OCREVUS 300mg/10ml koncentrat za rastvor za infuziju

Lijek Ocrevus je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa relapsirajućim oblicima multiple skleroze (RMS) koji imaju aktivnu bolest definisanu kliničkim karakteristikama ili karakteristikama koje se javljaju na snimcima (vidjeti dio 5.1).

Lijek Ocrevus je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa ranom primarno progresivnom multiplom sklerozom (PPMS) u smislu trajanja bolesti i nivoa onesposobljenosti kao i sa karakteristikama zapaljenske aktivnosti koje se javljaju na snimcima (vidjeti dio 5.1).

Liječenje treba započeti i nadzirati ljekar specijalista koji ima iskustva u dijagnostifikovanju i liječenju neuroloških bolesti i koji ima pristup odgovarajućoj medicinskoj njezi za zbrinjavanje ozbiljnih reakcija, kao što su ozbiljne reakcije koje se dovode u vezu sa infuzijom.

Premedikacija za reakcije na infuziju

Prije svake infuzije okrelizumaba moraju se primijeniti sljedeća dva lijeka kao premedikacija kako bi se smanjile učestalost i težina reakcija na infuziju (za dodatne korake za smanjivanje reakcija na infuziju vidjeti dio 4.4):

•100 mg metilprednizolona (ili ekvivalenta) primijenjenog intravenski približno 30 minuta prije svake infuzije;

•antihistaminik približno 30-60 minuta prije svake infuzije;

Uz to se može razmotriti i premedikacija antipiretikom (npr. paracetamolom) približno 30-60 minuta prije svake infuzije.

Doziranje

Početna doza

Početna doza od 600 mg primjenjuje se u dvije zasebne intravenske infuzije – prvo se primjenjuje jedna infuzija od 300 mg, a 2 nedjelje kasnije druga infuzija od 300 mg (vidjeti Tabelu 1).

Sljedeće doze

Doze okrelizumaba koje slijede nakon toga, primjenjuju se u obliku jedne intravenske infuzije od 600 mg svakih 6 mjeseci (vidjeti Tabelu 1). Prvu sljedeću dozu od 600 mg treba primijeniti 6 mjeseci nakon prve infuzije početne doze.

Potrebno je održavati interval od najmanje 5 mjeseci između dviju doza okrelizumaba.

Prilagođavanje infuzije u slučaju reakcija na infuziju

Po život opasne reakcije na infuziju

Ako se tokom infuzije pojave znaci po život opasne ili onesposobljavajuće reakcije na infuziju, kao što su akutna preosjetljivost ili akutni respiratorni distres sindrom, infuzija se mora odmah prekinuti, a pacijentu pružiti odgovarajuće liječenje. Kod tih pacijenata se infuzija mora trajno obustaviti (vidjeti dio 4.3).

Teške reakcije na infuziju

Ako se kod pacijenata pojavi teška reakcija na infuziju (poput dispneje) ili kombinacija navale crvenila, povišena temperature i bola u grlu, treba odmah privremeno prekinuti infuziju i primijeniti simptomatsko liječenje. Infuzija se može nastaviti tek nakon što se svi simptomi povuku. Početna brzina primjene pri nastavku infuzije mora biti upola manja od one kojom se infuzija primjenjivala kad je nastupila reakcija. Nije potrebno nikakvo prilagođavanje kod sljedećih infuzija, osim ako se ne pojavi reakcija na infuziju.

Blage do umjerene reakcije na infuziju

Ako pacijent doživi blagu do umjerenu reakciju na infuziju (npr. glavobolju), brzinu kojom se infuzija primjenjivala u trenutku nastupa reakcije treba prepoloviti. Tako smanjena brzina treba se održavati tokom najmanje 30 minuta. Ako je pacijent dobro podnosi, brzina infuzije može se ponovo povećati u skladu sa početnom brzinom. Nije potrebno prilagođavanje kod sljedećih infuzija, osim ako se ne pojavi reakcija na infuziju.

Prilagođavanje doze tokom liječenja

Kod prethodno navedenih primjera privremenog prekida i usporavanja primjene (kod blagih/umjerenih i teških reakcija na infuziju) doći će do promjene brzine infuzije i produženja ukupnog trajanja infuzije, ali se neće povećati ukupna doza. Ne preporučuje se smanjivati dozu.

Odložene ili propuštene doze

Ako pacijent propusti da prima infuziju, treba je primijeniti što je prije moguće; ne smije se čekati do sljedeće planirane doze. Potrebno je održavati interval od 6 mjeseci (a najmanje 5 mjeseci) između doza (vidjeti Tabelu 1).

Posebne populacije

Odrasle osobe starije od 55 godina

Prema ograničenim dostupnim podacima (vidjeti djelove 5.1 i 5.2) nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata starijih od 55 godina. Pacijenti uključeni u klinička ispitivanja koja su u toku, nastavljaju da primaju dozu od 600 mg okrelizumaba svakih šest mjeseci i nakon što navrše 55 i više godina.

Oštećenje bubrežne funkcije

Bezbjednost i efikasnost okrelizumaba kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije nijesu se formalno ispitivale. U klinička ispitivanja su bili uključeni pacijenti sa blagim oštećenjem bubrežne funkcije. Nema iskustva sa primjenom kod pacijenata sa umjerenim i teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Okrelizumab je monoklonsko antitijelo koje se eliminiše katabolizmom (tj. razgradnjom na peptide i aminokiseline), pa se ne očekuje da će biti potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Bezbjednost i efikasnost okrelizumaba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nijesu se formalno ispitivale. U klinička ispitivanja su bili uključeni pacijenti sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Nema iskustva sa primjenom kod pacijenata sa umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre. Okrelizumab je monoklonsko antitijelo koje se eliminiše katabolizmom (a ne jetrenim metabolizmom), pa se ne očekuje da će biti potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost okrelizumaba kod djece i adolescenata uzrasta od 0 do 18 godina nijesu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Lijek Ocrevus 300 mg koncentrat za rastvor za infuziju nije namijenjen za subkutanu primjenu i smije se primijeniti isključivo intravenskom infuzijom.

Važno je provjeriti naljepnice na bočici sa lijekom kako bi se osiguralo da će pacijent primiti odgovarajuću formulaciju lijeka (intravensku ili subkutanu), odgovarajućim putem primjene, koja mu je propisana.

Pacijenti mogu započeti liječenje intravenskom ili subkutanom formulacijom okrelizumaba.

Lijek se nakon razblaživanja primjenjuje intravenskom infuzijom kroz zasebnu liniju. Infuzije se ne smiju primijeniti kao brze intravenske ili bolus injekcije.

Ukoliko kod pacijenata nije došlo do pojave teške reakcije na infuziju (IRR) tokom primjene bilo koje od prethodnih infuzija, sljedeće doze se mogu primijeniti u vidu kraće (2-satne) infuzije (Tabela 1, opcija 2).

Rastvori za intravensku infuziju pripremaju se tako da se koncentrat razblaži u infuzijskoj kesici koja sadrži rastvor natrijum hlorida za infuziju od 9 mg/ml (0,9%) kako bi se dobila konačna koncentracija okrelizumaba od približno 1,2 mg/ml. Za uputstvo o razblaživanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Pacijente treba nadgledati tokom infuzije i još najmanje jedan sat nakon njenog završetka (vidjeti dio 4.4).

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
• Trenutna aktivna infekcija (vidjeti dio 4.4)
• Teško imunokompromitovani pacijenti (vidjeti dio 4.4)
• Poznate aktivne maligne bolesti (vidjeti dio 4.4)

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških ljekova, zaštićeno ime i broj serije primijenjenog lijeka treba jasno evidentirati.

Reakcije na infuziju

Okrelizumab je povezan sa reakcijama na infuziju, koje mogu biti povezane sa otpuštanjem citokina i/ili drugih hemijskih posrednika.

Simptomi reakcija na infuziju mogu da se jave tokom bilo koje infuzije okrelizumaba, ali češće su prijavljeni tokom prve infuzije. Reakcije na infuziju mogu da nastupe u roku od 24 sata od infuzije (vidjeti dio 4.8). Mogu se manifestovati kao pruritus, osip, urtikarija, eritem, nadraženost grla, orofaringealna bol, dispneja, edem ždrijela ili grkljana, navale vrućine, hipotenzija, pireksija, umor, glavobolja, vrtoglavica, mučnina, tahikardija i anafilaksa.

Prije infuzije

Zbrinjavanje teških reakcija

Moraju biti dostupni odgovarajući resursi za zbrinjavanje teških reakcija kao što su ozbiljne reakcije na infuziju, reakcije preosjetljivosti i/ili anafilaktičke reakcije.

Hipotenzija

Tokom infuzija može da se pojavi hipotenzija kao simptom reakcije na infuziju. Zbog toga treba da se razmotri odlaganje primjene antihipertenziva 12 sati prije i tokom svake infuzije. Pacijenti sa kongestivnim srčanom insuficijencijom NYHA kategorije III i IV (eng. New York Heart Association) nijesu se ispitivali.

Premedikacija

Pacijenti moraju da prime premedikaciju radi smanjenja učestalosti i težine reakcija na infuziju (vidjeti dio 4.2).

Tokom infuzije

Kod pacijenata kod kojih se jave teški plućni simptomi, kao što su bronhospazam ili egzacerbacija astme, potrebno je preduzeti sljedeće mjere:

-primjena infuzije mora se odmah i trajno obustaviti

-mora se primijeniti simptomatsko liječenje

-Pacijent se mora nadgledati sve dok se plućni simptomi ne povuku, jer nakon početnog poboljšanja kliničkih simptoma može uslijediti njihovo pogoršanje

Simptomi preosjetljivosti se mogu teško klinički razlikovati od simptoma reakcije na infuziju. Ako se tokom infuzije posumnja na reakciju preosjetljivosti, infuzija se mora odmah i trajno obustaviti (vidjeti dio „Reakcije preosjetljivosti“ u nastavku).

Nakon infuzije

Pacijente treba nadgledati najmanje jedan sat nakon završetka infuzije kako bi se uočili mogući simptomi reakcije na infuziju.

Ljekari moraju da upozore pacijente da se reakcija na infuziju može pojaviti u roku od 24 sata nakon infuzije.

Za smjernice o prilagođavanju infuzije u slučaju reakcije na infuziju vidjeti dio 4.2.

Reakcije preosjetljivosti

Može da se javi i reakcija preosjetljivosti (akutna alergijska reakcija na lijek). Akutne reakcije preosjetljivosti tipa 1 (u kojima posreduje IgE) mogu biti klinički neraspoznatljive od simptoma reakcije na infuziju.

Reakcija preosjetljivosti može da nastupi tokom bilo koje primjene, ali obično se neće javiti tokom prve primjene. Ako se kod sljedećih primjena pojave simptomi koji su teži od prethodnih ili ako se razviju novi teški simptomi, potrebno je odmah razmotriti mogućnost reakcije preosjetljivosti.

Pacijenti sa poznatom preosjetljivošću na okrelizumab u kojoj posreduje IgE ili neku od pomoćnih supstanci ne smiju se liječiti ovim lijekom (vidjeti dio 4.3).

Infekcija

Primjena okrelizumaba mora da se odloži kod pacijenata koji imaju aktivnu infekciju, sve dok se ona ne povuče.

Preporučuje se prije primjene da se utvrdi imunološki status pacijenta jer teško imunokompromitovani pacijenti (npr. oni sa limfopenijom, neutropenijom ili hipogamaglobulinemijom) se ne smije liječiti (vidjeti djelove 4.3 i 4.8).

Ukupan udio pacijenata kod kojih se javila ozbiljna infekcija bio je sličan onom kod primjene uporednih ljekova (vidjeti dio 4.8). Učestalost infekcija 4. stepena (opasnih po život) i 5. stepena (smrtonosnih) bila je niska u svim liječenim grupama, ali je kod PPMS- a među pacijentima liječenima okrelizumabom u odnosu na one koji su primali placebo, zabilježena viša stopa po život opasnih (1,6% u odnosu na 0,4%) i smrtonosnih infekcija (0,6% u odnosu na 0%). Sve po život opasne infekcije povukle su se bez prekida liječenja okrelizumabom.

Pacijenti sa PPMS-om koji otežano gutaju imaju veći rizik od aspiracijske pneumonije. Liječenje okrelizumabom može dodatno da poveća rizik od teške pneumonije kod tih pacijenata. Ljekari treba da odmah preduzmu odgovarajuće mjere kod pacijenata koji pokazuju znake pneumonije.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Kod pacijenata liječenih anti-CD20 antitijelima, uključujući okrelizumab, vrlo rijetko su primijećeni slučajevi PML-a prouzrokovani infekcijom John Cunningham virusom (JCV) i većinom su bili povezani sa određenim faktorima rizika (populacija pacijenata npr. sa limfopenijom, starije životne dobi, politerapija imunosupresivima).

Ljekari moraju da pripaze na rane znakove i simptome PML-a, koji mogu da uključuju pojavu ili pogoršanje neuroloških znakova ili simptoma, jer oni mogu da liče na MS.

Ako se posumnja na PML, primjena okrelizumaba mora da se odloži. Treba da se razmotri obrada koja uključuje snimanje magnetnom rezonancom (MR), po mogućnosti sa kontrastnim sredstvom (snimak treba da se uporedi sa nalazima MR snimanja sprovedenog prije početka liječenja), testiranje cerebrospinalne tečnosti radi potvrde prisustva dezoksiribonukleinske kiseline (DNK) JCV-a i ponovljene neurološke procjene. Ako se PML potvrdi, liječenje se mora trajno obustaviti.

Reaktivacija virusa hepatitisa B

Kod pacijenata liječenih anti-CD20 antitijelima prijavljena je reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV), koja u nekim slučajevima može da prouzrokuje fulminantni hepatitis, insuficijenciju jetre i smrt.

Skrining na HBV treba sprovesti kod svih pacijenata prije početka liječenja , u skladu sa lokalnim smjernicama. Pacijenti sa aktivnom infekcijom HBV-om (tj. aktivnom infekcijom potvrđenom pozitivnim nalazima testova na HBsAg i anti HBc antitijela) ne smiju da se liječe okrelizumabom (vidjeti dio 4.3). Pacijenti sa pozitivnim serološkim nalazom (tj. pacijenti sa negativnim nalazom na HBsAg i pozitivnim nalazom na antitijelo na jezgreni antigen HBV-a [HBcAb+] i nosioci HBV-a [pozitivan nalaz na površinski antigen, HBsAg+]) treba da se konsultuju sa stručnjacima za bolesti jetre prije početka liječenja te ih treba nadgledati i liječiti u skladu sa lokalnim medicinskim standardima kako bi se spriječila reaktivacija virusa hepatitisa B.

Kasna neutropenija

Prijavljeni su slučajevi kasne pojave neutropenije najmanje 4 nedjelje nakon posljednje infuzije okrelizumaba (vidjeti dio 4.8). Iako su neki slučajevi bili 3. ili 4. stepena težine, većina je bila 1. ili 2. stepena. Preporučuje se određivanje broja neutrofila u krvi pacijenata koji pokazuju znake i simptome infekcije.

Maligne bolesti

U kontrolisanom periodu pivotalnih kliničkih ispitivanja kod pacijenata liječenih okrelizumabom zapažen je povećan broj slučajeva malignih bolesti (uključujući rak dojke) u odnosu na kontrolne grupe. Njihova učestalost je bila u okviru osnovnog stepena koja se očekuje u populaciji pacijenata sa MS-om. Nakon približno 10 godina kontinuirane primjene okrelizumaba u okviru kontrolisanog perioda i otvorenog produžetka pivotalnih kliničkih ispitivanja incidenca malignih bolesti je bila u okviru osnovne stope koja se očekuje u populaciji pacijenata sa MS. Pacijenti sa poznatom aktivnom malignom bolešću ne smiju da se liječe okrelizumabom (vidjeti dio 4.3). Kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika za maligne bolesti i onih koje se aktivno nadgledaju zbog mogućeg povrata relapsa maligne bolesti treba da se razmotri individualni odnos koristi i rizika. Pacijente treba podvrgnuti standardnom skriningu za rak dojke u skladu sa lokalnim smjernicama.

Učestalost nemelanomskih oblika raka kože u kontrolisanom razdoblju kliničkih ispitivanja bila je niska i nije bilo nesrazmjera među liječenim grupama. Između 3. i 4. godine zapažen je porast učestalosti zbog karcinoma bazalnih ćelija, koji nije primijećen u godinama nakon toga. Učestalost je bila u okviru osnovnog stepena koji se očekuje u populaciji pacijenata sa MS- om.

Liječenje teško imunokompromitovanih pacijenata

Teško imunokompromitovani pacijenti ne smiju da prime liječenje dok im se zdravstveno stanje ne popravi (vidjeti dio 4.3).

Kod drugih autoimunih bolesti primjena okrelizumaba je istovremeno sa imunosupresivima (na primjer, hronično liječenje kortikosteroidima, nebiološki i biološki antireumatici koji modifikuju tok bolesti [engl. disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD], mikofenolat mofetil, ciklofosfamid, azatioprin) dovela do porasta stepena ozbiljnih infekcija, uključujući oportunističke infekcije. Infekcije su (između ostaloga) uključivale atipičnu pneumoniju i pneumoniju prouzrokovanu gljivicom Pneumocystis jirovecii, varičeloznu pneumoniju, tuberkulozu i histoplazmozu. U rijetkim slučajevima su neke od tih infekcija imale smrtni ishod. U eksploratornoj analizi utvrđeni su sljedeći faktori povezani sa rizikom od ozbiljnih infekcija: više doze okrelizumaba od onih preporučenih za MS, druge propratne bolesti i hronična primjena imunosupresiva/kortikosteroida.

Ne preporučuje se istovremena primjena okrelizumaba i drugih imunosupresiva, osim kortikosteroida za simptomatsko liječenje relapsa. Postoji ograničeno znanje o tome da li je istovremena primjena steroida za simptomatsko liječenje relapsa povezana sa povećanim rizikom od infekcija u kliničkoj praksi. U pivotalnim ispitivanjima primjene okrelizumaba kod MS- a primjena kortikosteroida za liječenje relapsa nije bila povezana sa povećanim rizikom od ozbiljne infekcije.

Pri uvođenju okrelizumaba nakon imunosupresivne terapije ili uvođenju imunosupresivne terapije nakon okrelizumaba, treba uzeti u obzir moguće preklapajuća farmakodinamička dejstva (vidjeti dio 5.1). Pri propisivanju okrelizumaba treba biti oprezan i uzeti u obzir farmakodinamička svojstva drugih ljekova za MS koji modifikuju tok bolesti.

Vakcinisanje

Budući da se nije ispitivala bezbjednost imunizacije živim ili živim atenuisanim vakcinama nakon liječenja, preporučuje se da se vakcinisanje živim ili živim atenuisanim vakcinama ne sprovodi tokom liječenja okrelizumabom kao ni prije nego dođe do oporavka broja B ćelija. U kliničkim ispitivanjima je medijana vremena do oporavka broja B ćelija iznosila 72 nedjelje (vidjeti dio 5.1).

U randomizovanoj studiji otvorenog tipa, pacijenti sa RMS-om su, iako su odgovori bili smanjeni, bili u stanju da pokrenu humoralni imunski odgovor, na tetanusni toksoid 23-valentnu pneumokoknu polisaharidnu vakcinu sa ili bez bustera, Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigen i sezonske vakcine protiv gripa (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Preporuka je da se prilikom vakcinacije pacijenata koji se liječe okrelizumabom koriste sezonske vakcine protiv gripa koje su inaktivisane.

Ljekari treba da ocijene imunizacijski status pacijenta kod kojih se razmatra liječenje okrelizumabom. Pacijenti kojima je potrebno vakcinisanje treba da dovrše imunizaciju najmanje 6 nedjelja prije početka liječenja.

Izloženost okrelizumabu in utero i vakcinacija novorođenčadi i odojčadi živim ili živim atenuisanim vakcinama

Zbog moguće deplecije B ćelija kod odojčadi čije su majke bile izložene okrelizumabu u trudnoći, neophodno je da vakcinacija živim ili živim atenuisanim vakcinama bude odložena sve dok se broj B ćelija ne obnovi; stoga, preporuka je da se prije vakcinacije izmjeri nivo CD19 pozitivnih B ćelija kod novorođenčadi i odojčadi.

Preporuka je da sve vakcinacije osim živih ili živih atenuisanih treba da prate lokalno propisani raspored imunizacije i da se razmotri mjerenje vakcinama indukovanog odgovora putem titra kako bi se provjerilo da li su pojedinci postigli protektivni imunski odgovor, zbog mogućnosti smanjivanja efikasnosti vakcina.

O bezbjednosti i vremenu vakcinacije djeteta treba pričati sa njegovim ljekarom (vidjeti dio 4.6).

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Nijesu sprovedena ispitivanja interakcija jer se ne očekuju interakcije putem enzima citohroma P450, drugih metaboličkih enzima ni prenosnika.

Vakcinacija

Nije se ispitivala bezbjednost vakcinacije živim ili živim atenuisanim virusnim vakcinama nakon liječenja okrelizumabom.

Dostupni su podaci o efektima tetanusnog toksoida, 23-valentne pneumokokne polisaharidne vakcine, Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigena i sezonskim vakcinama protiv gripa kod pacijenata koji primaju okrelizumab (vidjeti dijelove 4.4. i 5.1).

Nakon liječenja tokom više od 2 godine, udio pacijenata sa pozitivnim titrima antitijela na S. pneumoniae, zauške, rubeolu i varičelu u principu je bio sličan udjelima zabilježenim na početku liječenja.

Imunosupresivi

Ne preporučuje se da se koriste drugi imunosupresivi istovremeno sa okrelizumabom, osim kortikosteroida za simptomatsko liječenje relapsa (vidjeti dio 4.4).

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste kontracepciju tokom liječenja okrelizumabom i još 4 mjeseca nakon posljednje primijenjene doze okrelizumaba.

Trudnoća

Količina podataka o primjeni okrelizumaba kod trudnica je ograničena. Okrelizumab je imunoglobulin G (IgG). Poznato je da IgG prolazi kroz posteljičnu barijeru. Treba razmotriti odlaganje vakcinacije živim ili živim atenuisanim vakcinama kod novorođenčadi i djece koje su rodile majke izložene okrelizumabu in utero. Nisu prikupljani podaci o B-ćelijama kod novorođenčadi i djece izložene okrelizumabu, te nije poznato potencijalno trajanje deplecije B-ćelija kod novorođenčadi i djece (vidjeti dio 4.4).

Kod novorođenčadi majki izloženih drugim anti-CD20 antitijelima tokom trudnoće prijavljene su prolazna deplecija B ćelija u perifernoj krvi i limfocitopenija. In utero deplecija Bćelija zabilježena je i u ispitivanjima na životinjama.

Ispitivanja na životinjama (embriofetalna toksičnost) ne ukazuju na teratogene efekte. U ispitivanjima prenatalnog i postnatalnog razvoja utvrđena je reproduktivna toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Primjenu okrelizumaba treba izbjegavati tokom trudnoće, osim u slučajevima kada moguća korist liječenja za majku opravdava mogući rizik za plod.

Dojenje

Poznato je da se ljudska IgG antitijela izlučuju u majčino mlijeko u prvih nekoliko dana nakon porođaja (razdoblje proizvodnje kolostruma) i da njihova koncentracija ubrzo nakon toga pada na nisku vrijednost.

U prospektivnoj, multicentričnoj, otvorenoj studiji MN42989 (SOPRANINO), 13 dojilja je primalo okrelizumab sa medijanom vrijemena od 2.0 mjeseca nakon porođaja (raspon: 0.5 – 5.0 meseci). Utvrđene su niske koncentracije okrelizumaba u majčinom mlijeku tokom 60 dana od prve infuzije koju je majka primila posle porođaja (medijana relativne doze kod odojčeta od 0,27% [raspon: 0,0 – 1,8%]), što ukazuje na minimalan prenos okrelizumaba u majčino mlijeko. Nakon 30 dana od prve infuzije koju je majka primila posle porođaja, prisustvo okrelizumaba se nije mogla utvrditi u svim dostupnim uzorcima seruma odojčadi (n=9), a vrijednosti B ćelija kod odojčadi su bile unutar normalnog raspona u svim dostupnim uzorcima krvi (n=10). Nijesu uočeni efekti okrelizumaba na zdravlje, rast i razvoj odojčadi tokom perioda praćenja od 44.6 nedjelja (raspon: 8.6 – 62.7 nedjelja).

Iako nijesu dostupni klinički podaci o primjeni živih ili živih atenuisanih vakcina kod odojčadi koja je potencijalno izložena okrelizumabu putem majčinog mlijeka, zbog normalnih vrijednosti B ćelija i nemjerljive vrijednosti okrelizumaba u serumu te odojčadi, ne očekuje se rizik.

U odvojenoj prospektivnoj kliničkoj studiji, kod 29 dojilja koje su primale okrelizumab sa medijanom vrijemena od 4.3 mjeseca nakon porođaja (raspon: 0.1 – 36 mjeseci), primijećene su niske koncentracije okrelizumaba u majčinom mlijeku (medijana relativne doze kod odojčeta od 0,1% [raspon: 0,07 - 0,7%]) tokom 90 dana od prve infuzije koju je majka primila posle porođaja. Praćenje 21 odojčeta, koje je dojeno najmanje 2 nedjelje, pokazalo je normalan rast i razvoj do 1 godine.

Okrelizumab se može primjenjivati tokom dojenja, počevši nekoliko dana nakon porođaja.

Lijek Ocrevus ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

U kontrolisanom periodu pivotalnih kliničkih ispitivanja najvažnija i najčešće prijavljivana neželjena dejstva bile su reakcije na infuziju (34,3% kod RMSa odnosno 40,1% kod PPMSa) i infekcije (58,5% kod RMSa odnosno 72,2% kod PPMSa) (vidjeti dio 4.4).

U kontrolisani period pivotalnih kliničkih ispitivanja uključeno je ukupno 2376 pacijenata. Među njima, 1852 pacijenta su ušla u fazu otvorenog produžetka ispitivanja. Svi pacijenti su u fazi otvorenog produžetka ispitivanja prešli na liječenje okrelizumabom. Otvoreni produžetak ispitivanja završilo je 1155 pacijenata, čime je ostvareno približno 10 godina kontinuiranog liječenja okrelizumabom (15 515 pacijentgodine izloženosti) u okviru kontrolisanog perioda i otvorenih produžetaka ispitivanja. Sveukupni bezbjednosni profil zapažen tokom kontrolisanog perioda i otvorenih produžetaka ispitivanja i dalje je u skladu s onim zabilježenim tokom kontrolisanog perioda.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva prijavljena u kontrolisanom periodu pivotalnih kliničkih ispitivanja i prikupljena iz spontanih prijavljivanja navedena su u Tabeli 2 u nastavku. Neželjena dejstva su prikazana prema MedDRA klasifikaciji organskih sistema i kategorijama učestalosti. Za određivanje učestalosti ispoljavanja neželjenih dejstava korišćene su sljedeće kategorije: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se utvrditi na osnovu dostupnih podataka). U okviru svakog sistema organa, neželjena dejstva su navedena prema opadajućoj učestalosti.

Tabela 2 Neželjena dejstva

1 Vidjeti opis odabranih neželjenih dejstava

2 Uočeno nakon stavljanja lijeka u promet.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Reakcije na infuziju

U studijama primjene kod RMS-a i PPMS-a, simptomi povezani sa reakcijama na infuziju uključivali su, između ostalih: pruritus, osip, urtikariju, eritem, navale vrućine, hipotenziju, pireksiju, umor, glavobolju, vrtoglavicu, nadraženost grla, orofaringealnu bol, dispneju, edem ždrijela ili grkljana, mučninu, tahikardiju. U kontrolisanim studijama nije bilo reakcija na infuziju sa smrtnim ishodom. Dodatno, nakon stavljanja lijeka u promet, simptomi reakcije na infuziju uključivali su anafilaksu.

U kliničkim studijama kontrolisanim aktivnim lijekom (RMS) reakcija na infuziju bila je najčešće neželjeno dejstvo u grupi liječenoj okrelizumabom, sa ukupnom učestalošću od 34,3% u poređenju sa 9,9% u grupi koja je primala interferon beta- 1a (infuzija placeba). Učestalost reakcija na infuziju bila je najviša tokom 1. infuzije 1. doze (27,5%), a sa vremenom je pala na < 10% pri 4. dozi. U obje grupe većina reakcija na infuziju je bila blage do umjerene težine. Blage i umjerene reakcije na infuziju javile su se kod 21,7% odnosno 10,1% pacijenata liječenih okrelizumabom. Teške reakcije na infuziju javile su se kod 2,4% tih pacijenata, dok su po život opasne reakcije na infuziju zabilježene kod 0,1% pacijenata.

U placebom kontrolisanoj kliničkoj studiji (PPMS) reakcija na infuziju bila je najčešći štetni događaj u grupi pacijenata liječenih okrelizumabom, sa ukupnom učestalošću od 40,1%, u poređenju sa 25,5% u grupi koja je primala placebo. Učestalost reakcija na infuziju bila je najviša tokom 1. infuzije 1. doze (27,4%), a sa daljim dozama je pala na < 10% pri 4. dozi. U obje grupe je veći udio pacijenata doživio reakciju na infuziju kod prve infuzije pojedine doze nego kod druge infuzije te doze. Većina reakcija na infuziju bila je blage do umjerene težine. Blage i umjerene reakcije na infuziju javile su se kod 26,7% odnosno 11,9% pacijenata liječenih okrelizumabom, dok su se teške reakcije na infuziju javile kod njih 1,4%. Nije bilo reakcija na infuziju opasnih po život. Vidjeti dio 4.4.

Tokom kontrolisanog perioda i faze otvorenog produžetka kliničkih ispitivanja za RMS i PPMS pacijenti su primili približno 20 doza okrelizumaba. Incidenca reakcija na infuziju smanjila se na < 4% do 4. doze u otvorenom produžetku ispitivanja kod pacijenata sa RMS odnosno na < 5% do 5. doze u otvorenom produžetku ispitivanja kod pacijenata sa PPMS. Kod primjene sljedećih doza tokom otvorenog produžetka ispitivanja incidenca reakcija na infuziju ostala je niska. Tokom otvorenog produžetka ispitivanja većina reakcija na infuziju bila je blaga.

Mogućnost infuzije kraćeg vremena primjene kod sljedećih doza

U jednoj kliničkoj studiji (podstudija kraće infuzije u sklopu studije MA30143) dizajniranoj da se okarakteriše sigurnosni profil kraće (2satne) primjene infuzije okrelizumaba kod pacijenata sa relapsnoremitirajućom multiplom sklerozom, incidenca, intenzitet i vrste simptoma reakcija na infuziju bili su u skladu s onima primijećenima kod primjene infuzija tokom perioda od 3,5 sati (vidjeti dio 5.1). Ukupan broj potrebnih intervencija bio je nizak u obje grupe za infuziju, međutim, bilo je potrebno više intervencija za zbrinjavanje reakcija na infuziju (usporavanje primjene ili privremeni prekid) u grupi koja je primala kraće (2-satne) infuzije (8,7% pacijenata) u odnosu na grupu koja je primala infuziju tokom perioda od 3,5 sati (4,8% pacijenata).

Infekcija

U aktivnim lijekom kontrolisanim studijama primjene kod RMS- a, infekcije su se javile kod 58,5% pacijenata koji su primali okrelizumab i 52,5% onih koji su primali interferon beta-1a. Ozbiljne infekcije javile su se kod 1,3% pacijenata koji su primali okrelizumab i 2,9% onih koji su primali interferon beta-1a. U placebom kontrolisanoj studiji primjene kod PPMS- a infekcije su se javile kod 72,2% pacijenata koji su primali okrelizumab i 69,9% onih koji su primali placebo. Ozbiljne infekcije javile su se kod 6,2% pacijenata koji su primali okrelizumab i 6,7% onih koji su primali placebo. Svi pacijenti su prešli na liječenje okrelizumabom tokom otvorenog produžetka u ispitivanjima RMS-a i PPMS-a. Tokom otvorenog produžetka ispitivanja kod pacijenata s RMS i PPMS, ukupan rizik od ozbiljnih infekcija nije porastao u odnosu na onaj zabilježen tokom kontrolisanog perioda. Kao što je zabilježeno i tokom kontrolisanog perioda, stopa ozbiljnih infekcija kod pacijenata sa PPMS i dalje je bila viša od one kod pacijenata sa RMS.

U skladu sa prethodnom analizom faktora rizika za ozbiljne infekcije kod drugih autoimunih bolesti osim MS (videti dio 4.4), sprovedena je multivarijantna analiza faktora rizika za ozbiljne infekcije na osnovu podataka o približno 10-godišnjoj kumulativnoj izloženosti u kontrolisanom periodu i fazi otvorenog produžetka pivotalnih kliničkih ispitivanja. Faktori rizika za ozbiljne infekcije kod pacijenata sa RMS uključuju prisutnost najmanje jednog komorbiditeta, nedavni klinički relaps i EDSS (engl. Expanded Disability Status Scale) rezultat ≥ 6,0. Faktori rizika za ozbiljne infekcije kod pacijenata sa PPMS uključuju indeks tjelesne mase veći od 25 kg/m2, prisutnost najmanje dva komorbiditeta, EDSS skor ≥ 6,0 i vrijednost IgMa ispod donje granice normale (engl. lower limit of normal, < LLN). Komorbiditeti su između ostalog uključivali, bolesti kardiovaskularnog sistema, bubrežne bolesti, bolesti mokraćnih puteva, prethodne infekcije i depresiju.

Infekcije disajnih puteva

Udio infekcija disajnih puteva bio je veći među pacijentima liječenim okrelizumabom nego među onima koji su primali interferon beta- 1a i placebo.

U kliničkim studijama primjene kod RMS-a, 39,9% pacijenata liječenih okrelizumabom i 33,2% onih koji su primali interferon beta-1a je doživjelo infekciju gornjih disajnih puteva, dok se infekcija donjih disajnih puteva javila kod 7,5% pacijenata liječenih okrelizumabom i 5,2% onih koji su primali interferon beta-1a.

U kliničkom studijama primjene kod PPMS-a, 48,8% pacijenata liječenih okrelizumabom i 42,7% onih koji su primali placebo doživjelo je infekciju gornjih disajnih puteva, dok se infekcija donjih disajnih puteva javila kod 9,9% pacijenata liječenih okrelizumabom i 9,2% onih koji su primali placebo.

Infekcije disajnih puteva prijavljene kod pacijenata liječenih okrelizumabom pretežno su bile blage do umjerene težine (80-90%).

Herpes

U kliničkim studijama kontrolisanim aktivnim lijekom (RMS) herpesne infekcije češće su prijavljivane kod pacijenata liječenih okrelizumabom nego kod onih koji su primali interferon beta- 1a, a uključivale su herpes zoster (2,1% naspram 1,0%), herpes simpleks (0,7% naspram 0,1%), oralni herpes (3,0% naspram 2,2%), genitalni herpes (0,1% naspram 0%) i infekciju virusom herpesa (0,1% naspram 0%). Sve infekcije su bile blage do umjerene težine, osim jednog događaja 3. stepena, a pacijenti su se oporavili uz liječenje standardnim terapijama.

U placebom kontrolisanoj kliničkoj studiji (PPMS) veći udio pacijenata sa oralnim herpesom zabilježen je u grupi koja je primala okrelizumab (2,7% naspram 0,8%).

Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima

Imunoglobulini

Liječenje okrelizumabom smanjilo je ukupan nivo imunoglobulina tokom kontrolisanog perioda pivotalnih kliničkih ispitivanja, ponajviše zbog sniženja vrijednosti IgM-a.

Podaci iz kontrolisanog perioda i otvorenog produžetka pivotalnih kliničkih ispitivanja ukazuju na povezanost između smanjenja nivoa IgG (i u manjoj meri IgM ili IgA) i povećane stope ozbiljnih infekcija. Ozbiljnu infekciju tokom perioda u kom je vrijednost IgGa bila < LLNa imalo je 2,1% pacijenata sa RMS, odnosno 2,3% pacijenata sa PPMS. Razlika u stopi ozbiljnih infekcija između pacijenata kojima je IgG < LLNa u odnosu na one kojima je IgG ≥ LLNa nije se sa vremenom povećavala. Vrsta, težina, latencija, trajanje i ishod ozbiljnih infekcija zabilježenih tokom epizoda kada su vrijednosti imunoglobulina bile niže od LLNa bili su u skladu sa sveukupnim ozbiljnim infekcijama zabilježenim kod pacijenata liječenih okrelizumabom tokom kontrolisanog perioda i faze otvorenog produžetka ispitivanja. Tokom 10 godina kontinuiranog liječenja okrelizumabom srednje vrijednosti IgGa kod pacijenata sa RMS i PPMS održale su se iznad LLNa.

Limfociti

Kod RMS-a je primijećen pad broja limfocita ispod donje granice normale (< DGN) kod 20,7% pacijenata liječenih okrelizumabom u odnosu na 32,6% onih koji su primali interferon beta-1a. Kod PPMS-a je pad broja limfocita < DGN primijećen kod 26,3% pacijenata liječenih okrelizumabom, naspram 11,7% onih koji su primali placebo.

Ta sniženja vrijednosti prijavljena kod pacijenata liječenih okrelizumabom većinom su bila 1. stepena (< DGN-a - 800 ćelija/mm3) i 2. stepena (između 500 i 800 ćelija/mm3) težine. Približno 1% pacijenata u grupi liječenoj okrelizumabom imalo je limfopeniju 3. stepena (između 200 i 500 ćelija/mm3). Ni kod jednog pacijenta nije prijavljena limfopenija 4. stepena (< 200 ćelija/mm3).

Među pacijentima liječenima okrelizumabom zapažen je povećan stepen ozbiljnih infekcija tokom epizoda potvrđenog pada ukupnog broja limfocita. Broj ozbiljnih infekcija bio je previše mali da bi se donijeli definitivni zaključci.

Neutrofili

Tokom perioda liječenja kontrolisanog aktivnim lijekom (RMS) primijećen je pad broja neutrofila < DGN a kod 14,7% pacijenata liječenih okrelizumabom i 40,9% onih koji su primali interferon beta- 1a. U placebom kontrolisanim kliničkom studijama (PPMS) udio pacijenata koji su imali snižen broj neutrofila bio je veći među pacijentima liječenima okrelizumabom (12,9%) nego među onima koji su primali placebo (10,0%); među njima se neutropenija 2. ili višeg stepena javila kod više pacijenata u grupi liječenoj okrelizumabom (4,3%) nego onih koji su primali placebo (1,3%). Neutropenija 4. stepena javila se kod približno 1% pacijenata u grupi liječenoj okrelizumabom, naspram 0% onih koji su primali placebo.

Pad broja neutrofila u većini slučajeva je bio prolazne prirode (kod svakog pacijenta liječenog okrelizumabom kod kojeg je došlo do takvog pada, on je zabilježen samo jednom) te je bio 1. stepen (između < DGN-a i 1500 ćelija/mm3) i 2. stepena (između 1000 i 1500 ćelija/mm3) težine. Sveukupno se neutropenija 3. ili 4. stepena javila kod približno 1% pacijenata u grupi liječenoj okrelizumabom. Kod jednog pacijenta sa neutropenijom 3. stepena (između 500 i 1000 ćelija/mm3) i jednog pacijenta sa neutropenijom 4. stepena (< 500 ćelija/mm3) bilo je potrebno specifično liječenje faktorom stimulacije kolonije granulocita, nakon čega su ti pacijenti nastavili liječenje lijekom okrelizumab. Neutropenija se može javiti nekoliko mjeseci nakon primjene okrelizumaba (vidjeti dio 4.4)

Ostalo

Jedan pacijent, koji je primio 2000 mg okrelizumaba, umro je od sindroma sistemskog upalnog odgovora (engl. systemic inflammatory response syndrome, SIRS) nepoznate etiologije, nakon snimanja magnetnom rezonancom (MR) 12. nedjelja nakon posljednje infuzije; SIRS-u je mogla doprinijeti anafilaktička reakcija na gadolinijumsko kontrastno sredstvo koje se koristilo za MR snimanje.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Ograničeno je iskustvo iz kliničkih studija povezano sa primjenom doza okrelizumaba većih od odobrene doze. Najveća dosad ispitana doza kod pacijenata sa MS-om iznosila je 2000 mg, a primijenjena je u dvije intravenske infuzije od 1000 mg u razmaku od 2 nedjelje (ispitivanje faze II radi utvrđivanja doze kod RRMS-a) odnosno doza od 1200 mg primijenjena subkutanom injekcijom (studija faze Ib za utvrđivanje doze). Neželjena dejstva su bila u skladu sa bezbjedonosnim profilom iz pivotalnih kliničkih studija.

Nema specifičnog antidota za predoziranje; potrebno je odmah prekinuti primjenu infuzije i nadgledati pacijenta kako bi se uočile moguće reakcije na infuziju (vidjeti dio 4.4).

Farmakoterapijska grupa: imunosupresivi, monoklonska antitijela

ATC kod: L04AG08

Mehanizam djelovanja

Okrelizumab je rekombinantno humanizovano monoklonsko antitijelo koje selektivno i ciljano djeluje na B ćelije koje eksprimiraju CD20.

CD20 je površinski ćelijski antigen koji se nalazi na pre B ćelijama te zrelim i memorijskim B ćelijama, ali se ne eksprimira na limfoidnim matičnim ćelijama ni plazma ćelijama.

Tačan mehanizam kojim okrelizumab ostvaruje svoje terapijske kliničke efekte kod MS- a nije potpuno razjašnjen, ali pretpostavlja se da uključuje imunomodulaciju putem smanjenja broja i funkcije B ćelija koje eksprimiraju CD20. Nakon što se veže za površinu ćelije, okrelizumab selektivno dovodi do deplecije B ćelija koje eksprimiraju CD20 putem ćelijske fagocitoze zavisne od antitijela (engl. antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP), ćelijske citotoksičnosti zavisne od antitijela (engl. antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC), citotoksičnosti zavisne od komplementa (engl. complement dependent cytotoxicity, CDC) i apoptoze. Sposobnost rekonstitucije B ćelije i prethodno postojeća humoralna imunost ostaju očuvani. Osim toga, liječenje ne utiče na urođenu imunost niti na ukupan broj T ćelija.

Farmakodinamički efekti

Liječenje okrelizumabom dovodi do brze deplecije CD19+ B ćelija u krvi do 14. dana nakon liječenja (prva vremenska tačka u kojoj je sprovedena ocjena) kao očekivanog farmakološkog efekta. Taj se efekat održao tokom cijelog perioda liječenja. Za određivanje broja B ćelija koristi se CD19 jer prisutnost okrelizumaba ometa prepoznavanje CD20 u testu.

U studijama faze III, kod do 5% pacijenata utvrđen je oporavak broja B ćelija (donje granice normale [>DGN] ili početna vrijednost) u najmanje jednoj vremenskoj tački između dvije doza okrelizumaba. Opseg i trajanje deplecije B ćelija bili su dosljedni u studijama kod PPMS-a i kod RMS-a.

Najduži period praćenja nakon posljednje infuzije (studija faze II WA21493, N=51) ukazuje na to da je medijana vremena do oporavka broja B ćelija (povratka na početnu vrijednost/DGN, što god je nastupilo prije) iznosila 72 nedjelje (raspon: 27-175 nedjelja). Kod 90% pacijenata zabilježen je oporavak broja B ćelija do DGN-a ili početne vrijednosti tokom perioda do približno dvije i po godine nakon posljednje infuzije.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Relapsirajući oblici multiple skleroze (RMS)

Efikasnost i bezbjednost okrelizumaba ocjenjivale su se u dvije randomizovane, dvostruko slijepe, dvostruko maskirane kliničke studije kontrolisane aktivnim poredbenim lijekom (WA21092 i WA21093) koje su imale identičan dizajn, a sprovedene su u pacijenata sa relapsirajućim oblicima MS-a (prema McDonaldsovim kriterijima iz 2010.) i dokazima aktivnosti bolesti (koja se definisala kliničkim znacima ili znacima/karakteristikama vidljivim u dijagnostici snimanjem) unutar prethodne dvije godine. Dizajn ispitivanja i početne karakteristike sažeto su prikazane u Tabeli 3.

Demografske i početne karakteristike bile su dobro ujednačene u obje liječene grupe. Pacijenti koji su primali okrelizumab (grupa A) primali su dozu od 600 mg svakih 6 mjeseci (1. doza primijenjena je u obliku 2 intravenske infuzije od 300 mg u razmaku od 2 nedjelje, a sljedeće doze primjenjivale su se kao jedna intravenska infuzija od 600 mg). Pacijenti u grupi B primali su interferon beta-1a u dozi od 44 μg subkutanom injekcijom 3 puta nedjeljno.

* Svi pacijenti u ovoj analizi bili su praćeni tokom najmanje 120 nedjelja. Primarna analiza zasniva se na svim prikupljenim događajima.

Unaprijed specifikovana analiza primarne mjere ishoda po podgrupama, koja nije imala statističku snagu, ukazuje na to da mlađi pacijenti ili pacijenti koji na početku liječenja imaju T1 lezije naglašene gadolinijem ostvaruju veću terapijsku korist nego stariji pacijenti ili pacijenti koji na početku liječenja nemaju T1 lezije naglašene gadolinijem (≤ 45 godina: HR 0,64 [0,45; 0,92], > 45 godina: HR 0,88 [0,62; 1,26]; prisutnost T1 lezija naglašenih gadolinijem na početku liječenja: HR 0,65 [0,40-1,06], izostanak T1 lezija naglašenih gadolinijem na početku liječenja: HR 0,84 [0,62-1,13]).

Dodatno, post-hoc analize ukazale su na to da je efekat liječenja bolji kod mlađih pacijenata koji su na početku liječenja imali T1 lezije naglašene gadolinijem (≤ 45 godina: HR 0,52 [0,27-1,00]; ≤ 46 godina [medijana uzrasta u studiji WA25046]: HR 0,48 [0,25-0,92]; < 51 godine: HR 0,53 [0,31-0,89]).

Sprovedene su i post-hoc analize u produženom kontrolisanom periodu, koji uključuje period dvostruko slijepog liječenja i približno 9 dodatnih mjeseci kontrolisanog praćenja prije ulaska u otvoreni produžetak studije ili do prekida primjene ispitivane terapije. U 144. nedjelji dio pacijenata sa potvrđenom progresijom onesposobljenosti nakon 24. nedjelje uz EDSS ≥ 7,0 (vrijeme do zavisnosti od invalidskih kolica) iznosio je 9,1% u grupi koja je primala placebo i 4,8% u grupi liječenoj okrelizumabom, što ukazuje na smanjenje rizika od zavisnosti od invalidskih kolica za 47% (HR: 0.53 [0,31; 0,92]) tokom produženog kontrolisanog perioda. Budući da su dobijeni rezultati bili eksploracijske prirode i uključivali podatke nakon otkrivanja slijepe šifre liječenja (engl. unblinding), treba ih tumačiti uz oprez.

Podstudija kraće infuzije

Sigurnost kraće (2satne) infuzije okrelizumaba procjenjivana je u prospektivnoj, multicentričnoj, randomiziranoj, dvostruko slijepoj, kontrolisanoj podstudiji s paralelnim grupama, sprovedenoj u sklopu studije MA30143 (Ensemble) kod pacijenata sa relapsnoremitirajućom multiplom sklerozom koji prethodno nijesu bili liječeni drugim terapijama koje modifikuju tok bolesti. Prva doza bila je podijeljena na dvije infuzije od 300 mg (ukupno 600 mg) primijenjene s razmakom od 14 dana. Pacijenti su od druge doze nadalje (2.  6. doza) randomizirani u odnosu 1:1 u grupu koja je primala standardne infuzije okrelizumaba u trajanju od približno 3,5 sati svake 24 nedjelje ili u grupu koja je primala kraće infuzije, u kojoj se okrelizumab primjenjivao tokom približno 2 sata svake 24 nedjelje. Randomizacija je bila stratifikovana prema regiji i dozi pri kojoj su pacijenti prvobitno randomizovani.

Primarna mjera ishoda bio je udio pacijenata sa reakcijama na infuziju koje su nastupile tokom primjene ili 24 sata od prve infuzije primijenjene nakon randomizacije. Primarna analiza sprovedena je nakon što je randomizirano 580 pacijenata. Udio pacijenata sa reakcijama na infuziju koje su nastupile tokom ili 24 sata nakon prve infuzije primijenjene nakon randomizacije iznosio je 24,6% u grupi koja je primala kraće infuzije u odnosu na 23,1% u onoj koja je primala standardne infuzije. Razlika među stratifikovanim grupama bila je slična. Sveukupno je kod svih doza primijenjenih nakon randomizacije većina reakcija na infuziju bila blage ili umjerene težine, dok se po jedna teška reakcija na infuziju javila u svakoj grupi. Nije bilo po život opasnih, smrtonosnih ni ozbiljnih reakcija na infuziju.

Imunogenost

Kod pacijenata uključenih u studije primjene kod MS-a (WA21092, WA21093 i WA25046) kod više vremenskih tačaka se (na početku studije i svakih 6 mjeseci nakon liječenja tokom studije) sprovodilo testiranje na antitijela na lijek. Od 1311 pacijenata liječenih okrelizumabom, njih 12 (~1%) bilo je pozitivno na antitijela na lijek koja su se razvila tokom liječenja, a 2 od tih 12 pacijenata bila su pozitivna na neutralizirajuća antitijela. Zbog niske učestalosti antitijela na lijek povezanih sa okrelizumabom, ne može se ocijeniti uticaj koji antitijela nastala tokom liječenja imaju na bezbjednost i efikasnost terapije.

Imunizacija

U randomizovanoj studiji otvorenog tipa, pacijenti sa RMS-om (N=102), procenat pacijenata sa pozitivnim odgovorom na tetanusnu vakcinu 8 nedjelja nakon vakcinacije bio je 23,9% u grupi pacijenata liječenih okrelizumabom u poređenju sa 54,5% u kontrolnoj grupi (bez terapije koja modifikuje tok bolesti izuzev interferona beta). Geometrijske srednje vrijednosti titra specifičnih antitijela anti-tetanusnog toksoida 8 nedjelja nakon vakcinacije bile su 3,73 i 9,81 IU/ml, redom. Pozitivan odgovor na 5 serotipova kod 23-tPPV četvrte nedjelje nakon vakcinacije bio je 71,6% u grupi okrelizumaba i 100% u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata liječenih okrelizumabom, buster vakcina (13-PCV) data 4 nedjelje nakon 23-PPV nije značajno pojačala odgovor na 12 serotipova u poređenju sa 23-PPV. Procenat pacijenata sa seroprotektivnim titrima protiv pet sojeva gripa varirao je od 20,0-60,0% i 16,7-43,8% prije vakcinacije a 4 nedjelje nakon vakcinacije varirao je 55,6-80,0% kod pacijenata liječenih okrelizumabom i 75,0-97,0% u kontrolnoj grupi. Vidjeti dijelove 4.4 i 4.5.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove odložila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja okrelizumaba u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije za liječenje multiple skleroze. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

Farmakokinetika okrelizumaba u studijama kod MS-a opisana je modelom sa dva dijela i klirensom zavisnim od vremena kao i farmakokinetičkim parametrima karakterističnim za IgG1 monoklonsko antitijelo.

Sveukupna izloženost (PIK tokom 24 nedjeljnog intervala doziranja) bila je identična uz režim primjene 2 x 300 mg u studiji kod PPMS- a i uz režim primjene 1 x 600 mg u studiji kod RMS-a, što je i očekivano s obzirom na to da se primjenjivala identična doza. Površina ispod krive (PIKτ) nakon 4. doze okrelizumaba od 600 mg iznosilo je 3510 µg/ml•dan, dok je srednja vrijednost najviše koncentracije (Cmax) iznosila 212 µg/ml kod RMS-a (infuzije od 600 mg) i 141 µg/ml kod PPMS-a (infuzije od 300 mg).

Resorpcija

Okrelizumab se primjenjuje u obliku intravenske infuzije.

Distribucija

Prema farmakokinetičkoj populacionoj analizi, procijenjeni srednji volumen distribucije iznosio je 2,78 l. Procijenjeni periferni volumen iznosio je 2,68 l, a klirens između djelova 0,294 l/dan.

Biotransformacija

Metabolizam okrelizumaba se nije direktno ispitivao jer se antitijela prvenstveno eliminišu katabolizmom (tj. razgradnjom na peptide i aminokiseline).

Eliminacija

Procijenjeni stalni klirens iznosio je 0,17 l/dan, dok je procijenjeni početni klirens zavisan od vremena iznosio 0,0489 l/dan, a smanjivao se uz poluvrijeme eliminacije od 33 nedjelje. Terminalno poluvrijeme eliminacije okrelizumaba iznosilo je 26 dana.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Nijesu sprovedene studije kojim bi se ocijenila farmakokinetika okrelizumaba kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Starije osobe

Nijesu sprovedene posebne farmakokinetičke studije primjene okrelizumaba kod pacijenata uzrasta od ≥ 55 godina zbog ograničenog kliničkog iskustva (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije sprovedena formalna farmakokinetička studija. U kliničke studije su bili uključeni pacijenti sa blagim oštećenjem bubrežne funkcije, kod kojih nije primijećena promjena u farmakokinetici okrelizumaba. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije.

Oštećenje funkcije jetre

Nije sprovedena formalna farmakokinetička studija. U kliničke studije su bili uključeni pacijenti sa blagim oštećenjem funkcije jetre, kod kojih nije primijećena promjena u farmakokinetici lijeka. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre.

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih studija bezbjedonosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i embriofetalnog razvoja. Nijesu sprovedene studije kancerogenosti ni mutagenosti okrelizumaba.

U dvije studije prenatalnog i postnatalnog razvoja sprovedenom kod makaki majmuna, primjena okrelizumaba od 20. dana gestacije pa najmanje do okota bila je povezana sa glomerulopatijom, nastankom limfoidnih folikula u kostnoj srži, limfoplazmocitnom upalom bubrega i smanjenom težinom testisa kod mladunčadi. Maternalne doze koje su se u ovim studijama primjenjivale dovele su do maksimalnih srednjih vrijednosti serumskih koncentracija (Cmax) koje su bile 4,5 do 21 puta više od onih koje se očekuju u kliničkim uslovima.

Zabilježeno je pet slučajeva neonatalne smrti, jedan pripisan slabosti zbog prijevremenog okota praćenog oportunističkom bakterijskom infekcijom, jedan usljed infektivnog meningoencefalitisa koji je zahvatio cerebelum mladunčeta ženke koja je imala aktivnu bakterijsku infekciju (mastitis) i tri sa dokazima žutice i oštećenja jetre, sa sumnjom na virusnu etiologiju, moguće poliomavirus. Moguće je da je na tok ovih pet potvrđenih ili suspektnih infekcija uticala deplecija B ćelija. Utvrđeno je da je novookoćena mladunčad ženki izloženih okrelizumabu imala depleciju populacije B ćelija tokom postnatalnog perioda.

- Natrijum acetat, trihidrat (E 262)

- sirćetna kiselina, glacijalna

- trehaloza dihidrat

- polisorbat 20 (E 432)

- voda za injekcije

Lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Neotvorena bočica

2 godine

Razblažen rastvor za intravensku infuziju

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost tokom 24 sata na temperaturi od 2 do 8°C, a nakon toga tokom 8 sati na sobnoj temperaturi.

Sa mikrobiološkog stanovišta, pripremljena infuzija treba da se primijeni odmah. Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uslovi čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika. Pripremljeni lijek ne bi smio da se čuva duže od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, a nakon toga duže od 8 sati na sobnoj temperaturi, osim ako razblaživanje nije sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

U slučaju da se intravenska infuzija ne može dovršiti istog dana, preostali rastvor treba baciti.

Čuvati u frižideru (2°C-8°C).

Ne zamrzavati.

Bočice čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Uslove čuvanja nakon razblaživanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bočica (bezbojno staklo tipa I) koja sadrži 10 ml koncentrata.

U pakovanju se nalazi 1 bočica.

Uputstvo za razblaživanje

Lijek treba da priprema zdravstveni radnik primjenom aseptične tehnike. Bočica se ne smije tresti. Treba koristiti sterilnu iglu i špric za pripremu razblaženog rastvora za infuziju.

Lijek je namijenjen samo za jednokratnu upotrebu.

Koncentrat se ne smije primijeniti ako je promijenio boju ili ako sadrži strane čestice (vidjeti dio 3).

Lijek se mora razblažiti prije primjene. Rastvori za intravensku primjenu pripremaju se tako da se koncentrat razblaži u kesi za infuziju koja sadrži rastvor izotoničnog natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%) za infuziju (300 mg / 250 ml ili 600 mg / 500 ml), kako bi se dobila konačna koncentracija okrelizumaba od približno 1,2 mg/ml.

Nijesu zabilježene inkompatibilnosti između ovoga lijeka i kesa od polivinil hlorida (PVC) ili poliolefina (PO) i setova za intravensku primjenu.

Razblažen rastvor za infuziju mora da se primijeni kompletom za infuziju koji ima ugrađen linijski (engl. in-line) filter sa porama veličine 0,2 ili 0,22 mikrometra.

Prije početka intravenske infuzije, sadržaj infuzijske kesice mora da dostigne sobnu temperaturu kako bi se izbjegla reakcija na infuziju zbog primjene rastvora niske temperature.

Zbrinjavanje

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadni materijal treba ukloniti u skladu sa lokalnim propisima.

Šta je lijek Ocrevus

Lijek Ocrevus sadrži aktivnu supstancu „okrelizumab”. Radi se o jednoj vrsti proteina koji se zove „monoklonsko antitijelo”. Antitijela djeluju tako da se pričvrste za posebna ciljna mjesta u tijelu.

Za šta se lijek Ocrevus koristi

Lijek Ocrevus se koristi za liječenje odraslih osoba koje imaju:

• relapsirajuće oblike multiple skleroze (RMS)
• ranu primarno progresivnu multiplu sklerozu (PPMS)

Šta je multipla skleroza

Multipla skleroza (MS) zahvata centralni nervni sistem, naročito nerve u mozgu i kičmenoj moždini. Kod MS-a imuni sistem (odbrambeni sistem tijela) ne radi kako treba i napada zaštitni sloj koji obavija nervne ćelije (zvan „mijelinski omotač”) i tako prouzrokuje zapaljenje. Razgradnja mijelinskog omotača onemogućava normalan rad nerava.

Simptomi MS-a zavise od toga koji dio centralnog nervnog sistema bolest zahvata, a mogu uključivati poteškoće sa hodanjem i ravnotežom, slabost, utrnulost, duple slike i zamagljen vid, lošu koordinaciju i tegobe sa mokraćnom bešikom.

•Kod relapsirajućih oblika MS-a (RMS) pacijent doživljava ponovljene napade simptoma (relapse). Simptomi se mogu pojaviti iznenada, u roku od nekoliko sati, ili polako, tokom nekoliko dana. Simptomi nestaju ili se ublaže između dva relapsa, ali se oštećenje koje prouzrokuju može nakupiti i tako dovesti do trajne onesposobljenosti.

•Kod primarno progresivne multiple skleroze (PPMS) simptomi se po pravilu neprestano pogoršavaju od početka bolesti.

Kako Lijek Ocrevus djeluje

Lijek Ocrevus se pričvršćuje za specifične B-ćelije – jednu vrstu bijelih krvnih ćelija koje su dio imunog sistema i imaju ulogu kod MS-a. Lijek Ocrevus djeluje ciljano i uklanja te specifične B-ćelije. Na taj način ublažava zapaljenje i napade na mijelinski omotač, smanjuje vjerovatnoću relapsa i usporava progresiju bolesti.

• Kod relapsirajućih oblika MS-a (RMS) lijek Ocrevus pomaže da se značajno smanji broj napada (relapsa) i značajno uspori progresija bolesti. Lijek Ocrevus takođe značajno povećava vjerovatnoću da pacijent neće imati znakova aktivnosti bolesti (moždane lezije [oštećenja], relapse i pogoršanje onesposobljenosti).
• Kod primarno progresivne multiple skleroze (PPMS) lijek Ocrevus pomaže da uspori progresiju bolesti i smanji pogoršanje brzine hodanja.

Lijek Ocrevus ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na okrelizumab ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)
• ako trenutno imate infekciju
• ako Vam je rečeno da imate teške probleme sa imunim sistemom
• ako imate rak

Ako nijeste sigurni, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što uzmete lijek Ocrevus.

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što uzmete lijek Ocrevus ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas. Vaš ljekar će možda da odluči da odloži liječenje lijekom Ocrevus ili da odluči da ne možete da primate lijek Ocrevus:

• ako imate infekciju. Vaš ljekar će da pričeka da se infekcija povuče prije nego što Vam da lijek Ocrevus.
• ako ste ikada imali hepatitis B ili ako ste nosilac virusa hepatitisa B. Naime, ljekovi poput lijeka Ocrevus mogu da dovedu do toga da virus hepatitisa B ponovo postane aktivan. Prije liječenja lijekom Ocrevus Vaš ljekar će da provjeri da li postoji kod Vas rizik od infekcije virusom hepatitisa B. Kod pacijenata koji su imali hepatitis B ili koji su nosioci virusa hepatitisa B sprovešće se analiza krvi i ljekar će ih nadgledati kako bi uočio moguće znake hepatitisa B.
• ako bolujete od raka ili ste bolovali od raka u prošlosti. Ljekar će možda da odluči da odloži liječenje lijekom Ocrevus.

Dejstvo na imuni sistem:

• Bolesti koje zahvataju imuni sistem: ako imate neku drugu bolest koja pogađa imuni sistem. Možda nećete moći da primite lijek Ocrevus.
• Ljekovi koji utiču na imuni sistem: ako ste ikada uzimali, trenutno uzimate ili planirate da uzimate ljekove koji utiču na imuni sistem, kao što su hemoterapija, imunosupresivi ili drugi ljekovi koji se koriste za liječenje MS- a. Vaš ljekar će možda da odluči da odgodi liječenje lijekom Ocrevus ili će Vas zamoliti da prestanete da uzimate te ljekove prije nego što započnete liječenje lijekom Ocrevus. Pogledajte odlomak „Drugi ljekovi i Ocrevus” u nastavku za više informacija.

Reakcije na infuziju

• Reakcije na infuziju najčešća su neželjena dejstva liječenja lijekom Ocrevus.
• Odmah obavijestite svog ljekara ili medicinsku sestru ako se pojavi bilo koja reakcija na infuziju (pogledajte listu reakcija na infuziju u dijelu 4.). Reakcije na infuziju mogu da se jave tokom infuzije ili do 24 sata nakon nje.
• Da bi smanjio rizik od pojave reakcije na infuziju, ljekar će Vam prije svake infuzije lijeka Ocrevus dati druge ljekove (pogledajte dio 3.) te će Vas pažljivo nadgledati tokom infuzije i još najmanje sat vremena nakon nje.

Infekcije

• Obratite se svom ljekaru prije nego što primite lijek Ocrevus ako mislite da imate infekciju. Vaš ljekar će da pričeka da se infekcija povuče prije nego što Vam da lijek Ocrevus.
• Liječenje lijekom Ocrevus može da poveća podložnost infekcijama. Naime, iste imune ćelije na koje Ocrevus ciljano djeluje pomažu i u borbi protiv infekcije.
• Prije nego što započnete liječenje lijekom Ocrevus i prije sljedećih infuzija ljekar će možda da traži da napravite nalaze krvi da bi provjerio kako Vam radi imuni sistem, jer infekcije mogu biti češće kod teških problema sa imunim sistemom.
• Ako primate lijek Ocrevus za primarno progresivnu multiplu sklerozu i otežano gutate, lijek Ocrevus može da poveća rizik od teške upale pluća.
• Odmah obavijestite svog ljekara ili medicinsku sestru ako tokom ili nakon liječenja lijekom Ocrevus primijetite bilo koji od ovih znakova infekcije:
• temperaturu ili drhtavicu
• kašalj koji ne prolazi
• herpes (kao što su mjehurići i ranice usta, usana ili lica (oralni herpes), bolni mjehurići i ranice na koži (herpes zoster) ili mjehurići i ranice na genitalijama (genitalni herpes))
• Odmah obavijestite svog ljekara ili medicinsku sestru ako mislite da Vam se MS pogoršava ili ako primijetite bilo koji novi simptom. Naime, može da se javi vrlo rijetka i po život opasna infekcija mozga, koja se zove „progresivna multifokalna leukoencefalopatija“ (PML) i koja može da prouzrokuje i simptome slične simptomima MS-a. PML se može javiti kod pacijenata koji uzimaju Ocrevus.

Recite svom partneru ili staratelju da se liječite lijekom Ocrevus. Oni bi mogli da primijete simptome PML-a koje Vi ne primjećujete, kao što su rupe u pamćenju, poteškoće sa razmišljanjem, otežano hodanje, gubitak vida ili promjene u načinu govora, koje će ljekar možda morati da ispita.

Vakcinacija

• Obavijestite svog ljekara ako ste nedavno primili bilo koju vakcinu ili biste uskoro mogli da primite vakcinu.
• Tokom liječenja lijekom Ocrevus ne smijete da primite žive ni žive atenuisane vakcine (na primjer, BCG vakcinu za tuberkulozu ili vakcinu protiv žute groznice).
• Vaš ljekar može preporučiti da Vam se da sezonska vakcina protiv gripa.
• Vaš ljekar će da provjeri da li trebate da primite bilo koju vakcinu prije nego što započnete liječenje lijekom Ocrevus. Sve vakcine treba da primijenite najmanje 6 nedjelja prije početka liječenja lijekom Ocrevus.

Djeca i adolescenti

Lijek Ocrevus nije namijenjen za primjenu kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina jer se nije ispitivao u toj uzrasnoj grupi.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge ljekove.

Naročito je važno da kažete svom ljekaru:

• ako ste ikada uzimali, trenutno uzimate ili planirate da uzimate ljekove koji utiču na imuni sistem, kao što su hemoterapija, imunosupresivi ili drugi ljekovi koji se koriste za liječenje MS-a. Dejstvo tih ljekova na imuni sistem kada se primjenjuju zajedno sa lijekom Ocrevus može biti prejak. Vaš ljekar će možda da odluči da odloži liječenje lijekom Ocrevus ili će Vas da zamoli da prestanete da uzimate te ljekove prije nego što započnete liječenje lijekom Ocrevus.
• ako uzimate ljekove za visok krvni pritisak. Naime, lijek Ocrevus može da snizi krvni pritisak. Ljekar će Vas možda da zamoli da prestanete da uzimate ljekove za krvni pritisak 12 sati prije svake infuzije lijeka Ocrevus.

Ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas (ili nijeste sigurni), obratite se svom ljekaru prije nego što primite lijek Ocrevus.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

• Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate da imate dijete, obratite se svom ljekaru za savjet prije nego što primite ovaj lijek. Naime, lijek Ocrevus može da prođe kroz posteljicu i utiče na Vaše dijete.
• Nemojte da primite lijek Ocrevus ako ste trudni, osim ako o tome prethodno nijeste razgovarali sa svojim ljekarom. Ljekar će da razmotri koristi liječenja lijekom Ocrevus za Vas u odnosu na rizik za Vaše dijete.
• Razgovarajte sa Vašim ljekarom prije vakcinisanja Vašeg djeteta.

Kontracepcija za žene

Žene koje bi mogle da zatrudne, moraju da koristite kontracepciju:

• tokom liječenja lijekom Ocrevus i
• još 4 mjeseca nakon posljednje infuzije lijeka Ocrevus.

Dojenje

Ocrevus se može primjenjivati tokom dojenja. Razgovarajte sa svojim ljekarom o najboljem načinu na koji treba da hranite Vaše dijete, ukoliko primate Ocrevus.

Uticaj lijeka Ocrevus na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nije poznato da li lijek Ocrevus može da utiče na Vašu sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Ljekar će Vam reći može li Vaš MS uticati na sposobnost da bezbjedno upravljate motornim vozilima i rukujete mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Ocrevus

Lijek Ocrevus sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Lijek Ocrevus će Vam primijeniti ljekar ili medicinska sestra koji imaju iskustva sa primjenom te terapije. Pažljivo će Vas nadzirati tokom njegove primjene, za slučaj da se pojavi bilo koje neželjeno dejstvo. Lijek Ocrevus ćete uvijek da primate u obliku dripa (infuzije u venu).

Ljekovi koje ćete da primite prije primjene lijeka Ocrevus

Prije primjene lijeka Ocrevus primićete neke druge ljekove za sprečavanje ili ublažavanje mogućih neželjenih dejstava kao što su reakcije na infuziju (za informacije o reakcijama na infuziju pogledajte djelove 2. i 4.).

Prije svake infuzije ćete da primite kortikosteroid i antihistaminik, a možda ćete primiti i ljekove za ublažavanje temperature.

Koliko lijeka Ocrevus ćete da primate i koliko često

Primićete dozu od ukupno 600 mg lijeka Ocrevus svakih 6 mjeseci.

• Prva doza lijeka Ocrevus od 600 mg primijeniće se u 2 zasebne infuzije (svaka od 300 mg) u razmaku od 2 nedjelje. Svaka infuzija će trajati približno 2 sata i 30 minuta.
• Sljedeće doze lijeka Ocrevus od 600 mg primjenjivaće se u samo jednoj infuziji. Zavisno od brzine kojom će se sljedeće infuzije primjenjivati, svaka infuzija će trajati približno 3 sata i 30 minuta ili približno 2 sata.

Kako se lijek Ocrevus primjenjuje

• Lijek Ocrevus će Vam primijeniti ljekar ili medicinska sestra. Lijek će se primijeniti infuzijom u venu (intravenskom infuzijom ili i.v. infuzijom).
• Zdravstveno osoblje će Vas pažljivo nadgledati tokom primjene lijeka Ocrevus i još najmanje 1 sat nakon infuzije za slučaj da se pojave bilo kakva neželjena dejstva, na primjer reakcije na infuziju. Ako se pojavi reakcija na infuziju, infuzija se može usporiti, privremeno prekinuti ili trajno obustaviti, zavisno od toga koliko je reakcija ozbiljna (za informacije o reakcijama na infuziju pogledajte djelove 2. i 4.).

Ako ste propustili da primite dozu lijeka Ocrevus

• Ako ste propustili da primite dozu lijeka Ocrevus, obratite se svom ljekaru i dogovorite novi termin što prije. Nemojte čekati do sljedeće planirane infuzije.
• Da biste ostvarili punu korist liječenja lijekom Ocrevus, važno je da svaku infuziju primite u predviđeno vrijeme.

Ako prestanete da primate lijek Ocrevus

• Važno je da nastavite liječenje dok god Vi i Vaš ljekar budete smatrali da Vam lijek pomaže.
• Neka neželjena dejstva mogu biti povezana sa niskim brojem B ćelija. Nakon što prekinete liječenje lijekom Ocrevus, neželjena dejstva se i dalje mogu javljati dok se broj B ćelija ne vrati u normalu. Broj B ćelija u krvi postupno će se vratiti na normalne vrijednosti. Za to može biti potrebno od šest mjeseci do dvije i po godine, a u rijetkim slučajevima i nekoliko godina.
• Prije nego što započnete liječenje bilo kojim drugim lijekom, recite svom ljekaru kada ste primili posljednju infuziju lijeka Ocrevus.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka, obratite se ljekaru.

Kao i svi ljekovi i lijek Ocrevus može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Kod primjene lijeka Ocrevus prijavljena su sljedeća neželjena dejstva:

Ozbiljna neželjena dejstva:

Reakcije na infuziju

• Reakcije na infuziju su najčešća neželjena dejstva liječenja lijekom Ocrevus (veoma često: može se javiti kod više od 1 na 10 osoba). U većini slučajeva radi se o blagim reakcijama, ali mogu da se jave i neke ozbiljne reakcije.
• Odmah obavijestite svog ljekara ili medicinsku sestru ako se pojavi bilo koji znak ili simptom reakcije na infuziju tokom infuzije, ili u roku od 24 sata nakon nje. Simptomi mogu (između ostalog) uključivati:

-svrab kože

-osip

-koprivnjaču

-crvenilo kože

-nadraženost grla ili grlobolju

-nedostatak vazduha

-oticanje grla

-navale vrućine

-nizak krvni pritisak

-temperaturu

-umor

-glavobolju

-vrtoglavicu

-mučninu

-ubrzane otkucaje srca.

• Ako se pojavi reakcija na infuziju, primićete ljekove za njeno liječenje, a infuzija će se možda morati usporiti ili prekinuti. Infuzija se može nastaviti nakon što se reakcija povuče. Ako je reakcija na infuziju opasna po život, ljekar će trajno obustaviti liječenje lijekom Ocrevus.

Infekcije

• Liječenje lijekom Ocrevus može da poveća podložnost infekcijama. Kod pacijenata koji su primali Ocrevus za liječenje MS- a primijećene su sljedeće infekcije:

-Veoma česte (mogu da se jave kod više od 1 na 10 osoba)

-bol u grlu i curenje iz nosa (infekcija gornjih disajnih puteva)

-grip

-Česte (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 osoba)

-infekcija sinusa

-bronhitis (upala bronhija)

-herpesna infekcija (herpes simpleks ili herpes zoster)

-infekcija želuca i crijeva (gastroenteritis)

-infekcija disajnih puteva

-virusna infekcija

-kožna infekcija (celulitis).

Neke od njih mogu da budu ozbiljne.

• Odmah obavijestite svog ljekara ili medicinsku sestru ako primijetite bilo koji od ovih znakova infekcije:

-temperaturu ili drhtavicu

-kašalj koji ne prolazi

-herpes (kao što su herpes simpleks, herper zoster ili genitalni herpes).

Ostala neželjena dejstva

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 osoba)

• smanjenje vrijednosti određenih proteina u krvi (imunoglobulina) koji pomažu u borbi protiv infekcije

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 osoba)

• iscjedak iz oka praćen svrabom, crvenilom i oticanjem (konjuktivitis)
• kašalj
• nakupljanje guste sluzi u nosu, grlu ili grudnom košu
• niske vrijednosti jedne vrste bijelih krvnih ćelija (neutropenija).

Nepoznata (nije poznato koliko se često ova neželjena dejstva javljaju)

•smanjenje broja bijelih krvnih ćelija, koje može biti odloženo

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek Ocrevus će čuvati zdravstveni radnici u bolnici ili klinici pod sljedećim uslovima:

• Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.
• Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji ili naljepnici iza oznake “EXP” ili “Rok upotrebe”. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.
• Čuvati lijek u frižideru (2°C-8°C). Ne smije se zamrzavati. Bočice se moraju čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Lijek Ocrevus se prije primjene mora razblažiti. Razblaživanje će sprovesti zdravstveni radnik. Preporučuje se da se lijek primijeni odmah nakon razblaživanja. Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uslovi čuvanja prije primjene odgovornost su zdravstvenog radnika. Pripremljeni lijek se ne bi smio čuvati duže od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, a nakon toga duže od 8 sati na sobnoj temperaturi.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Ocrevus

• Aktivna supstanca je okrelizumab. Jedna bočica sadrži 300 mg okrelizumaba u 10 ml, što daje koncentraciju od 30 mg/ml.
• Pomoćne supstance su: natrijum acetat, trihidrat (vidjeti „Lijek Ocrevus sadrži natrijum“ u dijelu 2); sirćetna kiselina, glacijalna; trehaloza dihidrat; polisorbat 20 i voda za injekcije.

Kako izgleda lijek Ocrevus i sadržaj pakovanja

Ocrevus je bistar do blago opalescentan, bezbojan do blijedosmeđ rastvor.

Dolazi u obliku koncentrata za rastvor za infuziju.

Lijek je dostupan u pakovanjima koja sadrže 1 bočicu (bočica sa 10 ml koncentrata).

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

„Hoffmann–La Roche LTD“ D.S.D. Podgorica,

Ul. Cetinjska 11, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Švajcarska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/24/2913 – 8617 od 07.06.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jun, 2024. godine

__________________________________________________________________________________

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Za dodatne informacije pročitajte Sažetak karakteristika lijeka.

Kako bi se poboljšalo praćenje bioloških ljekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Doziranje

Početna doza

Početna doza od 600 mg primjenjuje se u dvije zasebne intravenske infuzije – prvo se primjenjuje jedna infuzija od 300 mg, a 2 nedjelje kasnije druga infuzija od 300 mg.

Sljedeće doze

Doze okrelizumaba koje slijede nakon toga primjenjuju se u obliku jedne intravenske infuzije od 600 mg svakih 6 mjeseci (vidjeti Tabelu 1). Prvu sljedeću dozu od 600 mg treba primijeniti šest mjeseci nakon prve infuzije početne doze. Potrebno je održavati interval od najmanje 5 mjeseci između dvije doze okrelizumaba.

Slika 1: Doza i raspored primjene lijeka Ocrevus

Zbrinjavanje reakcija na infuziju prije infuzije

Liječenje mora da započne i nadgleda iskusan ljekar koji ima pristup odgovarajućoj medicinskoj podršci za zbrinjavanje teških reakcija kao što su ozbiljne reakcije na infuziju, reakcije preosjetljivosti i/ili anafilaktičke reakcije.

Premedikacija za reakcije na infuziju

Prije svake infuzije okrelizumaba moraju da se primjene sljedeća dva lijeka kao premedikacija kako bi se smanjila učestalost i težina reakcija na infuziju:

- 100 mg intravenski primijenjenog metilprednizolona (ili ekvivalenta) približno 30 minuta prije svake infuzije;

- antihistaminik približno 30-60 minuta prije svake infuzije

Uz to se može razmotriti i premedikacija antipiretikom (npr. paracetamolom) približno 30-60 minuta prije svake infuzije.

• Tokom infuzija može da se pojavi hipotenzija kao simptom reakcije na infuziju. Zbog toga treba razmotriti privremeni prekid primjene antihipertenziva 12 sati prije i tokom svake infuzije lijeka Ocrevus. Pacijenti sa anamnezom kongestivne srčane insuficijencije (NYHA klase III i IV) nijesu se ispitivali.

Uputstvo za razblaživanje

• Lijek treba da pripremi zdravstveni radnik primjenom aseptične tehnike. Bočica se ne smije tresti. Treba koristiti sterilnu iglu i špric za pripremu razblaženog rastvora za infuziju.
• Lijek je namijenjen samo za jednokratnu upotrebu.
• Koncentrat može da sadrži sitne prozirne i/ili reflektirajuće čestice, koje su povezane sa pojačanom opalescencijom. Koncentrat se ne smije primijeniti ako je promijeno boju ili ako sadrži strane čestice.
• Lijek se mora razblažiti prije primjene. Rastvori lijeka za intravensku primjenu pripremaju se tako da se koncentrat razblaži u infuzionoj kesici koja sadrži izotonični rastvor natrijum hlorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%) (300 mg/250 ml ili 600 mg/500 ml) kako bi se dobila konačna koncentracija okrelizumaba od približno 1,2 mg/ml.
• Razblažen rastvor za infuziju mora da se primijeni kompletom za infuziju koji ima ugrađen linijski (engl. in-line) filter sa porama veličine 0,2 ili 0,22 mikrometra.
• Prije početka intravenske infuzije, sadržaj kesice mora da dostigne sobnu temperaturu kako bi se izbjegla reakcija na infuziju zbog primjene rastvora niske temperature.

Način primjene

• Lijek se nakon razblaživanja primjenjuje intravenskom infuzijom kroz zasebnu liniju.
• Infuzije se ne smiju primijeniti kao brze intravenske ili bolus injekcije.

Tabela 1: Doza i raspored primjene

Zbrinjavanje reakcija na infuziju tokom i nakon infuzije

Pacijente treba nadgledati tokom infuzije i još najmanje jedan sat nakon njenog završetka.

Tokom infuzije

• Prilagođavanje infuzije u slučaju reakcija na infuziju

Ako se tokom bilo koje infuzije pojave reakcije na infuziju, treba sprovesti sljedeće prilagođavanje.

Po život opasne reakcije na infuziju

Ako se tokom infuzije pojave znaci po život opasne ili onesposobljavajuće reakcije na infuziju, kao što su akutna preosjetljivost ili akutni respiratorni distres sindrom, infuzija se mora odmah prekinuti, a pacijentu pružiti odgovarajuće liječenje. Kod tih pacijenata se infuzija mora trajno obustaviti (vidjeti dio 4.3).

Teške reakcije na infuziju

Ako se kod pacijenta pojavi teška reakcija na infuziju (kao što je dispneja) ili kombinacija navale vrućine, temperature i grlobolje, treba odmah privremeno prekinuti infuziju i primijeniti simptomatsko liječenje. Infuzija se može nastaviti tek nakon što se svi simptomi povuku. Početna brzina primjene pri nastavku infuzije mora biti upola manja od one kojom se infuzija primjenjivala kad je nastupila reakcija. Nije potrebno prilagođavanje kod sljedećih infuzija, osim ako se ne pojavi reakcija na infuziju.

Blage do umjerene reakcije na infuziju

Ako pacijent doživi blagu do umjerenu reakciju na infuziju (npr. glavobolju), brzinu kojom se infuzija primjenjivala u trenutku nastupanja reakcije treba prepoloviti. Infuzija se tom smanjenom brzinom treba primjenjivati najmanje 30 minuta. Ako je pacijent dobro podnosi, brzina infuzije može da se ponovo poveća u skladu sa početnom brzinom infuzije. Nije potrebno nikakvo prilagođavanje kod sljedećih infuzija, osim ako se ne pojavi reakcija na infuziju.

• Kod pacijenata kod kojih se jave teški plućni simptomi, kao što su bronhospazam ili egzacerbacija astme, primjena infuzije mora se odmah i trajno obustaviti. Nakon primjene simptomatskog liječenja pacijenta treba nadgledati sve dok se plućni simptomi ne povuku, jer nakon početnog poboljšanja kliničkih simptoma može uslijediti njihovo pogoršanje.
• Simptome preosjetljivosti može biti teško razlikovati od simptoma reakcije na infuziju. Ako se tokom infuzije posumnja na reakciju preosjetljivosti, infuzija se mora odmah i trajno obustaviti.

Nakon infuzije

• Pacijente treba nadgledati najmanje jedan sat nakon završetka infuzije kako bi se uočili mogući simptomi reakcije na infuziju.
• Ljekari moraju da upozore pacijente da se reakcija na infuziju može pojaviti u roku od 24 sata nakon infuzije.

Rok upotrebe

Neotvorena bočica

2 godine

Razblažen rastvor za intravensku infuziju

• Dokazana je hemijska i fizička stabilnost tokom 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, a nakon toga tokom 8 sati na sobnoj temperaturi.
• Sa mikrobiološkog stanovišta, pripremljena infuzija mora da se odmah primijeni. Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uslovi čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika. Pripremljeni lijek ne bi smio da se čuva duže od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, a nakon toga duže od 8 sati na sobnoj temperaturi, osim ako razblaživanje nije sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
• U slučaju da intravenska infuzija ne može da se dovrši isti dan, preostali rastvor treba baciti.