COPEGUS® 200mg film tableta

Copegus je indikovan za terapiju hroničnog hepatitisa C i mora se koristiti isključivo kao dio kombinovanog terapijskog režima sa peginterferonom alfa-2a ili interferonom alfa-2a. Monoterapija lijekom Copegus se ne smije koristiti.

Kombinacija lijeka Copegus sa peginterferonom alfa-2a ili interferonom alfa-2a indikovana je kod odraslih pacijenata koji su pozitivni na serumski HCV-RNK, uključujući pacijente sa kompenzovanom cirozom. (vidjeti dio 4.4). Kombinacija sa peginterferonom alfa-2a je indikovana i kod klinički stabilnih pacijenata zaraženih virusom HIV-a, uključujući pacijente sa kompenzovanom cirozom (vidjeti dio 4.3). Lijek Copegus u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a, indkovan je kod pacijenata koji ranije nijesu liječeni, kao i kod pacijenata koji nijesu adekvatno odgovorili na terapiju interferonom alfa (pegilovanim ili nepegilovanim) u samostalnoj primjeni ili u kombinaciji sa ribavirinom.

Za detaljne informacije o peginterferonu alfa-2a ili interferonu alfa-2a pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za svaki od navedenih ljekova.

Terapiju treba da započne i prati ljekar iskusan u liječenju hroničnog hepatitisa C.

Način davanja

Copegus tablete se daju oralno u dvije podijeljene doze uz obrok (ujutru i uveče). S obzirom na to da ribavirin ima teratogeno dejstvo, tablete se ne smiju mrviti niti lomiti.

Doziranje

Copegus se koristi u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a ili interferonom alfa-2a. Tačna doza i trajanje terapije zavise od interferonskog lijeka koji se primjenjuje.

Molimo da pogledate i Sažetak karakteristike lijeka za peginterferon alfa-2a i interferon alfa-2a za dalje informacije o doziranju i trajanju terapije kada se Copegus koristi u kombinaciji sa ma kojim od ovih proizvoda.

Doziranje u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a:

Doza koju treba davati

Preporučena doza lijeka Copegus u kombinaciji sa peginterferon alfa-2a rastvorom za injekcije zavisi od virusnog genotipa i tjelesne težine pacijenta (vidjeti Tabelu 1).

Trajanje terapije

Trajanje kombinovane terapije peginterferonom alfa-2a zavisi od virusnog genotipa. Pacijenti inficirani HCV genotipom 1, kod kojih je mjerljiva virusnu HCV RNK u četvrtoj nedjelji nezavisno od količine virusa prije terapije, treba da dobijaju terapiju u trajanju od 48 nedjelja.

Terapiju u trajanju od 24 nedjelje treba razmotriti kod pacijenata inficiranih:

• virusom genotipa 1 sa maloim količinom virusa (LVL) (≤800,000 IJ/mL) na početku liječenja ili
• virusom genotipa 4

koji su postali HCV RNK negativni u četvrtoj nedjelji i ostali HCV RNK negativni do 24. nedjelje. Međutim, 24-nedjeljena terapija može biti povezana sa povećanim rizikom od recidiva nego 48- nedjeljna terapija (vidjeti dio 5.1). Kod ovih pacijenata, pri odlučivanju o dužini trajanja terapije treba uzeti u obzir podnošljivost kombinovane terapije i dodatne prognostičke faktore, kao što je npr. stepen fibroze. Još obazrivije treba razmotriti skraćenje terapije kod pacijenata sa genotipom 1 i velikom količinom virusa (HVL) (> 800 000 IJ/ml) na početku terapije, koji postanu HCV RNK negativni u 4. nedjelji i ostanu HCV RNK negativni u 24. nedjelji, s obzirom na to da ograničeni dostupni podaci ukazuju da to može imati značajan negativan uticaj na stabilan virusološki odgovor.

Pacijenti inficirani HCV-om genotipa 2 ili 3, koji imaju mjerljivu količinu HCV RNK u 4. nedjelji nezavisno od količine virusa prije početka liječenja, treba da dobijaju terapiju u trajanju od 24 nedjelje. Liječenje u trajanju od samo 16 nedjelja može se uzeti u obzir samo kod odabranih pacijenata koji su inficirani genotipom 2 ili 3 sa LVL (≤800,000 IJ/mL) na početku liječenja, a postanu HCV negativni do 4. nedjelje liječenja i ostanu HCV negativni do 16. nedjelje liječenja. Uopšte, liječenje u trajanju od 16 nedjelja može se povezati sa manjim izgledima za odgovor na terapiju te je povezano sa većim rizikom od relapsa nego liječenje u trajanju od 24 nedjelje (vidjeti dio 5.1). Kod ovih pacijenata, mora se prilikom odstupanja od standardnog trajanja liječenja od 24 nedjelje uzeti u obzir podnošljivost kombinovane terapije kao i postojanje dodatnih kliničkih ili prognostičkih faktora kao što je stepen fibroze. Skraćenje trajanja terapije kod pacijenata inficiranih genotipom 2 ili 3, sa (HVL (>800 000 IU/ml) na početku liječenja koji postanu HCV negativni do 4. nedjelje, mora se opreznije razmotriti obzirom da to može trajno negativno uticati na stabilan virološki odgovor na terapiju (vidjeti Tabelu 1).

Dostupni podaci o pacijentima inficiranim virusima genotipa 5 i 6 su ograničeni; stoga se preporučuje kombinovana terapija sa 1000/1200 mg ribavirina tokom 48 nedjelja.

*RVR = brzi virusološki odgovor (HCV RNK nemjerljiva) u 4. nedjelji HCV RNK nemjerljiva u 24. nedjelji;

RVR ** = brz virološki odgovor (HCV RNA negativan) do 4. nedjelje

LVL = ≤800,000 IJ/mL; HVL = >800,000 IJ/mL

(a)Za sada nije jasno da li veća doza lijeka Copegus (npr. 1000/1200 mg/dan zasnovano na tjelesnoj težini) rezultira većom stopom stabilnog virusološkog odgovora u odnosu na dozu od 800 mg/dan, kada je liječenje skraćeno na 16 nedjelja.

Krajnji klinički značaj skraćivanja inicijalne terapije na 16 nedjelja umjesto 24 nedjelje nije poznat, imajući u vidu potrebu za ponovim liječenjem pacijenata koji nijesu odgovorili na terapiju i pacijenata koji su u relapsu.

Hronični hepatitis C – prethodno liječeni pacijenti

Preporučena doza Copegusa u kombinaciji sa 180 mikrograma peginterferona alfa-2a jednom nedjeljno, iznosi 1000mg dnevno ili 1200mg dnevno za pacijente <75 kg i ≥75 kg, bez obzira na genotip.

Kod pacijenata koji imaju mjerljiv virus u 12 nedjelji, terapiju bi trebalo prekinuti. Preporučeno ukupno trajanje liječenja iznosi 48 nedjelja. Kod pacijenata inficiranih virusom genotipa 1, koji prethodno nijesu odgovorili na liječenje peginterferonom i ribavirinom, preporučeno ukupno trajanje liječenja iznosi 72 nedjelje (vidjeti dio 5.1).

Istovremena infekcija HIV-om i HCV-om

Preporučena doza Copegusa, u kombinaciji sa 180 mikrograma peginterferona alfa-2a jednom nedjeljno, tokom 48 nedjelja je:

• za pacijente inficirane HCV genotip 1 <75 kg: 1000 mg dnevno
• za pacijente inficirane HCV genotip 1 ≥75 kg: 1200 mg dnevno
• za pacijente inficirane drugim genotipom (osim genotipom 1): dnevna doza je 800 mg

Trajanje terapije manje od 48 nedjelja nije odgovarajuće ispitivano.

Predvidljivost odgovora i izostanak odgovora –pacijenti koji ranije nijesu liječeni

Dokazano je da se kao pokazatelj stabilnog odgovora javlja rani virusološki odgovor do kraja 12. nedjelje, koji se definiše kao smanjenje količine virusa za 2 log ili nemjerljive koncentracije HCV RNK. (vidjeti Tabelu 2):

Slična negativna prediktivna vrijednost zabilježena je kod pacijenata istovremeno inficiranih HIV-om i HCV-om koji su liječeni monoterpijom peginterferonom alfa-2a (100% (130/130)) ili kombinacijom sa ribavirinom (98% (83/85)). Pozitivna prediktivna vrijednost od 45% (50/110) i 70% (59/84) zabilježena je za genotip 1 i genotip 2/3 kod pacijenata istovremeno inficiranih HIV-om i HCV-om koji primaju kombinovanu terapiju.

Predvidljivost odgovora i izostanka odgovora –prethodno liječeni pacijenti

Kod pacijenata koji nijesu odgovorili na tretman, te se ponovo liječe 48 ili 72 nedjelje, supresija virusa u 12 nedjelji (nemjerljiva koncentracija HCV RNK definisana kao <50 IU/ml) pokazala se kao predvidljiv pokazatelj stabilnog virološkog odgovora. Vjerovatnoća da se stabilan virološki odgovor neće postići terapijom u trajanju od 48 ili 72 nedjelje ako se supresija virusa ne postigne u 12. nedjelji bila je 96% (363 od 380) odnosno 96% (324 od 339). Vjerovatnoća da će se stabilan virološki odgovor postići terapijom u trajanju 48 odnosno 72 nedjelje ako se supresija virusa postigne u 12. nedjelji bila je 35% (20 od 57) odnosno 57% (57 od 100).

Doziranje u kombinaciji sa interferonom alfa-2a

Doza koju treba primjeniti

Preporučena doza Copegusa u kombinaciji sa interferon alfa-2a rastvorom za injekcije zavisi od tjelesne težine pacijenta (vidjeti Tabelu 3):

Trajanje terapije

Pacijente treba liječiti kombinovanom terapijom sa interferonom alfa-2a najmanje šest mjeseci. Pacijenti inficirani HCV genotip 1 kombinovanu terapiju treba da primaju 48 nedjelja . Kod pacijenata koji su inficirani sa HCV drugih genotipova odluka o produženju terapije na 48 nedjelja treba da se zasniva na drugim prognostičkim faktorima (kao što su virusno opterećenje prije uvođenja terapije, muški pol, starost >40 godina i dokazi o premošćavajućoj fibrozi).

Prilagođavanje doze u slučaju neželjenih reakcija

Molimo da pročitate Sažetak karakteristika lijeka za peginterferon alfa-2a ili interferon alfa-2a za dodatne informacije o prilagođavanju doze i prekidu terapije za bilo koji od ovih ljekova.

Ako se tokom terapije lijekom Copegus ili peginterferonom alfa-2a ili interferonom alfa-2a razviju teške neželjene reakcije, prilagoditi dozu svakog od ovih ljekova sve dok se neželjene reakcije ne povuku. Uputstva za prilagođavanje doza su nastala na osnovu iskustva iz kliničkih ispitivanja (vidjeti Tabelu 4).

Ako se intolerancija nastavi i nakon podešavanja doze, potrebno je razmotriti prekid terapije lijekom Copegus ili i lijekom Copegus u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a ili interferonom alfa-2a.

*Pacijenti kojima je doza Copegusa smanjena na 600 mg primaju jednu tabletu od 200 mg ujutru i dvije tablete od 200 mg uveče

** U slučaju normalizacije laboratorijskih vrijednosti, doza lijeka Copegus se može ponovo povećati na 600 mg dnevno, i nastaviti sa daljim povećavanjem do 800 mg dnevno, kao što je ljekar i propisao. Međutim, ne preporučuje se ponovno vraćanje na veće doze.

Posebne grupe pacijenata

Primjena lijeka kod pacijenata sa oštećenjem bubrega: Preporučeni dozni režim ribavirina (prilagođen za tjelesnu masu, gdje je granična vrijednost 75 kg) dovodi do znatnog porasta koncentracija ribavirina u plazmi kod pacijenata sa oštećenjem bubrega. Nema dovoljno podataka o bezbjednosti i efikasnosti i farmakokinetici ribavirina kod pacijenata sa serumskim kreatininom > 2mg/dl ili klirensom kreatinina <50 ml/min, bilo da su na hemodijalizi ili ne (Vidjeti dio 5.2). Prema tome, ribavirin treba da se kod ovakvih pacijenata koristi samo kada se procijeni da je to neophodno. Terapiju treba započeti (ili nastaviti ako se tokom terapije nastane oštećenje bubrega) uz maksimalnu opreznost i intenzivno praćenje koncentracija hemoglobina, i primjenom korektivnih mjera gdje je to neophodno, tokom cijelog terapijskog perioda. (Vidjeti dio 4.4.).

Primjena lijeka kod pacijenata sa oštećenjem jetre: Funkcija jetre ne utiče na farmakokinetiku ribavirina (vidjeti dio 5.2.). Prema tome, nikakvo podešavanje doze lijeka Copegus nije potrebno kod pacijenata sa oštećenjem jetre. Upotreba peginterferona alfa-2a i interferona alfa-2a je kontraindikovana kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom i drugim oblicima teških hepatičkih oštećenja.

Primjena lijeka kod pacijenata starijih od 65 godina: Nema značajne povezanosti godina starosti pacijenata sa farmakokinetikom ribavirina. Međutim, kao i kod mlađih pacijenata, prije primjene lijeka Copegus treba provjeriti bubrežnu funkciju.

Primjena lijeka kod pacijenata mlađih od 18 godina: Terapija lijekom Copegus se ne preporučuje kod djece i adolescenata (mlađih od 18 godina), jer bezbjednost i efektivnost ribavirina u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a i interferonom alfa-2a kod ovih bolesnika nije u potpunosti procijenjena. Postoje samo ograničeni podaci o bezbjednosti i efikasnosti kod djece i adolescenata (6 – 18 godina) u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a (vidjeti dio 5.1)

Za kontraindikacije u vezi sa primjenom peginterferona alfa-2a i interferona alfa-2a pogledajte uputstva o tim ljekovima.

• preosjetljivost na ribavirin ili na bilo koji od ekscipijenasa, vidjeti dio 6.1.
• trudnice (vidjeti dio 4.4.. Copegus se ne smije primijeniti dok se ne dobije negativan test na trudnoću neposredno prije početka terapije.
• Žene koje doje (vidjeti 4.6.).
• Istorija prethodne teške srčane bolesti, uključujući i nestabilne ili nekontrolisane kardiološke bolesti u prethodnih šest mjeseci.
• Teška disfunkcija jetre ili dekompenzovana ciroza jetre.
• Hemoglobinopatije (npr. talasemija, anemija srpastih ćelija).
• Uvođenje peginterferona alfa-2a je kontraindikovano kod pacijenata inficiranih HIV/HCV sa cirozom i Čajld-Pu skorom ≥ 6, izuzev ako je indirektna hiperbilirubinemija uzrokovana ljekovima kao što su atazanavir i indinavir.

Molimo da pročitate Sažetak karakteristika lijeka za peginterferon alfa-2a ili interferon alfa-2a za dodatne informacije o posebnim upozorenjima i mjerama opreza za upotrebu za bilo koji od ovih ljekova.

Svim pacijentima prije uključivanja u studije sa hroničnim hepatitisom C, rađena je biopsija jetre ali u nekim slučajevima (tj. kod pacijenata sa genotipom 2 ili 3), terapija može biti moguća i bez histološke potvrde. Prije početka liječenja u obzir treba uzeti tekuće smjernice za terapiju, kao i eventualnu potrebu za izvođenjem biopsije jetre.

Kod pacijenata sa normalnim ALT, progresija fibroze nastaje u prosjeku sporije nego kod pacijenata sa povišenim ALT. Ovo treba posmatrati u vezi sa drugim faktorima, kao što su HCV genotip, starost, ekstrahepatičke manifestacije, rizik od prenošenja, koji utiču na donošenje odluke o eventualnom liječenju.

Teratogeni rizik: vidjeti 4.6.

Prije započinjanja terapije ribavirinom, ljekar mora da detaljno obavijesti pacijenta o teratogenim rizicima koje nosi ribavirin, neophodnosti efikasne i kontinuirane kontracepcije, mogućnosti da kontraceptivne metode ne budu efikasne i mogućim posljedicama trudnoće tokom terapije ribavirinom. Za laboratorijsko praćenje trudnoće pogledajte dio Laboratorijski testovi.

Kancerogenost: Ribavirin je mutagen u nekim in vivo i in vitro procjenama genotoksičnosti. Ne može se isključiti potencijalno kancerogeno dejstvo ribavirina (vidjeti 5.3.).

Hemoliza i kardiovaskularni sistem: Smanjenje nivoa hemoglobina na <10 g/dl zabilježeno je kod najviše 15% pacijenata koji su dobijali 1000/1200 mg Copegusa tokom 48 nedjelja u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a i do 19% pacijenata koji su ga dobijali u kombinaciji sa interferonom alfa-2a. Kada je Copegus 800 miligrama kombinovan sa peginterferonom alfa-2a tokom 24 nedjelje, 3% pacijenata je imalo pad nivoa hemoglobina na <10 g/dl. Rizik od razvoja anemije je veći kod žena. Iako ribavirin nema direktnog kardiovaskularnog dejstva, anemija vezana za lijek Copegus može da dovede do pogoršanja srčane funkcije, ili pogoršavanja simptoma koronarne bolesti, ili i jednog i drugog. Prema tome, lijek Copegus se mora davati oprezno pacijentima koji već pate od srčanih bolesti. Kardiološki status se mora procijeniti prije započinjanja terapije i pratiti klinički tokom same terapije. Ako dođe do pogoršanja, terapiju treba obustaviti (vidjeti dio 4.2.). Pacijenti sa istorijom kongestivne srčane insuficijencije, infarkta miokarda i/ili prethodnih ili tekućih aritmijskih poremećaja moraju se pažljivo pratiti. Preporučuje se da se, kod pacijenata koji već imaju kardiološke abnormalnosti, radi elektrokardiogram prije i tokom terapije. Srčane aritmije (prije svih supraventrikularne) obično reaguju na konvencionalnu terapiju, ali može biti potreban i prekid terapije.

U literaturi su prijavljeni slučajevi pancitopenije i supresuje kostne srži koji se javljaju unutar 3. do 7. nedjelje nakon primjene ribavirina i peginterferona konkomitantno sa azatioprinom. Ova mijelotoksičnost je reverzibilnog karaktera i povlači se za 4 do 6 nedjelja nakon obustave antivirusne terapije za HCV i konkomitantnog azatioprina i nije se javljalala nakon ponovnog uvodjenja ili primjene ovih ljekova kao monoterapije. (vidjeti dio 4.5).

Primjena kombinovane terapije lijekom Copegus i peginterferonom alfa -2a kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C , koji nijesu odgovorili na prethodnu terapiju nije adekvatno ispitana kod pacijenata koji su prekinuli terapiju zbog pojave hematoloških neželjenih dogadjaja. Ljekari koji razmatraju liječenje ovih pacijenata moraju pažljivo procijeniti odnos koristi i rizika od ponovne terapije.

Akutna preosjetljivost: Ako se razvije akutna reakcija preosjetljivosti (na pr. urtikarija, angioedem, bronhokonstrikcija, anafilaksa), lijek Copegus se mora odmah obustaviti i mora se uvesti odgovarajuća medikamentozna terapija. Prolazne ospe ne iziskuju prekid terapije.

Funkcija jetre: Kod pacijenata koji razviju dokaze o hepatičkoj dekompenzaciji tokom terapije, lijek Copegus u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a ili interferonom alfa-2a treba obustaviti. Kada je porast ALT nivoa progresivan i klinički značajan, uprkos smanjenju doze, ili je praćen povišenim nivoom direktnog bilirubina, terapiju treba prekinuti.

Bubrežna insuficijancija: Farmakokinetika ribavirina je izmijenjena kod pacijenata sa bubrežnom disfunkcijom zbog smanjenja klirensa kod tih pacijenata. Prema tome, preporučuje se da se bubrežna funkcija procjenjuje kod svih pacijenata prije uvođenja lijeka Copegus, određivanjem klirensa kreatinina pacijenata. Značajni porast koncentracija ribavirina u plazmi viđa se pri preporučenim režimima doziranja kod pacijenata sa serumskim kreatininom >2mg/dl ili klirensom kreatinina <50 ml/minut. Nema dovoljno podataka o bezbjednosti i efikasnosti i farmakokinetici lijeka Copegus kod ovakvih pacijenata da bi se se podržala preporuka za podešavanje doze. Terapiju lijekom Copegus ne treba započeti (niti nastavljati ako dođe do bubrežne insuficijencije tokom terapije) kod ovakvih pacijenata, bilo da su na hemodijalizi ili ne, osim ukoliko se ne procijeni da je to neophodno. Potrebna je izuzetna pažnja. Koncentracije hemoglobina treba intenzivno pratiti tokom terapije i preduzimati korektivne mjere po potrebi (vidi dio 4.2.).

Promjene na očima: Lijek Copegus se koristi u kombinovanoj terapiji sa alfa-interferonima. U rijetkim slučajevima kombinovane terapije sa alfa-interferonima zabilježena je retinopatija, uključujuči i retinalne hemoragije, eksudati na očnom dnu po tipu „cotton wool spots“, papiloedem, optičku neuropatiju i obstrukciju retinalne arterije ili vene, što može dovesti do gubitka vida. Svim pacijentima prije početka terapije treba obaviti ispitivanje očiju. Svakom pacijentu koji primijeti smanjenje ili gubitak vida mora se obaviti hitan i kompletan pregled očiju. Pacijenti sa već postojećim oftalmološkim poremećajima (npr. dijabetesna ili hipertenzivna retinopatija) treba da idu na periodična oftalmološka ispitivanja tokom kombinovane terapije sa alfa interferonima. Kombinovanu terapiju sa alfa-interferonima treba obustaviti kod pacijenata kod kojih se razviju novi ili pogoršaju postojeći oftalmološki poremećaji.

Transplantacija: Bezbjednost i efikasnost terapije peginterferonom alfa-2a i lijekom Copegus nije još definisana kod pacijenata sa transplantiranom jetrom i transplantiranim drugim organima. Odbacivanje grafta nakon transplantacije jetre i bubrega je opisano kod monoterapije peginterferonom alfa-2a, ili u kombinaciji sa lijekom Copegus.

Istovremena infekcija HIV-om i HCV-om: Molimo da pažljivo pročitate Sažetak karakteristika lijeka za antiretrovirusne ljekove koji se uzimaju paralelno s hcv terapijom da biste bili svjesni toksičnih specifičnosti i načina zbrinjavanja za svaki proizvod, kao i potencijala za preklapanje toksičnosti sa peginterferonom alfa-2a uz ribavirin ili bez njega. U studiji NR 15961, pacijenti koji su paralelno dobijali stavudin i interferon uz ribavirin ili bez njega, incidencija pankreatitisa i/ili laktoacidoze bila je 3% (12/398).

Pacijenti sa hroničnim hepatitisom C i HIV ko-infekcijom koji primaju visoko aktivnu anti-retrovirusnu terapiju (HAART) mogu biti izloženi povećanom riziku od teških neželjenih dejstava (na pr. laktoacidoze, periferne neuropatije, pankreatitisa).

Pacijenti sa ko-infekcijom i uznapredovalom cirozom koji primaju HAART terapiju, mogu biti izloženi i povišenom riziku od hepatičke dekompenzacije i moguće smrti ako budu liječeni lijekom Copegus u kombinaciji sa interferonima. U referentne vrijednosti kod ko-inficiranih pacijenata sa cirozom koje mogu biti povezane sa hepatičkom dekompenzacijom spadaju: povišeni bilirubin u serumu, smanjeni hemoglobin, povišene alkalne fosfataze ili smanjeni broj trombocita, kao i terapija didanozinom (ddI). Prema tome, treba biti oprezan kada se dodaje peginterferon alfa-2a i lijeka Copegus uz terapiju HAART (vidjeti dio 4.5.).

Istovremena primjena ribavirina sa zidovudinom se ne preporučuje zbog povećanog rizika od anemije (vidjeti dio 4.5)

Tokom terapije pacijenata inficiranih HIV/HCV virusom treba pažljivo pratiti znake i simptome pojave hepatičke dekompenzacije (uključujući ascites, encefalopatiju, krvarenje iz variksa jednjaka, poremećaj sintetske funkcije jetre; npr. Child-Pugh skor 7 ili više). Child-Pugh skor može biti izmijenjen zbog faktora zavisnih od terapije (tj. indirektna hiperbilirubinemija, snižen albumin) i nije obavezno povezan sa hepatičkom dekompenzacijom. Terapiju lijekom Copegus i peginterferonom alfa-2a treba odmah prekinuti kod pacijenata kod kojih je došlo do hepatičke dekompenzacije.

Istovremena primjena lijeka Copegus sa didanozinom se ne preporučuje zbog rizika od mitohondrijalne toksičnosti (vidjeti dio 4.5). Štaviše, istovremenu primjenu lijeka Copegus i stavudina treba izbjegavati kako bi se ograničio rizik od preklapanja mitohondrijalne toksičnosti.

Laboratorijski testovi: Standardni hematološki testovi i biohemija krvi (kompletna krvna slika i diferencijalna slika, broj trombocita, elektroliti, kreatinin u serumu, funkcionalni testovi jetre, mokraćna kisjelina) moraju se uraditi kod svih pacijenata prije nego što se terapija započne. Ovdje dajemo prihvatljive referentne vrijednosti prije uvođenja terapije koje se mogu smatrati smjernicama prije uvođenja Copegusa u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a ili interferonom alfa-2a:

Hemoglobin ≥12 g/dl (žene); ≥13 g/dl (muškarci)

Trombociti ≥90.000/mm3

Broj neutrofila≥1.500/mm3

Kod pacijenata inficiranih HIV/HCV virusom, postoje ograničeni podaci o efikasnosti i bezbjednosti (N=51) kod ispitanika sa brojem CD4 ćelija ispod 200 ćelija/μL. Prema tome, potreban je oprez kod pacijenata koji imaju mali broj CD4 ćelija.

Laboratorijsku procjenu treba sprovoditi 2. i 4. nedjelje terapije i potom periodično kako je već klinički primjereno.

Žene u reproduktivnom periodu: Žene se moraju podvrgavati rutinskim testovima na trudnoću koji se rade jednom mjesečno tokom terapije i 4 mjeseca nakon završetka liječenja. Žene koje su partnerke muških pacijenata moraju se takođe podvrgavati rutinskim testovima na trudnoću koji se rade jednom mjesečno tokom terapije i 7 mjesecinakon završetka liječenja.

Vrijednosti mokraćne kisjeline mogu se povećati tokom terapije lijekom Copegus zbog hemolize, pa se potencijal za razvoj gihta mora pažljivo pratiti kod pacijenata koji imaju ovu predispoziciju.

Dentalni i periodontalni poremećaji: Dentalni i periodontalni poremećaji, koji mogu dovesti od gubitka zuba, zabilježeni su kod pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju lijekom Copegus i peginterferonom alfa-2a. Štaviše, suvoća usta može dovesti do oštećenja zuba i mukoznih membrana usta tokom dugotrajne terapije kombinacijom ljekova Copegus i peginterferona alfa-2a. Pacijenti treba da peru zube barem dva puta dnevno i da redovno idu na stomatološke preglede. Čak, kod nekih pacijenata može se javiti povraćanje. Ukoliko se javi ova reakcija, treba im savjetovati da detaljno isperu usta nakon toga.

Ispitivanja interakcije sprovedena su sa ribavirinom u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a i interferonom alfa-2a i antacidima. Koncentracije ribavirina su slične kada se daje samostalno ili u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a i interferonom alfa-2a.

Potencijalne interakcije moguće su tokom prva dva mjeseca (5 poluvremena eliminacije za ribavirin) po obustavljanju terapije lijekom Copegus zbog njegovog dugog poluvremena eliminacije.

Rezultati in vitro studija u kojima su korišćeni preparati mikrozoma jetre pacova i čovjeka nijesu ukazali na metabolizam ribavirina koji bi bio posredovan citohrom P450 enzimima. Ribavirin ne inhibira citohrom P450 enzime. Nema dokaza ni iz ispitivanja toksičnosti da ribavirin indukuje enzime jetre. Prema tome, postoji minimalni potencijal za interakcije posredovane enzimina P450.

Antacidi: Biološka raspoloživot ribavirina od 600 miligrama smanjuje se sa istovremenim davanjem antacida koji sadrže magnezijum, aluminijum i metikon; AUCtf smanjuje se za 14%. Moguće je da je smanjena biološka raspoloživost u ovoj studiji posljedica usporenog transporta ribavirina ili izmijenjenog pH. Ova interakcija se ne smatra klinički relevantnom.

Analozi nukleozida: Pokazano je da ribavirin in vitro inhibira fosforilaciju zidovudina i stavudina. Klinički značaj ovih nalaza nije poznat. Međutim, ovi in vitro nalazi ukazuju na mogućnost da paralelno uzimanje lijeka Copegus sa zidovudinom ili stavudinom može da dovede do povećane koncentracije HIV-a u plazmi. Prema tome, preporučuje se da se pažljivo prate nivoi HIV RNK u plazmi kod pacijenata koji se paralelno liječe lijekom Copegus i jednim od ova dva lijeka. Ako dođe do porasta nivoa HIV RNK, upotreba lijeka Copegus paralelno sa inhibitorima reverzne transkriptaze mora se preispitati.

Didanozin (ddI): Istovremena primjena ribavirina i didanozina se ne preporučuje. Kada se didanozin primjenjuje istovremeno sa ribavirinom, izloženost didanozinu ili njegovom aktivnom metabolitu (dideoksiadenozin 5’-trifosfat) se in vitro povećava. Slučajevi fatalnog gubitka funkcije jetre, kao i periferna neuropatija, pankreatitis i simptomatska hiperlaktacidemija/laktoacidoza prijavljeni su pri primjeni sa ribavirinom.

Azatioprin: Ribavirin, pošto ima inhibirajući efekat na inozin monofosfat dehidrogenazu, može ometati metabolizmom azatioprina koji bi mogao da dovede do akumulacije 6-metiltionizin monofosfata (6-MTIMO), koji je povezan sa mijelotoksičnošću kod pacijenata koji su liječeni azatioprinom. Istovremenu upotrebu lijeka Copegus i peginterferona alfa-2a sa azatioprinom treba izbjegavati. U pojedinačnim slučajevima kada korist od istovremene primjene lijeka Copegus sa azatioprinom prevazilazi potencijalni rizik, preporučuje se stalan hematološki monitoring da bi se prepoznali znaci mijelotoksičnosti u čijem slučaju treba prekinuti tretman ovim ljekovima (vidjeti dio 4.4).

Pacijenti istovremeno inficirani HIV-om i HCV-om

Nijesu zabilježeni dokazi interakcija ljekova kod 47 pacijenata inficiranih sa HIV-HCV koji su završili 12-nedjeljnu farmakokinetičku podstudiju ispitivanja dejstva ribavirina na intraćelijsku fosforilaciju nekih nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (lamuvidin i zidovudin ili stavudin). Međutim, zbog visoke varijabilnosti, intervali pouzdanosti su bili veoma široki. Izgleda da koncentracija ribavirina u plazmi nije pod uticajem paralelnog davanja nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI).

Zabilježeno je pogoršanje anemije uzrokovano upotrebom ribavirina kada se koristi u kombinaciji sa zidovudinom u liječenju HIV-a, iako tačni mehanizmi nijesu još uvijek razjašnjeni. Istovremena primjena ribavirina sa zidovudinom se ne preporučuje zbog povećanog rizika od anemije. (vidjeti dio 4.4). Treba uzeti u razmatranje zamjenu zidovudina unutar kombinovanog ART režima ukoliko je on već uspostavljen. Ovo je posebno značajno kod pacijenta koji imaju istoriju anemije indukovane zidovudinom.

Pretklinički podaci: Kod svih životinjskih vrsta kod kojih su obavljena odgovarajuća ispitivanja pokazan je značajan teratogeni i/ili embricidni potencijal ribavirina čak i kada se koristi u dozama koje su daleko ispod doza koje se preporučuju za kliničku upotrebu. Zabilježene su malformacije lobanje, nepca, očiju, vilice, udova, kostura i gastrointestinalnog trakta. Incidencija i težina teratogenih dejstava povećavali su se sa povećanjem doze ribavirina. Bilo je smanjeno preživljavanje fetusa i potomstva.

Žene: Lijek Copegus ne smiju koristiti trudne žene (vidjeti dio 4.3 i 4.4.). Mora se posebno voditi računa da žene izbjegavaju trudnoću. Terapija lijekom Copegus se ne smije započinjati dok se ne dobije negativan test na trudnoću neposredno prije započinjanja terapije. Može se desiti da svaka metoda kontracepcije zakaže. Prema tome, od presudnog je značaja da žene koje mogu da rađaju koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije i 4 mjeseca po okončanju terapije. Tokom ovog perioda moraju se rutinski raditi testovi na trudnoću svakog mjeseca. Ako do trudnoće dođe tokom ove terapije ili u roku od 6 mjeseci po prestanku terapije, pacijentkinji se mora objasniti značajan teratogeni rizik ribavirina na fetus.

Pacijenti muškog pola i njihove partnerke: Mora se voditi računa da se izbjegava trudnoća partnerki pacijenata muškog pola koji primaju lijek Copegus. Ribavirin se nagomilava intraćelijski i iz tijela se eliminiše veoma sporo. U ispitivanjima na životinjama, ribavirin je dovodio do promjena u spermi u dozama koje su bile ispod kliničkih. Nije poznato da li će ribavirin sadržan u spermi iskazuje svoj teratogeni efekat pri oplodnji jajne ćelije. Prema tome i pacijenti muškog pola i njihove partnerke koje mogu da rađaju treba savjetovati da koriste efikasne oblike kontracepcije tokom terapije i tokom 7 mjeseci po okončanju terapije. Test na trudnoću treba uraditi prije početka terapije. Muškarcima čije su partnerke već trudne treba savjetovati da koriste kondom da se na najmanju mjeru svede prenošenje ribavirina na partnerku.

Dojenje: Nije poznato da li se ribavirin izlučuje u majčino mlijeko. Zbog rizika od pojave neželjenih reakcija kod odojčadi, dojenje se mora prekinuti prije početka ove terapije.

Lijek Copegus nema ili ima zanemarljiv uticaj na ove aktivnosti. Međutim, peginterferon alfa-2a ili interferon alfa-2a koji se koriste u kombinaciji mogu imati uticaja. Molimo da za dodatne informacije pročitate Sažetak karakteristika lijeka za peginterferon alfa-2a ili interferon alfa-2a.

Pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za peginterferona alfa-2a ili interferona alfa-2a za dodatne neželjene reakcije za bilo koji od ovih proizvoda.

Neželjeni događaji prijavljeni kod pacijenata koji primaju lijek Copegus u kombinaciji sa interferonom alfa-2a su u suštini isti kao i oni prijavljeni kod pacijenata koji primaju lijek Copegus u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a.

Unutar svake grupe učestalosti, neželjeni efekti su prikazani po opadajućoj ozbiljnosti.

Hronični hepatitis C

Najčešće prijavljeni neželjeni događaji u vezi sa lijekom Copegus u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a u dozi od 180 mcg bili su uglavnom blagi do umjereni. Većina neželjenih događaja se mogla kontrolisati bez obustavljanja terapije.

Hronični hepatitis C kod pacijenata koji nijesu odgovarali na prethodnu terapiju

Uopšte, bezbjednosni profil lijeka Copegus u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a kod pacijenata koji nijesu odgovarali na prethodnu terapiju je bio sličan kao i kod prethodno neliječenih pacijenata. U kliničkoj studiji kod pacijenata koji nijesu prethodno odgovarali na pegilovani interferon alfa-2b/ribavirin, koji su bili na tretmanu ili 48 ili 72 nedjelje, učestalost isključivanja zbog neželjenih događaja ili laboratorijskih abnormalnosti usljed tretmana peginterferonom alfa-2a i lijekom Copegus bila je 6%, odnosno 7%, u grupi pacijenata liječenih 48 nedjelja, odnosno 12% i 13% u grupi pacijenata liječenih 72 nedjelje. Slično, kod pacijenata sa postojećom cirozom ili potencijalnom cirozom, učestalost prekidanja terapije peginterferonom alfa-2a i lijekom Copegus bila je veća u grupi pacijenata koja je bila na tretmanu 72 nedjelje (13% i 15%) nego u grupi koja je bila na tretmanu 48 nedjelja (6% i 6%). Pacijenti koji su bili isključeni sa prethodnog tretmana pegilovanim interferonom alfa-2a/ribavirin zbog hematološke toksičnosti su potpuno izostavljeni od uključivanja u ovu kliničku studiju.

U drugoj kliničkoj studiji, pacijenti koji nijesu odgovarali na prethodnu terapiju sa uznapredovalom fibrozom ili cirozom (Ishak skor od 3 do 6) i nivoom trombocita na početku studije manjim od 50000/mm3 su bili na tretmanu 48 nedjelja. Hematološke laboratorijske abnormalnosti su primijećene tokom prvih 20 nedjelja uključujući anemiju (26% pacijenata su imali nivo hemoglobina manji od 10g/dl), neutropeniju (30 % su imali ANC manji od 750/mm3) i trombocitopeniju (13% su imali broj trombocita manji od 50000/mm3) (vidjeti dio 4.4).

Hronični hepatitis C i infekcija HIV-om

Kod pacijenata inficiranih istovremeno HIV-om i HCV-om, profil kliničkih neželjenih događaja koji je prijavljen za terapiju peginterferonom alfa-2a (sam ili u kombinaciji sa ribavirinom) bio je sličan onim koji su zabilježeni kod pacijenata koji imaju HCV monoinfekciju. Kod pacijenata sa inficiranih HIV/HCV-om koji dobijaju kombinovanu terapiju lijekom Copegus i peginterferonom alfa-2a, sljedeći neželjeni efekti prijavljeni su kod ≥1% do ≤2% pacijenata: hiperlaktacidemija/laktična acidoza, influenca, pneumonija, poremećaj labilnosti, apatija, zujanje u ušima, faringolaringealni bol, stečena lipodistrofija i hromaturija. Terapija peginterferonom alfa-2a je povezana sa smanjenjem apsolutnog broja CD4+ ćelija u prve četiri nedjelje, bez smanjenja procenta CD4+ ćelija. Smanjenje broja CD4+ ćelija bilo je reverzibilno po smanjenju doze ili prekidu terapije. Upotreba peginterferona alfa-2a nije imala primjetnog negativnog uticaja na kontrolu HIV viremije tokom terapije ili praćenja. Ograničeni podaci o bezbjednosti postoje za pacijente sa ko-infekcijom i brojem CD4+ ćelija <200/μl (vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za peginterferon alfa-2a).

U Tabeli 5 prikazani su neželjeni efekti prijavljeni kod pacijenata koji su primali terapiju lijekom Copegus i peginterferonom alfa-2a ili interferonom alfa-2a.

*Zabilježeno nakon stavljanja lijeka na tržište

Laboratorijske vrijednosti: U kliničkim ispitivanjima kombinovane terapije lijeka Copegus sa peginterferonom alfa-2a ili interferonom alfa-2a većina slučajeva abnormalnih laboratorijskih vrijednosti zbrinjavana je modifikacijom doze (vidjeti dio 4.2.). Sa kombinovanom terapijom lijekom Copegus i peginterferonom alfa-2a, do 2% pacijenata razvija povišene nivoe ALT koji dovode do modifikacije doze ili prekida terapije.

Hemoliza je jedan od vidova toksičnosti terapije ribavirinom i dozno je zavisna. Smanjenje hemoglobina do <10 g/dl zabilježeno je kod čak 15% pacijenata koji su 48 nedjelja primali lijek Copegus 1000/1200 mg u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a i do 19% u kombinaciji sa interferonom alfa-2a. Kada se lijek Copegus 800 mg kombinuje sa peginterferonom alfa-2a tokom 24 nedjelje, kod 3% pacijenata se bilježi pad nivoa hemoglobina do <10 g/dl. U većini slučajeva, do pada hemoglobina dolazi u ranoj fazi terapije, pa se on stabilizuje kompenzatornim porastom retikulocita.

Većina slučajeva anemije, leukopenija i trombocitopenija su bile blage (SZO gradus 1). Laboratorijsike promjene SZO gradusa 2 zabilježene su za hemoglobin (4% pacijenata), leukocite (24% pacijenata) i trombocite (2% pacijenata). Umjerena (apsolutni broj neutrofila (ANC): 0,749-0,5 x 109/L) i teška (ANC: <0,5 x 109/L) neutropenija zabilježena je kod 24% (216/887) i 5% (41/887) pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju lijeka Copegus 1000/1200 mg u kombinaciji sa peginterferon alfa-2a.

Povećanje mokraćne kisjeline i vrijednosti indirektnog bilirubina povezano s hemolizom zabilježeno je kod nekih pacijenata koji su liječeni lijekom Copegus u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a ili interferonom alfa-2a, a vrijednosti su se vraćale na nivoe od prije uvođenja terapije u roku od 4 nedjelje po okončanju terapije. U rijetkim slučajevima (2/755) ovo je bilo povezano i sa kliničkim manifestacijama (akutni giht).

Laboratorijske vrijednosti za pacijente sa HIV/HCV infekcijom

Iako se hematološka toksičnost ispoljena kao neutropenija, trombocitopenija i anemija pojavljivala češće kod pacijenata sa istovremenom HIV/HCV infekcijom, većina ovih slučajeva se mogla zbrinuti modifikacijom doze i upotrebom faktora rasta, a rijetko je bila neophodna prerana obustava terapije. Smanjenje nivoa ANC na ispod 500 ćelija/mm3 zabilježeno je kod 13% pacijenata koji su primali monoterapiju peginterferon alfa-2a i kod 11% onih koji su primali kombinovanu terapiju. Smanjenje broja trombocita na ispod 50000/mm3 zabilježeno je kod 10% pacijenata koji su primali monoterapiju peginterferonom alfa-2a i kod 8% onih koji su primali kombinovanu terapiju. Anemija (hemoglobin <10g/dl) je zabilježena kod 7% pacijenata koji su primali monoterapiju peginterferonom alfa-2a i kod 14% onih koji su primali kombinovanu terapiju.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik  primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax:+382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

U kliničkim studijama nije bilo slučajeva predoziranja lijekom Copegus. Hipokalcemija i hipomagnezemija su zabilježeni kod pacijenata koji su uzimali doze do četiri puta veće od maksimalno preporučenih doza. U mnogim od ovih slučajeva, ribavirin je davan intravenski. Zbog velikog volumena distribucije ribavirina, značajna količina ribavirina se efektno ne uklanja hemodijalizom.

Farmakoterapijska grupa:

nukleozidi i nukleotidi (izuzev inhibitora reverzne transkriptaze)

ATC kod: J05A B04

Mehanizam dejstva: Ribavirin je sintetski analog nukleozida koji pokazuje in vitro aktivnost protiv nekih RNK i DNK virusa. Mehanizam kojim ribavirin u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a ili interferonom alfa-2a vrši ovo dejstvo protiv HCV nije poznat.

Nivoi HCV RNK smanjuju se na bifazni način kod pacijenata sa hepatitisom C koji odgovaraju na liječenje, a primali su 180 mikrograma peginterferona alfa-2a. Prva faza snižavanja nastaje u roku od 24 do 36 časa nakon primjene prve doze peginterferona alfa-2a, a slijedi je druga faza snižavanja koja u pacijenata sa stabilnim odgovorom se nastavlja tokom sljedećih 4 do 16 nedjelja. Lijek Copegus nema značajnije dejstvo na inicijalnu kinetiku virusa u prvih 4 do 6 nedjelja kod pacijenata liječenih kombinovanom terapijom lijekom Copegus i peginterferona alfa-2a ili interferona alfa-2a.

U nekoliko kliničkih ispitivanja proučavane su oralne formulacije monoterapije ribavirinom za slučajeve hroničnog hepatitisa C. Rezultati ovih ispitivanja pokazali su da monoterapija ribavirinom nema efekta na eliminaciju virusa hepatiisa (HCV-RNK) niti poboljšanje histologije jetre poslije 6 do 12 mjeseci terapije i 6 mjeseci praćenja.

Klinička efikasnost i bezbjednost lijeka Copegus u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a

Predvidljivost odgovora

Molimo da pročitate dio 4.2,Tabelu 2.

Rezultati studija kod prethodno neliječenih pacijenata

Efikasnost i bezbjednost kombinacije lijeka Copegus plus peginterferon alfa-2a utvrđeni su u dvije pivotalne studije (NV15801 + NV15942), u kojima je bilo uključeno ukupno 2405 pacijenata. Populacija pacijenata obuhvatila je pacijente sa HHC koji ranije nijesu primali interferon, kod kojih je HHC potvrđen mjerljivim nivoima HCV RNK u serumu, povišenim nivoima ALT i biopsijom jetre koja odgovara hroničnoj infekciji hepatitisom C. U studiju NR15961 uključeni su samo pacijenti sa HIV-HCV ko-infekcijom (vidjeti Tabelu 14). Ti pacijenti su imali stabilnu HIV bolest i prosječan broj CD4 T-ćelija iznosio je oko 500 ćelija/μl.

Studija NV15801 (1121 liječenih pacijenata) poredila je efikasnost 48 nedjelja terapije peginterferonom alfa-2a (180 µg jednom nedjeljno) plus lijek Copegus (1000/1200 mg na dan) sa monoterapijom peginterferonom alfa-2a ili sa kombinovanom terapijom ribavirin plus interferon alfa-2b. Kombinacija peginterferon alfa-2a plus lijek Copegus bila je daleko efikasnija od bilo monoterapije peginterferonom alfa-2a ili kombinovane terapije ribavirin plus interferon alfa-2b.

Studija NV15942 (1284 liječenih pacijenata) poredila je efikasnost dva oblika liječenja u različitom trajanju terapije (24 nedjelje i 48 nedjelja) i dvije različite doze lijeka Copegus (800 mg sa 1000/1200 mg).

Tabele 6, 7, 8 i 14 redom opisuju terapiju pacijenata sa HCV monoinfekcijom, HIV/HCV ko-infekcijom, odnosno terapijske režime, trajanje terapije i ishod studije. Virološki odgovor definisan je kao nemjerljiva količina HCV RNK mjerena testom COBAS AMPLICATORTM HCV, verzija 2.0 (granica detekcije 100 kopija/ml što odgovara 50 internacionalnih jedinica/ml), a trajni odgovor kao jedan negativni uzorak tokom približno 6 mjeseci po okončanju terapije.

*95%CI za razliku: 3% do 16% p-vrijednost (stratifikovani Kohran-Mantel-Henzelov test) =0,003

Virološki odgovori za pacijente sa HCV monoinfekcijom liječene kombinovanom terapijom lijekom Copegus i peginterferonom alfa-2a u odnosu na genotip i virusno opterećenje prije terapije rezimirani su u Tabeli 7, a u odnosu na genotip, virusno opterećenje prije terapije i rapidni virusološki odgovor u četvrtoj nedjelji u Tabeli 8. Rezultati studije NV15942 daju osnove za preporučivanje terapijskih režima baziranih na genotipu, virusnom opterećenju prije terapije i virusološkom odgovoru u četvrtoj nedjelji (vidi Tabele 1, 7 i 8).

Razlika između terapijskih režima po pravilu nije bila pod uticajem prisustva/odsustva ciroze; stoga, terapijske preporuke za liječenje genotipa 1, 2 ili 3 su nezavisne od ovih karakteristika na početku terapije.

Nisko virusno opterećenje=≤800,000 IJ/mL; Visoko virusno opterećenje=>800,000 IJ/mL

*Copegus 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 µg, 48 nedjelja u poređenju sa Copegus 800 mg + peginterferon alfa-2a 180 µg, 48 nedjelja; unakrsni odnos (95%CI) 1,52 (1,07 do 2,17) vrijednost P (stratifikovani Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,020

§Copegus 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 µg, 48 nedjelja u poređenju sa Copegus 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 µg, 24 nedjelje; unakrsni odnos (95%CI) 2,12 (1,30 do 3,46) vrijednost P (stratifikovani Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,002

Mogućnost razmatranja skraćenja terapije na 24 nedjelje kod pacijenata sa infekcijom genotipa 1 i 4 ispitivana je na osnovu trajnog virusološkog odgovora primjećenog kod pacijenata sa brzim virusološkim odgovorom u četvrtoj nedjelji u studijama NV15942 i ML17131 (vidjeti Tabelu 8).

Nisko virusno opterećenje=≤800,000 IJ/mL; Visoko virusno opterećenje=>800,000 IJ/mL

RVR=rapidni virusološki odgovor (HCV RNK nedetektabilna) u četvrtoj nedjelji i HCV RNK nedetektabilna u 24. nedjelji

Iako ograničeni, postoje podaci da skraćenje trajanja terapije na 24 nedjelje može biti povezano sa višim rizikom od relapsa bolesti (vidjeti Tabelu 9).

Mogućnost skraćivanja dužine trajanja terapije na 16 nedjelja kod pacijenata sa genotipom 2 ili 3 razmatrala se na osnovu trajnog virološkog odgovora koji je zapažen kod pacijenata sa brzim virološkim odgovorom do 4. nedjelje u studiji NV 17317 (vidjeti tabelu 10).

U studiji NV 17317 kod pacijenata zaraženih virusnim genotipom 2 ili 3, svi pacijenti su primali peginterferon alfa 2-a 180µg subkutano jednom nedeljno i lijek Copegus u dozi od 800 mg i bili su randomizovani ili na trajanje terapije od16 ili 24 nedjelje. Ukupno trajanje terapije 16 nedjelja dovelo je do nižeg trajnog virološkog odgovora (65%) nego liječenje u trajanju od 24 nedjelje (76%) (p<0.0001).

Održivost virološkog odgovora postignutog tokom tretmana od 16 nedjelja i tretmana od 24 nedjelje ispitan je i u retrospektivnoj analizi podgrupa pacijenata koji su bili HCV RNK negativni do 4. nedjelje i imali LVL na početku liječenja. (vidjeti tabelu 10).

Nisko virusno opterećenje=≤800,000 IJ/mL na početku liječenja; Visoko virusno opterećenje=>800,000 IJ/mL na početku liječenja

RVR = brz virološki odgovor (HCV RNK negativni) do 4. nedjelje

Za sada nije jasno da li veća doza lijeka Copegus (npr 1000/1200 mg/dan na osnovu tjelesne mase) dovodi do većeg trajnog virološkog odgovora nego doze od 800mg/dan, kada je tretman skraćen na 16 nedjelja.

Podaci ukazuju da je skraćivanje trajanja tretmana na 16 nedjelja povezano sa većim rizikom od relapsa (vidi tabelu 11)

Hronični hepatitis C kod pacijenata koji nijesu odgovorili na prethodnu terapiju

U studiji MV 17150, pacijenti koji nijesu odgovorili na prethodnu terapiju sa pegilovanim interferonom alfa 2b u kombinaciji sa ribavirinom su randomizovani na četiri različite terapije:

• Peginterferon alfa-2a 360 µg/nedjeljno u trajanju od 12 nedjelja zatim 180 µg/nedjeljno sljedećih 60 nedjelja
• Peginterferon alfa-2a 360 µg/nedjeljno u trajanju od 12 nedjelja zatim 180 µg/nedjeljno sljedećih 36 nedjelja
• Peginterferon alfa-2a 360 µg/nedjeljno u trajanju od 72 nedjelje
• Peginterferon alfa-2a 360 µg/nedjeljno u trajanju od 48 nedjelja

Svi pacijenti su primali lijek Copegus (1000 ili 1200 mg/dan) u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a. Sve terapijske grupe su imale period od 24 nedjelje praćenja poslje završetka terapije.

.Na osnovu analiza multiple regresije i izvršene analize po grupama, koje su imale za cilj procjenu uticaja dužine tretmana i upotrebe indukcione doze, jasno je identifikovano da je dužina terapije u trajanju od 72 nedjelje primarna za postizanje trajnog virusološkog odgovora. Razlike u postizanju stabilnog virusološkog odgovora (SVO) na osnovu dužine terapije, demografski podaci i najbolji odgovori u odnosu na prethodnu terapiju su prikazani u Tabeli 12

Visoko virusno opterećenje= > 800 000 IU/ml; nisko virusno opterećenje = ≤ 800 000 IU/ml

a Za pacijente koji su postigli virusnu supresiju (nemerljiva HCV RNK, <50 IU/ml) u nedjelji 12, smatra se da imaju virusološki odgovor u nedjelji 12. Pacijenti kojima nedostaju HCV RNK rezultati u nedjelji 12 bili su isključeni iz analize.

b Za pacijente koji su postigli virusnu supresiju u nedjelji 12 ali im nedostaju rezultati HCV RNK na kraju follow-up-a, smatra se da nijesu odgovorili na terapiju

U studiji HALT – C, pacijenti sa hronočnim hepatitisom C i uznapredovalom fibrozom ili cirozom koji nijesu odgovorili na prethodnu terapiju interferonom- alfa ili pegilovanim interferonom- alfa, kao monoterapija ili u kombinaciji sa ribavirinom, liječeni su peginterferonom – alfa 2a u dozi od 180µg nedeljno i lijekom Copegus 1000/1200 mg dnevno. Pacijenti koji su postigli nemjerljiv nivo HCV RNK poslje 20 nedjelja ostali su na kombinovanoj terapiji peginterferonom –alfa 2a i lijekom Copegus ukupno 48 nedjelja, a zatim su praćeni 24 nedjelje po završetku terapije. Vjerovatnoća posrtizanja trajnog virološkog odgovora je varirala zavisno od prethodonog terapijskog režima (vidjeti Tabelu 13).

HCV pacijenti sa normalnim nivoom ALT

U studiji NR16071, HCV pacijenti sa normalnim ALT vrijednostima su bili randomizovani da primaju peginterferon alfa-2a 180 µg nedjeljno uz dozu lijeka Copegus od 800mg na dan tokom 24 odnosno 48 nedjelja, nakon čega je slijedio period praćenja od 24 nedjelje bez terapije a u kontrolnoj grupi 72 nedjelje bez primjene terapije. Stabilan virološki odgovor u terapijskim grupama u ovoj studiji bio je sličan stabilnom virološkom odgovoru u odgovarajućim terapijskim grupama u studiji NV15942.

Djeca i adolescenti

U studiji CHIPS, sponzorisane od strane istraživača, (Internacionalna pedijatrijska studija hroničnog hepatitisa C) 65 djece i adolescenata (6 – 18godina) sa hronočnim hepatitisom C liječeni su peginterferonom –alfa 2a u dozi 100µg/m3 subkutano jednom nedjeljno i lijekom Copegus u dozi 15 mg/kg/dnevno, tokom 24 nedjelje (genotip 2 i 3) ili 48 nedjelja (svi ostali genotipovi). Preliminarni i ograničeni bezbjedonosni podaci pokazali su da nema očiglednog odstupanja od poznatog bezbjedonosnog profila kod odraslih sa hroničnom HCV infekcijom, ali ono što je važno jeste da potencijalni uticaj na rast nije prijavljivan. Rezultati efikasnosti su bili slični kao i kod odraslih.

Pacijenti sa HIV-HCV koinfekcijom

U tabeli 14 navedeni su virološki odgovori pacijenata koji su liječeni kombinovanom terapijom lijekom Copegus i peginterferonom-alfa 2a, u zavisnosti od genotipa i virusnog opterećenje prije terapije kod pacijenata istovremeno zaraženih HIV-om i HCV-om.

Visoko virusno opterećenje= > 800 000 IU/ml; nisko virusno opterećenje = ≤ 800 000 IU/ml

* peginterferon alfa-2a 180 µg Copegus 800mg u odnosu na interferon alfa-2a 3MIU ribavirin 800 mg: unakrsni odnos (95% CI) = 5,40 (3,42 do 8,54), p-vrijednost ( stratifikovani Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0001

* peginterferon alfa-2a 180 µg Copegus 800mg u odnosu na peginterferon alfa-2a 180 mcg: unakrsni odnos (95% CI) = 2,89 (1,93 do 4,32), p-vrijednost ( stratifikovani Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0001

* Interferon alfa-2a 3MIU Copegus 800 mg u odnosu na peginterferon alfa-2a 180µg: unakrsni odnos ( 95 % CI) = 0.53 (0.33 to 0.85), p-vrijednost (stratifikovani Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0084

Naknadna studija (NV18209) rađena kod pacijenta sa ko-infekcijom HIV/HCV genotipom 1, poredila je efikasnost terapije peginterferona alfa-2a 180 µg/dnevno i Copegusa 800 mg ili 1000 mg (<70 kg)/1200 mg (<75 kg) dnevno tokom 48 nedjelja. Studijom nijesu pokazane razlike u efikasnosti među grupama. Bezbjednosni profil u obje grupe sa različitim dozama lijeka Copegusa je bio u okvirima poznatog bezbjednsnog profila bez velike razlike, izuzev lakšeg porasta anemije u grupi sa višim dozama lijeka Copegusa.

Ribavirin u kombinaciji sa interferonom alfa-2a

Terapijska efikasnost monoterapije interferona alfa-2a, i u kombinaciji sa oralnim ribavirinom upoređena je u kliničkim studijama kod prethodno neliječenih pacijenata i onih koji su recidivirali koji su imali virusološki, biohemijski i histološki dokumentovani hronični hepatitis C. Šest mjeseci po okončanju terapije, procjenjivani su održani biohemijski i virusološki odgovori kao i histološko poboljšanje.

Statistički značajan 10-ostruki porast (sa 4% na 43%; p<0,01) kod stabilnog virusološkog i biohemijskog odgovora, zabilježen je kod pacijenata kod kojih je došlo do recidiva (M23136; N=99). Povoljni profil kombinovane terapije odrazio se i na stopu odgovora u odnosu na HCV genotip ili virusno opterećenje prije početka terapije. U primjeni kombinovane terapije i interferonske monoterapije stabilan odgovora kod pacijenata s HCV genotipa 1 javio se u 28% u odnosu na 0%, a ne za genotipom 1 58% u odnosu na 8% slučajeva. Uz to, i histološko poboljšanje je davalo prednost kombinovanoj terapiji. Potporni povoljni rezultati (monoterapija u odnosu na kombinovanu terapiju: 6% u odnosu na 48%; p<0,04) prijavljeni su iz male objavljene studije na prethodno neliječenim pacijentima (N=40) sa primjenom interferona alfa-2a (3MIU 3 puta nedjeljno) sa ribavirinom.

Ribavirin se brzo resorbuje poslje oralne primjene pojedinačne doze lijeka Copegus (srednje Tmax = 1-2 časa). Srednje terminalno poluvrijeme eliminacije ribavirina nakon primjene pojedinačne doze lijeka Copegus kreće se u rasponu od 140 do 160 časova. Podaci o ribavirinu objavljeni u literaturi pokazuju ekstenzivnu resorpciju gdje se oko 10% radioaktivno obilježene doze izlučuje fecesom. Međutim, apsolutna biološka raspoloživost iznosi otprilike 45% - 65% i ona je po svoj prilici posljedica metabolizma prvog prolaza. Postoji linearni odnos između doze i AUCtf po pojedinačnoj dozi od 200 – 1200 mg ribavirina. Prosječni vidljivi oralni klirens ribavirina nakon pojedinačne doze od 600 mg Copegusa kreće se u rasponu od 22 do 29 litara/čas. Volumen distribucije je približno 4500 litara nakon primjene Copegusa. Ribavirin se ne veže za proteine plazme.

Pokazano je da ribavirin proizvodi visoke inter- i intraindividualne farmakokinetičke varijacije nakon pojedinačne oralne doze Copegusa (intraindividualna varijabilnost od ≤25% za AUC i Cmax), što može biti posljedica ekstenzivnog metabolizma prvog prolaza i transfera u krvne odjeljke i izvan njih.

Transport ribavirina u odjeljke bez plazme najdetaljnije je ispitan naeritrocitima, i identifikovano je da se odvija prvenstveno preko jednog ekvilibrativnog nukleozidnog transportera tipa es. Ovaj tip transportera je prisutan na praktično svim tipovima ćelija i može da objasni visoki volumen distribucije ribavirina. Odnos koncentracije ribavirina u krvi : koncentracije u plazmi je otprilike 60:1. Višak ribavirina u krvi postoji jer su nukleotidi ribavirina iziolovani u eritrocitima.

Ribavirin ima dva metabolička puta: 1) reverzibilna fosforilacija, 2) degradativni put koji uključuje deribozilaciju i hidrolizu amida koji daju triazolni karboksiacidni metabolit. Ribavirin i njegovi triazolni karboksiamidni i triazolni karboksiacidni metaboliti se izlučuju preko bubrega.

Nakon ponovljenog doziranja, ribavirin se najviše nakuplja u plazmi sa šestorostrukim odnosom između ponovljenih doza i pojedinačne doze AUC12hr, na osnovu podataka iz literature. Po oralnom doziranju sa 600 mg dva puta na dan, stabilno stanje (steady-state) se postiže za otprilike 4 nedjelje, sa prosječnim koncentracijama u plazmi od približno 2200 ng/ml u ravnotežnom stanju. Po prekidu doziranja, poluvrijeme eliminacije je bilo oko 300 časova, što vjerovatno oslikava sporu eliminaciju iz odjeljaka izvan plazme.

Uticaj hrane: Biološka raspoloživost pojedinačne oralne doze od 600 mg Copegusa bila je povećana kada je lijek uziman sa obrokom koji ima visok sadržaj masti. Parametri izlaganja ribavirinu, AUC (0-192čas) i Cmax povećali su se za 42%, odnosno za 66% kada je Copegus uziman sa veoma masnim doručkom, u poređenju sa vrijednostima dobijenim poslije uzimanja na prazan stomak. Klinička relevantnost ovih rezultata iz studija sa pojedinačnom dozom nije poznata. Izlaganje ribavirinu poslije ponovljenog doziranja kada se uzima sa hranom, bilo je slično kod pacijenata koji su uzimali peginterferon alfa-2a i Copegus kao i interferon alfa-2a i ribavirin. Da bi se postigle optimalne koncentracije ribavirina u plazmi, preporučuje se da se ribavirin uzima sa hranom.

Bubrežna funkcija: Klirens ribavirina je smanjen kod pacijenata sa klirensom kreatinina ≤ 50mL/min, uključujući i pacijente sa ESRD na hroničnoj dijalizi, u prosjeku za 30% u odnosu na vrijednosti koje su zabilježene kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom. Na osnovu male studije kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina ≤50 mL/min) koji su primali smanjene dnevne doze od 600 mg, odnosno, 400 mg Copegusa, utvrđeno je da je izloženost ribavirinu u plazmi (AUC) viša u odnosu na pacijente sa normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina >80 mL/min) koji su primali standardnu dozu Copegusa. Kod pacijenta sa ESRD na hroničnoj dijalizi koji su primali dnevnu dozu od 200 mg Copegusa, upućivali su na srednju izloženost ribavirinu (AUC) je bila oko 80% vrijednosti nađene kod pacijenta sa normalnom bubrežnom funkcijom koji su primali standardnu dnevnu dozu od 1000/1200 mg Copegusa. Ribavirin se iz plazme uklanja hemodijalizom sa stepenom ekstrakcije od 50% u prosjeku; međutim, zbog velikog volumena distribucije ribavirina, značajna količina ribavirina se efektno ne ukljanja hemodijalizom iz tijela. Povećana stopa neželjenih reakcija je zabilježena kod pacijenata sa umjerenim i teškim oštećenjem bubrežne funkcije koji su primali doze lijeka propisane ovom studijom. Iako bi dozu ribavirina trebalo smanjiti kod pacijenata sa značajnim oštećenjem bubrežne funkcije, ne postoji dovoljno podataka o bezbjednosti i efikasnosti ribavirina, koji bi dali posebne preporuke za podešavanje doze kod takvih pacijenata (vidjeti odjeljak 4.2 i 4.4).

Funkcija jetre: Farmakokinetika pojedinačne doze ribavirina kod pacijenata sa blagom, umjerenom ili teškom hepatičkom disfunkcijom (Child-Pughova klasifikacija A, B ili C) je slična kao i kod normalnih kontrolnih ispitanika.

Primjena kod pacijenata starijih od 65 godina: Nije sprovedena specifična procjena farmakokinetike kod ispitanika starijeg životnog doba. Međutim, u objavljenim farmakokinetičkim ispitivanjima, starost nije bila ključni faktor u kinetici ribavirina; bubrežna funkcija je bila odlučujući faktor.

Pacijenti mlađi od 18 godina: Farmakokinetička svojstva ribavirina nijesu temeljno ispitivana kod pacijenata mlađih od 18 godina. Lijek Copegus u kombinaciji sa peginterferon alfa-2a ili interferon alfa-2a je indikovan za terapiju hroničnog hepatitisa C samo kod pacijenata starijih od 18 godina.

Populaciona farmakokinetika: Analiza populacione farmakokinetike obavljena je na vrijednostima koncentracija u plazmi u pet kliničkih ispitivanja. Iako su tjelesna težina i rasa bile statistički signifikantne varijable u modelu klirensa, samo je dejstvo tjelesne težine bilo klinički značajno. Klirens je rastao kao funkcija tjelesne težine, i predviđeno je da varira sa 17,7 do 24,8 L/h u rasponu težina od 44 do 155 kg. Klirens kreatinina (čak i kada je bio samo 34 ml/min) nije uticao na klirens ribavirina.

Prelazak u sjemenu tečnost: Ispitivan je prenos ribavirina sjemenom tečnošću. Koncentracije ribavirina u sjemenoj tečnosti su otprilike dvaput veće u poređenju sa onim u serumu. Međutim, sistemska izloženost ribavirinu ženskog partnera nakon polnog odnosa sa pacijentom na terapiji je očekivana i ostaje vrlo ograničena upoređujući sa terapeutskim koncentracijama ribavirina u plazmi.

Ribavirin je embriotoksičan i/ili teratogen na svim životinjskim vrstama kod kojih su sprovedene adekvatne studije i to u dozama koje su znatno ispod preporučenih kliničkih doza. Zabilježene su malformacije lobanje, nepca, vilice, udova, kostura i gastrointestinalnog trakta. Incidencija i težina teratogenih dejstava povećavala se sa povećanjem doze. Bilo je smanjeno preživljavanje fetusa i potomstva.

U studijama na životinjama, uključujući pse i majmune, eritrociti su bili primarna meta toksičnosti ribavirina. Anemija je nastajala ubrzo po započinjanju doziranja, ali je bila reverzibilna odmah po prekidu terapije. Hipoplastična anemija je zabilježena samo kod pacova pri visokim dozama od 160 miligrama/kg/dan u subhroničnoj studiji.

Dosljedno su bilježeni smanjeni broj leukocita i/ili limfocita kada je toksičnost ispitivana ponavljanjem doza ribavirina kod glodara i pasa, a ova pojava je bila prolazna kod majmuna kojima je ribavirin davan u subhroničnoj studiji. Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza kod pacova pokazala su limfoidnu depleciju timusa i/ili oblasti slezine koje su zavisne od timusa (periarteriolarni limfoidni omotač, bijela pulpa), i mezenterični limfni čvor. Po ponavljanom doziranju ribavirina primijećena je povećana dilatacija/nekroza intestinalne kripte duodenuma, kao i hronična inflamacija tankog crijeva i erozija ileuma.

U eksperimentima sa ponovljenim dozama na miševima čiji je cilj bio ispitivanje dejstva ribavirina na testise i spermu, abnormalnosti su se pojavile u spermi životinja u dozama daleko ispod terapijskih. Po prekidu terapije, u roku od jednog do dva ciklusa spermatogeneze dolazilo je do potpunog oporavka od ove ribavirinom izazvane testikularne toksičnosti.

Ispitivanja genotoksičnsoti su pokazala da ribavirin ima određenu genotoksičnu aktivnost. Ribavirin je bio aktivan u in vitro testu transformacije. Genotoksična aktivnost je zabilježena in vivo u mikronukleusnom testu kod miševa. Dominantno letalni test kod pacova bio je negativan, što govori da ako kod pacova dođe do mutacije, one se ne prenose muškim gametama. Ribavirin je potencijalno kancerogen za ljude.

Kombinovana primjena ribavirina i peginterferon alfa-2a nije pokazala neočekivanu toksičnosti kod majmuna. Najveća promjena vezana za ovu terapiju bila je reverzibilna, blaga do umjerena anemija, a njena težina je bila veća od težine anemije nastale pojedinačnom primjenom bilo koje od ovih aktivnih supstanci.

jezgro tablete:

skrob, kukuruzni, preželatinizirani

Natrijum skrob glikolat (tip A)

Celuloza, mikrokristalna

skrob, kukuruzni

Magnezijum stearat

Omotač tablete:

Hipromeloza,

Talk,

Titan dioksid (E-171),

Gvožđe(III) oksid, žuti (E 172),

Gvožđe(III) oksid, crveni (E 172),

Etilceluloza, vodena disperzija

Triacetin

Nije primjenjivo.

4 godine.

Nema specijalnih mjera predostrožnosti za čuvanje

Copegus se pakuje u bočicama od polietilena visoke gustine (HDPE) sa sigurnosnim propilenskim poklopcem sa navojem i sadržajem 168 film tableta.

Nema specijalnih zahtjeva.

Svu neiskorišćenu količinu proizvoda ili otpadni materijal treba ukloniti u skladu sa lokalnim propisima.

Ribavirin je antivirusna aktivna supstanca lijeka Copegus koja inhibira umnožavanje mnogih vrsta virusa, uključujući i viruse hepatitisa C.

Copegus se koristi u kombinaciji sa interferonom alfa-2a ili peginterferonom alfa-2a za liječenje određenih hroničnih oblika hepatitisa C (virusne infekcije jetre). To uključuje prethodno neliječene odrasle pacijente i odrasle pacijente koji su ranije liječeni od hepatitisa C. Kod pacijenata koji imaju i HIV i HCV infekciju, Copegus se koristi samo u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a.

Copegus se primjenjuje samo u kombinaciji sa interferonom alfa-2a ili peginterferonom alfa-2a.

Ne smije se koristiti sam.

Molimo da za više informacija pročitate i Uputstvo za lijek za ljekove interferon alfa-2a i peginterferon alfa-2a.

Lijek Copegus ne smijete koristiti:

• Ukoliko ste alergični na ribavirin ili na bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (navedenih u odjeljku 6)
• Ukoliko ste trudni, ili dojite (vidjeti odjeljak „Trudnoća i dojenje“)
• Ukoilko ste imali srčani udar ili ste imali teže srčano oboljenje u prethodnih 6 mjeseci
• Ukoliko imate teže oštećenje jetre (npr. vaša koža je žute boje i imate višak tečnosti upredjelu stomaka)
• Ukoliko imate poremećaj krvi kao što je anemija srpastih ćelija ili talasemija
• Ukoliko ste u sljedećoj situaciji: ako ste istovremeno zaraženi virusima HCV i HIV i imate uznapredovalo oštećenje jetre, u nekim slučajevima ne treba započinjati liječenje kombinovanom terapijom lijekom Copegus i peginterferonom alfa-2a. Vaš ljekar će procijeniti da li se radi o takvom slučaju.

Molimo da za više informacija pročitate i Uputstvo za lijek za ljekove interferon alfa-2a i peginterferon alfa-2a.

Kada uzimate lijek Copegus, posebno vodite računa:

Razgovarajte sa svojim ljekarom prije nego što uzmete Copegus

• Ukoliko ste žena u reproduktivnoj dobi (vidjeti odjeljak „Trudnoća i dojenje“)
• Ukoliko ste muškarac a vaša partnerka je u reproduktivnoj dobi (vidjeti odjeljak „Trudnoća i dojenje“)
• Ukoliko imate srčane poremećaje. U tom slučaju ljekar će Vas pažljivo kontrolisati. Preporučuje se snimanje srca (EKG ili elktrokardiogram) prije početka i tokom terapije.
• Ukoliko se uz intenzivan umor razvila srčana bolest. Ovo može biti zbog toga što Copegus uzrokuje anemiju.
• Ukoliko ste ikada imali anemiju (rizik od nastanka anemije uopšte je veći kod žena nego kod muškaraca)
• Ukoliko imate još nekih problema sa jetrom osim hepatitisa C
• Ukoliko imate problema sa bubrezima. Terapija lijekom Copegus se može prekinuti ili se doza može smanjiti.
• Ukoliko ste imali transplataciju organa (kao što su jetra i bubrezi), ili ste je planirali u bliskoj budućnosti.
• Ukoliko razvijete simptome alergijske reakcije kao što su teškoće u disanju, šištanje u plućima, iznenadno oticanje kože i sluzokože, svrab ili osip. liječenje lijekom Copegus treba odmah prekinuti i što prije potražiti ljekarsku pomoć
• Ukoliko ste ikada imali depresiju ili imali simptome povezane sa depresijom (na pr. osećaj tuge, potištenosti, itd.) dok uzimate Copegus (vidjeti dio 4).
• Ako ste odrasla osoba koja koristi ili ste ranije koristili sredstva zavisnosti (npr alkohol ili droge)
• Ukoliko imate ispod 18 godina. Efikasnost i bezbjednost lijeka Copegus u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a ili interferonom alfa-2a nije dovoljno ispitana na pacijentima ispod 18 godina starosti.
• Ukoliko imate ko-infekciju virusom HIV i liječite se ljekovima protiv virusa HIV-a.
• Ukoliko vam je prekinuto ranije liječenje hepatitisa C zbog anemije ili niskog broja crvenih krvnih zrnaca

Prije započinjanja liječenja lijekom Copegus, mora se testirati bubrežna funkcija kod svih pacijenata. Vaš ljekar takođe mora da uradi testiranje krvi. Testovi krvi moraju se ponoviti nakon 2 i 4 nedjelje od započinjanja terapije i nastaviti i kasnije onoliko često koliko to procijeni ljekar.

Ukoliko ste žena u reproduktivnoj dobi, morate da uradite test na trudnoću prije početka terapije lijekom Copegus, svakog mjeseca tokom terapije i tokom 4 mjeseca nakon završetka liječenja (vidjeti dio“Trudnoća i dojenje“).

Poremećaji zuba i desni, koji mogu dovesti do gubitka zuba, prijavljeni su kod pacijenata koji dobijaju kombinovanu terapiju lijekom Copegus i peginterferon alfa-2. Štaviše, suva usta mogu izazvati oštećenja na zubima i sluzokoži tokom dugotrajnog liječenja kombinovanom terapijom lijekom Copegus i peginterferon alfa-2. Neophodno je da dva puta dnevno temeljno perete zube i da redovno idete na preglede kod stomatologa. Takođe, neki pacijenti mogu da imaju i povraćanje. Ukoliko imate ovakve reakcije, dobro isperite usta nakon toga.

Primjena drugih ljekova

Recite svom ljekaru ili farmaceutu ako uzimate ili ste nedavno uzimali, ili imate namjeru da uzimate bilo koje druge ljekove.

Pacijenti koji imaju i HIV infekciju: recite svom ljekaru ukoliko uzimate i ljekove za HIV infekciju.

Laktična acidoza (nagomilavanje mliječne kisjeline u organizmu koje dovodi do toga da krv postane kisjela) i pogoršavanje funkcija jetre su neželjeni efekti HAART (visoko aktivne anti-retrovirusne terapije), terapijskog režima za liječenje HIV. Ukoliko dobijate HAART, dodatak lijeka Copegus ili peginterferona alfa-2a ili interferona lafa-2a može povećati rizik od nastanka laktične acidoze ili insuficijencije jetre. Vaš ljekar će pratiti razvoj ovih znakova i simptoma kod Vas.

Ukoliko uzimate zidovudin ili stavudin, jer ste HIV pozitivni ili bolujete od AIDS-a, moguće je da će Copegus smanjiti efekat ovih ljekova. Stoga će Vam se redovno kontrolisati krv da se ustanovi da se HIV infekcija ne pogoršava. Ukoliko se pogorša, Vaš ljekar će možda odlučiti da prekine terapiju lijekom Copegus. Štaviše, pacijenti koji dobijaju zidovudin u kombinaciji sa lijekom Copegus i interferonima alfa imaju povećan rizik od nastanka anemije.

Ne preporučuje se istovremena primjena lijeka Copegus i didanozina, (koji se koristi za liječenje HIV infekcije). Neki neželjeni efekti didanozine (npr. problemi sa jetrom, utrnulost i bol u rukama i/ili stopalima, pankreatitis) mogu se javiti češće.

Pacijenti koji primaju azatioprin u kombinaciji sa Copegusom i peginterferonom imaju povećan rizik od razvoja ozbiljnih poremećaja krvi.

Obavezno pročitajte i uputstvo za ljekove peginterferon alfa-2a ili interferon alfa-2a, kako biste bili sigurni da znate koje ljekove smijete da uzimate istovremeno sa nekim od ova dva lijeka.

Ribavirin se može zadržati u Vašem organizmu i do dva mjeseca nakon prekida terapije, stoga treba da provjerite sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što počnete terapiju nekim od ljekova pomenutih u ovom uputstvu.

Uzimanje lijeka Copegus sa hranom ili pićima

Copegus film tablete se najčešće uzimaju dva puta dnevno uz obrok (ujutru i uveče) i moraju se progutati cijele.

Primjena lijeka Copegus u periodu trudnoće i dojenja

Ako ste trudnica ili dojilja, ako mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, pitajte svog ljekara ili farmaceuta za savjet prije nego što počnete da uzimate lijek.

Copegus može biti izuzetno štetan za plod; može uzrokovati urođene deformitete. Stoga, ukoliko ste žena pacijent, veoma je važno izbjeći trudnoću tokom liječenja i 4 mjeseca nakon prestanka terapije. Copegus može oštetiti spermu i na taj način oštetiti embrion (nerođeno dijete). Stoga, ukoliko ste pacijent muškarac, vrlo je važno da Vaša partnerka izbjegava ostanak u drugom stanju dok ste Vi na terapiji i 7 mjeseci nakon prestanka terapije.

Ukoliko ste žena u reproduktivnoj dobi a uzimate Copegus, morate imati negativan test na trudnoću prije početka terapije, svakog mjeseca tokom trajanja terapije, kao i 4 mjeseca nakon prestanka terapije. Morate koristiti efikasnu kontracepciju tokom perioda terapije i 4 mjeseca nakon prestanka terapije. O ovome možete razgovarati sa svojim ljekarom. Ukoliko se vaš partner liječi lijekom Copegus, molimo pogledajte dio „Ako ste muškarac“.

Ako ste muškarac a liječite se lijekom Copegus, izbjegavajte polne odnose sa trudnom ženom ukoliko ne koristite kondom. Upotreba kondoma smanjiće mogućnost da ribavirin ostane u tijelu žene. Ukoliko Vaša partnerka nije trudna ali je u reproduktivnoj dobi, mora raditi testove na trudnoću svakog mjeseca tokom Vaše terapije i 7 mjeseci nakon prestanka liječenja. Vi i Vaša partnerka morate da koristite efikasna kontraceptivna sredstva tokom Vaše terapije i 7 mjeseci nakon prestanka liječenja. O ovome možete razgovarati sa svojim ljekarom. Ukoliko se Vaša partnerka liječi lijekom Copegus, molimo pogledajte dio „Ako ste žena“.

Ako ste trudni ili dojite, ako mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, pitajte svog ljekara ili farmaceuta za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Nije poznato da li se lijek Copegus izlučuje u majčino mlijeko. Žene koje su na terapiji ne smiju da doje jer to može naškoditi bebi. Ukoliko je liječenje lijekom Copegus neophodno, dojenje treba prekinuti.

Uticaj lijeka Copegus na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Copegus vrlo malo utiče na Vašu sposobnost da upravljate vozilima i mašinama. Međutim, interferon alfa-2a ili peginterferon alfa-2a mogu da izazovu pospanost, umor i konfuziju. Ako osjetite razvoj ovih simptoma, nemojte upravljati vozilima ni mašinama.

Uvijek uzimajte Copegus onako kako Vam je ljekar rekao. Ukoliko nijeste sigurni, provjerite sa svojim ljekarom ili farmaceutom. Vaš ljekar će odrediti odgovarajuću dozu na osnovu Vaše tjelesne težine i vrste virusa.

Preporučena doza lijeka Copegus je:

• 800 mg/dan: uzimate 2 tablete Copegus 200mg ujutru i 2 tablete uveče
• 1000 mg/dan: uzimate 2 tablete Copegus 200mg ujutru i 3 tablete uveče
• 1200 mg/dan: uzimate 3 tablete Copegus 200mg ujutru i 3 tablete uveče

Progutajte tablete cijele i uzimajte ihuz obrok.

Tablete Copegusa se uzimaju od 16 do 72 nedjelje, zavisno od vrste virusa kojom ste zaraženi, o odgovoru na liječenje ili da li ste već ranije liječeni. Obratite se ljekaru i slijedite preporučeno trajanje liječenja.

Za pacijente koji su istovremeno inficirani HIV-om i HCV-om preporučena doza lijeka Copegus je od 800 do 1200 mg dnevno u kombinaciji sa 180 mikrograma peginterferola alfa-2a jednom nedjeljno, u zavisnosti od Vaše tjelesne mase i tipa virusa kojim ste inficirani. Molimo Vas da provjerite sa svojim ljekarom dužinu trajanja Vaše terapije i da slijedite njegove preporuke.

Ukoliko imate neki problem sa bubrezima, Copegus treba da koristite pažljivo i pod nadzorom ljekara.

Ukoliko imate neki problem sa jetrom, trebalo bi da konsultijete svog ljekara prije započinjanja terapije lijekom Copegus.

Ako ste stariji od 65 godina, konsultujte svog ljekara prije započinjanja terapije lijekom Copegus.

Primjena Copegusa se ne preporuručuje za pacijente mlađe od 18 godina.

S obzirom na to da je lijek Copegus teratogen (može izazvati abnormalnosti nerođenog djeteta), tabletama treba pažljivo rukovati i ne smiju se lomiti, niti mrviti. Ako ste slučajno došli u kontakt sa oštećenim tabletama, operite pažljivo vodom i sapunom sve površine koje su bile u dodiru sa tabletom. Ako Vam prah iz tablete dospije u oči, isperite oči temeljno sterilnom ili običnom vodom, ako Vam sterilna voda nije pri ruci.

Ukoliko imate utisak da je efekat lijeka Copegus suviše jak ili suviše slab, razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Ako se tokom terapije razviju neka neželjena dejstva, ljekar Vam može prilagoditi dozu ili prekinuti liječenje.

Copegus se primjenjuje u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a ili interferonom alfa-2a. Molimo pročitajte uputstvo za peginterferon alfa-2a ili interferon alfa-2a, za doziranje odgovarajućeg lijeka.

Ako ste uzeli više lijeka Copegus nego što je trebalo

Odmah razgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom!

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Copegus

Ne uzimajte duplu dozu kako biste nadoknadili propuštenu.

Ako ste zaboravili da uzmete jednu dozu, uzmite je čim se sjetite, a narednu uzmite u određeno normalno vrijeme.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek Copegus

Samo Vaš ljekar može odlučiti kako će se Vaše liječenje nastaviti. Nikada ne prekidajte liječenje na svoju ruku, jer se bolest od koje se liječite može vratiti ili pogoršati.

Ukoliko imate bilo kakva dodatana pitanja vezana za upotrebu ovog lijeka, pitajte svog ljekara ili farmaceuta.

Kao i svi drugi ljekovi, i lijek Copegus može da izazove neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata.

Tokom liječenja, ljekar će Vam redovno uzimati uzorke krvi da bi pratio promjene u bijelim krvnim zrncima (ćelije koje se bore protiv infekcije), crvenim krvnim zrncima (ćelije koje prenose kiseonik), krvnim pločicama (ćelije koje zgrušavaju krv), funkciju jetre ili promjene drugih laboratorijskih vrijednosti.

Recite svom ljekaru odmah ukoliko primijetite pojavu nekog od navedenih neželjenih efekata: jak bol u grudima, uporan kašalj, nepravilan srčani ritam, otežano disanje, konfuziju, depresiju, jak bol u stomaku, krv u stolici (ili crnu, katranastu stolicu), jako krvarenje iz nosa, jezu ili groznicu, probleme sa vidom. Svi ovi neželjeni efekti mogu se javiti kada uzimate lijek Copegus u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a ili interferonom alfa-2a. Ovi neželjeni efekti mogu biti ozbiljni i možda će Vam biti potrebna hitna medicinska pomoć.

Vrlo česta neželjena dejstva tokom kombinovane terapije pegiliranim interferonom alfa i ribavirinom (mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata) su:

• Poremećaji krvi: anemija (smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca)
• Metabolički poremećaji: gubitak apetita
• Psihijatrijski poremećaji: osjećaj depresije (neraspoloženje, osjećaj beznadežnosti ili loš osjećaj o sebi), nesanica
• Poremećaji nervnog sistema: glavobolja, teškoće u koncentraciji, vrtoglavica
• Respiratorni poremećaji: kašalj, gubitak daha
• Gastrointestinalni poremećaji: dijareja, osjećaj mučnine, bol u stomaku
• Poremećaji kože: opadanje kose, reakcije na koži (uključujući svrab, dermatitis i suvu kožu)
• Koštanomišićni poremećaji: bol u zglobovima, bol u mišićima
• Opšti poremećaji: groznica, slabost, umor, drhtavica, jeza, bolovi, reakcija na mjestu ubrizgavanja interferona (lako se uznemirite)

Česta neželjena dejstva tokom kombinovane terapije pegiliranim interferonom alfa i ribavirinom (mogu se javiti kod do 1 na 10 pacijenata) su:

• Infekcije: infekcije gornjih respiratornih puteva, bronhitis, gljivične infekcije u ustima i herpes (česta rekurentna virusna infekcija koja se javlja na usnama i u ustima)
• Poremećaji krvi: nizak broj krvnih pločica (što utiče na zgrušavanje krvi) i uvećane limfne žlijezde
• Endokrini poremećaji: povećana i smanjena aktivnost štitaste žlijezde
• Psihijatrijski poremećaji: promjene raspoloženja/emocija, anksioznost, agresivnost, nervoza, smanjen libido
• Poremećaji nervnog sistema: slabljenje pamćenja, nesvjestica, slabljenje mišića, migrena, utrnulost, peckanje, osjećaj pečenja, tremor, promjene čula ukusa, košmari, nesanica
• Poremećaji oka: zamućen vid, bol u oku, zapaljenje oka i suvo oko
• Poremećaji uha: vrtoglavica, bol u ušima
• Srčani poremećaji: ubrzan srčani ritam, pulsiranje pri otkucajima, oticanje ekstremiteta
• Vaskularni poremećaji: napadi vreline
• Respiratorni poremećaji: gubitak daha pri naporu, krvarenje iz nosa, zapaljenje nosa i grla, infekcije nosa i sinusa (šupljine ispunjene vazduhom u kostima glave i lica), curenje nosa, bolno grlo
• Gastrointestinalni poremećaji: povraćanje, loše varenje, otežano gutanje, ulceracije u ustima, krvarenje desni, zapaljenje jezika i usta, flatulencija (ispuštanje gasova), opstipacija, suva usta
• Poremećaji kože: raš, pojačano znojenje, psorijaza, osip, ekcem, osjetljivost na sunce, noćno znojenje
• Koštanomišićni poremećaji: bol u leđima, zapaljenje zglobova, mišićna slabost, bol u kostima, bol u vratu, bol u mišićima, grčevi u mišićima
• Poremećaji reproduktivnog sistema: impotencija (nemogućnost održavanja erekcije)
• Opšti poremećaji: bol u grudima, bolest slična gripu, slabost, letargija, napadi vreline, žeđ, gubitak težine

Povremena neželjena dejstva tokom kombinovane terapije pegiliranim interferonom alfa i ribavirinom (mogu se javiti kod do 1 na 100 pacijenata) su:

• Infekcije: infekcije donjih respiratornih puteva, urinarne infekcije, infekcije kože
• Neoplazmatski benigni i maligni poremećaji: tumor jetre
• Imunološki poremećaji: sarkoidoza (djelovi zapaljenjskog tkiva koji se pojavljuju po tijelu), zapaljenje štitaste žlijezde
• Endokrinološki poremećaji: dijabetes (povišen šećer u krvi)
• Metabolički poremećaji: dehidratacija
• Psihijatrijski poremećaji: suicidalne sklonosti, halucinacije (abnormalna percepcija), bijes
• Poremećaji nervnog sistema: periferna neuropatija (poremećaj nerava koji zahvata ekstremitete)
• Poremećaji oka: krvarenje retine (zadnji dio oka)
• Poremećaji uha i labirinta: gubitak sluha
• Vaskularni poremećaji: visok krvni pritisak
• Respiratorni poremećaji: šištanje u plućima
• Gastrointestinalni poremećaji: gastrointestinalno krvarenje, zapaljenje usana, zapaljenje desni
• Poremećaji jetre: oslabljena funkcija jetre

Rijetka neželjena dejstva tokom kombinovane terapije pegiliranim interferonom alfa i ribavirinom (mogu se javiti kod do 1 na 1000 pacijenata) su:

• Infekcije: infekcije srca, infekcije spoljašnjeg uha
• Poremećaji krvi: ozbiljno smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca, bijelih krvnih zrnaca i krvnih pločica
• Imunološki poremećaji: teške alergijske reakcije, sistemski lupus eritematozus (bolest kod koje organizam napada sopstvene ćelije), reumatoidni artritis (autoimuno oboljenje)
• Psihijatrijski poremećaji: samoubistvo, psihotični poremećaji (teški problemi sa ličnošću i poremećajima normalnog socijalnog funkcionisanja)
• Poremećaji nervnog sistema: koma (duboka produžena nesvjest), napadi, paraliza lica
• Poremećaji oka: zapaljenje i otok optičkog nerva, zapaljenje mrežnjače, ulceracija rožnjače
• Srčani poremećaji: srčani udar, srčana insuficijencija, bol u srcu, ubrzan srčani ritam, poremećaji ritma ili zapaljenje srčanih ovojnica
• Vaskularni poremećaji: krvarenje u mozgu
• Respiratorni poremećaji: intersticijalna pneumonija (zapaljenje pluća sa fatalnim ishodom), zgrušavanje krvi u plućima
• Gastrointestinalni poremećaji: čir na želucu, zapaljenje pankreasa
• Poremećaji jetre: insuficijencija jetre, zapaljenje žučnih puteva, masna jetra
• Koštanomišićni poremećaji: zapaljenje mišića
• Povrede ili trovanja: predoziranje

Veoma rijetka neželjena dejstva tokom kombinovane terapije pegiliranim interferonom alfa i ribavirinom (mogu se javiti kod do 1 na 10000 pacijenata) su:

• Poremećaji krvi: aplastična anemija (nemogućnost kostne srži da proizvodi crvena krvna zrnca, bijela krvna zrnca i krvne pločice)
• Imunoliški poremećaji: idiopatska (ili trombotična) trombocitopenijska purpura (pojačano stvaranje modrica, krvarenja, smanjenje boja krvnih pločica, anemija i ekstremna slabost)
• Poremećaji oka: gubitak vida
• Poremećaji kože: toksična epidermalna nekroliza/Stivens Johnson Sindrom/ multiformni eritem (spektar osipa sa različitim stepenom ozbiljnosti koji može biti povezan sa formiranjem plihova u ustima, nosu, očima i drugim sluzokožama), angioedem (oticanje kože i sluzokože)

Neželjeni efekti nepoznate učestalosti

• Poremećaji krvi: čista aplazija crvene krvne loze (Pure red cell aplasia) (težak oblik anemije kod koje je smanjena ili stopirana produkcija crvenih krvnih zrnaca); može dati siptome poput osjećaja umora sa nedostatkom energije.
• Poremećaji imunog sistema: odbacivanje transplantirane jetre i bubrega, Vogt Koyangi Harada sindrom – rijetko oboljenje koje karakteriše gubitak vida, sluha i pigmentacije kože
• Psihijatrijski poremećaji: manija (pretjerano podizanje raspoloženja) i bipolarni poremećaji (epizode pretjeranog raspoloženja naizmjenično praćene osjećajem tuge i beznadežnosti)
• Poremećaji oka: rijedak oblik odvajanja mrežnjače sa tečnošću u retini
• Muskuloskeletni poremećaji:ozbiljna oštećenja mišića i bol
• Poremećaji bubrega: prestanak normalnog rada bubrega, ostala neželjena dejstva koja ukazuju na probleme sa bubrezima

Ukoliko ste istovremeno zaraženi virusima HCV i HIV, i primate HAART (visoko aktivna antiretrovirusna terapija), dodatak lijeka Copegus terapiji sa peginterferonom alfa-2a ili interferonom alfa-2a može kao sporedne efekte izazvati fatalno oštećenje jetre, perifernu neuropatiju (utrnulost, peckanje ili bol u rukama i stopalima), pankreatitis (simptomi mogu da obuhvataju bol u stomaku, mučninu i povraćanje), laktičnu acidozu (nagomilavanje mliječne kiseline u organizmu, koje dovodi do toga da krv postane kisela), grip, zapaljenje pluća, može uticati na labilnost (promjene raspoloženja), apatiju (letargiju), tinitus (zvonjenje u ušima), faringolaringealni bol (bol u zadnjem dijelu usta i grlu), heilitis (suve i ispucale usne), stečenu lipodistrofiju (povećana količina masnog tkiva u gornjem dijelu leđa i na vratu) i hromaturiju (promjena u boji urina).

Takođe, pročitajte Uputstvo za pacijente za peginterferon alfa-2a i interferon alfa-2a za dodatne informacije o neželjenim efektima svakog od pomenutih ljekova.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka.

Rok upotrebe

4 godine.

Ne smije se koristiti po isteku roka upotrebe (EXP) naznačenog na pakovanju i etiketi. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Čuvanje

Držati ovaj lijek van vidokruga i domašaja djece!

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Nemojte koristiti lijek ako je bočica ili pakovanje oštećeno.

Ne bacajte ljekove u kanalizaciju ili kućni otpad. Pitajte svog farmaceuta kako da odbacite ljekove koje više ne koristite. Ove mjere će pomoći očuvanju životne sredine.

Šta sadrži lijek Copegus

• Svaka film tableta sadrži 200 mg ribavirina

Ostali sastojci su:

• Jezgro tablete: skrob, kukuruzni, preželatinizovani; natrijum skrob glikolat (tip A); celuloza, mikrokristalna; skrob, kukuruzni; magnezijum stearat
• Film za oblaganje: hipromeloza; talk; titan dioksid (E171); gvožđe(III) oksid žuti (E172); gvožđe(III) oksid crveni (E172); etilceluloza, vodena disperzija; triacetin

Kako izgleda lijek Copegus i sadržaj pakovanja

Film tablete su pljosnateovalne film tablete svijetlo ružičaste boje sa utisnutom oznakom RIB 200 sa jedne i ROCHE sa druge strane tablete.

Bočica sa 168 film tableta.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Hoffmann – La Roche Ltd.

dio stranog društva Podgorica

Svetlane Kane Radević br.3

81000 Podgorica

Crna Gora

Proizvođač:

Roche Pharama AG

Emil-Barell-Strasse 1,79639 Grenzach-Wyhlen

Njemačka

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno:

Jul, 2014. godine

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Copegus® film tablete, 200 mg, bočica, 1x168 tableta: 2030/14/228 - 1710

Copegus® , 200mg film tablete

(ribavirin)

Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, prije nego što počnete da koristite ovaj lijek.

• Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.
• Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.
• Ovaj lijek propisan je Vama i ne smijete ga davati drugima. Može da im škodi, čak i kada imaju iste znake bolesti kao i Vi.
• Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu.

U ovom uputstvu pročitaćete:

• Šta je lijek Copegus® i čemu je namijenjen
• Šta treba da znate prije nego što uzmete lijek Copegus ®
• Kako se upotrebljava lijek Copegus ®
• Moguća neželjena dejstva
• Kako čuvati lijek Copegus ®
• Sadržaj pakovanja i dodatne informacije