PAZOPANIB TEVA 200mg film tableta

Karcinom bubrega (Renal Cell Carcinoma - RCC)

Lijek Pazopanib Teva je indikovan u prvoj liniji terapije kod odraslih pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrega (RCC) i kod pacijenata koji su prethodno primali terapiju citokinima za uznapredovalu bolest.

Sarkom mekih tkiva (Soft Tissue Sarcoma - STS)

Lijek Pazopanib Teva je indikovan u terapiji odraslih pacijenata sa određenim podtipovima uznapredovalog sarkoma mekih tkiva (STS) koji su prethodno primali hemioterapiju za metastatsku bolest ili kod kojih je došlo do progresije bolesti u roku od 12 mjeseci nakon (neo) adjuvantne terapije.

Efikasnost i bezbjednost su utvrđeni samo u određenim histološkim podtipovima STS (vidjeti odjeljak 5.1).

Terapiju lijekom Pazopanib Teva smije da započne samo ljekar sa iskustvom u primjeni ljekova za liječenje karcinoma.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza pazopaniba u terapiji RCC-a ili STS-a je 800 mg jednom dnevno.

Prilagođavanje doze

Kako bi se kontrolisala pojava neželjenih dejstava, prilagođavanje doze (smanjenje ili povećanje) treba raditi postepeno, smanjivati ili povećavati po 200 mg prema individualnoj podnošljivosti. Doza pazopaniba ne bi smjela da pređe 800 mg.

Pedijatrijska populacija

Pazopanib se ne smije primjenjivati kod djece mlađe od 2 godine iz bezbjednosnih razloga vezanih za rast i sazrijevanje organa (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.3).

Bezbjednost i efikasnost primjene pazopaniba kod djece uzrasta od 2 do 18 godina još uvijek nijesu ustanovljene (vidjeti odjeljak 5.1).

Trenutno dostupni podaci opisani su u odjeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim, nije moguće dati preporuku o doziranju.

Stariji pacijenti

Podaci o primjeni pazopaniba kod pacijenata starosti 65 godina i starijih su ograničeni. U kliničkim studijama pazopaniba na pacijentima sa karcinomom bubrega, nijesu uočene klinički značajne razlike u bezbjednosti pazopaniba između pacijenata starosti najmanje 65 godina i mlađih pacijenata. Kliničko iskustvo ne pokazuje razliku u odgovoru između starijih i mlađih pacijenata, ali se ne može isključiti mogućnost veće osjetljivosti kod pojedinih starijih osoba.

Poremećaj funkcije bubrega

Poremećaj funkcije bubrega vjerovatno neće imati klinički relevantan uticaj na farmakokinetiku pazopaniba s obzirom na malu ekskreciju pazopaniba i njegovih metabolita putem bubrega (vidjeti odjeljak 5.2). Stoga nije potrebno podešavati dozu kod pacijenata sa klirensom kreatinina većim od 30 ml/min. Kod pacijenata sa klirensom kreatinina nižim od 30 ml/min potreban je oprez, s obzirom na to da nema iskustva o primjeni pazopaniba kod ove populacije pacijenata.

Poremećaj funkcije jetre

Preporuke za doziranje kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre zasnivaju se na farmakokinetičkim studijama pazopaniba kod pacijenata sa različitim stepenom poremećaja funkcije jetre (vidjeti odjeljak 5.2). Prije započinjanja i tokom terapije pazopanibom kod svih pacijenata treba sprovesti testove za ispitivanje funkcije jetre kako bi se utvrdilo da li imaju oštećenje funkcije jetre (vidjeti odjeljak 4.4). Kod pacijenata sa blagim do umjerenim poremećajem funkcije jetre pazopanib treba primjenjivati uz oprez i uz pažljivo praćenje podnošljivosti. Preporučena doza pazopaniba je 800 mg jednom dnevno kod pacijenata sa blagim poremećajem serumskih parametara jetre (definisani bilo kao normalne vrijednosti bilirubina i bilo koji stepen povećanja vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) ili sa povećanim vrijednostima bilirubina (>35% direktnog), najviše do 1,5 put od gornje granice referentne vrijednosti (ULN) bez obzira na vrijednosti ALT). Smanjenje doze pazopaniba na 200 mg, jednom dnevno se preporučuje kod pacijenata sa umjereno teškim poremećajem funkcije jetre (definisan kao povećanje vrijednosti bilirubina >1,5 do 3 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti bez obzira na vrijednost ALT) (vidjeti odjeljak 5.2).

Pazopanib se ne preporučuje pacijentima sa teškim oštećenjem jetre (definisano kao ukupni bilirubin >3 x GGN nezavisno od vrijednosti ALT-a).

Vidjeti odjeljak 4.4 za praćenje funkcije jetre i modifikovanje doze u slučaju hepatotoksičnosti uzrokovane primjenom lijeka.

Način primjene

Lijek Pazopanib Teva je za oralnu primjenu. Pazopanib Teva film tablete treba uzeti bez hrane, najmanje jedan sat prije ili dva sata poslije jela (vidjeti odjeljak 5.2). Lijek Pazopanib Teva, film tablete, treba uzeti sa vodom, cijele, bez lomljenja ili mrvljenja (vidjeti odjeljak 5.2).

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u okviru odjeljka 6.1.

Dejstvo na jetru

Tokom primjene pazopaniba prijavljeni su slučajevi insuficijencije jetre (uključujući i fatalne ishode). Pazopanib treba uz oprez primjenjivati i pažljivo pratiti kod pacijenata sa blagim ili umjerenim poremećajem funkcije jetre. Kod pacijenata sa blagim poremećajem serumskih parametara jetre (bilo normalne vrijednosti bilirubina i bilo koji stepen povećanja vrijednosti ALT ili povećanje vrijednosti bilirubina do najviše 1,5 put od gornje granice referentnih vrijednosti (ULN), bez obzira na vrijednost ALT) preporučena doza je 800 mg pazopaniba, jednom dnevno. Kod pacijenata sa umjerenim poremećajem funkcije jetre preporučuje se primjena redukovane doze pazopaniba od 200 mg, jednom dnevno (povećanje vrijednosti bilirubina >1,5 do 3 puta ULN, bez obzira na vrijednost ALT) (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2). Ne preporučuje se primjena pazopaniba kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre (ukupna vrijednost bilirubina >3 puta ULN bez obzira na vrijednost ALT) (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2). Izloženost pazopanibu kod ovakvih pacijenata pri primjeni doze od 200 mg je primjetno redukovana, ali i znatno varira, uz vrijednosti kod navedenih pacijenata koje se smatraju nedovoljnim da bi obezbijedile klinički značajan efekat.

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom uočeno je povećanje vrijednosti serumskih transaminaza (ALT, aspartat aminotransferaze [AST]) i bilirubina (vidjeti odjeljak 4.8). Većinom su prijavljeni slučajevi izolovanih povećanja vrijednosti ALT i AST, bez istovremenog povećanja vrijednosti alkalne fosfataze ili bilirubina. Pacijenti stariji od 60 godina mogu biti pod povećanim rizikom od pojave blagog (>3X ULN) do ozbiljnog (>8X ULN) povećanja vrijednosti ALT. Pacijenti nosioci HLA-B*57:1 alela imaju povećan rizik od povećanja vrijednosti ALT koja su povezana sa primjenom pazopaniba. Potrebno je pratiti funkciju jetre kod svih pacijenata koji uzimaju pazopanib bez obzira na genotip ili starost (vidjeti odjeljak 5.1).

Serumske testove funkcije jetre treba sprovesti prije započinjanja terapije pazopanibom, a zatim u 3., 5., 7. i 9. nedjelji terapije. Poslije toga funkciju jetre treba kontrolisati u 3. pa u 4. mjesecu terapije, i kada je klinički indikovano. Periodično praćenje treba nastaviti poslije 4 mjeseca terapije.

Vidjeti Tabelu 1 za smjernice modifikovanja doze kod pacijenata sa početnom vrijednošću ukupnog bilirubina  1,5 puta ULN i početnim vrijednostima AST i ALT  2 puta ULN:

Tabela 1: Modifikovanje doze u slučaju hepatotoksičnosti uzrokovane primjenom lijeka

Vrijednost testova jetre	Modifikovanje doze
Povećanje vrijednosti transaminaza između 3 i 8 puta ULN	Nastaviti sa terapijom pazopanibom uz nedjeljno praćenje funkcije jetre, sve dok se nivo transaminaza ne vrati na Gradus 1 ili na početnu vrijednost.
Povećanje vrijednosti transaminaza na >8 puta ULN	Prekinuti primjenu pazopaniba sve dok se nivo transaminaza ne vrati na Gradus 1 ili na početnu vrijednost. Ukoliko se smatra da je potencijalna korist od ponovnog uvođenja terapije pazopanibom veća od rizika za hepatotoksičnost, onda treba primijeniti redukovanu dozu pazopaniba od 400 mg dnevno i svake nedjelje tokom 8 nedjelja mjeriti jetrene enzime u serumu. Ukoliko nakon ponovnog uvođenja pazopaniba dođe do povećanja vrijednosti transaminaza >3 puta ULN, treba trajno prekinuti terapiju pazopanibom.
Povećanje vrijednosti transaminaza na >3 puta ULN udruženo sa povećanjem vrijednosti bilirubina na > 2 puta ULN	Trajno prekinuti terapiju pazopanibom.

Istovremena primjena pazopaniba i simvastatina povećava rizik za porast vrijednosti ALT (vidjeti odjeljak 4.5) i stoga je potreban oprez i pažljivo praćenje pacijenata.

Hipertenzija

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabilježena je pojava hipertenzije, uključujući i novodijagnostikovane simptomatske epizode povišenog krvnog pritiska (hipertenzivne krize). Potrebno je detaljno kontrolisati krvni pritisak prije uvođenja pazopaniba. Kod pacijentata treba pratiti pojavu hipertenzije neposredno nakon započinjanja terapije (ne kasnije od nedjelju dana nakon započinjanja terapije pazopanibom) i to treba često ponavljati da bi se obezbijedila dobra kontrola krvnog pritiska. Povišene vrijednosti krvnog pritiska (sistolni krvni pritisak ≥150 ili dijastolni krvni pritisak ≥100mm Hg) se javljaju vrlo rano tokom terapije (približno 40 % slučajeva se javilo do 9. dana i približno 90% slučajeva se javilo u prvih 18 nedjelja). Potrebno je pratiti krvni pitisak i liječiti ga bez odlaganja primjenom antihipertenzivne terapije i modifikovanjem doze pazopaniba (prekid i ponovno uvođenje redukovanih doza zasnovano na kliničkoj procjeni) (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.8). Primjenu pazopaniba treba trajno prekinuti ukoliko su zabilježene hipertenzivne krize ili ukoliko je prisutna teška hipertenzija koja se odražava i pored antihipertenzivne terapije i redukcije doze pazopaniba.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) / Sindrom posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (RPLS)

Zabilježeni su slučajevi PRES/RPLS koji su bili udruženi sa primjenom pazopaniba. PRES/RPLS se mogu manifestovati glavoboljom, hipertenzijom, epileptičnim napadima, letargijom, konfuzijom, gubitkom vida ili drugim poremećajima vida, neurološkim poremećajima i mogu imati fatalni ishod. Pacijenti kod kojih se razvije PRES/RPLS treba trajno da prekinu terapiju pazopanibom.

Intersticijalna bolest pluća/pneumonitis

Prijavljena je intersticijalna bolest pluća udružena sa primjenom pazopaniba koja može biti fatalna (vidjeti odjeljak 4.8). Potrebno je pratiti pacijente zbog plućnih simptoma koji ukazuju na intersticijalnu bolest pluća/pneumonitis i prekinuti terapiju kod pacijenata kod kojih se razvila intersticijalna bolest pluća ili pneumonitis.

Poremećaj srčane funkcije/srčana insuficijencija

Odnos koristi i rizika primjene pazopaniba treba razmotriti prije započinjanja terapije kod pacijenata sa postojećim poremećajem srčane funkcije. Nijesu ispitivane bezbjednost i farmakokinetika pazopaniba kod pacijenata sa umjerenom do teškom srčanom insuficijencijom niti kod pacijenata kod kojih je ejekciona frakcija lijeve komore (LVEF) niža od referentnih vrijednosti.

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabilježeni su slučajevi poremećaja srčane funkcije, kao što su kongestivna srčana insuficijencija i smanjena ejekciona frakcija lijeve komore (LVEF) (vidjeti odjeljak 4.8). U randomizovanom kliničkom ispitivanju u kome su poređeni pazopanib i sunitinib u terapiji karcinoma bubrežnih ćelija (VEG108844), pacijentima je određivana LVEF na početku ispitivanja i u periodu praćenja. Disfunkcija miokarda se javila kod 13% (47/362) ispitanika u grupi sa pazopanibom u poređenju sa 11% (42/369) pacijenata u grupi sa sutinibom. Kongestivna srčana insuficijencija je primijećena kod 0,5% pacijenata u obje grupe. Kongestivna srčana insuficijencija zabilježena je kod 3 od 240 ispitanika (1%) u VEG110727 kliničkom ispitivanju faze III u terapiji STS. Kod ispitanika kod kojih je rađeno ponovno mjerenje i praćenje LVEF, zabilježeno je smanjenje LVEF kod 11% ispitanika (15/140) u grupi sa pazopanibom u poređenju sa 3 % (1/39) u placebo grupi.

Faktori rizika

Trinaest od 15 ispitanika u grupi sa pazopanibom u ispitivanju STS-a faze III imalo je istovremeno hipertenziju koja je možda pogoršala disfunkciju srca kod rizičnih pacijenata, povećanjem naknadnog opterećenja srca. Devedeset devet % (99%) pacijenata (243/246) uključenih u ispitivanje STS–a faze III, uključujući onih 15 ispitanika, primalo je antracikline. Prethodna terapija antraciklinima može biti faktor rizika za razvoj poremećaja srčane funkcije.

Ishod

Potpuni oporavak imala su četiri od 15 ispitanika (u okviru 5% odstupanja od početnih vrijednosti), a 5 ispitanika imalo je djelimični oporavak (u okviru normalnog raspona, ali >5% ispod početne vrijednosti). Jedan ispitanik se nije oporavio, a za drugih 5 podaci o praćenju nisu bili dostupni.

Zbrinjavanje

Prekid terapije pazopanibom i/ili smanjenje doze treba kombinovati sa terapijom hipertenzije (ukoliko je i dalje prisutna hipertenzija, pogledati upozorenje u vezi hipertenzije u odjeljku iznad) kod pacijenata sa značajnim smanjenjem LVEF, kada je klinički indikovano.

Pacijente treba pažljivo pratiti za slučaj pojave kliničkih znakova ili simptoma kongestivne srčane insuficijencije. Kod pacijenata kod kojih postoji rizik od pojave poremećaja srčane funkcije, preporučuje se procjena LVEF, prije započinjanja terapije, kao i tokom same terapije.

Produženje QT intervala i „Torsade de Pointes“

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom zabilježeni su slučajevi produženja QT intervala i Torsades de pointes (vidjeti odjeljak 4.8). Pazopanib treba uz oprez primjenjivati kod pacijenata sa produženjem QT intervala u istoriji bolesti, kod pacijenata koji uzimaju antiaritmike ili druge ljekove koji mogu produžiti QT interval i kod pacijenata sa već prisutnim srčanim oboljenjem. Prilikom primjene pazopaniba preporučuje se početno i periodično praćenje elektrokardiograma i održavanje nivoa elektrolita (npr. kalcijuma, magnezijuma, kalijuma) u normalnim granicama.

Slučajevi arterijske tromboze

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom zabilježeni su slučajevi infarkta miokarda, ishemije miokarda, ishemijskog moždanog udara i tranzitornog ishemijskog ataka (vidjeti odjeljak 4.8). Zabilježeni su slučajevi sa smrtnim ishodom. Pazopanib treba primjenjivati uz poseban oprez kod pacijenata sa povećanim rizikom od nastanka tromboembolijskih događaja ili sa istorijom trombotičkog događaja. Nije ispitivana primjena pazopaniba kod pacijenata koji su imali ove događaje u prethodnih 6 mjeseci. Odluku o terapiji treba donijeti na osnovu procjene koristi i rizika kod svakog pacijenta pojedinačno.

Venski tromboembolijski događaji

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom zabilježeni su venski tromboembolijski događaji uključujući vensku trombozu i fatalnu plućnu emboliju. Iako zabilježeni i u ispitivanjima RCC-a i STS-a, incidenca je bila veća u populaciji sa STS-om (5%) nego u populaciji sa RCC-om (2%).

Trombotička mikroangiopatija (TMA)

Slučajevi TMA-e zabilježeni su u kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom kao monoterapijom, kao i u kombinaciji sa bevacizumabom i u kombinaciji sa topotekanom (vidjeti odjeljak 4.8). Pacijenti kod kojih se razvila TMA treba trajno da prekinu terapiju pazopanibom. Nakon prekida terapije, primijećeno je povlačenje efekata TMA. Pazopanib nije indikovan za kombinovanu primjenu sa drugim agensima.

Krvarenja

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom zabilježeni su slučajevi krvarenja (vidjeti odjeljak 4.8). Zabilježeni su slučajevi krvarenja sa smrtnim ishodom. Pazopanib nije ispitivan kod pacijenata koji su u prethodnih 6 mjeseci imali hemoptiziju, cerebralno ili klinički značajno gastrointestinalno (GI) krvarenje. Pazopanib treba primijeniti uz poseban oprez kod pacijenata koji su u značajnoj mjeri izloženi riziku od nastanka krvarenja.

Aneurizme i disekcije arterije

Primjena inhibitora VEGF puta kod pacijenata sa hipertenzijom ili bez nje može uticati na stvaranje aneurizmi i/ili disekcije arterije. Prije početka primjene pazopaniba potrebno je pažljivo razmotriti ovaj rizik kod pacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizma u anamnezi.

Gastrointestinalne (GI) perforacije i fistule

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom zabilježeni su slučajevi GI perforacije ili fistula (vidjeti odjeljak 4.8). Zabilježeni su slučajevi perforacije sa smrtnim ishodom. Pazopanib treba uz poseban oprez primijeniti kod pacijenata sa povećanim rizikom od GI perforacija ili fistula.

Zarastanje rana

Nijesu sprovođena formalna ispitivanja o uticaju pazopaniba na zarastanje rana. S obzirom na to da inhibitori faktora rasta vaskularnog endotela (Vascular Endothelia Growth Factor - VEGF) mogu negativno uticati na zarastanje rana, terapiju pazopanibom treba prekinuti najmanje 7 dana prije zakazane hirurške intervencije. Odluku o nastavku terapije pazopanibom nakon hirurške intervencije, treba donijeti na osnovu kliničke procjene normalnog zarastanja rane. Liječenje pazopanibom treba prekinuti kod pacijenata sa dehiscencijom rane.

Hipotireoza

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom zabilježeni su slučajevi hipotireoze (vidjeti odjelajk 4.8). Prije započinjanja terapije pazopanibom preporučuje se početno laboratorijsko određivanje funkcije tireoidne žlijezde, dok pacijenti sa hipotireozom trebaju biti pod uobičajenom terapijom. Sve pacijente, tokom terapije pazopanibom treba pažljivo pratiti zbog pojave znakova i simptoma disfunkcije tireoidne žlijezde. Periodično treba obavljati laboratorijsko praćenje tireoidne funkcije i liječiti je prema standardnoj medicinskoj praksi.

Proteinurija

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom zabilježeni su slučajevi proteinurije. Preporučuje se analiza urina na početku i periodično u toku terapije, kao i praćenje pacijenata zbog eventualnog pogoršanja proteinurije. Terapiju pazopanibom treba prekinuti ukoliko se kod pacijenta javi nefrotski sindrom.

Sindrom lize tumora

Nastanak sindroma lize tumora, uključujući sindrom lize tumora sa smrtnim ishodom, povezan je sa primjenom pazopaniba (vidjeti odjeljak 4.8). Pacijenti sa povećanim rizikom od sindroma lize tumora su oni sa brzorastućim tumorima, visokim tumorskim opterećenjem, poremećajem funkcije bubrega ili dehidratacijom. Preventivne mjere, kao što su liječenje visokih nivoa mokraćne kisjeline i intravenska hidratacija, potrebno je razmotriti prije uvođenja terapije pazopanibom. Pacijente sa rizikom potrebno je pažljivo pratiti i liječiti ako je klinički indikovano.

Pneumotoraks

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom kod uznapredovalog sarkoma mekih tkiva, pojavili su se slučajevi pneumotoraksa (vidjeti odjeljak 4.8). Potrebno je pažljivo pratiti pacijente na terapiji pazopanibom za slučaj pojave znakova i simptoma pneumotoraksa.

Pedijatrijska populacija

Zbog svog mehanizma djelovanja, pazopanib može imati ozbiljne štetne efekte na rast i sazrijevanje organa tokom ranog postnatalnog razvoja kod glodara (vidjeti odjeljak 5.3), pa se ne smije primjenjivati kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 godine.

Infekcije

Prijavljeni su slučajevi ozbiljnih infekcija (sa ili bez neutropenije), u pojedinim slučajevima sa fatalnim ishodom.

Kombinacija sa ostalom sistemskom antineoplastičnom terapijom

Klinička ispitivanja pazopaniba u kombinaciji sa nizom drugih antineoplastičnih terapija (uključujući npr. pemetreksed, lapatinib ili pembrolizumab) su prekinuta ranije usljed zabrinutosti zbog povećane toksičnosti i/ili mortaliteta, pa tako bezbjedne i efikasne doze navedene kombinovane terapije nijesu utvrđene.

Trudnoća

U pretkliničkim studijama na životinjama dokazana je reproduktivna toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3). Ukoliko se pazopanib primjenjuje tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja ostane u drugom stanju tokom primjene pazopaniba, treba joj objasniti potencijalnu štetnost po plod. Ženama koje su u reproduktivnom periodu treba savjetovati da u toku terapije pazopanibom izbjegavaju trudnoću (vidjeti odjeljak 4.6).

Interakcije

Zbog rizika od povećane izloženosti pazopanibu, treba izbjegavati istovremenu terapiju sa jakim inhibitorima CYP3A4, P-glikoproteina (P-gp) ili BCRP proteina (od engl. breast cancer resistance protein) (vidjeti odjeljak 4.5). Potrebno je razmotriti mogućnost istovremenih alternativnih terapija ljekovima koji ne inhibiraju ili imaju minimalni potencijal za inhibiciju CYP3A4, P-gp-a ili BCRP-a.

Istovremenu terapiju pazopaniba sa induktorima CYP3A4 treba izbjegavati zbog rizika od smanjene izloženosti pazopanibu (vidjeti odjeljak 4.5).

Zabilježeni su slučajevi hiperglikemije tokom istovremene primjene pazopaniba sa ketokonazolom.

Obzirom da je pazopanib inhibitor uridin-difosfat-glukuronozil-transferaze (UGT1A1), potreban je poseban oprez pri istovremenoj primjeni supstrata UGT1A1 (npr. irinotekana) (vidjeti odjeljak 4.5).

Tokom terapije pazopanibom treba izbjegavati sok od grejpfruta (vidjeti odjeljak 4.5).

Pomoćne supstance

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po film tableti, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Dejstvo drugih ljekova na pazopanib

In vitro studije su pokazale da je oksidativni metabolizam pazopaniba u mikrozomima humane jetre primarno posredovan CYP3A4, uz manji uticaj CYP1A2 i CYP2C8. Dakle, inhibitori i induktori CYP3A4 mogu izmijeniti metabolizam pazopaniba.

Inhibitori CYP3A4, P-gp-a, BCRP-a

Pazopanib je supstrat za CYP3A4, P-gp i BCRP.

Istovremena primjena pazopaniba (400 mg, jednom dnevno) sa snažnim CYP3A4 i P-gp inhibitorom, ketokonazolom (400 mg, jednom dnevno) tokom 5 uzastopnih dana, dovela je do 66% odnosno 45% povećanja srednje vrijednosti PIK(0-24) i Cmax pazopaniba, respektivno, u odnosu na primjenu samog pazopaniba (400 mg, jednom dnevno, tokom 7 dana). Poređenje farmakokinetičkih parametara pazopaniba, Cmax (opseg srednjih vrijednosti 27,5 do 58,1 mikrograma/ml) i PIK(0-24) (opseg srednjih vrijednosti 48,7 do 1040 mikrograma*h/ml) nakon primjene 800 mg pazopaniba i nakon primjene 400 mg pazopaniba primijenjenog zajedno sa 400 mg ketokonazola (srednja vrijednost Cmax 59,2 mikrograma/ml, srednja vrijednost PIK(0-24) 1300 mikrograma*h/ml) ukazuje na činjenicu da će, u prisustvu snažnog CYP3A4 i P-gp inhbitora redukcija doze pazopaniba na 400 mg, jednom dnevno kod većine pacijenata rezultovati u sistemskoj izloženosti sličnoj onoj, zabilježenoj nakon primjene 800 mg pazopaniba jednom dnevno. Pojedini pacijenti ipak mogu imati sistemsku ekspoziciju pazopanibu veću od one zabilježene nakon primjene 800 mg pazopaniba.

Istovremena primjena pazopaniba sa ostalim snažnim inhibitorima iz porodice CYP3A4 (npr. itrakonazol, klaritromicin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, vorikonazol) može dovesti do povećanja koncentracije pazopaniba. Sok od grejpfruta sadrži inhibitor CYP3A4 i takođe može povećati koncentracije pazopaniba u plazmi.

U poređenju sa samostalnom primjenom 800 mg pazopaniba, istovremena primjena 1500 mg lapatiniba (supstrat i slabi inhibitor CYP3A4 i P-gp-a i potentni inhibitor za BCRP) i 800 mg pazopaniba rezultirala je povećanjem od oko 50% do 60% srednjih vrijednosti PIK (0-24) i Cmax za pazopanib.

Povećanoj izloženosti pazopanibu vjerovatno je doprinijela inhibicija P-gp-a i/ili BCRP-a lapatinibom.

Istovremena primjena pazopaniba sa inhibitorom CYP3A4, P-gp i BCRP, kao što je lapatinib, dovodi do povećanja koncentracija pazopaniba u plazmi. Istovremena primjena sa snažnim inhibitorima P-gp ili BCRP takođe može izmijeniti izloženost i distribucijua pazopaniba, uključujući i distribuciju u centralni nervni sistem (CNS).

Treba izbjegavati istovremenu primjenu pazopaniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (vidjeti odjeljak 4.4). Ukoliko nije dostupna medicinski prihvatljiva alternativna terapijska opcija snažnim CYP3A4 inhibitorima, dozu pazopaniba treba redukovati na 400 mg, jednom dnevno, tokom istovremene primjene sa drugim ljekovima. U navedenom slučaju treba pažljivo pratiti pojavu neželjenih reakcija i ukoliko se jave neželjene reakcije, potrebno je razmotriti dalju redukciju doze.

Kombinovanje pazopaniba sa snažnim inhbitorima P-gp ili BCRP treba izbjegavati, odnosno preporučuje se alternativna kombinovana medikamentna terapija, koja nema nikakav ili ima minimalni potencijal za inhibiciju P-gp ili BCRP-a.

Induktori CYP3A4, P-gp-a, BCRP-a

Induktori CYP3A4, poput rifampicina, mogu smanjiti koncentraciju pazopaniba u plazmi. Istovremena primjena pazopaniba sa snažnim induktorima P-gp-a ili BCRP-a može uticati na izloženost i distribuciju pazopaniba, uključujući i distribuciju u CNS. Preporučuje se alternativna kombinovana medikamentna terapija, koja nema nikakav ili ima minimalan potencijal indukcije enzima ili transportera.

Dejstvo pazopaniba na druge ljekove

U in vitro studijama sa mikrozomima humane jetre, pokazano je da pazopanib inhibira CYP enzime 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2E1. Potencijal indukcije humanog CYP3A4 pokazan je u jednom in vitro humanom PXR ispitivanju („human PXR assay”). U kliničkim farmakološkim ispitivanjima, u kojima je pazopanib primjenjivan u dozi od 800 mg jednom dnevno, pokazano je da, kod pacijenata sa karcinomom, pazopanib nema klinički relevantno dejstvo na farmakokinetiku kofeina (probni supstrat za CYP1A2), varfarina (probni supstrat za CYP2C9) ili omeprazola (probni supstrat za CYP2C19). Nakon peroralne primjene dekstrometorfana (probni supstrat CYP2D6), pazopanib je rezultirao povećanjem prosječne vrijednosti od oko 30% za PIK i Cmax za midazolam (probni supstrat CYP3A4) i povećanje od 33% do 64% odnosa koncentracija dekstrometorfana i dekstrofana u urinu. Istovremena primjena 800 mg pazopaniba jednom dnevno i 80 mg/m2 paklitaksela (supstrat CYP3A4 i CYP2C8) jednom nedeljno rezultirala je prosječnim povećanjem PIK za paklitaksel od 26% i Cmax za paklitaksel od 31%.

Na osnovu vrijednosti IC50 in vitro i Cmax in vivo u plazmi , metaboliti pazopaniba GSK1268992 i GSK1268997 mogu doprinijeti ukupnom inhibitornom dejstvu pazopaniba na BCRP. Osim toga, ne može se isključiti inhibicija BCRP-a i P-gpa pazopanibom u gastrointestinalnom traktu. Potreban je oprez kada se pazopanib primjenjuje istovremeno sa drugim oralnim supstratima BCRP i P-gp.

In vitro, pazopanib je inhibirao humani organski anjonski transportni polipeptid (OATP1B1). Ne može se isključiti mogućnost uticaja pazopaniba na farmakokinetiku supstrata OATP1B1 (npr. statini, vidjeti niže „Efekat istovremene primjene pazopaniba i simvastatina“).

In vitro ispitivanja su pokazala da je pazopanib inhibitor enzima uridin difosfoglukuronil transferaze 1A1 (UGT1A1). Aktivni metabolit irinotekana, SN-38, je supstrat za OATP1B1 i UGT1A1. Istovremena primjena pazopaniba 400 mg jednom dnevno sa cetuksimabom 250 mg/m2 i irinotekanom 150 mg/m2 dovela je do povećanja sistemske izloženosti SN-38 za približno 20%. Pazopanib može imati veći uticaj na dispoziciju SN-38 kod ispitanika sa UGT1A1*28 polimorfizmom u odnosu na ispitanike sa divljim tipom alela. Ipak, UGT1A1 genotip nije uvijek adekvatan prognostički faktor za uticaj pazopaniba na distribuciju SN-38. Potreban je oprez kada se pazopanib primjenjuje istovremeno sa supstratima UGT1A1.

Efekat istovremene primjene pazopaniba i simvastatina

Istovremena primjena pazopaniba i simvastatina povećava vjerovatnoću porasta ALT-a. Rezultati dobijeni meta analizom zbirnih podataka iz različitih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom pokazuju da je ALT >3 puta ULN zabilježen kod 126/895 (14%) pacijenata koji nijesu koristili statine, u poređenju sa 11/41 (27%) pacijenata koji su istovremeno koristili simvastatin (p=0,038). Ukoliko se kod pacijenta koji je na istovremenoj terapiji simvastatinom javi porast ALT, treba pratiti smjernice za primjenu pazopaniba i prekinuti terapiju simvastatinom (vidjeti odjeljak 4.4). Takođe, istovremenu primjenu pazopaniba i drugih statina treba oprezno razmotriti zbog nepostojanja dovoljno podataka na osnovu kojih bi se mogao utvrditi uticaj njihove primjene na nivo ALT. Ne može se isključiti mogućnost uticaja pazopaniba na farmakokinetiku ostalih statina (atorvastatin, fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin).

Uticaj hrane na pazopanib

Primjena pazopaniba uz obrok sa visokim ili niskim sadržajem masti, dovodi do povećanja PIK i Cmax za približno 2 puta. Dakle, pazopanib treba primjenjivati najmanje jedan sat prije ili dva sata poslije obroka.

Ljekovi koji povećavaju pH želuca

Istovremena primjena pazopaniba sa esomeprazolom smanjuje bioraspoloživost pazopaniba za približno 40% (PIK i Cmax) tako da istovremenu primjenu pazopaniba sa ljekovima koji povećavaju pH u želucu treba izbjegavati. Ukoliko je neophodno istovremeno sa pazopanibom uzimati inhibitore protonske pumpe (PPI), preporučuje se uzeti pazopanib bez hrane, jednom dnevno, uveče, istovremeno sa PPI. Ukoliko je neophodno istovremeno sa pazopanibom uzimati antagonistu H2-receptora, pazopanib treba uzeti bez hrane, najmanje 2 sata prije ili najmanje 10 sati nakon primjene doze antagoniste H2-receptora. Pazopanib treba primijeniti najmanje 1 sat prije ili 2 sata poslije primjene kratkodjelujućih antacida. Preporuke o načinu primjene pazopaniba istovremeno sa PPI i antagonistima H2-receptora zasnivaju se na fiziološkim razmatranjima.

Plodnost

Studije na životinjama ukazuju da terapija pazopanibom može da utiče na plodnost mužjaka i ženki (vidjeti odjeljak 5.3).

Trudnoća/ Kontracepcija kod muškaraca i žena

Nema odgovarajućih podataka o primjeni pazopaniba kod trudnica. U studijama na životinjama pokazana je reproduktivna toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3). Nije poznat potencijalni rizik za ljude.

Pazopanib se ne bi smio primjenjivati tokom trudnoće, osim ukoliko kliničko stanje žene ne zahtijeva terapiju pazopanibom. Ukoliko se pazopanib koristi u toku trudnoće ili ukoliko pacijentkinja zatrudni u toku terapije pazopanibom, treba joj objasniti potencijalnu opasnost po plod.

Ženama u reproduktivnom periodu treba savjetovati da tokom i najmanje 2 nedjelje nakon liječenja pazopanibom koriste odgovarajuće kontraceptivne metode i izbjegavaju trudnoću.

Muškarci (uključujući one kojima je urađena vazektomija) moraju da koriste kondome tokom odnosa dok su na terapiji pazopanibom i najmanje 2 nedjelje nakon posljednje doze pazopaniba kako bi se izbjegla moguća izloženost lijeku partnerki koje su trudne ili su u reproduktivnom periodu.

Dojenje

Nije utvrđeno da li je bezbjedno koristiti pazopanib tokom perioda dojenja. Nije poznato da li se pazopanib izlučuje u humano majčino mlijeko. Na osnovu ispitivanja na životinjama, nema podataka o izlučivanju pazopaniba u životinjsko mlijeko. Ne može se isključiti rizik po odojče. U toku terapije pazopanibom treba prekinuti dojenje.

Pazopanib Teva ne utiče ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Iz farmakologije pazopaniba ne mogu se predvidjeti štetna dejstva na takve aktivnosti. Pri razmatranju sposobnosti pacijenta za obavljanje aktivnosti koje zahtijevaju mogućnost rasuđivanja kao i motoričke i kognitivne vještine, treba imati na umu klinički status pacijenta i profil neželjenih dejstava pazopaniba. Ukoliko pacijenti osjećaju vrtoglavicu, umor ili malaksalost, treba da izbjegavaju upravljanje motornim vozilom ili rukovanje mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Zbirni podaci iz registracionog kliničkog ispitivanja RCC (VEG105192, n=290), produžetka kliničkog ispitivanja (VEG107769, n=71), pratećeg kliničkog ispitivanja faze II (VEG102616, n=225) i randomizovanog ispitivanja neinferiornosti, otvorenog dizajna, sa paralelnim grupama, faze III (VEG108844, n=557) su procjenjivani u smislu ukupne bezbjednosti i podnošljivosti pazopaniba (ukupan n=1149) kod ispitanika sa karcinomom bubrežnih ćelija (vidjeti odjeljak 5.1).

Zbirni podaci iz registracionog STS ispitivanja (VEG110727, n=369) i dodatni podaci iz ispitivanja faze II (VEG20002, n=142) procijenjeni su prilikom sveobuhvatne procjene bezbjednosti i podnošljivosti pazopaniba (ukupna populacija za procjenu bezbjednosti n=382) kod ispitanika sa STS (vidjeti odjeljak 5.1)

Najvažnije ozbiljne neželjene reakcije identifikovane u RCC i STS kliničkim ispitivanjima bile su: tranzitorni ishemijski atak, ishemijski moždani udar, ishemija miokarda, infarkt miokarda i infarkt mozga, poremećaj srčane funkcije, gastrointestinalna perforacija i fistula, produženje QT intervala, Torsades de pointes kao i pulmonalno, gastrointestinalno i cerebralno krvarenje, s tim da su sve neželjene reakcije prijavljene kod < 1% liječenih pacijenata. Ostala, važna, ozbiljna neželjena dejstva identifikovana u STS kliničkim ispitivanjima uključivala su venske tromboebolijske događaje, disfunkciju lijeve komore i pneumotoraks.

Fatalni događaji za koje se smatralo da mogu biti povezani sa pazopanibom obuhvatali su gastrointestinalno krvarenje, pulmonalno krvarenje/hemoptizu, poremećaj funkcije jetre, perforaciju crijeva i ishemijski moždani udar.

Najčešće neželjene reakcije (koje su se javile kod najmanje 10% pacijenata) bilo kog stepena u RCC i STS kliničkim ispitivanjima obuhvatale su: dijareju, promjenu boje kose, hipopigmentaciju kože, eksfolijativni osip, hipertenziju, mučninu, glavobolju, umor, anoreksiju, povraćanje, disgeuziju, stomatitis, smanjenje tjelesne težine, bol, povišen nivo alanin aminotransferaze i povišen nivo aspartat aminotransferaze.

Neželjene reakcije, svih stepena, koje su prijavljene kod ispitanika sa RCC-om i STS-om tokom postmarketinškog perioda, su niže navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sistema, učestalosti i gradusu težine. Klasifikacija učestalosti je izvršena na sljedeći način: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); veoma rijetko (<1/10 000); i nepoznate (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).

Kategorije su definisane prema apsolutnoj učestalosti javljanja na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja. Procjenjivani su postmarketinški podaci o bezbjednosti i podnošljivosti iz svih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom i iz spontanih prijava. Neželjene reakcije sa istom učestalošću u okviru svake klase sistema organa navedene su po opadajućoj ozbiljnosti.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabela 2: Neželjene reakcije u vezi sa terapijom, prijavljene u RCC kliničkim ispitivanjima (n=1149) ili tokom postmarketinškog perioda

Klasa sistema organa	Učestalost (svi gradusi)	Neželjene reakcije	Svi gradusin (%)	Gradus 3n (%)	Gradus 4n (%)
Infekcije i infestacije	Često	infekcije (sa ili bez neutropenije)†	nepoznato	nepoznato	nepoznato
	Povremeno	gingivalne infekcije	1 (<1%)	0	0
		infektivni peritonitis	1 (<1%)	0	0
Maligne i benigne neoplazme (uključujući ciste i polipe)	Povremeno	bol uzrokovan tumorom	1 (<1%)	1 (<1%)	0
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema	Često	trombocitopenija	80 (7%)	10 (<1%)	5 (<1%)
		neutropenija	79 (7%)	20 (2%)	4 (<1%)
		leukopenija	63 (5%)	5 (<1%)	0
	Povremeno	policitemija	6 (0,03%)	1	0
	Rijetko	trombotička mikroangiopatija (uključujući trombotičku trombocitopenijsku purpuru i hemolitičko uremijski sindrom) †	nepoznato	nepoznato	nepoznato
Endokrinološki poremećaji	Često	hipotireoidizam	83 (7%)	1 (<1%)	0
Poremećaji metabolizma i ishrane	Veoma često	smanjen apetite	317 (28%)	14 (1%)	0
	Često	hipofosfatemija	21 (2%)	7 (<1%)	0
		dehidracija	16 (1%)	5 (<1%)	0
	Povremeno	hipomagnezijemija	10 (<1%)	0	0
	Nepoznato	sindrom lize tumora*	nepoznato	nepoznato	nepoznato
Psihijatrijski poremećaji	Često	nesanica	30 (3%)	0	0
Poremećaji nervnog sistema	Veoma često	disgeuzijac	254 (22%)	1 (<1%)	0
		glavobolja	122 (11%)	11 (<1%)	0
	Često	vrtoglavica	55 (5%)	3 (<1%)	1 (<1%)
		letargija	30 (3%)	3 (<1%)	0
		parestezija	20 (2%)	2 (<1%)	0
		periferna senzorna neuropatija	17 (1%)	0	0
	Povremeno	hipoestezija	8 (<1%)	0	0
		tranzitorni ishemijski atak	7 (<1%)	4 (<1%)	0
		somnolencija	3 (<1%)	1 (<1%)	0
		cerebrovaskularni događaj	2 (<1%)	1 (<1%)	1 (<1%)
		ishemijski moždani udar	2 (<1%)	0	1 (<1%)
	Rijetko	posteriorna reverzibilna encefalopatija / sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije†	nepoznato	nepoznato	nepoznato
Poremećaji na nivou oka	Često	zamućenje vida	19 (2%)	1 (<1%)	0
	Povremeno	ablacija retine †	1 (<1%)	1 (<1%)	0
		rascjep retine †	1 (<1%)	1 (<1%)	0
		promjena boje trepavica	4 (<1%)	0	0
Kardiološki poremećaji	Povremeno	bradikardija	6 (<1%)	0	0
		infarkt miokarda	5 (<1%)	1 (<1%)	4 (<1%)
		poremećaj srčane funkcijef	4 (<1%)	1 (<1%)	0
		ishemija miokarda	3 (<1%)	1 (<1%)	0
Vaskularni poremećaji	Veoma često	hipertenzija	473 (41%)	115 (10%)	(<1%)
	Često	valunzi	16 (1%)	0	0
		venski tromboembolijski događajg	13 (1%)	6 (<1%)	7 (<1%)
		crvenilo uz osjećaj vrućine	12 (1%)	0	0
	Povremeno	hipertenzivna kriza	6 (<1%)	0	2 (<1%)
		krvarenje	1 (<1%)	0	0
	Rijetko	aneurizme i disekcije arterije	nepoznato	nepoznato	nepoznato
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Često	epistaksa	50 (4%)	1 (<1%)	0
		disfonija	48 (4%)	0	0
		dispneja	42 (4%)	8 (<1%)	1 (<1%)
		hemoptiza	15 (1%)	1 (<1%)	0
	Povremeno	rinoreja	8 (<1%)	0	0
		plućna hemoragija	2 (<1%)	0	0
		pneumotoraks	1 (<1%)	0	0
	Rijetko	intersticijalna bolest pluća/pneumonitis†	nepoznato	nepoznato	nepoznato
Gastrointestinalni poremećaji	Veoma često	dijareja	614 (53%)	65 (6%)	2 (<1%)
		mučnina	386 (34%)	14 (1%)	0
		povraćanje	225 (20%)	18 (2%)	1 (<1%)
		bol u abdomenua	139 (12%)	15 (1%)	0
	Često	stomatitis	96 (8%)	4 (<1%)	0
		dispepsija	83 (7%)	2 (<1%)	0
		flatulencija	43 (4%)	0	0
		distenzija abdomena	36 (3%)	2 (<1%)	0
		ulceracije u ustima	28 (2%)	3 (<1%)	0
		suva usta	27 (2%)	0	0
	Povremeno	pankreatitis	8 (<1%)	4 (<1%)	0
		rektalno krvarenje	8 (<1%)	2 (<1%)	0
		hematohezija	6 (<1%)	0	0
		gastrointestinalno krvarenje	4 (<1%)	2 (<1%)	0
		melena	4 (<1%)	1 (<1%)	0
		pojačana peristaltika crijeva	3 (<1%)	0	0
		analno krvarenje	2 (<1%)	0	0
		perforacija debelog crijeva	2 (<1%)	1 (<1%)	0
		krvarenje u usnoj šupljini	2 (<1%)	0	0
		krvarenje iz gornjeg gastrointestinalnog trakta	2 (<1%)	1 (<1%)	0
		enterokutana fistula	1 (<1%)	0	0
		hematemeza	1 (<1%)	0	0
		hemoroidalno krvarenje	1 (<1%)	0	0
		perforacija ileusa	1 (<1%)	0	1 (<1%)
		ezofagealna hemoragija	1 (<1%)	0	0
		retroperitonealno krvarenje	1 (<1%)	0	0
Hepatobilijarni poremećaji	Često	hiperbilirubinemija	38 (3%)	2 (<1%)	1 (<1%)
		poremećaj funkcije jetre	29 (3%)	13 (1%)	2 (<1%)
		hepatotoksičnost	18 (2%)	11(<1%)	2 (<1%)
	Povremeno	žutica	3 (<1%)	1 (<1%)	0
		lezija jetre uzrokovana ljekovima	2 (<1%)	2 (<1%)	0
		insuficijencija jetre†	1 (<1%)	0	1 (<1%)
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva	Veoma često	promjena boje kose	404 (35%)	1 (<1%)	0
		sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije	206 (18%)	39 (3%)	0
		alopecija	130 (11%)	0	0
		osip	129 (11%)	7 (<1%)	0
	Često	hipopigmentacija kože	52 (5%)	0	0
		suva koža	50 (4%)	0	0
		pruritus	29 (3%)	0	0
		eritem	25 (2%)	0	0
		depigmentacija kože	20 (2%)	0	0
		hiperhidroza	17 (1%)	0	0
	Povremeno	poremećaji noktiju	11 (<1%)	0	0
		ljuštenje kože	10 (<1%)	0	0
		fotosenzitivna reakcija	7 (<1%)	0	0
		eritematozni osip	6 (<1%)	0	0
		poremećaji kože	5 (<1%)	0	0
		makulozni osip	4 (<1%)	0	0
		pruritički osip	3 (<1%)	0	0
		vezikularni osip	3 (<1%)	0	0
		generalizirani svrab	2 (<1%)	1 (<1%)	0
		generalizirani osip	2 (<1%)	0	0
		papulozni osip	2 (<1%)	0	0
		plantarni eritem	1 (<1%)	0	0
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva	Često	artralgija	48 (4%)	8 (<1%)	0
		mijalgija	35 (3%)	2 (<1%)	0
		grčevi mišića	25 (2%)	0	0
	Povremeno	bolovi u mišićno -koštanom sistemu	9 (<1%)	1 (<1%)	0
Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema	Veoma često	proteinurija	135 (12%)	32 (3%)	0
	Povremeno	krvarenje iz urinarnog trakta	1 (<1%)	0	0
Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki	Povremeno	menoragija	3 (<1%)	0	0
		vaginalno krvarenje	3 (<1%)	0	0
		metroragija	1 (<1%)	0	0
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Veoma često	umor	415 (36%)	65 (6%)	1 (<1%)
	Često	Zapaljenje sluznice	86 (7%)	5 (<1%)	0
		astenija	82 (7%)	20 (2%)	1 (<1%)
		edemb	72 (6%)	1 (<1%)	0
		bol u grudnom košu	18 (2%)	2 (<1%)	0
	Povremeno	drhtavica	4 (<1%)	0	0
		Poremećaji sluznica	1 (<1%)	0	0
Laboratorijska ispitivanja	Veoma često	povišena alanin aminotransferaza	246 (21%)	84 (7%)	14 (1%)
		povišena aspartat aminotransferaza	211 (18%)	51 (4%)	10 (<1%)
	Često	gubitak tjelesne težine	96 (8%)	7 (<1%)	0
		povišen nivo bilirubina u krvi	61 (5%)	6 (<1%)	1 (<1%)
		povišen nivo kreatinina u krvi	55 (5%)	3 (<1%)	0
		povišen nivo lipaze	51 (4%)	21 (2%)	7 (<1%)
		snižen broj bijelih krvnih ćelijad	51 (4%)	3 (<1%)	0
		povišen nivo TSH u krvi	36 (3%)	0	0
		povišen nivo amilaze	35 (3%)	7 (<1%)	0
		povišen nivo gamaglutamiltransferaze	31 (3%)	9 (<1%)	4 (<1%)
		povišeni krvni pritisak	15 (1%)	2 (<1%)	0
		povišena urea u krvi	12 (1%)	1 (<1%)	0
		abnormalni rezultati testova funkcije jetre	12 (1%)	6 (<1%)	1 (<1%)
	Povremeno	povišeni nivoi enzima jetre	11 (<1%)	4 (<1%)	3 (<1%)
		snižen nivo glukoze u krvi	7 (<1%)	0	1 (<1%)
		produžen QT interval na elektrokardiogramu	7 (<1%)	2 (<1%)	0
		povišene transaminaze	7 (<1%)	1 (<1%)	0
		abnormalni rezultati testa funkcije tiroidne žlijezde	3 (<1%)	0	0
		povišen dijastolni krvni pritisak	2 (<1%)	0	0
		povišen sistolni krvni pritisak	1 (<1%)	0	0
† Neželjene reakcije prijavljene tokom postmarketinškog praćenja koje se mogu dovesti u vezu sa terapijom (spontane prijave i ozbiljne neželjene reakcije iz svih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom)

Neutropenija, trombocitopenija i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije češće su primijećeni kod pacijenata porijeklom iz istočne Azije.

Tabela 3: Neželjene reakcije u vezi sa terapijom, prijavljene u STS kliničkim ispitivanjima (n=382) ili tokom postmarketinškog praćenja

Klasa sistema organa	Učestalost (svi gradusi)	Neželjene reakcije	Svi gradusin (%)	Gradus 3n (%)	Gradus 4n (%)
Infekcije i infestacije	Često	gingivalne infekcije	4 (1%)	0	0
Maligne i benigne neoplazme (uključujući ciste i polipe)	Veoma često	bol uzrokovan tumorom	121 (32%)	32 (8%)	0
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistemaf	Veoma često	leukopenija	106 (44%)	3 (1%)	0
		trombocitopenija	86 (36%)	7 (3%)	2 (<1%)
		neutropenija	79 (33%)	10 (4%)	0
	Povremeno	trombotička mikroangiopatija (uključujući trombocitopeničnu purpuru i hemolitički uremični sindrom)	1 (<1%)	1 (<1%)	0
Endokrinološki poremećaji	Često	hipotiroidizam	18 (5%)	0	0
Poremećaji metabolizma i ishrane	Veoma često	smanjen apetit	108 (28%)	12 (3%)	0
		hipoalbuminemijaf	81 (34%)	2 (<1%)	0
	Često	dehidracija	4 (1%)	2 (1%)	0
	Povremeno	hipomagnezijemija	1 (<1%)	0	0
	Nepoznato	sindrom lize tumora*	nepoznato	nepoznato	nepoznato
Psihijatrijski poremećaji	Često	nesanica	5 (1%)	1 (<1%)	0
Poremećaji nervnog sistema	Veoma često	disgeuzijac	79 (21%)	0	0
		glavobolja	54 (14%)	2 (<1%)	0
	Često	periferna senzorna neuropatija	30 (8%)	1 (<1%)	0
		vrtoglavica	15 (4%)	0	0
	Povremeno	somnolencija	3 (<1%)	0	0
		parestezija	1 (<1%)	0	0
		moždani udar	1 (<1%)	0	1 (<1%)
Poremećaji na nivou oka	Često	zamućenje vida	15 (4%)	0	0
Kardiološki poremećaji	Često	poremećaj srčane funkcijeg	21 (5%)	3 (<1%)	1 (<1%)
		disfunkcija lijeve komore	13 (3%)	3 (<1%)	0
		bradikardija	4 (1%)	0	0
	Povremeno	infarkt miokarda	1 (<1%)	0	0
Vaskularni poremećaji	Veoma često	hipertenzija	152 (40%)	26 (7%)	0
	Često	venski tromboembolijski događajd	13 (3%)	4 (1%)	5 (1%)
		valunzi	12 (3%)	0	0
		crvenilo uz osjećaj vrućine	4 (1%)	0	0
	Povremeno	krvarenje	2 (<1%)	1 (<1%)	0
	Rijetko	aneurizme i disekcije arterije	nepoznato	nepoznato	nepoznato
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Često	epistaksa	22 (6%)	0	0
		disfonija	20 (5%)	0	0
		dispneja	14 (4%)	3 (<1%)	0
		kašalj	12 (3%)	0	0
		pneumotoraks	7 (2%)	2 (<1%)	1 (<1%)
		štucanje	4 (1%)	0	0
		plućna hemoragija	4 (1%)	1 (<1%)	0
	Povremeno	bol u ždrijelu	3 (<1%)	0	0
		bronhijalna hemoragija	2 (<1%)	0	0
		rinoreja	1 (<1%)	0	0
		hemoptizija	1 (<1%)	0	0
	Rijetko	intersticijalna bolest pluća/pneumonitis†	nepoznato	nepoznato	nepoznato
Gastrointestinalni poremećaji	Veoma često	dijareja	174 (46%)	17 (4%)	0
		mučnina	167 (44%)	8 (2%)	0
		povraćanje	96 (25%)	7 (2%)	0
		bol u abdomenua	55 (14%)	4 (1%)	0
		stomatitis	41 (11%)	1 (<1%)	0
	Često	abdominalna distenzija	16 (4%)	2 (1%)	0
		suva usta	14 (4%)	0	0
		dispepsija	12 (3%)	0	0
		krvarenje u ustima	5 (1%)	0	0
		flatulencija	5 (1%)	0	0
		analno krvarenje	4 (1%)	0	0
	Povremeno	gastrointestinalno krvarenje	2 (<1%)	0	0
		rektalno krvarenje	2 (<1%)	0	0
		enterokutane fistule	1 (<1%)	1 (<1%)	0
		krvarenje u želucu	1 (<1%)	0	0
		melena	2 (<1%)	0	0
		krvarenje iz jednjaka	1 (<1%)	0	1 (<1%)
		peritonitis	1 (<1%)	0	0
		retroperitonealno krvarenje	1 (<1%)	0	0
		krvarenje iz gornjeg dijela probavnog sistema	1 (<1%)	1 (<1%)	0
		perforacija ileusa	1 (<1%)	0	1 (<1%)
Hepatobilijarni poremećaji	Povremeno	poremećaj funkcije jetre	2 (<1%)	0	1 (<1%)
	Nepoznato	insuficijencija jetre*	nepoznato	nepoznato	nepoznato
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva	Veoma često	promjena boje kose	93 (24%)	0	0
		hipopigmentacija kože	80 (21%)	0	0
		osip sa ljuštenjem	52 (14%)	2 (<1%)	0
	Često	alopecija	30 (8%)	0	0
		poremećaj kožec	26 (7%)	4 (1%)	0
		suva koža	21 (5%)	0	0
		hiperhidroza	18 (5%)	0	0
		poremećaji noktiju	13 (3%)	0	0
		svrab	11 (3%)	0	0
		eritem	4 (1%)	0	0
	Povremeno	kožni ulkus	3 (<1%)	1 (<1%)	0
		osip	1 (<1%)	0	0
		papulozni osip	1 (<1%)	0	0
		fotosenzitivna reakcija	1 (<1%)	0	0
		sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije	2 (<1%)	0	0
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva	Često	mišićno-koštana bol	35 (9%)	2 (<1%)	0
		mijalgija	28 (7%)	2 (<1%)	0
		mišićni grčevi	8 (2%)	0	0
	Povremeno	artralgija	2 (<1%)	0	0
Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema	Povremeno	proteinurija	2 (<1%)	0	0
Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki	Povremeno	vaginalno krvarenje	3 (<1%)	0	0
		menoragija	1 (<1%)	0	0
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Veoma često	umor	178 (47%)	34 (9%)	1 (<1%)
	Često	edemb	18 (5%)	1 (<1%)	0
		bol u grudnom košu	12 (3%)	4 (1%)	0
		drhtavica	10 (3%)	0	0
	Povremeno	zapaljenje mukozee	1 (<1%)	0	0
		astenija	1 (<1%)	0	0
Laboratorijska ispitivanjah	Veoma često	gubitak tjelesne težine	86 (23%)	5 (1%)	0
	Često	neuobičajen nalaz pri pregledu uha, grla i nosae	29 (8%)	4 (1%)	0
		povišena alanin aminotransferaza	8 (2%)	4 (1%)	2 (<1%)
		neubičajene vrijednosti holesterola u krvi	6 (2%)	0	0
		povišena aspartat aminotransferaza	5 (1%)	2 (<1%)	2 (<1%)
		povišena gama glutamiltransferaza	4 (1%)	0	3 (<1%)
	Povremeno	povišen nivo bilirubina u krvi	2 (<1%)	0	0
		aspartat aminotransferaza	2 (<1%)	0	2 (<1%)
		alanin aminotransferaza	1 (<1%)	0	1 (<1%)
		smanjenje broja trombocita	1 (<1%)	0	1 (<1%)
		produžen QT interval na elektrokardiogramu	2 (<1%)	1 (<1%)	0
† Neželjene reakcije prijavljene tokom postmarketinškog praćenja koje se mogu dovesti u vezu sa terapijom (spontane prijave i ozbiljne neželjene reakcije iz svih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom

Neutropenija, trombocitopenija i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije češće su primijećeni kod pacijenata porijeklom iz istočne Azije.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata bio je sličan onom prijavljenom sa pazopanibom kod odraslih u odobrenim indikacijama na osnovu podataka 44 pedijatrijska pacijenta iz ispitivanja faze I ADVL0815 i 57 pedijatrijskih pacijenata iz ispitivanja faze II PZP034X2203 (vidjeti odjeljak 5.1).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

U kliničkim ispitivanjima su se procjenjivale doze pazopaniba do 2000 mg. Umor Gradusa 3 (toksičnost koja ograničava dozu) primijećen je kod 1 od 3 pacijenata koji su primali dozu od 2000 mg dnevno, a hipertenzija Gradusa 3 kod 1 od 3 pacijenata koji su primali dozu od 1000 mg dnevno.

Za predoziranje pazopanibom ne postoji specifični antidot, a liječenje predoziranja treba da se sastoji od opštih suportivnih mjera.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični ljekovi, inhibitori protein kinaze, ostali inhibitori protein kinaze

ATC kod: L01EX03

Mehanizam dejstva

Pazopanib, namijenjen za oralnu primjenu, je snažan višestruki inhibitor tirozin kinaze receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGFR)-1, -2 i -3; receptora trombocitnog faktora rasta (PDGFR)-α i -β i receptora faktora matičnih ćelija (c-KIT), sa vrijednostima IC50 od 10, 30, 47, 71, 84 odnosno 74 nM. Pazopanib je u pretkliničkim eksperimentima u ćelijama vršio dozno-zavisnu inhibiciju autofosforilacije indukovane ligandom VEGFR-2, c-KIT i PDGFR-β receptora. In vivo, pazopanib je u plućima miševa inhibirao VEGF-indukovanu VEGFR-2 fosforilaciju, angiogenezu u različitim životinjskim modelima i rast multiplih humanih tumorskih ksenograftova u miševa.

Farmakogenomika

Meta analizom farmakogenetskih podataka iz 31 kliničke studije pazopaniba primijenjenog kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim ljekovima, ALT >5 x ULN – gornje granice referentne vrijednosti (NCI CTC Gradus 3) primijećeno je kod 19% nosilaca alela HLA-B*57:01 i kod 10% ispitanika koji nijesu nosioci ovog alela. U ovom skupu podataka 133/2235 (6%) pacijenta su nosioci HLA-B*57:01 alela (vidjeti odjeljak 4.4).

Klinička ispitivanja

Karcinom bubrega (RCC)

Bezbjednost i efikasnost pazopaniba kod RCC ocjenjivane su u randomizovanom, dvostruko slijepom, placebo kontrolisanom multicentričnom kliničkom ispitivanju. Pacijenti (N=435) sa lokalno uznapredovalim i/ili metastatskim karcinomom bubrežnih ćelija su randomizovani da primaju 800 mg pazopaniba jednom dnevno ili placebo. Primarni cilj kliničkog ispitivanja bila je procjena i upoređivanje dvije terapijske grupe u smislu preživljavanja bez progresije bolesti (PFS od engl. progression-free survival), a glavni sekundarni cilj je ukupno preživljavanje (OS engl. overall survival). Ostali ciljevi bili su procjena ukupne stope odgovora i trajanje odgovora.

Od ukupno 435 pacijenata u ovom kliničkom ispitivanju, 233 pacijenta nije prethodno dobijalo terapiju, a 202 su bili pacijenti druge linije, koji su prethodno primili terapiju na bazi IL-2 ili INFα. Performans status (ECOG) je bio sličan u grupi sa pazopanibom i u grupi sa placebom (ECOG 0: 42 % prema 41 %, ECOG 1: 58 % prema 59 %). Većina pacijenata imala je ili povoljne (39%) ili srednje (54%) prognostičke faktore prema skali MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre) / Motzer.

Svi pacijenti su imali histologiju svijetlih ćelija (clear cell) ili predominantno histologiju svijetlih ćelija. Približno polovina svih pacijenata je imala bolest koja je zahvatila tri ili više organa, a većina pacijenata je na početku ispitivanja imala metastaze, lokalizovane na plućima (74%) i/ili limfnim čvorovima (54%).

Sličan procenat pacijenata u svakoj terapijskoj grupi, prethodno nije primao terapiju ili je prethodno liječen citokinima (53% i 47% u grupi koja je primala pazopanib, 54% i 46% u grupi koja je primala placebo). Većina pacijenata (75%) iz podgrupe pacijenata prethodno liječenih citokinima, primala je terapiju na bazi interferona.

Sličan procenat pacijenata u svakoj grupi prethodno je imao nefrektomiju (89% u grupi sa pazopanibom i 88% u grupi sa placebom) i/ili prethodnu radioterapiju (22% u grupi sa pazopanibom i 15% u grupi sa placebom).

Primarna analiza primarnog cilja PFS zasnovana je na procjeni oboljenja na osnovu nezavisne radiološke analize u ukupnoj populaciji ispitanika (pacijenti koji nijesu primali terapiju i pacijenti prethodno liječeni citokinima).

Tabela 4: Ukupni rezultati efikasnosti kod RCC na osnovu nezavisne ocjene (VEG105192)

Mjera ishoda / Ispitivana populacija	Pazopanib	Placebo	HR (95% CI)	P vrijednost
PFS	N = 290	N = 145	0,46 (0,34; 0,62)	<0,0000001
Stopa odgovora	N = 290	N = 145	–	<0,001
HR = stopa rizika; ITT = namjera liječenja; PFS = preživljenje bez progresije. * - populacija bez ranije terapije i populacija liječena citokinima

Slika 1: Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na osnovu nezavisne ocjene za ukupnu populaciju (populacija koja prethodno nije primala terapiju i populacija prethodno liječena citokinima) (VEG105192)

osa x; mjeseci, osa y; udio bez progresije, pazopanib —―— (N = 290) medijana 9,2 mjeseca;

placebo -------- (N = 145) medijana 4,2 mjeseca; stopa rizika = 0,46; 95% CI (0,34; 0,62); P <0,0000001

Slika 2: Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na osnovu nezavisne ocjene za populaciju koja prethodno nije primala terapiju. (VEG105192)

osa x; mjeseci, osa y; udio bez progresije, pazopanib —―— (N = 155) medijana 11,1 mjeseci;

placebo -------- (N = 78) medijana 2,8 mjeseci; stopa rizika = 0,40; 95% CI (0,27; 0,60); P <0,0000001

Slika 3: Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na osnovu nezavisne ocjene za populaciju koja je prethodno liječena citokinima. (VEG105192)

osa x; mjeseci, osa y; udio bez progresije, pazopanib —―— (N = 135) medijana 7,4 mjeseca;

placebo -------- (N = 67) medijana 4,2 mjeseca; stopa rizika = 0,54; 95% CI (0,35; 0,84), P <0,001

Kod pacijenata koji su reagovali na terapiju, medijana vremena do postizanja odgovora iznosila je 11,9 nedjelja, a medijana trajanja odgovora prema nezavisnoj analizi iznosila je 58,7 nedjelja (VEG105192).

Medijana ukupnog preživljavanja prema protokolom definisanoj završnoj analizi preživljavanja bila je 22,9 mjeseci i 20,5 mjeseci [HR = 0,91 (95% CI: 0,71, 1,16; p = 0,224)] kod pacijenata randomizovanih u pazopanib i placebo grupu, respektivno. Postoji mogućnost postojanja pristrasnosti u rezultatima ukupnog preživljavanja, jer je 54% pacijenata iz placebo grupe primilo pazopanib u nastavku ispitivanja nakon kojim se pratila progresija bolesti. 66% pacijenata na placebu primilo je narednu liniju terapije po završetku ispitivanja, u poređenju sa 30% pacijenata na pazopanibu.

Između terapijskih grupa nijesu uočene statističke značajne razlike u smislu opšteg kvaliteta života prema EORTC QLQ-C30 i EuroQoL EQ-5D.

U ispitivanju faze II u koje je bilo uključeno 225 pacijenata sa lokalno rekurentnim ili metastatskim karcinomom bubrega svijetlih ćelija, na osnovu nezavisne analize, objektivna stopa odgovora iznosila je 35%, a medijana trajanja odgovora iznosila je 68 nedjelja. Medijana PFS iznosila je 11,9 mjeseci.

Bezbjednost, efikasnost i kvalitet života kod liječenja pazopanibom u odnosu na one tokom liječenja sunitinibom, procjenjivani su u randomizovanom, otvorenom ispitivanju neinferiornosti faze III sa paralelnim grupama (VEG108844).

U ispitivanju VEG108844, pacijenti (N = 1110) sa lokalno uznapredovalim i/ili metastazirajućim RCC, a koji nijesu prethodno dobijali sistemsku terapiju, randomizovani su ili u grupu koja je primala 800 mg pazopaniba jednom dnevno u kontinuitetu, ili 50 mg sunitiniba jednom dnevno u šestonedjeljnim ciklusima doziranja, uz četvoronedjeljno davanje terapije nakon čega slijede dvije nedjelje bez terapije.

Primarni cilj navedenog ispitivanja bio je da procijeni i uporedi PFS kod pacijenata koji su primali pazopanib u odnosu na one koji su primali sunitinib. Demografske karakteristike obja terapijske grupe bile su slične. Svojstva bolesti pri inicijalnoj dijagnozi kao i pri odabiru raspoređena su između terapijskih grupa tako da je većina pacijenata histološki imala karcinom svijetlih ćelija i bolest stadijuma IV.

Ispitivanje VEG108844 je postiglo primarni ishod PFS, i pokazalo da je pazopanib neinferioran sunitinibu, pošto je gornja granica intervala pouzdanosti od 95% za stopu rizika bila ispod protokolom definisane granice neinferiornosti od 1,25. Ukupni rezultati efikasnosti su sažeto prikazani u tabeli 5.

Tabela 5: Ukupni rezulati efikasnosti (VEG108844)

Ishod	Pazopanib	Sunitinib	HR
PFS	8,4	9,5	1,047
Ukupno preživljenje	28,3	29,1	0,915a
HR = stopa rizika; PFS = preživljenje bez progresije; a P vrijednost = 0,245 (dvostrano)

Slika 4: Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na osnovu nezavisne ocjene za ukupnu populaciju (VEG108844)

Analiza podgrupa PFS je sprovedena za 20 demografskih i prognostičkih faktora. Interval pouzdanosti od 95% za sve podgrupe uključivao je odnos rizika 1. U tri najmanje podgrupe od njih 20 je procjena stope rizika bila viša od 1,25; tj. kod ispitanika bez ranije nefrektomije (n=186, HR=1,403, 95 % CI (0,955, 2,061)), sa početnom vrijednosti LDH > 1,5 x ULN (n=68, HR=1,72, 95 % CI (0,943, 3,.139)), i MSKCC: nizak rizik (n=119, HR=1,472, 95 % CI (0,937, 2,313)).

Sarkom mekih tkiva (STS)

Efikasnost i bezbjednost pazopaniba kod STS procijenjena je u randomizovanom, dvostruko slijepom, placebo kontrolisanom, multicentričnom, registracionom ispitivanju faze III (VEG110727). Ukupno 369 pacijenata sa uznapredovalim STS randomizovano je kako bi primali 800 mg pazopaniba jednom dnevno ili placebo. Važno je napomenuti da je samo pacijentima sa odabranim histološkim podtipovma STS-a bilo dozvoljeno da učestvuju u kliničkom ispitivanju, stoga se efikasnost i bezbjednost pazopaniba mogu smatrati utvrđenim samo za ove podtipove STS-a i terapija pazopanibom treba da bude ograničena na te podtipove STS.

Sljedeći tipovi tumora su bili pogodni:

Fibroblastni (fibrosarkom kod odraslih, miksofibrosarkom, sklerozirajući epiteloidni fibrosarkom, maligni solitarni fibrozni tumori), takozvani fibrohistiocitni (pleomorfni maligni fibrozni histiocitomi [MFH], MFH džinovskih ćelija, zapaljenski MFH), leiomiosarkomi, maligni glomus tumori, skeletnih mišića (pleomorfni i alveolarni rabdomiosarkomi), vaskularni (epitelioidni hemangioendoteliom, angiosarkom), nedovoljno diferencirani (sinovijalni, epitelioidni, alveolarni mekotkivni, svijetlih ćelija, dezmoplastičnih malih okruglih ćelija, ekstrarenalni rabdoidni, maligni mezenhimomi, PEComi, sarkomi intime), maligni tumori ovojnica perifernih nerava, nediferencirani sarkomi mekih tkiva koji nijesu drugačije klasifikovani (NOS) i ostali tipovi sarkoma (nijesu navedeni kao nepogodni).

Sledeći tipovi tumora nisu pogodni:

Adipocitni sarkom (svi podtipovi), svi rabdomiosarkomi koji nijesu alveolarni ili pleomorfni, hondrosarkom, osteosarkom, Ewing-ovi tumori/ primitivni neuroektodermalni tumori (PNET), GIST, dermatofibromatozni protuberantni sarkom, inflamatorni miofibroblastni sarkom, maligni mezoteliom i mješoviti mezodermalni tumori uterusa.

Trebalo bi napomenuti da su pacijenti sa adipocitnim sarkomom bili isključeni iz registracionog kliničkog ispitivanja faze III, kao i iz preliminarnog ispitivanja faze II (VEG20002), jer zabilježena aktivnost pazopaniba kod adipocitnog sarkoma (PFS u 12. nedjelji) nije dostigla prethodno definisan nivo da bi se sprovodila dalja klinička ispitivanja.

Ostali ključni kriterijumi za prihvatljivost VEG110727 studije bili su: histološki dokaz o STS visokog ili srednjeg stepena maligniteta i progresija bolesti unutar 6 mjeseci od terapije za metastatsku bolest ili rekurencija unutar 12 mjeseci od neo/adjuvantne terapije.

Devedeset i osam posto (98%) pacijenata prethodno je primilo doksorubicin, 70% ifosfamid, a njih 65% primilo je najmanje tri ili više hemoterapijskih agenasa prije uključivanja u ispitivanje.

Pacijenti su bili stratifikovani na osnovu kriterijuma WHO performance status (WHO PS) (0 ili 1) na početku ispitivanja, i prema broju linija prethodne sistemske terapije za uznapredovalu bolest (0 ili 1 naspram 2+). U svakoj terapijskoj grupi, bio je malo veći procenat pacijenata sa 2+ linije prethodne sistemske terapije za uznapredovalu bolest (58 % u placebo grupi i 55 % u pazopanib grupi) u poređenju sa onima sa 0 ili 1 linijom prethodne sistemske terapije (42% placebo i 45% pazopanib). Srednje vrijeme praćenja ispitanika (definisano od datuma randomizacije do datuma posljednje kontrole ili smrti) bilo je slično u obije ispitivane grupe: 9,36 mjeseci placebo [opseg od 0,69 do 23,0 mjeseca] i 10,04 mjeseci pazopanib [opseg od 0,2 do 24,3 mjeseca].

Primarni cilj praćenja u ovom kliničkom ispitivanju bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS procijenjeno od strane nezavisne radiološke komisije). Sekundarni parametri praćenja uključivali su: ukupno preživljavanje (OS), ukupnu stopu odgovora i dužinu trajanja odgovora.

Tabela 6: Ukupni rezultati efikasnosti STS prema nazavisnoj procjeni (VEG110727)

Mjere ishoda / Studijska populacija	Pazopanib	Placebo	HR (95% CI)	P vrijednost
PFS	N = 246	N = 123	0,35 (0,26; 0,48)	<0,001
OS	N = 246	N = 123	0,87 (0,67; 1,12)	0,256
Stopa odgovora (CR+PR)	4 (2,3; 7,9)	0 (0,0; 3,0)
HR = stopa rizika; ITT = namjera liječenja; PFS = preživljenje bez progresije; CR = potpuni odgovor; PR = djelimični odgovor; OS = sveukupno preživljavanje

Slično poboljšanje u PFS zasnovano na procjeni istraživača u studiji, uočeno je u pazopanib grupi u poređenju sa placebo grupom (HR u ukupnoj ITT populaciji: 0,39; 95 % CI, 0,30 do 0,52, p < 0,001).

Silka 5: Kaplan-Meier kriva za PFS kod STS prema nezavisnoj procjeni za ukupnu populaciju (VEG110727)

Nije zabilježena značajna razlika u OS-u između dvije terapijske grupe u završnoj analizi ukupnog preživljavanja izvedenoj nakon što je zabilježeno 76% (280/389) događaja (HR 0,87; 95% CI 0,67; 1,12 p=0,256).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanje faze I (ADVL0815) pazopaniba sprovedeno je kod 44 pedijatrijska pacijenta sa raznim recidivirajućim ili refraktornim solidnim tumorima. Primarni cilj bio je ispitati najveću podnošljivu dozu, bezbjednosni profil i farmakokinetička svojstva pazopaniba kod djece. Medijana trajanja izloženosti u ovom ispitivanju bila je 3 mjeseca (1-23 mjeseca).

Ispitivanje faze II (PZP034X2203) pazopaniba sprovedeno je kod 57 pedijatrijskih pacijenta sa refraktornim solidnim tumorima uključujući rabdomiosarkom (n=12), sarkome mekih tkiva koji nisu rabdomiosarkom (n=11), Ewingov sarkom/pPNET (n=10), osteosarkom (n=10), neuroblastom (n=8) i hepatoblastom (n=6). Ispitivanje je bilo monoterapijsko, nekontrolisano, otvoreno ispitivanje utvrđivanja terapijske aktivnosti pazopaniba kod djece i adolescenata uzrasta od 1 do <18 godina. Pazopanib je primijenjen dnevno u obliku tablete pri dozi od 450 mg/m2/doza ili u obliku oralne suspenzije pri 225 mg/m2/doza. Najveća dozvoljena dnevna doza bila je 800 mg za tablete i 400 mg za oralnu suspenziju. Medijana trajanja izloženosti bio je 1,8 mjeseci (1 dan-29 mjeseci).

Rezultati ovog ispitivanja nisu pokazali nikakvu značajnu antitumorsku aktivnost u navedenoj pedijatrijskoj populaciji. Pazopanib se stoga ne preporučuje za liječenje ovih tumora u pedijatrijskoj populaciji (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Evropska Agencija za ljekove je izuzela obavezu dostavljanja rezultata ispitivanja ovog lijeka kod svih podgrupa pedijatrijske populacije u terapiji karcinoma bubrega i bubrežne karlice (izuzev nefroblastoma, nefroblastomatoze, karcinoma svijetlih ćelija, mezoblastnog nefroma, karcinoma medule bubrega i rabdoidnog tumora bubrega). (Vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Resorpcija

Nakon oralne primjene pojedinačne doze pazopaniba od 800 mg kod pacijenata sa solidnim tumorima, dobijene su: Cmax (maksimalna koncentracija u plazmi) od približno 19 ± 13 mikrograma/ml, za srednje vrijeme od 3,5 časa (u rasponu od 1,0 do 11,9 sati) i PIK0-∞ od približno 650 ± 500 mikrograma µg/ h/ml. Dnevno doziranje dovodi do povećanja PIK0-T od 1,23 do 4 puta.

Pri dozama pazopaniba iznad 800 mg nije došlo do konzistentnog povećanja PIK0-T ili Cmax.

Sistemska izloženost pazopanibu se povećava kada se pazopanib uzima zajedno sa hranom.

Primjena pazopaniba uz obrok sa visokim ili niskim sadržajem masti, dovodi do povećanja PIK i Cmax od približno 2 puta. Stoga pazopanib treba primjenjivati najmanje dva sata poslije jela ili jedan sat prije jela (vidjeti odjeljak 4.2).

Primjena izmrvljene tablete pazopaniba od 400 mg povećava PIK(0-72) za 46%, i Cmax približno dva puta, dok je tmax kraće za približno dva sata, u poređenju sa primjenom cijele tablete. Ovi rezultati pokazuju da se bioraspoloživost i stepen resorpcije pazopaniba nakon oralne primjene, povećavaju, nakon primjene izmrvljene tablete u odnosu na primjenu cijele tablete (vidjeti odjeljak 4.2).

Distribucija

Vezivanje pazopaniba za protein iz humane plazme in vivo je veće od 99% i ne zavisi od koncentracije lijeka u plazmi u rasponu koncentracije od 10 do 100 mikrograma/ml. In vitro studije ukazuju da je pazopanib supstrat za P-gp i BCRP.

Biotransformacija

Rezultati ispitivanja in vitro pokazali su da je metabolizam pazopaniba primarno posredovan CYP3A4, uz manji doprinos CYP1A2 i CYP2C8. Četiri glavna metabolita pazopaniba čine samo 6% izloženosti u plazmi. Jedan od tih metabolita inhibira proliferaciju endotelnih ćelija umbilikalne vene stimuliranih VEGF-om potentnošću sličnom pazopanibu, dok su ostali 10 do 20 puta manje aktivni. Stoga, aktivnost pazopaniba uglavnom zavisi od izloženosti nepromijenjenom pazopanibu.

Eliminacija

Pazopanib se sporo eliminiše sa prosječnim poluvremenom eliminacije od 30,9 sati, nakon primjene preporučene doze od 800 mg. Eliminacija se primarno vrši putem fecesa, a putem bubrega se eliminiše manje od 4% primijenjene doze.

Posebne populacije

Poremećaj funkcije bubrega

Rezultati pokazuju da se manje od 4% oralno primijenjenog pazopaniba eliminiše urinom kao pazopanib i njegovi metaboliti. Rezultati populacionih farmakokinetičkih studija (podaci dobijeni kod ispitanika sa početnim vrijednostima klirensa kreatinina od 30,8 ml/min do 150 ml/min) pokazuju da je malo vjerovatno da oštećenje funkcije bubrega ima klinički relevantan uticaj na farmakokinetiku pazopaniba. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa klirensom kreatinina većim od 30 ml/min. Oprez je potreban kod pacijenata sa klirensom kreatinina ispod 30 ml/min, s obzirom na to da nema podataka o primjeni pazopaniba u ovoj populaciji pacijenata (vidjeti odjeljak 4.2).

Poremećaj funkcije jetre

Blagi

Medijana Cmax i PIK(0-24) pazopaniba u stanju dinamičke ravnoteže kod pacijenata sa blagim poremećajem parametara funkcije jetre (definisano bilo kao normalne vrijednosti bilirubina i bilo koji nivo povećanja vrijednosti ALT ili povećanje vrijednosti bilirubina do 1,5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti (ULN) bez obzira na vrijednosti ALT) nakon primjene 800 mg jednom dnevno su slični medijani kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (vidjeti tabelu 7). Preporučena doza pazopaniba je 800 mg, jednom dnevno kod pacijenata sa blagim poremećajem serumskih parametara jetre (vidjeti odjeljak 4.2).

Umjereni

Maksimalna podnošljiva doza (MTD) pazopaniba kod pacijenata sa umjerenim poremećajem funkcije jetre (definisano kao povećanje vrijednosti bilirubina > 1,5 puta do 3 puta ULN bez obzira na vrijednost ALT) bila je 200 mg, jednom dnevno. Medijana vrijednosti Cmax i PIK(0-24) u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene 200 mg pazopaniba jednom dnevno, kod pacijenata sa umjerenim poremećajem funkcije jetre bila je približno 44% i 39% od odgovarajuće vrijednosti medijane nakon primjene 800 mg, jednom dnevno, kod pacijenata sa normalnom funkcjom jetre, respektivno (vidjeti tabelu 7).

Na osnovu podataka o bezbjednosti i podnošljivosti, kod osoba sa umjerenim poremećajem funkcije jetre, dozu pazopaniba treba smanjiti na 200 mg, jednom dnevno (vidjeti odjeljak 4.2).

Teški

Medijana vrijednosti Cmax i PIK(0-24) u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene 200 mg pazopaniba, jednom dnevno kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre bila je približno 18% i 15% od odgovarajuće vrijednosti medijane nakon primjene 800 mg, jednom dnevno, kod pacijenata sa normalnom funkcjom jetre. Zbog smanjene izloženosti i ograničene hepatične rezerve, ne preporučuje se primjena pazopaniba kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre (definisano kao ukupni bilirubin >3 puta ULN bez obzira na vrijednost ALT (vidjeti odjeljak 4.2)

Tabela 7: Medijana farmakokinetičkih parametara pazopaniba u stanju dinamičke ravnoteže kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre

Grupa	Ispitivana doza	Cmax (µg/ml)	AUC (0-24) (µg x hr/ml)	Preporučena doza
Normalna funkcija jetre	800 mg JD	52,0	888,2	800 mg JD
Blago oštećenje funkcije jetre	800 mg JD	33,5	774,2	800 mg JD
Umjereno oštećenje funkcije jetre	200 mg JD	22,2	256,8	200 mg JD
Teško oštećenje funkcije jetre	200 mg JD	9,4	130,6	Ne preporučuje se
JD – jednom dnevno

Pedijatrijska populacija

Nakon primjene pazopaniba u dozi od 225 mg/m2 (u obliku oralne suspenzije) kod pedijatrijskih pacijenata, farmakokinetički parametri (Cmax, tmax i AUC) bili su slični onim prethodno prijavljenim kod odraslih pacijenata liječenih dozom od 800 mg pazopaniba. Rezultati ne ukazuju na značajnu razliku u klirensu pazopaniba, normalizovano tjelesnom površinom, između djece i odraslih.

Pretklinički profil bezbjednosti pazopaniba procjenjivan je na miševima, pacovima, kunićima i majmunima. U studijama ponovljenih doza na glodarima, dejstvo na razna tkiva (kosti, zube, baze noktiju, reproduktivne organe, hematološka tkiva, bubrege i pankreas) izgleda povezano sa farmakologijom inhibicije VEGFR i/ili poremećajem VEGF signalnih puteva, sa najizraženijim dejstvima pri nižim nivoima izloženosti u plazmi od onih kliničkih. Ostala uočena dejstva obuhvataju gubitak tjelesne mase, dijareju i/ili morbiditet koji su bili ili posljedica lokalnog gastrointestinalnog dejstva izazvanog velikom izloženošću lokalne sluznice lijeku (kod majmuna) ili farmakološkog dejstva (glodari). Kod ženki miševa uočene su proliferativne hepatičke lezije (žarišta eozinofila i adenomi) pri izloženosti koja je 2,5 puta veća od izloženosti kod ljudi na osnovu PIK.

U ispitivanjima juvenilne toksičnosti, kada je lijek davan pacovima koji nijesu odviknuti od dojenja počevši od 9. - 14. dana postpartum, pazopanib je izazvao mortalitet i nenormalan rast/sazrijevanje organa - bubrega, pluća, jetre i srca pri dozi od približno 0,1 puta kliničke izloženosti, zasnovano na vrijednostima PIK kod odraslih ljudi. Kada je pacovima koji su odviknuti od dojenja davan lijek počevši od 21. do 62. dana postpartum, toksikološki nalazi bili su slični kao kod odraslih pacova pri sličnoj izloženosti. Kod ljudi, pedijatrijski pacijenti su pod povećanim rizikom od efekta na kostima i zubima u poređenju sa odraslima, pošto su navedene promjene, uključujući i inhibiciju rasta (skraćeni udovi), lomljive kosti i remodelovanje zuba, bile prisutne kod mladunaca pacova pri ≥ 10 mg/kg/dnevno (što odgovara 0,1 do 0,2 puta kliničke izloženosti, zasnovano na vrijednostima PIK kod odraslih osoba) (vidjeti odjeljak 4.4).

Uticaj na reproduktivnost, plodnost i teratogeno dejstvo

Pokazano je da pazopanib ima embriotoksično i teratogeno dejstvo kada se primjenjuje kod pacova i kunića, pri izloženosti koja je 300 puta niža od izloženosti kod ljudi (na osnovu PIK). Navedena dejstva su obuhvatala: smanjenu plodnost ženki, povećan preimplantacioni i postimplantacioni gubitak ploda, ranu resorpciju, embrioletalitet, smanjenu tjelesnu masu ploda i kardiovaskularne malformacije. Kod glodara je primijećeno i smanjenje žutog tijela, porast cisti i atrofija jajnika. U studiji plodnosti mužjaka pacova nije bilo uticaja na parenje ili plodnost, ali je primijećena smanjena masa testisa i epididimisa, uz smanjenje stope proizvodnje sperme, pokretljivosti sperme i koncentracije sperme u epididimisu i testisima koje je uočeno kod izloženosti od 0,3 puta vrijednosti izloženosti kod ljudi na osnovu PIK.

Genotoksičnost

Pazopanib nije uzrokovao genetska oštećenja pri testovima genotoksičnosti (Amesov test, test hromosomskih aberacija u humanim perifernim limfocitima i in vivo mikronukleusima pacova). Sintetički međuproizvod u proizvodnji pazopaniba, kojeg u malim količinama nalazimo i u završnom lijeku, u Amesovom testu nije bio mutagen, ali je bio genotoksičan u testu mišjeg limfoma i in vivo testu mikronukleusa miša.

Kancerogenost

U dvogodišnjim ispitivanjima kancerogenosti pazopaniba zabilježen je povećan broj adenoma jetre kod miševa i adenokarcinoma duodenuma kod pacova. Na osnovu patogeneze specifične za glodare i mehanizma ovih nalaza, ne smatra se da predstavljaju povećani rizik karcinogenosti za pacijente koji uzimaju pazopanib.

Pazopanib Teva, 200 mg, film tablete:

Jezgro tablete:

celuloza, mikrokristalna (E460)

natrijum skrob glikolat, tip A

povidon K30 (E1201)

magnezijum stearat (E470b)

Omotač tablete:

hipromeloza (E464)

titan dioksid (E171)

makrogol 400 (E1521)

gvožđe (III) oksid, crveni (E172)

polisorbat 80 (E433)

Pazopanib Teva, 400 mg, film tablete:

Jezgro tablete:

celuloza, mikrokristalna (E460)

natrijum skrob glikolat, tip A

povidon K30 (E1201)

magnezijum stearat (E470b)

Omotač tablete:

hipromeloza (E464)

titan dioksid (E171)

makrogol 400 (E1521)

polisorbat 80 (E433)

Nije primjenljivo.

36 mjeseci.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Pazopanib Teva, 200 mg, film tablete:

30 film tableta u prozirnim Al-PVC/PE/PVDC blisterima.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta.

Pazopanib Teva, 400 mg, film tablete:

30 film tableta u prozirnim Al-PVC/PE/PVDC blisterima.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta.

Nema posebnih zahtjeva.

Lijek Pazopanib Teva pripada grupi ljekova koji se zovu inhibitori protein kinaze. Djeluje tako što sprečava aktivnost proteina koji su uključeni u rast i širenje ćelija raka.

Lijek Pazopanib Teva se koristi kod odraslih osoba za liječenje:

• raka bubrega koji je uznapredovao ili se proširio na druge organe;
• određenih tipova sarkoma mekog tkiva, vrste raka koji zahvata vezivna tkiva organizma. Može se javiti u mišićima, krvnim sudovima, masnom tkivu ili ostalim tkivima koja podržavaju, okružuju i štite organe.

Lijek Pazopanib Teva ne smijete koristiti

• ukoliko ste alergični na pazopanib ili na bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (vidjeti odjeljak 6).

Provjerite sa Vašim ljekarom ukoliko mislite da se navedeno odnosi na Vas.

Upozorenja i mjere opreza

Prije nego što počnete sa primjenom lijeka Pazopanib Teva, potrebno je da Vaš ljekar zna ukoliko:

• imate srčano oboljenje;
• imate oboljenje jetre;
• ste imali srčanu insuficijenciju ili srčani udar;
• ste ranije imali kolaps pluća;
• ste nekada imali problema sa krvarenjem, krvnim ugrušcima ili suženjem arterija;
• ste imali problema sa želucem ili crijevima, kao što su na primjer perforacije (rupe) ili fistule (abnormalni prolazi koji se formiraju između djelova crijeva);
• imate problema sa štitnom žlijezdom;
• imate problema sa bubrezima;
• imate ili ste nekada imali aneurizmu (proširen ili oslabljen zid krvnog suda) kao i rascjep zida krvnog suda.

Obavijestite svog ljekara ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas. Vaš ljekar će odlučiti da li Vam lijek Pazopanib Teva odgovara. Možda će biti potrebno uraditi dodatna ispitivanja kako bi se provjerilo da li Vaše srce, bubrezi i jetra rade kako treba.

Visok krvni pritisak i lijek Pazopanib Teva

Lijek Pazopanib Teva može da povisi krvni pritisak. Ljekar će provjeravati Vaš krvni pritisak prije nego što uzmete lijek Pazopanib Teva kao i tokom terapije. Ukoliko Vam je krvni pritisak povišen, ljekar će Vam propisati ljekove za njegovo snižavanje.

• Obavijestite vašeg ljekara ukoliko imate visok krvni pritisak.

Ukoliko planirate ići na operaciju

Ljekar će prestati da Vam daje lijek Pazopanib Teva najmanje 7 dana prije operacije, s obzirom na to da lijek može uticati na zarastanje rana. Terapiju ćete nastaviti nakon što rana adekvatno zaraste.

Stanja o kojima treba voditi računa

Lijek Pazopanib Teva može da pogorša neka stanja ili da izazove ozbiljna neželjena dejstva. Da biste smanjili rizik od pojave bilo kakvih problema tokom primjene lijeka Pazopanib Teva, morate obratiti pažnju na pojavu određenih simptoma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Koliko lijeka uzeti

Pazopanib Teva, 200 mg, film tablete:

Uobičajena doza je četiri Pazopanib Teva 200 mg tablete (800 mg pazopaniba) jednom dnevno. To je maksimalna dnevna doza. Ukoliko se pojave neželjena dejstva, Vaš ljekar može smanjiti dozu.

Pazopanib Teva, 400 mg, film tablete:

Uobičajena doza je dvije Pazopanib Teva 400 mg tablete (800 mg pazopaniba) jednom dnevno. To je maksimalna dnevna doza. Ukoliko se pojave neželjena dejstva, Vaš ljekar može smanjiti dozu.

Kada uzimati lijek

Nemojte uzimati Pazopanib Teva sa hranom. Uzmite ga najmanje dva sata nakon obroka ili jedan sat prije obroka.

Na primjer, možete ga uzeti dva sata poslije doručka ili jedan sat prije ručka. Uzmite lijek Pazopanib Teva otprilike u isto vrijeme svakog dana.

Tablete progutajte cijele, sa vodom, jednu po jednu. Tablete nemojte lomiti ni drobiti, s obzirom na to da to utiče na resorpciju lijeka i može povećati mogućnost pojave neželjenih dejstava.

Ako ste uzeli više lijeka Pazopanib Teva nego što je trebalo

Ako uzmete previše tableta, obratite se ljekaru ili farmaceutu. Ako ste u mogućnosti, pokažite im pakovanje lijeka ili ovo uputstvo.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Pazopanib Teva

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako bi nadoknadili zaboravljenu dozu. Samo uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.

Nemojte samostalno prestati sa primjenom lijeka Pazopanib Teva

Uzimajte Pazopanib Teva onoliko dugo koliko Vam ga ljekar preporučuje. Nemojte prestati ako Vam ljekar nije tako preporučio.

Kao i svi ljekovi i lijek Pazopanib Teva može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Moguća ozbiljna neželjena dejstva

Otok mozga (sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije)

Lijek Pazopanib Teva u rijetkim slučajevima može izazvati otok mozga, koji može ugroziti život. Simptomi uključuju:

• gubitak govora;
• promjene vida;
• epileptične napade;
• konfuziju;
• povišen krvni pritisak.

Prekinite sa primjenom lijeka Pazopanib Teva i odmah potražite savjet ljekara u slučaju pojave bilo kog od navedenih simptoma ili glavobolje praćene nekim od navedenih simptoma.

Hipertenzivna kriza (iznenadno i izraženo povećanje krvnog pritiska )

Pazopanib Teva ponekad može uzrokovati iznenadno i izraženo povećanje krvnog pritiska. To se zove hipertenzivna kriza. Vaš ljekar će kontrolisati Vaš krvni pritisak za vrijeme uzimanja lijeka Pazopanib Teva. Znakovi i simptomi hipertenzivne krize mogu uključivati:

• jaku bol u grudnom košu;
• jaku glavobolju;
• zamagljen vid;
• konfuziju;
• mučninu;
• povraćanje;
• tešku anksioznost;
• nedostatak vazduha;
• epileptične napade;
• nesvjesticu.

Prestanite sa uzimanjem lijeka Pazopanib Teva i odmah potražite ljekarsku pomoć u slučaju razvoja hipertenzivne krize.

Bolesti srca

Rizik od ovih neželjenih dejstava može biti veći kod ljudi koji već imaju problema sa srcem ili koji uzimaju druge ljekove. Za vrijeme uzimanja lijeka Pazopanib Teva pratiće se pojave eventualnih srčanih tegoba.

Poremećaj srčane funkcije/srčana insuficijencija, srčani udar

Pazopanib Teva može uticati na to koliko dobro Vaše srce pumpa krv ili može povećati rizik za pojavu srčanog udara. Znakovi i simptomi uključuju:

• nepravilne ili brze otkucaje srca;
• atrijalnu fibrilaciju;
• nesvjesticu;
• bol ili pritisak u grudnom košu;
• bol u Vašim rukama, leđima, vratu ili vilici;
• nedostatak vazduha;
• oticanje nogu.

Odmah potražite ljekarsku pomoć u slučaju pojave bilo kog od navedenih simptoma.

Promjene srčanog ritma (produženje QT intervala)

Pazopanib Teva može uticati na srčani ritam, što kod nekih osoba može dovesti do potencijalno ozbiljne srčane tegobe poznate pod nazivom Torsade de Pointes. Ovo može rezultirati velikim brojem otkucaja srca, što može dovesti do iznenadnog gubitka svijesti.

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko primijetite neobične promjene otkucaja srca, na primjer ubrzano ili previše sporo kucanje srca.

Moždani udar

Pazopanib Teva može povećati vjerovatnoću nastanka moždanog udara. Znakovi i simptomi mogu uključivati:

• utrnulost ili slabost jedne strane Vašeg tijela;
• otežan govor;
• glavobolju;
• vrtoglavicu.

Odmah potražite ljekarsku pomoć u slučaju pojave bilo kog od navedenih simptoma.

Krvarenje

Pazopanib Teva može, iako je to manje često neželjeno dejstvo, uzrokovati teška krvarenja u probavnom sistemu (na primjer u želucu, jednjaku, rektumu ili debelom crijevu) ili u plućima, bubrezima, ustima, vagini i mozgu. Simptomi uključuju:

• krvave stolice ili crne stolice;
• krv u urinu;
• bol u želucu;
• iskašljavanje ili povraćanje krvi.

Odmah potražite ljekarsku pomoć u slučaju pojave bilo kog od navedenih simptoma.

Otvori (proboji) i fistule

Pazopanib Teva može da izazove cijepanje (proboj) u Vašem želucu ili zidu crijeva ili razvoj neuobičajenih veza između dva dijela Vašeg probavnog sistema (fistula). Znaci i simptomi mogu da uključuju:

• jaku bol u želucu;
• mučninu i/ili povraćanje;
• temperaturu;
• razvoj rupe (proboja) u želucu, crijevima ili karlici iz koje se oslobađa krvavi gnoj ili gnoj neprijatnog mirisa.

Odmah potražite ljekarsku pomoć u slučaju pojave bilo kog od navedenih simptoma.

Problemi sa jetrom

Pazopanib Teva može da izazove probleme sa Vašom jetrom koji se mogu razviti u ozbiljna stanja kao što su poremećaj funkcije jetre i insuficijencija jetre, koja mogu imati smrtni ishod. Vaš ljekar će pratiti vrijednosti enzima jetre za vrijeme uzimanja lijeka Pazopanib Teva. Znaci da Vaša jetra možda ne radi kako treba mogu da uključuju:

• pojavu žutila kože ili beonjača (žutica);
• taman urin;
• umor;
• mučninu;
• povraćanje;
• gubitak apetita;
• bol u desnoj strani stomaka (abdomena);
• lako stvaranje modrica.

Odmah potražite ljekarsku pomoć u slučaju pojave bilo kog od navedenih simptoma.

Krvni ugrušci

Duboka venska tromboza (DVT) i plućna embolija

Pazopanib Teva može da uzrokuje pojavu krvnih ugrušaka u Vašim venama, naročito u nogama (duboka venska tromboza ili DVT), koji mogu otići u Vaša pluća (plućna embolija). Znaci i simptomi mogu uključivati:

• oštru bol u grudnom košu;
• nedostatak vazduha;
• ubrzano disanje;
• bol u nozi;
• oticanje Vaših ruku i šaka ili nogu i stopala.

Trombotička mikroangiopatija (TMA)

Pazopanib Teva može da uzrokuje pojavu malih krvnih ugrušaka u malim krvnim sudovima u bubrezima i mozgu koji su praćeni smanjenjem broja crvenih krvnih ćelija i ćelija uključenih u proces zgrušavanja krvi (trombotička mikroangiopatija, TMA). Znaci i simptomi mogu uključivati:

• lako stvaranje modrica;
• povišen krvni pritisak;
• temperaturu;
• konfuziju;
• ošamućenost;
• epileptične napade;
• smanjeno izmokravanje.

Odmah potražite ljekarsku pomoć u slučaju pojave bilo kog od navedenih simptoma.

Sindrom lize tumora

Pazopanib Teva može uzrokovati ubrzano raspadanje ćelija karcinoma što rezultira sindromom lize tumora, koji kod nekih ljudi može imati smrtni ishod. Simptomi mogu uključivati nepravilne otkucaje srca, epileptične napade, konfuziju, grčeve u mišićima ili smanjeno izmokravanje. Odmah potražite ljekarsku pomoć u slučaju pojave bilo kog od navedenih simptoma.

Infekcije

Postoji mogućnost da infekcije koje se jave za vrijeme uzimanja lijeka Pazopanib Teva postanu ozbiljne. Simptomi infekcija mogu uključivati:

• temperaturu;
• simptome nalik gripu kao što su kašalj, umor i bolovi u tijelu koji ne prolaze;
• nedostatak vazduha i/ili zviždanje;
• bol prilikom mokrenja;
• posjekotine, ogrebotine ili rane koje su crvene, tople, otečene ili bolne.

Odmah potražite ljekarsku pomoć u slučaju pojave bilo kog od navedenih simptoma.

Upala pluća

U rijetkim slučajevima Pazopanib Teva može da izazove upalu pluća (intersticijalnu bolest pluća, pneumonitis), koja kod nekih osoba može imati smrtni ishod. Simptomi uključuju nedostatak vazduha ili kašalj koji ne prolazi. Za vrijeme uzimanja lijeka Pazopanib Teva vršiće se kontrole stanja Vaših pluća.

Odmah potražite ljekarsku pomoć u slučaju pojave bilo kog od navedenih simptoma.

Problemi sa štitastom žlijezdom

Pazopanib Teva može da smanji količinu hormona štitaste žlijezde koju Vaše tijelo proizvodi. To može rezultirati povećanjem tjelesne težine i umorom. Za vrijeme uzimanja lijeka Pazopanib Teva redovno će Vam se kontrolisati nivoi hormona štitaste žlijezde.

Obavijestite svog ljekara ako primijetite značajno povećanje tjelesne težine ili umor.

Zamućen ili oslabljeni vid

Pazopanib Teva može dovesti do odvajanja ili rascjepa ovojnice na zadnjem dijelu oka (odvajanje ili rascjep mrežnjače). To može rezultirati zamućenim ili oslabljenim vidom.

Obavijestite svog ljekara ako primijetite bilo kakvu promjenu u Vašem vidu.

Moguća neželjena dejstva (uključujući moguća ozbiljna neželjena dejstva koja su u odgovarajućoj kategoriji učestalosti).

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• visok krvni pritisak;
• dijareja;
• mučnina ili povraćanje;
• bol u stomaku;
• gubitak apetita;
• gubitak tjelesne težine;
• poremećaj ili gubitak čula ukusa;
• bol u ustima;
• glavobolja;
• tumorska bol;
• gubitak energije, osjećaj slabosti ili umora;
• promjene boje kose;
• neuobičajen gubitak kose ili njeno prorjeđivanje;
• gubitak pigmenta kože;
• kožni osip koji može uključivati i perutanje kože;
• crvenilo i oticanje dlanova ruku ili tabana.

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako bilo koje od ovih neželjenih dejstava počne predstavljati problem.

Veoma česta neželjena dejstva koja se mogu otkriti u analizama krvi ili urina:

• porast vrijednosti enzima jetre;
• smanjenje vrijednosti albumina u krvi;
• proteini u urinu;
• smanjenje broja trombocita (ćelija koje učestvuju u zgrušavanju krvi);
• smanjenje broja bijelih krvnih ćelija.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• poremećaj varenja, nadutost, gasovi;
• krvarenje iz nosa;
• suva usta ili rane u ustima;
• infekcije;
• neuobičajena pospanost;
• otežano spavanje;
• bol u grudnom košu, nedostatak vazduha, bol u nozi te oticanje nogu/stopala. Ovo mogu biti znaci pojave krvnih ugrušaka u Vašem tijelu (tromboembolija). Ako se ugrušak odvoji, mogao bi stići do pluća, a to može biti životno ugrožavajuće ili čak smrtonosno;
• srce postaje manje efikasno u pumpanju krvi kroz tijelo (disfunkcija srca);
• usporeni otkucaji srca;
• krvarenje u ustima, rektumu ili u plućima;
• vrtoglavica;
• zamućen vid;
• naleti vrućine;
• oticanje izazvano nakupljanjem tečnosti u licu, rukama, gležnjevima, stopalima ili očnim kapcima;
• trnci, slabost ili utrnulost šaka, ruku, nogu ili stopala;
• poremećaji kože, crvenilo, svrab, suva koža;
• poremećaji noktiju;
• osjećaj žarenja, bridenja, svrabi ili peckanja kože;
• osjećaj hladnoće praćen drhtavicom;
• pojačano znojenje;
• dehidratacija;
• bol u mišićima, zglobovima, tetivama ili grudnom košu, grčevi u mišićima;
• promuklost;
• nedostatak vazduha;
• kašalj;
• iskašljavanje krvi;
• štucanje;
• kolaps pluća sa zarobljavanjem vazduha u prostoru između pluća i grudnog koša, koji često uzrokuje nedostatak daha (pneumotoraks).

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako bilo koje od ovih neželjenih dejstava počne predstavljati problem.

Česta neželjena dejstva koja se mogu otkriti u analizama krvi ili urina:

• smanjena aktivnost štitaste žlijezde;
• poremećaj funkcije jetre;
• porast nivoa bilirubina (supstance koju proizvodi jetra);
• povišena vrijednost lipaze (enzima koji učestvuje u varenju);
• porast kreatinina (supstance koja se proizvodi u mišićima);
• promjena koncentracije drugih supstanci/enzima u krvi. Vaš ljekar će Vas obavijestiti o rezultatima analize krvi.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• moždani udar;
• privremeno smanjenje dotoka krvi u mozak (prolazni napad sličan moždanom udaru);
• prekid snadbijevanja krvlju jednog dijela srca ili srčani udar (infarkt miokarda);
• djelimični prekid snadbijevanja krvlju jednog dijela srca (ishemija miokarda);
• krvni ugrušci praćeni smanjenjem broja crvenih krvnih ćelija i ćelija koje učestvuju u zgrušavanju krvi (trombotička mikroangiopatija, TMA). Oni mogu oštetiti organe poput mozga i bubrega;
• povećanje broja crvenih krvnih ćelija;
• iznenadni nedostatak vazduha, naročito u kombinaciji sa oštrom boli u grudnom košu i/ili ubrzanim disanjem (plućna embolija);
• teško krvarenje u probavnom sistemu (npr. u želucu, jednjaku ili crijevima) ili bubrezima, vagini i mozgu;
• poremećaj srčanog ritma (produženje QT intervala);
• otvori (perforacije) u želucu ili crijevima;
• abnormalne veze koje se stvaraju između djelova crijeva (fistule);
• obilne ili nepravilne menstruacije;
• iznenadno naglo povećanje krvnog pritiska (hipertenzivna kriza);
• zapaljenje pankreasa (pankreatitis);
• zapaljenje jetre, poremećaj rada ili oštećenje jetre;
• pojava žute prebojenosti kože ili beonjača (žutica);
• upala trbušne maramice (peritonitis);
• curenje iz nosa;
• osip koji može biti praćen svrabom ili biti upaljen (mrlje u nivou ili iznad nivoa kože ili plihovi);
• učestale stolice;
• povećana osjetljivost kože na sunčevu svjetlost;
• smanjena osjetljivost, naročito kože;
• rana na koži koja ne zacjeljuje (kožni ulkus).

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• upala pluća (pneumonitis);
• proširenje i slabljenje zida krvnog suda ili rascjep zida krvnog suda (aneurizme i disekcije arterije).

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podatka):

• sindrom lize tumora zbog ubrzanog raspadanja ćelija karcinoma;
• insuficijencija jetre.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na blisteru i na kutiji iza oznake „EXP“. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Pazopanib Teva

Pazopanib Teva, 200 mg, film tableta:

-Aktivna supstanca je pazopanib (u obliku pazopanib hidrohlorida).

Jedna film tableta sadrži 200 mg pazopaniba.

-Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna (E460), natrijum skrob glikolat (tip A), povidon K30 (E1201), magnezijum stearat (E470b).

Film tablete: hipromeloza, (E464), titan dioksid (E171), makrogol 400 (E1521), gvožđe (III) oksid, crveni (E172), polisorbat 80 (E433).

Pazopanib Teva, 400 mg, film tableta:

-Aktivna supstanca je pazopanib (u obliku pazopanib hidrohlorida).

Jedna film tableta sadrži 400 mg pazopaniba.

-Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna (E460), natrijum skrob glikolat (vrsta A), povidon K30 (E1201), magnezijum stearat (E470b).

Film tablete: hipromeloza, (E464), titan dioksid (E171), makrogol 400 (E1521), polisorbat 80 (E433).

Kako izgleda lijek Pazopanib Teva i sadržaj pakovanja

Pazopanib Teva, 200 mg, film tableta:

Pazopanib Teva 200 mg film tablete su ružičaste tablete, oblika kapsule, sa utisnutom oznakom „200“ na jednoj strani tablete i približnih dimenzija 14,3 mm x 5,7 mm.

Dostupne su u pakovanju od 30 tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 prozirna Al-PVC/PE/PVDC blistera sa po 10 film tableta.

Pazopanib Teva, 400 mg, film tableta:

Pazopanib Teva 400 mg film tablete su bijele tablete, oblika kapsule, sa utisnutom oznakom „400“ na jednoj strani tablete i približnih dimenzija 18,0 mm x 7,1 mm.

Dostupne su u pakovanju od 30 tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 prozirna Al-PVC/PE/PVDC blistera sa po 10 film tableta.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Evropa Lek Pharma d.o.o.

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođači

Remedica Ltd

Aharnon Street, Limassol Industrial Estate

Limassol, 3056

Kipar

PharOS MT Ltd.

HF62X Hal Far Industrial Estate

Birzebbugia BBG3000

Malta

Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept.

Broj i datum dozvole

Pazopanib Teva, 200 mg, film tableta: 2030/22/3183 - 372 od 16.11.2022. godine

Pazopanib Teva, 400 mg, film tableta: 2030/22/3184 - 373 od 16.11.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Novembar, 2022. godine