REAGILA 3mg oralna disperzibilna tableta

Lijek Reagila je indikovan za terapiju shizofrenije kod odraslih pacijenata.

Doziranje

Preporučena početna doza kariprazina je 1,5 mg jednom dnevno. Ako je potrebno, doza se nakon toga može povećavati polako u koracima od 1,5 mg do maksimalne doze od 6 mg/dan. Najmanju efikasnu dozu treba održavati prema kliničkoj procjeni nadležnog ljekara. Zbog dugog poluvremena eliminacije kariprazina i njegovih aktivnih metabolita, promjene doze se još nekoliko nedjelja neće u potpunosti odražavati u plazmi. Nakon uvođenja kariprazina i nakon svake promjene doze, pacijenti treba da budu pod nadzorom tokom nekoliko nedjelja, zbog neželjenih reakcija i praćenja odgovora na terapiju (vidjeti dio 5.2).

Prelazak sa drugih antipsihotika na kariprazin

Pri prelasku sa nekog drugog antipsihotika na kariprazin, potrebno je razmotriti postepenu unakrsnu titraciju, sa postepenim obustavljanjem prethodne terapije tokom uvođenja terapije kariprazinom.

Prelazak sa kariprazina na neki drugi antipsihotik

Pri prelasku sa kariprazina na neki drugi antipsihotik postepena unakrsna titracija nije potrebna, već novi antipsihotik treba uvesti u najmanjoj dozi dok se primjena kariprazina prekida. Potrebno je uzeti u obzir da će se koncentracija kariprazina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi smanjiti za 50% za ~ 1 nedjelju (vidjeti dio 5.2).

Propuštena doza

Ukoliko pacijent propusti dozu, treba da uzme propuštenu dozu što je prije moguće. Ipak, ako je uskoro vrijeme za sljedeću dozu, propuštenu dozu treba preskočiti i sljedeću dozu treba uzeti prema utvrđenom rasporedu. Ne preporučuje se uzimanje duple doze da bi se nadoknadila propuštena doza.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina (CrCl) ≥ 30 mL/min i < 89 mL/min) nije potrebno prilagođavanje doze. Bezbjednost i efikasnost kariprazina nijesu ispitivane kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl < 30 mL/min). Primjena kariprazina kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega se ne preporučuje (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor između 5 i 9) nije potrebno prilagođavanje doze. Bezbjednost i efikasnost kariprazina nijesu ispitivane kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor između 10 i 15). Primjena kariprazina kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre se ne preporučuje (vidjeti dio 5.2).

Starije osobe

Dostupni podaci o pacijentima od ≥ 65 godina liječenim kariprazinom nijesu dovoljni kako bi se odredilo da li oni odgovaraju na terapiju drugačije od mlađih pacijenata (vidjeti dio 5.2). Potreban je veći oprez prilikom izbora doze za starijeg pacijenta.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost kariprazina kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Lijek Reagila je namijenjen za oralnu upotrebu i uzima se jednom dnevno u isto doba dana, sa hranom ili bez hrane. Reagila oralne disperzibilne tablete mogu se koristiti kao zamjena za lijek Reagila tvrde kapsule kod pacijenata koji imaju poteškoća sa gutanjem tvrdih kapsula ili kod pacijenata koji preferiraju oralne disperzibilne tablete.

Oralnu disperzibilnu tabletu treba pažljivo izvaditi iz blistera suvim rukama i odmah staviti na jezik gdje će se rastvoriti i zatim progutati sa vodom ili bez vode. Drugi način je da se disperguje tableta u vodi i popije dobijena suspenzija. U tom slučaju, sadržaj čaše treba temeljno promiješati kako bi se izbjeglo taloženje nerastvorenih ostataka.

Alkohol treba izbjegavati tokom uzimanja (vidjeti dio 4.5).

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u dijelu 6.1.

Istovremena primjena jakih CYP3A4 inhibitora (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena jakih ili umjerenih CYP3A4 induktora (vidjeti dio 4.5).

Suicidalne ideje i ponašanje

Moguća pojava suicidalnosti (suicidalne ideje, pokušaj samoubistva i izvršenje samoubistva) je svojstvena psihotičnim bolestima i obično se prijavljuje rano nakon započinjanja ili promjene terapije antipsihoticima. Visokorizični pacijenati na terapiji antipsihoticima treba da budu pod pažljivim nadzorom.

Akatizija, nemir

Akatizija i nemir su neželjene reakcije antipsihotika koje se često javljaju. Akatizija je poremećaj pokreta koji se karakteriše osjećajem unutrašnjeg nemira i nesavladivom potrebom da se bude u konstantnom pokretu, kao i radnjama poput ljuljanja prilikom stajanja ili sjedenja, podizanja stopala u maniru marširanja u mjestu i prekrštanjem i razdvajanjem nogu tokom sjedjenja. Kako kariprazin izaziva akatiziju i nemir, treba ga primjenjivati uz oprez kod pacijenata koji su skloni akatiziji ili već pokazuju simptome akatizije. Akatizija se razvija rano tokom terapije Zbog toga je važan pažljiv nadzor u prvoj fazi liječenja. Prevencija uključuje sporo titriranje na veću dozu; terapijske mjere uključuju sporo titriranje na manju dozu kariprazina ili ljekove za anti-ekstrapiramidalne simptome (EPS). Doza se može prilagođavati na osnovu individualnog odgovora i podnošljivosti (vidjeti dio 4.8).

Tardivna diskinezija

Tardivna diskinezija je sindrom koji se sastoji od potencijalno ireverzibilnih, ritmičnih, nevoljnih pokreta, prvenstveno jezika i/ili lica do čijeg razvoja može doći kod pacijenata koji su na terapiji antipsihoticima. Treba razmotriti prekid terapije ukoliko se znaci i simptomi tardivne diskinezije jave kod pacijenta koji je liječen kariprazinom.

Parkinsonova bolest

Ako se propisuju pacijentima sa Parkinsonovom bolešću, antipsihotici mogu pogoršati osnovnu bolest i simptome Parkinsonove bolesti. Zbog toga ljekari treba da procijene rizike u odnosu na koristi kada propisuju kariprazin pacijentima sa Parkinsonovom bolešću.

Očni simptomi/katarakta

U pretkliničkim ispitivanjima kariprazina zabilježeno je zamućenje sočiva/katarakta kod pasa (vidjeti djelove 4.8 i 5.3). Međutim, uzročno-posljedična veza između promjena na sočivu/katarakte i kariprazina nije ustanovljena u ispitivanjima kod ljudi. Ipak, pacijente kod kojih bi došlo do razvoja simptoma potencijalno povezanih sa kataraktom, treba uputiti na očni pregled i ponovno ih procijeniti za nastavak terapije.

Neuroleptički maligni sindrom (NMS)

Kod liječenja antipsihoticima prijavljen je potencijalno smrtonosan skup simptoma pod nazivom NMS (engl. neuroleptic malignant sindrome). Kliničke manifestacije NMS su hiperpireksija, rigidnost mišića, povišene koncentracije kreatin fosfokinaze u serumu, izmijenjen mentalni status i dokaz autonomne nestabilnosti (nepravilan puls ili krvni pritisak, tahikardija, dijaforeza i poremećaj srčanog ritma). Dodatni znaci mogu obuhvatati mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutnu bubrežnu insuficijenciju. Ako se kod pacijenta razviju znaci i simptomi koji upućuju na NMS ili dođe do pojave povišene temperature nepoznatog porijekla, bez drugih kliničkih manifestacija NMS, primjena kariprazina se mora odmah obustaviti.

Napadi i konvulzije

Kariprazin treba koristiti sa oprezom kod pacijenata koji u anamnezi imaju napade ili stanja koja potencijalno snižavaju prag za napade.

Stariji pacijenti sa demencijom

Kariprazin nije ispitivan kod starijih pacijenata sa demencijom i usljed povećanog rizika od ukupne smrtnosti ne preporučuje se za liječenje starijih pacijenata sa demencijom.

Rizik od cerebrovaskularnih događaja

U randomizovanim, placebom kontrolisanim kliničkim studijama, kod primjene nekih atipičnih antipsihotika, u populaciji pacijenata sa demencijom uočen je približno 3 puta veći rizik od cerebrovaskularnih događaja (engl. cerebrovascular accidents, CVA). Mehanizam koji dovodi do ovog povećanog rizika je nepoznat. Povećan rizik se ne može isključiti za druge antipsihotike ili druge populacije pacijenata. Kariprazin treba koristiti sa oprezom kod pacijenata koji imaju faktore rizika za moždani udar.

Kardiovaskularni poremećaji

Promjene krvnog pritiska

Kariprazin može izazvati ortostatsku hipotenziju, kao i hipertenziju (vidjeti dio 4.8). Kariprazin treba koristiti sa oprezom kod pacijenata koji imaju kardiovaskularnu bolest koja predisponira promjene krvnog pritiska. Krvni pritisak treba pratiti.

Promjene na elektrokardiogramu (EKG)

Kod pacijenata na terapiji antipsihoticima može doći do produženja QT intervala.

Kariprazin nije doveo do produženja QT intervala u poređenju sa placebom u kliničkoj studiji dizajniranoj da procijeni produženje QT intervala (vidjeti dio 5.1). U kliničkim studijama sa kariprazinom je prijavljeno svega nekoliko slučajeva produženja QT intervala koji nijesu bili ozbiljni (vidjeti dio 4.8). Zbog toga kariprazin treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa poznatom kardiovaskularnom bolešću ili produženjem QT intervala u anamnezi i kod pacijenata koji su na terapiji ljekovima koji mogu prouzrokovati produženje QT intervala (vidjeti dio 5.1).

Venska tromboembolija (VTE)

Kod primjene antipsihotika prijavljeni su slučajevi VTE. Kako pacijenti na terapiji antipsihoticima često imaju stečene faktore rizika za VTE, potrebno je identifikovati sve moguće faktore rizika za VTE prije i tokom terapije kariprazinom i preduzeti preventivne mjere.

Hiperglikemija i dijabetes melitus

Kod pacijenata sa ustanovljenom dijagnozom dijabetes melitus ili pacijenata sa faktorima rizika za dijabetes melitus (npr. gojaznost, dijabetes u porodičnoj anamnezi) koji započinju terapiju atipičnim antipsihoticima potrebno je pratiti vrijednost glukoze u serumu. U kliničkim ispitivanjima su prijavljivane neželjene reakcije povezane sa glukozom kod primjene kariprazina (vidjeti dio 5.1).

Promjena tjelesne težine

Značajno dobijanje na težini je uočeno kod primjene kariprazina. Pacijenti treba redovno da prate svoju tjelesnu težinu (vidjeti dio 4.8).

Istovremena primjena umjerenih inhibitora CYP3A4

Istovremena primjena kariprazina sa umjerenim inhibitorima CYP3A4 može dovesti do povećanja ukupne izloženosti kariprazinu. Preporučuje se praćenje individualnog odgovora i podnošljivosti i, ako je potrebno, (privremeno) smanjivanje doze kariprazina kako bi se uzelo u obzir moguće povećanje izloženosti (vidjeti dio 4.5).

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Ovaj lijek sadrži natrijum-skrobglikolat (tip A) i natrijum-stearilfumarat. Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po oralnoj disperzibilnoj tableti, tj. suštinski je “bez natrijuma”.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost kariprazina kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Potencijal drugih ljekova da utiču na kariprazin

U metabolizmu kariprazina i njegovih glavnih aktivnih metabolita, dezmetilkariprazina (DCAR) i didezmetilkariprazina (DDCAR), u najvećoj mjeri posreduje CYP3A4, uz manji doprinos CYP2D6.

CYP3A4 inhibitori

Ketokonazol, snažan CYP3A4 inhibitor, izazvao je dvostruko povećanje plazmatske izloženosti ukupnom kariprazinu (suma kariprazina i njegovih aktivnih metabolita) tokom kratkotrajne (4-dnevne) istovremene primjene, bilo da su razmatrana samo nevezana ili nevezana i vezana jedinjenja.

Zbog dugog poluvremena eliminacije aktivnih jedinjenja kariprazina može se očekivati dalje povećanje plazmatske izloženosti ukupnom kariprazinu tokom duže istovremene primjene. Zbog toga je istovremena primjena kariprazina i snažnih ili umjerenih inhibitora CYP3A4 (npr. boceprevir, klaritromicin, kobicistat, indinavir, itrakonazol, ketokonazolol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, telitromicin, vorikonazol) kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).

Eritromicin (500 mg dva puta dnevno), umjereni inhibitor CYP3A4, je prouzrokovao povećanje plazmatske izloženosti ukupnom kariprazinu nakon 3 nedjelje istovremene primjene, pri čemu je povećanje iznosilo u prosjeku 1,4 puta (raspon od 1,03 do 2,32 puta). Zbog toga se tokom perioda istovremene primjene kariprazina sa umjerenim inhibitorom CYP3A4 (npr. eritromicinom, flukonazolom, diltiazemom, verapamilom) preporučuje praćenje individualnog odgovora i podnošljivosti, i, ako je potrebno, (privremeno) smanjenje doze kariprazina zbog mogućeg povećanja izloženosti. Zbog dugog poluvremena eliminacije kariprazina i njegovih aktivnih metabolita, početak ili prekid liječenja umjerenim inhibitorom CYP3A4 ili promjena doze, neće se u potpunosti odraziti na koncentracije lijeka u plazmi sve do nakon nekoliko nedjelja. Pacijente treba pratiti radi neželjenih dejstava i terapijskog odgovora nekoliko nedjelja nakon početka ili prekida liječenja lijekom koji stupa u interakciju ili nakon svake promjene doze kariprazina.

Treba izbjegavati kozumiranje soka od grejpfruta.

CYP3A4 induktori

Istovremena primjena kariprazina i snažnih ili umjerenih induktora CYP3A4 (npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin, kantarion (Hypericum perforatum), bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcilin) može dovesti do značajnog smanjenja ukupne izloženosti kariprazinu, zbog čega je istovremena primjena kariprazina i snažnih ili umjerenih induktora CYP3A4 kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).

CYP2D6 inhibitori

Put posredovan preko CYP2D6 ima manju ulogu u metabolizmu kariprazina, dok je glavni put posredovan preko CYP3A4 (vidjeti dio 5.2). Stoga je malo vjerovatno da će CYP2D6 inhibitori imati klinički značajan uticaj na metabolizam kariprazina.

Potencijal kariprazina da utiče na druge ljekove

Supstrati P-glikoproteina (P-gp)

Kariprazin je inhibitor P-gp-a in vitro pri svojoj teorijskii maksimalnoj koncentraciji u crijevima. Iako kliničke posljedice ovog efekta nijesu u potpunosti razjašnjene, primjena P-gp supstrata uskog terapijskog indeksa, kao što su dabigartan ili digoksin, bi mogla zahtijevati dodatno praćenje i prilagođavanje doze.

Hormonski kontraceptivi

U studiji koja je proučavala interakciju ljekova, 28 dana primjene kariprazina u dozi od 6 mg dnevno, nije imalo klinički značajan efekat na farmakokintiku oralnih kontraceptiva (etinilstradiol i levonorgestrel).

Farmakodinamske interakcije

Imajući u vidu da kariprazin primarno djeluje na centralni nervni sistem, lijek Reagila treba primjenjivati sa oprezom u kombinaciji sa drugim ljekovima koji djeluju na centralni nervni sistem i alkoholom.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija

Ženama u reproduktivnom periodu se mora savjetovati da izbjegavaju trudnoću dok uzimaju lijek Reagila. Pacijentkinje koje su u reproduktivnom periodu moraju koristiti visoko efikasne kontraceptivne metode tokom terapije i najmanje još 10 nedjelja nakon posljednje doze lijeka Reagila.

Plodnost

Dejstvo kariprazina na plodnost kod ljudi nije procjenjivano. U studijama sa pacovima zapaženi su pokazatelji manje plodnosti i začeća kod ženki (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Nema dostupnih podataka o primjeni kariprazina kod trudnica ili su oni ograničeni.

Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost, uključujući razvojne malformacije kod pacova (vidjeti dio 5.3).

Lijek Reagila se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efikasnu kontracepciju. Usljed spore eliminacije aktivnih metabolita, nakon prekida terapije kariprazinom, kontracepciju bi trebalo koristiti tokom još najmanje 10 nedjelja.

Kod novorođenčadi izložene antipsihoticima (uključujući kariprazin) tokom trećeg trimestra trudnoće postoji rizik od ispoljavanja neželjenih reakcija nakon porođaja, uključujući ekstrapiramidalne i/ili obustavne simptome, koje mogu varirati prema težini i trajanju. Prijavljeni su agitacija, hipertonija, hipotonija, tremor, somnolencija, respiratorni distres ili poremećaj hranjenja. Težina tih komplikacija je varirala tako da dok su u nekim slučajevima simptomi bili samoograničavajući, u drugim slučajevima je novorođenčadi bilo potrebno potporno liječenje u jedinici intenzivne nege i produžena hospitalizacija. Iz tog razloga, novorođenčad je potrebno pažljivo pratiti.

Dojenje

Nije poznato da li se kariprazin ili njegovi glavni metaboliti izlučuju u majčino mlijeko.

Karirpazin i njegovi metaboliti se izlučuju u mlijeko pacova tokom laktacije (vidjeti dio 5.3). Rizik za novorođenčad/odojčad se ne može isključiti. Dojenje treba prekinuti tokom terapije kariprazinom.

Kariprazin ima mali ili umjeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti da ne upravljaju opasnim mašinama, uključujući motorna vozila, dok se ne uvjere da terapija lijekom Reagila na njih ne utiče negativno.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije pri primjeni kariprazina u rasponu doza od 1,5-6 mg su bile akatizija (19%) i parkinsonizam (17.5%). Većina događaja je bila blage do umjerene težine.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije na osnovu objedinjenih podataka iz studija sa kariprazinom u terapiji shizofrenije, prikazane su prema klasi sistema organa i preporučenim terminima u Tabeli 1.

Neželjene reakcije su navedene prema učestalosti, počevši od najčešćih, u skladu sa sljedećom kategorizacijom: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.

Simptomi

Slučajno akutno predoziranje (48 mg/dan) je prijavljeno kod jednog pacijenta. Kod ovog pacijenta su se javili ortostaza i sedacija. Pacijent se u potpunosti oporavio istog dana.

Liječenje predoziranja

Liječenje predoziranja treba da bude usmjereno na suportivnu terapiju, uključujući održavanje prohodnosti disajnih puteva, oksigenaciju i ventilaciju i zbrinjavanje simptoma. Praćenje kardiovaskularne funkcije treba započeti odmah, uključujući kontinuirano elektrokardiografsko praćenje zbog mogućih aritmija. U slučaju teških ekstrapiramidalnih simptoma treba primijeniti antiholinergičke ljekove. Kako se kariprazin u visokom stepenu vezuje za proteine plazme, malo je vjerovatno da bi hemodijaliza bila korisna u terapiji predoziranja. Pažljiv ljekarski nadzor i praćenje treba nastaviti sve dok se pacijent ne oporavi.

Ne postoji specifični antidot za kariprazin.

Farmakoterapijska grupa: Psiholeptici, ostali antipsihotici

ATC kod: N05AX15

Mehanizam dejstva

Mehanizam dejstva kariprazina nije u potpunosti poznat. Međutim, terapijski efekat kariprazina može biti posredovan kombinacijom djelimičnog agonističkog djelovanja na dopaminske receptore D3 i D2 (vrijednosti konstante inhibicije [Ki]: 0,085-0,3 nM i 0,49-0,71 nM) i serotoninske receptore 5-HT1A (Ki: 1,4-2,6 nM) i antagonističkog djelovanja na serotoninske receptore 5-HT2B, 5-HT2A i histaminske H1 receptore (Ki: 0,58-1,1 nM, 18,8 nM i 23,3 nM). Kariprazin ima mali afinitet za serotoninske receptore 5-HT2C i adrenergičke α1 receptore (Ki: 134 nM i 155 nM). Kariprazin nema značajan afinitet za holinergičke muskarinske receptore (IC50 > 1000 nM). Dva glavna aktivna metabolita, dezmetilkariprazin i didezmetilkariprazin, imaju slične profile vezivanja za receptore in vitro i funkcionalne aktivnosti kao i njihova matična aktivna supstanca.

Farmakodinamski efekti

U in vivo pretkliničkim studijama se pokazalo da se kariprazin pri farmakološki efikasnim dozama vezuje za D3 receptore u sličnoj mjeri kao i za D2 receptore. Kod pacijenata sa shizofrenijom je pri primjeni kariprazina unutar terapijskog raspona doza tokom 15 dana primjećeno dozno-zavisno vezivanje za moždane dopaminske receptore D3 i D2 (uz preferencijalno vezivanje u regionima sa većom ekspresijom D3).

Efekti kariprazina na QT interval su procjenjivani kod pacijenata sa shizofrenijom ili shizoafektivnim poremećajem. Na osnovu praćenja EKG (holter) urađena je procjena elektrokardiograma kod 129 pacijenata u periodu od 12 sati na početku ispitivanja i u ravnotežnom stanju. Nije uočeno produženje QT intervala nakon primjene doza većih od terapijskih (9 mg/dan ili 18 mg/dan). Nijedan pacijent liječen kariprazinom nije imao produženje QTc za ≥ 60 msec u odnosu na početnu vrijednost i nijedan pacijent u ispitivanju nije imao produženje QTc za ˃ 500 msec .

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost pri kratkotrajnoj primjeni

Efikasnost kariprazina u terapiji akutne shizofrenije ispitivana je u 3 multicentrične, multinacionalne, randomizovane, dvostruko slijepe, placebom kontrolisane 6-nedjeljne studije koja su uključivale 1754 pacijenta starosti od 18 do 60 godina. Primarni ishod bila je promjena ukupnog rezultata na skali za ocjenu pozitivnih i negativnih simptoma (engl. Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) od početka terapije do 6. nedjelje, a sekundarni ishod bila je promjena rezultata na skali opšteg kliničkog utiska težine bolesti (Clinical Global Impressions-Severity, CGI-S) od početka terapije do 6. nedjelje u svim ispitivanjima akutne shizofrenije. U multinacionalnom placebom kontrolisanom ispitivanju u kome su primjenjivane doze od 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg kariprazina i 4,0 mg risperidona radi procjene osjetljivosti testa, sve doze kariprazina i aktivne kontrole pokazale su statistički značajno poboljšanje i primarnog i sekundarnog ishoda u poređenju sa placebom. U drugom multinacionalnom, placebom kontrolisanom ispitivanju u kome su primjenjivane fiksne doze od 3,0 mg i 6,0 mg kariprazina i 10 mg aripiprazola radi procjene osjetljivosti testa, i kariprazin i aktivna kontrola pokazali su statistički značajno poboljšanje i primarnog i sekundarnog ishoda u poređenju sa placebom. U trećem multinacionalnom, placebom kontrolisanom ispitivanju u kome su primjenjivane fiksne/fleksibilne doze od 3,0-6,0 mg i 6,0-9,0 mg kariprazina, obije grupe su pokazale statistički značajno poboljšanje i primarnog i sekundarnog ishoda u poređenju sa placebom.

Rezultati za primarni parametar ishoda su sažeto prikazani u Tabeli 2 u nastavku. Rezultati za sekundarni parametar ishoda (CGI) i dodatnih ishoda su podržali primarni ishod.

Kariprazin ima dva farmakološki aktivna metabolita sa sličnim aktivnostima, dezmetilkariprazin (DCAR) i didezmetilkariprazin (DDCAR). Izloženost ukupnom kariprazinu (suma kariprazin + DCAR i DDCAR) se približava 50% izloženosti u ravnotežnom stanju nakon ~ 1 nedjelje svakodnevne primjene, dok se 90% stanja ravnoteže dostiže nakon 3 nedjelje. U ravnotežnom stanju, izloženost DDCAR je približno dva do tri puta veća od izloženosti kariprazinu, dok izloženost DCAR iznosi približno 30% od izloženosti kariprazinu.

Resorpcija

Apsolutna bioraspoloživost kariprazina nije poznata. Kariprazin se dobro resorbuje nakon oralne primjene. Nakon primjene višestrukih doza, maksimalne plazmatske koncentracije kariprazina i glavnih aktivnih metabolita se uglavnom javljaju 3-8 sati nakon primjene doze.

Primjena pojedinačne doze kariprazina od 1,5 mg uz obrok sa visokim udjelom masti (900-1000 kalorija) nije značajno uticala na vrijednosti Cmax ili PIK kariprazina (vrijednost PIK0-∞ se povećala za 12%, dok se vrijednost Cmax smanjila za < 5% prilikom primjene sa hranom u odnosu na primjenu natašte). Uticaj hrane na izloženost metabolitima DCAR i DDCAR je takođe bio minimalan.

Kariprazin se može primjenjivati sa hranom ili bez hrane.

Distribucija

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, prividan volumen distribucije (V/F) je iznosio 916 L za kariprazin, 475 L za DCAR i 1568 L za DDCAR, što ukazuje na obimnu distribuciju kariprazina i njegovih glavnih aktivnih metabolita. Kariprazin i njegovi glavni aktivni metaboliti se u velikoj mjeri vezuju za proteine plazme (96 do 97% za kariprazin, 94% do 97% za DCAR i 92% do 97% za DDCAR).

Biotransformacija

Metabolizam kariprazina uključuje demetilaciju (DCAR i DDCAR), hidroksilaciju (hidroksikariprazin, HCAR) i kombinaciju demetilacije i hidroksilacije (hidroksidezmetilkariprazin, HDCAR i hidroksididezmetilkariprazin, HDDCAR). Metaboliti HCAR, HDCAR i HDDCAR se zatim biotransformišu do odgovarajućih sulfatnih i glukuronidnih konjugata. Dodatni metabolit, dezdihlorofenil-piperazin-kariprazinska (DDCPPCAR) kiselina nastaje dealkilacijom i sljedstvenom oksidacijom kariprazina.

Kariprazin se metaboliše putem CYP3A4 i, u manjoj mjeri putem CYP2D6 do DCAR i HCAR. DCAR se dalje metaboliše putem CYP3A4 i, u manjoj mjeri putem CYP2D6 do DDCAR i HDCAR. DDCAR se dalje metaboliše do HDDCAR putem CYP3A4.

Kariprazin i njegovi glavni aktivni metaboliti nijesu supstrati P-glikoproteina (P-gp), polipeptidnih transportera organskih anjona 1B1 i 1B3 (OATP1B1 i OATP1B3) ni proteina rezistencije raka dojke (BCRP). Ovo ukazuje na to da je interakcija kariprazina sa inhibitorima P-gp, OATP1B1, OATP1B3 i BCRP malo vjerovatna.

Eliminacija

Eliminacija kariprazina i njegovih glavnih aktivnih metabolita se uglavnom vrši putem hepatičkog metabolizma. Nakon primjene kariprazina u dozi od 12,5 mg na dan kod pacijenata sa shizofrenijom, 20,8% doze se izlučilo urinom kao kariprazin i njegovi metaboliti.

U nepromijenjenom obliku 1,2% doze kariprazina se izlučuje putem urina, dok se 3,7% doze izlučuje putem fecesa.

Srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije (1 do 3 dana za kariprazin i DCAR i 13 do 19 dana za DDCAR) nije pokazatelj vremena do postizanja ravnotežnog stanja ili smanjenja koncentracije u plazmi nakon prekida terapije. Za liječenje pacijenata koji uzimaju kariprazin, efektivno poluvrijeme eliminacije je važnije od terminalnog poluvremena eliminacije. Efektivno (funkcionalno) poluvrijeme eliminacije iznosi ~ 2 dana za kariprazin i DCAR, 8 dana za DDCAR i ~ 1 nedjelju za ukupni kariprazin. Koncentracija ukupnog kariprazina u plazmi postepeno opada nakon trajnog ili privremenog prekida primjene. Koncentracija ukupnog kariprazina u plazmi opada za 50% nakon ~ 1 nedjelje, a smanjenje koncentracije ukupnog kariprazina za više od 90% se javlja za ~ 3 nedjelje.

Linearnost

Nakon ponovljene primjene, izloženost kariprazina i njegova dva glavna aktivna metabolita, dezmetilkariprazina (DCAR) i didezmetilkariprazina (DDCAR) u plazmi, povećava se proporcionalno dozi unutar terapijskog raspona od 1,5 do 6 mg.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Sprovedeno je populaciono farmakokinetičko modelovanje na osnovu podataka prikupljenih kod pacijenata uključenih u klinički program ispitivanja kariprazina kod shizofrenije koji su imali različite stepene funkcije bubrega, uključujući normalnu funkciju bubrega (klirens kreatinina (CrCl) ≥ 90 mL/min), kao i blago (CrCl 60 do 89 mL/min) i umjereno (CrCl 30 do 59 mL/min) oštećenje funkcije bubrega. Nije utvrđena značajna povezanost između plazmatskog klirensa kariprazina i klirensa kreatinina.

Kariprazin nije procijenjivan kod pacijenata sa teškim (CrCl < 30 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Sprovedeno je dvodjelno ispitivanje (pojedinačna doza kariprazina od 1 mg [dio A] i dnevna doza kariprazina od 0,5 mg tokom 14 dana [dio B]) kod pacijenata sa različitim stepenima oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh Klase A i B). U poređenju sa zdravim ispitanicima, pacijenti sa blagim ili umjerenim oštećenjem jetre imali su do približno 25% veću izloženost (Cmax i PIK) kariprazinu i do približno 45% manju izloženost glavnim aktivnim metabolitima, dezmetilkariprazinu i didezmetilkariprazinu, nakon primjene pojedinačne doze kariprazina od 1 mg ili primjene kariprazina u dozi od 0,5 mg tokom 14 dana.

Za koncentracije nevezanih i vezanih jedinjenja, ukupna izloženost (Cmax i PIK) aktivnim jedinjenjima (kariprazin+DCAR+DDCAR) bila je smanjena za 21-22% kod blagog i za 13-15% kod umjerenog oštećenja jetre, u poređenju sa zdravim ispitanicima, dok je za ukupnu izloženost nevezanim jedinjenjima izračunato smanjenje od 12-13% kod blagog i 20-25% kod umjerenog oštećenja jetre, nakon primjene višestrukih doza kariprazina.

Kariprazin nije procijenjivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh Klase C) (vidjeti dio 4.2).

Starost, pol i rasa

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi nije bilo klinički značajnih razlika u farmakokinetičkim parametrima (vrijednosti PIK i Cmax sume kariprazina i njegovih glavnih aktivnih metabolita) na osnovu starosti, pola i rase. Ova analiza je uključila 2844 pacijenta različitih rasa, uključujući 536 pacijenata starosti između 50 i 65 godina. Od 2844 pacijenata, 933 su bile žene (vidjeti dio 4.2). Kod pacijenata starijih od 65 godina, podaci su ograničeni.

Pušenje

Ne očekuje se da pušenje ima uticaj na farmakokinetiku kariprazina jer on nije supstrat za CYP1A2.

Potencijal kariprazina da djeluje na druge ljekove

Kariprazin i njegovi glavni aktivni metaboliti in vitro nijesu indukovali CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4 enzime i nijesu inhibirali CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP219, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4. Kariprazin i njegovi glavni aktivni metaboliti in vitro nijesu inhibirali transportere OATP1B1, OATP1B3, BCRP, transporter organskih katjona- 2 (OCT2) i transportere organskih anjona 1 i 3 (OAT1 i OAT3). DCAR i DDCAR nijesu inhibirali P-gp transporter iako je kariprazin inhibirao P-gp u crijevima (vidjeti dio 4.5).

Kod pasa, kariprazin je prouzrokovao bilateralnu kataraktu i sekundarne promjene na mrežnjači (odvajanje mrežnjače i cističnu degeneraciju). Nivo izloženosti (PIK ukupnog kariprazina) pri kome nijesu uočeni neželjeni efekti (engl. no-observed-adverse-effect-level, NOAEL) za okularnu toksičnost je 4,2 puta veći od kliničke izloženosti (PIK) pri maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude (maximal recommended human dose, MRHD) od 6 mg/dan. Povećanje incidence degeneracije/atrofije mrežnjače uočeno je kod albino pacova u ispitivanju koje je trajalo 2 godine, pri klinički značajnim nivoima izloženosti.

Pri klinički značajnim nivoima izloženosti primijećena je fosfolipidoza u plućima pacova, pasa i miševa (sa ili bez zapaljenja) i u kori nadbubrežne žlijezde pasa. Zapaljenje je uočeno u plućima pasa koji su tokom 1 godine dobijali NOAEL dozu pri PIK izloženosti koja je bila 2,7 (kod mužjaka) i 1,7 (kod ženki) puta veća od kliničke izloženosti pri MRHD. Zapaljenje nije uočeno na kraju 2-mjesečnog perioda bez lijeka pri izloženosti 4,2 puta većoj od kliničke izloženosti pri primjeni MRHD. Međutim, pri većim dozama, inflamacija je i dalje bila prisutna.

Primijećena je hipertrofija kore nadbubrežne žlijezde pri izloženosti 4,1 puta većoj od kliničke izloženosti pri MRHD kod pacova (samo kod ženki) i pri klinički značajnim koncentracijama ukupnog kariprazina u plazmi kod miševa. Kod pasa su uočene reverzibilna hipertrofija/hiperplazija i vakuolizacija/vezikulizacija kore nadbubrežne žlijezde uz 4,2 puta viši NOAEL od kliničke izloženosti pri MRHD.

Kod ženki pacova uočeno je smanjenje pokazatelja plodnosti i začeća pri klinički značajnim nivioima izloženosti, na osnovu površine tijela izražene u mg/m2. Efekti na plodnost mužjaka nijesu zabilježeni pri nivoima izloženosti do 4,8 puta većim od kliničke izloženosti pri MRHD.

Primjena kariprazina kod pacova tokom perioda organogeneze izazvala je malformacije, smanjeno preživljavanje mladunčadi i zastoje u razvoju, pri nivoima izloženosti lijeku manjim od izloženosti koje se postižu kod ljudi pri MRHD od 6 mg/dan. Kod kunića, kariprazin je izazvao toksičnost po majku, ali ne i toksičnost po fetus pri nivoima izloženosti 5,8 puta većim od kliničke izloženosti pri MRHD.

Kada je primijenjivan skotnim ženkama pacova u toku perioda organogeneze, tokom graviditeta i laktacije, kariprazin je pri klinički značajnim nivoima izloženosti izazvao smanjenje postnatalnog preživljavanja, tjelesne težine po rođenju i tjelesne težine po prestanku sisanja kod prve generacije mladunčadi. Osim toga, primećeni su blijedilo i hladnoća tijela i zastoj u razvoju (nerazvijenost/nedovoljna razvijenost bubrežnih papila i smanjenje odgovora na slušni nadražaj kod mužjaka) bez toksičnosti za majku. Nije bilo uticaja na reproduktivne sposobnosti prve generacije mladunčadi; međutim, druga generacija mladunčadi je takođe imala slične kliničke znake i manju tjelesnu težinu.

Kariprazin i njegovi metaboliti su se izlučivali u mlijeko pacova tokom laktacije.

Manitol (E 421)

Skrob, kukuruzni (80:20)

Natrijum skrobglikolat tip A

Malinska kiselina (E 296)

Natrijum stearilfumarat (E 485)

Silicijum dioksid (E 551)

Nije primjenljivo.

3 godine

Čuvati lijek u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je blister izrađen od PA/Al/PVC folije (bazna folija) i od Papir/PET/Al pokrivne blister folije koja se može odlijepiti (folija za zatvaranje).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa po 7 oralnih disperzibilnih tableta (ukupno 28 oralnih disperzibilnih tableta) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Reagila sadrži aktivnu supstancu kariprazin i pripada grupi ljekova koji se zovu antipsihotici. Koristi se za liječenje shizofrenije kod odraslih.

Shizofrenija je bolest koja se karakteriše simptomima kao što su da pacijent čuje, vidi ili osjeća stvari kojih nema (halucinacija), sumnjičavost, pogrešno vjerovanje, nepovezan govor i ponašanje i emocionalna otupjelost. Osobe sa ovom bolešću takođe mogu osećati depresiju, krivicu, anksioznost, napetost ili nedostatak sposobnosti da započnu ili sprovedu planirane aktivnosti, nespremnost da govore i nedostatak emocionalnog odgovora na situaciju koja bi normalno izazvala osjećanja kod drugih ljudi.

Lijek Reagila ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na kariprazin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6).
• ako uzimate ljekove koji se koriste u terapiji:
• hepatitisa prouzrokovanog virusom hepatitisa C (ljekovi koji sadrže boceprevir i telaprevir)
• bakterijskih infekcija (ljekovi koji sadrže klaritromicin, telitromicin, eritromicin i nafcilin)
• tuberkuloze (ljekovi koji sadrže rifampicin)
• HIV infekcija (ljekovi koji sadrže kobicistat, indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, efavirenz i etravirin)
• gljivičnih infekcija (ljekovi koji sadrže itrakonazol, posakonazol, vorikonazol i flukonazol)
• Kušingovog sindroma – stanje u kome tijelo proizvodi višak kortizola (ljekovi koji sadrže ketokonazol)
• depresije (biljna terapija koja sadrži kantarion (Hypericum perforatum) i ljekovi koji sadrže nefazodon)
• epilepsije i konvulzivnih napada (ljekovi koji sadrže karbamazepin, fenobarbital i fenitoin)
• pospanosti (ljekovi koji sadrže modafinil)
• povišenog krvnog pritiska u plućima (ljekovi koji sadrže bosentan).

Upozorenja i mjere opreza:

Odmah obavijestite Vašeg ljekara:

• ako imate bilo kakve misli ili osjećanja u vezi samopovređivanja ili da biste mogli počiniti samoubistvo. Suicidalne misli i ponašanja su vjerovatniji na početku terapije.
• ako Vam se javi kombinacija povišene tjelesne temperature, znojenja, ubrzanog disanja, mišićne ukočenosti i omamljenosti ili pospanosti (to mogu biti znaci neuroleptičkog malignog simptoma).

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Reagila ili tokom terapije:

• ako ste ikada osjetili ili počnete da osjećate nemir i nesposobnost da mirno sjedite. Ovi simptomi se mogu javiti na početku terapije lijekom Reagila. Obavijestite svog ljekara ako se to dogodi.
• ako ste ikada imali ili počinju da Vam se javljaju neuobičajeni, nevoljni pokreti najčešće jezika ili lica. Obavijestite svog ljekara ako se to dogodi.
• ako imate poremećaj vida. Ljekar će Vas posavjetovati da posjetite oftalmologa.
• ako imate nepravilne srčane otkucaje ili je neko drugi u Vašoj porodici imao nepravilne srčane otkucaje (uključujući takozvano produženje QT intervala koje se može vidjeti na elektrokardiogramu (EKG) i obavijestite svog ljekara ako uzimate druge ljekove, jer oni mogu prouzrokovati ili pogoršati ovu promjenu na EKG.
• ako imate visok ili nizak krvni pritisak ili kardiovaskularnu bolest. Vaš ljekar će morati redovno da provjerava Vaš krvni pritisak.
• ako imate vrtoglavicu prilikom ustajanja usljed pada krvnog pritiska, što može izazvati nesvjesticu.
• ako ste imali krvne ugruške ili ukoliko je neko drugi iz Vaše porodice imao krvne ugruške, jer se ljekovi za shizofreniju povezuju sa nastankom krvnih ugrušaka.
• ako ste imali moždani udar, naročito ukoliko ste stariji ili znate da imate druge faktore rizika za moždani udar. Odmah obavijestite svog ljekara ako primijetite bilo koji znak moždanog udara.
• ako imate demenciju (gubitak pamćenja i drugih mentalnih sposobnosti), naročito ako ste stariji.
• ako imate Parkinsonovu bolest.
• ako imate dijabetes ili faktore rizika za dijabetes (npr. gojaznost ili neko u Vašoj porodici ima dijabetes). Ljekar će morati redovno da Vam provjerava nivo šećera u krvi jer lijek Reagila može da je poveća. Znaci povećane vrijednosti šećera u krvi su prekomjerna žeđ, obilno mokrenje, pojačan apetit i osjećaj slabosti.
• ako ste ranije imali napade (konvulzije) ili epilepsiju.

Povećanje tjelesne težine

Lijek Reagila može dovesti do značajnog povećanja tjelesne težine koje može uticati na Vaše zdravlje. Zbog toga će Vaš ljekar redovno provjeravati Vašu tjelesnu težinu.

Djeca i adolescenti

Ovaj lijek se ne preporučuje kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedostatka podataka o primjeni kod tih pacijenata.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove. Određene ljekove ne možete uzimati zajedno sa lijekom Reagila (vidjeti dio „Lijek Reagila ne smijete koristiti“).

Uzimanje lijeka Reagila zajedno sa drugim ljekovima može zahtijevati prilagođavanje doze lijeka Reagila ili drugog lijeka. To uključuje ljekove koji se primjenjuju u terapiji:

• bolesti srca (npr. digoksin, verapamil, diltiazem),
• zgrušavanja krvi (antikoagilansi (ljekovi protiv zgrušavanja krvi) npr. dabigatran),
• bakterijskih infekcija (npr. eritromicin),
• gljivičnih infekcija (npr. flukonazol).

Lijek Reagila treba koristiti oprezno u kombinaciji sa drugim ljekovima koji utiču na Vaše mentalne funkcije.

Uzimanje lijeka Reagila sa hranom ili pićem

Ne smijete piti sok od grejpfruta tokom terapije lijekom Reagila.

Treba izbjegavati alkohol tokom terapije lijekom Reagila.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasnu kontracepciju tokom terapije lijekom Reagila. Čak i nakon prekida terapije, kontracepcija se mora koristiti tokom najmanje još 10 nedjelja nakon posljednje doze lijeka Reagila. Razlog je to što će lijek ostati u Vašem organizmu još neko vrijeme nakon što ste uzeli posljednju dozu.

Trudnoća

Nemojte uzimati ovaj lijek tokom trudnoće, osim ako Vam je Vaš ljekar rekao da to uradite.

Ukoliko Vaš ljekar odluči da bi trebalo da uzimate ovaj lijek tokom trudnoće, pažljivo će pratiti Vašu bebu nakon rođenja. Razlog je to što se kod novorođenih beba čije su majke uzimale ovaj lijek u posljednjem trimestru (posljednja tri mjeseca) trudnoće mogu javiti sljedeći simptomi:

• drhtanje, mišićna ukočenost i/ili slabost, pospanost, uznemirenost, problemi sa disanjem i poteškoće sa hranjenjem.

Ukoliko se kod Vaše bebe razvije bilo koji od ovih simptoma, obratite se svom ljekaru.

Dojenje

Nemojte dojiti ukoliko uzimate lijek Reagila jer se rizik po Vašu bebu ne može isključiti. Obratite se svom ljekaru za savjet.

Uticaj lijeka Reagila na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Postoji mali ili umjeren rizik da lijek može uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Omamljenost, vrtoglavica i problemi sa vidom se mogu javiti tokom terapije ovim lijekom (vidjeti dio 4). Nemojte voziti niti koristiti bilo kakve alate ili mašine dok se ne uvjerite da ovaj lijek na Vas ne utiče negativno.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Reagila

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po jednoj oralnoj disperzibilnoj tableti, tj. suštinski je “bez natrijuma”.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Preporučena početna doza je 1,5 mg jednom dnevno kroz usta. Nakon toga, Vaš ljekar može polako prilagođavati dozu u koracima od 1,5 mg u zavisnosti od toga kako terapija djeluje na Vas.

Ne smije se prekoračiti maksimalna dnevna doza od 6 mg jednom dnevno.

Lijek Reagila uzimajte svaki dan u isto vrijeme, sa hranom ili bez hrane.

Nemojte otvarati blister dok niste spremni za primjenu. Otrgnite jedan pojedinačni blister sa blister kartice duž perforirane linije i skinite foliju sa blistera kako biste otkrili tabletu. Nemojte potiskivati tabletu kroz foliju jer bi to moglo oštetiti tabletu.

Odmah nakon otvaranja blistera, suvim rukama izvadite tabletu i stavite cijelu oralnu disperzibilnu tabletu na jezik. Tableta se brzo raspada u pljuvačci. Nemojte žvakati ili progutati tabletu cijelu, pričekajte dok se ne rastvori u ustima.

Drugi način je da dispergujete tabletu u vodi i popijete dobijenu suspenziju. U tom slučaju, sadržaj čaše treba temeljno promiješati kako bi se izbjeglo taloženje nerastvorenih ostataka.

Ako ste prije početka liječenja lijekom Reagila uzimali neki drugi lijek za liječenje shizofrenije, Vaš ljekar će odlučiti da li će se njegova primjena prekinuti postepeno ili trenutno i utvrditi kako da se prilagodi doza lijeka Reagila. Ljekar će Vas takođe uputiti šta da uradite ako prelazite sa lijeka Reagila na drugi lijek.

Pacijenti koji imaju probleme sa bubrezima ili jetrom

Ako imate ozbiljne probleme sa bubrezima ili jetrom, lijek Reagila možda nije pogodan za Vas. Razgovarajte sa svojim ljekarom.

Stariji pacijenti

Vaš ljekar će pažljivo odabrati odgovarajuću dozu u skladu sa Vašim potrebama.

Lijek Reagila ne smiju da koriste stariji pacijenti sa demencijom (gubitkom pamćenja).

Primjena kod djece i adolescenata

Ovaj lijek se ne preporučuje kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedostatka podataka o primjeni kod tih pacijenata.

Ako ste uzeli više lijeka Reagila nego što je trebalo

Ako ste uzeli više lijeka Reagila nego što je Vaš ljekar preporučio ili ako ga je, na primjer, dijete uzelo greškom, kontaktirajte svog ljekara ili odmah idite u najbližu bolnicu i ponesite pakovanje lijeka sa sobom. Možete osjetiti vrtoglavicu zbog sniženja krvnog pritiska ili imati nepravilne otkucaje srca, osjetiti se pospano, umorno, ili se mogu javiti neuobičajeni pokreti tijela i poteškoće prilikom stajanja ili hodanja.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Reagila

Ako ste zaboravili da uzmete dozu, uzmite je čim se sjetite. Međutim, ako je uskoro vrijeme za Vašu sljedeću dozu, preskočite propuštenu dozu i nastavite sa uobičajenom primjenom lijeka.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ukoliko propustite dvije ili više doza, obratite se svom ljekaru.

Ako prestanete da uzimate lijek Reagila

Ako prestanete da uzimate ovaj lijek, prestaće i njegovo dejstvo. Čak i ako se osjećate bolje, nemojte mijenjati ili prestati sa uzimanjem svoje dnevne doze lijeka Reagila osim ukoliko Vam je ljekar tako rekao, jer se simptomi mogu vratiti.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru.

Kao i svi ljekovi i lijek Reagila može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Odmah obavijestite svog ljekara ako imate:

• tešku alergijsku reakciju koja se ispoljava povišenom tjelesnom temperaturom, oticanjem usta, lica, usana ili jezika, nedostatkom vazduha, svrabom, kožnim osipom i ponekad padom krvnog pritiska. (Rijetko neželjeno dejstvo)
• kombinaciju povišene tjelesne temperature, znojenja, mišićne ukočenosti i omamljenosti ili pospanosti. Ovo mogu biti znaci takozvanog neuroleptičkog malignog sindroma. (Neželjeno dejstvo nepoznate učestalosti)
• neobjašnjive bolove u mišićima, mišićne grčeve ili mišićnu slabost. Ovo mogu biti znaci oštećenja mišića koje može prouzrokovati ozbiljne bubrežne probleme. (Rijetko neželjeno dejstvo)
• simptome povezane sa krvnim ugrušcima u venama, naročito u nogama (simptomi obuhvataju oticanje, bol i crvenilo noge), koji mogu putovati kroz krvne sudove do pluća i izazvati bol u grudima i otežano disanje. (Neželjeno dejstvo nepoznate učestalosti)
• misli ili osjećanja o tome da se samopovredite ili počinite samoubistvo ili ste pokušali samoubistvo. (Povremeno neželjeno dejstvo).

Ostala neželjena dejstva

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• osjećaj nemira i nemogućnost mirnog sjedenja
• Parkinsonizam – zdravstveno stanje sa mnogo različitih simptoma koji obuhvataju smanjene ili usporene pokrete, usporeno razmišljanje, iznenadno trzanje prilikom savijanja udova (zupčasta ukočenost), sitne korake uz povlačenje nogu pri hodu, drhtanje, malu izražajnost lica ili bezizražajno lice, mišićnu ukočenost, balavljenje.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• anksioznost
• pospanost, otežano spavanje, neuobičajeni snovi, noćne more, mjesečarenje
• vrtoglavica
• nevoljni pokreti uvijanja i neobično držanje
• prekomjerno škrgutanje zubima ili stiskanje vilice, balavljenje, stalno treptanje kao odgovor na lupkanje po čelu (abnormalan refleks), problemi sa kretanjem, poremećaj pokreta jezika (ovi simptomi se zovu ekstrapiramidalni simptomi)
• zamućen vid
• visok krvni pritisak
• brzi, nepravilni otkucaji srca
• smanjen ili povećan apetit
• mučnina, povraćanje, zatvor
• povećanje tjelesne težine
• umor
• iz rezultata laboratorijskih analiza može se uočiti:
• povećanje vrijednosti enzima jetre
• povećanje vrijednosti kreatin fosfokinaze u krvi
• neuobičajena količina lipida (npr. holesterola i/ili masti) u krvi.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• depresija
• iznenadna i teška zbunjenost
• osjećaj vrtenja
• neprijatan, abnormalan osjećaj dodira
• omamljenost, nedostatak energije ili nedostatak zainteresovanosti za aktivnosti
• nevoljni pokreti, najčešće jezika ili lica. Ovo se može pojaviti nakon kratkotrajne ili dugotrajne primjene lijeka
• smanjena ili povećana seksualna želja, problemi sa erekcijom
• iritacija oka, visok očni pritisak, oslabljen vid
• problemi sa fokusiranjem prilikom gledanja na daljinu ili gledanja na blizinu
• nizak krvni pritisak
• abnormalan EKG nalaz, abnormalni električni impulsi u srcu
• spori, nepravilni otkucaji srca
• štucanje
• gorušica
• žeđ
• bol prilikom mokrenja
• neuobičajeno često i obilno mokrenje
• svrab, osip
• šećerna bolest (dijabetes)
• iz rezultata laboratorijskih analiza može se uočiti:
• poremećaj vrijednosti natrijuma u krvi
• povećana vrijednost glukoze (šećera) u krvi, povećana vrijednost žučnog pigmenta (bilirubina) u krvi
• anemija (smanjen broj crvenih krvnih ćelija)
• povećan broj jedne vrste bijelih krvnih ćelija
• smanjena vrijednost tireostimulirajućeg hormona (TSH) u krvi

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• epileptični napad
• gubitak pamćenja, gubitak sposobnosti govora
• nelagodnost u oku pri jakoj svjetlosti
• zamućenje očnog sočiva koje dovodi do slabljenja vida (katarakta)
• otežano gutanje
• smanjen broj jedne vrste bijelih krvnih ćelija, što Vas može učiniti osetljivijim na infekcije
• smanjena aktivnost štitne žlijezde

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• zapaljenje jetre (bol u gornjem desnom dijelu stomaka, žuta prebojenost očiju i kože, slabost, povišena tjelesna temperatura)

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i blisteru. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvajte lijek u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Reagila

• Aktivna supstanca je kariprazin.

Reagila, 1,5 mg, oralna disperzibilna tableta: Jedna oralna disperzibilna tableta sadrži 1,5 mg kariprazina u obliku kariprazin hidrohlorida.

Reagila, 3 mg, oralna disperzibilna tableta: Jedna oralna disperzibilna tableta sadrži 3 mg kariprazina u obliku kariprazin hidrohlorida.

Reagila, 4,5 mg, oralna disperzibilna tableta: Jedna oralna disperzibilna tableta sadrži 4,5 mg kariprazina u obliku kariprazin hidrohlorida.

Reagila, 6 mg, oralna disperzibilna tableta: Jedna oralna disperzibilna tableta sadrži 6 mg kariprazina u obliku kariprazin hidrohlorida.

• Pomoćne supstance su: manitol (E 421); skrob, kukuruzni; natrijum skrobglikolat tip A; malinska kiselina (E 296); natrijum stearilfumarat (E 485); silicijum dioksid (E 551).

Kako izgleda lijek Reagila i sadržaj pakovanja

• Reagila, 1,5 mg, oralna disperzibilna tableta:

Bijela ili skoro bijela, trouglasta, bikonveksna tableta. Prečnik tablete je približno 8 mm, a debljina je približno 3-4 mm. Na jednoj strani je utisnuta oznaka “C2”, a na drugoj strani nema oznake.

• Reagila, 3 mg, oralna disperzibilna tableta:

Bijela ili skoro bijela, okrugla, bikonveksna tableta. Prečnik tablete je 7 mm, a debljina je približno 3-4 mm. Na jednoj strani je utisnuta oznaka “C3”, a na drugoj strani nema oznake.

• Reagila, 4,5 mg, oralna disperzibilna tableta:

Bijela ili skoro bijela, kvadratna, bikonveksna tableta. Prečnik tablete je približno 7 mm, a debljina je približno 3-4 mm. Na jednoj strani je utisnuta oznaka “C4”, a na drugoj strani nema oznake.

• Reagila, 6 mg, oralna disperzibilna tableta:

Bijela ili skoro bijela, ovalna, bikonveksna tableta. Širina tablete je 5 mm, dužina je 8,5 mm, a debljina je približno 3-4 mm. Na jednoj strani je utisnuta oznaka “CI”, a na drugoj strani nema oznake.

Unutrašnje pakovanje je blister izrađen od PA/Al/PVC folije (bazna folija) i od Papir/PET/Al pokrivne blister folije koja se može odlijepiti (folija za zatvaranje).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa po 7 oralnih disperzibilnih tableta (ukupno 28 oralnih disperzibilnih tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76

81 000 Podgorica

Crna Gora

Proizvođač:

Gedeon Richter Plc.

Gyomroi ut 19-21.,

Budapest 1103,

Mađarska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Reagila, oralna disperzibilna tableta, 1.5 mg, blister djeljiv na pojedinačne doze, 28 (4x(7x1)) oralnih disperzibilnih tableta: 2030/25/2661 - 10498 od 23.07.2025. godine

Reagila, oralna disperzibilna tableta, 3 mg, blister djeljiv na pojedinačne doze, 28 (4x(7x1)) oralnih disperzibilnih tableta: 2030/25/2664 - 10499 od 23.07.2025. godine

Reagila, oralna disperzibilna tableta, 4.5 mg, blister djeljiv na pojedinačne doze, 28 (4x(7x1)) oralnih disperzibilnih tableta: 2030/25/2665 - 10500 od 23.07.2025. godine

Reagila, oralna disperzibilna tableta, 6 mg, blister djeljiv na pojedinačne doze, 28 (4x(7x1)) oralnih disperzibilnih tableta: 2030/25/2663 - 10501 od 23.07.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jul, 2025. godine