LYNPARZA 50mg kapsula, tvrda

Lijek Lynparza je indikovan kao monoterapija u terapiji održavanja kod odraslih pacijentkinja sa relapsirajućim, osjetljivim na platinu, BRCA-mutiranim (germinativnim i/ili somatskim) seroznim epitelijalnim karcinomom jajnika, jajovoda, ili primarno peritonealnim karcinomom, visokog stepena, koje su postigle odgovor (potpun ili djelimičan odgovor) na hemioterapiju zasnovanu na platini.

Liječenje lijekom Lynparza treba da započne i nadgleda ljekar sa iskustvom u primjeni ljekova protiv karcinoma.

Kod pacijenata mora biti potvrđena mutacija (germinativna ili tumorska) BRCA (breast cancer susceptibility) gena prije započinjanja liječenja lijekom Lynparza. BRCA status mutacije treba da odredi laboratorija sa iskustvom, pomoću validirane metode ispitivanja (vidjeti odjeljak 5.1).

Podaci o pacijentima sa somatskim BRCA-mutiranim tumorima su ograničeni (vidjeti odjeljak 5.1).

Genetsko savjetovanje za pacijente sa BRCA mutacijama treba da bude sprovedeno u skladu sa lokalnim propisima.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Lynparza iznosi 400 mg (osam kapsula) dva puta dnevno, što je ekvivalentno ukupnoj dnevnoj dozi od 800 mg.

Pacijenti treba da započnu liječenje lijekom Lynparza u roku od 8 nedjelja nakon uzimanja posljednje doze terapijskog režima koji sadrži platinu.

Preporučuje se da se liječenje nastavi sve do progresije osnovnog oboljenja. Nema podataka o ponovljenoj terapiji lijekom Lynparza nakon recidiva (vidjeti odjeljak 5.1).

Propuštena doza

Ukoliko pacijent propusti da uzme dozu lijeka Lynparza, treba da uzme narednu uobičajenu dozu u planirano vrijeme.

Prilagođavanje doze zbog neželjenih dejstava

Liječenje može biti prekinuto da bi se sanirala neželjena dejstva, kao što su mučnina, povraćanje, dijareja i anemija. Može se razmotriti smanjenje doze (vidjeti odjeljak 4.8).

Preporučuje se smanjenje doze na 200 mg dva puta dnevno (ekvivalentno ukupnoj dnevnoj dozi od 400 mg).

Ukoliko je potrebno dalje smanjenje ukupne doze, onda se može razmotriti smanjenje na 100 mg dva puta dnevno (ekvivalentno ukupnoj dnevnoj dozi od 200 mg).

Prilagođavanje doze zbog istovremene primjene sa inhibitorima CYP3A

Ne preporučuje se istovremena primjena snažnih i umjerenih inhibitora CYP3A, te je potrebno razmotriti primjenu zamjenskih ljekova. Ako je istovremena primjena snažnog ili umjerenog inhibitora CYP3A neophodna, preporučuje se smanjenje doze olapariba na 150 mg primijenjenih dva puta dnevno (ekvivalentno ukupnoj dnevnoj dozi od 300 mg) sa snažnim inhibitorom CYP3A, ili na 200 mg primijenjenih dva puta dnevno (ekvivalentno ukupnoj dnevnoj dozi od 400 mg) sa umjerenim inhibitorom CYP3A (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavanje početne doze. Klinički podaci kod pacijenata starih 75 i više godina su ograničeni.

Pacijenti sa insuficijencijom bubrega

Uticaj insuficijencije bubrega na izloženost lijeku Lynparza nije ispitivan. Lijek Lynparza može se primjenjivati kod pacijenata sa blagom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina > 50 mL/min).

Postoje ograničeni podaci kod pacijenata sa umjerenom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina < 50 ml/min) ili teškom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min), i bezbjednost i efikasnost nijesu utvrđene. Stoga, ne preporučuje se primjena lijeka Lynparza kod pacijenata sa ovim stepenom insuficijencije bubrega.

Lijek Lynparza može se primjenjivati kod pacijenata sa umjerenom ili teškom insuficijencijom bubrega samo ukoliko korist prevazilazi potencijalni rizik, a potrebno je pažljivo praćenje funkcije bubrega i neželjenih dejstava kod pacijenta.

Pacijenti sa insuficijencijom jetre

Uticaj insuficijencije jetre na izloženost lijeku Lynparza nije ispitivan. Stoga, primjena lijeka Lynparza ne preporučuje se kod pacijenata sa insuficijencijom jetre (vrijednost bilirubina u serumu više od 1,5 puta veća od gornje granice normalnih vrijednosti), zbog toga što bezbjednost i efikasnost nijesu utvrđene.

Pacijenti koji nijesu bijele rase

Klinički podaci kod pacijenata koji nijesu bijele rase su ograničeni. Međutim, nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu etničke pripadnosti (vidjeti odjeljak 5.2).

Pacijenti sa performans statusom od 2 do 4

Kod pacijenata sa performans statusom od 2 do 4 dostupni su veoma ograničeni klinički podaci.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Lynparza nijesu utvrđene kod djece i adolescenata. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Lijek Lynparza namijenjen je za oralnu primjenu.

Zbog uticaja hrane na resorpciju olapariba, pacijenti treba da uzmu lijek Lynparza najmanje jedan sat poslije jela, i poželjno je da se uzdrže od konzumiranja hrane tokom naredna dva sata.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odjeljku 6.1.

Dojenje tokom terapije i 1 mjesec nakon posljednje doze lijeka (vidjeti odjeljak 4.6).

Hematološka toksičnost

Kod pacijenata liječenih olaparibom zabilježena je hematološka toksičnost, uključujući kliničke dijagnoze i/ili laboratorijske nalaze najčešće blage ili umjerene (CTCAE 1. ili 2. stepena) anemije, neutropenije, trombocitopenije i limfopenije. Pacijenti ne treba da započnu liječenje lijekom Lynparza sve dok se ne oporave od hematološke toksičnosti koju je prouzrokovala prethodna terapija protiv karcinoma (nivo hemoglobina, trombocita i neutrofila treba da bude u okviru opsega normalnih vrijednosti ili CTCAE 1. stepena). Kompletna analiza krvne slike na početku terapije, uz mjesečno praćenje, preporučuje se tokom prvih 12 mjeseci liječenja i periodično nakon ovog vremena, da bi se tokom liječenja uočile klinički značajne promjene bilo kog od parametara.

Ukoliko kod pacijenta nastupi teška hematološka toksičnost ili zavisnost od transfuzija krvi, liječenje lijekom Lynparza treba prekinuti i treba započeti odgovarajuća hematološka ispitivanja. Ukoliko parametri krvi ostanu izvan klinički normalnih vrijednosti 4 nedjelje nakon prekida primjene lijeka Lynparza, preporučuje se analiza kostne srži i/ili citogenetska analiza krvi.

Mijelodisplastični sindrom/Akutna mijeloidna leukemija

Mijelodisplastični sindrom/akutna mijeloidna leukemija (MDS/AML) zabilježeni su kod malog broja pacijenata koji su primali lijek Lynparza samostalno ili u kombinaciji sa drugim ljekovima protiv karcinoma. Većina ovih slučajeva imala je smrtni ishod. Trajanje terapije olaparibom kod pacijenata kod kojih se razvila MDS/AML variralo je između manje od 6 mjeseci do više od 2 godine. Ovi slučajevi bili su tipični za sekundarnu MDS/AML povezanu sa liječenjem karcinoma. Svi pacijenti su imali dodatne potencijalne faktore za razvoj MDS/AML. Većina slučajeva javila se kod nosioca gBRCA mutacije (germinativna BRCA mutacija), a neki od pacijenata imali su u anamnezi raniji karcinom ili displaziju kostne srži. Svi su prethodno primili hemioterapijske režime koji sadrže platinu, a mnogi su takođe primili druge ljekove koji oštećuju DNK i radioterapiju. Ukoliko MDS i/ili AML budu potvrđeni tokom liječenja lijekom Lynparza, preporučuje se odgovarajući tretman pacijenta. Ukoliko se preporučuje dodatna terapija protiv karcinoma, primjenu lijeka Lynparza treba prekinuti i ovaj lijek ne treba primjenjivati u kombinaciji sa drugom terapijom protiv karcinoma.

Pneumonitis

Pneumonitis je zabilježen kod malog broja pacijenata koji su primali olaparib, dok je kod nekih pacijenata doveo do smrtnog ishoda. Izvještaji o pneumonitisu ne prate konzistentan klinički obrazac i postoji veliki broj predisponirajućih faktora (karcinom i/ili metastaze na plućima, postojeće oboljenje pluća, pušenje i/ili prethodna hemioterapija i radioterapija). Ukoliko se kod pacijenta jave ili pogoršaju respiratorni simptomi, kao što su dispneja, kašalj i povišena tjelesna temperatura, ili se javi radiološki poremećaj, liječenje lijekom Lynparza treba prekinuti i odmah započeti laboratorijsko ispitivanje. Liječenje lijekom Lynparza treba ukinuti, i pacijenta treba zbrinuti na odgovarajući način ukoliko je pneumonitis potvrđen.

Embriofetalna toksičnost

Na osnovu svog mehanizma dejstva (PARP inhibicija), olaparib može prouzrokovati oštećenje fetusa kada se primijeni kod trudnica. Pretklinička ispitivanja na pacovima pokazala su da olaparib prouzrokuje neželjena dejstva na embriofetalno preživljavanje i prouzrokuje velike malformacije fetusa pri izlaganju manjem od onog koje se očekuje kod primjene preporučenih doza za ljude od 400 mg dva puta dnevno.

Trudnoća/kontracepcija

Lijek Lynparza ne smije se primjenjivati tokom trudnoće i kod žena koje mogu da rađaju a ne koriste pouzdanu kontracepciju tokom liječenja i 1 mjesec nakon primjene posljednje doze lijeka Lynparza (vidjeti odjeljak 4.6).

Interakcije

Treba izbjegavati istovremenu primjenu olapariba sa snažnim ili umjerenim inhibitorima CYP3A (vidjeti odjeljak 4.5). Ako je istovremena primjena snažnog ili umjerenog inhibitora CYP3A neophodna, dozu olapariba treba smanjiti (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.5).

Istovremena primjena olapariba sa snažnim induktorima CYP3A se ne preporučuje (vidjeti odjeljak 4.5). U slučaju da je pacijentu koji već prima olaparib potrebno liječenje snažnim induktorom CYP3A, ljekar koji propisuje terapiju mora biti svjestan da efikasnost olapariba može biti značajno smanjena (vidjeti odjeljak 4.5).

U slučaju da je pacijentu koji već prima olaparib potrebno liječenje P-gp (P-glikoprotein) inhibitorom, preporučuje se pažljivo praćenje neželjenih dejstava povezanih sa olaparibom i zbrinjavanje tih dejstava pomoću strategije smanjenja doze (vidjeti odjeljak 4.2).

Farmakodinamske interakcije

Klinička ispitivanja olapariba u kombinaciji sa drugim ljekovima protiv karcinoma, uključujući ljekove koji oštećuju DNK, ukazuju na potenciranje i produžavanje mijelosupresivne toksičnosti. Preporučena doza lijeka Lynparza primijenjenog kao monoterapija nije pogodna za kombinovanje sa drugim ljekovima protiv karcinoma.

Kombinacija olapariba sa vakcinama ili imunosupresivnim ljekovima nije ispitivana. Stoga, ove ljekove treba davati sa oprezom ukoliko se primjenjuju istovremeno sa olaparibom, a pacijente treba pažljivo pratiti.

Farmakokinetičke interakcije

Uticaj drugih ljekova na olaparib

CYP3A4/5 su izoenzimi koji su u najvećoj mjeri odgovorni za metabolički klirens olapariba. Kliničko ispitivanje za evaluaciju uticaja rifampicina, poznatog induktora CYP3A, pokazalo je da je istovremena primjena sa olaparibom smanjila srednju vrijednost Cmax olapariba za 71% (odnos liječenja: 0,29; 90% CI: 0,24-0,33) i srednju vrijednost PIK za 87% (odnos liječenja: 0,13; 90% CI: 0,11-0,16). Stoga se preporučuje izbjegavanje primjene snažnih induktora (npr. fenobarbital, fenitoin, rifampicin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin i kantarion) ovih izoezima istovremeno sa olaparibom, s obzirom na to da je moguće da efikasnost olapariba može biti značajno smanjena (vidjeti odjeljak 4.4). Opseg efekta umjerenih do snažnih induktora (npr. efavirenz, rifabutin) na izloženost olaparibu nije ustanovljen, te se istovremena primjena olapariba sa tim ljekovima ne preporučuje.

Kliničko ispitivanje za evaluaciju uticaja itrakonazola, poznatog inhibitora CYP3A, pokazalo je da je istovremena primjena sa olaparibom povećala srednju vrijednost Cmax olapariba 1,42 puta (90% CI: 1,33-1,52) i srednju vrijednost PIK 2,70 puta (90% CI: 2,44-2,97). Stoga se ne preporučuje istovremena primjena poznatih snažnih (npr. itrakonazol, telitromicin, klaritromicin, inhibitori proteaze pojačani ritonavirom ili kobicistatom, boceprevir, telaprevir) ili umjerenih (npr. eritromicin, diltiazem, flukonazol, verapamil) inhibitora tog izoenzima sa olaparibom (vidjeti odjeljak 4.4). U slučaju da je istovremena primjena snažnih ili umjerenih inhibitora CYP3A neophodna, dozu olapariba treba smanjiti. Preporučuje se smanjenje doze olapariba na 150 mg dva puta dnevno (ekvivalentno ukupnoj dnevnoj dozi od 300 mg) sa snažnim inhibitorom CYP3A, ili na 200 mg dva puta dnevno (ekvivalentno ukupnoj dnevnoj dozi od 400 mg) sa umjerenim inhibitorom CYP3A (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4). Takođe se ne preporučuje konzumacija soka od grejpfruta tokom terapije olaparibom.

In vitro, olaparib je supstrat za P-gp efluksni transporter, te inhibitori P-gp-a mogu povećati izloženost olaparibu (vidjeti odjeljak 4.4).

Uticaj olapariba na druge ljekove

Olaparib inhibira CYP3A4 in vitro i pretpostavlja se da je slabi inhibitor ovog enzima in vivo. Stoga, supstrate CYP3A4 treba oprezno kombinovati sa olaparibom, naročito one sa uskim terapijskim rasponom (npr. simvastatin, cisaprid, ciklosporin, ergot alkaloidi, fentanil, pimozid, sirolimus, takrolimus i kvetiapin). Preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje pacijenata kod kojih se olaparib primjenjuje istovremeno sa supstratima CYP3A sa uskim terapijskim rasponom.

Indukcija CYP1A2, 2B6 i 3A4 pokazana je in vitro, od čega je najvjerovatnija indukcija CYP2B6 u klinički značajnom obimu. Potencijal olapariba da indukuje enzime CYP2C9, CYP2C19 i P-gp se ne može se isključiti. Stoga olaparib nakon istovremene primjene može smanjiti izloženost supstratima ovih metaboličkih enzima i transportnog proteina. Efikasnost hormonskih kontraceptiva može biti umanjena ukoliko se primjenjuju istovremeno sa olaparibom (vidjeti takođe odjeljke 4.4 i 4.6).

In vitro, olaparib inhibira efluksni transporter P-gp (IC50 = 76 µM), te se ne može isključiti mogućnost da olaparib može uzrokovati klinički značajne interakcije lijeka sa supstratima P-gp-a (npr. simvastatin, pravastatin, dabigatran, digoksin, kolhicin). Odgovarajuće kliničko praćenje se preporučuje kod pacijenata koji istovremeno primaju ovu vrstu ljekova.

In vitro, olaparib se pokazao kao inhibitor OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 i MATE2K. Ne može se isključiti mogućnost da olaparib može povećati izlaganje supstratima OATP1B1 (npr. bosentan, glibenklamid, repaglinid, statini i valsartan), OCT1 (npr. metformin), OCT2 (npr. serumski kreatinin), OAT3 (npr. furosemid i metotreksat), MATE1 (npr. metformin), i MATE2K (npr. metformin). Posebno, olaparib treba primjenjivati sa oprezom u kombinaciji sa bilo kojim statinom.

Žene u reproduktivnom periodu/ kontracepcija kod žena

Žene u reproduktivnom periodu ne smiju da zatrudne dok uzimaju lijek Lynparza i ne smiju biti trudne na početku terapije. Kod svih žena u premenopauzi prije terapije mora biti urađen test na trudnoću. Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije i 1 mjesec nakon uzimanja posljednje doze lijeka Lynparza. S obzirom na to da se ne može isključiti mogućnost da olaparib može smanjiti izloženost supstratima CYP3A putem indukcije enzima, efikasnost hormonskih kontraceptiva može biti smanjena ako se primjenjuju istovremeno sa olaparibom. Zbog toga je potrebno primjenjivati dodatnu metodu kontracepcije koja nije hormonska i redovno treba raditi test na trudnoću (vidjeti odjeljak 4.5).

Trudnoća

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući ozbiljne teratogene efekte i uticaj na embriofetalno preživljavanje kod pacova pri maternalnom sistemskom izlaganju nižem od onog kod ljudi pri terapijskim dozama (vidjeti odjeljak 5.3). Nema podataka o primjeni olapariba kod trudnica. Međutim, na osnovu mehanizma dejstva olapariba, lijek Lynparza ne smije se koristiti tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu a koje ne koriste pouzdanu kontracepciju tokom liječenja i 1 mjesec nakon uzimanja posljednje doze lijeka Lynparza (vidjeti prethodni pasus: “Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod žena” za više informacija o kontroli rađanja i testiranju na trudnoću.)

Dojenje

Izlučivanje olapariba putem mlijeka nije ispitivano na životinjama. Nije poznato da li se olaparib ili njegovi metaboliti izlučuju putem mlijeka kod žena. Na osnovu farmakoloških osobina proizvoda, lijek Lynparza je kontraindikovan tokom dojenja i 1 mjesec nakon uzimanja posljednje doze lijeka (vidjeti odjeljak 4.3).

Plodnost

Nema kliničkih podataka o plodnosti. U ispitivanjima na životinjama nije zabilježen uticaj na začeće, ali su uočena neželjena dejstva na embriofetalno preživljavanje (vidjeti odjeljak 5.3).

Tokom liječenja lijekom Lynparza zabilježeni su astenija, zamor i vrtoglavica, i oni pacijenti kod kojih se jave navedeni simptomi treba sa posebnim oprezom da upravljaju motornim vozilima ili rukuju mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Samostalna terapija olaparibom povezana je sa obično blagim do umjerenim neželjenim reakcijama (CTCAE 1 ili 2), koje obično ne zahtijevaju prekid terapije. Najčešće zabilježene neželjene reakcije u kliničkim ispitivanjima sa pacijentima koji su primali monoterapiju olaparibom (≥10%) bile su mučnina, povraćanje, dijareja, dispepsija, zamor, glavobolja, poremećaj čula ukusa, smanjen apetit, vrtoglavica, anemija, neutropenija, limfopenija, povišena vrijednost prosječne korpuskularne zapremine eritrocita (MCV) i povišena vrijednost kreatinina.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sljedeće neželjene reakcije identifikovane su u kliničkim ispitivanjima sa pacijentima koji su primali mono terapiju lijekom Lynparza. Njihova učestalost je predstavljena na osnovu CIOMS III klasifikacije učestalosti i navedena prema MedDRA klasi sistema organa (SOC) i u skladu sa odabranim terminima. Učestalost pojave neželjenih dejstava definisana je kao: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1000 do <1/100); rijetka (≥1/10 000 do 1/1000); veoma rijetka (<1/10 000). Ovaj odjeljak sadrži samo podatke dobijene u završenim ispitivanjima u kojima je poznata izloženost pacijenata.

Tabela 1: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

a Predstavlja incidencu laboratorijskih nalaza, a ne prijavljenih neželjenih događaja.

b Smanjenja su bila 2. ili višeg CTCAE stepena za hemoglobin, apsolutan broj neutrofila, trombocite i limfocite.

c Povišenje vrijednosti prosječne korpuskularne zapremine eritrocita od početne vrijednosti do iznad gornje granice normalnih vrijednosti (ULN). Izgleda da se vrijednosti vraćaju do normalnih nakon prekida terapije i smatra se da nema kliničkih posljedica.

d Podaci iz dvostruko slijepog, placebo-kontrolisanog kliničkog ispitivanja ukazali su na medijanu povećanja (procentualna promjena vrijednosti u odnosu na početne vrijednosti) do 23% koja je konstantna tokom vremena i koja se vraća do normalnih vrijednosti nakon prekida terapije, bez očiglednih kliničkih posljedica. 90% pacijenata na početku terapije bili su CTCAE 0 stepena, a 10% pacijenata bili su CTCAE 1. stepena.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Gastrointestinalne toksičnosti često su prijavljivane kod terapije olaparibom i obično su niskog stepena (CTCAE 1. ili 2. stepena) i javljaju se povremeno, pa se mogu zbrinuti prekidom doziranja, smanjenjem doze i/ili istovremenom primjenom drugih ljekova (npr. antiemetici). Profilaktička primjena antiemetika nije potrebna.

Anemija i druge hematološke toksičnosti su obično niskog stepena (CTCAE 1. ili 2. stepena). Međutim, postoje prijave događaja 3. ili višeg CTCAE stepena. Analiza na početku terapije, praćena mjesečnom analizom kompletne krvne slike preporučuje se tokom prvih 12 mjeseci liječenja i periodično nakon ovog vremena da bi se pratile klinički značajne promjene bilo kog od parametara tokom terapije, koje bi mogle zahtijevati prekid doziranja, smanjenje doze i/ili dodatnu terapiju.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja u pedijatrijskoj populaciji nijesu sprovedena.

Ostale posebne populacije

Ograničeni podaci o bezbjednosti dostupni su kod starijih pacijenata (starosti ≥75 godina) i onih koji nijesu bijele rase.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

U slučaju predoziranja lijekom Lynparza ne postoji specifična terapija, i simptomi predoziranja nijesu utvrđeni. U slučaju predoziranja, ljekari treba da primijene opštu suportivnu terapiju i da simptomatski liječe pacijenta.

Farmakoterapijska grupa:Ostali antineoplastici

ATC kod:L01XX46

Mehanizam dejstva i farmakodinamski efekti

Lijek Lynparza je snažan inhibitor humanih poli (ADP-riboza) polimeraza enzima (PARP-1, PARP-2 i PARP-3), i pokazano je da inhibira rast određenih ćelijskih linija tumora in vitro i rast tumora in vivo, primijenjen kao samostalna terapija ili u kombinaciji sa drugim dobro poznatim hemioterapijama.

PARP su potrebne za efikasnu popravku prekida jednolančane DNK, a važan aspekt PARP-indukovane popravke zahtijeva da, nakon modifikacije hromatina, PARP sebe auto-modifikuje i odvoji se od DNK da bi olakšala pristup enzimima za popravku putem uklanjanja baza (BER). Kada se lijek Lynparza veže za aktivno mjesto na PARP vezan za DNK, on sprječava disocijaciju PARP i zarobljava je na DNK, i time blokira popravku. U ćelijama koje se umnožavaju (replikuju) to dovodi do prekida dvostrukog lanca DNK (DSB) kada replikaciona viljuška stigne do PARP-DNK adukta. U normalnim ćelijama, homologna rekombinantna popravka (HRR), za koju su potrebni funkcionalni BRCA1 i 2 geni, efikasno popravlja ove prekide dvostrukog lanca. U odsustvu funkcionalnog BRCA1 ili 2, DNK DSB ne mogu biti popravljeni putem HRR. Umjesto toga, aktiviraju se alternativni putevi kod kojih postoji veća vjerovatnoća za javljanje greške, kao što su put za spajanje ne-homolognih krajeva (NHEJ), što dovodi do povećane nestabilnosti genoma. Nakon nekoliko ciklusa replikacija, nestabilnost genoma može doći do neodrživih nivoa i dovesti do smrti ćelije karcinoma, zbog toga što ćelije karcinoma imaju više oštećene DNK u odnosu na normalne ćelije.

Kod in vivo modela BRCA deficijencije, primjena olapariba nakon terapije platinom dovela je do odlaganja progresije tumora i povećanja ukupnog preživljavanja u poređenju sa primjenom terapije platinom bez olapariba.

Detekcija BRCA mutacije

Pacijenti ispunjavaju uslove za liječenje lijekom Lynparza ukoliko im je potvrđena štetna BRCA mutacija ili sumnja na štetnu BRCA mutaciju (tj. mutacija koja ometa normalnu funkciju gena) u germinativnim ili tumorskim ćelijama (detektovana pomoću testa validiranog na odgovarajući način).

Klinička efikasnost

Bezbjednost i efikasnost olapariba kao terapije održavanja u liječenju pacijenata sa seroznim karcinomom jajnika, uključujući jajovod, ili primarnim peritonealnim karcinomom, relapsirajućim, osjetljivim na platinu i (PSR), uznapredovalog stadijuma, nakon terapije sa dva ili više hemioterapijska režima zasnovana na platini, ispitivana je u randomizovanom, dvostruko slijepom, placebom kontrolisanom ispitivanju faze II (Studija 19). Efikasnost terapije održavanja sa olaparibom koji se uzima do progresije bolesti poređena je sa izostankom terapije održavanja kod 265 (136 olaparib i 129 placebo) pacijenata sa PSR seroznim karcinomom jajnika koji su odgovorili (CR [kompletan odgovor] ili PR [parcijalan odgovor]) na dva ili više prethodno završena hemoterapijska režima koji sadrže platinu, a što je potvrđeno na osnovu RECIST i/ili na osnovu CA-125 kriterijuma, kao što je definisano od strane Međunarodne grupe za ginekološke karcinome (GCIG) (smanjenje nivoa CA-125 od najmanje 50% u odnosu na posljednji uzorak prije terapije, potvrđeno 28 dana kasnije). Primarni parameter ispitivanja efikasnosti bio je PFS (preživljavanje bez progresije bolesti) na osnovu procjene istraživača uz pomoć RECIST 1.0. Sekundarni parametri ispitivanja efikasnosti uključivali su OS (ukupno preživljavanje), DCR (stepen kontrole bolesti) definisan kao potvrđen CR/PR + SD (stabilno oboljenje), HRQoL (kvalitet života povezan sa zdravstvenim stanjem) i simptome povezane sa oboljenjem. Takođe su sprovedene eksploratorne analize i to vrijeme do prve naredne terapije ili smrti (TFST) i vrijeme do druge naredne terapije ili smrti (TSST – aproksimacija PFS2).

Uključeni su samo PSR pacijenti sa oboljenjem parcijalno osjetljivim na platinu (interval bez platine u trajanju od 6 do 12 mjeseci) i pacijenti sa oboljenjem osjetljivim na platinu (interval bez platine duži od 12 mjeseci) koji su imali odgovor na terapiju nakon završetka posljednje hemioterapije zasnovane na platini. Mogli su da budu uključeni samo pacijenti koji nijesu prethodno primali terapiju olaparibom ili drugim PARP inhibitorom. Pacijenti su mogli prethodno da primaju bevacizumab, izuzev u režimu neposredno prije randomizacije. Ponovna primjena terapije olaparibom nije dozvoljena nakon progresije bolesti tokom trajanja terapije olaparibom.

Pacijenti su randomizovani u ispitivanje 40 dana (medijana) nakon završetka njihove finalne hemioterapije platinom. Primili su u prosjeku 3 prethodna hemioterapijska režima (u rasponu od 2 do 11) i 2,6 hemioterapija koje sadrže platinu (u rasponu od 2 do 8).

Pacijenti u grupi koja je primala olaparib nastavili su da primaju terapiju duže od onih u placebo grupi. Ukupno 54 (39,7%) pacijenta primalo je terapiju duže od 12 mjeseci u olaparib grupi, u poređenju sa 14 (10,9%) u placebo grupi.

Ispitivanje je ispunilo primarni cilj – statistički značajno poboljšanje PFS za olaparib primijenjen kao monoterapija održavanja u poređenju sa placebom u ukupnoj populaciji (HR 0,35; 95% CI 0,25-0,49; p<0,00001). Štaviše, unaprijed planirana analiza podgrupa na osnovu statusa BRCA mutacija identifikovala je pacijente sa BRCA-mutiranim karcinomom jajnika (n=136, 51,3%) kao podgrupu koja je imala najviše kliničke koristi od primjene olapariba kao monoterapije održavanja.

Kod pacijenata sa BRCA mutacijom (n=136) došlo je do statistički značajnog poboljšanja PFS, TFST i TSST. Medijana poboljšanja PFS iznosila je 6,9 mjeseci u odnosu na placebo za pacijente liječene olaparibom (HR 0,18; 95% CI 0,10-0,31; p<0,00001; medijana od 11,2 mjeseci naspram 4,3 mjeseca). Procjena PFS od strane istraživača bila je u skladu sa slijepom nezavisnom centralnom radiološkom procjenom PFS. Vrijeme od randomizacije do početka prve naredne terapije ili smrti (TFST) bilo je 9,4 mjeseci duže kod pacijenata koji su liječeni olaparibom (HR 0,33; 95% CI 0,22–0,50; p<0,00001; medijana od 15,6 mjeseci naspram 6,2 mjeseca). Vrijeme od randomizacije do započinjanja druge naredne terapije ili smrti (TSST) bilo je 8,6 mjeseci duže kod pacijenata koji su liječeni olaparibom (HR 0,44; 95% CI 0,29-0,67; p=0,00013; medijana od 23,8 mjeseci naspram 15,2 mjeseca). Nije bilo statistički značajne razlike u OS (HR 0,73; 95% CI 0,45-1,17; p=0,19; medijana od 34,9 mjeseci naspram 31,9 mjeseci). Unutar populacije sa BRCA mutacijom, stopa kontrole bolesti nakon 24 nedjelje iznosila je 57% kod pacijenata u olaparib grupi i 24% kod pacijenata u placebo grupi.

Nijesu zabilježene statistički značajne razlike između olapariba i placeba u odnosu na simptome koje su prijavili pacijenti ili HRQoL, izmjereno kao stope poboljšanja i pogoršanja FACT/NCCN indeksa ovarijalnih simptoma (FOSI), Indeksa ishoda ispitivanja (TOI) i Ukupnog ovarijalnog skora Funkcionalne analize terapije karcinoma (FACT-O total).

Ključni nalazi Studije 19 u odnosu na efikasnost za pacijente sa BRCA mutacijom dati su u Tabeli 2, kao i Slikama 1 i 2.

Tabela 2: Sažet prikaz ključnih nalaza u odnosu na efikasnost za pacijente sa BRCA-mutiranim PSR karcinomom jajnika u Studiji 19

a HR = Hazard ratio. Vrijednost <1 ide u prilog olaparibu. Analiza je sprovedena uz pomoć Koksovog modela proporcionalnih hazarda sa faktorima za terapiju, vrijeme do progresije bolesti u odnosu na pretposljednju terapiju platinom, objektivan odgovor na posljednju terapiju platinom i jevrejsko porijeklo.

b Približno četvrtina pacijenata liječenih placebom u podgrupi sa BRCA mutacijom (14/62; 22,6%) poslije je primala PARP inhibitor.

N Broj događaja/broj randomizovanih pacijenata; OS - ukupno preživljavanje; PFS - preživljavanje bez progresije bolesti; CI - interval pouzdanosti (ili povjerenja); TSST - vrijeme od randomizacije do započinjanja druge naredne terapije ili smrti.

Slika 1Kaplan-Meier dijagram za PFS kod pacijenata sa BRCA mutacijom u registracionoj studiji 19 (zrelost podataka 53%, prema ocjeni ispitivača)

----olaparib 400 mg dva puta dnevno, ____placebo, x-osa=vrijeme od randomizacije u mjesecima, y-osa=PFS (preživljavanje bez progresije bolesti), n-olaparib=broj pacijenata pod rizikom-olaparib, n-placebo=broj pacijenata pod rizikom-placebo

Slika 2Kaplan-Meier dijagram za OS kod pacijenata sa BRCA mutacijom u registracionoj studiji 19 (zrelost podataka 52%)

----olaparib 400 mg dva puta dnevno, ____placebo, x-osa=vrijeme od randomizacije u mjesecima, y-osa=OS (ukupno preživljavanje), n-olaparib=broj pacijenata pod rizikom-olaparib, n-placebo=broj pacijenata pod rizikom-placebo

U Studiji 19, BRCA mutacija somatskog tumora (mutacija u tumoru, ali ”divlji” tip (wildtype) u germinativnoj liniji) identifikovana je kod 18 pacijenata. Ograničeni podaci za ove pacijente sa BRCA mutacijom somatskog tumora (sBRCA) pokazuju da je progresija bolesti ili smrt zabilježena kod manje pacijenata koji su primali olaparib u poređenju sa placebom (Tabela 3).

Tabela 3 Sažet prikaz preživljavanja bez progresije bolesti i ukupnog preživljavanja: populacija sa sBRCA mutacijom u Studiji 19

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je oslobodila proizvođača od obaveze da dostavi rezultate ispitivanja sa lijekom Lynparza za sve podgrupe pedijatrijske populacije kod ovarijalnog karcinoma (izuzev rabdomiosarkoma i tumora germinativnih ćelija) (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Farmakokinetiku olapariba primijenjenog u kapsulama u dozi od 400 mg dva puta dnevno karakteriše prividni plazma klirens od ∼8,6 L/h, prividni volumen distribucije od ∼167 L i terminalno poluvrijeme eliminacije od 11,9 časova.

Resorpcija

Nakon oralne primjene olapariba putem kapsula, resorpcija je brza a maksimalne koncentracije u plazmi obično se postižu između 1 i 3 sata nakon doziranja. Višestruko doziranje ne dovodi do značajne akumulacije, dok se izlaganje u ravnotežnom stanju dostiže u roku od ∼3 do 4 dana.

Primjena istovremeno sa hranom usporava brzinu (tmax odloženo za 2 sata) i marginalno povećava stepen resorpcije olapariba (PIK raste za približno 20%). Stoga, preporučuje se da pacijenti uzimaju lijek Lynparza najmanje jedan sat nakon jela, i da se uzdrže od hrane poželjno tokom naredna 2 sata (vidjeti odjeljak 4.2).

Distribucija

In vitro vezivanje olapariba za proteine iznosi ∼82% pri koncentracijama u plazmi koje se postižu nakon primjene doze od 400 mg dva puta dnevno.

Olaparib je umjereno vezan za humani serumski albumin (HSA), nezavisno od koncentracije (oko 55%), te je slabo (oko 35%) vezan za alfa-1 kiseli glikoprotein (AAG).

Biotransformacija

In vitro, pokazano je da je CYP3A4 enzim koji je primarno odgovoran za metabolizam olapariba (vidjeti odjeljak 4.5).

Nakon oralne primjene 14C-obilježenog olapariba kod pacijentkinja, nepromijenjen olaparib predstavlja većinu cirkulišuće radioaktivnosti u plazmi (70%) i predstavlja glavnu komponentu koja se nalazi u urinu i fecesu (redom, 15% i 6% doze). Olaparib ima ekstenzivan metabolizam. Veći dio metabolizma može se pripisati reakcijama oksidacije, gdje veliki broj jedinjenja koja nastaju podliježe posljedičnoj konjugaciji sa glukuronidima ili sulfatima. U plazmi je detektovano do 20 metabolita, u urinu do 37 metabolita i u fecesu do 20 metabolita, gdje većina njih predstavlja <1% doziranog materijala. Hidroksiciklopropil funkcionalna grupa otvorenog prstena, i dva mono-kiseonična metabolita (svaki ∼10%) predstavljaju glavne komponente u cirkulaciji, gdje je jedan od mono-kiseoničnih metabolita takođe i glavni metabolit u ekskretima (6% urinarne i 5% fekalne radioaktivnosti).

In vitro, olaparib je malo/nimalo inhibirao CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ili 2E1 i ne očekuje se da će biti klinički značajan, vremenski zavisan inhibitor bilo kog od P450 enzima. In vitro podaci takođe pokazuju da olaparib nije supstrat za OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP ili MRP2 supstrat i da nije inhibitor OATP1B3, OAT1 ili MRP2.

Eliminacija

Nakon pojedinačne doze 14C-obilježenog olapariba, ∼86% radioaktivnosti iz doze prikupljeno je tokom perioda od 7 dana, ∼44% putem urina i ∼42% putem fecesa. Većina materijala izlučena je u obliku metabolita.

Posebne populacije

Insuficijencija bubrega

Uticaj insuficijencije bubrega na izloženost olaparibu nije ispitivan. Olaparib se može primjenjivati kod pacijenata sa blagom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina > 50 mL/min). Postoje ograničeni podaci kod pacijenata sa umjerenom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina < 50 mL/min) ili teškom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min) (vidjeti odjeljak 4.2).

Insuficijencija jetre

Uticaj insuficijencije jetre na izloženost olaparibu nije ispitivan. Primjena olapariba ne preporučuje se kod pacijenata sa insuficijencijom jetre (vrijednost bilirubina u serumu više od 1,5 puta veća od gornje granice normalnih vrijednosti).

Starije osobe

Podaci su ograničeni kod pacijenata starih 75 i više godina. Populaciona analiza dostupnih podataka nije otkrila bilo kakvu vezu između koncentracije olapariba u plazmi i starosti pacijenta.

Tjelesna masa

Nema podataka kod gojaznih (BMI > 30 kg/m2) ili neuhranjenih (BMI < 18 kg/m2) pacijenata. Populaciona analiza dostupnih podataka nije otkrila dokaze da tjelesna masa pacijenata utiče na koncentracije olapariba u plazmi.

Rasa

Nema dovoljno podataka da bi se procijenio potencijalni uticaj rase na farmakokinetiku olapariba, zbog toga što klinički podaci potiču najvećim dijelom od pacijenata bijele rase (94% pacijenata uključenih u populacionu analizu bili su bijele rase). U dostupnim ograničenim podacima nije bilo dokaza da postoje izražene etničke razlike u farmakokinetici olapariba između japanskih pacijenata i pacijenata bijele rase.

Pedijatrijska populacija

Nijesu sprovedena ispitivanja kojima bi se istražila farmakokinetika olapariba kod pedijatrijskih pacijenata.

Genotoksičnost

Olaparib nije pokazao mutageni potencijal, ali je djelovao klastogeno na ćelije sisara in vitro. Kada je primijenjen oralno kod pacova, olaparib je indukovao mikronukleuse u kostnoj srži. Ova klastogenost je u skladu sa poznatom farmakologijom olapariba i ukazuje na genotoksični potencijal kod ljudi.

Toksičnost nakon primjene ponovljenih doza

U ispitivanjima toksičnosti nakon primjene ponovljenih doza u trajanju do 6 mjeseci na pacovima i psima, jedinke su dobro podnosile dnevne oralne doze olapariba. Primarni ciljni organ za toksičnost kod obije životinjske vrste bila je kostna srž, sa povezanim promjenama perifernih hematoloških parametara. Ovi nalazi su zabilježeni pri izlaganjima manjim od onih koja se javljaju u kliničkim uslovima i bili su većinom reverzibilni u roku od 4 nedjelje nakon prestanka doziranja. Ex vivo ispitivanja na ćelijama kostne srži ljudi takođe su potvrdila da olaparib djeluje citotoksično na ćelije kostne srži ljudi.

Reproduktivna toksikologija

U ispitivanjima uticaja na plodnost ženki u kojima su ženke pacova dobijale lijek do implantacije, iako je kod nekih životinja zabilježen produženi estrus, nije zabilježen uticaj na parenje i stopu graviditeta. Međutim, zabilježeno je blago smanjenje embriofetalnog preživljavanja.

U ispitivanjima embriofetalnog razvoja pacova, i pri dozama koje nijesu indukovale značajnu maternalnu toksičnost, olaparib je prouzrokovao smanjeno embriofetalno preživljavanje, smanjenu masu fetusa i razvojne poremećaje kod fetusa, uključujući značajne malformacije oka (npr. anoftalmija, mikroftalmija), poremećaje kičmenih pršljenova/rebara, i visceralne i skeletne poremećaje.

Kancerogenost

Ispitivanja kancerogenosti sa olaparibom nijesu sprovedena.

Sadržaj kapsule

Lauroil makrogol-32 gliceridi

Omotač kapsule

Hipromeloza

Titan dioksid (E 171)

Gelan guma (E418)

Kalijum acetat

Mastilo za štampu

Šelak

Gvožđe (III) oksid, crni (E172)

Nije primjenljivo.

18 mjeseci.

Čuvati na temperaturi do 30ºC.

Unutrašnje pakovanje je HDPE boca sa sigurnosnim zatvaračem za djecu sa navojem od polipropilena koja sadrži 112 kapsula, tvrdih. Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze četiri boce sa po 112 kapsula, tvrdih (ukupno 448 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta je lijek Lynparza i kako djeluje

Lijek Lynparza, kapsule tvrde sadrži aktivnu supstancu olaparib. Olaparib je vrsta lijeka protiv raka koji se naziva PARP (poli [adenozin difosfat-riboza] polimeraza) inhibitor.

Kod pacijenata sa mutacijama (promjenama) na određenim genima koji se nazivaju BRCA (breast cancer gen), kod kojih postoji rizik od nastanka nekog oblika raka, PARP inhibitori mogu da prouzrokuju smrt ćelija raka tako što će blokirati enzim koji pomaže u popravci DNK.

Za šta se koristi lijek Lynparza

Lijek Lynparza se koristi u liječenju vrste raka jajnika koji se naziva “BRCA-mutiran karcinom jajnika”. Ovaj lijek se koristi nakon što je rak reagovao na prethodnu terapiju standardnom hemioterapijom zasnovanom na platini. Uz pomoć testa se utvrđuje da li imate rak sa BRCA mutacijom ili ne.

Lijek LYNPARZA ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na olaparib ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u odjeljku 6).

Ne smijete uzimati lijek Lynparza ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas. Ukoliko nijeste sigurni, konsultujte svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru prije nego što uzmete lijek Lynparza.

Kada uzimate lijek LYNPARZA, posebno vodite računa:

Konsultujte svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru prije ili tokom liječenja lijekom Lynparza:

• Ukoliko analiza krvi pokaže da imate nizak broj ćelija krvi. To može biti nizak broj crvenih krvnih ćelija (anemija), nizak broj bijelih krvnih ćelija (neutropenija) ili nizak broj krvnih pločica (trombocitopenija). Za više informacija o ovim neželjenim dejstvima vidjeti odjeljak 4. To uključuje znakove i simptome na koje treba da obratite pažnju (povišena tjelesna temperatura ili infekcija, pojava modrica ili krvarenja). Rijetko, to može biti znak ozbiljnijeg problema sa kostnom srži, kao što je “mijeloplastični sindrom” (MDS) ili “akutna mijeloidna leukemija“ (AML). Vaš ljekar će možda zatražiti ispitivanje Vaše kostne srži da bi isključio ove probleme.
• Ukoliko osjetite bilo koji novi simptom ili pogoršanje simptoma kao što su nedostatak daha, kašalj ili astmatično disanje (vizing). Kod malog broja pacijenata liječenih lijekom Lynparza zabilježeno je zapaljenje pluća (pneumonitis). Pneumonitis je ozbiljno stanje koje često zahtijeva bolničko liječenje.

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili ukoliko nijeste sigurni), konsultujte svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru.

Ispitivanja i kontrole

Vaš ljekar će Vam ispitati krv prije i tokom liječenja lijekom Lynparza.

Uradićete ispitivanja krvi:

• prije liječenja,
• svakog mjeseca tokom prve godine liječenja,
• u redovnim intervalima koje odredi Vaš ljekar nakon prve godine liječenja.

Ako broj Vaših krvnih ćelija padne na nizak nivo, možda će Vam biti potrebna transfuzija krvi (tokom koje ćete primiti novu krv ili krvni derivat dobiven od davaoca krvi).

Primjena drugih ljekova

Recite svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri ukoliko uzimate, nedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati druge ljekove. To uključuje ljekove koji se izdaju bez ljekarskog recepta i biljne ljekove. To je zbog toga što lijek Lynparza može uticati na način na koji djeluju drugi ljekovi. Takođe, neki drugi ljekovi mogu uticati na to kako lijek Lynparza djeluje.

Ne smijete uzimati lijek Lynparza ukoliko uzimate bilo koji drugi lijek protiv raka. Recite svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri ukoliko planirate da primite vakcinu ili lijek koji suprimira imuni sistem, zbog toga što će možda biti potrebno da Vas pažljivo prate.

Recite svom ljekaru ili farmaceutu ukoliko uzimate neki od sljedećih ljekova:

• itrakonazol, flukonazol – primjenjuju se kod gljivičnih infekcija,
• telitromicin, klaritromicin, eritromicin – primjenjuju se kod bakterijskih infekcija,
• inhibitore proteaze pojačane ritonavirom ili kobicistatom, boceprevir, telaprevir, nevirapin, efavirenz – primjenjuju se kod virusnih infekcija, uključujući HIV,
• rifampicin, rifapentin, rifabutin – primjenjuju se kod bakterijskih infekcija, uključujući tuberkulozu (TB),
• fenitoin, karbamazepin, fenobarbital – primjenjuju se kao sedativi ili u liječenju napada i epilepsije,
• kantarion (Hypericum perforatum) – biljni lijek koji se najčešće primjenjuje kod depresije,
• digoksin, diltiazem, furosemid, verapamil, valsartan – primjenjuju se kod poremećaja srca ili visokog krvnog pritiska,
• bosentan – primjenjuje se kod plućne arterijske hipertenzije,
• statini, npr. simvastatin, pravastatin – primjenjuju se za snižavanje nivoa holesterola u krvi,
• dabigatran – primjenjuje se za razrjeđivanje krvi,
• glibenklamid, metformin, repaglinid – primjenjuju se kod šećerne bolesti,
• ergot-alkaloidi – primjenjuju se kod migrena i glavobolja,
• fentanil – primjenjuje se kod bolova uzrokovanih rakom,
• pimozid – primjenjuje se kod shizofrenije,
• kvetiapin – primjenjuje se kod shizofrenije i bipolarnog poremećaja,
• cisaprid – primjenjuje se kod želudačnih tegoba,
• kolhicin – primjenjuje se kod gihta,
• ciklosporin, sirolimus, takrolimus – primjenjuju se za supresiju imunog sistema,
• metotreksat – primjenjuje se kod raka, reumatoidnog artritisa i psorijaze.

Uzimanje lijeka LYNPARZA sa hranom ili pićima

Nemojte piti sok od grejpfruta tokom cijelog perioda uzimanja lijeka Lynparza. Sok od grejpfruta može uticati na način djelovanja lijeka.

Primjena lijeka LYNPARZA u periodu trudnoće i dojenja

• Ne smijete koristiti lijek Lynparza ukoliko ste trudni ili ukoliko možete da zatrudnite. To je zbog toga što ovaj lijek može naškoditi nerođenoj bebi.
• Dok uzimate ovaj lijek, morate izbjegavati da zatrudnite. Morate koristiti efikasne metode kontracepcije dok uzimate ovaj lijek i tokom 1 mjeseca nakon što ste uzeli posljednju dozu lijeka Lynparza. Nije poznato da li lijek Lynparza može uticati na efikasnost nekih oralnih kontraceptiva. Recite svom ljekaru ukoliko uzimate oralne kontraceptive, zbog toga što Vaš ljekar može preporučiti dodavanje nehormonske kontraceptivne metode.
• Potrebno je da uradite test na trudnoću prije nego što počnete da uzimate lijek Lynparza i u redovnim vremenskim intervalima tokom liječenja i 1 mjesec nakon što ste primili posljednju dozu lijeka Lynparza. Ukoliko tokom ovog perioda zatrudnite, odmah morate konsultovati svog ljekara.
• Nije poznato da li lijek Lynparza prelazi u mlijeko dojilja. Ne smijete dojiti ukoliko uzimate lijek Lynparza i jedan mjesec nakon što ste primili posljednju dozu lijeka Lynparza. Recite svom ljekaru ukoliko planirate da dojite.

Uticaj lijeka LYNPARZA na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Lynparza može uticati na Vašu sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Ukoliko osjećate vrtoglavicu, slabost ili zamor dok uzimate lijek Lynparza, nemojte upravljati motornim vozilima i nemojte rukovati alatima ili mašinama.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar, farmaceut ili medicinska sestra. Provjerite sa svojim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom ukoliko nijeste sigurni.

• Preporučena doza je 8 kapsula (400 mg) koju treba uzeti dva puta dnevno (ukupno 16 kapsula svakog dana). Važno je da uzimate ukupnu preporučenu dnevnu dozu i da nastavite tako kako su Vas uputili Vaš ljekar, farmaceut ili medicinska sestra.
• Uzmite jednu dozu lijeka Lynparza (8 kapsula) kroz usta (oralno tj. gutanjem) sa vodom, jednom ujutru i jednom uveče.
• Uzmite lijek Lynparza najmanje jedan sat poslije jela. Poželjno je da ne jedete naredna dva sata nakon uzimanja lijeka Lynparza.

Ako osjetite neželjena dejstva, Vaš ljekar Vam može reći da uzimate manju dozu lijeka Lynparza.

Ako ste uzeli više lijeka LYNPARZA nego što je trebalo

Ako ste uzeli više lijeka Lynparza nego što je Vaša uobičajena doza, odmah kontaktirajte svog ljekara ili najbližu bolnicu.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek LYNPARZA

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Lynparza, uzmite Vašu sljedeću uobičajenu dozu u predviđeno vrijeme. Nikada nemojte uzimati duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ukoliko imate dodatnih pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi drugi ljekovi, ovaj lijek može prouzrokovati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju ispoljiti kod svih. Važno je da znate koja neželjena dejstva se mogu javiti.

Vaš ljekar Vam takođe može propisati druge ljekove koji će Vam pomoći u kontroli neželjenih dejstava.

Odmah recite svom ljekaru ukoliko primijetite bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava – možda Vam je potreban hitan medicinski tretman:

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• povišena tjelesna temperatura ili infekcija – to mogu biti znaci sniženog broja bijelih krvnih zrnaca (neutropenije ili limfopenije).
• nedostatak daha, da se osjećate veoma umorni, imate blijedu kožu ili ubrzan rad srca – to mogu biti znaci sniženog broja crvenih krvnih zrnaca (anemije).

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• modrice ili krvarenje koji traju duže nego što je to uobičajeno, ukoliko se povrijedite – to mogu biti znaci sniženog broja krvnih pločica (trombocitopenije).

Odmah recite svom ljekaru ukoliko primijetite neko od gore navedenih neželjenih dejstava.

Ostala neželjena dejstva su:

Veoma česta

• glavobolja
• vrtoglavica
• gubitak apetita
• osjećaj umora ili slabosti
• mučnina
• povraćanje
• promijenjen ukus hrane
• otežano varenje ili gorušica (dispepsija)
• proliv. Ukoliko postane težak (kada Vas tečne stolice čine slabim i malaksalim bez obzira na njihovu učestalost), odmah to recite svom ljekaru
• povišene vrijednosti kreatinina u serumu, što se vidi na osnovu laboratorijske analize koja pokazuje koliko dobro rade Vaši bubrezi
• analize krvi pokazuju porast veličine crvenih krvnih zrnaca.

Česta

• bol u ustima (stomatitis)
• bol u predjelu želuca ispod rebara.

Ukoliko se neko neželjeno dejstvo javi kod Vas, konsultujte svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. To uključuje bilo koje neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu. Vaš ljekar Vam može propisati lijek za liječenje simptoma kao što su mučnina, povraćanje, proliv i otežano varenje.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka.

Rok upotrebe

18 mjeseci.

Nemojte koristiti ovaj lijek nakon isteka roka upotrebe koji je naveden na kutiji i boci („Važi do“) lijeka. Rok upotrebe ističe posljednjeg dana navedenog mjeseca.

Čuvanje

Čuvajte ovaj lijek van vidokruga i domašaja djece.

Čuvati na temperaturi do 30ºC.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Pitajte svog farmaceuta kako da uklonite ljekove koji Vam više nisu potrebni. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek LYNPARZA

Aktivna supstanca je olaparib. Svaka kapsula, tvrda sadrži 50 mg olapariba.

Pomoćne supstance:

Sadržaj kapsule: lauroil makrogol-32 gliceridi.

Omotač kapsule: hipromeloza; titan dioksid (E171); gelan guma (E418); kalijum acetat.

Mastilo za štampu: šelak; gvožđe (III) oksid, crni (E172).

Kako izgleda lijek LYNPARZA i sadržaj pakovanja

Kapsula, tvrda.

Bijela, do skoro bijela kapsula veličine 0, sa crnim mastilom štampanim OLAPARIB 50 mg i AstraZeneca logom.

Unutrašnje pakovanje je HDPE boca sa sigurnosnim zatvaračem za djecu sa navojem od polipropilena koja sadrži 112 kapsula, tvrdih. Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze četiri boce sa po 112 kapsula, tvrdih (ukupno 448 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za pacijenta.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

AstraZeneca UK Limited

Silk Road Business Park, Macclesfield, Cheshire SK10 2NA, Velika Britanija

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Oktobar, 2017. godine

Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept.

Broj i datum dozvole

Lynparza®, kapsula, tvrda, 50 mg, boca, plastična, 448 (4x112) kapsula, tvrdih: 2030/17/401 – 6734 od 11.10.2017. godine