REAGILA 1.5mg kapsula, tvrda

Lijek Reagila je indikovan za terapiju shizofrenije kod odraslih pacijenata.

Doziranje

Preporučena početna doza kariprazina je 1,5 mg jednom dnevno. Ukoliko je potrebno, doza se nakon toga može povećavati polako u koracima od 1,5 mg do maksimalne doze od 6 mg/dan. Najnižu efikasnu dozu treba održavati prema kliničkoj procjeni nadležnog ljekara. Zbog dugog poluvremena eliminacije kariprazina i njegovih aktivnih metabolita, promjene doze se još nekoliko nedjelja neće u potpunosti odražavati u plazmi. Nakon uvođenja kariprazina i nakon svake promjene doze, pacijenti treba da budu pod nadzorom tokom nekoliko nedjelja, zbog neželjenih reakcija i praćenja odgovora na terapiju (vidjeti dio 5.2).

Prelazak sa drugih antipsihotika na kariprazin

Pri prelasku sa nekog drugog antipsihotika na kariprazin, trebalo bi razmotriti postupnu unakrsnu titraciju, sa postupnim obustavljanjem prethodne terapije tokom uvođenja terapije kariprazinom.

Prelazak sa kariprazina na neki drugi antipsihotik

Pri prelasku sa kariprazina na neki drugi antipsihotik, postepena unakrsna titracija nije potrebna, već novi antipsihotik treba uvesti u najnižoj dozi dok se kariprazin obustavlja. Trebalo bi uzeti u obzir da će plazma koncentracija kariprazina i njegovih aktivnih metabolita opasti za 50% za oko nedjelju dana (vidjeti dio 5.2).

Propuštena doza

Ukoliko pacijent propusti dozu, treba da uzme propuštenu dozu što je prije moguće. Ipak, ukoliko je uskoro vrijeme za sljedeću dozu, propuštenu dozu treba preskočiti i sljedeću dozu treba uzeti prema utvrđenom rasporedu. Ne preporučuje uzimanje duple doze da bi se nadoknadila propuštena doza.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina (CrCl) ≥ 30 ml/min i < 89 ml/min) nije potrebno prilagođavanje doze. Bezbjednost i efikasnost kariprazina nijesu ispitivane kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl < 30 ml/min). Primjena kariprazina kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega se ne preporučuje (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor između 5 i 9) nije potrebno prilagođavanje doze. Bezbjednost i efikasnost kariprazina nijesu ispitivane kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor između 10 i 15). Primjena kariprazina kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre se ne preporučuje (vidjeti dio 5.2).

Stariji

Dostupni podaci o pacijentima od 65 godina i starijim, liječenim kariprazinom, nijesu dovoljni kako bi se odredilo da li oni odgovaraju na terapiju drugačije od mlađih pacijenata (vidjeti dio 5.2). Potreban je veći oprez prilikom odabira doze za starijeg pacijenta.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost kariprazina kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Lijek Reagila je namijenjen za oralnu upotrebu i uzima se jednom dnevno, u isto doba dana, sa ili bez hrane.

Alkohol treba izbjegavati tokom upotrebe kariprazina (vidjeti dio 4.5).

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u dijelu 6.1.

Istovremena primjena jakog CYP3A4 inhibitora (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena jakog ili umjerenog CYP3A4 induktora (vidjeti dio 4.5).

Suicidalne ideje i ponašanje

Moguća pojava suicidalnosti (suicidalne ideje, pokušaj samoubistva i izvršenje samoubistva) je svojstvena psihotičnim oboljenjima i obično se prijavljuje rano nakon započinjanja ili promjene terapije antipsihoticima. Visokorizični pacijenti na terapiji antipsihoticima treba da budu pod strogim nadzorom.

Akatizija, nemir

Akatizija i nemir su neželjene reakcije antipsihotika koje se često javljaju. Akatizija je poremećaj pokreta koji se karakteriše osjećajem unutrašnjeg nemira i nesavladivom potrebom da se bude u konstantnom pokretu, kao i radnjama poput ljuljanja prilikom stajanja ili sjedenja, podizanja stopala u maniru marširanja u mjestu i prekrštanjem i razdvajanjem nogu tokom sjedenja. Kako kariprazin izaziva akatiziju i nemir, trebalo bi ga pažljivo primjenjivati kod pacijenata koji su skloni ili već pokazuju simptome akatizije. Akatizija se razvija rano tokom terapije, zbog čega je bitan strog nadzor u prvoj fazi liječenja. Prevencija uključuje sporo titriranje na višu dozu, a terapijske mjere sporo titriranje na nižu dozu kariprazina ili ljekove za ekstrapiramidalni sindrom (EPS). Doza se može prilagođavati na osnovu individualnog odgovora i podnošljivosti (vidjeti dio 4.8).

Tardivna diskinezija

Tardivna diskinezija je sindrom koji se sastoji od potencijalno ireverzibilnih, ritmičnih, nevoljnih pokreta, prvenstveno jezika i/ili lica do čijeg razvoja može doći kod pacijenata koji su na terapiji antipsihoticima. Treba razmotriti obustavu ukoliko se znaci i simptomi tardivne diskinezije jave kod pacijenta koji je na terapiji kariprazinom.

Parkinsonova bolest

Ukoliko se propišu pacijentima sa Parkinsonovom bolešću, antipsihotici mogu dovesti do egzacerbacije osnovne bolesti i pogoršanja simptoma Parkinsonove bolesti. Ljekari bi, stoga, trebalo da procijene rizike u odnosu na koristi kada propisuju kariprazin pacijentima sa Parkinsonovom bolešću.

Očni simptomi/katarakta

U pretkliničkim ispitivanjima sa kariprazinom zabilježeno je zamućenje sočiva/katarakta kod pasa (vidjeti djelove 4.8 i 5.3). Međutim, uzročno-posljedična veza između promjena na sočivu/katarakte i kariprazina nije ustanovljena u ispitivanjima na ljudima. Bez obzira, pacijente kod kojih bi došlo do razvoja simptoma potencijalno povezanih sa kataraktom, trebalo bi uputiti na očni pregled i ponovno ih procijeniti za nastavak terapije.

Neuroleptički maligni sindrom (NMS)

Potencijalno fatalna grupa simptoma koja se naziva NMS (engl. neuroleptic malignant sindrome) prijavljena je u vezi sa terapijom antipsihoticima. Kliničke manifestacije NMS su hiperpireksija, rigidnost muskulature, povišeni serumski nivoi kreatin fosfokinaze, izmijenjen mentalni status i dokaz autonomne nestabilnosti (nepravilan puls ili krvni pritisak, tahikardija, dijaforeza i poremećaj srčanog ritma). Dodatni znaci mogu obuhvatati mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutnu bubrežnu insuficijenciju. Ukoliko se kod pacijenta razviju znaci i simptomi koji upućuju na NMS ili dođe do pojave povišene temperature nepoznatog porijekla, bez drugih kliničkih manifestacija NMS, kariprazin se mora odmah obustaviti.

Napadi i konvulzije

Kariprazin bi trebalo koristiti sa oprezom kod pacijenata koji imaju napade u anamnezi ili stanja koja potencijalno snižavaju prag za napade.

Stariji pacijenti sa demencijom

Kariprazin nije ispitivan kod starijih pacijenata sa demencijom i usljed povećanog rizika od ukupne smrtnosti ne preporučuje se za liječenje starijih pacijenata sa demencijom.

Rizik od cerebrovaskularnih događaja (CerebroVascular Accidents-CVA)

U randomizovanim, placebo kontrolisanim kliničkim studijama, kod primjene nekih atipičnih antipsihotika, u populaciji pacijenata sa demencijom uočen je približno 3 puta veći rizik od CVA. Mehanizam kojim dolazi do ovog povećanog rizika je nepoznat. Povećan rizik se ne može isključiti za druge antipsihotike ili druge populacije pacijenata. Kariprazin bi trebalo koristiti sa oprezom kod pacijenata koji imaju faktore rizika za moždani udar.

Kardiovaskularni poremećaji

Promjene krvnog pritiska

Kariprazin može uzrokovati ortostatsku hipotenziju, kao i hipertenziju (vidjeti dio 4.8). Kariprazin treba koristiti sa oprezom kod pacijenata koji imaju kardiovaskularna oboljenja koja predisponiraju promjene krvnog pritiska. Krvni pritisak treba pratiti.

Promjene na elektrokardiogramu (EKG)

Kod pacijenata na terapiji antipsihoticima može doći do produženja QT intervala.

Kariprazin nije doveo do produženja QT intervala u poređenju sa placebom u kliničkoj studiji dizajniranoj da procijeni produženje QT intervala (vidjeti dio 5.1). U kliničkim studijama sa kariprazinom je prijavljeno svega nekoliko slučajeva produženja QT intervala, koji nijesu bili ozbiljni (vidjeti dio 4.8). Zbog toga bi kariprazin trebalo primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa postojećim kardiovaskularnim bolestima ili produženjem QT intervala u anamnezi i kod pacijenata koji su na terapiji ljekovima koji mogu prouzrokovati produženje QT intervala (vidjeti dio 5.1).

Venska tromboembolija (VTE)

Kod primjene antipsihotika prijavljeni su slučajevi VTE. Kako pacijenti na terapiji antipsihoticima često imaju stečene faktore rizika za VTE, potrebno je identifikovati sve moguće faktore rizika za VTE prije i tokom terapije kariprazinom i preduzeti preventivne mjere.

Hiperglikemija i diabetes mellitus

Kod pacijenata sa ustanovljenom dijagnozom diabetes mellitus ili pacijenata sa faktorima rizika za diabetes mellitus (npr. gojaznost, pozitivna porodična anamneza) koji započinju terapiju atipičnim antipsihoticima trebalo bi pratiti nivo glukoze u serumu. U kliničkim studijama su prijavljivane neželjene reakcije povezane sa glukozom kod primjene kariprazina (vidjeti dio 5.1).

Promjena tjelesne mase

Značajno dobijanje na masi je uočeno kod primjene kariprazina. Pacijenti bi trebalo redovno da prate svoju tjelesnu masu (vidjeti dio 4.8).

Istovremena upotreba sa umjerenim inhibitorima CYP3A4

Istovremena upotreba kariprazina sa umjerenim inhibitorima CYP3A4 može dovesti do povećanja ukupne izloženosti kariprazinu. Preporučuje se praćenje individualnog odgovora i podnošljivosti pacijenta i, ukoliko je potrebno, dozu kariparzina treba (privremeno) smanjiti kako bi se uračunalo potencijalno povećane izloženosti (vidjeti dio 4.5).

Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom

Lijek Reagila, 3 mg, 4,5 mg i 6 mg, kapsula, tvrda sadrži boju Allura red AC (E 129), koja može izazvati alergijske reakcije.

Potencijal drugih ljekova da utiču na kariprazin

U metabolizmu kariprazina i njegovih glavnih aktivnih metabolita, dezmetilkariprazina (DCAR) i didezmetilkariprazina (DDCAR), u najvećoj mjeri posreduje CYP3A4, uz manji doprinos CYP2D6.

CYP3A4 inhibitori

Ketokonazol, snažan CYP3A4 inhibitor, izazvao je dvostruki porast plazmatske izloženosti ukupnom kariprazinu (suma kariprazina i njegovih aktivnih metabolita), uzimajući u obzir i vezane i slobodne frakcije, tokom kratkotrajne (4-dnevne) istovremene primjene.

Zbog dugog poluvremena eliminacije aktivnih metabolita kariprazina može se očekivati dalji porast plazmatske izloženosti ukupnom kariprazinu tokom duže istovremene primjene. Zbog toga je istovremena primjena kariprazina i snažnih inhibitora CYP3A4 (npr. boceprevir, klaritromicin, kobicistat, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, telitromicin, vorikonazol) kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).

Eritromicin (500 mg dva puta dnevno), umjereni inhibitor CYP3A4, izazvao je u prosjeku 1,4 puta (opseg 1,03-2,32 puta) povećanje izloženosti ukupnom kariprazinu u plazmi nakon 3 nedjelje istovremene primjene. Zbog toga, tokom perioda istovremene primjene kariprazina sa umjerenim inhibitorom CYP3A4 (npr. eritromicin, flukonazol, diltiazem, verapamil), preporučuje se praćenje individualnog odgovora i podnošljivosti i, ako je potrebno, dozu kariprazina treba (privremeno) smanjiti kako bi se uračunalo potencijalno povećanje izloženosti. Zbog dugog poluživota kariprazina i njegovih aktivnih metabolita, početak ili prekid terapije umjerenim inhibitorom CYP3A4 ili promjena doze se neće u potpunosti odraziti na nivoe lijeka u plazmi i do nekoliko nedjelja potom. Pacijente treba pratiti u pogledu neželjenih reakcija i odgovora na liječenje nekoliko nedjelja nakon početka ili prestanka uzimanja lijeka u interakciji ili nakon svake promjene doze kariprazina.

Konzumiranje soka od grejpfruta bi trebalo izbjegavati.

CYP3A4 induktori

Istovremena primjena kariprazina i snažnih ili umjerenih induktora CYP3A4 (npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin, kantarion (Hypericum perforatum), bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcilin) može dovesti do značajnog smanjenja izloženosti ukupnom kariprazinu, zbog čega je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).

CYP2D6 inhibitori

CYP2D6 posredovan put ima manju ulogu u metabolizmu kariprazina, dok je glavni put posredovan sa CYP3A4 (vidjeti dio 5.2). Stoga je malo vjerovatno da će CYP2D6 inhibitori imati klinički značajan uticaj na metabolizam kariprazina.

Potencijal kariprazina da utiče na druge ljekove

Supstrati P-glikoproteina (P-gp)

Kariprazin je inhibitor P-gp-a in vitro pri svojoj teorijski maksimalnoj koncentraciji u crijevima. Iako kliničke posljedice ovog efekta nijesu u potpunosti razjašnjene, primjena P-gp supstrata malog terapijskog indeksa, kao što su dabigartan ili digoksin, bi mogla zahtijevati dodatno praćenje i prilagođavanje doze.

Hormonski kontraceptivi

U studiji koja je proučavala interakciju ljekova, 28 dana primjene kariprazina u dozi od 6 mg dnevno, nije imalo klinički značajan efekat na farmakokinteku oralnih kontraceptiva (etinilestradiol i levonorgestrel).

Farmakodinamske interakcije

Imajući u vidu da kariprazin primarno djeluje na centralni nervni sistem, lijek Reagila bi trebalo primjenjivati sa oprezom u kombinaciji sa drugim ljekovima koji imaju centralnu aktivnost i alkoholom.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija

Ženama u reproduktivnom periodu se mora savjetovati da izbjegavaju trudnoću dok uzimaju lijek Reagila. Pacijentkinje koje su u reproduktivnom periodu moraju koristiti visoko efikasne kontraceptivne metode tokom terapije i najmanje 10 nedjelja nakon posljednje doze lijeka Reagila.

Plodnost

Dejstvo kariprazina na plodnost kod ljudi nije procjenjivano. U studijama sa pacovima zapaženi su pokazatelji manje plodnosti i začeća kod ženki (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Nema dostupnih podataka, ili su oni ograničeni, o primjeni kariprazina kod trudnica.

Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost, uključujući razvojne malformacije kod pacova (vidjeti dio 5.3).

Lijek Reagila se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efikasnu kontracepciju. Usljed spore eliminacije aktivnih metabolita, nakon prekida terapije kariprazinom, kontracepciju bi trebalo koristiti tokom još najmanje 10 nedjelja.

Novorođenčad izložena antipsihoticima (uključujući kariprazin) tokom trećeg trimestra trudnoće su pod rizikom od ispoljavanja neželjenih reakcija nakon porođaja, uključujući ekstrapiramidalne i/ili obustavne simptome, čija ozbiljnost i trajanje mogu varirati. Prijavljeni su agitacija, hipertonija, hipotonija, tremor, somnolencija, respiratorni distres ili poremećaj ishrane. Ozbiljnost ovih komplikacija je varirala tako da dok su u nekim slučajevima simptomi bili samoograničavajući, u drugim slučajevima je novorođenčadi bila neophodna intenzivna njega i produžena hospitalizacija. Iz tog razloga, novorođenčad je potrebno pažljivo pratiti.

Dojenje

Nije poznato da li se kariprazin ili njegovi glavni metaboliti izlučuju u majčino mlijeko.

Karirpazin i njegovi metaboliti se izlučuju u mlijeko pacova tokom laktacije (vidjeti dio 5.3). Rizik za novorođenče/odojče se ne može isključiti. Dojenje bi trebalo prekinuti tokom terapije kariprazinom.

Kariprazin ima mali ili umjeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente bi trebalo upozoriti da ne upravljaju opasnim mašinama, uključujući motorna vozila, dok nijesu u potpunosti sigurni da terapija lijekom Reagila na njih ne utiče nepovoljno.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije na lijek (NRL) kariprazin u opsegu doza 1.5-6 mg su bile akatizija (19%) i parkinsonizam (17.5%). Većina događaja je bila blage do umjerene ozbiljnosti.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

NRL na osnovu objedinjenih podataka iz studija sa kariprazinom u terapiji shizofrenije, prikazane su prema klasi sistema organa i preporučenim terminima u tabeli 1.

NRL su navedene prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i učestalosti, počevši od najčešćih, u skladu sa sljedećom kategorizacijom: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 i < 1/10), povremena (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetka (≥ 1/10 000 i < 1/1000), veoma rijetka (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.

Simptomi

Slučajno akutno predoziranje (48 mg/dan) je prijavljeno kod jednog pacijenta. Kod ovog pacijenta su se javili ortostaza i sedacija. Pacijent se u potpunosti oporavio istog dana.

Liječenje predoziranja

Liječenje predoziranja treba da bude usmjereno na suportivnu terapiju, uključujući održavanje prohodnosti disajnih puteva, oksigenaciju i ventilaciju i zbrinjavanje simptoma. Praćenje kardiovaskularne funkcije treba započeti odmah, uključujući kontinuirano elektrokardiografsko praćenje zbog mogućih aritmija. U slučaju teških ekstrapiramidalnih simptoma treba primijeniti antiholinergičke ljekove. Kako se kariprazin u visokom stepenu vezuje za proteine plazme, malo je vjerovatno da bi hemodijaliza bila korisna u terapiji predoziranja. Strog medicinski nadzor i praćenje treba nastaviti sve dok se pacijent ne oporavi.

Ne postoji specifični antidot za kariprazin.

Farmakoterapijska grupa: Psiholeptici, ostali antipsihotici

ATC kod: N05AX15

Mehanizam dejstva

Mehanizam dejstva kariprazina nije u potpunosti poznat. Međutim, terapijski efekat kariprazina mogao bi biti posredovan kombinacijom parcijalne agonističke aktivnosti na dopaminske D3 i D2 (vrijednosti konstante inhibicije [Ki]: 0,085-0,3 nM odnosno 0,49-0,71 nM) i serotoninske 5-HT1A receptore (Ki: 1,4-2,6 nM), i antagonističke aktivnosti na serotoninske 5-HT2B, 5-HT2A i histaminske H1 receptore (Ki: 0,58-1,1 nM, 18,8 nM, odnosno 23,3 nM). Kariprazin ima nizak afinitet za serotoninske 5-HT2C i adrenergičke α1 receptore (Ki: 134 nM, odnosno 155 nM). Kariprazin nema značajan afinitet za holinergičke muskarinske receptore (IC50 > 1000 nM). Dva glavna aktivna metabolita, dezmetilkariprazin i didezmetilkariprazin, imaju slične profile vezivanja za receptore in vitro i funkcionalne aktivnosti kao i njihova matična aktivna supstanca.

Farmakodinamski efekti

U in vivo pretkliničkim studijama je pokazano da kariprazin pri farmakološki efikasnim dozama zauzima D3 receptore u sličnoj mjeri kao i D2 receptore. Kod pacijenata sa shizofrenijom je uočeno da se kariprazin u dozama unutar terapijskog opsega, tokom 15 dana, dozno-zavisno vezuje za D3 i D2 receptore u mozgu (prevashodno zauzimajući regione sa većom ekspresijom D3).

Efekti kariprazina na QT interval su procjenjivani kod pacijenata sa shizofrenijom ili shizoafektivnim poremećajem. Na osnovu EKG praćenja (holter) urađena je procjena elektrokardiograma kod 129 pacijenata u periodu od 12 sati na početku ispitivanja i u stanju dinamičke ravnoteže. Nije uočeno produženje QT intervala nakon primjene doza viših od terapijskih (9 mg/dan ili 18 mg/dan). Nijedan pacijent liječen kariprazinom nije imao produženje QTc za ≥ 60 msec u odnosu na početnu vrijednost, niti je ijedan pacijent imao produženje QTc za ≥ 500 msec u toku studije.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efikasnost tokom kratkotrajne primjene

Efikasnost kariprazina u terapiji akutne shizofrenije ispitivana je u 3 multicentrične, multinacionalne, randomizovane, dvostruko slijepe, placebo kontrolisane 6-nedjeljne studije koja su uključivale 1754 pacijenta starosti od 18 do 60 godina. Primarni ishod bila je promjena ukupnog rezultata na skali za ocjenu pozitivnih i negativnih simptoma (engl. Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) od početka terapije do kraja 6. nedjelje, a sekundarni ishod bila je promjena rezultata na skali opšteg kliničkog utiska težine bolesti (Clinical Global Impressions-Severity, CGI-S) od početka terapije do 6. nedjelje u svim ispitivanjima akutne shizofrenije. U multinacionalnom placebo kontrolisanom ispitivanju u kome su primjenjivane doze od 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg kariprazina i 4,0 mg risperidona radi procjene osjetljivosti testa, sve doze kariprazina i aktivne kontrole pokazale su statistički značajno poboljšanje i primarnog i sekundarnog ishoda, u poređenju sa placebom. U drugom multinacionalnom, placebo kontrolisanom ispitivanju u kome su primjenjivane fiksne doze od 3,0 mg i 6,0 mg kariprazina i 10 mg aripiprazola radi procjene osjetljivosti testa, i kariprazin i aktivna kontrola pokazali su statistički značajno poboljšanje i primarnog i sekundarnog ishoda, u poređenju sa placebom. U trećem multinacionalnom, placebo kontrolisanom ispitivanju u kome su primjenjivane fiksne/fleksibilne doze od 3,0-6,0 mg i 6,0-9,0 mg kariprazina, obje grupe su pokazale statistički značajno poboljšanje i primarnog i sekundarnog ishoda, u poređenju sa placebom.

Rezultati parametara primarnog ishoda su sažeto prikazani u Tabeli 2. Rezultati parametara sekundarnog ishoda (CGI) i dodatnih ishoda podržavaju primarni ishod.

Kariprazin ima dva farmakološki aktivna metabolita sličnog dejstva, dezmetilkariprazin (DCAR) i didezmetilkariprazin (DDCAR). Izloženost ukupnom kariprazinu (suma kariprazin + DCAR i DDCAR) se približava 50% izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže za približno 1 nedjelju svakodnevnog doziranja, dok se 90% od izloženosti u ravnotežnom stanju dostiže za 3 nedjelje. U ravnotežnom stanju, izloženost DDCAR je približno dva do tri puta veća od izloženosti kariprazinu, dok je izloženost DCAR približno 30% od izloženosti kariprazinu.

Resorpcija

Apsolutna bioraspoloživost kariprazina nije poznata. Kariprazin se dobro resorbuje nakon oralne primjene. Nakon primjene ponovljenih doza, PIK plazma koncentracija kariprazina i glavnih aktivnih metabolita se uglavnom javlja 3-8 sati nakon primjene doze.

Primjena pojedinačne doze kariprazina od 1,5 mg uz obrok sa visokim udjelom masti (900-1000 kalorija) nije značajno uticala na Cmax ili PIK kariprazina (PIK0-∞ se povećala za 12%, dok se Cmax smanjila za < 5% prilikom primjene sa hranom u odnosu na primjenu natašte). Uticaj hrane na izloženost metabolitima DCAR i DDCAR je takođe bio minimalan.

Kariprazin se može primjenjivati sa ili bez hrane.

Distribucija

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, prividan volumen distribucije (V/F) je iznosio 916 l za kariprazin, 475 l za DCAR i 1568 l za DDCAR, što ukazuje na obimnu distribuciju kariprazina i njegovih glavnih aktivnih metabolita. Kariprazin i njegovi glavni aktivni metaboliti se u velikoj mjeri vezuju za proteine plazme (96 do 97% za kariprazin, 94% do 97% za DCAR i 92% do 97% za DDCAR).

Biotransformacija

Metabolizam kariprazina uključuje demetilaciju (DCAR i DDCAR), hidroksilaciju (hidroksi kariprazin, HCAR) i kombinaciju demetilacije i hidroksilacije (hidroksi dezmetilkariprazin, HDCAR i hidroksi didezmetilkariprazin, HDDCAR). Metaboliti HCAR, HDCAR i HDDCAR se zatim biotransformišu do odgovarajućih sulfatnih i glukuronidnih konjugata. Dodatni metabolit, dezdihlorofenil piperazin kariprazinska (DDCPPCAR) kiselina nastaje dealkilacijom i sljedstvenom oksidacijom kariprazina.

Kariprazin se metaboliše putem CYP3A4 i, u manjoj mjeri, CYP2D6, do DCAR i HCAR. DCAR se dalje metaboliše putem CYP3A4 i, u manjoj mjeri, CYP2D6, do DDCAR i HDCAR. DDCAR se dalje metaboliše do HDDCAR putem CYP3A4.

Kariprazin i njegovi glavni aktivni metaboliti nijesu supstrati za P-glikoprotein (P-gp), transportne polipeptide organskih anjona 1B1 i 1B3 (OATP1B1 i OATP1B3) i proteina rezistencije karcinoma dojke (breast cancer resistance protein, BCRP). Ovo ukazuje da je interakcija kariprazina sa inhibitorima P-gp, OATP1B1, OATP1B3 i BCRP malo vjerovatna.

Eliminacija

Eliminacija kariprazina i njegovih glavnih aktivnih metabolita se uglavnom vrši putem hepatičkog metabolizma. Nakon primjene 12,5 mg/dan kariprazina kod pacijenata sa shizofrenijom, 20,8% doze je izlučeno urinom kao kariprazin i njegovi metaboliti.

U nepromijenjenom obliku, 1,2% doze kariprazina se izlučuje putem urina, dok se 3,7% doze izlučuje putem fecesa.

Srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije (1 do 3 dana za kariprazin i DCAR i 13 do 19 dana za DDCAR) nije prediktivni faktor vremena potrebnog za postizanje stanja dinamičke ravnoteže ili sniženja koncentracije u plazmi nakon prekida terapije. Za liječenje pacijenata na terapiji kariprazinom, efektivno poluvrijeme eliminacije je bitnije od terminalnog poluvremena eliminacije. Efektivno (funkcionalno) poluvrijeme eliminacije iznosi približno 2 dana za kariprazin i DCAR, 8 dana za DDCAR i približno 1 nedjelju za ukupni kariprazin. Koncentracija ukupnog kariprazina u plazmi postepeno opada nakon obustave ili prekida doziranja. Koncentracija ukupnog kariprazina u plazmi opada za 50% za približno 1 nedjelju i za više od 90% za približno 3 nedjelje.

Linearnost

Nakon ponovljene primjene, plazma izloženost kariprazina i njegova dva glavna aktivna metabolita, dezmetilkariprazina (DCAR) i didezmetilkariprazina (DDCAR), raste proporcionalno dozi u terapijskom rasponu od 1,5 do 6 mg.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Populaciono farmakokinetičko modelovanje je sprovedeno pomoću podataka prikupljenih od pacijenata uključenih u klinički program ispitivanja kariprazina kod shizofrenije, sa različitim nivoima funkcije bubrega, uključujući normalnu bubrežnu funkciju (klirens kreatinina (CrCl) ≥ 90 ml/min), kao i blago (CrCl 60 do 89 ml/min) i umjereno (CrCl 30 do 59 ml/min) oštećenje funkcije bubrega. Nije uočena značajna povezanost između plazma klirensa kariprazina i klirensa kreatinina.

Kariprazin nije ispitivan kod pacijenata sa teškim (CrCl < 30 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Dvodjelno ispitivanje (pojedinačna doza kariprazina od 1 mg [Dio A] i dnevna doza kariprazina od 0,5 mg tokom 14 dana [Dio B]) je sprovedeno kod pacijenata sa različitim stepenima oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh Klase A i B). U poređenju sa zdravim ispitanicima, pacijenti sa blagim ili umjerenim oštećenjem jetre imali su do približno 25% veću izloženost (Cmax i PIK) kariprazinu i do približno 45% nižu izloženost glavnim aktivnim metabolitima, dezmetilkariprazinu i didezmetilkariprazinu, nakon pojedinačne doze kariprazina od 1 mg ili primjene kariprazina u dozi od 0,5 mg tokom 14 dana.

Izloženost (Cmax i PIK) ukupnoj aktivnoj frakciji (kariprazin+DCAR+DDCAR) bila je smanjena za 21-22% kod blagog i za 13-15% kod umjerenog oštećenja jetre, u poređenju sa zdravim ispitanicima ukoliko su razmatrane koncentracije vezane+slobodne komponente, dok je za ukupnu slobodnu frakciju izračunato smanjenje od 12-13% kod blagog i 20-25% kod umjerenog oštećenja jetre, nakon primjene ponovljenih doza kariprazina.

Kariprazin nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh Klase C) (vidjeti dio 4.2).

Uzrast, pol i rasa

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi nije bilo klinički značajnih razlika u farmakokinetičkim parametrima (PIK i Cmax sume kariprazina i njegovih glavnih aktivnih metabolita) na osnovu godina, pola i rase. Ova analiza je uključila 2844 pacijenta različite rase, uključujući 536 pacijenata starosti između 50 i 65 godina. Od 2844 pacijenata, 933 su bile žene (vidjeti dio 4.2). Kod pacijenata starijih od 65 godina, podaci su ograničeni.

Pušenje

Ne očekuje se da pušenje ima uticaj na farmakokinetiku kariprazina jer on nije supstrat za CYP1A2.

Potencijal kariprazina da djeluje na druge ljekove

Kariprazin i njegovi glavni aktivni metaboliti in vitro nijesu indukovali CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4 enzime i nijesu inhibirali CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP219, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4. Kariprazin i njegovi glavni aktivni metaboliti in vitro nijesu inhibitori transportera OATP1B1, OATP1B3, BCRP, organskog katjonskog transportera 2 (OCT2) i organskih anjonskih transportera 1 i 3 (OAT1 i OAT3). DCAR i DDCAR nijesu inhibirali P-gp transporter iako je kariprazin inhibirao P-gp u crijevima (vidjeti dio 4.5).

Kod pasa, kariprazin je prouzrokovao bilateralnu kataraktu i sekundarne promjene na mrežnjači (odvajanje mrežnjače i cističnu degeneraciju). Nivo izloženosti (PIK ukupnog kariprazina) pri kom nijesu uočeni neželjeni efekti (engl. no-observed-adverse-effect-level, NOAEL) za okularnu toksičnost je 4,2 puta veći od kliničke izloženosti (PIK) pri maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude (maximal recommended human dose, MRHD) od 6 mg/dan. Povećanje incidence degeneracije/atrofije mrežnjače uočeno je kod albino pacova u ispitivanju koje je trajalo 2 godine, pri klinički značajnim nivoima izloženosti.

Fosfolipidoza je uočena u plućima pacova, pasa i miševa (sa ili bez zapaljenja) i u kori nadbubrežne žlijezde pasa, pri klinički značajnim nivoima izloženosti. Zapaljenje je uočeno u plućima pasa kojima je godinu dana davana NOAEL doza pri PIK izloženosti 2,7 (kod mužjaka) i 1,7 (kod ženki) puta većoj od kliničke izloženosti pri MRHD. Zapaljenje nije uočeno na kraju 2-mjesečnog perioda bez lijeka pri izloženosti 4,2 puta većoj od kliničke izloženosti pri primjeni MRHD. Međutim, pri višim dozama, inflamacija je i dalje bila prisutna.

Hipertrofija kore nadbubrežne žlijezde uočena je pri izloženosti 4,1 puta većoj od kliničke izloženosti pri MRHD kod pacova (samo ženki) i pri klinički značajnim koncentracijama ukupnog kariprazina u plazmi kod miševa. Kod pasa su uočene reverzibilna hipertrofija/hiperplazija i vakuolizacija/vezikulizacija kore nadbubrežne žlijezde pri NOAEL 4,2 puta većem od kliničke izloženosti pri MRHD.

Kod ženki pacova uočeno je smanjenje pokazatelja plodnosti i začeća pri klinički značajnim nivoima izloženosti, na osnovu površine tijela izražene u mg/m2. Efekti na plodnost mužjaka nijesu zabilježeni pri nivoima izloženosti do 4,3 puta većim od kliničke izloženosti pri MRHD.

Primjena kariprazina kod pacova tokom perioda organogeneze izazvala je malformacije, smanjeno preživljavanje mladunčadi i zaostalost u razvoju, pri nivoima izloženosti lijeku manjim od izloženosti čovjeka pri MRHD od 6 mg/dan. Kod kunića, kariprazin je izazvao toksičnost po majku, ali ne i toksičnost po fetus pri nivoima izloženosti 5,8 puta većim od kliničke izloženosti pri MRHD.

Primjenjivan skotnim ženkama pacova u toku perioda organogeneze, tokom trudnoće i dojenja, kariprazin je pri klinički značajnim nivoima izloženosti, izazvao smanjenje postnatalnog preživljavanja, tjelesne mase po rođenju i tjelesne mase po prestanku dojenja, kod prve generacije mladunčadi. Dodatno, u odsustvu toksičnosti po majku, uočeni su bljedilo i hladnoća tijela i zaostalost u razvoju (nerazvijenost/nedovoljna razvijenost bubrežnih papila i smanjenje odgovora na zvučni nadražaj kod mužjaka). Nije bilo uticaja na reproduktivne sposobnosti prve generacije mladunčadi. Međutim, druga generacija mladunčadi je takođe imala slične kliničke znake i manju tjelesnu masu.

Kariprazin i njegovi metaboliti su se izlučivali u mlijeko pacova tokom laktacije.

Sadržaj kapsule, tvrde

Skrob, kukuruzni, preželatinizovani

Magnezijum stearat

Omotač kapsule, tvrde (1,5 mg)

Titan dioksid (E171)

Želatin

Omotač kapsule, tvrde (3 mg):

Boja Allura red AC (E129)

Boja Brilliant blue FCF (E133)

Titan dioksid (E171)

Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

Želatin

Omotač kapsule, tvrde (4.5 mg)

Boja Allura red AC (E129)

Boja Brilliant blue FCF (E133)

Titan dioksid (E171)

Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

Želatin

Omotač kapsule, tvrde (6 mg)

Boja Brilliant blue FCF (E133)

Boja Allura red AC (E129)

Titan dioksid (E171)

Želatin

Crno mastilo za štampu (1.5 mg, 3 mg i 6 mg)

Šelak

Gvožđe (III) oksid, crni (E172)

Propilen glikol

Kalijum hidroksid

Bijelo mastilo za štampu (4.5 mg)

Šelak

Titan dioksid (E171)

Propilen glikol

Simetikon

Nije primjenljivo.

5 godina.

Čuvati blister u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je providan PVC/PE/PVDC blister zatopljen aluminijumskom folijom koji sadrži 7 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera (ukupno 28 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Reagila sadrži aktivnu supstancu kariprazin i pripada grupi ljekova koji se zovu antipsihotici. Primjenjuje se u terapiji shizofrenije kod odraslih.

Shizofrenija je oboljenje koje se karakteriše simptomima kao što su da pacijent čuje, vidi ili osjeća stvari kojih nema (halucinacije), sumnjičavost, pogrešna uvjerenja, nepovezan govor i ponašanje i emocionalna otupjelost (ravnodušnost). Ljudi u ovom stanju se takođe mogu osjećati depresivno, osjećati krivicu, anksioznost, napetost ili biti nesposobni da započnu ili sprovedu planirane aktivnosti. Prisutan je i nedostatak volje za govorom i izostanak emocionalnog odgovora na situaciju koja bi normalno izazvala osjećanja kod drugih ljudi.

Lijek Reagila ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na kariprazin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6);
• ako uzimate ljekove koji se koriste u terapiji:
• hepatitisa prouzrokovanog virusom hepatitisa C (ljekovi koji sadrže boceprevir i telaprevir),
• bakterijskih infekcija (ljekovi koji sadrže klaritromicin, telitromicin i nafcilin),
• tuberkuloze (ljekovi koji sadrže rifampicin),
• HIV infekcija (ljekovi koji sadrže cobicistat, indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, efavirenz i etravirin),
• gljivičnih infekcija (ljekovi koji sadrže itrakonazol, posakonazol i vorikonazol),
• Kušingovog sindroma – stanje u kome tijelo proizvodi višak kortizola (ljekovi koji sadrže ketokonazol),
• depresije (biljna terapija koja sadrži kantarion (Hypericum perforatum) i ljekovi koji sadrže nefazodon),
• epilepsije i konvulzivnih napada (ljekovi koji sadrže karbamazepin, fenobarbital i fenitoin),
• pospanosti (ljekovi koji sadrže modafinil),
• povišenog krvnog pritiska u plućima (ljekovi koji sadrže bosentan).

Upozorenja i mjere opreza:

Odmah razgovarajte sa svojim ljekarom:

• ukoliko imate bilo kakve misli ili osjećanja u vezi sa samopovređivanjem ili počinjenjem samoubistva. Suicidalne misli i ponašanja su vjerovatniji na početku terapije.
• ukoliko iskusite kombinaciju groznice, znojenja, ubrzanog disanja, mišićne ukočenosti i omamljenosti ili pospanosti (mogu biti znaci neuroleptičkog malignog simptoma).

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Reagila ili tokom terapije ukoliko:

• ste osjetili ili počnete da osjećate nemir i nesposobnost da mirno sjedite. Ovi simptomi se mogu javiti na početku terapije lijekom Reagila. Obavijestite svog ljekara ukoliko do ovoga dođe.
• ste imali ili počnete da imate neuobičajene, nevoljne pokrete, najčešće jezika ili lica. Obavijestite svog ljekara ukoliko do ovoga dođe.
• imate oštećenje vida. Ljekar će Vas posavjetovati da posjetite oftalmologa.
• imate nepravilan srčani ritam ili neko drugi u Vašoj porodici ima istoriju nepravilnog srčanog ritma (uključujući takozvano produženje QT intervala koje se može vidjeti na elektrokardiogramu EKG-u), i obavijestite svog ljekara ukoliko uzimate druge ljekove, jer oni mogu prouzrokovati ili pogoršati ovu promjenu na EKG-u.
• imate povišen ili snižen krvni pritisak ili kardiovaskularno oboljenje. Vaš ljekar će morati redovno da provjerava Vaš krvni pritisak.
• imate vrtoglavicu prilikom ustajanja usljed pada krvnog pritiska, što može uzrokovati nesvjesticu.
• ste imali krvne ugruške ili ukoliko je neko drugi iz Vaše porodice imao krvne ugruške, jer su ljekovi za shizofreniju povezani sa formiranjem krvnih ugrušaka.
• ste imali moždani udar, naročito ukoliko ste stariji ili znate da imate druge faktore rizika za moždani udar. Odmah obavijestite svog ljekara ukoliko primijetite bilo koji znak moždanog udara.
• imate demenciju (oštećenje memorije i drugih mentalnih sposobnosti), naročito ukoliko ste stariji.
• imate Parkinsonovu bolest.
• imate dijabetes ili faktore rizika za dijabetes (npr. gojaznost ili neko u Vašoj porodici ima dijabetes). Ljekar će morati redovno da Vam provjerava nivo šećera u krvi, jer ga lijek Reagila može povećati. Znaci visokog nivoa šećera u krvi su prekomjerna žeđ, izlučivanje velikih količina urina, porast apetita i osjećaj slabosti.
• ste imali konvulzivne napade ili epilepsiju.

Povećanje tjelesne težine

Lijek Reagila može dovesti do značajnog povećanja tjelesne težine koje može uticati na Vaše zdravlje. Zbog toga će Vaš ljekar redovno provjeravati Vašu tjelesnu težinu.

Djeca i adolescenti

Ovaj lijek se ne preporučuje kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedostatka podataka o primjeni kod ovih pacijenata.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove. Određene ljekove ne možete uzimati zajedno sa lijekom Reagila (vidjeti dio „Lijek Reagila ne smijete koristiti“).

Uzimanje lijeka Reagila zajedno sa drugim ljekovima može zahtijevati prilagođavanje doze lijeka Reagila ili drugog lijeka. Radi se o ljekovima koji se primjenjuju u terapiji:

- srčanih oboljenja (npr. digoksin, verapamil, diltiazem)

- krvnih ugrušaka (antikoagulansi (ljekovi koji sprječavaju zgrušavanje krvi) npr. dabigatran)

- bakterijskih infekcija (npr. eritromicin)

- gljivične infekcije (npr. flukonazol).

Lijek Reagila treba koristiti sa oprezom u kombinaciji sa ljekovima koji utiču na Vaše mentalne funkcije.

Uzimanje lijeka Reagila sa hranom ili pićem

Ne smijete piti sok od grejpfruta tokom terapije lijekom Reagila.

Treba izbjegavati alkohol tokom terapije lijekom Reagila.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasnu kontracepciju tokom terapije lijekom Reagila. Čak i nakon prekida terapije, kontracepcija se mora koristiti tokom najmanje 10 nedjelja nakon posljednje doze lijeka Reagila. Razlog je to što će lijek ostati u Vašem organizmu još neko vrijeme nakon što je uzeta posljednja doza.

Trudnoća

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Nemojte uzimati ovaj lijek tokom trudnoće, osim ukoliko Vam je Vaš ljekar tako rekao.

Ukoliko Vaš ljekar odluči da bi trebalo da uzimate ovaj lijek tokom trudnoće, pažljivo će pratiti Vašu bebu nakon rođenja. Razlog je to što se kod novorođenih beba čije su majke uzimale ovaj lijek u posljednjem trimestru (posljednja tri mjeseca) trudnoće mogu javiti sljedeći simptomi:

• drhtanje, mišićna ukočenost i/ili slabost, pospanost, uznemirenost, problemi sa disanjem i poteškoće u ishrani.

Ukoliko se kod Vaše bebe razvije bilo koji od ovih simptoma, obratite se svom ljekaru.

Dojenje

Nemojte dojiti ukoliko uzimate lijek Reagila jer se rizik po Vašu bebu ne može isključiti. Obratite se svom ljekaru za savjet.

Uticaj lijeka Reagila na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Postoji mali do umjeren rizik da lijek može uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Omamljenost, vrtoglavica i problemi sa vidom se mogu javiti tokom terapije ovim lijekom (vidjeti dio 4). Nemojte voziti niti koristiti bilo kakve alate ili mašine dok se ne uvjerite da ovaj lijek na Vas ne utiče negativno.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Reagila

Lijek Reagila, 3 mg, 4,5 mg i 6 mg, kapsula, tvrda sadrži Allura red AC (E129).

Allura red AC je boja koja može izazvati alergijske reakcije.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Preporučena početna doza je 1,5 mg, jednom dnevno, kroz usta. Nakon toga, Vaš ljekar može postepeno povećavati dozu za po 1,5 mg, u zavisnosti od toga kako terapija djeluje na Vas.

Maksimalna doza ne smije da prekorači 6 mg jednom dnevno.

Lijek Reagila uzimajte svaki dan u isto vrijeme, sa hranom ili bez nje.

Ukoliko ste uzimali drugi lijek za terapiju shizofrenije prije započinjanja terapije lijekom Reagila, Vaš ljekar će odlučiti da li da prethodni lijek obustavi postepeno ili naglo i kako da prilagodi dozu lijeka Reagila. Vaš ljekar će Vas takođe informisati kako da postupate ukoliko sa lijeka Reagila prelazite na drugi lijek.

Pacijenti koji imaju problema sa bubrezima ili jetrom

Ukoliko imate ozbiljnih problema sa bubrezima ili jetrom, lijek Reagila možda nije pogodan za Vas. Razgovarajte sa svojim ljekarom.

Stariji pacijenti

Vaš ljekar će pažljivo odabrati odgovarajuću dozu u skladu sa Vašim potrebama.

Lijek Reagila ne smiju da uzimaju stariji pacijenti sa demencijom (gubitkom pamćenja).

Primjena kod djece i adolescenata

Ovaj lijek se ne preporučuje kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedostatka podataka o primjeni kod ovih pacijenata.

Ako ste uzeli više lijeka Reagila nego što je trebalo

Ukoliko ste uzeli više lijeka Reagila nego što je Vaš ljekar preporučio ili ukoliko ga je, na primjer, dijete uzelo greškom, kontaktirajte sa svojim ljekarem ili odmah idite u najbližu bolnicu i ponesite pakovanje lijeka sa sobom. Možete osjetiti vrtoglavicu zbog sniženja krvnog pritiska ili imati nepravilne otkucaje srca, osjetiti se pospano, umorno, ili imati neuobičajene pokrete tijela i poteškoće da stojite ili hodate.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Reagila

Ako ste zaboravili da uzmete dozu, uzmite je čim se sjetite. Međutim, ako je uskoro vrijeme za Vašu sljedeću dozu, preskočite propuštenu dozu i nastavite sa uobičajenom primjenom lijeka.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ukoliko propustite dvije ili više doza, obratite se svom ljekaru.

Ako prestanete da uzimate lijek Reagila

Ako prestanete da uzimate ovaj lijek, prestaće i njegovo dejstvo. Čak i ako se osjećate bolje, nemojte mijenjati i nemojte obustavljati svoju dnevnu dozu lijeka Reagila osim ukoliko Vam je ljekar tako rekao, jer se simptomi mogu vratiti.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru.

Kao i svi ljekovi i lijek Reagila može izazvati neželjena dejstva iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Odmah obavijestite svog ljekara ako imate:

• ozbiljnu alergijsku reakciju koja se manifestuje temperaturom, oticanjem usta, lica, usana ili jezika, kratkoćom daha, svrabom, kožnim osipom i ponekad padom krvnog pritiska. (rijetko neželjeno dejstvo)
• kombinaciju temperature, znojenja, mišićne ukočenosti i omamljenosti ili pospanosti. Ovo mogu biti znaci takozvanog neuroleptičkog malignog sindroma. (neželjeno dejstvo nepoznate učestalosti)
• neobjašnjive bolove u mišićima, mišićne grčeve ili mišićnu slabost. Ovo mogu biti znaci oštećenja mišića koje može uzrokovati ozbiljne bubrežne probleme. (rijetko neželjeno dejstvo)
• simptome u vezi sa krvnim ugrušcima u venama, naročito u nogama (simptomi obuhvataju znojenje, bol i crvenilo noge), koji mogu putovati kroz krvne sudove, do pluća, uzrokujući bol u grudima i otežano disanje. (neželjeno dejstvo nepoznate učestalosti)
• misli ili osjećanja u vezi sa samopovređivanjem ili počinjenjem samoubistva, pokušaj samoubistva. (povremeno neželjeno dejstvo).

Druga neželjena dejstva

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• osjećaj nemira i nesposobnost da se sjedi mirno
• Parkinsonizam – medicinsko stanje sa mnoštvom različitih simptoma koji obuhvataju ograničene ili usporene pokrete, usporeno razmišljanje, trzaje prilikom savijanja udova (zupčasta ukočenost), sitne korake uz povlačenje nogu pri hodu, drhtanje, izostanak ili smanjenje facijalne ekspresije, mišićnu ukočenost, balavljenje.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• anksioznost
• pospanost, otežano spavanje, neuobičajeni snovi, noćne more, mjesečarenje
• vrtoglavica
• nevoljni pokreti uvrtanja i neobično držanje
• prekomjerno škrgutanje zubima ili stiskanje vilice, balavljenje, perzistentno treptanje u odgovoru na lupkanje po čelu (abnormalan refleks), problemi sa kretanjem, poremećaj pokreta jezika (ovi simptomi nazivaju se ekstrapiramidalni simptomi)
• zamućen vid
• visok krvni pritisak
• brz, nepravilan srčani ritam
• smanjen ili povećan apetit
• mučnina, povraćanje, zatvor
• povećanje tjelesne težine
• umor
• iz rezultata laboratorijskih analiza može se uočiti:
• porast vrijednosti enzima jetre
• porast nivoa kreatin fosfokinaze u krvi
• abnormalna količina lipida (npr. holesterola i/ili masti) u krvi.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• depresija
• iznenadna i teška konfuzija
• osjećaj vrćenja
• neugodan, nenormalan osjećaj dodira
• omamljenost, nedostatak energije ili nedostatak zainteresovanosti za obavljanje stvari
• nevoljni pokreti, najčešće jezika ili lica. Ovo se može pojaviti nakon kratkotrajne ili dugotrajne primjene
• smanjena ili povećana seksualna želja, problemi sa erekcijom
• iritacija oka, visok očni pritisak, oslabljen vid
• problemi sa fokusiranjem prilikom gledanja na daljinu ili gledanja na blizinu
• nizak krvni pritisak
• abnormalan EKG nalaz, neuobičajeni nervni impulsi u srcu
• spor, nepravilan srčani ritam
• štucanje
• gorušica
• žeđ
• bol prilikom mokrenja
• nenormalno često i obilno mokrenje
• svrab, osip
• dijabetes/šećerna bolest
• iz rezultata laboratorijskih analiza može se uočiti:
• poremećaj nivoa natrijuma u krvi
• povišen nivo glukoze (šećera) u krvi, povišen nivo žučnog pigmenta (bilirubina) u krvi
• anemija (smanjen broj crvenih krvnih ćelija)
• porast broja jedne vrste bijelih krvnih ćelija
• smanjen nivo tireostimulirajućeg hormona (TSH) u krvi.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• epileptični napad
• gubitak pamćenja, gubitak sposobnosti govora
• nelagodnost u oku pri jakoj svjetlosti
• zamućenje očnog sočiva koje vodi slabljenju vida (katarakta)
• otežano gutanje
• smanjenje broja jedne vrste bijelih krvnih ćelija, što može rezultirati većom podložnošću infekcijama
• smanjena aktivnost štitne žlijezde.

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• zapaljenje jetre (bol u gornjem desnom dijelu stomaka, žuta prebojenost očiju i kože, slabost, temperatura).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati blister u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Reagila

• Aktivna supstanca je kariprazin.

Reagila, 1,5 mg, kapsula, tvrda

Jedna kapsula, tvrda sadrži 1,5 mg kariprazina u obliku kariprazin hidrohlorida.

Reagila, 3 mg, kapsula, tvrda

Jedna kapsula, tvrda sadrži 3 mg kariprazina u obliku kariprazin hidrohlorida.

Reagila, 4,5 mg, kapsula, tvrda

Jedna kapsula, tvrda sadrži 4,5 mg kariprazina u obliku kariprazin hidrohlorida.

Reagila, 6 mg, kapsula, tvrda

Jedna kapsula, tvrda sadrži 6 mg kariprazina u obliku kariprazin hidrohlorida.

• Pomoćne supstance su:

sadržaj kapsule, tvrde: skrob, kukuruzni, preželatinizovani i magnezijum stearat.

omotač kapsule, tvrde (1,5 mg): titan dioksid (E171) i želatin.

omotač kapsule, tvrde (3 mg): boja Allura red AC (E129), boja Brilliant blue FCF (E133), titan dioksid (E171), gvožđe (III) oksid, žuti (E172) i želatin. (Pogledati dio 2: Lijek Reagila 3 mg, 4,5 mg i 6 mg, kapsula, tvrda, sadrži Allura red AC (E129)).

omotač kapsule, tvrde (4.5 mg): boja Allura red AC (E129), boja Brilliant blue FCF (E133), titan dioksid (E171), gvožđe (III) oksid, žuti (E 172) i želatin. (Pogledati dio 2: Lijek Reagila 3 mg, 4,5 mg i 6 mg, kapsula, tvrda, sadrži Allura red AC (E129)).

omotač kapsule, tvrde (6 mg): boja Brilliant blue FCF (E133), boja Allura red AC (E129), titan dioksid (E171), želatin.

crno mastilo za štampu (1.5 mg, 3 mg i 6 mg): šelak, gvožđe (III) oksid, crni (E172), propilen glikol i kalijum hidroksid.

bijelo mastilo za štampu (4.5 mg): šelak, titan dioksid (E171), propilen glikol i simetikon.

Kako izgleda lijek Reagila i sadržaj pakovanja

Reagila, 1,5 mg, kapsula, tvrda

Tvrda želatinska kapsula veličine „4“ (dužine približno 14,3 mm) sa neprovidnom bijelom kapicom i neprovidnim bijelim tijelom na kojem je crnim mastilom utisnuta oznaka „GR 1.5“. Kapsule su punjene bijelom do žućkasto-bijelom mješavinom praškova.

Reagila, 3 mg, kapsula, tvrda

Tvrda želatinska kapsula veličine „4“ (dužine približno 14,3 mm) sa neprovidnom zelenom kapicom i neprovidnim bijelim tijelom na kojem je crnim mastilom utisnuta oznaka „GR 3“. Kapsule su punjene bijelom do žućkasto-bijelom mješavinom praškova.

Reagila, 4,5 mg, kapsula, tvrda

Tvrda želatinska kapsula veličine „4“ (dužine približno 14,3 mm) sa neprovidnom zelenom kapicom i neprovidnim zelenim tijelom na kojem je bijelim mastilom utisnuta oznaka „GR 4.5“. Kapsule su punjene bijelom do žućkasto-bijelom mješavinom praškova.

Reagila, 6 mg, kapsula, tvrda

Tvrda želatinska kapsula veličine „ 3“ (dužine približno 15,9 mm) sa neprovidnom ljubičastom kapicom i neprovidnim bijelim tijelom na kojem je crnim mastilom utisnuta oznaka „GR 6“. Kapsule su punjene bijelom do žućkasto-bijelom mješavinom praškova.

Unutrašnje pakovanje je providan PVC/PE/PVDC blister zatopljen aluminijumskom folijom koji sadrži 7 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera (ukupno 28 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Glosarij d.o.o.,

Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Gedeon Richter Plc.,

Gyomroi ut 19-21., Budapest 1103, Mađarska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Reagila, 1,5 mg, kapsula, tvrda: 2030/25/2621 - 1658 od 17.07.2025. godine

Reagila, 3 mg, kapsula, tvrda: 2030/25/2622 – 1659 od 17.07.2025. godine

Reagila, 4,5 mg, kapsula, tvrda: 2030/25/2623 - 1661 od 17.07.2025. godine

Reagila, 6 mg, kapsula, tvrda: 2030/25/2624 - 1662 od 17.07.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jul, 2025. godine