OCREVUS 920mg rastvor za injekciju

Lijek Ocrevus je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa relapsnim oblicima multiple skleroze (RMS) sa aktivnom bolešću definisanom kliničkim karakteristikama ili karakteristikama koje se javljaju na snimcima (imidžingu) (vidjeti dio 5.1).

Lijek Ocrevus je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa ranim oblikom primarno progresivne multiple skleroze (PPMS) u pogledu trajanja bolesti i nivoa onesposobljenosti i sa karakteristikama inflamatorne aktivnosti koje se javljaju na snimcima (vidjeti dio 5.1).

Terapiju treba da započnu i nadziru ljekari specijalisti sa iskustvom u postavljanju dijagnoze i terapiji neuroloških stanja. Prvu primjenu treba izvršiti pod kliničkim nadzorom uz odgovarajuću medicinsku potporu za postupanje u slučaju teških reakcija kao što su teške reakcije na injekciju, reakcije preosjetljivosti i/ili anafilaktičke reakcije (vidjeti dio 4.4).

Premedikacija za reakcije na injekciju

Sljedeće dvije vrste premedikacije neophodno je dati prije svake injekcije okrelizumaba kako bi se smanjio rizik od lokalnih i sistemskih reakcija na injekciju (IR):

20 mg oralno deksametazona (ili ekvivalenta)

Oralni antihistaminik (npr. desloratadin ili ekvivalent)

Osim toga, može se razmotriti i premedikacija antipiretikom (npr. paracetamolom) neposredno prije svake primjene.

Doziranje

Preporučena doza iznosi 920 mg i daje se svakih 6 mjeseci.

Nije potrebna podjela početne doze ili narednih doza na zasebne primjene.

Između svake doze okrelizumaba treba da prođe najmanje 5 mjeseci.

Prekid injekcije ili liječenja u slučaju reakcija na injekciju

Reakcije na injekciju koje su životno ugrožavajuće

Ukoliko postoje znaci reakcije na injekciju koja je životno ugrožavajuća, injekcija se mora odmah prekinuti, a pacijent treba da primi odgovarajuću terapiju. Liječenje se mora trajno prekinuti kod takvih pacijenata (vidjeti dio 4.3).

Teške reakcije na injekciju

Ukoliko se kod pacijenta javi teška reakcija na injekciju, injekciju treba odmah prekinuti, a pacijentu dati simptomatsku terapiju. Injekciju treba završiti tek nakon što se svi simptomi povuku (vidjeti dio 4.4).

Zakašnjele ili propuštene doze

Ukoliko se propusti injekcija, treba je dati što je moguće prije; nemojte čekati do sljedeće planirane doze. Između dvije doze treba održavati interval terapije od 6 mjeseci (minimalno 5 mjeseci).

Posebne populacije

Odrasli stariji od 55 godina

Na osnovu ograničenih dostupnih podataka za intravenski okrelizumab (vidjeti djelove 5.1 i 5.2), nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 55 godina. Pacijenti uključeni u klinička ispitivanja koja su u toku nastavljaju da primaju doze od 600 mg intravenskog okrelizumaba svakih šest mjeseci nakon što napune 55 i više godina. Primjena subkutanog okrelizumaba nije proučavana kod pacijenata starijih od 65 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Bezbjednost i efikasnost okrelizumaba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nisu formalno proučavane. Pacijenti sa blago oštećenom funkcijom bubrega uključivani su u klinička ispitivanja. Nema iskustva sa pacijentima sa umjereno do teško oštećenom funkcijom bubrega. Okrelizumab je monoklonsko antitijelo i izlučuje se putem katabolizma (tj. razlaže se na peptide i aminokiseline), te se ne očekuje da će za pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega biti potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Bezbjednost i efikasnost okrelizumaba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nisu formalno proučavane. Pacijenti sa blago oštećenom funkcijom jetre su uključivani u klinička ispitivanja. Nema iskustva sa pacijentima sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre. Okrelizumab je monoklonsko antitijelo i izlučuje se putem katabolizma (prije nego putem metabolizma u jetri), te se ne očekuje da će za pacijente sa oštećenom funkcijom jetre biti potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost okrelizumaba kod djece i adolescenata uzrasta od 0 do 18 godina još nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Ocrevus 920 mg rastvor za injekciju nije namijenjen za intravensku primjenu i uvijek treba da ga daje zdravstveni radnik kao subkutanu injekciju.

Važno je provjeriti oznake na proizvodu kako bi se potvrdilo da se pacijentu daje prava formulacija (intravenska ili subkutana) pravilnim načinom primjene, kako je propisano.

Pacijenti mogu da započnu terapiju koristeći intravenski ili subkutani okrelizumab, a pacijenti koji trenutno primaju intravenski okrelizumab mogu da nastave sa terapijom intravenskim okrelizumabom ili da pređu na Ocrevus 920 mg rastvor za injekciju.

Dozu od 920 mg treba davati kao subkutanu injekciju u abdomen tokom približno 10 minuta. Preporučuje se upotreba seta za subkutanu infuziju (npr. sa krilcima/leptir). Sav rezidualni volumen koji je zaostao u setu za subkutanu infuziju ne treba davati pacijentu.

Injekciju treba davati u abdomen, osim u predio od 5 cm oko pupka. Injekcije nikada ne treba davati u mjesta na kojima je koža crvena, u modricama, osjetljiva ili tvrda, kao i na kojima postoje mladeži ili ožiljci.

Ocrevus rastvor za injekciju uvijek treba da daje zdravstveni radnik. Za početnu dozu se preporučuje praćenje stanja nakon primjene injekcije uz dostupnost odgovarajuće medicinske potpore za postupanje u slučaju teških reakcija kao što su reakcije na injekciju u periodu od barem jednog sata nakon injekcije. Za naredne doze ordinirajući ljekar odlučuje o potrebi za praćenjem stanja nakon primjene injekcije (vidjeti dio 4.4).

Za uputstva o upotrebi i rukovanju lijekom prije primjene vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Postojeća aktivna infekcija (vidjeti dio 4.4).

Pacijenti u ozbiljno imunokompromitovanom stanju (vidjeti dio 4.4).

Poznati aktivni maligniteti (vidjeti dio 4.4).

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških ljekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka je potrebno jasno evidentirati.

Reakcije na injekciju (IR)

Liječenje subkutanom formulacijom okrelizumaba se povezuje sa reakcijama na injekciju koje mogu biti u vezi sa oslobađanjem citokina odnosno drugih hemijskih medijatora. Ljekari treba da upozore pacijente da se reakcije na injekciju mogu pojaviti u roku od 24 sata nakon primjene. Simptomi reakcije na injekciju su češće prijavljeni tokom prve injekcije. Reakcije na injekciju mogu biti lokalne ili sistemske. Uobičajeni simptomi lokalnih reakcija na injekciju na mjestu primjene injekcije uključuju eritem, bol, otok i pruritus. Uobičajeni simptomi sistemskih reakcija na injekciju uključuju glavobolju i mučninu (vidjeti dio 4.8).

Neposredno prije injekcije, pacijenti treba da prime premedikaciju kako bi se smanjio rizik od reakcija na injekciju (vidjeti dio 4.2). Pacijente treba posmatrati najmanje sat vremena nakon početne doze lijeka zbog eventualne pojave nekog simptoma teške reakcije na injekciju. Neophodno je da na raspolaganju budu odgovarajući resursi za zbrinjavanje teških reakcija na injekciju odnosno anafilaktičkih reakcija tokom prve doze lijeka. Za naredne doze ordinirajući ljekar odlučuje o potrebi za praćenjem stanja nakon primjene injekcije. Ukoliko se jave, reakcije na injekciju mogu se tretirati simptomatskom terapijom.

Ukoliko postoje znaci reakcije na injekciju koja je životno ugrožavajuća, injekcija se mora odmah zaustaviti, a pacijent treba da primi odgovarajuću terapiju. Liječenje lijekom Ocrelizumab se mora trajno prekinuti kod takvih pacijenata. Ukoliko se kod pacijenta javi teška reakcija na injekciju, injekciju treba odmah prekinuti, a pacijentu dati simptomatsku terapiju. Injekciju treba završiti tek nakon što svi simptomi budu otklonjeni.

Intravenska formulacija okrelizumaba se povezuje sa reakcijama povezanim sa infuzijom (IRR) koje takođe mogu biti u vezi sa oslobađanjem citokina odnosno drugih hemijskih medijatora. Reakcije povezane sa infuzijom mogu se javiti kao pruritus, osip, urtikarija, eritem, iritacija u grlu, orofaringealni bol, dispneja, faringealni ili laringealni edem, crvenilo, hipotenzija, pireksija, umor, glavobolja, vrtoglavica, mučnina, tahikardija i anafilaksa. Zabilježene su ozbiljne reakcije povezane sa infuzijom, od kojih su neke zahtijevale hospitalizaciju pri upotrebi intravenske formulacije okrelizumaba.

U smislu simptoma, preosjetljivost može biti nemoguće klinički razlikovati od reakcije na injekciju ili reakcije povezane sa infuzijom. Ukoliko se posumnja da je došlo do reakcije preosjetljivosti, primjena injekcije mora biti odmah i trajno prekinuta (pogledati „Reakcije preosjetljivosti” u nastavku).

Reakcije preosjetljivosti

Takođe može doći do reakcije preosjetljivosti (akutna alergijska reakcija na lijek). Akutne reakcije preosjetljivosti tipa 1 (IgE-posredovanih) može biti teško klinički razlikovati od simptoma reakcija na injekciju.

Reakcija preosjetljivosti može se javiti tokom bilo koje primjene, iako se obično ne javlja tokom prve primjene. Što se tiče narednih primjena, ukoliko se jave simptomi teži od prethodnih, ili novi teški simptomi, treba da pobudi sumnju na potencijalnu reakciju preosjetljivosti. Pacijenti sa poznatom IgE posredovanom preosjetljivošću na okrelizumab ili bilo koju pomoćnu supstancu ne smiju biti liječeni ovim lijekom (vidjeti dio 4.3).

Infekcija

Primjena okrelizumaba mora se odložiti kod pacijenata sa aktivnom infekcijom sve dok infekcija ne prođe.

Preporučuje se da se provjeri imunološki status pacijenta prije primjene lijeka, jer se ozbiljno imunokompromitovani pacijenti (npr. sa limfopenijom, neutropenijom, hipogamaglobulinemijom) ne smiju liječiti (vidjeti djelove 4.3 i 4.8).

Ukupan udio pacijenata sa ozbiljnom infekcijom bio je sličan udjelu kod primjene komparatora (vidjeti dio 4.8) u studijama sa intravenskim okrelizumabom. Učestalost infekcija gradusa 4 (životno ugrožavajuće) i gradusa 5 (sa smrtnim ishodom) bila je mala u svim terapijskim grupama, ali je u PPMS bila viša uz upotrebu intravenskog okrelizumaba u poređenju sa placebom za životno ugrožavajuće infekcije (1,6% prema 0,4%) i infekcije sa smrtnim ishodom (0,6% prema 0%). Sve životno ugrožavajuće infekcije izliječene su bez prekida upotrebe okrelizumaba.

Kod PPMS, pacijenti sa poteškoćama u gutanju izloženi su većem riziku od aspiracione pneumonije. Terapija okrelizumabom može dodatno povećati rizik od teške pneumonije kod ovih pacijenata. Ljekari treba brzo da reaguju kod pacijenata koji imaju pneumoniju.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Kod pacijenata liječenih anti-CD20 antitijelima, uključujući okrelizumab, vrlo rijetko su primijećeni slučajevi PML-a uzrokovani infekcijom John Cunningham virusom (JCV) i većinom su bili povezani sa faktorima rizika (populacija pacijenata npr. oni sa limfopenijom, starije životne dobi, na politerapiji imunosupresivima).

Ljekari treba pažljivo da provjeravaju da li postoje rani znaci i simptomi PML, koji mogu da obuhvate svaku novu pojavu ili pogoršanje neuroloških znakova ili simptoma, jer oni mogu biti slični simptomima MS.

Ukoliko se posumnja na PML, neophodno je odložiti primjenu okrelizumaba. Treba razmotriti procjenu stanja pomoću snimanja magnetnom rezonancom (MR), poželjno uz upotrebu kontrasta (u poređenju sa MR snimkom rađenim prije terapije), potvrdnim testiranjem cerebrospinalne tečnosti (CSF) na dezoksiribonukleinsku kiselinu (DNK) JCV-a i ponoviti neurološke procjene. Ukoliko bude potvrđena PML, terapija se mora trajno prekinuti.

Reaktivacija hepatitisa B

Kod pacijenata liječenih anti-CD20 antitijelima zabilježena je reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV), koja je u nekim slučajevima dovela do fulminantnog hepatitisa, insuficijencije jetre i smrti.

Skrining na HBV treba obaviti kod svih pacijenata prije početka terapije, prema lokalnim smjernicama. Pacijente sa aktivnim HBV (tj. aktivnom infekcijom potvrđenom pozitivnim rezultatima za HBsAg i anti HB testiranje) ne treba liječiti okrelizumabom (vidjeti dio 4.3). Pacijenti sa pozitivnom serologijom (tj. negativni na HBsAg i pozitivni na HB „core” antitijelo (HBcAb +); nosioci HBV (pozitivni na površinski antigen, HBsAg+) treba da se obrate specijalistima za liječenje bolesti jetre prije početka terapije, a njihovo stanje treba pratiti i liječiti u skladu sa lokalnim medicinskim standardima radi sprječavanja reaktivacije hepatitisa B.

Kasna neutropenija

Prijavljeni su slučajevi kasne pojave neutropenije, najmanje 4 nedjelje nakon posljednje intravenske infuzije okrelizumaba (vidjeti dio 4.8). Iako su neki slučajevi bili gradusa 3 ili 4, većina je bila gradusa 1 ili 2. Preporučuje se određivanje broja neutrofila u krvi pacijenata koji pokazuju znake i simptome infekcije.

Maligniteti

U kontrolisanom periodu pivotalnih kliničkih ispitivanja kod pacijenata liječenih intravenskim okrelizumabom, u poređenju sa kontrolnom grupom, zabilježen je povećan broj maligniteta (uključujući i karcinom dojke). Njihova incidenca je bila u okviru stope koja se očekuje za populaciju sa MS. Nakon približno 10 godina kontinuirane terapije okrelizumabom u kontrolisanom periodu i fazi otvorenog produžetka (OLE) u pivotalnim kliničkim ispitivanjima, incidenca maligniteta je ostala u okviru stope koja se očekuje za populaciju sa MS. Pacijente sa utvrđenim aktivnim malignitetom ne treba liječiti okrelizumabom (vidjeti dio 4.3). Individualni rizik koristi treba uzeti u obzir kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika za malignitete i kod pacijenata koji se aktivno prate radi recidiva maligniteta. Pacijente treba uputiti na standardni skrining za karcinom dojke u skladu sa lokalnim smjernicama.

Liječenje teško imunokompromitovanih pacijenata

Pacijenti u ozbiljno imunokompromitovanom stanju ne smiju se liječiti dok se stanje ne popravi (vidjeti dio 4.3).

U drugim autoimunim stanjima, upotreba okrelizumaba uporedo sa imunosupresivima (npr. hroničnim kortikosteroidima, ne-biološkim i biološkim antireumatskim ljekovima koji mijenjaju tok bolesti [DMARDS], mikofenolat mofetilom, ciklofosfamidom, azatioprinom) dovela je do porasta ozbiljnih infekcija, uključujući i oportunističke infekcije. Obuhvaćene infekcije nisu ograničene na atipičnu pneumoniju i pneumoniju pneumocystis jirovecii, pneumoniju kod varičela, tuberkulozu i histoplazmozu. U rijetkim slučajevima neke od ovih infekcija bile su sa smrtnim ishodom. Eksploratornom analizom određeni su sljedeći faktori povezani sa rizikom od ozbiljnih infekcija: veće doze okrelizumaba od preporučenih za MS, drugi komorbiditeti i hronična upotreba imunosupresiva/kortikosteroida.

Ne preporučuje se upotreba drugih imunosupresiva istovremeno sa okrelizumabom, osim kortikosteroida za simptomatsku terapiju relapsa. U kliničkoj praksi postoje ograničena saznanja o tome da li je istovremena upotreba kortikosteroida u simptomatskoj terapiji relapsa povezana sa povećanim rizikom od infekcija. U pivotalnim studijama intravenskog okrelizumaba za MS, primjena kortikosteroida za liječenje relapsa nije bila povezana sa povišenim rizikom od teških infekcija.

Pri uvođenju okrelizumaba nakon imunosupresivne terapije ili uvođenju imunosupresivne terapije nakon okrelizumaba, potrebno je uzeti u obzir mogućnost preklapanja farmakodinamskih dejstava (vidjeti dio 5.1). Potreban je oprez prilikom propisivanja okrelizumaba, uzimajući u obzir farmakodinamiku drugih terapija za MS koje mijenjaju tok bolesti.

Vakcinacije

Bezbjednost imunizacije živim ili živim atenuisanim vakcinama nakon terapije nije ispitivana, a vakcinacija živim atenuisanim ili živim vakcinama se ne preporučuje tokom terapije, kao ni prije nego što dođe do replecije B-ćelija. U kliničkim ispitivanjima, medijana vremena za repleciju B-ćelija bila je 72 nedjelje (vidjeti dio 5.1).

U randomizovanoj studiji otvorenog tipa, pacijenti sa RMS-om liječeni intravenskim okrelizumabom su, iako su odgovori bili smanjeni, bili u stanju da pokrenu humoralne imune odgovore, na tetanusni toksoid, 23-valentnu pneumokoknu polisaharidnu vakcinu sa ili bez bustera, neoantigen KLH (engl. keyhole limpet haemocyanin) i sezonske vakcine protiv gripa (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).

Preporuka je da se prilikom vakcinacije pacijenata koji se liječe okrelizumabom koriste sezonske vakcine protiv gripa koje su inaktivisane.

Prije nego što razmotre terapiju okrelizumabom, ljekari treba da provjere status imunizacije pacijenata. Pacijenti kojima je potrebna vakcinacija treba da je obave najmanje 6 nedjelja prije početka terapije okrelizumabom.

In utero izloženost okrelizumabu i vakcinacija novorođenčadi i djece živim ili živim atenuisanim vakcinama

Zbog potencijalne deplecije B-ćelija kod djece majki koje su bile izložene okrelizumabu u trudnoći, neophodno je da vakcinacija živim ili živim atenuisanim vakcinama bude odložena sve dok se broj B-ćelija ne obnovi; stoga, preporuka je da se prije vakcinacije izmjeri broj CD19 pozitivnih B-ćelija kod novorođenčadi i djece.

Preporuka je da sve vakcinacije osim živih ili živih atenuisanih treba da prate lokalno propisani raspored imunizacije i da se razmotri mjerenje vakcinama indukovanog odgovora putem titra kako bi se provjerilo da li su pojedinci postigli protektivni imuni odgovor, zbog mogućnosti smanjivanja efikasnosti vakcina.

O bezbjednosti i vremenu vakcinacije djeteta treba pričati sa njegovim ljekarom (vidjeti dio 4.6).

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. u suštini je „bez natrijuma”.

Nisu sprovođene studije interakcije, jer se ne očekuju interakcije sa ljekovima putem enzima citohroma P450, drugim metabolišućim enzimima ili transporterima.

Vakcinacije

Bezbjednost imunizacije živim ili živim atenuisanim virusnim vakcinama nakon terapije okrelizumabom nije ispitana.

Dostupni su podaci o uticajima tetanusnog toksoida, 23-valentne pneumokokne polisaharidne vakcine, keyhole limpet haemocyanin (KLH) neoantigena i sezonskim vakcinama protiv gripa kod pacijenata koji primaju okrelizumab (vidjeti dio 4.4 i 5.1). 

Nakon terapije intravenskim okrelizumabom tokom 2 godine, procenat pacijenata sa pozitivnim titrom antitijela na S. pneumoniae, zauške, rubeolu i varičelu bio je u načelu sličan sa procentima zabilježenim na početku terapije.

Imunosupresivi

Ne preporučuje se upotreba drugih imunosupresiva istovremeno sa okrelizumabom, osim kortikosteroida za simptomatsku terapiju relapsa (vidjeti dio 4.4).

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste kontracepciju dok primaju okrelizumab i tokom 4 mjeseca nakon posljednje primijenjene doze okrelizumaba.

Trudnoća

O primjeni okrelizumaba kod trudnica postoje ograničeni podaci. Okrelizumab je imunoglobulin G (IgG). Poznato je da IgG prolazi kroz placentarnu barijeru. Treba razmotriti odlaganje vakcinacije živim ili živim atenuisanim vakcinama kod novorođenčadi i djece koje su rodile majke izložene okrelizumabu in utero. Nisu prikupljani podaci o B-ćelijama kod novorođenčadi i djece izložene okrelizumabu, pa nije poznato potencijalno trajanje deplecije B-ćelija kod novorođenčadi i djece (vidjeti dio 4.4).

Prolazna periferna deplecija B-ćelija i limfocitopenija zabilježene su kod djece koju su rodile majke izložene drugim anti-CD20 antitijelima u trudnoći. Zabilježena je i in utero deplecija B-ćelija u ispitivanjima na životinjama.

Ispitivanja na životinjama (embrio-fetalna toksičnost) ne ukazuju na teratogena dejstva. Reproduktivna toksičnost zabilježena je u studijama prenatalnog i postnatalnog razvoja (vidjeti dio 5.3).

Primjenu okrelizumaba treba izbjegavati tokom trudnoće, osim ukoliko potencijalna korist za majku nadmašuje potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se okrelizumab ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko kod ljudi. Postojeći farmakodinamski/toksikološki podaci kod životinja pokazali su da se okrelizumab izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Rizik za novorođenčad i djecu ne može se isključiti. Ženama treba savjetovati da prekinu sa dojenjem tokom terapije.

Plodnost

Pretklinički podaci bazirani na studijama plodnosti mužjaka i ženki cinomolgus majmuna izloženim okrelizumabu ne ukazuju na poseban rizik za ljude.

Lijek Ocrevus nema ili ima zanemarljiv uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

U kontrolisanom periodu pivotalnih kliničkih ispitivanja, najvažnije i najčešće zabilježene neželjene reakcije bile su reakcije povezane sa infuzijom (34,3% za RMS odnosno 40,1% za PPMS) i infekcije (58,5% za RMS odnosno 72,2% za PPMS) (vidjeti dio 4.4).

U kontrolisani period pivotalnih kliničkih ispitivanja bilo je uključeno ukupno 2376 pacijenata, od kojih je 1852 ušlo u fazu OLE. Svi pacijenti prešli su na terapiju okrelizumabom tokom faze OLE. Fazu OLE završilo je 1155 pacijenata, što je dovelo do približno 10 godina kontinuirane terapije okrelizumabom (15.515 pacijent godina izloženosti) u kontrolisanom periodu i fazi OLE. Ukupni bezbjednosni profil zabilježen tokom kontrolisanog perioda i faze OLE ostaje dosljedan sa profilom zabilježenim tokom kontrolisanog perioda.

Bezbjednosni profil Ocrevus rastvora za injekcije bio je u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom intravenskog okrelizumaba navedenog u tabeli 1 u nastavku, osim za veoma čestu neželjenu reakciju na injekciju.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije zabilježene u kontrolisanom periodu pivotalnih kliničkih ispitivanja intravenskog okrelizumaba i prikupljene spontanim prijavljivanjem navedene su u tabeli 1 u nastavku. Neželjene reakcije su prikazane prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i kategorijama učestalosti. Učestalosti se definišu kao veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10.000 do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10.000) i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). U svakoj klasi sistema organa prikazane su neželjene reakcije po opadajućem redu učestalosti.

Tabela 1 Neželjene reakcije

1 Zabilježeno samo u objedinjenom skupu podataka za intravenski okrelizumab

2 Zabilježeno u studiji izvan objedinjenog skupa podataka za intravenski okrelizumab (povezano sa subkutanom primjenom).

3 Primijećeno nakon stavljanja lijeka u promet.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije na injekciju

Na osnovu zabilježenih simptoma, reakcije na injekciju su kategorisane u sistemske reakcije na injekciju i lokalne reakcije na injekciju.

U ispitivanju OCARINA II 118 pacijenata (koji ranije nisu primali okrelizumab) primilo je prvu injekciju proizvoda. Najčešći simptomi prijavljeni kod sistemskih reakcija na injekciju i lokalnih reakcija na injekciju obuhvatili su: glavobolju (2,5%), mučninu (1,7%), eritem na mjestu primjene injekcije (29,7%), bol na mjestu primjene injekcije (14,4%), otok na mjestu primjene injekcije (8,5%) i pruritus na mjestu primjene injekcije (6,8%). Reakcije na injekciju javile su se u 48,3% tih pacijenata nakon prve injekcije. Od 118 pacijenata, 11% pacijenata je doživjelo barem jedan događaj sistemske reakcije na injekciju, a 45,8% je doživjelo barem jedan događaj lokalne reakcije na injekciju. Među pacijentima sa reakcijom na injekciju većina (82,5%) je imala reakciju na injekciju u roku od 24 sata nakon završetka injekcije u poređenju sa periodom tokom primanja injekcije. Nijedna reakcija na injekciju nije bila ozbiljna, već su bile blagog (71,9%) ili umjerenog (28,1%) stepena težine. Medijana trajanja reakcije na injekciju bila je 3 dana za sistemske reakcije na injekciju i 4 dana za lokalne reakcije na injekciju. Svi pacijenti su se oporavili od reakcija na injekciju, a za 26,3% je bila neophodna simptomatska terapija.

U ispitivanju OCARINA I, 125 pacijenata je primilo jednu ili više subkutanih injekcija okrelizumaba 1200 mg. Od 125 pacijenata koji su primili prvu injekciju, 16,0% pacijenata je doživjelo barem jedan događaj sistemske reakcije na injekciju, a 64% pacijenata je doživjelo barem jedan događaj lokalne reakcije na injekciju. Od 104 pacijenta koji su primili drugu injekciju, incidenca sistemske reakcije na injekciju opala je na 7,7%, a incidenca lokalne reakcije na injekciju na 37,5%. Nijedna reakcija na injekciju nije bila ozbiljna, i sve osim jedne reakcije na injekciju su bile blagog ili umjerenog stepena težine za prvu injekciju. Nijedna reakcija na injekciju nije bila ozbiljna, a sve su bile blagog ili umjerenog stepena težine za drugu injekciju. Za 21,2% i 17,9% pacijenata kod kojih su se javile reakcije na injekciju bila je neophodna simptomatska terapija nakon prve odnosno druge injekcije.

Intravenski okrelizumab se povezuje sa reakcijama povezanim sa infuzijom (IRR) koje takođe mogu biti u vezi sa oslobađanjem citokina odnosno drugih hemijskih medijatora. Reakcije povezane sa infuzijom mogu se javiti kao pruritus, osip, urtikarija, eritem, iritacija u grlu, orofaringealni bol, dispneja, faringealni ili laringealni edem, crvenilo, hipotenzija, pireksija, umor, glavobolja, vrtoglavica, mučnina, tahikardija i anafilaksa. Zabilježene su ozbiljne reakcije povezane sa infuzijom, zbog nekih od kojih je bila neophodna hospitalizacija.

Infekcija

U aktivno kontrolisanim studijama RMS, do infekcija je došlo kod 58,5% pacijenata koji su primali intravenski okrelizumab u poređenju sa 52,5% pacijenata koji su primali interferon beta 1a. Do ozbiljnih infekcija je došlo kod 1,3% pacijenata koji su primali intravenski okrelizumab u poređenju sa 2,9% pacijenata koji su primali interferon beta 1a. U placebom kontrolisanoj studiji PPMS, do infekcija je došlo kod 72,2% pacijenata koji su primali intravenski okrelizumab u poređenju sa 69,9% pacijenata koji su primali placebo. Do ozbiljnih infekcija je došlo kod 6,2% pacijenata koji su primali intravenski okrelizumab u poređenju sa 6,7% pacijenata koji su primali placebo.

Svi pacijenti prešli su na intravenski okrelizumab tokom faze OLE i u slučaju RMS i u slučaju PPMS u pivotalnim studijama intravenskog okrelizumaba. Tokom faze OLE kod pacijenata sa RMS i PPMS, ukupan rizik od ozbiljnih infekcija nije se povećao u odnosu na onaj zabilježen tokom kontrolisanog perioda. Kako je zabilježeno tokom kontrolisanog perioda, stopa ozbiljnih infekcija kod pacijenata sa PPMS ostala je viša od one koja je zabilježena kod pacijenata sa RMS.

U skladu sa prethodnom analizom faktora rizika za ozbiljne infekcije u slučaju autoimunih stanja koja nisu MS (vidjeti dio 4.4), multivarijantna analiza faktora rizika za ozbiljne infekcije sprovođena je tokom približno 10 godina na podacima o kumulativnoj izloženosti iz kontrolisanog perioda i faze OLE pivotalnih kliničkih ispitivanja. Faktori rizika za ozbiljne infekcije kod pacijenata sa RMS uključuju postojanje barem 1 komorbiditeta, nedavni klinički relaps i EDSS ≥ 6,0. Faktori rizika za ozbiljne infekcije kod pacijenata sa PPMS uključuju indeks tjelesne mase veći 25 kg/m2, postojanje barem 2 komorbiditeta, EDSS ≥ 6,0 i IgM < donje granice normale (LLN). Komorbiditeti su uključivali, ali nisu bili ograničeni na, kardiovaskularna stanja, stanja bubrega i urinarnog trakta, prethodne infekcije i depresiju.

Infekcije respiratornog trakta

Procenat infekcija respiratornog trakta bio je veći kod pacijenata liječenih intravenskim okrelizumabom u poređenju sa interferonom beta 1a i placebom.

U kliničkim ispitivanjima RMS, 39,9% pacijenata liječenih intravenskim okrelizumabom i 33,2% pacijenata liječenih interferonom beta 1a imalo je infekciju gornjeg respiratornog trakta, a 7,5% pacijenata liječenih intravenskim okrelizumabom i 5,2% pacijenata liječenih interferonom beta 1a imalo je infekciju donjeg respiratornog trakta.

U kliničkom ispitivanju PPMS, 48,8% pacijenata liječenih intravenskim okrelizumabom i 42,7% pacijenata koji su primali placebo imalo je infekciju gornjeg respiratornog trakta, a 9,9% pacijenata liječenih intravenskim okrelizumabom i 9,2% pacijenata koji su primali placebo imalo je infekciju donjeg respiratornog trakta.

Infekcije respiratornog trakta zabilježene kod pacijenata liječenih intravenskim okrelizumabom bile su pretežno blage do umjerene (80–90%).

Herpes

U aktivno kontrolisanim (RMS) kliničkim ispitivanjima herpes infekcije bile su češće prijavljene kod pacijenata liječenih intravenskim okrelizumabom nego kod pacijenata liječenih interferonom beta 1a, uključujući i herpes zoster (2,1% prema 1,0%), herpes simplex (0,7% prema 0,1%), oralni herpes (3,0% prema 2,2%), genitalni herpes (0,1% prema 0%) i infekciju virusom herpesa (0,1% prema 0%). Sve infekcije su bile blage do umjerene, izuzev jednog događaja gradusa 3, a pacijenti su se oporavili uz standardnu terapiju.

U placebom kontrolisanom (PPMS) kliničkom ispitivanju, veći procenat pacijenata sa oralnim herpesom (2,7% prema 0,8%) zabilježen je u grupi liječenoj intravenskim okrelizumabom.

Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima

Imunoglobulini

Terapija okrelizumabom dovela je do smanjenja ukupne koncentracije imunoglobulina tokom kontrolisanog perioda pivotalnih kliničkih ispitivanja sa intravenskim okrelizumabom, uglavnom zbog smanjenja IgM.

Podaci iz pivotalnih kliničkih studija tokom kontrolisanog perioda i OLE faze ukazuju na povezanost između smanjenja koncentracije IgG (i u manjoj mjeri IgM ili IgA) i povećane učestalosti ozbiljnih infekcija. Ukupno 2,1% pacijenata sa RMS imalo je ozbiljnu infekciju tokom perioda sa IgG < LLN, a 2,3% pacijenata sa PPMS imalo je ozbiljnu infekciju tokom perioda sa IgG < LLN. Razlika u stopi ozbiljnih infekcija između pacijenata sa IgG < LLN u poređenju sa pacijentima sa IgG ≥ LLN nije vremenom rasla. Vrsta, težina, latencija, trajanje i ishod ozbiljnih infekcija zabilježenih tokom epizoda imunoglobulina ispod LLN bili su u skladu sa sveukupnim ozbiljnim infekcijama zabilježenim kod pacijenata liječenih okrelizumabom tokom kontrolisanog perioda i faze OLE. Tokom 10 godina kontinuirane terapije okrelizumabom, srednji nivoi IgG kod pacijenata sa RMS i PPMS ostali su iznad donje granice normale.

Limfociti

U RMS, smanjenje limfocita manje od donje granice normale zabilježeno je kod 20,7% pacijenata koji su primali intravenski okrelizumab u poređenju sa 32,6% pacijenata liječenih interferonom beta 1a. U PPMS, smanjenje limfocita manje od donje granice normale zabilježeno je kod 26,3% pacijenata koji su primali intravenski okrelizumab u poređenju sa 11,7% pacijenata koji su primali placebo.

Većina tih smanjenja zabilježena kod pacijenata liječenih intravenskim okrelizumabom bila je gradusa 1 (

Povećana stopa ozbiljnih infekcija zabilježena je tokom epizoda potvrđenih smanjenja ukupnog broja limfocita kod pacijenata liječenih intravenskim okrelizumabom. Broj ozbiljnih infekcija bio je previše mali da bi se izvukli definitivni zaključci.

Neutrofili

U aktivno kontrolisanom periodu liječenja (RMS), smanjenje neutrofila ispod donje granice normale zabilježeno je kod 14,7% pacijenata koji su primali intravenski okrelizumab u poređenju sa 40,9% pacijenata liječenih interferonom beta 1a. U placebom kontrolisanom (PPMS) kliničkom ispitivanju, procenat pacijenata koji su primali intravenski okrelizumab sa smanjenim brojem neutrofila bio je veći (12,9%) nego u grupi pacijenata koji su primali placebo (10,0%); među njima je veći procenat pacijenata (4,3%) u grupi koja je primala intravenski okrelizumab imao neutropeniju gradusa 2 ili većeg u poređenju sa 1,3% u grupi koja je primala placebo; približno 1% pacijenata u grupi koja je primala intravenski okrelizumab imalo je neutropeniju gradusa 4 u poređenju sa 0% u grupi koja je primala placebo.

Većina slučajeva smanjenja broja neutrofila bila je prolazna (zabilježeno samo jednom kod datog pacijenta liječenog okrelizumabom) i bila je gradusa 1 (između < LLN i 1500 ćelija/mm3) i gradusa 2 (između 1000 i 1500 ćelija/mm3). Sveukupno, neutropenija gradusa 3 ili 4 javila se kod približno 1% pacijenata u grupi liječenoj intravenskim okrelizumabom. Jedan pacijent sa neutropenijom gradusa 3 (između 500 i 1000 ćelija/mm3) i jedan pacijent sa neutropenijom gradusa 4 (manje od 500 ćelija/mm3) morali su da primaju specifičnu terapiju stimulišućim faktorom granulocitne loze, a nakon epizode nastavili su da primaju okrelizumab. Neutropenija se može javiti nekoliko mjeseci nakon primjene okrelizumaba (vidjeti dio 4.4).

Ostalo

Jedan pacijent koji je primio 2000 mg intravenskog okrelizumaba preminuo je usljed sindroma sistemskog inflamatornog odgovora (engl. systemic inflamatory response syndrome, SIRS) nepoznate etiologije, posle pregleda magnetnom rezonancom (MR) 12 nedjelja nakon posljednje infuzije; anafilaktoidna reakcija na gadolinijum upotrijebljen kao kontrastno sredstvo za magnetnu rezonancu možda je doprinijela sindromu sistemskog inflamatornog odgovora.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Postoje ograničena klinička iskustva sa dozama većim od odobrene doze okrelizumaba. Najviša ispitivana doza do sada kod pacijenata sa MS je 2000 mg, data kao dvije intravenske infuzije od 1000 mg u razmaku od 2 nedjelje (studija faze II za određivanje doze za RRMS) i 1200 mg, data kao subkutana injekcija (studija faze Ib za određivanje doze). Neželjene reakcije na lijek bile su u skladu sa bezbjednosnim profilom okrelizumaba u pivotalnim kliničkim studijama.

Ne postoji određeni antidot u slučaju predoziranja, treba odmah prekinuti injekciju i posmatrati pacijenta zbog pojave reakcija na injekciju (vidjeti dio 4.4).

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, monoklonska antitijela

ATC kod: L04AG08

Mehanizam dejstva

Okrelizumab je rekombinantno humanizovano monoklonsko antitijelo koje selektivno cilja CD20-eksprimirajuće B-ćelije.

CD20 je površinski ćelijski antigen koji se nalazi na pre-B ćelijama i memorijskim B-ćelijama, ali se ne eksprimira na limfoidnim stem ćelijama i plazma ćelijama.

Precizni mehanizmi putem kojih okrelizumab ostvaruje terapijske kliničke efekte u slučaju MS nisu u potpunosti razjašnjeni, ali pretpostavlja se da obuhvataju imunomodulaciju putem smanjenja broja i funkcije CD20-eksprimirajućih B-ćelija. Nakon vezivanja za površinu ćelije, okrelizumab vrši selektivnu depleciju CD20-eksprimirajućih B-ćelija putem ćelijske fagocitoze zavisne od antitijela (ADCP), ćelijske citotoksičnosti zavisne od antitijela (ADCC), citotoksičnosti zavisne od komplemenata (CDC) i apoptoze. Očuvani su kapacitet rekonstitucije B-ćelija i prethodno postojeći humoralni imunitet. Osim toga, ne utiče na urođeni imunitet i ukupan broj T-ćelija.

Subkutani okrelizumab sadrži rekombinantnu humanu hijaluronidazu (rHuPH20), enzim koji pospješuje disperziju i apsorpciju aktivnih supstanci u zajedničkoj formulaciji nakon subkutane primjene.

Farmakodinamska dejstva

Terapija okrelizumabom vodi do brze deplecije CD19+ B-ćelija u krvi 14 dana nakon terapije (što je prva vremenska tačka za procjenu), što je očekivani farmakološki efekat. Taj rezultat se održao i tokom perioda primanja terapije intravenskim okrelizumabom. Što se tiče broja B-ćelija, koristi se CD19, jer prisustvo okrelizumaba ometa prepoznavanje CD20 prilikom analize.

U studijama faze III, između svake doze intravenskog okrelizumaba, do 5% pacijenata imalo je repleciju B-ćelija (veću od donje granice normale ili od početnih vrijednosti) barem u jednom trenutku. Obim i trajanje deplecije B-ćelija bili su konzistentni u ispitivanjima PPMS i RMS.

Najduže vrijeme praćenja nakon posljednje doze intravenskog okrelizumaba (studija faze II WA21493 N=51) ukazuje na to da je srednje vrijeme do replecije B-ćelija (povratak na početne vrijednosti ili donju granicu normale, do čega god je ranije došlo) bilo 72 nedjelje (raspon 27–175 nedjelja). Od svih pacijenata 90% njih imalo je repleciju B-ćelija i postiglo vrijednost donje granice normale ili početnu vrijednost za, u prosjeku, dvije i po godine nakon posljednje infuzije.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Subkutana formulacija

OCARINA II

Studija CN42097 (OCARINA II) predstavljala je multicentrično, randomizovano, otvoreno ispitivanje paralelnih grupa sprovedeno kako bi se procijenile farmakokinetika, farmakodinamika, bezbjednost, imunogenost, radiološki i klinički efekti subkutanog okrelizumaba u poređenju sa intravenskim okrelizumabom kod pacijenata sa RMS ili PPMS. OCARINA II dizajnirana je tako da pokaže neinferiornost terapije subkutanim okrelizumabom u poređenju sa intravenskim okrelizumabom na osnovu primarnog farmakokinetskog parametra praćenja oblasti ispod krive koncentracije (AUC) do 12. nedjelje nakon injekcije/infuzije (AUCw1-12).

Ukupno 236 pacijenata sa RMS ili PPMS (213 pacijenata sa RMS, 23 pacijenta sa PPMS) bilo je randomizovano u odnosu 1 : 1 u grupu koja je lijek primala subkutano ili grupu koja je primala intravenski. Tokom kontrolisanog perioda (0. dan do 24. nedjelje), pacijenti su primali ili jednu subkutanu injekciju od 920 mg 1. dana studije ili dvije intravenske infuzije od 300 mg 1. i 14. dana studije. Nakon kontrolisanog perioda svi pacijenti imali su mogućnost da i dalje primaju subkutane injekcije 920 mg okrelizumaba u 24. i 48. nedjelji (2. odnosno 3. doza). Pacijenti su bili isključeni ako su prethodno primali terapiju anti-CD20 antitijelima u toku prethodna 24 mjeseca, uključujući okrelizumab.

Pacijenti su imali od 18 do 65 godina sa EDSS između 0 i 6,5 pri skriningu. Demografske karakteristike bile su slične, a karakteristike pacijenata na uključenju bile su ujednačene u obe terapijske grupe. Srednja starost iznosila je 39,9 godina u grupi koja je lijek primala subkutano i 40 godina u grupi koja je lijek primala intravenski. Ukupno 34,7% pacijenata bilo je muškog pola u grupi koja je lijek primala subkutano, a 40,7% bilo je muškog pola u grupi koja je lijek primala intravenski. Srednje trajanje/medijana trajanja od postavljanja dijagnoze iznosila je 5,70/3,10 godina u grupi koja je lijek primala subkutano i 4,78/2,35 godina u grupi koja je lijek primala intravenski.

Neinferiornost izloženosti okrelizumabu nakon primjene 920 mg subkutanog okrelizumaba u poređenju sa 600 mg intravenskog okrelizumaba pokazana je na osnovu primarnog farmakokinetskog parametra praćenja, AUC do 12. nedjelje (AUCw1-12) nakon primjene injekcije (vidjeti dio 5.2).

Intravenska formulacija

Relapsni oblici multiple skleroze (RMS)

Efikasnost i bezbjednost okrelizumaba bile su procjenjivane u dva randomizovana, dvostruko slijepa, dvostruko maskirana, aktivnim komparatorom kontrolisana klinička ispitivanja (WA21092 i WA21093), identičnog dizajna, kod pacijenata sa relapsnim oblicima MS (u skladu sa McDonald kriterijumima iz 2010) i dokazima o aktivnosti bolesti (definisane kliničkim karakteristikama ili karakteristikama koje se javljaju na snimcima) u prethodne dvije godine. Dizajn studije i osnovne karakteristike studijske populacije sumirane su u tabeli 2.

Demografske i početne karakteristike bile su ujednačene u obje terapijske grupe. Pacijentima koji su primali okrelizumab (grupa A) davano je 600 mg svakih 6 mjeseci (1. doza u vidu 2 intravenske infuzije od po 300 mg, u razmaku od dvije nedjelje, a naredne doze davane su u vidu jedne intravenske infuzije od 600 mg). Pacijentima u grupi B primijenjen je interferon beta 1a 44 mcg putem subkutane injekcije 3 puta nedjeljno.

Tabela 2Dizajn studije, demografske i početne karakteristike

* Proširena skala statusa invaliditeta

** Pacijenti koji nisu liječeni nijednom terapijom koja modifikuje tok bolesti (engl. disease-modifying therapy, DMT) u periodu od 2 godine prije randomizacije.

Ključni rezultati kliničke efikasnosti i efikasnosti na MR prikazani su u tabeli 3 i na slici 1.

Rezultati ovih studija pokazuju da je okrelizumab značajno suprimirao relapse, supkliničku aktivnost bolesti izmjerenu na magnetnoj rezonanci i progresiju bolesti, u poređenju sa subkutano primijenjenim interferonom beta 1a 44 mikrograma.

Tabela 3Ključni klinički i MR parametri praćenja efikasnosti iz studija WA21092 i WA21093 (RMS)

1 Prospektivno objedinjeni podaci iz 1. i 2. studije

2 Nekonfirmatorna analiza p-vrijednosti; nije dio unaprijed određene hijerarhije testiranja

3 CDP se definiše kao povećanje od ≥ 1,0 poena od početnog skora proširene skale statusa invaliditeta (EDSS) za pacijente sa početnim skorom od 5,5 ili manje, ili ≥ 0,5 kada je početni skor > 5,5, Kaplan-Majerove procjene u 96. nedjelji

4 Definiše se kao smanjenje od ≥ 1,0 poena od početnog skora EDSS za pacijente sa početnim skorom EDSS ≥ 2 i ≤ 5,5, ili ≥0,5 kada je početni skor > 5,5. Pacijenti sa početnim skorom manjim od 2 nisu obuhvaćeni analizom.

5 NEDA definisano kao odsustvo relapsa definisanih protokolom, potvrđena progresija invaliditeta (CDP) u 12. nedjelji, i svaka aktivnost na MR (bilo Gd-prebojavajuće T1 lezije, ili nove ili uvećavajuće T2 lezije) tokom kompletnog liječenja u trajanju od 96 nedjelja. Eksploratorni rezultat na osnovu kompletne ITT populacije.

6 Nekonfirmatorna p-vrijednost; hijerarhijski postupak testiranja prekinut prije postizanja parametra praćenja.

7 Log-rank test

8 Potvrđeni relapsi (praćeni klinički značajnom promjenom EDSS rezultata).

Slika 1: Kaplan-Majerov grafikon vremena do početka potvrđene progresije onesposobljenosti koja traje neprekidno najmanje 12 nedjelja sa inicijalnim događajem neurološkog pogoršanja do koga dolazi nakon dvostruko slijepog perioda davanja terapije (objedinjena ITT populacija iz WA21092 i WA21093)*

* Unaprijed definisana objedinjena analiza WA21092 i WA21093.

Rezultati unaprijed definisanih objedinjenih analiza vremena do CDP koja se održala najmanje 12 nedjelja (smanjenje rizika za okrelizumab od 40% u poređenju sa interferonom beta-1a (p=0,0006) bili su izrazito konzistentni sa rezultatima koji su se održali tokom najmanje 24 nedjelje (smanjenje rizika od 40% za okrelizumab u poređenju sa interferonom beta-1a, p=0,0025).

U studije su uključivani pacijenti sa aktivnom bolešću. Time su obuhvaćeni pacijenti sa aktivnom bolešću, koji ranije nisu primali terapiju, i oni koji su prethodno liječeni, ali nisu adekvatno odgovorili na terapiju, prema kliničkim karakteristikama ili karakteristikama sa snimaka. Analiza populacija pacijenata sa različitim početnim nivoima aktivnosti bolesti, uključujući aktivnu i veoma aktivnu bolest, pokazala je da je efikasnost okrelizumaba u pogledu ARR i CDP u 12. nedjelji u skladu sa opštom populacijom.

Primarno progresivna multipla skleroza (PPMS)

Efikasnost i bezbjednost okrelizumaba bile su takođe procjenjivane u randomizovanom, dvostruko slijepom, placebom kontrolisanom kliničkom ispitivanju pacijenata sa primarnom progresivnom MS (Studija WA25064) koji su bili u ranom toku bolesti prema glavnim kriterijumima za uključivanje, tj. starosti od 18 do 55 godina, uključujući i te dvije granične vrijednosti; EDSS na skriningu od 3,0 do 6,5 poena; trajanjem bolesti od početka simptoma MS manjim od 10 godina kod pacijenata sa EDSS pri skriningu ≤5,0 ili manjim od 15 godina kod pacijenata sa EDSS pri skriningu >5,0. Što se tiče aktivnosti bolesti, karakteristike uobičajene za inflamatornu aktivnost, čak i kod progresivne MS, mogu biti povezane sa postupcima snimanja (tj. T1 Gd-prebojavajuće lezije i/ili aktivne [nove ili povećane] T2 lezije). Dokaze sa magnetne rezonance treba iskoristiti za potvrđivanje inflamatorne aktivnosti kod svih pacijenata. Pacijenti stariji od 55 godina nisu bili proučavani. Dizajn studije i početne karakteristike studijske populacije navedeni su u tabeli 4.

Demografske i početne karakteristike bile su ujednačene u obje terapijske grupe. Na snimku magnetne rezonance glavne karakteristike koje su ukazivale na inflamatornu aktivnost bile su ili prisustvo T1 Gd prebojavajućih ili T2 lezija.

Tokom studije faze III za PPMS, pacijenti su primali 600 mg okrelizumaba svakih 6 mjeseci u vidu dvije infuzije od 300 mg, date u razmaku od dvije nedjelje, tokom čitavog perioda liječenja. Infuzije od 600 mg za RMS i infuzije od 2 x 300 mg za PPMS pokazale su konzistentne farmakokinetičke/farmakodinamske profile. Profili reakcija povezanih sa infuzijom po infuziji takođe su bili slični, nezavisno od toga da li je doza od 600 mg davana kao jedna infuzija od 600 mg ili kao dvije infuzije od po 300 mg u razmaku od dvije nedjelje (vidjeti djelove4.8 i 5.2), ali zbog više primijenjenih infuzija u režimu 2 x 300 mg, ukupan broj reakcija povezanih sa infuzijom bio je veći. Zato se nakon 1. doze preporučuje davanje okrelizumaba u jednoj infuziji od 600 mg (vidjeti dio 4.2) kako bi se smanjio ukupan broj infuzija (uz istovremeno izlaganje profilaktičkom metilprednizolonu i jednom antihistaminiku) i pratećih reakcija povezanih sa infuzijom.

Tabela 4Dizajn studije, demografske i početne karakteristike za studiju WA25046

Ključni rezultati kliničke efikasnosti i efikasnosti na MR prikazani su u tabeli 5 i na slici 2.

Rezultati ove studije pokazuju da okrelizumab znatno odlaže progresiju bolesti i smanjuje pogoršanje brzine hodanja u poređenju sa placebom.

Tabela 5Ključni klinički i MR parametri praćenja efikasnosti iz studije WA25046 (PPMS)

1 Definiše se kao povećanje od ≥ 1,0 poena od početnog skora proširene skale statusa invaliditeta (EDSS) za pacijente sa početnim skorom od 5,5 ili manje, ili ≥ 0,5 kada je početni skor > 5,5, Kaplan-Majerove procjene u 120. nedjelji.

Slika 2: Kaplan-Majerov grafikon vremena do početka potvrđene progresije onesposobljenosti koja se održava najmanje 12 nedjelja sa inicijalnim događajem neurološkog pogoršanja do koga dolazi tokom dvostruko slijepog perioda terapije (ITT populacija iz WA25046)*

* Svi pacijenti u ovoj analizi bili su praćeni najmanje 120 nedjelja. Primarna analiza zasniva se na svim prikupljenim događajima.

Unaprijed definisana analiza podgrupa koja se odnosi na primarni parametar praćenja ukazuje na to da pacijenti koji su mlađi ili koji imaju T1 Gd prebojavajuće lezije na uključenju imaju veću korist od terapije u odnosu na pacijente koji su stariji ili koji nemaju T1 Gd prebojavajuće lezije (≤45 godina: HR 0,64 [0,45, 0,92], >45 godina: HR 0,88 [0,62, 1,26]; sa T1 Gd prebojavajućim lezijama na uključenju: HR 0,65 [0,40 - 1,06]; bez T1 Gd prebojavajućih lezija na uključenju: HR 0,84 [0,62 - 1,13]).

Osim toga, post-hoc analize ukazuju na to da je kod mlađih pacijenata sa T1 Gd prebojavajućim lezijama na uključenju postojao bolji terapijski efekat (≤ 45 godina: HR 0,52 [0,27 - 1,00]; ≤ 46 godina [medijana starosti u studiji WA25046]; HR 0,48 [0,25 - 0,92]; < 51 godine: HR 0,53 [0,31 - 0,89]).

Sprovedene su i post-hoc analize u produženom kontrolisanom periodu (engl. Extended Controlled Period - ECP), koji uključuje period dvostruko slijepog liječenja i približno 9 dodatnih mjeseci kontrolisanog praćenja prije ulaska u otvoreni produžetak studije (OLE) ili do prekida primjene ispitivane terapije. U 144. nedjelji udio pacijenata sa potvrđenom progresijom onesposobljenosti nakon 24. nedjelje uz EDSS ≥ 7,0 (vrijeme do zavisnosti od invalidskih kolica) iznosio je 9,1% u grupi koja je primala placebo u poređenju sa 4,8% u grupi liječenoj okrelizumabom, što ukazuje na smanjenje rizika za zavisnost od invalidskih kolica za 47% (HR 0,53 [0,31; 0,92]) tokom produženog kontrolisanog perioda. Budući da su dobijeni rezultati bili eksploracijske prirode i uključivali podatke nakon otkrivanja slijepe šifre liječenja (eng. unblinding), treba ih tumačiti uz oprez.

Imunogenost

Subkutana formula

U studijama OCARINA I i OCARINA II nije bilo pacijenata kod kojih su se javila antitijela (eng. anti-drug antibodies - ADA) na okrelizumab koja se javljaju zbog terapije. Pacijenti u studiji OCARINA II bili su testirani na uključivanju i svakih 6 mjeseci nakon terapije tokom trajanja studije na antitijela na lijek (ADA). Prolazna ADA se stoga možda neće otkriti između procijenjenih vremenskih tačaka.

Incidenca antitijela na anti-rHuPH20 (hijaluronidazu) koja se javljaju zbog terapije kod pacijenata liječenih subkutanim okrelizumabom u studiji OCARINA I iznosila je 2,3% (3/132). Nijedan pacijent iz studije OCARINA II nije imao antitijela na anti-rHuPH20 koja se javljaju zbog terapije.

Intravenska formula

Pacijenti u MS kliničkim studijama (WA21092, WA21093 i WA25064) bili su testirani u više navrata (na početku i svakih 6 mjeseci nakon terapije tokom trajanja studije) na antitijela na lijek. Od 1311 pacijenata liječenih okrelizumabom, 12 (oko 1%) bilo je pozitivno na ADA koja se javljaju zbog terapije, a dvoje od njih je bilo pozitivno na neutrališuća antitijela. Uticaj ADA koja se javljaju zbog terapije na bezbjednost i efikasnost ne može se procijeniti s obzirom na nisku incidencu ADA koja se povezuju sa okrelizumabom.

Imunizacije

U randomizovanoj studiji otvorenog tipa pacijenata sa RMS-om (N=102), procenat pacijenata sa pozitivnim odgovorom na tetanusnu vakcinu 8 nedjelja nakon vakcinacije bio je 23,9% u grupi pacijenata liječenih okrelizumabom u poređenju sa 54,5% u kontrolnoj grupi (bez terapije koja modifikuje tok bolesti izuzev interferona beta). Geometrijske srednje vrijednosti titra specifičnih antitijela anti-tetanusnog toksoida 8 nedjelja nakon vakcinacije bile su 3,74 odnosno 9,81 i.j./ml. Pozitivan odgovor na 5 serotipova kod 23-PPV četvrte nedjelje nakon vakcinacije bio je 71,6% u grupi intravenskog okrelizumaba i 100% u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata liječenih intravenskim okrelizumabom, buster vakcina (13-PCV) data 4 nedjelje nakon 23-PPV nije značajno pojačala odgovor na 12 serotipova u poređenju sa 23-PPV. Procenat pacijenata sa seroprotektivnim titrima protiv pet sojeva gripa varirao je od 20,060,0% odnosno 16,743,8% prije vakcinacije, a 4 nedjelje nakon vakcinacije varirao je 55,680,0% kod pacijenata liječenih intravenskim okrelizumabom odnosno 75,097,0% u kontrolnoj grupi. Vidjeti djelove 4.4 i 4.5.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja lijeka Ocrevus u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u terapiji multiple skleroze. Vidjeti dio 4.2 radi informacija o pedijatrijskoj primjeni.

Farmakokinetika okrelizumaba u MS studijama opisana je dvokompartmanskim modelom sa klirensom zavisnim od vremena, i sa farmakokinetičkim parametrima svojstvenim IgG1 monoklonskom antitijelu.

Nakon primjene 920 mg subkutanog okrelizumaba, predviđena srednja izloženost (AUC u intervalu doziranja od 24 nedjelje) iznosila je 3730 µg/ml•na dan. Primarni farmakokinetički parametar praćenja u studiji OCARINA II, AUCw1-12, nakon 920 mg subkutanog okrelizumaba dokazano je neinferioran u odnosu na 600 mg intravenskog okrelizumaba. Geometrijska sredina za AUCw1-12 iznosila je 1,29 (90% CI: 1,23–1,35).

Apsorbcija

Procijenjena bioraspoloživost nakon subkutane primjene 920 mg okrelizumaba iznosila je 81%. Srednja Cmax je bila 132 µg/ml, a tmax je dostignuto nakon približno 4 dana (raspon 2–13 dana).

Distribucija

Populaciona farmakokinetička procjena u pogledu centralne zapremine distribucije bila je 2,78 l. Periferna zapremina i klirens u okviru kompartmana procijenjeni su na 2,68 l i 0,294 l na dan.

Biotransformacija

Metabolizam okrelizumaba nije direktno proučen, jer se antitijela izlučuju uglavnom putem katabolizma (tj. razgradnjom na peptide i aminokiseline).

Eliminacija

Konstantni klirens procijenjen je na 0,17 l na dan, a početni vremenski zavisni klirens na 0,0489 l na dan, što je opadalo uz poluvrijeme od 33 nedjelje. Terminalno poluvrijeme eliminacije okrelizumaba iznosilo je 26 dana.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Nisu izvršene studije kojima bi se ispitala farmakokinetika okrelizumaba kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Starije osobe

Ne postoje posebne farmakokinetske studije okrelizumaba kod pacijenata ≥55 godina zbog ograničenog kliničkog iskustva (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije obavljena nijedna formalna farmakokinetička studija. Pacijenti sa blago oštećenom funkcijom bubrega uključivani su u klinička ispitivanja i nije zabilježena nikakva promjena u farmakokinetici okrelizumaba kod tih pacijenata. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za pacijente sa umjereno do teško oštećenom funkcijom bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Nije obavljena nijedna formalna farmakokinetička studija. Pacijenti sa blago oštećenom funkcijom jetre uključivani su u klinička ispitivanja i nije zabilježena nikakva promjena u farmakokinetici kod tih pacijenata. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za pacijente sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre.

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i embrio-fetalnog razvoja. Sa okrelizumabom nisu sprovođene ni studije karcinogenosti, ni studije mutagenosti.

U dvije studije prenatalnog i postnatalnog razvoja kod cinomolgus majmuna, primjena intravenskog okrelizumaba od 20. dana gestacije pa najmanje do porođaja povezuje se sa glomerulopatijom, formiranjem limfoidnog folikula u koštanoj srži, limfoplazmacitnim zapaljenjem bubrega i smanjenjem mase testisa kod potomaka. Maternalne doze primijenjene u ovim studijama dovele su do maksimalnih srednjih koncentracija u serumu (Cmax) koje su bile 4,5 do 21 put iznad onih očekivanih u kliničkom okruženju.

Zabilježeno je pet slučajeva neonatalne smrti, jedan pripisan slabosti zbog prijevremenog rođenja praćenog oportunističkom bakterijskom infekcijom, jedan zbog infektivnog meningoencefalitisa koji je zahvatio cerebelum novorođenčeta zbog toga što je majka imala aktivnu bakterijsku infekciju (mastitis) i tri sa dokazima žutice i oštećenja jetre, sa sumnjom na virusnu etiologiju, moguće poliomavirus. Na tok ovih pet potvrđenih ili suspektnih infekcija mogla je potencijalno da utiče deplecija B-ćelija. Porod ženki izloženih okrelizumabu imao je depletirane B-ćelije tokom postnatalne faze. Mjerljive koncentracije okrelizumaba otkrivene su u mlijeku (približno 0,2% minimalnih koncentracija u serumu u stabilnom stanju) tokom perioda laktacije.

Hijaluronidaza

Pretklinički podaci za rekombinantnu humanu hijaluronidazu ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih studija toksičnosti ponovljenih doza, uključujući parametre praćenja farmakološke bezbjednosti.

Hijaluronidaza (rHuPH20) je prisutna u većini tkiva u ljudskom organizmu. Pacovi i minijaturne svinje dobro su podnosili subkutanu primjenu okrelizumaba sa hijaluronidazom u studijama lokalne tolerancije.

Studije reproduktivne toksikologije sa rHuPH20 otkrile su embriofetalnu toksičnost kod miševa, bez efekta sa nivoom >1100 puta većim od predložene kliničke doze, ali bez dokaza o teratogenosti.

Rekombinantna humana hijaluronidaza (rHuPH20)

Natrijum acetat trihidrat (E 262)

Sirćetna kiselina, glacijalna

α,α-trehaloza dihidrat

Polisorbat 20 (E 432)

L-metionin

Voda za injekcije

U odsustvu studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.

Neotvorena bočica

2 godine

Pripremljeni špric

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost lijeka prije upotrebe tokom 30 dana na temperaturi od 2°C do 8°C i dodatno tokom 8 sati na temperaturi ≤30°C, nezaštićeno od svjetlosti.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek treba upotrijebiti odmah kada se prebaci iz bočice u špric. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja lijeka prije upotrebe odgovornost su korisnika i isti ne bi trebali da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ukoliko je priprema sprovedena u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).

Ne zamrzavati. Ne mućkati.

Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Ukoliko postoji potreba, neotvorena bočica se može čuvati van frižidera na temperaturi ≤25°C do 12 sati.

Bočice se mogu izvaditi i ponovo vratiti u frižider, s tim da ukupno vrijeme čuvanja neotvorene bočice van frižidera ne bude duže od 12 sati na temperaturi ≤25°C.

Za uslove čuvanja lijeka nakon pripreme šprica, vidjeti dio 6.3.

Unutrašnje pakovanje lijeka je bočica od bezbojnog stakla tipa I zatvorena gumenim čepom i aluminijumskim zatvaračem sa plastičnom flip-off kapicom, koja sadrži 23 ml rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 bočicu i Uputstvo za lijek.

Prije primjene, lijek treba vizuelno pregledati kako bi se osiguralo da nema čestica niti promjene boje.

Lijek je namijenjen isključivo za jednokratnu upotrebu i treba da ga pripremi zdravstveni radnik uz upotrebu aseptične tehnike.

Nisu zabilježene inkompatibilnosti između ovog lijeka i polipropilena (PP), polikarbonata (PC), polietilena (PE), polivinil hlorida (PVC), poliuretana (PUR) i hirurškog čelika.

Priprema šprica

Prije upotrebe bočicu treba izvaditi iz frižidera kako bi rastvor dostigao sobnu temperaturu.

Pomoću šprica i prenosne igle (preporučuje se 21 G) izvucite kompletan sadržaj Ocrevus rastvora za injekciju iz bočice.

Uklonite prenosnu iglu i pričvrstite set za subkutanu infuziju (npr. sa krilcima/leptir) koji sadrži iglu za injekciju veličine 24 – 26 G. Za primjenu upotrijebite set za subkutanu infuziju sa rezidualnim zadržanim volumenom koji NE prelazi 0,8 ml.

Pripremite subkutanu infuzionu liniju rastvorom za injekciju kako biste uklonili vazduh iz infuzione linije i zaustavite punjenje prije nego što tečnost stigne do igle.

Provjerite da li špric sadrži tačno 23 ml rastvora nakon pripreme i izbacivanja viška tečnosti iz šprica.

Primijenite odmah kako biste izbjegli začepljenje igle. Nemojte čuvati pripremljeni špric koji je pričvršćen na već pripremljen set za subkutanu infuziju.

Ukoliko se doza ne primijeni odmah, pogledajte dio „Čuvanje šprica” u nastavku.

Čuvanje šprica

Ako se doza neće primijeniti odmah, upotrijebite aseptičnu tehniku da izvučete cjelokupan sadržaj Ocrevus rastvora za injekciju iz bočice u špric uzimajući u obzir zapreminu doze (23 ml) i zapreminu potrebnu za punjenje infuzionog seta za subkutanu infuziju. Zamijenite prenosnu iglu poklopcem za zatvaranje šprica. Ne pričvršćujte set za subkutanu infuziju tokom skladištenja.

Ako je špric čuvan u frižideru, ostavite ga da dostigne sobnu temperaturu prije pripreme.

Uklanjanje

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Šta je lijek Ocrevus

Lijek Ocrevus sadrži aktivnu supstancu okrelizumab. To je vrsta proteina koja se naziva monoklonsko antitijelo. Antitijela funkcionišu tako što se vezuju za posebna ciljna mjesta u Vašem organizmu.

Čemu je namijenjen lijek Ocrevus

Lijek Ocrevus je namijenjen liječenju odraslih sa:

Relapsnim oblicima multiple skleroze (RMS)

Ranom primarnom progresivnom multiplom sklerozom (PPMS)

Šta je multipla skleroza

Multipla skleroza (MS) zahvata centralni nervni sistem, posebno nerve u mozgu i kičmenoj moždini. Tokom multiple skleroze, imuni sistem (odbrambeni sistem organizma) nepravilno funkcioniše i napada zaštitni sloj (naziva se mijelinski omotač) koji se nalazi oko nervnih ćelija i izaziva zapaljenje. Raspad mijelinskog omotača sprječava nerve da pravilno funkcionišu.

Simptomi multiple skleroze zavise od toga koji dio centralnog nervnog sistema je zahvaćen i mogu obuhvatiti probleme sa hodanjem i ravnotežom, slabost, utrnulost, dupli vid i zamućenost vida, lošu koordinaciju i probleme sa mokraćnom bešikom.

U relapsnim oblicima multiple skleroze, pacijenti imaju ponovljene napade simptoma (relapse). Simptomi se mogu javiti iznenada, tokom nekoliko sati, ili polako, tokom nekoliko dana. Simptomi nestaju ili se smanjuju između relapsa, ali oštećenje može da se razvija i da dovede do trajne onesposobljenosti.

Kod primarno progresivne multiple skleroze, simptomi generalno nastavljaju da se pogoršavaju od početka bolesti.

Kako lijek Ocrevus djeluje?

Ocrevus se vezuje za specifične B-ćelije, a one su vrsta bijelih krvnih zrnaca koja su dio imunog sistema i igraju ulogu u multiploj sklerozi. Lijek Ocrevus djeluje ciljano i uklanja te specifične B-ćelije. Na taj način se smanjuje zapaljenje i napade na mijelinski omotač, smanjuje se mogućnost za pojavu relapsa i usporava napredovanje Vaše bolesti.

U relapsnim oblicima multiple skleroze (RMS), lijek Ocrevus pomaže da se značajno smanji broj napada (relapsa) i da se značajno uspori napredovanje bolesti. Lijek Ocrevus takođe znatno povećava mogućnost da kod pacijenta neće biti dokaza o aktivnosti bolesti (lezije na mozgu, relapsi i pogoršanje invaliditeta).

Kod primarno progresivne multiple skleroze (PPMS), lijek Ocrevus pomaže da se uspori napredovanje bolesti i smanji usporavanje brzine hodanja.

Lijek Ocrevus ne smijete primati:

ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na okrelizumab ili bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6).

ako trenutno imate infekciju.

ako Vam je rečeno da imate teških problema sa imunim sistemom.

ako imate rak.

Ukoliko niste sasvim sigurni, obratite se svom ljekaru prije nego što primite lijek Ocrevus.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom prije nego što primite lijek Ocrevus ukoliko se nešto od sljedećeg odnosi na Vas. Vaš ljekar može odlučiti da odloži Vašu terapiju lijekom Ocrevus, ili može odlučiti da ne možete da primate lijek Ocrevus ukoliko:

imate infekciju. Vaš ljekar će sačekati da infekcija prođe prije nego što Vam da lijek Ocrevus.

ste nekada imali hepatitis B ili ste nosilac virusa hepatitisa B. To je zato što ljekovi kao što je lijek Ocrevus mogu da dovedu to toga da virus hepatitisa B postane ponovo aktivan. Prije Vaše terapije lijekom Ocrevus, Vaš ljekar će provjeriti da li ste u riziku od infekcije hepatitisom B. Pacijentima koji su nekada imali hepatitis B ili su nosioci virusa hepatitisa B biće urađena analiza krvi, a njihovo stanje pratiće ljekar zbog pojave infekcije hepatitisom B.

imate rak ili ste nekada imali rak. Vaš ljekar može odlučiti da odloži Vašu terapiju lijekom Ocrevus.

Dejstvo na imuni sistem:

Bolesti koje utiču na Vaš imuni sistem: ukoliko imate drugu bolest koja djeluje na imuni sistem. Možda nećete moći da primate lijek Ocrevus.

Ljekovi koji utiču na Vaš imuni sistem: ukoliko ste nekada uzeli, uzimate ili planirate da uzimate ljekove koji djeluju na imuni sistem – kao što su hemioterapija, imunosupresivi ili drugi ljekovi za liječenje multiple skleroze. Vaš ljekar može odlučiti da odloži Vašu terapiju lijekom Ocrevus ili od Vas može zatražiti da prekinete sa uzimanjem tih ljekova prije početka terapije lijekom Ocrevus. Za više informacija u nastavku vidite dio „Drugi ljekovi i lijek Ocrevus”

Reakcije na injekciju

Reakcije na injekciju su najčešća neželjena dejstva terapije lijekom Ocrevus koji se daje kao injekcija pod kožu (subkutana injekcija).

Odmah obavijestite svog ljekara ili medicinsku sestru ukoliko imate bilo kakve reakcije na injekciju (vidite spisak reakcija na injekciju u dijelu 4). Do reakcija na injekciju može doći tokom injekcije ili najduže 24 časa nakon injekcije.

Kako bi se smanjio rizik od reakcija na injekciju, Vaš ljekar će vam dati druge ljekove prije svake injekcije lijeka Ocrevus (vidjeti dio 3) i pažljivo će nadzirati Vaše stanje tokom injekcije i najmanje jedan sat nakon što Vam je data injekcija.

Infekcije

Ukoliko mislite da imate infekciju, obratite se svom ljekaru prije nego što primite lijek Ocrevus. Vaš ljekar će sačekati da infekcija prođe prije nego što Vam primijeni lijek Ocrevus.

Uz upotrebu lijeka Ocrevus lakše možete dobiti infekciju. Do toga dolazi zato što ćelije imunog sistema koje lijek Ocrevus cilja takođe pomažu u borbi protiv infekcije.

Prije nego što počnete terapiju lijekom Ocrevus i prije naknadnih injekcija, Vaš ljekar može zatražiti da Vam se uradi analiza krvi kako bi se provjerilo stanje Vašeg imunog sistema, jer infekcije se mogu češće javljati u slučaju velikih problema sa imunim sistemom.

Ukoliko primate terapiju lijekom Ocrevus zbog primarne progresivne multiple skleroze, i ukoliko imate teškoće sa gutanjem, lijek Ocrevus može povećati rizik od teškog zapaljenja pluća.

Obavijestite svog ljekara ili medicinsku sestru odmah ukoliko se kod Vas javi bilo koji od ovih znakova infekcije tokom ili nakon terapije lijekom Ocrevus:

-povišena tjelesna temperatura ili drhtavica

-uporan kašalj

-herpes (kao što su plikovi, osip ili genitalni plikovi/ranice).

Odmah obavijestite svog ljekara ili medicinsku sestru ukoliko smatrate da se multipla skleroza pogoršava ili ukoliko primijetite bilo koji novi simptom. To treba da uradite zbog veoma rijetke i životno ugrožavajuće infekcije mozga koja se naziva „progresivna multifokalna leukoencefalopatija” (PML), a koja može da izazove simptome slične simptomima multiple skleroze. PML se može pojaviti kod pacijenata koji primaju lijek Ocrevus.

Obavijestite svog partnera ili njegovatelja o terapiji lijekom Ocrevus. Oni mogu primijetiti simptome PML koje Vi ne primjećujete, kao što su problemi sa pamćenjem, problemi u razmišljanju, poteškoće u hodu, gubitak vida, promjene u načinu na koji pričate, a možda će biti potrebno da Vaš ljekar sve to ispita.

Vakcinacije

Obavijestite svog ljekara ukoliko ste nedavno primili neku vakcinu ili ćete možda primiti vakcinu u bližoj budućnosti.

Tokom terapije lijekom Ocrevus ne treba da primate žive ili žive atenuisane vakcine (na primjer BCG za tuberkulozu ili vakcine protiv žute groznice).

Vaš ljekar može preporučiti da se vakcinišete protiv sezonskog gripa.

Vaš ljekar će provjeriti da li Vam je potrebna vakcinacija prije početka terapije lijekom Ocrevus. Bilo koja vrsta vakcinacije treba da bude izvršena najmanje 6 nedjelja prije početka terapije lijekom Ocrevus.

Djeca i adolescenti

Lijek Ocrevus nije namijenjen za upotrebu kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina. Razlog je što lijek još nije ispitan u toj starosnoj grupi.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Posebno obavijestite svog ljekara ukoliko:

ste ikada uzeli, uzimate ili planirate da uzimate ljekove koji djeluju na imuni sistem – kao što su hemioterapija, imunosupresivi ili drugi ljekovi za liječenje multiple skleroze. Dejstvo tih ljekova zajedno sa lijekom Ocrevus na imuni sistem može biti previše jako. Vaš ljekar može odlučiti da odloži Vašu terapiju lijekom Ocrevus ili od Vas može zatražiti da prekinete sa uzimanjem tih ljekova prije početka terapije lijekom Ocrevus.

Porazgovarajte sa svojim ljekarom prije nego što primite lijek Ocrevus ukoliko se nešto od navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni).

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom ljekaru za savjet prije nego što primite ovaj lijek. Lijek Ocrevus može da prođe kroz posteljicu i utiče na Vašu bebu.

Nemojte primati lijek Ocrevus ako ste trudni, osim ukoliko o tome niste razgovarali sa svojim ljekarom. Vaš ljekar će razmotriti kolika je korist od primjene lijeka Ocrevus u poređenju sa rizikom za Vašu bebu.

Razgovarajte sa svojim ljekarom prije vakcinisanja Vaše bebe.

Kontracepcija za žene

Žene koje mogu da zatrudne moraju da koriste kontracepciju:

tokom terapije lijekom Ocrevus i

još 4 mjeseca nakon posljednje doze lijeka Ocrevus.

Dojenje

Nemojte da dojite dok primate terapiju lijekom Ocrevus. Lijek Ocrevus može da prođe u majčino mlijeko.

Uticaj lijeka Ocrevus na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nije poznato da li lijek Ocrevus može da utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja alatima ili mašinama.

Vaš ljekar će Vam reći da li Vaša multipla skleroza može da utiče na sposobnost da vozite ili da bezbjedno rukujete alatima ili mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Ocrevus

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. u suštini je bez natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Ljekovi koji ćete primiti prije nego što Vam bude dat lijek Ocrevus

Prije nego što primite lijek Ocrevus, primićete druge ljekove za sprječavanje ili smanjivanje mogućih neželjenih dejstava kao što su reakcije na injekciju (o reakcijama na injekciju vidite u djelovima 2 i 4).

Primićete kortikosteroid i antihistaminik prije svake injekcije, a možda ćete primiti i ljekove za sniženje tjelesne temperature.

Koliku količinu lijeka Ocrevus ćete primati i koliko često

Primaćete ukupnu dozu od 920 mg lijeka Ocrevus svakih 6 mjeseci.

Kako se primjenjuje lijek Ocrevus

Lijek Ocrevus će Vam primijeniti ljekar ili medicinska sestra. Biće Vam dat kao injekcija pod kožu (subkutana injekcija).

Injekcije će biti davane u stomak u periodu od približno 10 minuta.

Vaš ljekar ili medicinska sestra će se postarati za to da svaka injekcija bude data u stomak, u mjesta na kojima koža nije crvena, u modricama, osjetljiva ili tvrda, ili u djelove na kojima nema mladeža ili ožiljaka.

Vaše stanje biće pažljivo praćeno dok primate lijek Ocrevus i najmanje 1 sat nakon što prva injekcija bude završena. To se radi jer se možda mogu pojaviti neželjena dejstva kao što su reakcije na injekciju. Injekcija se može privremeno zaustaviti ili trajno prekinuti ukoliko imate reakciju na injekciju, u zavisnosti od toga koliko je ozbiljna (o reakcijama na injekciju vidite u djelovima 2 i 4).

Ako propustite injekciju lijeka Ocrevus

Ukoliko propustite injekciju lijeka Ocrevus, razgovarajte sa svojim ljekarom kako biste se dogovorili oko toga da je primite što prije moguće. Nemojte da čekate do sljedeće planirane injekcije.

Kako biste imali potpunu korist od lijeka Ocrevus, važno je da primite svaku injekciju na vrijeme.

Ako prestanete da primate lijek Ocrevus

Važno je da sa terapijom nastavite sve dok Vi i Vaš ljekar smatrate da Vam pomaže.

Neka neželjena dejstva mogu biti povezana sa malim brojem B-ćelija. Nakon što prekinete da primate terapiju lijekom Ocrevus, i dalje se kod Vas mogu javljati neželjena dejstva sve dok se broj B-ćelija ne vrati na normalu. B-ćelije u Vašoj krvi će se postepeno vraćati na normalne vrijednosti. Za to može biti potrebno od šest mjeseci do dvije i po godine, ili u rijetkim slučajevima, i do nekoliko godina.

Prije nego počnete da primate bilo koje druge ljekove, obavijestite svog ljekara o tome kada ste primili posljednju dozu lijeka Ocrevus.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru.

Kao i svi ljekovi i lijek Ocrevus može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Pri upotrebi lijeka Ocrevus zabilježena su sledeća neželjena dejstva:

Ozbiljna neželjena dejstva:

Reakcije na injekciju

Reakcije na injekciju su najčešća neželjena dejstva terapije lijekom Ocrevus koji se primjenjuje kao subkutana injekcija (veoma česte: mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek). U većini slučajeva, to su blage ili umjerene reakcije, ali je dolazilo i do ozbiljnih reakcija pri terapiji lijekom Ocrevus koja je davana kao infuzija u venu (intravenska infuzija).

Odmah obavijestite svog ljekara ili medicinsku sestru ukoliko se kod Vas jave bilo kakvi znaci ili simptomi reakcija na injekciju tokom injekcije ili najduže 24 časa nakon injekcije. Simptomi mogu da budu neki od sledećih, ali nisu na njih i ograničeni:

-svrab kože

-osip

-koprivnjača

-crvenilo kože

- bol ili otok na mjestu primjene injekcije

-iritacija ili bol u grlu

-nedostatak daha

-oticanje grla

-naleti crvenila

-nizak krvni pritisak

-povišena tjelesna temperatura

-osjećaj zamora

-glavobolja

-ošamućenost

-mučnina

-ubrzan rad srca.

Ukoliko imate reakciju na injekciju, primaćete ljekove kako bi se reakcija smirila, a možda će i biti neophodno da se injekcija zaustavi. Ukoliko je reakcija na injekciju životno ugrožavajuća, Vaš ljekar će trajno prekinuti Vašu terapiju lijekom Ocrevus.

Infekcije

Uz upotrebu lijeka Ocrevus lakše možete dobiti infekciju. Sljedeće infekcije primijećene su kod pacijenata sa multiplom sklerozom liječenih lijekom Ocrevus:

-Veoma česte (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

-bol u grlu i curenje iz nosa (infekcije gornjeg respiratornog trakta)

-prehlada

-Česte (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

-infekcija sinusa

-bronhitis (zapaljenje bronhija)

-herpes infekcija (ranice/plikovi ili osip na koži)

-infekcija želuca i crijeva (gastroenteritis)

-infekcija respiratornog trakta

-virusna infekcija

-infekcija kože (celulitis)

Neke od njih mogu biti ozbiljne.

Obavijestite svog ljekara ili medicinsku sestru odmah ukoliko primijetite bilo koji od ovih znakova infekcije:

-povišena tjelesna temperatura ili drhtavica

-uporan kašalj

-herpes (kao što su plikovi, osip i genitalni plikovi/ranice)

Ostala neželjena dejstva:

Veoma česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

smanjena vrijednost specifičnih proteina u krvi (imunoglobulina) koji pomažu u zaštiti od infekcije

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

iscjedak iz oka, praćen svrabom, crvenilom i oticanjem (konjunktivitis)

kašalj

nakupljanje guste sluzi u nosu, grlu ili grudima

smanjen broj jednog tipa belih krvnih zrnaca (neutropenija)

Nepoznata (nije poznato koliko često se ova neželjena dejstva javljaju)

smanjenje broja belih krvnih zrnaca, koje može biti odloženo

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek Ocrevus čuvaju zdravstveni radnici u bolnici ili na klinici pod sledećim uslovima:

• Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.
• Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i naljepnici na bočici nakon oznake „Važi do”. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.
• Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2oC do 8oC). Ne zamrzavati. Ne mućkati. Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
• Ukoliko postoji potreba, neotvorena bočica se može čuvati van frižidera na temperaturi ≤25°C do 12 sati.
• Bočice se mogu izvaditi i ponovo vratiti u frižider, s tim da ukupno vrijeme čuvanja neotvorene bočice van frižidera ne bude duže od 12 sati na temperaturi ≤25°C.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Ocrevus

• Aktivna supstanca je okrelizumab.
• Jedna bočica sadrži 920 mg okrelizumaba u 23 ml rastvora (40 mg/ml).
• Pomoćne supstance su: rekombinantna humana hijaluronidaza (rHuPH20), natrijum acetat trihidrat (vidjeti dio 2 „Ocrevus sadrži natrijum”), sirćetna kiselina, glacijalna, α,α-trehaloza dihidrat, polisorbat 20, L-metionin i voda za injekcije.

Kako izgleda lijek Ocrevus i sadržaj pakovanja

Lijek Ocrevus je bistar do blago opalescentan i bezbojan do blijedobraon rastvor za injekciju.

Unutrašnje pakovanje lijeka je bočica od bezbojnog stakla tipa I zatvorena gumenim čepom i aluminijumskim zatvaračem sa plastičnom flip-off kapicom, koja sadrži 23 ml rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 bočicu i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

„Hoffmann-La Roche LTD“ D.S.D. Podgorica,

ul. Cetinjska 11, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

F. Hoffmann-La Roche AG,

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Švajcarska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/25/2198 – 974 od 29.05.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Maj, 2025. godine

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMIJENJENE SU SAMO ZDRAVSTVENIM RADNICIMA

Pročitajte Sažetak karakteristika lijeka (SmPC) za dodatne informacije.

Radi unaprjeđenja sljedljivosti bioloških lekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka treba jasno zabilježiti.

Važno je provjeriti etiketu lijeka kako bi se osiguralo da se pacijentu primjenjuje ispravna formulacija (intravenozna ili subkutana) odgovarajućim putem, u skladu sa propisanim.

Prije primjene, lijek treba vizuelno pregledati kako bi se osiguralo da nema čestica niti promjene boje.

Lijek je namijenjen isključivo za jednokratnu upotrebu i treba da ga pripremi zdravstveni radnik uz upotrebu aseptične tehnike.

Nisu zabilježene inkompatibilnosti između ovog lijeka i polipropilena (PP), polikarbonata (PC), polietilena (PE), polivinil hlorida (PVC), poliuretana (PUR) i hirurškog čelika.

Priprema šprica

•Prije upotrebe bočicu treba izvaditi iz frižidera kako bi rastvor dostigao sobnu temperaturu.

•Pomoću šprica i prenosne igle (preporučuje se 21 G) izvucite kompletan sadržaj Ocrevus rastvora za injekciju iz bočice.

•Uklonite prenosnu iglu i pričvrstite set za subkutanu infuziju (npr. sa krilcima/leptir) koji sadrži iglu za injekciju veličine 24 – 26 G. Za primjenu upotrijebite set za subkutanu infuziju sa rezidualnim zadržanim volumenom koji NE prelazi 0,8 ml.

•Pripremite subkutanu infuzionu liniju rastvorom za injekciju kako biste uklonili vazduh iz infuzione linije i zaustavite punjenje prije nego što tečnost stigne do igle.

•Provjerite da li špric sadrži tačno 23 ml rastvora nakon pripreme i izbacivanja viška tečnosti iz šprica.

•Primijenite odmah kako biste izbjegli začepljenje igle. Nemojte čuvati pripremljeni špric koji je pričvršćen na već pripremljen set za subkutanu infuziju.

Ukoliko se doza ne primijeni odmah, pogledajte dio „Čuvanje šprica” u nastavku.

Čuvanje šprica

•Ako se doza neće primijeniti odmah, upotrijebite aseptičnu tehniku da izvučete cjelokupan sadržaj Ocrevus rastvora za injekciju iz bočice u špric uzimajući u obzir zapreminu doze (23 ml) i zapreminu potrebnu za punjenje infuzionog seta za subkutanu infuziju. Zamijenite prenosnu iglu poklopcem za zatvaranje šprica. Ne pričvršćujte set za subkutanu infuziju tokom skladištenja.

•Dokazana je hemijska i fizička stabilnost lijeka prije upotrebe tokom 30 dana na temperaturi od 2°C do 8°C i dodatno tokom 8 sati na temperaturi ≤30°C, nezaštićeno od svjetlosti.

•Sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek treba upotrijebiti odmah kada se prebaci iz bočice u špric. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja lijeka prije upotrebe odgovornost su korisnika i isti ne bi trebali da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ukoliko je priprema sprovedena u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

•Ako je špric čuvan u frižideru, ostavite ga da dostigne sobnu temperaturu prije pripreme.

Način primjene

Ocrevus 920 mg rastvor za injekciju nije namijenjen za intravensku primjenu i uvijek treba da ga daje zdravstveni radnik kao subkutanu injekciju.

Pacijenti mogu da započnu terapiju koristeći intravenski ili subkutani okrelizumab, a pacijenti koji trenutno primaju intravenski okrelizumab mogu da nastave sa terapijom intravenskim okrelizumabom ili da pređu na Ocrevus 920 mg rastvor za injekciju.

Prije primjene, lijek treba izvaditi iz frižidera kako bi dostigao sobnu temperaturu. Za uputstva o upotrebi i rukovanju lijekom prije primjene (pogledati dio 6.6. Sažetka karakteristika lijeka).

Dozu od 920 mg treba davati kao subkutanu injekciju u abdomen tokom približno 10 minuta. Preporučuje se upotreba seta za subkutanu infuziju (npr. sa krilcima/leptir). Sav rezidualni volumen koji je zaostao u setu za subkutanu infuziju ne treba davati pacijentu.

Mjesto injekcije treba da bude u predjelu stomaka, ali ne u krugu od 5 cm oko pupka. Injekcije nikada ne treba davati u mjesta na kojima je koža crvena, u modricama, osjetljiva ili tvrda, kao i na kojima postoje mladeži ili ožiljci.

Ocrevus rastvor za injekciju uvijek treba da daje zdravstveni radnik. Za početnu dozu se preporučuje praćenje stanja nakon primjene injekcije uz dostupnost odgovarajuće medicinske potpore za postupanje u slučaju teških reakcija kao što su reakcije na injekciju u periodu od barem jednog sata nakon injekcije. Za naredne doze ordinirajući ljekar odlučuje o potrebi za praćenjem stanja nakon primjene injekcije (vidjeti dio 4.4 Sažetka karakteristika lijeka).