetljivosti uključujući urtikariju (osip), modrice, jak bol u udovima, bol u nozi ili bedru, gubitak pokretljivosti, ukočenost, sarkoidoza, (bolest koju prati stalna povišena temperatura, gubitak tjelesne težine, bol i oticanje zglobova, oštećenja kože i povećanje limfnih čvorova).

Rebetol u kombinaciji sa peginterferonom alfa- 2b ili interferonom alfa- 2b može uzrokovati:

• tamnu, zamućenu ili neuobičajenu prebojenost mokraće
• otežano disanje, promjene u srčanom ritmu, bol u grudima, bol u donjem dijelu lijeve ruke, bol u vilici
• gubitak svijesti
• gubitak odnosno smanjenje funkcije mišića lica, gubitak čula dodira
• gubitak vida

Ukoliko imate bilo koje od ovih neželjenih dejstava, Vi ili osoba koja se brine za vas trebala bi odmah da pozove ljekara.

Ako ste odrasla osoba istovremeno inficirana HCV/HIV i primate anti-HIV terapiju, dodatno liječenje ovim lijekom i peginterferonom alfa-2b uz visokoaktivnu antiretrovirusnu terapiju (HAART) može povećati rizik od pogoršanja funkcije jetre, razvoja laktičke acidoze, insuficijencije jetre i razvoja krvnih poremećaja (smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca koja prenose kiseonik, određenih bijelih krvnih zrnaca koja pomažu u borbi protiv infekcije i broja krvnih pločica, koje se zovu trombociti i odgovorne su za zgrušavanje krvi).

Kod pacijenata koji su istovremeno zaraženi virusima HCV i HIV i koji uzimaju HAART i kombinovanu

terapiju Rebetol kapsulama i peginterferonom alfa-2b (odrasli), javila su se i sljedeća neželjena dejstva:

- smanjenje apetita

- bol u leđima

- smanjenje broja CD4 limfocita

- poremećaj metabolizma masti

- hepatitits

- bol u udovima

- oralna kandidijaza

- promjene u vrijednostima laboratorijskih analiza krvi

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ako se kod Vas javi bilo koje neželjeno dejstvo, obratite se Vašem ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo se odnosi i na moguća neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu za lijek.

Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete pomoći u prikupljanju bezbjednosnih informacija o lijeku.

Podsjetnik za odrasle pacijente kojima je propisana kombinovana terapija ovog lijeka, boceprevira i peginterferona alfa-2b: Pročitajte takođe poglavlje „Moguća neželjena dejstva“ u uputstvu za lijek boceprevir u vezi neželjenih dejstava koja su zabilježena kod trojne terapije.

Rok upotrebe

2 godine.

Čuvanje

Rebetol morate čuvati van domašaja i vidokruga djece.

Čuvajte na temperaturi do 30°C.

Rebetol se ne smije upotrebiti poslije isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju.

Rok upotrebe ističe posljednjeg dana mjeseca.

Ako primijetite promjene u izgledu kapsula lijeka Rebetol, nemojte ih koristiti bez prethodnog savjeta ljekara ili farmaceuta.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Rebetol

Jedna kapsula lijeka Rebetol sadrži 200 mg ribavirina.

Pomoćne supstance:

Sadržaj kapsule:

celuloza, mikrokristalna

laktoza, monohidrat (40 mg)

kroskarmeloza natrijum

magnezijum stearat

Sastav kapsule:

želatin

titan dioksid

Oznake otisnute na kapsuli:

šelak

propilenglikol

amonijum hidroksid

boja E 132

Kako izgleda lijek Rebetol i sadržaj pakovanja

Tvrde, neprovidne želatinske kapsule bijele boje, punjene praškom bijele boje sa štampanom oznakom "200 mg" na tijelu kapsule i znakom proizvođača na kapi kapsule.

Kapsule su pakovane u PVC/PE/PVdC/Alu blister.

Rebetol 200 mg je dostupan u pakovanju od 140 kapsula .

Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole

DRUŠTVO ZA TRGOVINU NA VELIKO FARMACEUTSKIM PROIZVODIMA "GLOSARIJ" D.O.O. – PODGORICA, Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Schering-Plough Labo N.V.

Industriepark 30

B-2220 Heist-op-den-Berg

Belgija

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Januar, 2014.

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Rebetol®, kapsula, tvrda, 200 mg, blister, 140 kapsula: 2030/14/25 – 1555 od 13.01.2014. godine