PLENDIL® 2.5mg tableta sa produženim oslobađanjem

Hipertenzija.

Stabilna angina pektoris.

Doziranje

Hipertenzija

Dozu treba prilagoditi individualnim potrebama pacijenta. Terapija se može započetidozomod5 mg jednom dnevno. U zavisnosti od odgovora pacijenta, gde je to moguće, doza se možesmanjiti na 2,5 mg ili povećati

na 10 mg dnevno. Ako je potrebno, može se dodati još neki antihipertenzivni lek. Uobičajena doza održavanja je 5 mg jednom dnevno.

Angina pektoris

Dozu treba prilagoditi individualnim potrebama pacijenta. Terapiju treba započeti sa 5 mg jednom dnevno, i ako je potrebno, povećati do 10 mg jednom dnevno.

Stariji pacijenti

Potrebno je razmotriti primenu najmanje doze kao inicijalne.

Oštećenje funkcije bubrega

Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa oštećenjemfunkcijejetre mogu imati povećane koncentracije felodipina u plazmi i mogu reagovati na terapiju manjimdozama (videti odeljak4.4).

Pedijatrijska populacija

Iskustva sa primenomfelodipina kod pedijatrijskih pacijenata sa hipertenzijomu kliničkim ispitivanjima su ograničena (videti odeljke5.1 i 5.2).

Način primene

Tablete treba uzeti ujutru i progutati sa vodom. Da bi se zadržala svojstva produženog oslobađanja, tablete se ne smeju deliti, mrviti ili žvakati. Tablete sa produženim oslobađanjem mogu se uzeti na prazan stomak, ili uz lakši obrok koji ima nizak sadržaj masti i ugljenih hidrata.

Trudnoća

Preosetljivost na felodipin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1 Dekompenzovana srčana insuficijencija

Akutni infarkt miokarda

Nestabilna angina pektoris

Hemodinamski značajna opstrukcija srčanih zalistaka Dinamska opstrukcija izlaznog trakta srca

Efikasnost i bezbednost primene felodipina u terapiji hipertenzivnih kriza nije ispitana.

Felodipin može izazvati značajnu hipotenziju sa kasnijom tahikardijom. Ovo može dovesti do ishemije miokarda kod osetljivih pacijenata.

Felodipin se eliminiše putemjetre. Stoga, mogu se očekivati veće terapijske koncentracije i jači odgovor kod pacijenata sa očiglednosmanjenom funkcijom jetre (videti odeljak 4.2).

Istovremena primena lekova koji su snažniinduktoriili inhibitoriizoenzima CYP3A4 uzrokuje značajno smanjenje odnosno povećanje koncentracijefelodipina u plazmi. Stoga, takve kombinacije treba izbegavati (videti odeljak 4.5).

Lek Plendil sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjemintolerancije na galaktozu, nedostatkom laktazeili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristitiovaj lek.

Lek Plendil sadrži makrogolglicerolhidroksistearat 40(ricinusovo uljepolioksil, hidrogenizovano), koje može izazvati stomačne tegobei dijareju.

Prijavljena je blaga hiperplazija gingiva kod pacijenata sa izraženim gingivitisom/peridontitisom. Ovo uvećanje se može izbeći ili izlečiti pažljivomoralnomhigijenom.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Felodipin se metaboliše u jetri putem citohroma P450 3A4 (CYP3A4). Istovremena primena supstanci koje utiču na aktivnost enzimskog sistema CYP3A4 možeuticati na koncentracije felodipina u plazmi.

Interakcije na nivou enzima

Supstance koje inhibiraju ili indukuju izoenzim3A4 citohroma P450 mogu uticatina koncentracije felodipina u plazmi.

Interakcije koje dovode do povećanja koncentracijefelodipinau plazmi

Dokazano je da inhibitori izoenzima CYP3A4 dovode do povećanja koncentracije felodipina u plazmi. Vrednost Cmax felodipina se povećala 8 puta, a vrednost PIK 6 puta pri istovremenoj primenifelodipina sa itrakonazolom, snažnim inhibitorom izoenzima CYP3A4. Kada je felodipin primenjivan istovremeno sa eritromicinom, vrednosti Cmax i PIK felodipina su bile povećane približno 2,5 puta. Cimetidin je povećao vrednosti Cmax i PIK felodipina za približno 55%. Kombinaciju felodipina sa snažnim inhibitorima izoenzima CYP3A4 treba izbegavati.

U slučaju pojave klinički značajnih neželjenih događaja usled povećane izloženosti felodipinu, primenjenom u kombinaciji sa snažnim inhibitorima izoenzima CYP3A4, treba razmotriti prilagođavanje doze felodipina i/ili obustavljanje terapije inhibitorom enzima CYP3A4.

Primeri:

cimetidin eritromicin

itrakonazol ketokonazol

lekovi za terapiju HIV-a/inhibitori proteaze (npr. ritonavir) određeni flavonoidi prisutni u soku grejpfruta

Tablete felodipina ne treba uzimati zajedno sa sokom od grejpfruta.

Interakcije koje dovode do smanjenja koncetracijefelodipinau plazmi

Dokazano je da enzimskiinduktori sistema citohroma P450 3A4 dovode do smanjenja koncentracije felodipina u plazmi. Kada je felodipin primenjivan istovremeno sa karbamazepinom, fenitoinom ili fenobarbitalom, vrednost Cmax jesmanjena za 82%, a vrednost PIK-a za 96%. Kombinacijefelodipina sa snažnim induktorima izoenzima CYP3A4 treba izbegavati.

U slučaju izostanka efikasnosti usled smanjene izloženosti felodipinu, pri kombinovanojprimenisa snažnim induktorima izoenzima CYP3A4, treba razmotriti prilagođavanje doze felodipina i/ili obustavljanje primene induktora izoenzima CYP3A4.

Primeri:

fenitoin

karbamazepin rifampicin

barbiturati efavirenc nevirapin

kantarion(lat. Hypericum perforatum)

Ostale interakcije

Takrolimus: Felodipin može da poveća koncentraciju takrolimusa. Kada se primenjuju zajedno, treba pratiti koncentraciju takrolimusa u serumu i prema potrebi prilagoditi dozu takrolimusa.

Ciklosporin: Felodipin ne utiče na koncentracijeciklosporina u plazmi.

Trudnoća

Felodipin se ne sme primenjivatitokomtrudnoće. U pretkliničkim ispitivanjima reproduktivnetoksičnosti, primećenesu promeneu razvoju fetusa, za koje se smatra da su nastaleusled farmakološkog dejstva felodipina.

Dojenje

Dokazano je prisustvo felodipina u majčinom mleku, pa se zbog nedovoljnopodataka o mogućem uticaju na odojče ne preporučujeprimena felodipina tokom dojenja.

Plodnost

Nema podataka o uticaju felodipina na plodnost kod pacijenata. U pretkliničkim studijama reproduktivne toksičnosti na pacovima (videti odeljak 5.3), primećen jeuticajna razvoj fetusa, alinije zabeležen uticaj na plodnost pri dozama približno jednakim terapijskoj dozi.

Felodipin ima slab ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ako pacijenti na terapiji felodipinom imaju glavobolju, mučninu, vrtoglavicu ili osećaju umor, sposobnost njihovog reagovanja može biti smanjena.

Poseban oprez je potreban na početku terapije.

Sažetak bezbednosnog profila

Felodipin može izazvati naletecrvenila, glavobolju, palpitacije, vrtoglavicu i umor. Većina ovih neželjenih reakcija je dozno zavisna ijavljaju se na početku terapije ili nakon povećanja doze. Ukoliko se ovakve neželjene reakcije jave, obično su prolaznei vremenom se smanjuju.

Kod pacijenata na terapiji felodipinom može se javiti oticanje zglobova koje je dozno zavisno. Uzrokovano jeprekapilarnom vazodilatacijomi nije povezano sa sistemskim zadržavanjem tečnosti.

Prijavljena je blaga hiperplazija gingive kod pacijenata sa izraženim gingivitisom/peridontitisom. Ovo uvećanje se može izbeći ili izlečiti pažljivom oralnomhigijenom.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeće neželjenereakcijeprijavljenesu u kliničkimispitivanjima i tokom perioda postmarketinškog praćenja. Koriste se sledeće kategorije učestalosti:

Veoma često≥1/10 Često1/100 do <1/10 Povremeno1/1000 do <1/100 Retko1/10000 do <1/1000 Veoma retko<1/10000

Klasa Sistema Organa Poremećaji nervnog sistema

Kardiološki poremećaji Vaskularni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema ivezivnog tkiva

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Poremaćaji reproduktivnog sistema i dojki

Opšti poremećaji i reakcijena mestu primene

Učestalost

Često Povremeno

Povremeno

Često Povremeno Retko

Povremeno Retko Veoma retko

Veoma retko

Povremeno Retko Veoma retko

Retko

Veoma retko

Retko

Veoma često Povremeno

Veoma retko

Neželjena reakcija

Glavobolja Vrtoglavica, parestezija

Tahikardija, palpitacije

Naleti crvenila Hipotenzija Sinkopa

Mučnina, bolu abdomenu Povraćanje

Hiperplazija gingive, gingivitis

Povećanje vrednosti enzima jetre

Osip, pruritus Urtikarija

Reakcije fotosenzitivnosti, leukocitoklastični vaskulitis

Artralgija, mijalgija

Polakizurija

Impotencija/seksualna disfunkcija

Periferni edemi Umor

Reakcije preosetljivosti, npr. angioedem, povišena telesna temperatura

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Predoziranje možeizazvati značajnu perifernu vazodilataciju praćenu izraženom hipotenzijom, a ponekad i bradikardijom.

Terapija

Ako je opravdano: Aktivni ugalj, gastrična lavaža ako se primeni u roku od jednog sata nakon ingestije. Uslučaju teškehipotenzije, treba primenitisimptomatsku terapiju.

Pacijenta treba postaviti u ležeći položaj sa podignutim nogama. U slučaju prateće bradikardije, treba intravenskiprimeniti 0,5 –1,0 mg atropina. Ukoliko to nije dovoljno, treba povećati volumen plazme infuzijom npr. glukoze, fiziološkog rastvora ili dekstrana. Ukoliko navedene mere nisu dovoljne, mogu se dati simpatomimetici sa predominantnim dejstvomna alfa1-adrenoceptore.

Farmakoterapijska grupa: Blokatori kalcijumskih kanala, derivati dihidropiridina

ATC šifra: C08CA02

Mehanizam dejstva

Felodipin je vazoselektivni kalcijumski antagonist, koji snižava arterijski krvni pritisak tako što smanjuje sistemskivaskularni otpor. Zbog visokog stepena selektivnosti za glatke mišiće u arteriolama, felodipin u terapijskim dozama nema direktnog uticaja na srčanu kontraktilnost ili provodljivost.

Obzirom da nema uticajna glatke mišiće vena, niti na adrenergičku vazomotornu kontrolu, felodipin se ne dovodi u vezu sa ortostatskomhipotenzijom.

Felodipin ima blagonatriuretičko/diuretičko dejstvo, pa ne dolazi dozadržavanja tečnosti.

Farmakodinamsko dejstvo

Felodipin je efektivan kodsvihstepena hipertenzije. Može seprimenitikao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim antihipertenzivnim lekovima, npr. sa blokatorima beta-adrenergičkih receptora, diureticima ili ACE-inhibitorima, u cilju postizanja povećanog antihipertenzivnog dejstva. Felodipin snižava kako sistolni, tako i dijastolni krvni pritisak i može se primenitikod izolovane sistolne hipertenzije.

Felodipin ima anti-anginoznoi anti-ishemijsko dejstvo, tako što poboljšava ravnotežu snabdevanja/potrebe miokarda za kiseonikom. Pod dejstvom felodipina koronarni vaskularni otpor se smanjuje dok se koronarni protokkrvii snabdevanje miokarda kiseonikom povećavaju, usled dilatacije epikardijalniharterija i arteriola. Smanjenje sistemskog krvnog pritiska izazvano felodopinom, dovodi do smanjenja naknadnog opterećenja leve komore (engl. afterload) i potreba miokarda za kiseonikom.

Felodipin poboljšava toleranciju na napor i smanjujebrojanginoznihnapada kod pacijenata sa stabilnom, naporom izazvanom, anginom pektoris. Felodipin se može primenitikao monoterapija, ili u kombinaciji sa blokatorima beta-adrenergičkih receptora, kod pacijenata sa stabilnom anginom pektoris.

Hemodinamsko dejstvo

Primarno hemodinamsko dejstvofelodipina je smanjenje ukupnog perifernog vaskularnog otpora, što dovodi do smanjenja krvnog pritiska. Ovo dejstvo je dozno-zavisno. Uopšteno, smanjenje krvnog pritiska je evidentno2 sata nakon prve oralne doze i traje najmanje tokom 24 sata, sa odnosom najniže/najviše vrednosti(engl. trough/peak ratio) običnoznatnoiznad 50%.

Koncentracija felodipina u plazmi, pozitivno korelira sa smanjenjemukupnog perifernog otpora i krvnog pritiska.

Dejstvo na srce

Felodipin u terapijskim dozama nema uticaja na srčanu kontraktilnost ili atrioventrikularnu provodljivost i refraktarnost.

Antihipertenzivna terapija felodipinom je povezana sa značajnim smanjenjem već postojeće hipertrofije leve komore.

Dejstvo na bubrege

Felodipin ima natriuretičko i diuretičko dejstvousledsmanjene tubularnereapsorpcijefiltriranog natrijuma. Felodipin nema uticaja na dnevnoizlučivanje kalijuma. Renalnivaskularni otpor sesmanjujepri primeni felodipina. Felodipin ne utiče na izlučivanjealbumina putem urina.

Felodipin smanjuje krvni pritisak i poboljšava renalni protok krvi i brzinu glomerularnefiltracije kod pacijenata sa transplantiranim bubregom, koji su na terapiji ciklosporinom. Felodipin može poboljšatii ranu funkciju renalnog grafta.

Klinička efikasnost

U kliničkom ispitivanju HOT (engl. Hypertension Optimal Treatment, HOT), ispitivanoje dejstvona glavne kardiovaskularne događaje (tj. akutni infarkt miokarda, moždani udar i kardiovaskularnu smrt) u odnosu na ciljne vrednosti dijastolnog krvnog pritiska ≤ 90 mmHg, ≤85 mmHg i ≤ 80 mmHg i na postignute vrednosti krvnog pritiska, uz felodipin kao početnu terapiju.

Ukupno 18790 pacijenata sa hipertenzijom (dijastolni krvni pritisak100 – 115 mmHg), starosti 50 – 80 godina, praćeno je tokom srednjeg perioda od 3,8 godina (raspon3,3 – 4,9). Felodipin je primenjivan kao monoterapija ili u kombinaciji sa beta blokatorom, i/ili ACE inhibitorom i/ili diuretikom. Ispitivanje je pokazalo prednostisnižavanja sistolnog krvnog pritiska na 139mmHgidijastolnog krvnog pritiska na 83 mmHg.

Prema ispitivanju STOP-2 (engl. Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study, STOP-2), sprovedenomkod 6614 pacijenata, starosti 70 – 84 godina, antagonisti kalcijuma iz grupe dihidropiridina (felodipin i isradipin) su pokazali istodejstvo na prevenciju kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta kao i druge, uobičajeno primenjivane grupeantihipertenzivnih lekova – ACE inhibitori, beta blokatori i diuretici.

Pedijatrijska populacija

Kliničko iskustvo u primeni felodipina kod pedijatrijskih pacijenata sa hipertenzijom je ograničeno. U randomizovanom, dvostruko slepomtronedeljnom ispitivanju sa paralelnimgrupama, sprovedeno je na deci sa primarnom hipertenzijom, uzrasta 6-16 godina, ispitivanoje antihipertenzivno dejstvoprimene felodipina jednom dnevno, u dozama 2,5 mg (n=33), 5 mg (n=33) i 10 mg (n=31), u poređenju sa grupom koja je dobijala placebo(n=35). Studija nije dokazala efikasnost felodipina na smanjenje krvnog pritiska kod dece uzrasta 6-16 godina (videti odeljak 4.2).

Dugotrajna dejstva felodipina na rast, pubertet i ukupni razvoj nisu ispitivana. Dugotrajna efikasnost antihipertenzivne terapije kaoterapije u detinjstvu u cilju smanjenja kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta u odraslom dobu, takođe nije ustanovljena.

Resorpcija

Felodipin se primenjuje u obliku tableta sa produženim oslobađanjem, iz kojih se u potpunosti resorbuje u gastrointestinalnom traktu. Sistemska raspoloživost felodipina je približno 15% i nezavisna je od doze, u okviru terapijskog opsega doza. Tabletesa produženim oslobađanjemstvaraju produženu fazu resorpcije felodipina. Ovo rezultuje ujednačenim koncentracijama felodipina u plazmi unutar terapijskogopsega, tokom 24 sata.Maksimalne koncentracijeu krvnoj plazmi (tmax) se, pri primeni farmaceutskih oblika s produženim oslobađanjem, postižu nakon 3 do 5 sati. Brzina, ali ne i stepen resorpcije felodipina je povećanapri istovremenoj primeni sa hranom sa visokim sadržajem masnoće.

Distribucija

Stepen vezivanja felodipina za proteine plazme je približno 99%. On se pretežno vezuje za albuminsku frakciju. Volumen distribucije u stanju ravnoteže je 10 L/kg.

Biotransformacija

Felodipin se u velikoj meri metaboliše u jetri, putem enzima citohrom P450 3A4 (CYP3A4) isvi identifikovani metaboliti su neaktivni. Felodipin je lek sa visokim klirensom koji prosečno iznosi1200 mL/min. Nema značajne kumulacijetokom dugotrajne terapije.

Koncentracije felodipina u plazmi kod starijih pacijenata i pacijenata sa oslabljenomfunkcijom jetre su u proseku veće nego kod mlađih pacijenata. Farmakokinetika felodipina nije izmenjena kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, uključujući i one na hemodijalizi.

Eliminacija

Poluvreme eliminacijefelodipina iznosipribližno 25 sati i stanje ravnoteže se postiže nakon 5 dana. Nema rizika odkumulacijetokom dugotrajne terapije. Oko 70% date doze se izlučuje u vidu metabolita putem urina, a ostatak se izlučujeputemfecesa. Manje od 0,5% date doze se izlučuje neizmenjeno putemurina.

Linearnost/nelinearnost

Koncentracije felodipina u plazmi su direktno proporcionalne dozi u terapijskom opsegu doza 2,5 –10 mg.

Pedijatrijska poupulacija

U farmakokinetičkoj studiji izvedenoj sa pojedinačnom dozom (felodipin tablete sa produženim oslobađanjem 5 mg) kod ograničenog broja dece uzrasta 6-16 godina (n=12) nije uočena očigledna veza između uzrasta ivrednosti PIK, Cmax i poluvremena eliminacije felodipina.

Reproduktivna toksičnost

U ispitivanju plodnosti i opštih reproduktivnih osobina kod pacova koji su primali felodipin, uočeno je produženo trajanje porođaja koje je dovelo do otežanog porođaja/povećane fetalne smrtnosti i rane postnatalne smrtnosti, u grupama na kojima su ispitivane srednje i velike doze. Ova dejstva su pripisana inhibitornom dejstvu velikih doza felodipina na kontraktilnost uterusa. Nisu uočeni poremećaji plodnosti kada su kod pacova primenjivane doze unutar granica terapijskogopsega.

Studije reproduktivnosti kod kunića su pokazale dozno-zavisno, reverzibilno uvećanje mlečnih žlezdi roditelja i dozno-zavisne anomalije prstiju kod fetusa. Anomalije kod fetusa su nastajale kada je felodipin primenjivan tokom ranog fetalnog razvoja (pre15. dana trudnoće). U studiji reproduktivnosti na majmunima, uočen jeabnormalanpoložaj distalne/ih falange/i.

Nema drugih pretkliničkih rezultata za koje bi se smatralo da su od značaja, a nalazi u studijama reproduktivnosti se smatraju povezanim sa farmakološkim dejstvom felodipina, kada se daje normotenzivnim životinjama. Značaj ovih rezultata za pacijente na terapiji felodipinom je nepoznat. Međutim, nije bilo prijavljenih kliničkih slučajeva promena na falangama kod fetusa/novorođenčadi izloženih felodipinu in-utero, prema informacijama iz internih baza podataka o bezbednosti pacijenata.

Plendil, tablete sa produženim oslobađanjem,2,5 mg:

Jezgro tablete:

Hidroksipropilceluloza; Hipromeloza (50 mPa·s); Hipromeloza (10000 mPa·s); Laktoza;

Celuloza, mikrokristalna; Makrogolglicerolhidroksistearat 40; Propilgalat;

Natrijum-aluminijum silikat; Natrijum-stearilfumarat.

Omotač tablete:

Karnauba vosak;

Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172); Hipromeloza (6 mPa·s); Makrogol 6000;

Titan-dioksid.

Plendil, tablete sa produženim oslobađanjem,5 mg:

Jezgro tablete:

Hidroksipropilceluloza; Hipromeloza (50 mPa·s); Hipromeloza (10000 mPa·s);

Laktoza;

Celuloza, mikrokristalna; Makrogolglicerolhidroksistearat 40; Propilgalat;

Natrijum-aluminijum silikat; Natrijum-stearilfumarat.

Omotač tablete:

Karnauba vosak;

Gvožđe (III)-oksid, crvenkasto-smeđi (E172); Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172);

Hipromeloza (6 mPa·s); Makrogol 6000;

Titan-dioksid.

Nije primenljivo.

3 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja

6 meseci, na temperaturido 25°C

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanjejeHDPE bočica bele boje, sa polipropilenskim zatvaračem sa navojem i zaštitinim prstenombele boje.

Spoljašnje pakovanje leka jesloživa kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica sa 30 tableta sa produženim oslobađanjemi Uputstvo za lek.

Svu neiskorošćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.