ONBREZ® BREEZHALER® 300mcg prašak za inhalaciju, tvrda kapsula

Onbrez Breezhaler je indikovan za terapiju održavanja bronhodilatatacije kod opstrukcije disajnih puteva odraslih pacijenata sa hroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (HOPB).

Doziranje

Preporučena doza je inhalacija sadržaja jedne kapsule od 150 mikrograma jednom dnevno korišćenjem Onbrez Breezhaler inhalatora. Doza se smije povećati jedino prema savjetu ljekara.

Pokazano je da inhalacija sadržaja kapsule od 300 mikrograma jednom dnevno, korišćenjem Onbrez Breezhaler inhalatora obezbjeđuje dodatnu kliničku korist s obzirom na dispneju , posebno kod pacijenata sa teškom HOPB. Maksimalna doza je 300 mikrograma jednom dnevno.

Onbrez Breezhaler treba uzimati u isto vrijeme svakoga dana.

U slučaju da se doza propusti, narednu treba uzeti narednog dana u uobičajeno vrijeme.

Starija populacija

Maksimalna koncentracija u plazmi i ukupna sistemska izloženost povećavaju se sa starošću, ali kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze.

Pedijatrijska populacija

Onbrez Breezhaler nema relevantnu upotrebu u pedijatrijskoj populaciji (ispod 18 godina).

Poremećaj funkcije jetre

Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim poremećajem funkcije jetre. Nema dostupnih podataka o primjeni Onbrez Breezhalera kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre.

Poremećaj funkcije bubrega

Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega.

Način primjene

Samo za inhalaciju.

Onbrez Breezhaler kapsule se moraju upotrebljavati jedino sa Onbrez Breezhaler inhalatorom (vidjeti odjeljak 6.6).

Onbrez Breezhaler kapsule se ne smiju gutati.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu, laktozu ili bilo koju drugu pomoćnu supstancu navedenu u odjeljku 6.1.

Astma

Onbrez Breezhaler ne treba upotrebljavati u terapiji astme jer nema podataka o dugotrajnoj primjeni lijeka Onbrez Breezhaler u terapiji astmi.

Preosjetljivost

Prijavljene su neposredne reakcije preosjetljivosti nakon primjene lijeka Onbrez Breezhaler. Ako znaci ukazuju na alergijsku reakciju (naročito, problemi sa disanjem ili gutanjem, oticanje jezika, usana i lica, urtikarija, kožni osip), terapiju lijekom Onbrez Breezhaler treba odmah obustaviti i odrediti alternativnu terapiju.

Paradoksalni bronhospazam

Kao i kod drugih inhalacionih terapija, davanje lijeka Onbrez Breezhaler može da dovede do paradoksalnog bronhospazma koji može ugroziti život. Ako dođe do paradoksalnog bronhospazma, terapiju lijekom Onbrez Breezhaler treba odmah obustaviti i zamijeniti je alternativnom terapijom.

Pogoršanje bolesti

Onbrez Breezhaler nije indikovan za terapiju akutnih epizoda bronhospazma, t.j. kao urgentna terapija. U slučaju pogoršanja HOPB tokom terapije lijekom Onbrez Breezhaler, treba ponovo procijeniti stanje pacijenta i terapijski protokol za HOPB. Povećanje dnevne doze lijeka Onbrez Breezhaler preko maksimalne doze od 300 mikrograma nije primjereno..

Sistemska dejstva

Iako nije bio zapažen klinički značajan efekat na kardiovaskularni sistem nakon uzimanja preporučene doze lijeka Onbrez Breezhaler , kao i kod drugih beta2-adrenergičkih agonista, i indakaterol treba oprezno koristiti kod pacijenata sa kardiovaskularnim poremećajima (bolest koronarnih arterija, akutni infarkt miokarda, srčane aritmije, hipertenzija), kod pacijenata sa konvulzivnim poremećajima ili tireotoksikozom, i kod pacijenata koji neuobičajeno reaguju na beta2-adrenergičke agoniste.

Kardiovaskularna dejstva

Kao i drugi beta2-adrenergički agonisti, i indakaterol može da izazove klinički značajna kardiovaskularna dejstva kod nekih pacijenata, kao što su povećanje srčane frekvence, krvnog pritiska i/ili pojačanje simptoma. U slučaju da do takvog dejstva dođe, možda će biti potrebno obustaviti terapiju. Dodatno, prijavljeno je da beta- -adrenergički agonisti izazivaju promjene na elektrokardiogramu (EKG), kao što je zaravnjen T talas i depresija ST segmenta, iako nije poznat klinički značaj ovih zapažanja.

Klinički relevantna dejstva na produženje QTc-intervala nijesu zabilježena u kliničkim studijama sa lijekom Onbrez Breezhaler pri preporučenim terapijskim dozama (vidjeti odjeljak 5.1).

Hipokalijemija

Beta2-adrenergički agonisti mogu da dovedu do značajne hipokalijemije kod nekih pacijenata, koja može da izazove neželjena kardiovaskularna dejstva. Smanjivanje serumskog kalijuma je obično prolazno, i nije potrebno dodavanje kalijuma. Kod pacijenata sa teškom HOPB, hipokalemija može da bude potencirana hipoksijom i konkomitantnom terapijom (vidjeti odjeljak 4.5), što može da poveća podložnost srčanim aritmijama.

Hiperglikemija

Inhalacija visokih doza beta2-adrenergičkih agonista može da dovede do povećanja nivoa glukoze u plazmi. Po započinjanju terapije lijekom Onbrez Breezhaler potrebno je pažljivije praćenje nivoa glukoze u plazmi pacijenata sa dijabetesom.

Tokom kliničkih studija, klinički primjetne promjene nivoa glukoze su uopšteno bile češće za 1-2% sa lijekom Onbrez Breezhaler u preporučenim dozama nego sa placebom. Onbrez Breezhaler nije ispitivan kod pacijenata sa neadekvatno kontrolisanim diabetes mellitus-om.

Simpatomimetički ljekovi

Istovremena primjena drugih simpatomimetičkih ljekova (pojedinačno ili kao dio kombinovane terapije) može da potencira neželjena dejstva lijeka Onbrez Breezhaler.

Onbrez Breezhaler ne treba koristiti u kombinaciji sa drugim dugodjelujućim beta2-adrenergičkim agonistima, niti sa ljekovima koji sadrže dugodjelujuće beta2-adrenergičke agoniste.

Hipokalijemijska terapija

Istovremena hipokalijemijska terapija sa derivatima metilksantina, steroidima, ili diureticima koji ne štede kalijum može da potencira pojavu mogućeg hipokalijemijskog dejstva beta2-adrenergičkih agonista, i stoga ih treba oprezno upotrebljavati (vidjeti odjeljak 4.4).

Beta-adrenergički blokatori

Beta-adrenergički blokatori mogu da oslabe ili antagonizuju dejstvo beta2-adrenergičkih agonista. Stoga indakaterol ne treba primjenjivati istovremeno sa beta-adrenergičkim blokatorima (uključujući i kapi za oči) osim ako postoje ubjedljivi razlozi za njihovu upotrebu. Ako je to neophodno, prednost treba dati kardioselektivnim beta-adrenergičkim blokatorima, ali i njih treba oprezno upotrebljavati.

Metaboličke interakcije i interakcije sa nosačima jedinjenja

Inhibicija glavnih jedinjenja koja učestvuju u klirensu indakaterola, CYP3A4 i P-glikoproteina (P-gp), dvostruko povećava sistemsku izloženost indakaterolu. Raspon izloženosti se povećava usljed interakcija, ali se ne mijenja bezbjedonosni profil prikazan kao iskustvo o sigurnoj upotrebi lijeka Onbrez Breezhaler u kliničkim studijama u trajanju do jedne godine sa dozama koje su bile i dvostruko veće od maksimalnih preporučenih terapijskih doza.

Nije pokazano da indakaterol dovodi do interakcija sa istovremeno primjenjivanim drugim ljekovima. In vitro ispitivanja su pokazala da indakaterol ima neznatan potencijal da izazove metaboličke interakcije sa drugim ljekovima pri nivou sistemske izloženosti koja se postiže u kliničkoj praksi.

Trudnoća

Nijesu dostupni podaci o upotrebi indakaterola kod trudnica. Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u odnosu na reproduktivnu toksičnost pri klinički relevantnoj izloženosti (vidjeti odjeljak 5.3). Kao i drugi beta2-adrenergički agonisti, indakaterol može da inhibira porođaj zbog relaksantnog djelovanja na glatke mišiće materice. Onbrez Breezhaler treba koristiti tokom trudnoće samo ako očekivana korist prevazilazi potencijalni rizik.

Laktacija

Nije poznato da li se indakaterol/metaboliti izlučuju u majčino mlijeko. . Dostupni farmakokinetički/ toksikološki podaci dobijeni na životinjama pokazuju da se indakaterol/ metaboliti izlučuju u mlijeko. (vidjeti odjeljak 5.3). Ne može se isključiti rizik po dojeno dijete. Mora se donijeti odluka da li da se obustavi dojenje ili da se prekine terapija lijekom Onbrez Breezhaler, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije za ženu.

Fertilnost

Smanjena stopa trudnoća zabilježena je kod pacova. Ipak, smatra se da je malo vjerovatno da će indakaterol uticati na reproduktivnu ili fertilnu sposobnost ljudi nakon inhalacije maksimalnih preporučenih doza (vidjeti odjeljak 5.3).

Onbrez Breezhaler nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije pri preporučenim dozama bile su nazofaringitis (14,3%), infekcije gornjih disajnih puteva (14,2%), kašalj (8,2%), glavobolja (3,7%) i mišićni spazam (3,5%). One su bile u velikoj većini blage ili umjerene, i postajale su manje učestale kako se terapija nastavljala.

Pri preporučenim dozama, profil neželjenih reakcija sa lijekom Onbrez Breezhaler kod pacijenata sa HOPB pokazuje sistemska dejstva beta2-adrenergičke stimulacije koja nijesu klinički značajna.. Srednje promjene pulsa su bile manje od jednog otkucaja u minuti, a tahikardija nije bila česta i kod pacijenata koji su primali placebo zabilježena je sa sličnom učestalošću. Nijesu zabilježena relevantna produženja QTcF u poređenju sa placebom. Učestalost značajnih QTcF intervala [tj. >450 ms (muškarci) i >470 ms (žene)] i slučajeva hipokalemije bile su slične kao kod placeba. Prosjek maksimalnih promjena nivoa glukoze u krvi bio je sličan između lijeka Onbrez Breezhaler i placeba.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Program kliničkog razvoja lijeka Onbrez Breezhaler faze III uključio je pacijente sa kliničkom dijagnozom umjerene do teške HOPB. 4764 pacijenata bilo je izloženo indakaterolu do jedne godine, sa dozama koje su bile do dva puta veće od maksimalnih preporučenih doza. Od ovih pacijenata, 2611 su uzimali 150 mikrograma jednom dnevno, a 1157 su uzimali 300 mikrograma jednom dnevno. Približno 41% ovih pacijenata imalo je tešku HOPB. Prosječna starost pacijenata bila je 64 godine, a 48% pacijenata su bili starosti 65 godina ili stariji, i većina ispitanika (80%) su bili bijele rase.

Neželjene reakcije u Tabeli 1 navedene su prema MedDRA klasama sistema organa u HOPB bezbjednosnoj bazi podataka. U svakoj klasi sistema organa, neželjene reakcije su rangirane prema učestalosti po opadajućem redosledu prema sljedećoj konvenciji (CIOMS III): Veoma česte (≥1/10); česte (≥1/100 do <1/10); povremene (≥1/1000 do <1/100); rijetke (≥1/10000 do <1/1000); veoma rijetke (<1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).

Tabela 1Neželjene reakcije

Neželjene reakcijeKategorija učestalosti

Infekcije i infestacije

Nazofaringitis Često

Infekcije gornjih disajnih puteva Često

Sinusitis Često

Poremećaji imunog sistema

Preosetljivost1 Povremeno

Poremećaji metabolizma i ishrane

Diabetes mellitus i hiperglikemija Povremeno

Poremećaji nervnog sistema

Glavobolja Često

Vrtoglavica Često

ParestezijaPovremeno

Kardiološki poremećaji

Ishemijska bolest srca Povremeno

Palpitacije Povremeno

Atrijalna fibrilacija Povremeno

TahikardijaPovremeno

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

KašaljČesto

Orofaringealni bol uključujući iritaciju grlaČesto

RinorejaČesto

Paradoksalni bronhospazamPovremeno

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Pruritus/osip Povremeno

Poremećaji koštanomišićnog i vezivnog tkiva

Mišićni spazamČesto

Mišićnoskeletni bol Povremeno

MijalgijaPovremeno

Opšti poremećaji i stanja na mestu primjene

Bol u grudimaČesto

Periferni edemČesto

1 Prijave preosjetljivosti su dobijene iz postmarketinškog iskustva u vezi sa primjenom lijeka Onbrez Breezhaler. Prijave su stigle dobrovoljno iz populacije nepoznate veličine, i stoga nije uvek moguće sa sigurnošću utvrditi učestalost ili uzročnu vezu sa uzimanjem lijeka. Stoga je učestalost izračunata prema iskustvu iz kliničkih istraživanja.

Pri dozi od 600 mikrograma jednom dnevno, bezbjedonosni profil lijeka Onbrez Breezhaler bio je uopšte sličan onom kao i sa preporučenim dozama. Dodatne neželjene reakcije bile su tremor (često).

Opis izabranih neželjenih reakcija

U kliničkim studijama faze III, zdravstveni radnici su tokom kliničkih posjeta primijetili da je u prosjeku

17-20% pacijenata imalo sporadični kašalj koji se obično javljao u toku 15 sekundi po inhalaciji i tipično je trajao 5 sekundi (oko 10 sekundi kod sadašnjih pušača). Ovo je zabilježeno sa većom učestalošću kod žena nego kod muškaraca, i češće kod sadašnjih nego kod bivših pušača. Ovaj kašalj koji se javljao poslije inhalacije po pravilu se dobro podnosi i nije doveo do prekida učestvovanja nijednog pacijenta u studiji sa preporučenim dozama (kašalj je simptom HOPB i samo 8,2% pacijenata je prijavilo kašalj kao neželjeni događaj). Nema dokaza da je kašalj poslije inhalacije povezan sa bronhospazmom, egzacerbacijama, pogoršanjem bolesti ili gubitkom efikasnosti.

Kod pacijenata sa HOPB, pojedinačne doze 10 puta veće od maksimalno preporučenih terapijskih doza povezane su sa umjerenim porastom pulsa, sistolnog krvnog pritiska i QTc intervala.

Predoziranje indakaterolom najvjerovatnije dovodi do pretjeranih dejstava tipičnih za beta2-adrenergičke stimulatore, tj. Tahikardije , tremora, palpitacija , glavobolje , mučnine , povraćanja , pospanosti, ventrikularnih aritmija , metaboličke acidoze , hipokalemije i hiperglikemije.

Indikovana je suportivna i simptomatska terapija. U ozbiljnim slučajevima, pacijente treba hospitalizovati. Može se razmotriti upotreba kardioselektivnih beta blokatora, ali samo pod nadzorom ljekara i uz maksimalni oprez jer upotreba beta-adrenergičkih blokatora može da izazove bronhospazam.

Farmakoterapijska grupa:

Dugodjelujući agonist beta2-adrenergičkih receptora

ATC kod:

R03AC18

Mehanizam dejstva

Farmakološka dejstva beta2-adrenoceptorskih agonista se barem djelimično mogu pripisati stimulaciji intracelularne adenil ciklaze, enzima koji katalizuje konverziju adenozin trifosfata (ATP) u ciklični-3’, 5’-adenozin monofosfat (ciklični monofosfat). Povišeni nivoi cikličnog AMP dovode do relaksacije bronhijalne glatke muskulature. In vitro studije su pokazale da indakaterol, dugodjelujući beta2-adrenergički agonist, ima više od 24 puta veću agonostičku aktivnost na beta2-receptore u poređenju sa beta1-receptorima, i 20 puta veću agonističku aktivnost u poređenju sa beta3- receptorima.

Kada se inhalira, indakaterol djeluje lokalno u plućima kao bronhodilator. Indakaterol je parcijalni agonist na humanom beta2-adrenergičkom receptoru sa nanomolarnom snagom. U izolovanom humanom bronhu, indakaterol ima brz početak djelovanja i dugotrajano dejstvo.

Iako su beta2-receptori pretežno adrenergički receptori u bronhijalnoj glatkoj muskulaturi, a beta1-receptori su predominantni receptori u srcu čoveka, takođe postoje i beta2-adrenergički receptori u srcu čoveka koji obuhvataju 10-50% od ukupnih adrenergičkih receptora. Tačna funkcija beta2-adrenergičkih receptora u srcu nije poznata, ali njihovo prisustvo otvara mogućnost da čak i visoko selektivni beta2-adrenergički agonisti mogu da imaju srčane efekte.

Farmakodinamska dejstva

Onbrez Breezhaler, primjenjen jednom dnevno u dozama od 150 i 300 mikrograma dosljedno dovodi do klinički značajnog poboljšanja plućne funkcije (mjereno forsiranim ekspirijumskim volumenom u jednoj sekundi, FEV1) tokom 24h, kroz brojne kliničke studije farmakodinamike i efikasnosti. Zabilježen je brz početak dejstva u toku5 minuta nakon inhalacije, sa povećanjem FEV1 u odnosu na početnu vrijednost od 110-160 ml, što je uporedivo sa dejstvom 200 mikrograma brzodjelujućeg beta2-agonista salbutamola i statistički značajno brže u poređenju sa 50/500 mikrograma salmeterola/flutikazona. Prosječno maksimalno poboljšanje FEV1 u odnosu na početak bilo je 250-330 ml u ravnotežnom stanju.

Bronhodilatatorno dejstvo nije zavisilo od vremena uzimanja lijeka, ujutru ili uveče.

Pokazano je da Onbrez Breezhaler smanjuje hiperinflaciju pluća, dovodeći do povećanog inspirijumskog kapaciteta tokom fizičkog napora i pri odmoru, u poređenju sa placebom.

Dejstva na elektrofiziologiju srca

Dvostruko slijepa, placebo- i aktivno (moksifloksacin)-kontrolisana studija u trajanju od 2 nedjelje kod 404 zdrava dobrovoljca, pokazala je maksimalno srednje (90% intervali pouzdanosti) produženje QTcF intervala (u milisekundama) od 2,66 (0,55; 4,77), 2,98 (1,02; 4,93) odnosno 3,34 (0,86; 5,82) poslije multiplih doza od

150 mikrograma, 300 mikrograma, odnosno 600 mikrograma. Prema tome, ovo pokazuje da ne treba brinuti o proaritmijskom potencijalu povezanim sa produženjem QT-intervala pri preporučenim terapijskim dozama ili pri dozama dva puta većim od maksimalno preporučenih. Nema dokaza o povezanosti koncentracija-delta QTc u opsegu doza koje su procjenjivane.

Kao što je pokazano na 605 pacijenata sa HOPB tokom 26-nedjeljne, dvostruko slepe, placebo-kontrolisane studije faze III, nema klinički značajne razlike u razvoju aritmijskih događaja praćenih tokom 24h, na početku i do 3 puta tokom terapijskog perioda od 26 nedjelja, između pacijenata koji su uzimali preporučene doze lijeka Onbrez Breezhaler i onih pacijenata koji su primali placebo ili terapiju tiotropijumom.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Program kliničkog razvoja uključio je jednu 12-nedjeljnu, dve šestomjesečne (od kojih je jedna produžena na godinu dana radi procjene bezbjednosti i podnošljivosti) i jednu jednogodišnju randomizovanu, kontrolisanu studiju kod pacijenata sa kliničkom dijagnozom HOPB. Ove studije su uključilivale mjerenja plućne funkcije i ishoda po zdravlje kao što su dispneja, egzacerbacija i kvaliteta života povezanog sa zdravljem.

Plućna funkcija

Onbrez Breezhaler, uzet jednom dnevno u dozama od 150 mikrograma i 300 mikrograma, pokazao je klinički značajno poboljšanje plućne funkcije. U 12-to nedjeljnom primarnom parametru (najniža vrednost FEV1 u toku 24h), doza od 150 mikrograma dovela je do povećanja od 130-180 ml u poređenju sa placebom (p<0,001) i do povećanja od 60 ml u poređenju sa 50 mikrograma salmeterola dva puta dnevno (p<0,001). Doza od

300 mikrograma dovela je do povećanja od 170-180 ml u poređenju sa placebom (p<0,001) i do povećanja od 100 ml u poređenju sa 12 mikrograma formoterola dva puta dnevno (p<0,001). Obje doze dovele su do povećanja od 40-50 ml iznad 18 mikrograma tiotropijuma dnevno u otvorenoj studiji (150 mikrograma, p=0,004;

300 mikrograma, p=0,01). Bronhodilatatorno dejstvo lijeka Onbrez Breezhaler tokom 24h održavano je od prve doze i tokom jednogodišnjeg terapijskog perioda bez dokaza o gubitku efikasnosti (tahifilaksa).

Simptomatske koristi

Obje doze pokazale su statistički značajno poboljšanje u smanjenju simptoma dispneje i zdravstvenog stanja u odnosu na placebo procjenjivano pomoću Prelaznog indeksa dispneje (Transitional Dyspnoea Index [TDI]) odnosno „St.George“ resporatornog upitnika ( St.George’s Respiratory Questionary [SGRQ]). Stepen odgovora generalno je bilo veći u odnosu na druge aktivne komparativne ljekove (Tabela 2). Uz to, za pacijente koji su primali Onbrez Breezhaler bilo je potrebno značajno manje ljekova za urgentu terapiju, imali su više dana bez potrebe za ovim ljekovima u poređenju sa placebom i imali su značajno bolji procjenat dana bez dnevnih simptoma.

Ukupna analiza efikasnosti terapije duže od 6 mjeseci pokazala je da je stopa egzacerbacija HOPB bila statistički značajno niža nego stopa sa placebom. Poredbena terapija u odnosu na placebo pokazala je odnos stopa od 0,68 (95% CI [ 0,47; 0,98]; p-vrednost 0,036) za dozu od 150 mikrograma i 0,74 (95% CI [0,56, 0,96]; p-vrednost 0,026) za dozu od 300 mikrograma.

Ograničeno terapijsko iskustvo je dostupno za osobe afričkog porekla.

Tabela 2 Ublažavanje simptoma tokom 6-mjesečne terapije

Dizajn studije sa a: indakaterolom u dozi od 150 mikrograma, salmeterol i placebo; b: indakaterolom u dozi od 150 i 300 mikrograma, tiotropijumom i placebom; c: indakaterolom od 300 mikrograma, formoterolom i placebom

† MCID = minimalna klinički važna razlika (≥1 poena promjene u TDI, ≥4 poena promjene u SGRQ) n/e= nije evaluirano u 6 mjeseci

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove (EMA) je odobrila izostavljanje podnošenja rezulata studija sa lijekom Onbrez Breezhaler u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa hroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (HOPB) (vidjeti odjeljak 4.2 za rmacije o pedijatrijskoj upotrebi).

Indakaterol je hiralni molekul sa R-konfiguracijom.

Farmakokinetički podaci su dobijeni iz brojnih kliničkih studija rađenih na zdravim dobrovoljcima i pacijentima sa HOPB.

Resorpcija

Srednje vrijeme za postizanje maksimalnih koncentracija indakaterola u serumu bilo je približno

15 min nakon pojedinačne ili ponovljene inhalirane doze. Sistemska izloženost indakaterolu rasla je proporcionalno sa povećanjem doze (150 mikrograma do 600 mikrograma). Apsolutna bioraspoloživost indakaterola poslije inhalirane doze u prosjeku je iznosila 43% do 45%. Sistemska izloženost je rezultat sprege plućne i gastrointestinalne resorpcije; oko 75% sistemske izloženosti je iz plućne resorpcije a oko 25% je iz gastrointestinalne resorpcije.

Koncentracije indakaterola u serumu povećavale su se sa ponavljanjem primjene lijeka jednom dnevno. Ravnotežno stanje je postignuto u toku 12 do 14 dana. Srednji odnos akumulacije indakaterola, tj. PIK u toku doznog intervala od 24h, četrnaestog dana u poređenju sa prvim danom, bio je u opsegu od 2,9 do 3,5 za jednom dnevno inhalirane doze od 150 mikrograma i

600 mikrograma.

Raspodjela

Poslije intravenske infuzije volumen raspodjele indakaterola tokom terminalne faze eliminacije iznosio je 2557 litara što je ukazivalo na obimnu raspodjelu. U in vitro uslovima vezivanje za bjelančevine humanog seruma i plazme bilo je u opsegu 94,1-95,3%, odnosno95,1-96,2%.

Biotransformacija

Poslije oralne primjene radioaktivno obiljeleženog indakaterola u ADME (resorpcija, raspodjela, metabolizam, izlučivanje) ispitivanju kod ljudi, neizmijenjeni indakaterol je bio glavna komponenta u serumu, što odgovara oko trećini ukupnog, sa lijekom povezanog, PIK-a tokom 24h. Hidroksilovani derivat je bio najvažniji metabolit u serumu. Drugi važniji metaboliti bili su fenolni O-glukuronid indakaterola i hidroksilovani indakaterol. Diastereomer hidroksilovanog derivata, N -glukuronid indakaterola, kao i C- i N –dealkilovani proizvodi bili su takođe identifikovani kao metaboliti.

In vitro ispitivanja su pokazala da je UGT1A1 jedina UGT izoforma koja metaboliše indakaterol u fenolni

O-glukuronid. Oksidativni metaboliti su nađeni u inkubacijama sa rekombinantnim CYP1A1, CYP2D6 i CYP3A4. Zaključeno je da je CYP3A4 predominantni izoenzim odgovoran za hidroksilovanje indakaterola. In vitro ispitivanja su dodatno pokazala da je indakaterol supstrat niskog afiniteta za efluksnu pumpu P-gp.

Izlučivanje

U kliničkim studijama koje su uključile prikupljanje urina, količina nepromijenjenog indakaterola izlučenog urinom je generalno manja od 2% od doze. Bubrežni klirens indakaterola je, u proseku, bio između 0,46 i 1,20 litara/h. U poređenju sa serumskim klirensom indakaterola od 23,3 litara/h, jasno je da bubrežni klirens igra malnju ulogu (oko 2 do 5% sistemskog klirensa) u eliminaciji sistemski dostupnog indakaterola.

U humanoj ADME studiji gdje je indakaterol uziman oralno, fekalni put izlučivanja je bio dominantan u odnosu na urinarni. Indakaterol se izlučivao humanim fecesom primarno kao nepromijenjena izvorna supstanca (54% od doze) i u manjoj meri, kao hidroksilovani metaboliti indakaterola (23% od doze). Bilans mase je bio potpun sa ≥90% doze pronađene u ekskretima.

Koncentracije indakaterola u serumu opadale su na multifazni način prosječnim terminalnim poluvremenom eliminacije u rasponu od 45,5 do 126h. Efektivno poluvrijeme eliminacije, određeno na osnovu akumulacije indakaterola poslije ponavljanih doza bilo je između 40 i 52h, što je u skladu sa zabilježenim vremenom do postizanja ravnotežnog stanja od približno 12-14 dana.

Posebne populacije

Analiza populacione farmakokinetike pokazala je da starosna dob (odrasli do 88 godina), pol, težina (32-168 kg) ili rasa nemaju klinički značajnog efekta na farmakokinetiku indakaterola. Takođe nije ukazala na bilo kakve razlike između etničkih podgrupa u ovoj populaciji.

Pacijenti sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre nijesu pokazali značajne promjene Cmax ili PIK indakaterola, niti je bilo razlike u vezivanju za proteine između ispitanika sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre i zdravih ispitanika (kontrola). Nijesu izvedene studije na pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Zbog veoma niskog udjela urinarnih puteva u ukupnom izlučivanju iz organizma, ispitivanje kod pacijenata sa oštećenjem bubrega nije sprovedeno.

Dejstva na kardiovaskularni sistem koja pripisuju beta2-agonističkim osobinama indakaterola uključila su tahikardiju, aritmije i lezije miokarda kod pasa. Blaga iritacija nosne šupljine i larinksa zabilježeni su kod glodara. Svi ovi nalazi su se javljali pri izlaganjima dovoljno puta većim od onih predviđenih kod ljudi.

Iako indakaterol nije uticao na reproduktivne parametre u ispitivanju plodnosti na pacovima, zapažen je smanjenje broja skotnih potomaka F1 u peri- i post-razvojnoj studiji na pacovima pri izloženosti 14 puta većoj od one kod ljudi liječenih lijekom Onbrez Breezhaler. Indakaterol nije bio embriotoksičan, ni teratogen kod pacova i kunića.

Studije genotoksičnosti nijesu otkrile ni mutageni, ni klastogeni potencijal. Karcinogenost je procjenjivana u dvogodišnjoj studiji na pacovima i šestomjesečnom transgenetičkom ispitivanju na miševima. Povećana incidenca benignih lejomioma jajnika i fokalne hiperplazije glatkih mišića jajnika kod pacova, u skladu je sa sličnim nalazima zabilježenim kod drugih beta2-adrenergičkih agonista. Kod miševa nije bilo dokaza o karcinogenosti. Sistemska izloženost (PIK) kod pacova i miševa pri NOAEL nivoima u ovim studijama bila je najmanje 7, odnosno 49 puta veća od one kod ljudi liječenih lijekom Onbrez Breezhaler jednom dnevno u dozi od 300 mikrograma.

Sadržaj kapsule

Laktoza monohidrat

Omotač kapsule

Želatin

Nije primjenljivo.

2 godine.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Onbrez Breezhaler kapsule se moraju uvijek čuvati u blisteru, radi zaštite od vlage i mogu se izvaditi iz blistera samo neposredno prije upotrebe.

Onbrez Breezhaler je inhalaciono sredstvo za inhaliranje pojedinačne doze lijeka. Tijelo inhalatora i poklopac su proizvedeni od akrilonitril butadien stirena, dugmad za pritiskanje su proizvedena od metil metakrilat akrilonitril butadien stirena. Igle i opruge su napravljene od nerđajućeg čelika.

PA/Alu/PVC - Alu blister pakovanja sa sadržajem 10 tvrdih kapsula, sa inhalatorom proizvedenim od plastičnog materijala koji se nalazi u svakom pakovanju.

Kutija sadži 30 kapsula (3 blistera x 10 kapsula) i jedan Onbrez Breezhaler inhalator.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima