MONOPRIL PLUS 20mg + 12.5mg tableta

Lijek Monopril Plus je indikovan za liječenje esencijalne hipertenzije kod pacijenata koji nisu zadovoljavajuće reagovali na liječenje fosinoprilom kao monoterapijom.

Fiksna dozna kombinacija lijeka Monopril Plus (fosinopril 20 mg, hidrohlortiazid 12,5 mg) takođe može zamijeniti i kombinaciju 20 mg fosinoprila i 12,5 mg hidrohlortiazida kod pacijenata čije su vrijednosti krvnog pritiska stabilizovane s pojedinačnim dozama aktivnih supstanci primijenjenih u istom odnosu kao zasebni ljekovi (vidjeti djelove 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Fiksna dozna kombinacija se ne preporučuje za inicijalnu terapiju.

Preporučuje se individualno titriranje doza pojedinačnih komponenti. Kada je klinički primjereno, može se razmatrati mogućnost direktnog prelaska sa monoterapije na fiksnu kombinovanu terapiju (vidjeti djelove 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Doziranje

Odrasle osobe

Uobičajena doza kod pacijenata kod kojih je indikovana kombinovana terapija je jedna tableta lijeka Monopril Plus jednom dnevno.

Trajanje liječenja

Liječenje ovim lijekom može se nastaviti bez vremenskog ograničenja u skladu sa kliničkim efektom, u slučaju da nisu nastupile neželjene rekacije. Trajanje liječenja određuje nadležni ljekar.

Prethodna terapija diureticima

Preporučuje se započinjanje liječenja fosinopril natrijumom pod medicinskim nadzorom tokom prvih nekoliko sati, sve dok se ne postigne stabilizacija krvnog pritiska.

Nakon primjene prve doze lijeka Monopril Plus, može doći do pojave simptomatske hipotenzije, što se češće javlja kod pacijenata sa smanjenim unosom tečnosti i/ili kod pacijenata na režimu ishrane sa ograničenim unosom soli zbog prethodne terapije diureticima. Terapiju diureticima treba prekinuti 2-3 dana prije započinjanja terapije lijekom Monopril Plus. Ako to nije moguće, terapiju treba započeti fosinoprilom u dozi od 10 mg, kao monoterapijom. Potrebno je kontrolisati bubrežnu funkciju i nivo kalijuma u serumu. Dalje doziranje fosinopril natrijuma treba prilagoditi zavisno od uticaja na krvni pritisak.

Posebne populacije pacijenata

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina > 30 ml/min, kreatinin u serumu otprilike 3 mg/dl ili 265 µmol/l), preporučuje se uobičajena doza fosinopril natrijuma/hidrohlortiazida, ali tek nakon titracije pojedinačnih komponenti. Međutim, u slučajevima teške bubrežne insuficijencije (klirens kreatinina < 30 ml/min) primjena lijeka Monopril Plus je kontraindikovana, budući da su diuretici Henleove petlje pogodniji u odnosu na tiazide.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Lijek se izlučuje putem bubrega i jetre pa redukcija doze obično nije potrebna kod oštećenja jetre. Potreban je oprez pri primjeni (vidjeti dio 4.4).

Djeca i adolescenti (<18 godina)

Lijek Monopril Plus se ne preporučuje za primjenu kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina zato što nema dovoljno podataka o bezbjednosti i efikasnosti.

Stariji pacijenti

Nije neophodno smanjenje doze kod starijih osoba sa klinički normalnom funkcijom bubrega i jetre, budući da nisu nađene razlike u farmakokinetičkim parametrima ili antihipertenzivnom dejstvu u poređenju sa mlađim ispitanicima. Međutim, ne može se isključiti povećana osjetljivost na terapiju kod starijih osoba.

Način primjene

Lijek je namijenjen za oralnu upotrebu. Uzima se u jednokratnoj dnevnoj dozi uz čašu vode, svaki put u približno isto vrijeme. Hrana ne utiče na resorpciju lijeka.

Monopril Plus se ne smije primjenjivati u sljedećim slučajevima:

• Preosjetljivost na fosinopril natrijum, hidrohlortiazid, neki drugi inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitor), derivate sulfonamida ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1
• Anamneza angioedema koji se povezuje sa prethodnom terapijom ACE inhibitorom,
• Nasljedni ili idiopatski angioneurotski edem,
• Teško oštećenje bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 ml/min)
• Teško oštećenje funkcije jetre (prekoma/hepatična koma)
• Drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti djelove 4.4. i 4.6)
• Istovremena primjena sa ljekovima koji sadrže aliskiren je kontraindikovana kod pacijenata sa dijabetesom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti djelove 4.5 i 5.1)
• Istovremena primjena sa kombinacijom sakubitril/valsartan. Terapija lijekom Monopril Plus ne smije biti započeta ukoliko nije prošlo najmanje 36 sati od primjene posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti djelove 4.4. i 4.5).

Reakcije preosjetljivosti se češće javljaju kod pacijenata koji u istoriji bolesti imaju alergiju ili bronhijalnu astmu.

Fosinopril natrijum

Simptomatska hipotenzija

Simptomatska hipotenzija izazvana fosinoprilom je rijetko primijećena kod pacijenata sa nekomplikovanom hipertenzijom. Kao i kod drugih ACE inhibitora, hipotenzija je vjerovatnija u slučajevima kada je kod pacijenta prisutan manjak elektrolita/volumena, na primjer usljed terapije diureticima, dijetetskih restrikcija unosa soli, dijalize, dijareje ili povraćanja, ili u slučaju teške hipertenzije zavisne od renina. Gubitak tečnosti i/ili elektrolita treba da se koriguje prije započinjanja terapije fosinopril natrijumom. Prolazna hipotenzivna reakcija ne predstavlja kontraindikaciju za sljedeće doze, koje se obično bez poteškoća mogu dati nakon nadoknade elektrolita i/ili volumena.

Kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, sa ili bez pridružene bubrežne insuficijencije, ACE inhibitori mogu da izazovu izraženu hipotenziju, koja može biti povezana sa oligurijom, azotemijom i rijetko sa akutnom insuficijencijom bubrega i smrti. Kod ovih pacijenata terapija fosinopril natrijumom započinje se pod strogim nadzorom ljekara; pacijent se prati tokom prve 2 nedjelje od početka terapije, kao i pri svakom povećanju doze.

Kod pacijenata sa normalnim ili sniženim krvnim pritiskom koji su liječeni diureticima ili imaju hiponatrijemiju, potrebno je razmotriti smanjenje doze diuretika.

Slične napomene vrijede i za pacijente sa ishemijskom bolesti srca ili cerebrovaskularnom bolesti, kod kojih prekomjeran pad krvnog pritiska može dovesti do infarkta miokarda ili cerebrovaskulanog inzulta.

Hipotenzija obično ne predstavlja razlog za prekid terapije fosinopril natrijumom. Dejtsvo je najveće u početku liječenja, a stabilizuje se tokom 1-2 nedjelje i obično se postiže odgovarajući nivo krvnog pritiska, bez smanjenja terapijskog efekta.

Stenoza aortnog i mitralnog zaliska/hipertrofijska kardiomiopatija

Kao i kod ostalih ACE inhibitora, fosinopril natrijum smije se davati samo uz poseban oprez pacijentima sa stenozom mitralnog zaliska i opstrukcijom izliva iz lijeve komore kod aortne stenoze ili hipertrofične kardiomiopatije.

Oštećena funkcija bubrega

U slučaju oštećenja funkcije bubrega nije nužno prilagođavanje početne doze fosinopril natrijuma. Rutinske kontrole kalijuma i kreatinina kod ovih pacijenata sastavni su dio medicinskog praćenja.

Kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom, čija renalna funkcija može zavisiti od aktivnosti renin-angiotenzin-aldosteron sistema, liječenje ACE inhibitorom može biti povezano sa oligurijom i/ili progresivnom azotemijom sa akutnom insuficijencijom bubrega i/ili smrću.

Kod nekih pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili sa stenozom arterije jedinog bubrega, koji su liječeni ACE inhibitorima, primijećeni su porasti nivoa uree u krvi, kao i serumskog kreatinina, koji su obično reverzibilni nakon prekida terapije. To je posebno vjerovatno kod pacijenata sa smanjenom bubrežnom funkcijom. Ukoliko je prisutna i renovaskularna hipertenzija, postoji povišeni rizik teške hipotenzije i insuficijencije bubrega. Kod ovih pacijenata liječenje treba započeti pod pomnim medicinskim nadzorom sa niskim dozama i uz pažljivu titraciju doze. Budući da liječenje diureticima može doprineti gore navedenim stanjima tokom prvih nedjelja terapije fosinopril natrijumom iste treba ukinuti i treba pratiti funkciju bubrega.

Kod nekih pacijenata sa hipertenzijom koji nemaju prethodno prisutnu renalnu vaskularnu bolest, došlo je do povećanja nivoa uree i serumskog kreatinina u krvi, obično blagog i prolaznog, kada je fosinopril primjenjivan istovremeno sa diuretikom. Do ove pojave češće dolazi kod pacijenata sa prethodnim oštećenjem bubrega. U tim slučajevima može biti potrebno smanjenje doze i/ili prekid terapije diuretikom i/ili ACE inhibitorom.

Kalijum u serumu

ACE-inhibitori mogu izazvati hiperkalijemiju jer inhibiraju oslobađanje aldosterona. Efekat obično nije značajan kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Međutim, kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, dijabetes melitusom, hipoaldosteronizmom, kao i kod onih koji istovremeno primaju suplemente kalijuma (uključujući zamjene za so), diuretike koji štede kalijum, trimetoprim ili kotrimoksazol (poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol) a naročito antagoniste aldosterona ili blokatore receptora angiotenzina, može doći do hiperkalijemije. Diuretike koji štede kalijum i blokatore angiotenzinskih receptora potrebno je primjenjivati uz oprez kod pacijenata koji se liječe ACE inhibitorima, uz praćenje vrijednosti kalijuma u serumu i bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.5)

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, antagonista receptora za angiotenzin II ili aliskirena povećava rizik za nastanak hipotenzije, hiperkalijemije ili oštećene bubrežne funkcije (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju). Zbog toga se ne preporučuje dvostruka blokada RAAS istovremenom primjenom ACE inhibitora, blokatora receptora za angiotenzin II ili aliskirena (vidjeti djelove 4.5 i 5.1). Ukoliko se istovremena primjena smatra neophodnom, moguće ju je sprovesti jedino uz medicinski nadzor ljekara specijaliste i pažljivo praćenje bubrežne funkcije, nivoa elektrolita i krvnog pritiska.

ACE inhibitori i blokatori receptora za angiotenzin II ne smiju se primjenjivati zajedno kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.

Proteinurija

Kod pacijenata sa prethodno postojećim oštećenjem bubrega, u rijetkim slučajevima može doći do proteinurije. U slučajevima klinički značajne proteinurije (>1g/dnevno), fosinopril natrijum se može primjenjivati samo nakon pažljive procjene odnosa korist/rizik i uz redovno praćenje kliničkih i laboratorijskih biohemijskih parametara.

Preosjetljivost/Angioedem

Kod pacijenata liječenih ACE inhibitorima, uključujući i fosinopril natrijum, rijetko su opisani slučajevi angioedema lica, usana, jezika, glotisa, larinksa, opstrukcije disajnih puteva koja može biti fatalna i/ili oticanja ekstremiteta. Neophodno je odmah prekinuti uzimanje lijeka fosinopril natrijum i započeti odgovarajuću terapiju i praćenje sve do potpunog povlačenja simptoma. Čak i u slučajevima u kojima dolazi samo do oticanja jezika, bez poremećaja disanja, može biti potrebno produženo praćenje pacijenta. Oticanje lica, usta, usana i ekstremiteta obično se povlači nakon prekida terapije fosinopril natrijumom; neki su slučajevi zahtijevali liječenje.

Kontraindikovana je istovremena primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom zbog povećanog rizika od nastanka angioedema. Liječenje sakubitrilom/valsartanom ne smije biti započeto ukoliko nije prošlo najmanje 36 sati od primjene posljednje doze fosinopril natrijuma. Takođe, liječenje fosinopril natrijumom ne smije biti započeto ukoliko nije prošlo najmanje 36 sati od primjene posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti djelove 4.3 i 4.5).

Istovremena primjena ACE inhibitiora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može dovesti do povećanog rizika od nastanka angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez poremećaja disanja) (vidjeti dio 4.5). Neophodan je oprez prilikom započinjanja terapije racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom kod pacijenata koji već uzimaju neki od ACE inhibitora.

ACE inhibitori češće uzrokuju angioedem kod pacijenata crne rase, u poređenju sa ostalim rasama. Pacijenti sa anamnezom angioedema koji nije bio povezan sa terapijom ACE inhibitorima imaju povećan rizik za nastanak angioedema za vijeme uzimanja ACE inhibitora (vidjeti dio 4.3)

Intestinalni angioedem

Intestinalni angioedem je rijetko prijavljivan kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima. Pacijenti su to opisali kao bol u abdomenu, sa ili bez mučnine i povraćanja, a u nekim slučajevima bez ranije pojave angioedema lica i uz normalne nivoe C-1 esteraze. Dijagnoza angioedema postavljena je pregledima CT skenerom, ultrazvukom abdomena, ili tokom operacije. Simptomi su se povukli nakon prekida primjene ACE inhibitora. Zbog svega navedenog, u diferencijalnoj dijagnozi pacijenta sa abdominalnim bolovima treba uzeti u obzir angioedem uzrokovan ACE inhibitorima.

Anafilaktoidne reakcije tokom desenzibilizacije

Kod pacijenata koji su uzimali ACE inhibitore za vrijeme terapije desenzibilizacijom (npr. hymenoptera otrov), prijavljeni su slučajevi dugotrajnih životno ugrožavajućih anafilaktoidnih reakcija. Kod istih pacijenata, navedene reakcije izbjegnute su kada je privremeno prekinuta primjena ACE inhibitora, ali su se ponovo pojavile nakon slučajnog ponovnog uzimanja lijeka. Stoga je neophodan oprez kod pacijenata koji uzimaju ACE inhibitore, a kod kojih treba da se sprovede postupak desenzibilizacije.

Anafilaktoidne reakcije tokom visokopropusne dijalize/afereze lipoproteina

Anafilaktoidne reakcije su prijavljene kod pacijenata tokom hemodijalize sa membranama visoke propustljivosti i koji istovremeno primaju ACE inhibitore. Rijetko je opisana po život opasna anafilaktoidna reakcija kod pacijenata koji su uzimali ACE inhibitore tokom afereze lipoproteina male gustine sa dekstran sulfatom. Kod ovih pacijenata potreban je oprez i primjena neke druge vrste membrane za dijalizu ili druge klase antihipertenzivnih ljekova.

Oštećenje funkcije jetre

Vrlo rijetko su ACE inhibitori povezani sa sindromom koji počinje holestatskom žuticom ili hepatitisom te napreduje do fulminantne hepatičke nekroze i (ponekad) smrti. Mehanizam nastanka ovog sindroma nije razjašnjen. Kod pacijenata koji primaju fosinopril natrijum i razviju žuticu ili značajan porast jetrenih enzima, uzimanje fosinopril natrijuma treba prekinuti i nastaviti s odgovarajućim medicinskim kontrolama i praćenjem.

Neutropenija/agranulocitoza

Kod pacijenata koji su uzimali ACE inhibitore opisani su neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija (depresija kostne srži). Češće se javljaju kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, posebno kod onih koji istovremeno imaju i kolagenovaskularna oboljenja, na terapiji imunosupresivima, alopurinolom ili prokainamidom te se kod ovih pacijenata fosinopril natrijum smije uzimati samo uz najveći oprez. Neki od ovih pacijenata razvili su ozbiljne infekcije koje u nekoliko slučajeva nisu reagovale na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko se fosinopril natrijum upotrebljava kod takvih pacijenata savjetuje se redovna kontrola vrijednosti leukocita, dok pacijentima treba napomenuti da prijave svaki znak infekcije.

Rasa

Kao i kod ostalih ACE inhibitora, fosinopril natrijum može biti manje učinkovit u snižavanju krvog pritiska kod pacijenata crne rase, nego kod ostalih rasa, budući da u populaciji crne rase vjerovatno postoji veća učestalost stanja sa sniženim vrijednostima renina.

Kašalj

Kašalj je prijavljen pri primjeni ACE inhibitora, uključujući fosinopril. Karakterističan je uporan, neproduktivan kašalj, koji se povlači nakon prekida terapije. Kašalj indukovan primjenom ACE inhibitora treba uključiti u diferencijalnu dijagnozu kašlja.

Operacije/anestezija

Kod pacijenata kod kojih se planira veći hirurški zahvat ili koji treba da prime anesteziju ljekovima koji uzrokuju pojavu hipotenzije, fosinopril natrijum može blokirati stvaranje angiotenzina II, koji je posljedica kompenzatornog otpuštanja renina i pojačati hipotenziju. Ukoliko se predpostavlja da je hipotenzija rezultat ovog mehanizma, ona se može korigovati povećanjem volumena plazme.

Litijum

Kombinacija litijuma i lijeka fosinopril natrijuma se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Pacijenti sa dijabetesom

Kod pacijenata sa dijabetesom, koji primaju oralne antidijabetike ili insulin, potrebne su česte kontrole glikemije tokom prvog mjeseca liječenja ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.5).

Trudnoća

ACE inibitori se ne smiju uvoditi u terapiju tokom trudnoće. Osim u slučajevima kada se primjena ACE inhibitora smatra apsolutno neophodnom, pacijentkinjama koje planiraju trudnoću treba primijeniti alternativnu antihipertenzivnu terapiju čiji je bezbjednosni profil za primjenu u trudnoći ustanovljen.

Kada se trudnoća ustanovi, odmah treba prekinuti terapiju ACE inhibitorima i po potrebi započeti sa primjenom alternativne terapije (vidjeti djelove 4.3. i 4.6).

Fetalni/neonatalni morbiditet i mortalitet

Kada se primjenjuju u trudnoći, ACE inhibitori mogu da izazovu oštećenja, pa čak i smrt tokom razvoja fetusa.

Pedijatrijska primjena

Primjena fosinoprila u ovoj populaciji se ne preporučuje jer nema dovoljno podataka o bezbjednosti i efikasnosti.

Primjena kod starijih osoba

Nisu primijećene razlike u efikasnosti i bezbjednosti između starijih pacijenata (65 godina i starijih) i mlađih pacijenata, među pacijentima koji su primali fosinopril natrijum u kliničkim ispitivanjima. Ipak, ne može se isključiti veća osjetljivost kod nekih starijih osoba.

Hidrohlortiazid

Oštećena bubrežna funkcija

Tiazidi mogu izazvati azotemiju kod pacijenata sa bubrežnom bolešću. Kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom, može doći do kumulativnih efekata lijeka. U slučaju evidentne pojave oštećenja bubrežne funkcije, npr. kod porasta neproteinskog azota, potrebno je oprezno razmotriti indikaciju za liječenje, pri čemu dolazi u obzir mogućnost prekida diuretske terapije (vidjeti dio 4.3).

Oštećena funkcija jetre

Tiazidi se moraju koristiti s oprezom kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre ili progresivnom bolesti jetre, budući da male promjene u ravnoteži tečnosti i elektrolita mogu pospješiti pojavu hepatalne kome (vidjeti dio 4.3).

Metabolički i endokrini poremećaji

Terapija tiazidima može smanjiti toleranciju na glukozu. Može biti potrebno prilagođavanje doze insulina ili oralnih hipoglikemika (vidjeti dio 4.5). Latentni dijabetes melitus može preći u manifestni tokom terapije tiazidima.

Porast nivoa holesterola i triglicerida može biti povezan sa terapijom tiazidima. Terapija tiazidima kod određenih pacijenata može pospješiti hiperurikemiju i/ili giht.

Nemelanomski karcinom kože

Povećan rizik od nemelanomskog karcinoma kože (eng. non-melanoma skin cancer, NMSC) [karcinom bazalnih ćelija (eng. basal cell carcinoma, BCC) i karcinom skvamoznih ćelija (eng. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidrohlortiazidu (HCTZ) zabilježen je u dvije epidemiološke studije zasnovane na Nacionalnom registru malignih oboljenja Danske. Fotosenzitivno dejstvo hidrohlortiazida može da predstavlja mogući mehanizam za nastanak NMSC.

Pacijente koji uzimaju hidrohlortiazid potrebno je informisati o riziku od NMSC-a i savjetovati da redovno provjeravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije i da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Pacijente treba posavjetovati o mogućim preventivnim mjerama, kao što je ograničena izloženost sunčevoj svjetlosti i UV zracima i, u slučaju izloženosti, korišćenje odgovarajuće zaštite, radi minimiziranja rizika od karcinoma kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobijenog biopsijom. Takođe, može biti potrebno da se razmotri opravdanost primjene hidrohlortiazida kod pacijenata koji su ranije imali NMSC (takođe vidjeti dio 4.8).

Poremećaj ravnoteže elektrolita

Kao i kod svakog pacijenta koji je na terapiji diuretikom, treba vršiti periodične provjere elektrolita u serumu.

Tiazidi, uključujući hidrohlortiazid, mogu da izazovu poremećaj ravnoteže elektrolita (hipokalijemija, hiponatrijemija i hipohloremijska alkaloza). Znaci koji upućuju na poremećaj ravnoteže tečnosti i elektrolita su suva usta, pojačan osjećaj žeđi, slabost, letargija, pospanost, uznemirenost, bolovi ili grčevi u mišićima, zamor u mišićima, hipotenzija, oligurija, tahikardija i gastrointestinalni poremećaji poput mučnine i povraćanja.

Iako hipokalijemija može da se javi pri primjeni tiazidnih diuretika, istovremena primjena fosinopril natrijuma može da smanji hipokalijemiju izazvanu diureticima. Rizik od hipokalijemije najveći je kod pacijenata sa cirozom jetre, pacijenata sa brzom diurezom, kod pacijenata koji ne unose dovoljno elektrolita te kod pacijenata koji istovremeno primaju terapiju kortikosteroidima ili ACTH (vidjeti dio 4.5).

Diluciona hiponatrijemija može se javiti kod pacijenata sa edemima tokom vrućeg vremena.

Deficit hlorida je obično manje izražen i ne zahtijeva liječenje.

Tiazidi mogu smanjiti urinarnu ekskreciju kalcijuma i mogu dovesti do intermitentnog i blagog porasta serumskog kalcijuma u odsustvu poznatih poremećaja metabolizma kalcijuma. Izražena hiperkalcijemija može biti znak skrivenog hiperparatireoidizma. Tiazide treba prekinuti prije sprovođenja ispitivanja funkcije paratireoidnih žljezda.

Dokazano je da tiazidi povećavaju urinarnu ekskreciju magnezijuma, što može da dovede do hipomagnezijemije.

Testiranje protiv dopinga

Hidrohlortiazid koji se nalazi u ovom lijeku može dovesti do pozitivnog rezultata analize prilikom testiranja protiv dopinga.

Efuzija horoidee, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla

Ljekovi koji sadrže sulfonamid ili derivate sulfonamida mogu izazvati idiosinkratsku reakciju koja može dovesti do efuzije horoidee uz smanjenje vidnog polja, prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog ugla. Za hidrohlortiazid su prijavljeni samo izolovani slučajevi akutnog glaukoma zatvorenog ugla, bez posebne uzročnosti. Simptomi uključuju akutne pojave smanjene oštrine vida i bol u oku, i obično se javljaju nekoliko sati do nekoliko nedjelja od početka uzimanja lijeka. Neliječeni akutni glaukom zatvorenog ugla može da dovede do trajnog gubitka vida. Primarna terapija podrazumijeva obustavljanje hidrohlortiazida što je moguće prije. Može se uzeti u obzir medikamentozna ili hirurška terapija ukoliko intraokularni pritisak ostaje nekontrolisan. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu uključivati prethodnu preosjetljivost na sulfonamide ili penicillin.

Sistemski lupus erythematosus

Opisana je mogućnosti egzacerbacije ili aktivacije sistemskog lupusa erythematosusa kod primjene tiazida.

Tiazidi mogu povećati efekat drugih antihipertenzivnih ljekova (vidjeti dio 4.5). Antihipertenzivni efekti tiazidnih diuretika mogu biti povećani kod pacijenata usljed simpatektomije.

Akutna respiratorna toksičnost

Nakon uzimanja hidrohlortiazida zabilježeni su veoma rijetki teški slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni respiratorni distres sindrom (ARDS). Plućni edem se obično razvija u roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon uzimanja hidrohlortiazida. Na početku simptomi uključuju dispneu, groznicu, pogoršanje funkcije pluća i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Monopril Plus i primijeniti odgovarajuću terapiju. Hidrohlortiazid se ne smije davati pacijentima koji su prethodno imali ARDS nakon unosa hidrohlortiazida.

Ostalo

Reakcije preosjetljivosti mogu se javiti kod pacijenata sa ili bez anamneze alergije ili bronhijalne astme.

Fosinopril natrijum/hidrohlortiazid

Rizik od hipokalijemije:

Kombinacija ACE inhibitora sa tiazidnim diureticima ne isključuje mogućnost nastanka hipokalijemije. Potrebno je redovno kontrolisati kalijum u serumu.

Litijum

Kombinacija lijeka Monopril Plus sa litijumom nije preporučljiva zbog pojačavanja toksičnosti litijuma (vidjeti dio 4.5).

Primjena kod djece i adolescenata

Bezbjednost i efikasnost kod djece nije ustanovljena.

Primjena kod starijih pacijenata

U kliničkoj studiji u kojoj je učestvovalo 20% pacijenata starosti 65-75 godina nisu ustanovljene značajne razlike u bezbjednosnom profilu i efikasnosti lijeka. Ipak, podložnost većoj osjetljivosti starijih pacijenata ne može se u potpunosti isključiti.

Laktoza

Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim naslednim poremećajem netolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju koristiti ovaj lijek.

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. zanemarive količine natrijuma.

Fosinopril natrijum

Ljekovi koji povećavaju rizik od pojave angioedema

Kontraindikovana je istovremena primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom zbog povećanog rizika od nastanka angioedema (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Istovremena primjena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može dovesti do povećanog rizika od nastanka angioedema (vidjeti dio 4.4).

Diuretici

Ukoliko se u terapiji pacijenata koji uzimaju fosinopril natrijum dodaje diuretik, obično dolazi do aditivnog antihipertenzivnog dejstva.

Kod pacijenata koji već uzimaju diuretike, a posebno kod onih kod kojih je ova terapija nedavno započeta, kao i kod onih na dijalizi i onih koji su na dijeti sa znatno smanjenim unosom soli, kod dodavanja fosinopril natrijuma može se ponekad javiti pretjeran pad krvnog pritiska nakon dodavanja fosinopril natrijuma, obično u periodu od sat vremena nakon primjene lijeka. Mogućnost simptomatske hipotenzije sa fosinopril natrijumom može se smanjiti na najmanju mjeru prekidom diuretika 2-3 dana prije početka liječenja fosinopril natrijumom (vidjeti djelove 4.2 i 4.4). Ukoliko se fosinopril natrijum daje zajedno s diuretikom uslijed kojeg se gubi kalijum, hipokalijemija uzrokovana diuretikom može se ublažiti.

Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili zamjene za so koje sadrže kalijum (vidjeti dio 4.4.)

Iako vrijednosti kalijuma u serumu obično ostaju unutar normalnih granica, kod nekih pacijenata liječenih fosinopril natrijumom može se javiti hiperkalijemija. Diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid, eplerenon), suplementi kalijuma ili zamjene za so koje sadrže kalijum mogu značajno povećati vrijednosti kalijuma u serumu. Takođe treba biti oprezan kada se fosinopril primjenjuje zajedno sa drugim ljekovima koji povećavaju nivo kalijuma u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim / sulfametoksazol), jer je poznato da trimetoprim djeluje kao diuretik koji čuva kalijum poput amilorida. Zbog toga se ne preporučuje kombinacija fosinopril natrijuma sa gore pomenutim ljekovima. Ako je indikovana istovremena primjena, ove ljekove treba koristiti sa oprezom i uz često praćenje kalijuma u serumu.

Ciklosporin

U toku istovremene primjene ACE inhibitora i ciklosporina, moguća je pojava hiperkalijemije. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalijuma u serumu.

Heparin

U toku istovremene primjene ACE inhibitora i heparina, moguća je pojava hiperkalijemije. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalijuma u serumu.

Blokatori receptora angiotenzina II ili aliskiren

Podaci iz kliničkih studija su pokazali da je dvostruka blokada RAAS sistema istovremenom primjenom ACE inhibitora, blokatora receptora za angiotenzin II ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih reakcija kao što su hipotenzija, hiperkalijemija ili oštećena bubrežna funkcija (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primjenom pojedinačnih ljekova koji utiču na RAAS (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Litijum

Reverzibilan porast serumske koncentracije i toksičnosti litijuma je prijavljen tokom istovremene terapije sa ACE inhibitorima. Istovremena primjena tiazidnih diuretika može da poveća rizik od toksičnosti litijuma i pojačati već povećanu toksičnost litijuma sa ACE inhibitorima. Stoga se ne preporučuje primjena fosinopril natrijuma sa litijumom, ali ukoliko je neophodna, treba redovno pratiti nivo litijuma u serumu (vidjeti dio 4.4).

Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL), uključujući acetilsalicilnu kiselinu ≥3g/dan

Hronična primjena NSAIL može umanjiti antihipertenzivni efekat ACE inhibitora. NSAIL i ACE inhibitori pokazuju aditivni efekat na porast serumskog kalijuma i mogu dovesti do pogoršanja bubrežne funkcije. Ovi efekti su obično reverzibilni. Rijetko se može javiti akutna insuficijencija bubrega, osim kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom, kao što su starije ili dehidrirane osobe. Stoga je pri primjeni fosinoprila i NSAIL potrebno redovno kontrolisati funkciju bubrega.

Ostali antihipertenzivni ljekovi

Kombinacijom s ostalim antihipertenzivnim ljekovima, poput beta-blokatora, metildope, antagonista kalcijuma i diuretika, može se povećati antihipertenzivni efekat. Istovremena primjena s gliceril trinitratom i drugim nitratima ili ostalim vazodilatatorima, može dodatno sniziti krvni pritisak.

Triciklički antidepresivi / antipsihotici /anestetici

Istovremena primjena određenih anestetika (vidjeti dio 4.4), tricikličkih antidepresiva i antipsihotika zajedno sa ACE inhibitorima može dovesti do dodatnog snižavanja krvnog pritiska.

Simpatomimetici

Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora. Preporučene su redovne provjere krvnog pritiska.

Antidijabetici

Epidemiološke studije ukazuju na to da istovremena primjena ACE inhibitora i antidijabetika (insulini, oralni hipoglikemici) može dovesti do povećanog efekta na snižavanje nivoa glukoze, sa rizikom hipoglikemije. Vjerovatnoća pojave ovog fenomena veća je tokom prvih nedjelja kombinovanog liječenja i kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom.

Acetilsalicilna kiselina, trombolitici, beta-blokatori, nitrati

Fosinopril natrijum može se upotrebljavati istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom (u kardiološkim

dozama), tromboliticima, beta-blokatorima i/ili nitratima.

Imunosupresivi, citostatici, sistemski kortikosteroidi ili prokainamid, alopurinol

Kombinaciju fosinopril natrijuma sa imunosupresivnim ljekovima i/ili ljekovima koji mogu uzrokovati

leukopeniju treba izbjegavati.

Alkohol

Alkohol pojačava hipotenzivni efekat fosinopril natrijuma.

Antacidi

Antacidi (npr. aluminijum hidroksid, magnezijum hidroksid, simetikon) mogu poremetiti resorpciju

fosinopril natrijuma te je stoga potrebno ove ljekove davati s razmakom od najmanje dva sata.

Ostali ljekovi

Bioraspoloživost nevezanog fosinoprila ostaje nepromijenjena usljed istovremene primjene acetilsalicilne kiseline, hlortalidona, cimetidina, digoksina, metoklopramida, nifedipina, propranolola,

propantelina ili varfarina.

Interakcije sa laboratorijskim testovima

Fosinopril natrijum može da izazove pojavu lažno niskih vrijednosti koncentracija digoksina u serumu ukoliko se koriste testovi sa metodom apsorpcije na aktivnom uglju. Umjesto toga mogu se koristiti drugi testovi na bazi antitijela.

Preporučuje se prekid terapije fosinopril natrijumom nekoliko dana prije izvođenja testova funkcije paratireoidnih žljezda jer fosinopril može uticati na metabolizam kalcijuma.

Hidrohlortiazid

Alkohol, barbiturati i opioidni analgetici

Potenciraju dejstvo tiazidnih diuretika i mogu uzrokovati ortostatsku hipotenziju.

Amfotericin B (parenteralno), karbenoksolon, kortikosteroidi, kortikotropin (ACTH) ili stimulišući laksativi

Hidrohlortiazid može pojačati poremećaj ravnoteže elektrolita, posebno hipokalijemiju.

Antidijabetici (oralni i insulin)

Tiazidi mogu da povećaju koncentraciju glukoze u krvi tako da je ponekad potrebno prilagođavanje doze antidijabetika.

Ljekovi koji snižavaju nivo šećera u krvi (oralni ljekovi i insulin)

Može biti potrebno prilagođavanje doze (dio 4.4)

Kalcijumove soli i vitamin D

U slučaju istovremene primjene sa tiazidnim diureticima, može doći do povećanja nivoa kalcijuma u serumu koji su posljedica smanjenog izlučivanja. Ukoliko je potrebna primjena kalcijuma, preporučuje se praćenje vrijednosti kalcijuma u serumu i adekvatno prilagođavanje doze.

Ostali diuretici i antihipertenzivi

Tiazidna komponenta lijeka Monopril Plus može pojačati dejstvo drugih antihipertenzivnih ljekova, naročito onih koji blokiraju periferne ganglije i adrenergičke receptore. Hidrohlortiazid može uzrokovati interakcije sa diazoksidom. Treba pratiti koncentraciju glukoze u krvi, koncentraciju mokraćne kiseline u serumu i krvni pritisak.

Glikozidi digitalisa

Povećani rizik trovanja digitalisom usljed tiazidima uzrokovane hipokalijemije.

Holestiramin i holestipol

Primjena ovih lijekova može da odloži ili smanji resorpciju hidrohlortiazida. Zato sulfonamidne diuretike treba uzimati bar 1 čas prije ili 4-6 časova poslije ovih ljekova.

Vazopresorni amini (npr. adrenalin)

Moguće je smanjenje reakcije na vazopresore, ali ne u mjeri koja bi a priori predstavljala prepreku njihovoj primjeni.

Citostatici (npr. ciklofosfamid, fluorouracil, metotreksat)

Povećan toksični efekat na kostnu srž (posebno granulocitopenija), usled smanjenog izlučivanja ovih citotoksičnih supstanci bubrezima, koje uzrokuje hidrohlortiazid.

Ljekovi protiv gihta (npr. alopurinol, renzbromaron)

Potrebno je prilagođavanje doze ljekova protiv gihta, jer hidrohlortiazid može povećati nivo mokraćne kiseline u krvi.

Ljekovi povezani sa torsade de pointes

Zbog rizika od hipokalijemije potreban je oprez kada se hidrohlortiazid istovremeno daje sa ljekovima koji su povezani sa torsade de pointes, npr. nekim antiaritmicima, nekim antipsihoticima i ostalim ljekovima za koje je poznato da mogu indukovati torsade de pointes.

Karbamazepin

Istovremena primjena karbamazepina i hidrohlortiazida povezana je sa rizikom od simptomatske hiponatrijemije. Za vrijeme istovremene primjene potreban je nadzor elektrolita. Ako je moguće, potrebna je primjena drugih vrsta diuretika.

Nepolarizujuće relaksacije skeletnih mišića

Tiazidi mogu pojačati dejstvo tubokurarina.

Klinička hemija

Hidrohlortiazid može dovesti do dijagnostičke interferencije sa bentiromidnim testom. Tiazidi mogu smanjiti nivo serumskog PBI (Protein Bond Iodine, jod vezan za proteine) bez znakova poremećaja rada štitaste žlijezde.

Trudnoća

Fosinopril

00Primjena ACE inibitora se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće (vidjeti dio 4.4). Primjena ACE inhibitora je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).Primjena ACE inibitora se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće (vidjeti dio 4.4). Primjena ACE inhibitora je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Epidemiološki dokazi koji se odnose na rizik od pojave teratogenosti nakon izlaganja dejstvu ACE inhibitora, tokom prvog trimestra trudnoće, ne dopuštaju konačni zaključak. Međutim, ne može se isključiti mali porast rizika. Ako se nastavak liječenja ACE inhibitorima ne smatra neophodnom, pacijentkinjama koje planiraju trudnoću treba promijeniti postojeću terapiju drugim antihipertenzivom koji ima dokazan bezbjednosni profil u trudnoći. Kada se trudnoća ustanovi, terapiju ACE inibitorima treba odmah prekinuti i po potrebi uvesti alternativnu terapiju.

Poznato je da izlaganje ACE inhibitorima tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće može izazvati fetotoksičnost kod ljudi (smanjenu funkciju bubrega, oligohidramnion, zastoj u osifikaciji lobanje) i neonatalnu toksičnost (bubrežnu insuficijenciju, hipotenziju, hiperkalijemiju) (vidjeti dio 5.3). Ukoliko dođe do izlaganja ACE inhibitorima od drugog trimestra trudnoće nadalje, preporučuje se ultrazvučna provjera funkcije bubrega i lobanje. Novorođenčad, čije majke su uzimale ACE inibitore, treba pažljivo pratiti kako bi se uočili znaci moguće hipotenzije (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Hidrohlortiazid

Iskustvo povezano sa primjenom hidrohlortiazida tokom trudnoće je ograničeno, posebno tokom prvog trimestra trudnoće. Studije na životinjama nisu dovoljne. Hidrohlortiazid prolazi kroz placentu. Na osnovu farmakološkog mehanizma dejstva hidrohlortiazida, njegova primjena tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće može ugroziti feto-placentalnu perfuziju i može dovesti do fetalnih i neonatalnih efekata kao što su: ikterus (žutica), poremećaj ravnoteže elektrolita i trombocitopenija.

Hidrohlortiazid se ne smije primjenjivati kod gestacionog edema, gestacione hipertenzije ili preeklampsije zbog rizika od smanjenja volumena plazme i placentalne hipoperfuzije, bez korisnog dejstva na tok oboljenja.

Hidrohlortiazid ne smije se primjenjivati za liječenje esencijalne hipertenzije kod trudnih žena, osim u rijetkim situacijama kada se ne može primijeniti ni jedna druga terapija.

Dojenje

Fosinopril

Fosinopril se izlučuje u majčino mlijeko. Zbog vrlo malo informacija o primjeni fosinoprila tokom dojenja, uzimanje fosinoprila tokom dojenja nije preporučljivo. Prednost ima druga antihipertenzivna terapija sa boljim bezbjednosnim profilom, posebno kod novorođenčadi ili prijevremeno rođenih beba.

Hidrohlortiazid

Hidrohlortiazid se u maloj količini izlučuje u majčino mlijeko. Tiazidi u visokim dozama izazivaju intenzivnu diurezu i supresiju laktacije. Primjena lijeka Monopril Plus tokom dojenja se ne preporučuje posebno kod novorođenčadi ili prijevremeno rođenih beba.

Iako se ne očekuje direktan uticaj fosinopril natrijuma, neželjena dejstva poput hipotenzije, malaksalosti i vrtoglavice mogu ometati upravljanje vozilima ili mašinama.

Navedeno posebno može biti slučaj u početku liječenja, kod povećanja doze, zamjenom drugih ljekova te u slučaju istovremenog uzimanja alkohola, u zavisnosti od osjetljivosti osobe.

Sljedeća neželjena dejstva opisana su tokom liječenja fosinopril natrijumom i drugim ACE inhibitorima ili hidrohlortiazidom:

Neželjene reakcije su klasifikovane po učestalosti na sljedeći način:

Veoma često ≥1/10

Često ≥1/100, <1/10

Povremeno ≥1/1.000, <1/100

Rijetko ≥1/10.000, <1/1000

Veoma rijetko <1/10.000

Nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu postojećih podataka)

*Opisan je kompleks simptoma koji uključuje jedno ili više od navedenog: mogu se javiti groznica, vaskulitis, mialgija, artralgija/artritis, pozitivna antinuklearna antitijela (ANA), povećana sedimentacija eritrocita (SE), eozinofilija i leukocitoza, osip, fotosenzitivnost ili drugi dermatološki simptomi.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Nemelanomski karcinom kože: Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških ispitivanja, između hidrohlorotiazida i NMSC-a primijećena je povezanost zavisna od kumulativne doze (vidjeti takođe djelove 4.4 i 5.1).

Starije osobe

U kliničkim studijama koje su sprovedene sa fosinopril natrijumom/hidrohlorotiazidom incidenca neželjenih reakcija nije se razlikovala između starijih (iznad 65 godina starosti) i mlađih pacijenata.

Hipotenzija ili sinkopa su bile posljedica prekida terapije kod 0,3% pacijenata.

Kompleksni simptomi kašlja, bronhospazma i eozinofilije su uočeni kod dva pacijenta koji su uzimali

fosinopril.

Pedijatrijska populacija

Podaci o bezbjednosti primjene fosinoprila u pedijatrijskoj populaciji još uvijek su ograničeni, budući da su procijenjeni samo u kratkoročnoj izloženosti. U randomizovanom kliničkom ispitivanju od 253 djece i adolescenata uzrasta od 6 do 16 godina, u dvostruko slijepoj fazi ispitivanja u trajanju od 4 nedjelje, dogodili su se sljedeći neželjeni događaji: glavobolja (13,9%), hipotenzija (4,8%), kašalj (3,6%) i hiperkalijemija (3,6%), povišene vrijednosti serumskog kreatinina (9,2%), povišene vrijednosti serumske kreatinin kinaze (2,9%). Za razliku od odraslih, u ovom ispitivanju prijavljene su ove povišene vrijednosti kreatinin kinaze (iako su prolazne i bez kliničkih simptoma). Dugoročni efekat fosinoprila na rast, pubertet i opšti razvoj nije bio ispitivan.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Simptomi

Simptomi povezani sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu uključivati hipotenziju, cirkulatorni šok, poremećaje elektrolita, insuficijenciju bubrega, hiperventilaciju, tahikardiju, palpitacije, bradikardiju, malaksalost, anksioznost i kašalj.

Liječenje

Nema specifičnih dostupnih informacija o liječenju predoziranja fosinopril natrijumom/hidrohlortiazidom; liječenje treba da bude simptomatsko i suportivno. Primjenu lijeka treba odmah prekinuti, a pacijenta treba držati pod strogim medicinskim nadzorom. Mjere koje se preporučuju uključuju izazivanje povraćanja i/ili ispiranja želuca, dok pojavu dehidratacije, poremećaja ravnoteže elektrolita i hipotenzije, treba tretirati na uobičajeni način. Fosinoprilat se vrlo slabo uklanja iz tijela hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji deluju na renin-angiotenzinski sistem; ACE inhibitori i diuretici

ATC kod: C09BA09

Lijek Monopril Plus je fiksna dozna kombinacija ACE inhibitora (fosinopril natrijum) i diuretika (hidrohlortiazid).

Fosinopril natrijum

Mehanizam dejstva

Fosinopril natrijum je estarski prolijek iz grupe dugodjelujućih ACE inhibitora, fosinoprilata. Nakon oralne primjene, fosinopril se brzo i u potpunosti metaboliše u aktivni fosinoprilat. Fosinopril natrijum sadrži fosfinatnu grupu koja ima sposobnost specifičnog vezivanja na aktivno mjesto peptidil dipeptidaza angiotenzin konvertujućeg enzima, čime se sprečava konvertovanje dekapeptida angitenzina I u oktapeptid angiotenzin II. Rezultujuće smanjenje nivoa angiotenzina II dovodi do smanjenja vazokonstrikcije i smanjenja sekrecije aldosterona, što može dovesti do blagog porasta kalijuma u serumu i gubitka natrijuma i tečnosti. U većini slučajeva ne dolazi do promjene protoka krvi kroz bubrege ili brzine glomerularne filtracije. ACE inhibicija takođe smanjuje metabolisanje bradikinina, potentnog vazodilatatora, što doprinosi antihipertenzivnom terapijskom efektu. Fosinopril natrijum ima terapijsko dejstvo kod hipertenzivnih pacijenata sa niskim nivoom renina.

Farmakodinamsko dejstvo

Primjena fosinopril natrijuma kod pacijenta sa hipertenzijom dovodi do smanjenja krvnog pritiska i u ležećem i u stojećem položaju, bez značajnog porasta srčane frekvence.

Fosinopril natrijum kod hipertenzije smanjuje krvni pritisak već sat vremena nakon primjene, a maksimalni efekat se postiže nakon 3-6 sati. Antihipertenzivni efekat u uobičajenoj dnevnoj dozi traje 24 sata. Kod nekih pacijenata koji uzimaju niže doze efekat može biti smanjen pri kraju intervala doziranja. Ortostatski efekat i tahikardija su rijetki, ali se mogu javiti kod pacijenata sa nedostatkom soli ili hipovolemijom (vidjeti dio 4.4). Kod nekih pacijenata, za postizanje optimalnih vrijednosti krvnog pritiska može biti potrebno 3-4 nedjelje primjene terapije. Fosinopril natrijum i tiazidni diuretici imaju aditivne efekte.

Dvije velike, randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivale su upotrebu kombinacije ACE inhibitora sa blokatorom receptora angiotenzina II.

ONTARGET je bila studija sprovedena kod pacijenata sa anamnezom kardiovaskularne ili cerebrovaskularne bolesti, ili dijabetes mellitus-om tipa 2 sa dokazanim oštećenjem ciljnih organa. VA NEPHRON-D je bila studija sprovedena kod pacijenata sa dijabetes mellitus-om tip 2 i dijabetičkom nefropatijom.

Ove studije su pokazale da nema značajano korisnog dejstva na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i mortalitet, dok je uočen povećani rizik od hiperkalijemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamska svojstva, ovi nalazi su relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II.

Zbog toga se ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II ne smiju koristiti istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bila studija dizajnirana za testiranje koristi od dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili blokatorom receptora angiotenzina II kod pacijenata sa dijabetes mellitus-om tip 2 i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili obje bolesti zajedno. Studija je prijevremeno prekinuta zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su numerički učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u grupi koja je primala placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji od značaja (hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) češće su prijavljivani u grupi koja je primala aliskiren, nego u grupi koja je primala placebo.

Pedijatrijska populacija

Smanjenje krvnog pritiska sa niskom (0,1 mg/kg), srednjom (0,3 mg/kg) i visokom (0,6 mg/kg) dozom fosinoprila jednom dnevno provjerena je u randomizovanoj dvostruko slijepoj kliničkoj studiji sa 253 djece i adolescenata (uzrasta od 6 do 16 godina) sa hipertenzijom ili visokim vrijednostima normalnog krvnog pritiska. Na kraju 4 nedjelje terapije, prosječno smanjenje sistolnog krvnog pritiska od početne vrijednosti bilo je slično za djecu liječenu sa niskim, srednjim ili visokim dozama fosinoprila. Za te tri doze nije se mogla utvrditi povezanost doza-odgovor. Optimalno doziranje nije se moglo odrediti za djecu kod svih uzrasnih grupa. Odgovarajuća jačina doze nije dostupna za djecu tjelesne mase manje od 50 kg.

Hidrohlortiazid

Hidrohlortiazid je benzotiadiazin. Tiazidi djeluju direktno na bubrege, tako što povećavaju izlučivanje natrijum hlorida i vezane vode.

Glavno klinički relevantno mjesto djelovanja jeste početak distalnih tubula. Ovdje inhibiraju elektroneutralni Na-Cl kotransport na luminalnoj strani ćelijske membrane. Povećava se izlučivanje kalijuma i magnezijuma, dok je izlučivanje kalcijuma smanjeno. Hidrohlortiazid uzrokuje i blago izlučivanje bikarbonata, dok izlučivanje hlorida nadmašuje izlučivanje natrijuma. Za vrijeme liječenja

hidrohlortiazidom može se razviti metabolička acidoza.

Kao i druge organske kiseline, hidrohlortiazid se aktivno izlučuje u proksimalnim tubulima. Diuretski

efekat ne mijenja se kod metaboličke acidoze ili metaboličke alkaloze.

Promjena ravnoteže natrijuma, smanjenje vanćelijske vode i volumena plazme, promjena rezistencije bubrežne vaskulature i smanjena osjetljivost na noradrenalin i angiotenzin II ubrajaju se u moguće mehanizme antihipertenzivnog efekta hidrohlortiazida.

Izlučivanje elektrolita i vode pod uticajem hidrohlortiazida započinje nakon 2 sata, postiže maksimalni efekat nakon 3–6 sati, a održava se tokom 6–12 sati. Prvi antihipertenzivni efekat nastupa nakon 3–4 dana, a može potrajati i do nedjelju dana nakon prekida liječenja.

Nemelanomski karcinom kože

Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlortiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) primijećena je povezanost zavisna od kumulativne doze. Jedna studija uključila je populaciju koja se sastojala od 71 533 slučaja karcinoma bazalnih ćelija (BCC) i 8 629 slučajeva karcinoma skvamoznih ćelija (SCC), uparenih sa 1 430 833, odnosno 172 462 kontrola u populaciji. Velika upotreba hidrohlortiazida (≥50 000 mg kumulativno) bila je povezana sa prilagođenim OR od 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) za BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) za SCC. Primijećena je jasna povezanost odgovora i kumulativne doze i za BCC i za SCC. Druga studija pokazala je moguću povezanost između karcinoma usana (SCC) i izlaganja hidrohlorotiazidu: 633 slučaja karcinoma usana upareno je sa 63 067 kontrola u populaciji, primjenom strategije uzorkovanja iz rizične grupe (eng. risk-set sampling). Pokazana je povezanost odgovora i kumulativne doze sa prilagođenim OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) sa povećanjem na OR 3,9 (3,0-4,9) za veliku upotrebu hidrohlortiazida (~25 000 mg) i na OR 7,7 (5,7-10,5) za najvišu kumulativnu dozu (~100 000 mg) (takođe vidjeti dio 4.4).

Fosinopril natrijum/hidrohlortiazid

Do sada nisu sprovedena ispitivanja kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta tokom primjene lijeka Monopril Plus (fiksne kombinacije fosinoprila i hidrohlortiazida). U epidemiološkim studijama je pokazano da su kardiovaskularni morbiditet i mortalitet smanjeni za vrijeme dugoročne primjene hidrohlortiazida. Lijek Monopril Plus posjeduje antihipertenzivni i diuretski efekat. Fosinopril i hidrohlortiazid mogu se kod liječenja hipertenzije upotrebljavati samostalno ili u kombinaciji.

U kliničkim studijama su fosinopril i hidrohlortiazid pokazali sinergistički antihipertenzivni efekat.

Maksimalno sniženje krvnog pritiska postignuto je 2 do 6 sati nakon davanja kombinacije, pri čemu je

antihipertenzivni efekat trajao više od 24 sata.

Fosinopril može smanjiti gubitak kalijuma povezan sa primjenom hidrohlortiazida.

Istovremena primjena fosinopril natrijuma i hidrohlortiazida ima mali ili nema nikakav efekat na farmakokinetičke parametre pojedinačnih supstanci.

Fosinopril natrijum

Resorpcija

Resorpcija oralno primjenjenog fosinoprila iznosi približno 30-40%. Prisustvo hrane u gastrointestinalnom traktu ne utiče na ukupnu količinu resorbovanog fosinoprila, mada može biti smanjena brzina resorpcije.

Nezavisno od primjenjene doze, maksimalna koncentracija (Cmax) se postiže za približno 3 sata, što odgovara maksimalnoj inhibiciji vazopresora, angiotenzina I koja se javlja 3 do 6 sati nakon primjene.

Nakon primjene ponovljenih doza ili pojedinačne doze, farmakokinetički parametri ( Cmax i PIK) su direktno proporcionalni primijenjenoj dozi fosinoprila.

Distribucija

Fosinoprilat se u visokom stepenu vezuje za proteine (>95%), ima relativno mali volumen distribucije i zanemarljivo se vezuje za ćelijske komponente u krvi.

Biotransformacija

U gastrointestinalnoj sluznici i u jetri dolazi do brze i potpune hidrolize u aktivni fosinoprilat. Jedan sat nakon oralne primjene fosinoprila, manje od 1% fosinoprila u plazmi ostaje nepromijenjeno; 75% je prisutno kao aktivni fosinoprilat, 15-20% kao neaktivan glukuronid fosinoprilata i ostatak (približno 5%) kao aktivni 4-hidroksi metabolit fosinoprilata.

Eliminacija

Nakon intravenske primjene fosinopril se izlučuje i putem jetre i putem bubrega. Kod pacijenata sa hipertenzijom, sa normalnom funkcijom jetre i bubrega, koji su primili ponovljene doze fosinoprila, efektivno poluvrijeme eliminacije (T1/2) fosinoprilata iznosilo je 11,5 sati. Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom efektivno poluvrijeme eliminacije (T1/2) iznosilo je 14 sati. Nakon oralne primjene fosinopril natrijuma, otprilike se pola resorbovane doze izlučuje u urinu a ostatak putem fecesa.

Fosinopril se slabo uklanja dijalizom.

Posebne populacije pacijenta

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 80 ml/min/l ,73m2), ukupan klirens fosinoprilata je približno 50% manji nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, pri čemu nema značajnog uticaja na resorpciju, bioraspoloživost i vezivanje za proteine plazme. Ukupni klirens fosinoprilata se ne razlikuje značajno između pacijenata sa različitim stepenom oštećenja funkcije bubrega, s obzirom na to da se smanjena ekskrecija putem bubrega nadoknađuje pojačanom hepatobilijarnom eliminacijom. Blago povećanje plazma PIK-a (manje od dvostrukog povećanja od normalnih vrijednosti) je primijećeno kod pacijenata sa različitim stepenom oštećenja funkcije bubrega, ukjučujući i terminalno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 10 ml/min/1,73m2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata sa insuficijencijom jetre (prouzrokovanom alkoholizmom ili bilijamom cirozom), stepen hidrolize fosinoprila nije značajno smanjen, mada brzina hidrolize može biti smanjena. Ukupan klirens fosinoprilata je približno 50% manji nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre. Kod ove grupe pacijenata postoje dokazi o smanjenom hepatičkom klirensu fosinoprilata sa kompenzatornim porastom izlučivanja putem bubrega (vidjeti dio 4.2).

Starije osobe

U poređenju starijih pacijenata (65-74 godine) sa klinički normalnom jetrenom i bubrežnom funkcijom i mlađih ljudi (20-35 godina), farmakokinetička svojstva fosinoprilata nisu se znatno razlikovala.

Pedijatrijska populacija

Ograničeni su podaci kod djece i adolescenata dobijeni u farmakokinetičkom ispitivanju jednokratne doze kod 19 pacijenata (uzrasta od 6 do 16 godina) koji su jednokratno primili 0,3 mg/kg rastvora fosinoprila. Dodatno je potrebno pokazati jesu li PIK i Cmax vrijednosti za fosinoprilat (aktivni oblik fosinoprila) kod djece i adolescenata starosti od 6 do 16 godina uporedive sa onima kod odraslih osoba

koje su primale 20 mg fosinoprila u obliku rastvora. Poluvrijeme eliminacije fosinoprilata je bilo 11-

13 sati te slično u svim uzrasnim grupama.

Hidrohlortiazid

Bioraspoloživost

Otprilike se 80% hidrohlortiazida nakon oralne primjene resorbuje iz gastrointestinalnog trakta. Sistemska bioraspoloživost iznosti 71 ± 15%.

Distribucija

Vezivanje hidrolortiazida za proteine plazme iznosi 65%; relativni volumen distribucije iznosi 0,5-1,1 l/kg. Poluživot hidrohlortiazida je između 5 do 15 časova.

Metabolizam i izlučivanje

Hidrohlortiazid se kod zdravih ljudi eliminiše u više od 95% putem bubrega u neizmjenjenom obliku.

Poluvrijeme eliminacije

Poluvrijeme eliminacije kod normalne funkcije bubrega iznosi 2,5 sati. Maksimalna vrijednost u plazmi obično se postiže nakon 2-5 sati. Povećana je u slučaju oštećene funkcije bubrega i iznosi otprilike 20 sati kod pacijenata sa terminalnom bubrežnom insuficijencijom.

Diuretski efekat se javlja unutar 1-2 sata. Trajanje diuretskog efekta iznosi 10-12 sati, zavisno od doze, dok se antihipertenzivni efekat održava do 24 sata.

Pretklinički podaci koji su dobijeni iz konvencionalnih studija iz oblasti farmakološke bezbjednosti, toksičnosti usljed ponovljene doze, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala, ne ukazuju na povećanje rizika od ovih pojava kod ljudi.

Ispitivanja genotoksičnosti i kancerogenosti nisu sprovedena za kombinaciju fosinopril/hidrohlortiazid.

Studije reproduktivne toksičnosti ne ukazuju na negativne efekte fosinoprila na plodnost i reproduktivnu sposobnost pacova, niti na teratogenost. Dokazano je da ACE inhibitori kao klasa, ukoliko se daju tokom drugog i trećeg trimestra, dovode do neželjenih efekata u kasnom fetalnom razvoju, što dovodi do morbiditeta fetusa i kongenitalnih poremećaja, koji se najčešće javljaju na lobanji. Prijavljeni su i fetotoksičnost, retardacija intrauterinog rasta i otvoreni duktus arteriosus. Pretpostavlja se da su ovi poremećaji u razvoju dijelom izazvani direktnim uticajem ACE inhibitora na renin-angiotenzin sistem fetusa, a dijelom ishemijom koja nastaje usljed hipotenzije kod majke i smanjene feto-placentarne cirkulacije i snabdijevanja fetusa kiseonikom i hranljivim materijama (vidjeti dio 4.6). U studiji u kojoj je fosinopril davan ženkama pacova prije parenja i tokom trudnoće, došlo je do povećane učestalosti smrti mladunaca za vrijeme dojenja. Dokazano je da lijek prolazi kroz placentu i izlučuje se u majčinom mlijeku.

laktoza, monohidrat

skrob, preželatinizirani

kroskarmeloza natrijum

glicerol dibehenat

laktoza, monohidrat (Tablettoza 80)

boja PB-23601 (u čiji sastav ulazi: titan dioksid (E 171); laktoza, monohidrat; gvožđe (III) oksid, crveni (E 172); gvožđe (III) oksid, žuti (E 172)).

Nije primjenjivo.

3 godine

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Unutrašnje pakovanje lijeka je Alu-Alu blister (OPA/Al/PVC/Al) blister koji sadrži 14 tableta.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 2 blistera (ukupno 28 tableta) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Monopril Plus sadrži dvije aktivne supstance: fosinopril natrijum i hidrohlortiazid.

Fosinopril natrijum pripada grupi ljekova koji se nazivaju inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitori). Fosinopril natrijum djeluje tako što smanjuje vrijednost određenih supstanci koje djeluju na krvne sudove uzrokujući njihovu kontrakciju i zadržavanje soli i vode u Vašem tijelu.

Hidrohlortiazid pripada grupi ljekova koji se nazivaju tiazidni diuretici. Hidrohlortiazid povećava volumen urina koji izlučujete, a ima i efekat smanjenja krvnog pritiska. Diuretici pomažu tijelu da se oslobodi viška tečnosti i koriste se kod pacijenata sa povišenim krvnim pritiskom. Budući da izbacuju tečnost, diuretici se ponekad nazivaju i „tabletama za vodu“.

Lijek Monopril Plus se koristi za snižavanje visokog krvnog pritiska (hipertenzije), u slučajevima kada se procijeni da liječenje samo fosinopril natrijumom nije dovoljno.

Lijek Monopril Plus takođe može zamijeniti kombinaciju obje aktivne supstance (20 mg fosinoprila i 12,5 mg hidrohlortiazida) koje se daju u istom odnosu kao dva odvojena lijeka.

Lijek Monopril Plus ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na fosinopril natrijum, druge ACE inhibitore, tiazide, sulfonamide ili bilo koju od pomoćnih supstanci lijeka (vidjeti dio 6),
• ukoliko ste prije imali tegobe oticanja nogu, ruku, lica, sluznica ili jezika i/ili grla (angioedem), povezane sa uzimanjem ACE inhibitora ili iz nekih drugih nepoznatih razloga ili ako je neko u Vašoj porodici imao angioedem (ovo stanje može biti nasljedno),
• ukoliko imate ozbiljnih problema sa bubrezima,
• ukoliko imate ozbiljnih problema sa jetrom,
• ukoliko ste trudni 3 ili više mjeseci (takođe je bolje izbjegavati primjenu lijeka Monopril Plus i tokom perioda rane trudnoće – pogledajte dio „Trudnoća i dojenje“)
• ukoliko imate šećernu bolest ili oštećenu funkciju bubrega i uzimate aliskiren – lijek za snižavanje krvnog pritiska
• ukoliko ste uzimali ili trenutno uzimate sakubitril/valsartan, lijek koji se koristi za liječenje jedne vrste dugotrajne (hronične) srčane slabosti kod odraslih osoba, jer je povećan rizik od nastanka angioedema (naglo oticanje potkožnog tkiva u području kao što je vrat).

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što uzmete lijek Monopril Plus:

• ako imate oslabljenu funkciju bubrega, suženje krvnih sudova koji vode u bubrege, ili bolest jetre; Vaš ljekar može tražiti češće kontrole i promijeniti dozu Vaših ljekova.
• ako primate hemodijalizu. Obavijestite Vašeg ljekara kako bi se koristila tehnika koja ne uzrokuje reakciju preosjetljivosti;
• ako ste dehidrirani usljed povraćanja ili dijareje, upotrebe diuretika, suplemenata kalijuma, ljekova koji štede kalijum, zamjena za so koje sadrže kalijum ili ukoliko ste na dijeti koja podrazumijeva smanjeni unos soli;
• ako primate terapiju za suzbijanje reakcije na ubod pčele ili ose (hiposenzibilizaciju) ili ste na takozvanoj LDL aferezi (uklanjanje određenih masnoća iz krvi);
• ako patite od dijabetesa (šećerne bolesti). Možda ćete morati da provjeravate šećer u krvi češće tokom prvog mjeseca terapije. Videti dio „Primjena drugih ljekova“;
• ako ste imali rak kože ili ako Vam se pojavi neočekivana lezija (promjena) na koži tokom liječenja. Liječenje hidrohlortiazidom, naročito dugotrajna primjena uz visoke doze, može da poveća rizik od nekih vrsta raka kože ili usana (nemelanomski karcinom kože). Zaštitite svoju kožu od izlaganja suncu i UV zracima za vrijeme uzimanja lijeka Monopril Plus;
• ako imate problema sa srcem (ako Vam je rečeno da je Vaše srce povećano, imate problema sa srčanim zaliscima ili imate suženje nekih krvnih sudova u srcu);
• ako imate poremećaj moždane cirkulacije;
• ako imate problema sa imunološkim sistemom zbog neke bolesti (npr. sklerodermija, lupus erythematosus) ili ljekova (npr. alopurinol, prokainamid, litijum, steroidi ili ljekovi protiv raka);
• ako ste nekada imali oticanje lica, usana, jezika i/ili grla (angioedem);
• ako bolujete od gihta;
• ako kašljete tokom uzimanja ovog lijeka;
• ako primijetite slabljenje vida ili osjetite bol u očima. Ovo mogu biti simptomi nakupljanja tečnosti u sloju oka u kome se nalaze krvni sudovi (efuzija horoidee) ili porasta očnog pritiska (glaukom), a mogu se javiti u roku od nekoliko sati do nedjelju dana od početka uzimanja lijeka Monopril Plus. Ukoliko se ne liječi, ovo stanje može dovesti do trajnog gubitka vida. Ukoliko ste ranije imali alergiju na ljekove koji sadrže penicilin ili sulfonamide, možete biti pod povećanim rizikom;
• ako uzimate bilo koji od sljedećih ljekova koji se koriste za snižavanje visokog krvnog pritiska:

- blokatore receptora za angiotenzin II (ARB) (nazivaju se i sartanima – npr. valsartan, telmisartan, irbesartan), naročito ukoliko imate probleme sa bubrezima povezane sa dijabetesom,

- aliskiren;

• ako uzimate bilo koji od sljedećih ljekova, rizik od nastanka angioedema je povećan (brzo oticanje potkožnog tkiva u područjima kao što je grlo):

- racekadotril, lijek koji se primjenjuje za liječenje proliva,

- ljekove koji se koriste za spriječavanje odbacivanja presađenih organa i za liječenje raka (npr. temsirolimus, sirolimus, everolimus i ostali ljekovi koji pripadaju grupi mTOR inhibitora),

- vildagliptin, lijek koji se koristi za liječenje šećerne bolesti;

• Ako ste ranije imali probleme sa disanjem ili plućima (uključujući upalu ili tečnost u plućima) nakon uzimanja hidrohlortiazida. Ako osjetite bilo kakav težak nedostatak vazduha ili otežano disanje nakon uzimanja lijeka Monopril Plus, odmah potražite medicinsku pomoć.

Vaš ljekar može povremeno provjeravati funkciju bubrega, krvni pritisak i nivo elektrolita (npr. kalijum) u krvi. Vidjeti dio „Lijek Monopril Plus ne smijete koristiti“.

Na početku liječenja i u slučaju da istovremeno uzimate druge ljekove za snižavanje krvnog pritiska, ovaj lijek može prouzrokovati simptome preniskog krvnog pritiska (malaksalost, nesvjestica). Ukoliko se ovi simptomi pojave, svakako obavijestite Vašeg ljekara. Češće kontrole mogu biti potrebne na početku liječenja i/ili tokom perioda prilagođavanja doze te ljekar može zatražiti određene testove za mjerenje nivoa kalijuma, natrijuma, magnezijuma, kreatinina i jetrenih enzima. Čak i ako se osjećate dobro, nemojte izbjegavati ove kontrole. Vaš će ljekar odrediti učestalost kontrolnih pregleda.

Morate obavijestiti Vašeg ljekara ukoliko ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću. Primjena lijeka Monopril Plus se ne preporučuje u periodu rane trudnoće, i ne smije se primjenjivati ukoliko ste trudni više od 3 mjeseca, s obzirom da ovaj lijek može izazvati ozbiljne poremećaje kod Vaše bebe (pogledajte dio „Trudnoća i dojenje“).

Prestanite sa primjenom lijeka Monopril Plus i odmah obavijestite ljekara ako Vam se jave sljedeći simptomi: otok lica, usana, jezika i/ili grla, teškoće pri gutanju, koprivnjača ili problemi sa disanjem (angioedem).

Obavijestite svog ljekara ili stomatologa da ste na terapiji lijekom Monopril Plus prije svakog hirurškog zahvata ili stomatološke intervencije, jer postoji rizik od značajnog pada krvnog pritiska tokom anestezije.

Lijek Monopril Plus može u rijetkim slučajevima uticati na bijele krvne ćelije, tako da Vaša otpornost na infekcije može biti oslabljena. Ukoliko dobijete infekciju sa simptomima kao što su visoka temperatura i ozbiljno pogoršanje opšteg stanja ili groznica sa simptomima lokalne infekcije kao što je bol u grlu/ bol u ustima ili se jave problemi sa mokrenjem, obratite se ljekaru što je prije moguće, tako da Vaša krv može biti testirana kako bi se isključio nedostatak bijelih krvnih ćelija (agranulocitoza). Važno je da u ovom slučaju obavijestite Vašeg ljekara o lijeku koji koristite.

Test protiv dopinga

Hidrohlortiazid koji se nalazi u ovom lijeku može dati pozitivan rezultat analize prilikom testa protiv

dopinga.

Rasa

Ovaj lijek je manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne rase, u poređenju sa ostalim pacijentima.

Djeca i adolescenti

Lijek Monopril Plus se ne preporučuje kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina, s obzirom da efikasnost i bezbjednost kod djece nije dokazana.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, do nedavno ste uzimali ili biste mogli uzimati bilo koje druge ljekove, uključujući i one koje ste nabavili bez recepta. Neki ljekovi mogu uticati na način na koji djeluje ovaj lijek ili ovaj lijek može uticati na druge ljekove.

Ljekar će Vam možda morati promijeniti dozu i/ili preduzeti druge mjere opreza. Kako bi Vam propisao odgovarajuću dozu lijeka, posebno je važno reći ljekaru ako uzimate neke od sljedećih ljekova. To se pogotovo primjenjuje ako takođe uzimate i:

• ljekove koji se najčešće primjenjuju kako bi se izbjeglo odbacivanje presađenih organa (sirolimus, everolimus i ostali ljekovi koji pripadaju grupi mTOR inhibitora). Vidjeti dio „Upozorenja i mjere opreza“;
• suplemente kalijuma (uključujući zamjenske soli kalijuma), diuretike koji štede kalijum (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren ili amilorid) i druge ljekove koji mogu da povećaju koncentraciju kalijuma u krvi (npr. trimetoprim i kotrimoksazol za liječenje infekcija izazvanih bakterijama; ciklosporin, imunosupresivni lijek koji se koristi za sprječavanje odbacivanja presađenih organa; heparin, lijek koji se koristi za razrjeđivanje krvi u cilju spriječavanja nastanka krvnih ugrušaka);
• druge ljekove koji snižavaju krvni pritisak, kao što su beta-blokatori, metildopa, kalcijumski antagonisti i diuretici;
• blokatore receptora za angiotenzin II (ARB) ili aliskiren (ljekovi za liječenje visokog krvnog pritiska);
• litijum (koristi se za liječenje manične depresije);
• ljekove protiv bolova i nesteroidne antiinflamatorne ljekove (NSAIL) (što uključuje acetilsalicilnu kiselinu u dozi > 3 g na dan);
• antidepresive (npr. amitriptilin), barbiturate (npr. fenobarbital), karbamazepin, jake ljekove protiv bolova (npr. morfin) i/ili sedative;
• ljekove poznate kao simpatomimetici, npr. salbutamol, efedrin ili neke ljekove za ublažavanje simptoma prehlade, kašlja i gripa;
• ljekove za liječenje šećerne bolesti (insulin ili ljekove za liječenje šećerne bolesti koji se uzimaju oralno);
• imunosupresive (npr. azatioprin), steroide ili ljekove za liječenje raka (npr. ciklofosfamid, fluorouracil ili metotreksat), prokainamid;
• amfotericin B (venska primjena), karbenoksolon, kortikotropin (ACTH), stimulišuće laksative;
• kortikosteroide (koji se primjenjuju u liječenju određenih stanja kao što su reumatizam, artritis, alergijska stanja, astma ili određeni poremećaji krvi);
• soli kalcijuma i vitamin D;
• digoksin i digitoksin (koji se primjenjuju za liječenje poremećaja srčanog ritma i slabosti srca);
• određene ljekove za smanjenje nivoa masti u krvi (npr. holestiramin ili holestipol);
• adrenalin (epinefrin);
• ljekove za liječenje gihta (alopurinol, renzbromaron);
• ljekove za koje je poznato da mogu izazvati torsade de pointes (brz i nekontrolisan rad srca): neki antiaritmici, neki antipsihotici i drugi;
• ljekove za mišićnu relaksaciju tip kurare (npr. tubokurarin);
• ljekove protiv lošeg varenja koji sadrže magnezijum ili aluminijum (antacidi). Između primjene tih ljekova i lijeka Monopril Plus potrebno je sačekati najmanje 2 sata.

Neki laboratorijski rezultati, poput vrijednosti digoksina (Kit RIA Digi-Tab), testova funkcije paratireoidnih žlijezda ili testa na jod vezan za proteine (Protein Bound Iodine, PBI) mogu biti promijenjeni, stoga je potreban oprez.

Uzimanje lijeka Monopril Plus sa hranom ili pićem

Lijek Monopril Plus se može uzimati sa ili bez hrane. Alkohol pojačava djelovanje ovog lijeka dodatnim sniženjem krvnog pritiska. Ukoliko pijete alkohol za vrijeme uzimanja ovog lijeka, može doći do malaksalosti/nesvjestice, umora ili slabosti, budući da lijek može previše sniziti Vaš krvni pritisak. Ishrana sa velikim sadržajem soli može umanjiti efekat ovog lijeka.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Morate obavijestiti Vašeg ljekara ukoliko ste trudni ili mislite da ste (ili da biste mogli ostati) trudni. Ljekar će Vam savjetovati da prekinete sa upotrebom ovog lijeka prije nego što ostanete u drugom stanju ili odmah nakon što saznate da ste trudni i savjetovaće Vam koji lijek uzimati umjesto ovog lijeka. Lijek Monopril Plus se ne preporučuje za primjenu tokom rane trudnoće i ne smije se koristiti nakon isteka trećeg mjeseca trudnoće, s obzirom da može izazvati ozbiljne poremećaje kod Vaše bebe ako se uzima nakon isteka trećeg mjeseca trudnoće.

Dojenje

Obavijestite Vašeg ljekara ako dojite ili planirate da dojite. Primjena lijeka Monopril Plus se ne preporučuje majkama koje doje i ljekar može za Vas izabrati drugu terapiju ako želite nastaviti sa dojenjem, pogotovo ako je Vaše dijete novorođenče ili ako je prijevremeno rođeno.

Uticaj lijeka Monopril Plus na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Neki pacijenti mogu iskusiti vrtoglavicu, malaksalost ili pad krvnog pritiska, što može uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. To može biti izraženije na početku terapije, u slučaju povećanja doze ili istovremenog uzimanja alkohola. Ukoliko Vam se javi malaksalost, zamor ili problemi sa vidom, nemojte voziti niti rukovati mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Monopril Plus

Monopril Plus sadrži laktozu

Ovaj lijek sadrži laktozu. Ukoliko Vam je ljekar rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se svom ljekaru prije primjene ovog lijeka.

Monopril Plus sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. zanemarljiive količine natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza je jedna tableta lijeka Monopril Plus jednom na dan.

Ovaj lijek treba uzeti sa dovoljnom količinom tečnosti (npr. uz čašu vode) približno u isto vrijeme svakog dana, a može se uzeti sa ili bez hrane.

Naviknite se da redovno uzimate lijek, najbolje ujutro, u isto vrijeme svakog dana. Liječenje se može nastaviti bez vremenskog ograničenja u skladu s njegovim efektom, što će odrediti ljekar. Ako smatrate da je efekat lijeka prejak ili preslab, posavjetujte se sa ljekarom ili farmaceutom. Nemojte uzimati manje ili više tableta od onog što Vam je propisao ljekar.

Primjena kod djece i adolescenata

Ne preporučuje se primjena ovog lijeka kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Ako ste uzeli više lijeka Monopril Plus nego što je trebalo

Ako ste uzeli više lijeka nego što ste trebali ili ako je dijete uzelo lijek slučajno, odmah se javite Vašem ljekaru, hitnoj slžbi najbliže bolnice i potražite savjet.

Predoziranje može uzrokovati simptome kao što su pad krvnog pritiska, malaksalost i nesvjesticu te insuficijenciju bubrega.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Monopril Plus

Nemojte uzimati dvostruku dozu kako biste nadoknadili propuštenu tabletu.

Ako prestanete da uzimate lijek Monopril Plus

Nemojte prestati uzimati ovaj lijek, osim prema savjetu ljekara. Ako prestanete uzimati ovaj lijek, doći će do porasta Vašeg krvnog pritiska.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka, obratite se ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Monopril Plus može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Obavijestite ljekara u najkraćem mogućem vremenu u slučaju pojave:

- malaksalosti/nesvjestice, zamora ili slabosti, posebno u stojećem položaju (simptomi niskog krvnog

pritiska),

- dugotrajnog suvog kašlja,

- infekcije sa simptomima poput povišene temperature ili teškim opštim stanjem ili povišene temperature praćene bolom u grlu ili problemima sa mokrenjem. Potrebni su testovi krvi kako bi se provjerilo moguće smanjenje bijelih krvnih ćelija (agranulocitoza),

- žute prebojenosti kože i beonjača (žutica), što može biti znak bolesti jetre.

Prekinite sa uzimanjem lijeka Monopril Plus i odmah potražite medicinsku pomoć:

- ako se javi otok lica, usana, jezika i/ili grla ili otok ruku i nogu, osip, svrab, nedostatak vazduha, otežano gutanje ili bilo koje ozbiljne kožne reakcije.

Ostala neželjena dejstva koja se mogu javiti:

Veoma često (mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata):

Visok nivo šećera u krvi, visok nivo šećera u urinu, prekomjerna koncentracija mokraćne kiseline u krvi, poremećaji elektrolita (snižena vrijednost kalijuma i natrijuma u krvi), povećane vrijednosti masnoća (holesterola i triglicerida) u krvi.

Često (mogu se javiti kod više od 1 na 100 pacijenata ali manje od 1 na 10 pacijenata):

infekcije gornjih disajnih puteva, malaksalost, glavobolja, osjećaj lupanja srca (palpitacije), ubrzani otkucaji srca (tahikardija), snižen krvni pritisak, pad krvnog pritiska pri ustajanju, kašalj, mučnina, povraćanje, dijareja, zatvor, zapaljenje gušterače, zapaljenska reakcija kože, bol u mišićima i kostima, bol u grudima (koja ne potiče od srca), slabost, umor, porast jetrenog enzima alkalne fosfataze, transaminaze i bilirubina, reverzibilni porast supstanci koje se uobičajeno izlučuju u urinu (kreatinin, urea, mokraćna kiselina).

Povremeno (mogu se javiti kod manje od 1 na 100 pacijenata):

prolazno smanjenje hemoglobina, smanjenje hematokrita, smanjen apetit ili gubitak apetita, giht, prolazni napad sličan moždanom udaru, trnci u koži (parestezije), izražena pospanost, kratkotrajni gubitak svijesti, poremećaji ukusa, nevoljno drhtanje, poremećaji spavanja, anoreksija, smetenost, depresija, poremećaji vida, žuto obojeno vidno polje (ksantopija), prolazno zamućenje vida, bol u uhu,

šum u ušima, vrtoglavica, angina pektoris, srčani ili moždani udar, zastoj srca, poremećaj srčanog ritma, sniženi (krvni) pritisak, šok, otežano disanje, prehlada, upala sinusa, respiratorni distres (upala pluća, nakupljanje vode u plućima), upala bronhija i velikih bronha, suva usta, flatulencija, žutica (intrahepatička holestatska žutica), koprivnjača, svrab, pretjerano znojenje, fotoosjetljivost, bolovi u mišićima, insuficijencija bubrega, povišene vrijednosti proteina u mokraći, zapaljenje bubrežnog intersticijuma, poremećaj seksualne funkcije, groznica, otok ruku i nogu (periferni edem), nagla smrt, bol u grudnom košu, porast tjelesne mase, porast uree u krvi, porast serumskog kreatinina, povišene vrijednosti kalijuma u krvi.

Rijetko (mogu se javiti kod manje od 1 na 1000 pacijenata):

Zapaljenje pljuvačnih žljezda (sijaloadenitis), prolazna anemija, promjene nekih krvnih ćelija (eozinofilija, leukopenija, limfadenopatija, neutropenija, trombocitopenija), aplastična anemija, hemolitička anemija, depresija kostne srži, nemir, poremećaji sna, poremećaji govora, poremećaj pamćenja, dezorijentacija, crvenilo, krvarenje, bolest perifernih krvnih sudova, grč bronha (bronhospazam), krvarenje iz nosa, upala grkljana, promuklost, upala pluća, povišen krvni pritisak u plućima, promjene u ustima (lezije), otok jezika, nadimanje trbuha, otežano gutanje, žutica, rastezanje trbuha, reakcije nalik kožnom lupusu eritematozusu, reaktivacija kožnog lupusa eritematozusa, anafilaktičke reakcije, toksična epidermalna nekroliza (rijetka i ponekad po život opasna reakcija na ljekove, usljed koje se velike površine gornjeg sloja kože odvajaju od dubljih slojeva kože te mogu takođe zahvatiti oči, usta, grlo i bronhe), artritis, grčenje mišića, poremećaji prostate, poremećaj bubrežne funkcije, slabost jednog ekstremiteta, blagi porast hemoglobina, smanjene vrijednosti natrijuma u krvi.

Veoma rijetko (mogu se javiti kod manje od 1 na 10000 pacijenata):

agranulocitoza, angioedem digestivnog sistema, zastoj prolaska crijevnog sadržaja, insuficijencija jetre, akutna insuficijencija bubrega, akutni respiratorni distres (znakovi uključuju težak nedostatak vazduha, groznicu, slabost i smjetenost).

Nepoznato (učestalost se ne može se procijeniti iz dostupnih podataka):

Rak kože i usana (nemelanomski rak kože), upala ždrijela, metabolički poremećaji (alkaloza i hipohloremijska alkaloza), poremećaj libida, smanjen osjećaj dodira, poremećaji krvnih sudova (nekrotizirajući vaskulitis), začepljenje sinusa, bolovi u trbuhu, smetnje pri varenju, upala sluznice želuca, upala sluznice jednjaka, poremećaj ukusa, Steven-Johnson sindrom, crveni/purpurni osip, bol u

zglobovima, bolno mokrenje, učestalo mokrenje, promjene vrijednosti elektrolita, mokraćne kiseline, glukoze, magnezijuma, holesterola, triglicerida i kalcijuma.

Oslabljen vid ili bol u očima zbog visokog pritiska (mogući znakovi nakupljanja tečnosti u sloju oka u

kojem su smješteni krvni sudovi (efuzija horoidee) ili akutnog glaukoma zatvorenog ugla).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Lijek čuvati na temperaturi do 25ºC.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Monopril Plus

• Aktivne supstance su fosinopril natrijum i hidrohlortiazid. Jedna tableta sadrži 20 mg fosinopril natrijuma i 12,5 mg hidrohlortiazida.
• Pomoćne supstance su laktoza, monohidrat; skrob preželatinizovan; kroskarmeloza natrijum; glicerol dibehenat; laktoza, monohidrat (Tablettoza 80); boja PB-23601 (u čiji sastav ulazi: titan dioksid (E 171); laktoza, monohidrat; gvožđe (III) oksid, crveni (E 172); gvožđe (III) oksid, žuti (E 172)).

Kako izgleda lijek Monopril Plus i sadržaj pakovanja

Okrugle, ravne, neobložene tablete svjetlonarandžaste boje, prečnika 9 mm, sa utisnutom oznakom "FH" na jednoj strani.

Unutrašnje pakovanje lijeka je Alu-Alu blister (OPA/Al/PVC/Al) blister koji sadrži 14 tableta.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera (ukupno 28 tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss d.o.o. Beograd, dio stranog društva u Podgorici,

Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

PharmaSwiss d.o.o., Batajnički drum 5a, 11080 Beograd, Srbija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/24/5160 – 4786 od 08.10.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Oktobar, 2024. godine