ONBREZ® BREEZHALER® 150mcg prašak za inhalaciju, tvrda kapsula

Lek Onbrez Breezhaler je indikovan u terapiji održavanja bronhodilatatorima kod opstrukcije disajnih puteva odraslih pacijenata sa hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (HOBP).

Doziranje

Preporučena doza je inhalacija sadržaja jedne kapsule od 150 mikrograma jednom dnevno korišćenjem Onbrez Breezhaler inhalatora. Doza se sme povećati jedinoprema savetu lekara.

Pokazano je da inhalacija sadržaja jedne kapsule od 300 mikrograma*jednom dnevno korišćenjem Onbrez Breezhaler inhalatora obezbeđuje dodatnu kliničku korist u odnosu na gubitak daha, posebno kod pacijenata sa teškom HOBP. Maksimalna doza je 300 mikrograma jednom dnevno.

*U Republici Srbiji nije registrovan lek Onbrez Breezhaler koji sadrži kapsule u jačini od 300 mikrograma.

Lek Onbrez Breezhaler treba primenjivatiu isto vreme svakoga dana.

Ako se doza propusti, narednu dozu treba uzeti sledećegdana u uobičajeno vreme.

Posebne populacije

Starija populacija

Maksimalna koncentracija u plazmi i ukupna sistemska izloženost povećavaju se sa starošću, ali kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanjedoze kodpacijenata sa blagim do umerenimoštećenjemfunkcije jetre. Nema dostupnih podataka o upotrebileka Onbrez Breezhaler kod pacijenata sa teškim oštećenjemfunkcije jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanjedoze kodpacijenata sa oštećenjemfunkcije bubrega.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantneupotrebe leka Onbrez Breezhaler u pedijatrijskoj populaciji (mlađi od 18 godina).

Način primene

Samo za inhalacionu primenu. Onbrez Breezhaler kapsule se ne smeju gutati.

Kapsulese smeju izvaditi iz blistera samo neposredno pre upotrebe.

Kapsule se moraju primenjivati isključivo korišćenjem Onbrez Breezhaler inhalatora (videti odeljak 6.6). Potrebno jekoristiti Onbrez Breezhaler inhalator koji se dobija sa svakim novim receptom.

Pacijentima treba pokazati kako pravilno da primenjuju lek. Pacijente koji ne osete poboljšanje u disanju treba pitati da li su gutalilek umesto da ga inhaliraju.

Za uputstvo o pripremi leka pre primene, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilokoju drugu pomoćnu supstancu navedenu u odeljku 6.1.

Astma

Lek Onbrez Breezhaler je dugodelujući beta2-adrenergički agonista koji je indikovan isključivoza lečenje HOBP i ne treba da se primenjujeu terapiji astme jer ne postoje podaci o rezultatima dugotrajneprimene kod pacijenata sa astmom.

Kada se primenjuju u terapiji astme, dugodelujući beta2-adrenergički agonisti mogu da povećaju rizik od nastanka ozbiljnih neželjenih događaja povezanih sa astmom, uključujući slučajeve sa fatalnim ishodom.

Preosetljivost

Odmah nakon primene leka Onbrez Breezhaler bilo je prijavljenih reakcija preosetljivosti. Ako se znaci koji ukazuju na alergijske reakcije pojave (naročito teškoće pridisanju i gutanju, otok jezika, usana i lica, urtikarija, kožni osip), treba odmah prekinuti upotrebu leka Onbrez Breezhlaer i primeniti drugu odgovarajuću terapiju.

Paradoksalni bronhospazam

Kao i kod drugihinhalacionihterapija, primena leka Onbrez Breezhaler može da dovede do paradoksalnog bronhospazma koji može biti životno ugrožavajući. Ako dođe doparadoksalnogbronhospazma, terapiju lekom Onbrez Breezhaler treba odmah obustaviti i zameniti jedrugom odgovarajućom terapijom.

Pogoršanje bolesti

Lek Onbrez Breezhaler nije indikovan za terapiju akutnih epizoda bronhospazma, tj. kao urgentna terapija. U slučaju pogoršanja HOBP tokom terapije lekom Onbrez Breezhaler, treba ponovoproceniti stanje pacijenta i

terapijski protokol za HOBP. Povećanje dnevne doze leka Onbrez Breezhaler iznad maksimalne doze od 300 mikrograma nije adekvatno.

Sistemska dejstva

Iako se posle primene preporučenihdoza leka Onbrez Breezhaler obično ne vide klinički značajna dejstva na kardiovaskularni sistem, kao i kod drugihbeta2-adrenergičkihagonista, i indakaterol treba oprezno koristiti kod pacijenata sa kardiovaskularnim poremećajima (bolest koronarnih arterija, akutni infarkt miokarda, srčane aritmije, hipertenzija), kod pacijenata sa konvulzivnim poremećajima ili tireotoksikozom, i kod pacijenata koji neuobičajeno reaguju na beta2-adrenergičkeagoniste.

Kardiovaskularna dejstva

Kao i drugi beta2-adrenergičkiagonisti, i indakaterol može da ima klinički značajna kardiovaskularna dejstva kod nekih pacijenata, kao što su povećanje srčane frekvence, krvnog pritiska i/ili pojačanje simptoma. U slučaju pojave navedenih dejstava, možda će biti potrebno obustavljanje terapije. Dodatno, prijavljeno je da beta2-adrenergički agonisti izazivaju promene na elektrokardiogramu (EKG), kao što je zaravnjen T talas, produženje QT intervala idepresija ST segmenta, iako nije poznat klinički značaj ovih zapažanja. Zbog toga, dugodelujuće beta2-adrenergičke agoniste (engl. long-acting beta2-adrenergic agonists, LABA) ili lekove koji sadrže LABA kao što je lek Onbrez Breezhaler treba oprezno koristiti kod pacijenata sa potvrđenim ili suspektnim produženjem QT intervala ili kod pacijenata koji primenjuju lekove koji utiču na QT interval.

Hipokalemija

Beta2-adrenergički agonisti mogu da dovedu do značajne hipokalemije kod nekih pacijenata, koja bi mogla da izazove neželjena kardiovaskularna dejstva. Smanjenjeserumskogkalijuma je obično prolazno, i nije potrebna suplementacija. Kod pacijenata sa teškom HOBP, hipokalemija može da bude potencirana hipoksijom i konkomitantnomterapijom (videti odeljak 4.5), što može da poveća (rizik od nastanka srčanih aritmija) podložnost ka nastanku srčaniharitmija.

Hiperglikemija

Inhalacija visokih doza beta2-adrenergičkih agonista može da dovede do povećanja koncentracija glukoze u plazmi. Po započinjanju terapije lekom Onbrez Breezhaler potrebno je pažljivije praćenje koncentracije glukoze u plazmi kod pacijenata sa dijabetesom.

Tokom kliničkih studija, klinički primetne promene koncentracijeglukozeu krvisu uopšteno bile češćeza 1-2% sa lekom Onbrez Breezhaler u preporučenim dozama nego sa placebom. LekOnbrez Breezhaler nije ispitivan kod pacijenata sa neadekvatno kontrolisanim diabetes mellitus-om.

Pomoćne susptance

Kapsule sadrže laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim poremećajem intolerancije na galaktozu, kompletnim nedostatkomukupne laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijomne bi trebalo da uzimaju ovaj lek.

Simpatomimetički lekovi

Istovremena primena drugih simpatomimetičkih lekova (pojedinačno ili kao deo kombinovane terapije) može da potencira neželjene reakcije na lek Onbrez Breezhaler.

Lek Onbrez Breezhaler ne treba koristiti u kombinaciji sa drugimdugodelujućimbeta2-adrenergičkim agonistima, niti sa lekovima koji sadrže dugodelujućebeta2-adrenergičke agoniste.

Hipokalemijska terapija

Istovremena hipokalemijska terapija sa derivatima metilksantina, steroidima, ili diureticima koji ne štede kalijum može da potencira pojavu mogućeghipokalemijskog dejstva beta2-adrenergičkih agonista, i stoga je potreban oprez (videti odeljak 4.4).

Beta-adrenergički blokatori

Beta-adrenergički blokatori i beta2-adrenergički agonisti mogu da oslabe ili antagonizuju dejstvo jedni drugima kada se primenjuju istovremeno. Stoga indakaterol ne treba davati zajedno sa beta-adrenergičkim blokatorima (uključujući i kapi za oči) osim ukolikopostoje ubedljivirazloziza njihovu upotrebu. Ako je to neophodno, prednost treba dati kardioselektivnim beta-adrenergičkim blokatorima, ali i njih treba oprezno primenjivati.

Metaboličke interakcije i interakcije sa transportnim proteinima

Inhibicija glavnih jedinjenja koja učestvuju u klirensu indakaterola, CYP3A4 i P-glikoproteina (P-gp), dvostruko povećava sistemsku izloženost indakaterolu. Raspon izloženosti koji se povećava usled interakcija, ne menja bezbednosni profil leka prikazan kroz iskustvo o bezbednosti terapijelekomOnbrez Breezhaler u kliničkim studijama u trajanju do jedne godinesa dozama koje su bile i do dva puta veće od maksimalnihpreporučenih terapijskih doza.

Nije pokazano da indakaterol dovodi do interakcija sa istovremeno primenjivanimdrugim lekovima. In vitro ispitivanja su pokazala da indakaterol ima neznatanpotencijal da izazove metaboličke interakcijesa drugim lekovima pri nivou sistemske izloženosti koja se postiže u kliničkoj praksi.

Trudnoća

Nisu dostupni podacio upotrebi indakaterola kod trudnica. Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u odnosu na reproduktivnu toksičnost pri klinički značajnojizloženosti(videti odeljak 5.3). Kao i drugi beta2-adrenergički agonisti, indakaterol može da inhibira porođaj zbog relaksantnog delovanja na glatke mišiće materice. Lek Onbrez Breezhaler bi trebalo koristiti tokom trudnoće samo ako očekivana korist prevazilazi potencijalni rizik.

Dojenje

Nije poznato da li se indakaterol/metaboliti izlučuju u humano mleko. Dostupni farmakokinetički/ toksikološki podaci dobijeni na životinjama pokazuju da se indakaterol/metaboliti izlučuju u mleko(videti odeljak 5.3). Ne može se isključiti rizik po detekoje dojite. Mora se doneti odluka da li da se obustavi dojenje ili da se prekine terapija lekom Onbrez Breezhaler, uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist terapije za ženu.

Plodnost

Smanjena stopa trudnoća zabeležena je kod pacova. Ipak, smatra se da je maloverovatno da će indakaterol uticati na reprodukciju ili plodnost ljudi nakoninhalacije maksimalnih preporučenih doza (videti odeljak 5.3).

Lek Onbrez Breezhaler nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetakbezbednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije pri preporučenim dozama bile su nazofaringitis (14,3%), infekcije gornjih respiratornihputeva (14,2%), kašalj (8,2%), glavobolja (3,7%) i spazam mišića (3,5%).One su bileu ogromnoj većini blage iliumerene, i postajale su manje učestale kako se terapija nastavljala.

Pri preporučenim dozama, profil neželjenih reakcija leka Onbrez Breezhaler kod pacijenata sa HOBP pokazuje sistemska dejstva beta2-adrenergičke stimulacije koja nisu klinički značajna. Srednje promene brzina otkucaja srca su bile manje od jednog otkucaja u minuti, a tahikardija nije bila česta i kod pacijenata koji su primali placebo zabeležena je sa sličnom učestalošću. Nisu zabeležena relevantna produženja QTcF u poređenju sa placebom. Učestalost značajnihQTcF intervala [tj. >450 ms (muškarci) i >470 ms (žene)] i

slučajeva hipokalemije bile su sličnekao kodplaceba. Prosek maksimalnih promena koncentracijeglukoze u krvi bio jesličan između leka Onbrez Breezhaler i placeba.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Program kliničkog razvoja leka Onbrez Breezhaler faze III uključio je pacijente sa kliničkom dijagnozom umerene do teške HOBP. 4764pacijenata bilo je izloženo indakaterolu do jedne godine, sa dozama koje su bile do dva puta veće od maksimalnih preporučenih doza. Od ovih pacijenata, 2611 su primenjivali150 mikrograma jednom dnevno, a 1157 su primenjivali300 mikrograma jednom dnevno. Približno 41% ovih pacijenata imalo je tešku HOBP. Prosečna starost pacijenata bila je 64 godine, a 48% pacijenata su bili starosti65 godina ili stariji, i većina ispitanika (80%) su bili bele rase.

Neželjene reakcije u Tabeli 1 navedene su prema MedDRA klasama sistema organa u HOBP bezbednosnoj bazi podataka.U svakoj klasi sistema organa, neželjene reakcije su rangirane prema učestalosti po opadajućem redosledu prema sledećoj konvenciji : veoma često(≥1/10); često(≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko(≥1/10000 do <1/1000); veoma retko(<1/10000), nepoznato(ne može se proceniti na osnovu dostupnihpodataka).

Tabela 1 Neželjene reakcije

Neželjene reakcije

Infekcije i infestacije

Infekcije gornjih disajnih puteva Nazofaringitis

Sinusitis

Kategorija učestalosti

Često Često

Često

Poremećaji imunskog sistema

Preosetljivost Povremeno

Poremećaji metabolizma i ishrane

Diabetes mellitus i hiperglikemija Povremeno

Poremećaji nervnog sistema

Glavobolja Često Vrtoglavica Često Parestezija Povremeno

Kardiološki poremećaji

Ishemijska bolest srca Povremeno

Atrijalna fibrilacija Povremeno Palpitacije Povremeno Tahikardija Povremeno

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Kašalj Često Orofaringealniboluključujući iritaciju grla Često Rinoreja Često Paradoksalni bronhospazam Povremeno

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Pruritus/osip Povremeno

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Mišićni spazam Često Mialgija Povremeno

Mišićno-skeletni bol Povremeno

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Bol u grudima Često

Periferni edem Često

_____________________________________________________________________________________________________________________________________

1Reakcije preosetljivostipovezane sa primenom leka Onbrez Breezhaler su prijavljivane u toku postmarketinškogpraćenja leka. Prijave su bile dobrovoljne iz populacije nepoznate veličine, pa se stoga ne može uvek pouzdano proceniti učestalost ili ustanoviti uzročna veza u odnosu na izloženost leku. Iz navedenog razloga učestalost je izračunata na osnovu iskustva iz kliničkih studija.

Pri dozi od600 mikrograma jednom dnevno, bezbednosni profil leka Onbrez Breezhaler bio je uopšteno sličan onom kao i sa preporučenim dozama. Dodatna neželjena reakcija bila je tremor (često).

Opis odabranih neželjenih reakcija

U kliničkim studijama fazeIII, zdravstveni radnicisu tokom kliničkih poseta primetili da je u proseku 17-20% pacijenata imalosporadični kašalj koji se obično javljaounutar 15 sekundi nakoninhalacije i

običnoje trajao 5 sekundi (oko 10 sekundi kod aktivnih pušača). Ovo je zabeleženo sa većom učestalošću kod žena nego kod muškaraca, i češće kod aktivnih nego kod bivših pušača. Ovaj kašalj koji se javljao posle inhalacije nije doveo do prekida učestvovanja nijednog pacijenta u studiji sa preporučenim dozama (kašaljje simptom HOBP i samo 8,2 % pacijenata je prijavilo kašalj kao neželjeni događaj). Nema dokaza da je kašalj posle inhalacije povezan sa bronhospazmom, egzacerbacijama, pogoršanjem bolesti, ili gubitkom efikasnosti.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Kod pacijenata sa HOBP, pojedinačne doze 10 puta veće od maksimalno preporučenih terapijskih doza povezane su sa umerenim porastom pulsa, sistolnog krvnog pritiska i QTc intervala.

Predoziranje indakaterolomnajverovatnije dovodido preuveličanih dejstava tipičnih za beta2-adrenergičke stimulatore, tj. tahikardije, tremora, palpitacije, glavobolje, mučnine, povraćanja, pospanosti, ventrikularniharitmija, metaboličkeacidoze, hipokalemija i hiperglikemija.

Indikovana je suportivna i simptomatska terapija. U ozbiljnim slučajevima, pacijente treba hospitalizovati. Može se razmotriti upotreba kardioselektivnih beta blokatora, ali samo pod nadzorom lekara i uz maksimalni oprez jer upotreba beta-adrenergičkih blokatora može da izazovebronhospazam.

Farmakoterapijskagrupa: Selektivniagonist beta2 adrenergičkih receptora

ATC šifra: R03AC18

Mehanizam dejstva

Farmakološka dejstva beta2-adrenoceptorskih agonista se barem delimično mogu pripisati stimulaciji intracelularne adenil ciklaze, enzima koji katalizuje konverziju adenozin trifosfata (ATP) u ciklični-3’, 5’-adenozin monofosfat (ciklični monofosfat). Povećane koncentracijecikličnog AMP dovode do relaksacije bronhijalne glatke muskulature. In vitro studije su pokazale da indakaterol, dugodelujući beta2-adrenergički

agonista, ima više od 24 puta veću agonostičku aktivnost na beta2-receptore u poređenju sa beta1-receptorima, i 20 puta veću agonističku aktivnost u poređenju sa beta3- receptorima.

Kada se inhalira, indakaterol deluje lokalno u plućima kao bronhodilatator. Indakaterol je parcijalniagonist na humanom beta2-adrenergičkom receptoru sa nanomolarnom snagom. U izolovanom humanom bronhu, indakaterol ima brz početak delovanja i dugotrajano dejstvo.

Iako su beta2-receptori predominantniadrenergički receptori u bronhijalnoj glatkoj muskulaturi, a beta1-receptori su predominantni receptori u srcu čoveka, takođe postoje i beta2-adrenergički receptori u srcu čoveka koji čine10-50% ukupnih adrenergičkih receptora. Tačna funkcija beta2-adrenergičkih receptora u srcu nije poznata, ali njihovo prisustvo otvara mogućnost da čak i visoko selektivni beta2-adrenergički agonisti mogu da imaju srčane efekte.

Farmakodinamska dejstva

Lek Onbrez Breezhaler, primenjenjednom dnevno u dozama od 150 i 300 mikrograma dosledno dovodi do klinički značajnog poboljšanja plućne funkcije(mereno forsiranim ekspirijumskimvolumenom u prvoj sekundi, FEV1) tokom 24h, kroz brojne kliničke studije farmakodinamike i efikasnosti. Zabeležen je brz početak dejstva u toku 5 minuta nakon inhalacije, sa povećanjem FEV1 u odnosu na početnu vrednost od 110-160 mL, što je uporedivo sa dejstvom 200 mikrograma brzodelujućeg beta2-agonistesalbutamola i statističkiznačajno brže u poređenju sa 50/500 mikrograma salmeterola/flutikazona. Prosečno maksimalno poboljšanjeFEV1 u odnosu na početakbilo je 250-330 mL u ravnotežnom stanju.

Bronhodilatatornodejstvo nije zavisilo od vremena uzimanja leka, ujutru ili uveče.

Pokazano je da lek Onbrez Breezhaler smanjuje hiperinflaciju pluća, dovodeći dopovećanog inspirijumskog kapaciteta tokom fizičkognapora i pri odmoru, u poređenju sa placebom.

Dejstva na elektrofiziologiju srca

Dvostruko slepa, placebom- i aktivno (moksifloksacin)-kontrolisana studija u trajanju od 2 nedelje kod 404 zdrava dobrovoljca, pokazala je maksimalno srednje (90% intervali pouzdanosti) produženje QTcF intervala (u milisekundama) od 2,66 (0,55; 4,77), 2,98 (1,02; 4,93) odnosno 3,34 (0,86; 5,82) posle višestrukihdoza od 150 mikrograma, 300 mikrograma, odnosno 600 mikrograma. Nema dokaza o povezanostikoncentracija-delta QTc u opsegu doza koje su procenjivane.

Kao što je pokazano na 605 pacijenata sa HOBPtokom 26-nedeljne, dvostruko slepe, placebom-kontrolisane studije fazeIII, nema klinički značajne razlikeu razvoju aritmijskih događaja praćenih tokom 24h, na početku i do 3 puta tokom terapijskog perioda od 26 nedelja, između pacijenata koji su uzimali preporučene doze leka Onbrez Breezhaler i onih pacijenata koji su uzimaliplacebo ili terapiju tiotropijumom.

Klinička efikasnost i bezbednost

Program kliničkog razvoja uključio je jednu 12-nedeljnu, dve šestomesečne (od kojih je jedna produžena na godinu dana radiprocene bezbednostii podnošljivosti) i jednu jednogodišnju randomizovanu, kontrolisanu studiju kod pacijenata sa kliničkom dijagnozom HOBP. Ove studije su uključile merenja plućnih funkcija i zdravstvenih ishoda kao što su dispnea, egzacerbacije i kvalitet života povezan sa zdravljem.

Plućna funkcija

Lek Onbrez Breezhaler, primenjenjednom dnevno u dozama od 150 mikrograma i 300 mikrograma, pokazao je klinički značajnopoboljšanje plućne funkcije. U 12-to nedeljnom primarnom parametru (najniža vrednost FEV1 u toku 24h), doza od 150 mikrograma dovela je do povećanja od 130-180 mL u poređenju sa placebom (p<0,001) i do povećanja od 60 mL u poređenju sa 50 mikrograma salmeterola dva puta dnevno (p<0,001). Doza od 300 mikrograma dovela je do povećanja od 170-180 mL u poređenju sa placebom (p<0,001) i do povećanja od 100 mL u poređenju sa 12 mikrograma formoterola dva puta dnevno(p<0,001). Obe doze dovelesu do povećanja od 40-50 mL u poređenju sa 18 mikrograma tiotropijuma dnevno u otvorenoj studiji (150 mikrograma, p=0,004;300 mikrograma, p=0,01). Bronhodilatatornodejstvo leka

Onbrez Breezhaler tokom 24hodržavano je od prve doze tokomjednogodišnjeg terapijskog perioda bez dokaza o gubitku efikasnosti (tahifilaksa).

Simptomatske koristi

Obe doze pokazale su statistički značajno poboljšanje u olakšavanju simptoma u odnosu na placeboza dispneu (procenjivano sa Transitional Dyspnoea Index [TDI]) i zdravstveni status(procenjivano sa St.George’s Respiratory Questionary [SGRQ]). Veličina odgovora je običnobila veća nego sa aktivnim poredbenim lekom (Tabela 2). Uz to, za pacijentekoji su primali lek Onbrez Breezhaler bilo je potrebno značajno manje lekova za urgentnu terapiju, imali su više dana bez potrebe za ovim lekovima u poređenju sa placebomi imali su značajno bolji procenat dana bez dnevnih simptoma.

Ukupna analiza efikasnosti terapije tokom6 mesecipokazala je da je stopa egzacerbacija HOBP bila statistički značajnoniža nego stopa sa placebom. Poredbena terapija u odnosu na placebo pokazala je odnos stopa od 0,68 (95% CI [0,47; 0,98]; p-vrednost 0,036) za dozu od 150 mikrograma i 0,74 (95% CI [0,56, 0,96]; p-vrednost 0,026) za dozu od 300 mikrograma.

Ograničeno terapijsko iskustvo je dostupno za osobe afričkog porekla.

Tabela 2 Olakšavanje simptoma za vreme 6-mesečne terapije

Terapijska doza (mikrogram)

Procenat pacijenata koji su postigli MCID

TDI†

Procenat pacijenata koji su postigli MCID SGRQ†

Smanjenje broja udisaj/danlekova za urgentnu terapiju u odnosu napočetno stanje

Indakaterol 150 jednom dnevno

57 a 62b

53 a 58b

1,3a 1,5 b

Indakaterol 300 jednom dnevno

71b 59c

53b 55c

1,6b

Tiotropijum 18 jednom dnevno

57b

47b

1,0b

Salmeterol 50 dvaput dnevno

54a

49a

1,2a

Formoterol 12 dvaput dnevno

54c

51c

n/e

Placebo

45 a 47b 41c

38a 46b 40c

0,3a 0,4b

Procenat dana bez 60a uzimanja lekova za 57b urgentnu terapiju

55a 42a 58b 46b n/e 42b

Dizajn studije sa a: indakaterol 150 mikrograma, salmeterol i placebo; b: indakaterol 150 i 300 mikrograma, tiotropijum i placebo; c: indakaterol 300 mikrograma, formoterol i placebo

† MCID = minimalna klinički značajna razlika (≥1 poena promene u TDI, ≥4 poena promene na SGRQ)

n/e= nije procenjivano posle 6 meseci

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove je odobrila izostavljanje podnošenja rezulata studija sa lekom Onbrez Breezhaler u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (HOBP) (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj upotrebi).

Indakaterol je hiralni molekul sa R-konfiguracijom.

Farmakokinetički podaci su dobijeni iz brojnih kliničkih studija sprovedenihna zdravim dobrovoljcima i pacijentima sa HOBP.

Resorpcija

Srednje vreme za postizanje maksimalnih koncentracija indakaterola u serumu bilo je približno 15 min nakonpojedinačneili ponovljene inhalirane doze. Sistemsko izlaganje indakaterolu

povećava se sa povećanjem doze (150 mikrograma do 600 mikrograma) na dozno srazmeran način. Apsolutna bioraspoloživost indakaterola posle inhalirane doze u proseku je iznosila 43% do 45%. Sistemska izloženost je nastala kombinacijom plućne i gastrointestinalne resorpcije; oko 75% sistemske izloženosti je iz plućne resorpcije, a oko 25% je iz gastrointestinalne resorpcije.

Koncentracije indakaterola u serumu povećavale su sesa ponavljanim primenjivanjem leka jednom dnevno. Ravnotežno stanje je postignuto u toku 12 do 14 dana. Srednji odnos akumulacije indakaterola, tj. PIK u toku doznog intervala od 24h, četrnaestogdana u poređenju sa prvim danom, bio je u opsegu od 2,9 do 3,5 za jednom dnevno inhaliranedoze između 150 mikrograma i 600 mikrograma.

Distribucija

Posle intravenske infuzije volumen distribucijeindakaterola tokom terminalne faze eliminacije iznosio je 2557 litara što je ukazivalo na obimnu raspodelu. U in vitro uslovima vezivanje za humani serum bilo je u opsegu 94,1-95,3%, a vezivanje za proteine plazme bilo je 95,1-96,2%.

Biotransformacija

Posle oralnog uzimanja radioaktivno obeleženog indakaterola u humanoj studiji ADME (resorpcija, distribucija, metabolizam, izlučivanje), nepromenjeni indakaterol je bio glavna komponenta u serumu, što odgovara oko trećini ukupnog, sa lekom povezanog PIK-a tokom 24h. Hidroksilovani derivat je bio najzastupljeniji metabolit u serumu. Drugi važni metaboliti bili su fenolni O-glukuronid indakaterola i hidroksilovaniindakaterol. Diastereomer hidroksilovanogderivata, N -glukuronid indakaterola, kao i C- i N –dealkilovaniproizvodi bili su takođe identifikovani kao metaboliti.

In vitro ispitivanja su pokazala da je UGT1A1 jedina UGT izoforma koja metabolišeindakaterol u fenolni O-glukuronid. Oksidativni metaboliti su nađeni u inkubacijama sa rekombinantnim CYP1A1, CYP2D6 i CYP3A4. Zaključeno je da je CYP3A4 predominantni izoenzim odgovoran za hidroksilovanje indakaterola. In vitroispitivanja su daljepokazala da je indakaterol supstrat niskog afiniteta za efluksnu pumpu P-gp.

Eliminacija

U kliničkim studijama koje su uključile prikupljanje urina, količina nepromenjenog indakaterola izlučenogurinom je generalno manja od 2% od doze. Bubrežni klirens indakaterola je, u proseku, bio između 0,46 i 1,20 litara/h. Kada je ovo upoređeno sa serumskim klirensom indakaterola od 23,3 litara/h, jasno je da bubrežni klirens igra malu ulogu (oko 2 do 5% sistemskog klirensa) u eliminaciji sistemski dostupnog indakaterola.

U humanoj ADME studiji gde je indakaterol primenjivanoralno, feces je bio dominantan put eliminacije u odnosu na urin. Indakaterol je izlučivan humanimfecesomprimarno kao nepromenjeni lek (54% doze) i u manjoj meri, kao hidroksilovani metaboliti indakaterola (23% doze). Bilans mase je bio potpun sa ≥90% doze pronađene u ekskretima.

Koncentracije indakaterola u serumu opadale su na multifazni način sa prosečnim terminalnim poluvremenom eliminacije u rasponu od 45,5 do 126 h. Efektivnopoluvreme eliminacije, izračunatona

osnovu akumulacije indakaterola posle ponovljenih doza bilo je između 40 i 52 h, što je u skladu sa zabeleženim vremenom do postizanja ravnotežnog stanja od približno 12-14 dana.

Posebne populacije

Analiza populacione farmakokinetike je pokazala da nema klinički značajnog efekta starosti (odrasli do 88 godina starosti), pola, telesne mase(32-168 kg) ili rase na farmakokinetiku indakaterola. Nema ukazivanja na razlike između etničkihpodgrupa u ovoj populaciji.

Pacijenti sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetrenisu pokazali značajne promeneCmax ili PIK indakaterola, niti je bilo razlike u vezivanju za proteine između ispitanika sa blagim iumerenim oštećenjem funkcije jetre i kontrolnih zdravih ispitanika. Nisu izvedene studije na ispitanicima sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Zbog veoma niskog udela urinarnih puteva u ukupnom izlučivanju iz organizma, nisu izvedene studije sa ispitanicima koji imaju oštećenjebubrežne funkcije.

Dejstva na kardiovaskularni sistem koja se pripisuju beta2-agonističkim osobinama indakaterola uključila su tahikardiju, aritmije i lezije miokarda kod pasa. Blaga iritacija nosne šupljine i larinksa zabeleženi su kod glodara. Svi ovi nalazi su se javljali pri izloženostima koje su dovoljnoveće od onih koje su predviđene kod ljudi.

Iako indakaterol nije uticao na opšti reproduktivni učinak u reproduktivnoj studiji na pacovima, smanjenje broja bremenitihpotomaka F1 zabeleženo je u peri- i post-razvojnoj studiji na pacovima pri izlaganju

14 puta većem nego kod ljudi lečenih lekom Onbrez Breezhaler. Indakaterol nije bio embriotoksičan, ni teratogen kod pacova i kunića.

Studijegenotoksičnosti nisu otkrile ni mutageni, ni klastogeni potencijal. Karcinogenost je procenjivana u dvogodišnjoj studiji na pacovima i šestomesečnoj studiji na transgenskim miševima. Povećana incidenca benignih lejomioma jajnika i fokalne hiperplazije glatkih mišića jajnika kod pacova, u skladu je sa sličnim nalazima zabeleženim kod drugihbeta2-adrenergičkihagonista. Kod miševa nije bilo dokaza o karcinogenosti. Sistemska izloženost (PIK) kod pacova i miševa pri NOAEL (engl. no-observed adverse effect levels) nivoima u ovim studijama bila je najmanje 7, odnosno 49 puta veća nego kod ljudi lečenih lekom Onbrez Breezhaler jednom dnevno u dozi od 300 mikrograma.

Sadržaj kapsule Laktoza, monohidrat

Omotač kapsule Želatin

Nije primenljivo.

30 meseci

Čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju, zaštićeno od vlage.

Onbrez Breezhaler kapsule se moraju uvek čuvati u blisteru, radi zaštite od vlage i mogu se izvaditi iz blistera samo neposredno pre upotrebe.

Unutrašnje pakovanje leka je PA/Alu/PVC – aluminijumski blister koji sadrži10 tvrdih kapsula.

Spoljnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera sa po 10 tvrdih kapsula (ukupno 30 tvrdih kapsula), jedan inhalator i Uputstvo za lek.

Onbrez Breezhaler inhalator je namenjen za pojedinačnu dozu. Telo inhalatora i poklopac su proizvedeni od akrilonitril butadien stirena, tasteriza pritiskanje su proizvedeni od metil metakrilat akrilonitril butadien stirena. Igle i opruge su napravljene od nerđajućeg čelika.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećimpropisima.

Svaki inhalator odbacitinakon primene svih kapsula.

Uputstvoza rukovanje i upotrebu

Molimo Vas da pročitate celokupno Uputstvo za primenupre korišćenja leka Onbrez Breezhaler.

Ubacite

1

Probušite i otpustite

2

Duboko udahnite

3

Proverite da li je kapsula prazna

Provera

Korak1a: Skinite poklopac

Korak2a: Probušite kapsulu jedanput

Držite inhalator uspravno. Probušite kapsulu

čvrstim pritiskom na tastere za pritiskanjesa obe strane istovremeno.

Treba da čujete zvuk kada se probuši kapsula.

Probušite kapsulu samo jednom.

Korak3a: Potpuno izdahnite Nemojte duvati u inhalator.

Proverite da li je kapsula prazna

Otvorite inhalator da vidite da li je ostalo praška u kapsuli.

Ako je ostalo praška u kapsuli:

• Zatvorite inhalator.

• Ponovite korake od 3a do 3c.

Korak1b: Otvorite inhalator

Korak2b:

Otpustite tastere za pritiskanje

Korak3b:

Udahnite lek duboko Držite inhalator kako je prikazano na slici. Stavite nastavakza usta u Vaša usta i usnama ga čvrsto obuhvatite.

Nemojte pritiskati tastere za pritiskanje.

ostalo je

praška prazno

Udahnite brzo i što dublje možete.

Dok inhalirate, čućete zvuk zujanja.

Možda ćete osetiti

Korak1c: Izvadite kapsulu

Uzmite jednu kapsulu iz blistera.

ukus leka inhalacije.

tokom

Uklonite praznu kapsulu

Praznu kapsulu odložite u kućni otpad.

Ne gutajte kapsulu

Korak3c: Zadržite dah Zadržite dah do 5 sekundi.

Zatvorite inhalator i stavite poklopac.

Korak1d: Ubacite kapsulu

Nikada nemojte stavljati kapsulu direktno u nastavak za usta.

Korak 1e: Zatvorite inhalator

Važne informacije

Onbrez Breezhaler kapsule

se moraju uvekčuvati u blisteru i izvaditi jedino neposredno pre primene. Nemojte gutati

kapsulu.

Nemojte koristiti Onbrez Breezhaler

kapsule ni sa jednim drugim inhalatorom. Nemojte koristititi Onbrez Breezhaler inhalator za uzimanje

kapsula bilo kogdrugog leka.

Nikada ne stavljajte kapsulu u usta ili u nastavak za usta inhalatora.

Nemojte pritiskati tastere za pritiskanje više od jedanput.

Nemojte duvati u nastavak za usta.

• Nemojte pritiskati tastere za pritiskanjedok inhalirate kroz nastavak za usta.

Nemojte rukovati kapsulomsa vlažnim rukama.

Nikada ne perite svoj inhalator vodom.

Vaše pakovanje leka Onbrez Breezhaler sadrži: jedan Onbrez Breezhaler inhalator

tri blistera, koji sadrže po 10 kapsula leka Onbrez Breezhaler koje se koriste sa

inhalatorom. Komora

za Nastavak za usta

Poklopac

Tasteri za Rešetka pritiskanje

Često postavljana pitanja

Zašto inhalator nije pravio zvuk dok sam inhalirao/la?

Kapsula se možda zaglavila u svojoj komori. Ako se to dogodi, oprezno

Čišćenje inhalatora Obrišite nastavak za usta iznutra i spolja čistom, suvom tkaninom koja ne ostavlja dlačice kako biste uklonili ostatke praška. Održavajte inhalator suvim. Nikada ne perite Vaš inhalator vodom.

Donji

deo

Inhalator

Donji deo inhalatora

Blister

Blister

oslobodite kapsulu

laganim tapkanjem po Bacanje inhalatora

donjem delu inhalatora. Ponovo inhalirajte lek ponavljajući korake od3a do 3c.

Šta treba da radim ako u kapsuli ostane praška?

Niste primili dovoljno Vašeg leka. Zatvorite inhalator i ponovite korake od 3a do 3c.

nakon primene Svaki inhalator treba

baciti nakon što su sve kapsule iskorišćene. Pitajte svog farmaceuta kako da odložite lekove i inhalatore koji Vam više nisu potrebni.

Posle inhaliranja sam kašljao/la– da li je to važno?

Ovo se može dogoditi. Dokle god je kapsula prazna, primili ste dovoljno svog leka.

Osetio/la sam male delove kapsule na svom jeziku- da li je to važno?

Ovo se može dogoditi. To nije štetno. Mogućnost da se kapsula slomi u male delove će biti povećana ako je kapsula probušena više od jedanput.

3. Kako se primenjujelek OnbrezBreezhaler

Uvek primenjujte ovaj lektačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Koliko leka Onbrez Breezhalerprimeniti

- Uobičajena doza je da se udahne sadržaj jedne kapsule svakoga dana. Vaš lekar može da Vam kaže da uzmete jednu kapsulu od 150 mikrograma ili jednu kapsulu od 300* mikrograma, zavisno od Vašeg stanja i kako reagujete na terapiju. Nemojte koristiti više nego što Vam je lekar rekao.

- Koristite inhalatoru isto vreme svakoga dana, dejstvo traje 24h. Ovo obezbeđuje da uvek imate dovoljno leka u telu koji Vam pomaže da lakše dišete tokom dana i noći. Takođe će Vam pomoći da se setite da uzmete lek.

*U Republici Srbiji nije registrovan lek Onbrez Breezhaler koji sadrži kapsule u jačini od 300 mikrograma.

Kako primenitilekOnbrez Breezhaler

- U pakovanju leka ćete naći inhalator i kapsule (u blisterima) koje sadrže lek u obliku praška za inhalaciju. Inhalator Onbrez Breezhaler Vam omogućava da inhalirate lek sadržan u kapsuli.

- Koristite kapsule isključivo sa inhalatorom koji dobijete u pakovanju (Onbrez Breezhaler inhalator). Kapsule treba da ostanu u blisterusve dok ne dođe vreme za primenu.

- Kada otvarate novo pakovanje, uzmite i novi Onbrez Breezhaler inhalator koji ide uz to pakovanje. - Svaki inhalatorbacite nakon primene svih kapsula.

- Ne gutajtekapsule.

- Molimo Vas da pročitate uputstvo za rukovanje na kraju ovog uputstva, za više informacija o tome kako se koristi inhalator.

Ako ste primeniliviše lekaOnbrezBreezhaler nego što treba

Ako ste inhalirali previše leka Onbrez Breezhaler ili neko drugi upotrebi Vaše kapsule, odmah obavestite Vašeg lekara ili iditedo najbližehitne pomoći. Pokažite im pakovanje leka Onbrez Breezhaler. Možda će biti potrebna lekarska pomoć. Možda ćete primetiti da Vamsrce kuca brže nego uobičajeno, ili ćete možda imati glavobolju, osećati se pospano, osećati mučninu ili nagon za povraćanjem.

Ako ste zaboravilidaprimenite lekOnbrezBreezhaler

Ako ste zaboravili da inhalirate dozu, inhalirajte samo jednu dozu u uobičajeno vreme narednog dana. Ne inhalirajteduplu dozu da biste nadoknadilipropuštenu.

Koliko dugo da nastavite Vašu terapijulekomOnbrez Breezhaler

- Nastavite terapiju lekom Onbrez Breezhaler onoliko dugo koliko Vam kaže Vaš lekar.

- HOBP je dugotrajna bolest i Vi treba da uzimatelek Onbrez Breezhaler svakoga dana, a ne samo kada imate problemesa disanjem ili druge simptome HOBP.

Ako imate pitanja o tome koliko dugo da nastavite da koristite terapiju lekom Onbrez Breezhaler, obratitese Vašem lekaru ili farmaceutu.

Ako imate dodatnih pitanja o primeniovog leka, obratite se svomlekaru ili farmaceutu.