LYNPARZA 100mg film tableta

Karcinom jajnika

Lijek Lynparza je indikovan kao monoterapija za:

• terapiju održavanja kod odraslih pacijentkinja sa uznapredovalim (stadijum III i IV prema FIGO klasifikaciji) epitelnim karcinomom jajnika visokog stepena nediferenciranosti, karcinomom jajovoda ili primarnim peritonealnim karcinomom pozitivnim na mutacije gena BRCA1/2 (germinativne i/ili somatske), koje su ostvarile odgovor (potpun ili djelimičan) nakon završetka prve linije hemoterapije na bazi platine,
• za terapiju održavanja kod odraslih pacijentkinja sa relapsnim epitelijalnim karcinomom jajnika ili jajovoda visokog stepena osjetljivim na platinu ili primarnim peritonealnim karcinomom koje su ostvarile odgovor (kompletan ili parcijalan) na hemoterapiju na bazi platine.

Lijek Lynpraza je indikovan u kombinaciji sa bevacizumabom za:

• terapiju održavanja kod odraslih pacijenata sa uznapredovalim (stadijum III i IV prema FIGO klasifikaciji) epitelnim karcinomom jajnika visokog stepena nediferenciranosti, karcinomom jajovoda ili primarim peritonealnim karcinomom koje su ostvarile odgovor (potpun ili djelimičan) nakon završetka hemoterapije u prvoj liniji bazirane na platini u kombinaciji sa bevacizumabom i čiji tumor ima pozitivan status na deficijenciju homologne rekombinacije (engl. homologous recombination deficiency, HRD), definisan prisutnošću mutacije gena BRCA1/2 i/ili genomskom nestabilnošću (vidjeti dio 5.1.).

Karcinom dojke

Lijek Lynparza je indikovan kao:

• monoterapija ili u kombinaciji sa endokrinom terapijom za adjuvantno liječenje odraslih pacijenata sa germinativnim BRCA1/2- mutacijama koji imaju HER2 (engl. human epidermal growth factor receptor 2) negativan, visokorizični karcinom dojke prethodno liječen neoadjuvantnom ili adjuvantnom hemioterapijom (vidjeti djelove 4.2 i 5.1)
• monoterapija za terapiju odraslih pacijenata sa germinativnim BRCA1/2- mutacijama, koji imaju HER2 negativan lokalno uznapredovali ili metastatski karcinom dojke. Pacijenti bi trebalo da su prethodno primali terapiju antraciklinom i taksanom u sklopu (neo)adjuvantne ili terapije za metastatku bolest, osim ukoliko pacijenti nijesu bili pogodni za primanje ovih vrsta terapije (vidjeti dio 5.1). Pacijenti sa karcinomom dojke pozitivnim na hormonski receptor (HR) treba takođe da su progredirali tokom ili nakon prethodne endokrine terapije, ili da se smatraju nepogodnim za endokrinu terapiju.

Adenokarcinom pankreasa

Lijek Lynparza indikovan je kao monoterapija za terapiju održavanja kod odraslih pacijenata sa germinativnim BRCA1/2- mutacijama koji imaju metastatski adenokarcinom pankreasa i kojima bolest nije progredirala nakon najmanje 16 nedjelja liječenja terapijom platine u sklopu hemoterapijskog protokola u prvoj liniji.

Karcinom prostate

Lijek Lynparza indikovan je:

• kao monoterapija za liječenje odraslih pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate (mCRPC) rezistetnim na kastraciju i pozitivnim na (germinativne i/ili somatske) mutacije gena BRCA1/2 kojima je bolest progredirala nakon prethodne terapije koja je uključivala novi hormonski lijek.
• u kombinaciji sa abirateronom i prednizonom ili prednizolonom za liječenje odraslih pacijenata sa mCRPC kod kojih hemoterapija još nije klinički indikovana (vidjeti odjeljak 5.1).

Liječenje lijekom Lynparza treba da započne i prati ljekar sa iskustvom u primjeni ljekova protiv karcinoma.

Odabir pacijenata

Prva linija terapije održavanja kod uznapredovalog karcinoma jajnika pozitivnog na BRCA mutacije: Prije uvođenja lijeka Lynparza za prvu liniju terapije održavanja kod epitelnog karcinoma jajnika visokog stadijuma nediferenciranosti, karcinoma jajovoda ili primarnog peritonealnog karcinoma, pacijentkinje moraju imati potvrđene štetne ili suspektne štetne germinativne i/ili somatske mutacije gena koji određuju predispoziciju karcinomu dojke (BRCA) 1 ili 2, utvrđene validiranim testom.

Terapija održavanja kod recidiva karcinoma jajnika osjetljivog na platinu:

Testiranje na mutacije gena BRCA1/2 nije obavezno prije primjene lijeka Lynparza za monoterapiju održavanja u slučaju recidiva epitelnog karcinoma jajnika visokog stadijuma nediferenciranosti, karcinoma jajovoda ili primarnog peritonealnog karcinoma kod pacijentkinja koje su ostvarile potpun ili djelimičan odgovor na hemoterapiju na bazi platine.

Prva linija terapije održavanja kod uznapredovalog karcinoma jajnika pozitivnog na HRD u kombinaciji sa bevacizumabom:

Prije uvođenja lijeka Lynparza u kombinaciji sa bevacizumabom za prvu liniju terapije održavanja kod epitelnog karcinoma jajnika, karcinoma jajovoda ili primarnog peritonealnog karcinoma, pacijentkinje moraju imati potvrđenu prisutnost štetne ili suspektne štetne mutacije gena BRCA1/2 i/ili genomske nestabilnosti utvrđene validiranim testom (vidjeti dio 5.1).

Adjuvantna terapija germinativnog visokorizičnog ranog karcinoma dojke pozitivnog na BRCA mutacije

Prije uvođenja terapije lijekom Lynparza radi adjuvantog liječenja HER2 negativnog visokorizičnog ranog karcinoma, pacijenti moraju da imaju potvrđenu štetnu ili suspektnu štetnu mutaciju gBRCA1/2 utvrđenu validiranim testom (vidjeti dio 5.1).

Monoterapija metastatskog karcinoma dojke pozitivnog na gBRCA1/2 mutacije i negativnog na HER2:

U slučaju lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke pozitivnog na germinativne mutacije gena koji određuju podložnost karcinomu dojke (gBRCA1/2 mutacije) i negativnog na receptor humanog epidermalnog faktora rasta (HER2), pacijenti moraju imati potvrđenu ili suspektnu štetnu gBRCA1/2 mutaciju prije započinjanja liječenja lijekom Lynparza. Status mutacije gBRCA1/2 treba da odredi laboratorija sa iskustvom pomoću validirane metode ispitivanja. Podaci koji pokazuju kliničku validaciju testova BRCA1/2 tumora kod karcinoma dojke trenutno nijesu dostupni.

Prva linija terapije održavanja kod metastaskog adenokarcinoma pankresa pozitivnog na gBRCA mutacije:

Za primjenu u prvoj liniji terapije održavanja kod metastatskog adenokarcinoma pankreasa pozitivnog na germinativne mutacije gena BRCA1/2 pacijenti moraju imati potvrđenu ili suspektnu štetnu gBRCA1/2 mutaciju prije početka liječenja lijekom Lynparza. Status gBRCA1/2 mutaciju mora se odrediti pomoću validirane metode testiranja u laboratoriji. Podaci koji dokazuju kliničku validaciju testova tumorskih mutacija gena BRCA1/2 kod adenokarcinoma pankreasa trenutno nijesu dostupni.

Monoterapija metastatskog karcinoma prostate rezistentnog na kastraciju i pozitivnog na mutacije gena BRCA1/2:

Kod metastatskog karcinoma prostate rezistetnog na kastraciju (engl. metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)) i pozitivnog na mutacije gena BRCA1/2 pacijentima moraju imati potvrđenu ili suspektnu štetnu mutaciju gena BRCA1/2 (utvrđenu na uzorku tumora ili uzorku krvi) prije početka liječenja lijekom Lynparze (vidjeti odjeljak 5.1). Status BRCA1/2 mutacije mora se odrediti u laboratoriji za to testitanje primjenom validirane metode testiranja.

Liječenje mCRPC u kombinaciji sa abirateronom i prednizonom ili prednizolonom:

Nije potrebno genomsko profilisanje karcinoma prije upotrebe lijeka Lynparza u kombinaciji sa abirateronom i prednizonom ili prednizolonom za liječenje pacijenata sa mCRPC.

Za pacijente kod kojih se testiraju mutacije na genima BRCA1/2 treba obaviti genetičko savjetovanje u skladu sa lokalnim propisima.

Doziranje

Lijek Lynparza postoji u obliku tableta od 100 mg i od 150 mg.

Preporučena doza lijeka Lynparza u monoterapiji ili u kombinaciji sa bevacizumabom za karcinom jajnika ili u kombinaciji sa abirateronom i prednizonom ili prednizolonom za karcinom prostate ili endokrinom terapijom je je 300 mg (dvije tablete od 150 mg) i uzima se dva puta dnevno, što je jednako ukupnoj dnevnoj dozi od 600 mg. Tableta od 100 mg može da se koristi za smanjenje doze.

Monoterapija lijekom Lynparza

Pacijenti sa relapsnim epitelijalnim karcinomom jajnika ili jajovoda visokog stepena osjetljivim na platinu, ili primarnim peritonealnim karcinomom, koji su postigli odgovor (kompletan ili parcijalan) na hemoterapiju na bazi platine, treba da započnu terapiju lijekom Lynparza najkasnije 8 nedjelja nakon režima koji sadrži platinu.

Lijek Lynparza u kombinaciji sa bevacizumabom

Kada se primjenjuje u kombinaciji sa bevacizumabom za prvu liniju terapije održavanja kod epitelnog karcinoma jajnika visokog stepena nediferenciranosti, karcinoma jajovoda ili primarnog peritonealnog karcinoma nakon završetka prve linije terapije zasnovane na platini u kombinaciji sa bevacizumabom, doza bevacizumaba iznosi 15mg/kg tjelesne mase jedanput svake 3 nedjelje. Treba pročitati sve informacije o lijeku bevacizumab (vidjeti dio 5.1).

Lijek Lynparza u kombinaciji sa endokrinom terapijom

Za preporuke o doziranju treba pogledati detaljne infomacije o lijeku za endokrinu terapiju koji se primenjuje u kombinaciji (inhibitor aromataze/anti-estrogenski lijek i/ili LHRH [engl. luteinising hormone releasing hormone]).

Lijek Lynparza u kombinaciji sa abirateronom i prednizonom ili prednizolonom

Kada se lijek Lynparza koristi u kombinaciji sa abirateronom za liječenje pacijenata sa mCRPC, doza abiraterona je 1000 mg oralno jednom dnevno (vidjeti dio 5.1). Abirateron treba davati sa prednizonom ili prednizolonom 5 mg oralno dva puta dnevno. Molimo pogledajte kompletne informacije o proizvodu za abirateron.

Trajanje terapije

Prva linija terapije održavanja kod uznapredovalog karcinoma jajnika pozitivnog na BRCA mutacije:

Pacijentkinje mogu nastaviti terapiju do radiološke progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do 2 godine, ako nakon 2 godine terapije nema radioloških dokaza bolesti. Pacijentkinje kod kojih su nakon 2 godine prisutni znaci bolesti i koje prema mišljenju nadležnog ljekara mogu ostvariti dalju korist od nastavka terapije, mogu se liječiti i duže od 2 godine.

Terapija održavanja kod recidiva karcinoma jajnika osjetljivog na platinu:

Kod pacijentkinja sa recidivom na platinu osjetljivog epitelnog karcinoma jajnika visokog stepena nediferenciranosti, karcinoma jajovoda ili primarnog peritonealnog karcinoma, preporučuje se nastaviti terapiju do progresije osnovne bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Prva linija terapije održavanja kod uznapredovalog karcinoma jajnika pozitivnog na HRD u kombinaciji sa bevacizumabom:

Pacijentkinje mogu nastaviti liječenje lijekom Lynparzom do radiološke progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do 2 godine ako nema radioloških dokaza bolesti nakon 2 godine liječenja. Pacijentkinje kod kojih se nakon 2 godine prisutni dokazi bolesti i koje prema mišljenju nadležnog ljekara mogu ostvariti dalju korist od nastavka liječenja lijekom Lynparza, mogu se liječiti i duže od 2 godine. Treba pročitati sve informacije o lijeku bevacizumab za informacije o preporučenom ukupnom trajanju liječenja od najviše 15 mjeseci, uključujući period primjene u kombinaciji sa hemoterapijom i period terapije održavanja (vidjeti dio 5.1).

Adjuvantna terapija germinativnog visokorizičnog ranog karcinoma dojke pozitivnog na BRCA mutacije

Preporučuje se da pacijenti budu liječeni do godinu dana, ili do pojave recidiva bolesti, ili neprihvatljive toksičnosti,

Monoterapija metastatskog karcinoma dojke pozitivnog na gBRCA1/2 mutacije i negativnog na HER2:

Preporučuje se nastaviti terapiju do progresije osnovne bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Ne postoje podaci o efikasnosti i bezbjednosti ponovne terapije održavanja lijekom Lynparza nakon prvog ili narednog relapsa kod pacijentkinja sa karcinomom ovarijuma, kao ni kod ponovljene terapije pacijentkinja sa karcinomom dojke (vidjeti dio 5.1).

Prva linija terapije održavanja kod metastatskog adenokarcinoma pankreasa pozitivnog na gBRCA mutacije:

Preporučuje se nastaviti liječenje do progresije osnovne bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Monoterapija metastatskog karcinoma prostate rezistentnog na kastraciju i pozitivnog na mutacije gena BRCA1/2:

Preporučuje se da se nastavi liječenje do progresije osnovne bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Kod pacijenata koji nijesu podvrgnuti hiruškoj kastraciji potrebno je tokom liječenja nastaviti farmakološku kastraciju analogom hormona koji oslobađa luteinizirajući hormon.

Liječenje mCRPC u kombinaciji sa abirateronom i prednizonom ili prednizolonom:

Preporučuje se da se liječenje nastavi do progresije osnovne bolesti ili neprihvatljive toksičnosti kada se lijek Lynparza koristi u kombinaciji sa abirateronom i prednizonom ili prednizolonom. Liječenje analogom hormona koji oslobađa gonadotropin (GnRH) treba se nastaviti tokom liječenja svih pacijenata, ili pacijenti treba da imaju prethodnu bilateralnu orhiektomiju. Molimo pogledajte informacije o proizvodu za abirateron.

Ne postoje podaci o efikasnosti ili bezbjednosti ponovnog liječenja lijekom Lynparza kod pacijenata sa karcinomom prostate (vidjeti odjeljak 5.1).

Važne razlike u doziranju između tableta i kapsula Lynparza

Lynparza tablete (100 mg i 150 mg) ne smiju se zamijeniti sa Lynparza kapsulama (50 mg) na bazi miligram za miligram, zbog razlika u doziranju i bioraspoloživosti ovih formulacija. Stoga se treba pridržavati specifičnih preporuka za doziranje svake formulacije.

Propuštena doza

Ukoliko pacijent propusti da uzme dozu lijeka Lynparza, treba da uzme narednu uobičajenu dozu u planirano vrijeme.

Prilagođavanje doze u slučaju neželjenih reakcija

Liječenje može biti prekinuto da bi se sanirale neželjene reakcije, kao što su mučnina, povraćanje, dijareja i anemija, i može se razmotriti smanjenje doze (vidjeti dio 4.8).

Preporučuje se smanjenje doze na 250 mg (jedna tableta od 150 mg i jedna tableta od 100 mg) dva puta dnevno (što je jednako ukupnoj dnevnoj dozi od 500 mg).

Ukoliko je potrebno dalje smanjenje doze, onda se preporučuje smanjenje na 200 mg (dvije tablete od 100 mg) dva puta dnevno (što je jednako ukupnoj dnevnoj dozi od 400 mg).

Prilagođavanje doze za primjenu istovremeno sa inhibitorima CYP3A

Ne preporučuje se istovremena primjena jakih ili umjerenih inhibitora CYP3A i treba razmotriti alternativne agense. Ukoliko se mora istovremeno primijeniti jak inhibitor CYP3A, preporučeno smanjenje doze lijeka Lynparza je na 100 mg (jedna tableta od 100 mg) i uzima se dva puta dnevno (što je jednako ukupnoj dnevnoj dozi od 200 mg). Ukoliko se mora istovremeno primijeniti umjeren inhibitor CYP3A, preporučeno smanjenje doze lijeka Lynparza je na 150 mg (jedna tableta od 150 mg) i uzima se dva puta dnevno (što je jednako ukupnoj dnevnoj dozi od 300 mg) (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavanje početne doze.

Insuficijencija bubrega

Preporučena doza lijeka Lynparza kod pacijenata sa umjerenom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina od 31 do 50 ml/min) iznosi 200 mg (dvije tablete od 100 mg) i uzima se dva puta dnevno (što je jednako ukupnoj dnevnoj dozi od 400 mg) (vidjeti dio 5.2).

Lijek Lynparza se može primjenjivati kod pacijenata sa blagom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina od 51 do 80 ml/min) bez prilagođavanja doze.

Lijek Lynparza se ne preporučuje za upotrebu kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega ili oboljenjem bubrega u krajnjem stadijumu (klirens kreatinina ≤ 30 ml/min), jer bezbjednost i farmakokinetika kod tih pacijenata nijesu proučeni. Lijek Lynparza se može primjenjivati kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega samo ukoliko korist prevazilazi potencijalni rizik, a potrebno je pažljivo praćenje funkcije bubrega i neželjenih događaja kod pacijenta.

Insuficijencija jetre

Lijek Lynparza se može davati pacijentima sa blagom ili umjerenom insuficijencijom jetre (Čajld-Pu klasifikacija A ili B) bez prilagođavanja doze (vidjeti dio 5.2). Lijek Lynparza se ne preporučuje za upotrebu kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre (Čajld-Pu klasifikacija C), jer bezbjednost i farmakokinetika kod tih pacijenata nijesu proučeni.

Pacijenti koji nijesu bijele rase

Klinički podaci kod pacijenata koji nijesu bijele rase su ograničeni. Ipak, nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu etničke pripadnosti (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Lynparza nijesu utvrđene kod djece i adolescenata. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Lijek Lynparza namijenjen je za oralnu primjenu.

Tablete lijeka Lynparza treba progutati cijele, a ne žvakati, mrviti, rastvarati ili dijeliti. Tablete lijeka Lynparza mogu se uzimati nezavisno od obroka.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1. Dojenje tokom terapije i 1 mjesec nakon posljednje doze lijeka (vidjeti dio 4.6).

Hematološka toksičnost

Kod pacijenata liječenih lijekom Lynparza zabilježena je hematološka toksičnost, uključujući kliničke dijagnoze odnosno laboratorijske nalaze blage ili umjerene (CTCAE 1. ili 2. stepena) anemije, neutropenije, trombocitopenije i limfopenije. Pacijenti ne treba da započnu liječenje lijekom Lynparza sve dok se ne oporave od hematološke toksičnosti koju je prouzrokovala prethodna terapija protiv karcinoma (nivoi hemoglobina, trombocita i neutrofila treba da budu ≤ CTCAE 1. stepena). Kompletna analiza krvne slike na početku terapije, uz mjesečno praćenje, preporučuje se tokom prvih 12 mjeseci liječenja i periodično nakon toga, da bi se tokom liječenja pratile klinički značajne promjene bilo kog parametra (vidjeti dio 4.8).

Ukoliko se kod pacijenta javi teška hematološka toksičnost ili zavisnost od transfuzija krvi, liječenje lijekom Lynparza treba prekinuti i treba započeti odgovarajuća hematološka ispitivanja. Ukoliko parametri krvi ostanu izvan klinički normalnih vrijednosti 4 nedjelje nakon prekida primjene lijeka Lynparza, preporučuju se analiza kostne srži odnosno citogenetska analiza krvi.

Mijelodisplastični sindrom/Akutna mijeloidna leukemija

Ukupna incidenca mijelodisplastičnog sindroma/akutne mijeloidne leukemije (MDS/AML) kod pacijenata liječenih u kliničkim ispitivanjima lijekom Lynparza samostalno, uključujući praćenje dugoročnog preživljavanja, bila je manja od 1,5%, uz višu incidencu kod pacijentkinja sa recidivom na platinu osjetljivog karcinoma jajnika pozitivnog na mutaciju gena BRCA koje su prethodno primilenajmanje dvije linije hemoterapije bazirane na platini i bile praćene tokom 5 godina (vidjetidio 4.8). Većina tih slučajeva imala je smrtni ishod. Trajanje terapije olaparibom kod pacijenata kod kojih je došlo do pojave MDS/AML variralo je između manje od 6 mjeseci do više od 4 godine.

Ako se sumnja na MDS/AML, pacijenta treba uputiti hematologu na dalja ispitivanja, uključujući analizu koštane srži i uzimanje uzoraka krvi za citogenetiku. Ako se, nakon ispitivanja produžene hematološke toksičnosti, potvrdi MDS/AML, lijek Lynparza treba prekinuti i pacijenta liječiti na odgovarajući način.

Venska tromboembolija

Venska tromboembolija, pretežno plućna embolija, javila se kod pacijenata liječenih lijekom Lynparza i nije imala konzistentan klinički obrazac. Viša stopa incidencije je primijećena kod pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate otpornim na kastraciju, koji su takođe primali terapiju deprivacije androgena, u poređenju sa drugim odobrenim indikacijama (vidjeti dio 4.8). Pratiti pacijente zbog kliničkih znakova i simptoma venske tromboze i plućne embolije i liječiti ih u skladu sa tim. Pacijenti sa prethodnom istorijom venske tromboembolije mogu biti u većem riziku od ponovnog pojavljivanja bolesti i njih treba pratiti na odgovarajući način.

Pneumonitis

Pneumonitis, uključujući događaje sa fatalnim ishodom, zabilježen je kod manje od 1,0% pacijenata liječenih lijekom Lynparza u kliničkim studijama. Izvještaji o pneumonitisu nijesu pratili konzistentan klinički obrazac i postojao je veliki broj predisponirajućih faktora (karcinom odnosno metastaze na plućima, postojeće oboljenje pluća, pušenje odnosno prethodna hemoterapija i radioterapija). Ukoliko se kod pacijenta jave ili pogoršaju respiratorni simptomi, kao što su dispneja, kašalj i povišena temperatura, ili ako se primijete promjene na radiološkom snimku grudi, liječenje lijekom Lynparza treba prekinuti i odmah započeti odgovarajuće ispitivanje. Ukoliko je pneumonitis potvrđen, liječenje lijekom Lynparza treba prekinuti i pacijenta treba zbrinuti na odgovarajući način.

Embriofetalna toksičnost

Na osnovu svog mehanizma dejstva (PARP inhibicija), lijek Lynparza može prouzrokovati oštećenje fetusa kada se primijeni kod trudnica. Pretklinička ispitivanja na pacovima pokazala su da olaparib izaziva neželjena dejstva na embriofetalno preživljavanje i prouzrokuje velike malformacije fetusa pri izlaganju manjem od onog koje se očekuje kod primjene preporučenih doza za ljude od 300 mg dva puta dnevno.

Trudnoća/kontracepcija

Lijek Lynparza se ne smije primjenjivati tokom trudnoće. Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste dva oblika pouzdane kontracepcije prije početka liječenja lijekom Lynparza, tokom liječenja i 6 mjesec nakon što prime posljednju dozu lijeka Lynparza. Preporučuju se dva visoko efikasna i komplementarna oblika kontracepcije. Pacijenti i njihove partnerke u reproduktivnom periodu treba da koriste pouzdanu kontracepciju tokom liječenja i 3 mjeseca nakon što prime posljednju dozu lijeka Lynparza (vidjeti dio 4.6).

Interakcije

Ne preporučuje se istovremena primjena jakih ili umjerenih inhibitora CYP3A i lijeka Lynparza (vidjeti dio 4.5). Ukoliko se mora istovremeno primijeniti jak ili umjeren inhibitor CYP3A, dozu lijeka Lynparza treba smanjiti (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).

Ne preporučuje se istovremena primjena jakih ili umjerenih induktora CYP3A i lijeka Lynparza. U slučaju da je pacijentu koji već prima lijek Lynparza potrebno liječenje jakim ili umjerenim induktorom CYP3A, ljekar koji propisuje lijek treba da zna da efikasnost lijeka Lynparza može biti značajno smanjena (vidjeti dio 4.5).

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) u tableti od 100 mg ili 150 mg, tj. u suštini je “bez natrijuma”.

Farmakodinamske interakcije

Kliničke studije olapariba u kombinaciji sa drugim ljekovima protiv karcinoma, uključujući ljekove koji oštećuju DNK, ukazuju na potenciranje i produžavanje mijelosupresivne toksičnosti. Preporučena doza monoterapije lijekom Lynparza nije pogodna za kombinovanje sa drugim mijelosupresivnim ljekovima protiv karcinoma.

Kombinacija olapariba sa vakcinama ili imunosupresivnim ljekovima nije ispitivana. Stoga, ove ljekove treba davati sa oprezom ukoliko se primjenjuju istovremeno sa lijekom Lynparza, a pacijente treba pažljivo pratiti.

Farmakokinetičke interakcije

Uticaj drugih ljekova na olaparib

CYP3A4/5 su izoenzimi koji su prevashodno odgovorni za metabolički klirens olapariba.

Klinička studija za procjenu uticaja itrakonazola, poznatog inhibitora CYP3A, pokazala je da primjena istovremeno sa olaparibom povećava srednju vrijednost Cmax olapariba za 42% (90% CI: 33–52%) i srednju vrijednost PIK za 170% (90% CI: 144– 197%). Stoga se ne preporučuje istovremena primjena lijeka Lynparza i poznatih snažnih inhibitora (npr. itrakonazol, telitromicin, klaritromicin, inhibitori proteaze pojačani ritonavirom ili kobikistatom, boceprevir, telaprevir) ili umjerenih inhibitora (npr. eritromicin, diltiazem, flukonazol, verapamil) ovog izoenzima (vidjeti dio 4.4). Ukoliko se istovremeno moraju primijeniti jaki ili umjereni inhibitori CYP3A, dozu lijeka Lynparza treba smanjiti. Preporučeno smanjenje doze lijeka Lynparza je na 100 mg dva puta dnevno (što je jednako ukupnoj dnevnoj dozi od 200 mg) sa jakim inhibitorom CYP3A, ili na 150 mg dva puta dnevno (što je jednako ukupnoj dnevnoj dozi od 300 mg) sa umjerenim inhibitorom CYP3A (vidjeti djelove 4.2 i 4.4). Takođe se ne preporučuje konzumiranje soka od grejpfruta tokom liječenja lijekom Lynparza, jer je on inhibitor CYP3A.

Klinička studija za procjenu uticaja rifampicina, poznatog induktora CYP3A, pokazala je da primjena istovremeno sa olaparibom smanjila srednju vrijednost Cmax za 71% (90% CI: 76–67%) i srednju vrijednost PIK za 87% (90% CI: 89–84%). Zato se ne preporučuje primjena poznatih snažnih induktora ovog izoenzima (npr. fenitoin, rifampicin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin, fenobarbital i kantarion) sa lijekom Lynparza, jer može doći do značajnog smanjenja efikasnosti lijeka Lynparza. Opseg dejstva umjerenih do snažnih induktora (npr. efavirenz, rifabutin) na izloženost olaparibu nije ustanovljen, te se ne preporučuje ni istovremena primjena lijeka Lynparza sa tim ljekovima (vidjeti dio 4.4).

Uticaj olapariba na druge ljekove

Olaparib inhibira CYP3A4 in vitro i predviđa se da je slabi inhibitor CYP3A in vivo. Stoga, osjetljive supstrate CYP3A ili supstrate sa uskim terapijskim rasponom (npr. simvastatin, cisaprid, ciklosporin, ergot alkaloidi, fentanil, pimozid, sirolimus, takrolimus i kvetiapin) treba oprezno kombinovati sa olaparibom. Za pacijente koji primaju supstrate CYP3A sa uskim terapijskim rasponom istovremeno sa olaparibom preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje.

Indukcija CYP1A2, 2B6 i 3A4 pokazana je in vitro, sa najvećom vjerovatnoćom za indukciju CYP2B6 do klinički relevantne mjere. Potencijal olapariba za indukciju CYP2C9, CYP2C19 i P-gp takođe se ne može isključiti. Stoga, istovremena primjena olapariba može da smanji izloženost supstratima tih metaboličkih enzima i transportnih proteina. Efikasnost nekih hormonskih kontraceptivnih sredstava može biti smanjena ukoliko se primjenjuju istovremeno sa olaparibom (vidjeti djelove 4.4 i 4.6).

In vitro, olaparib inhibira efluksni transporter P-gp (IC50 = 76 µm), te ne može biti isključeno da olaparib može da izazove klinički relevantne interakcije sa ljekovima sa supstratima P-gp (npr. simvastatin, pravastatin, dabigatran, digoksin i kolhicin). Za pacijente koji istovremeno primaju tu vrstu ljekova preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje.

In vitro, olaparib se pokazao kao inhibitor BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 i MATE2K. Ne može se isključiti mogućnost da olaparib može povećati izloženost supstratima BCRP (npr. metotreksat, rosuvastatin), OATP1B1 (npr. bosentan, glibenklamid, repaglinid, statini i valsartan), OCT1 (npr. metformin), OCT2 (npr. kreatinin u serumu), OAT3 (npr. furosemid i metotreksat), MATE1 (npr. metformin) i MATE2K (npr. metformin). Posebno oprezno treba postupati ukoliko se olaparib daje u kombinaciji sa bilo kojim statinom.

Kombinacija sa anastrozolom, letrozolom i tamoksifenom

Kako bi se procijenila kombinacija olapariba sa anastrozolom, letrozolom ili tamoksifenom, sprovedena je klinička studija. Nijesu uočene klinički značajne interakcije.

Plodnost

Ne postoje klinički podaci o fertilitetu. U studijama na životinjama nije zabilježen uticaj na začeće, ali postoje neželjena dejstva na embriofetalno preživljavanje (vidjeti dio 5.3).

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod žena

Žene u reproduktivnom periodu ne smiju da zatrudne dok uzimaju lijek Lynparza i ne smiju biti trudne na početku terapije. Kod svih žena u reproduktivnom periodu prije terapije mora biti urađen test na trudnoću i potrebno je redovno ga raditi tokom čitave terapije.

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste dva oblika pouzdane kontracepcije prije početka liječenja lijekom Lynparza, tokom liječenja i još 6 mjeseci nakon primanja posljednje doze lijeka Lynparza, osim ukoliko apstinencija ne predstavlja izabranu metodu kontracepcije (vidjeti dio 4.4). Preporučuje se korišćenje dva visoko efikasna i komplementarna oblika kontracepcije.

Pošto nije moguće isključiti mogućnost da olaparib može smanjiti izloženost supstratima CYP2C9 kroz enzimsku indukciju, efikasnost nekih hormonskih kontraceptivnih sredstava može biti smanjena ukoliko se primjenjuju istovremeno sa olaparibom. Stoga tokom terapije treba razmotriti dodatnu metodu kontracepcije koja nije hormonska (vidjeti dio 4.5). Kod žena koje imaju karcinom zavisan od hormona, treba razmotriti dvije metode kontracepcije koje nijesu hormonske.

Kontracepcija kod muškaraca

Nije poznato da li olaparib ili njegovi metaboliti postoje u sjemenoj tečnosti. Pacijenti moraju da koriste kondom tokom liječenja i još 3 mjeseca nakon što prime posljednju dozu lijeka Lynparza kada imaju seksualne odnose sa trudnicom ili ženom u reproduktivnom periodu. Partnerke pacijenata takođe moraju da koriste visoko efikasnu kontracepciju ukoliko su u reproduktivnom periodu (vidjeti dio 4.4). Pacijenti ne treba da doniraju spermu tokom liječenja i još 3 mjeseca nakon što prime posljednju dozu lijeka Lynparza.

Trudnoća

Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost, uključujući ozbiljan teratogeni uticaj i uticaj na embriofetalno preživljavanje kod pacova pri nivoima sistemske izloženosti majke manjim od onih koje se postižu kod ljudi nakon primjene terapijskih doza (vidjeti dio 5.3). Ne postoje podaci za primjenu olapariba kod trudnica, ali na osnovu načina dejstva olapariba, lijek Lynparza se ne smije koristiti u trudnoći i kod žena u reproduktivnom periodu, a koje ne koriste pouzdanu metodu kontracepcije tokom terapije i još 6 mjeseci nakon primanja posljednje doze lijeka Lynparza. (Pogledati dio: „Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod žena“ za dodatne informacije o kontroli rađanja i testiranju na trudnoću.)

Dojenje

Ne postoje studije na životinjama u pogledu izlučivanja olapariba u majčino mlijeko. Nije poznato da li se olaparib ili njegovi metaboliti izlučuju u ljudsko mlijeko. Lijek Lynparza je kontraindikovan tokom dojenja i još 1 mjesec nakon uzimanja posljednje doze, s obzirom na farmakološko svojstvo lijeka (vidjeti dio 4.3).

Lijek Lynparza ima umjeren uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Pacijenti koji uzimaju lijek Lynparza mogu da osjete umor, asteniju ili vrtoglavicu. Pacijenti koji osjete te simptome treba da budu oprezni kada upravljaju motornim vozilima ili rukuju mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Liječenje lijekom Lynparza povezano je sa obično blagim do umjerenim neželjenim reakcijama (CTCAE stepen 1 ili 2), koje obično ne zahtijevaju prekid terapije. Najčešće zabilježene neželjene reakcije u kliničkim ispitivanjima sa pacijentima koji su primali monoterapiju lijekom Lynparza (≥10%) bile su mučnina, umor/astenija, anemija, povraćanje, dijareja, smanjen apetit, glavobolja, neutropenija, disgeuzija, kašalj, leukopenija, vrtoglavica, dispneja i dispepsija.

Neželjena dejstva ≥ 3. stepena težine koja su se javile u > 2% pacijenata bile su anemija (15%), neutropenija (5%), umor/astenija (4%), leukopenija (3%) trombocitopenija (2%).

Neželjena dejstva koja su najčešće dovele do privremenog prekida primjene i/ili smanjenja doze bile su anemija (16%), mučnina (7%), umor/astenija (6%) neutropenija (6%) i povraćanje (6%). Neželjena dejstva koja su najčešće dovela do trajnog prekida liječenja bile su anemija (1,7%), mučnina (0.9%), umor/astenija (0,8%), trombocitopenija (0,7%), neutropenija (0,6%) i povraćanje (0,5%).

Kada se lijek Lynparza primjenjuje u kombinaciji sa bevacizumabom za karcinom jajnika ili u kombinaciji sa abirateronom i prednizonom ili prednizolonom za karcinom prostate, bezbjednosni profil kombinacije uopšteno je u skladu sa profilima pojedinačnih ljekova.

Neželjeni događaji doveli su privremenog prekida primjene i/ili smanjene doze olapariba kod 57% pacijenata koje su ga primjenjivali u kombinaciji sa bevacizumabom kao i do trajnog prekida liječenja kod 20% pacijenata koji su primali olaparib/bevacizumab i 6% pacijenata koji su primali placebo/bevacizumab. Neželjene reakcije koje su najčešće dovele do privremenog prekida primjene i/ili smanjenja doze bile su anemija (22%) i mučnina (10%) i umor/astenija (5%). Neželjene reakcije koje su najčešće dovele do trajnog prekida liječenja bile su anemija (3,6%), mučnina (3,4%) i umor/astenija (1,5%).

Neželjeni događaji su doveli do prekida doze i/ili smanjenja doze olapariba kod 46,9% pacijenata kada se koristi u kombinaciji sa abirateronom, a i doveli su do trajnog prekida terapije olaparibom/abirateronom i placebom/abirateronom kod 16,2% odnosno 8,1% pacijenata. Neželjene reakcije koje su najčešće dovele do prekida i/ili smanjenja doze bile su anemija (15,6%), mučnina (3%), umor/astenija (2,6%) i neutropenija (2,1%). Neželjena reakcija koja je najčešće dovodila do trajnog prekida bila je anemija (4,1%).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Bezbjednosni profil zasnovan je na objedinjenim podacima 4098 pacijenata sa solidnim tumorima liječenih monoterapijom lijekom Lynparza u kliničkim ispitivanjima u preporučenoj dozi.

Sljedeće neželjene reakcije zabilježene su u kliničkim ispitivanjima sa pacijentima koji su primali monoterapiju lijekom Lynparza kada je izloženost pacijenata poznata. Neželjene reakcije na lijek navedene su prema MedDRA klasi sistema organa (SOC), a onda sa preporučenim pojmovima MedDRA u tabeli 1. U okviru svake klase sistema organa, preporučeni pojmovi uređeni su po opadanju učestalosti, a onda po opadanju ozbiljnosti.

Učestalost pojave neželjenih reakcija definisana je kao: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno(≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10000 do 1/1000); veoma rijetko (<1/10000); nepoznata (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1 Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

a MDS/AML uključuje preferirane termine (PT) akutne mijeloične leukemije, mijelodisplastičnog sindroma i mijeloidne leukemije.

Anemija obuhvata sljedeće preporučene pojmove: anemija, makrocitna anemija, eritropenija, snižen hematokrit, snižen hemoglobin, normocitna anemija i smanjen broj crvenih krvnih ćelija;

Neutropenija obuhvata sljedeće preporučene pojmove, febrilna neutropenija, neutropenija neutropenijska infekcija, neutropenijska sepsa i smanjen broj neutrofila;

Trombocitopenija uključuje sljedeće preporučene pojmove: smanjen broj trombocita, i trombocitopenija;

Leukopenija uključuje sljedeće preporučene pojmove: leukopenija i smanjen broj bijelih krvnih ćelija;

Limfopenija uključuje sljedeće preporučene pojmove: smanjen broj limfocita i limfopenija;

Preosjetljivost uključuje sljedeće preporučene pojmove: preosjetljivost na lijek i preosjetljivost;

Disgeuzija obuhvata preporučene termine disgeuzija i poremećaje ukusa

Kašalj uključuje sljedeće preporučene pojmove: kašalj i produktivni kašalj;

Dispneja uključuje sljedeće preporučene pojmove: dispneja i dispneja pri naporu

Stomatitis uključuje sljedeće preporučene pojmove: aftozni čir, ulceracije u ustima i stomatitis.

Osip uključuje sljedeće preporučene pojmove: eritem, eksfolijacijski osip, osip, eritemski osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip i pruritički osip;

Dermatitis uključuje sljedeće preporučene pojmove: dermatitis i alergijski dermatitis;

Venska tromboembolija uključuje PT embolije, plućnu emboliju, trombozu, duboku vensku trombozu, trombozu šuplje vene i vensku trombozu.

b Podaci o registrovanoj laboratoriji navedeni su u nastavku pod Hematološka toksičnost i Ostali laboratorijski nalazi

* Kao što je primijećeno u postmarketinškim uslovima.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Hematološka toksičnost

Anemija i druge hematološke toksičnosti obično su bile niskog stepena (CTCAE 1. ili 2. stepena), ali je bilo prijava događaja 3. ili višeg stepena CTCAE. Anemija je bila najčešća neželjena reakcija 3. ili višeg stepena CTCAE zabilježena u kliničkim studijama. Medijana vremena do prve pojave anemije bila je oko 4 nedjelje (oko 7 nedjelja za događaje 3. ili višeg stepena CTCAE). Zbrinjavanje anemije obuhvatalo je privremeni prekid doziranja i smanjenje doze (vidjeti dio 4.2) i po potrebi transfuzijama krvi. U kliničkim studijama u kojima se lijek Lynparza primjenjivao u obliku tableta, incidenca anemije bila je 35,2% (14,8% 3. ili višeg stepena CTCAE), a incidence privremenih prekida primjene lijeka bila je 16,4%, smanjenja doze 11,1% i trajnih prekida doziranja zbog anemije 2,1%; kod 15,6% pacijenata liječenih olaparibom bila je potrebna jedna ili više transfuzije krvi. Prikazana je povezanost između izloženosti olaparibu i odgovora u vidu pada nivoa hemoglobina. U kliničkim studijama sa lijekom Lynparza, incidenca promjena (smanjenja) 2. ili većeg stepena CTCAE u odnosu na početne vrijednosti za hemoglobin bila je 21%, apsolutni broj neutrofila 17%, trombocita 5%, limfocita 26% i leukocita 19% (svi % su približne vrijednosti).

Incidenca povećanja u srednjem korpuskularnom volumenu od niskog ili normalnog na početku do iznad ULN bila je približno 51%. Činilo se da se nivoi vraćaju na normalu nakon trajnog prekida terapije i nije izgledalo da imaju bilo kakve kliničke posljedice.

Kompletna analiza krvne slike na početku terapije, uz mjesečno praćenje, preporučuje se tokom prvih 12 mjeseci liječenja i periodično nakon toga da bi se tokom liječenja pratile klinički značajne promjene bilo kog parametra zbog kojih može biti potreban privremeni prekid ili smanjenje doze odnosno dalja terapija (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Mijelodisplastični sindrom/akutna mijeloidna leukemija

MDS/AML su ozbiljne neželjene reakcije koje su se javljale povremeno u kliničnim studijama monoterapije kod primjene terapijskih doza u svim indikacijama (0,8%). Incidenca je iznosila 0,5%, uključujući događaje prijavljene tokom dugoročnog praćenja bezbjednosti (stopa je izračunata na ukupnoj populaciji za ocjenu bezbjednosti od 17 923 pacijenta koji su primili najmanje jednu oralnu dozu olapariba u kliničkim studijama). Svi pacijenti su imali faktore koji su mogli doprinijeti razvoju MDS-a/AML-a, jer su prethodno primali hemioterapiju ljekovima koji sadrže platinu. Mnogi od njih primali su i druge ljekove i radioterapiju koji oštećuje DNK. U većini prijavljenih slučajeva radilo se o nosiocima germinativnih mutacija gena 1 ili 2 koji osobe čini podložnima karcinomu dojke (gBRCA1/2). Incidenca slučajeva MDS-a/AML-a bila slična među pacijentima (1,6% i 1,2%, redom) koji su u istoriji bolesti imali karcinom ili displaziju kostne srži.

Kod pacijentkinja sa recidivom na platinu osjetljivog karcinoma jajnika pozitivnog na mutaciju gena BRCA koje su prethodno primile najmanje dvije linije hemioterapije zasnovane na platini, koje su primale ispitivani lijek do progresije bolesti (studija SOLO2, uz primjenu olapariba u obliku tableta sa trajanjem liječenja olaparibom od ≥ 2 godine kod 45% pacijentkinja), incidence MDS-a/AML-a nakon 5 godina praćenja iznosila je 8% kod pacijentkinja liječenih olaparibom i 4% među onima koje su primale placebo. U grupi liječenoj olaparibom 9 od 16 slučajeva MDS-a/AML-a nastupilo je nakon prekida primjene olapariba tokom praćenja preživljavanja. Incidenca MDS-a/AML-a primijećena je u kontekstu povećanog ukupnog preživljavanja u grupi liječenoj olaparibom i kasnijom pojavom MDS-a/AML-a. Rizik od MDS-a/AML-a ostaje < 1,5% nakon 5 godina praćenja u prvoj liniji liječenja, kad se olaparib primjenjivao kao terapija održavanja nakon jedne linije hemioterapije zasnovane na platini tokom perioda od 2 godine (1,2%) u SOLO2 studiji i 0,7% u PAOLA1 studiji, u kojima se olaparib primjenjivao u obliku tableta). Za informacije o smanjenju rizika i terapiji, vidjeti dio 4.4.

Venska tromboembolija

Kod muškaraca koji su primali olaparib u kombinaciji sa abirateronom kao terapiju prve linije za mCRPC (PROpel studija), incidenca venske tromboembolije bila je 8% u grupi koja je primala olaparib plus abirateron i 3,3% u grupi koja je primala placebo plus abirateron. Srednje vrijeme do početka u ovoj studiji bilo je 170 dana (raspon: 12 do 906 dana). Većina pacijenata se oporavila od ovoga i mogli su da nastave sa upotrebom olapariba sa standardnim medicinskim tretmanom.

Pacijenti sa značajnom kardiovaskularnom bolešću su isključeni iz studije. Molimo pogledajte informacije o proizvodu za abirateron za kriterijume isključenja iz studije zbog kardiovaskularnih bolesti (dio 4.4).

Ostali laboratorijski nalazi

U kliničkim studijama sa lijekom Lynparza, indicenca promjena (povećanja) 2. ili većeg stepena CTCAE u odnosu na početne vrijednosti za kreatinin u krvi bila je u prosjeku 11%. Podaci iz dvostruko slijepe, placebom kontrolisane studije pokazali su srednje povećanje u odnosu na početne vrijednosti za do 23% koje se vremenom nije mijenjalo i koje se vraćalo na početnu vrijednost nakon trajnog prekida liječenja, bez vidljivih kliničkih posljedica. Na početku 90% pacijenata imalo je vrijednosti kreatinina 0. stepena prema CTCAE kriterijumima, dok su kod 10% bile 1. stepena prema CTCAE.

Gastrointestinalna toksičnost

Mučnina je generalno prijavljivana vrlo rano, sa prvom pojavom u okviru prvog mjeseca terapije lijekom Lynparza kod većine pacijenata. Povraćanje je takođe prijavljivano rano, sa prvom pojavom u okviru prva dva mjeseca terapije lijekom Lynparza kod većine pacijenata. I mučnina i povraćanje prijavljivani su naizmjenično kod većine pacijenata i mogu se sanirati privremenim prekidom davanja doze, smanjenjem doze odnosno antiemetičkom terapijom. Antiemetička profilaksa nije potrebna.

Kod pacijentkinja koje su primale prvu liniju terapije održavanja za karcinom jajnika zabilježeni su mučnina (77% uz olaparib, 38% uz placebo), povraćanje (40% uz olaparib, 15% uz placebo), dijareja (34% uz olaparib, 25% uz placebo) i dispepsija (17% uz olaparib, 12% uz placebo). Mučnina je dovela do prekida terapije kod 2,3% pacijentkinja liječenih olaparibom (2. stepen prema CTCAE) odnosno 0,8% pacijentkinja koje su primale placebo (1. stepen CTCAE); terapiju je zbog povraćanja odnosno dispepsije niskog stepena težine (2. stepena CTCAE) prekinulo 0,8% odnosno 0,4% pacijentkinja liječenih olaparibom. Nijedna pacijentkinja koja je primala olaparib ili placebo nije prekinula terapiju zbog dijareje. Nijedna pacijentkinja koja je primala placebo nije prekinula terapiju zbog povraćanja ili dispepsije. Mučnina je dovela do privremenog prekida terapije kod 14% pacijentkinja na terapiji olaparibom, a do smanjenja doze kod njih 4%. Povraćanje je dovelo do privremenog prekida terapije kod 10% pacijentkinja na terapiji olaparibom; nijednoj pacijentkinji na terapiji olaparibom nije smanjena doza zbog povraćanja.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja u pedijatrijskoj populaciji nijesu vršena.

Ostale posebne populacije

Ograničeni su podaci o pacijentima koji nijesu bijele rase.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Iskustvo sa predoziranjem olaparibom je ograničeno. Kod malog broja pacijenata koji su uzimali dnevnu dozu od najviše 900 mg tableta olapariba tokom dva dana nijesu zabilježene neočekivane neželjene reakcije. U slučaju predoziranja lijekom Lynparza ne postoji specifična terapija i simptomi predoziranja nijesu utvrđeni. U slučaju predoziranja, ljekari treba da postupaju u skladu sa opštim suportivnim mjerama i da simptomatski liječe pacijenta.

Farmakoterapijska grupa: Ostali antineoplastici

ATC kod: L01XK01

Mehanizam dejstva i farmakodinamski efekti

Olaparib je snažan inhibitor enzima humane poli (ADP-riboza) polimeraze (PARP-1, PARP-2 i PARP3), i pokazalo se da inhibira rast određenih ćelijskih linija tumora in vitro i rast tumora in vivo, kada se primjenjuje kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim dobro poznatim hemoterapijama ili novim hormonskim agensima (NHA).

PARP je neophodan za efikasnu popravku jednolančanih prekida DNK, a važan aspekt PARP-indukovane popravke zahtijeva da se, nakon modifikacije hromatina, PARP samostalno modifikuje i odvoji od DNK kako bi olakšao pristup enzimima za popravku DNK putem uklanjanja oštećene baza (engl. base excision repair, BER). Kada se olaparib veže za aktivno mjesto PARP-a spojenog za DNK, on sprečava odvajanje PARP-a i drži ga pričvršćenim za DNK, blokirajući time popravak. U ćelijama koje se umnožavaju to dovodi do prekida dvostrukog lanca DNK (engl. double-strand braks, DSB) kada replikacione viljuške stignu do PARP-DNK adukta. U normalnim ćelijama, putanja homologne rekombinacione popravke (engl. homologous recombination repair, HRR) efikasno popravlja ove prekide dvostrukog lanca DNK. Kod karcinomskih ćelija kojima nedostaju kritične funkcionalne komponente za efikasnu HRR kao što su BRCA1 ili 2, DNK DSB ne mogu biti popravljeni precizno i efikasno što dovodi do značajne deficijencije homologne rekombinacije (eng. Homologous recombination deficiency (HRD)). Umjesto toga se aktiviraju alternativni putevi kod kojih često dolazi do grešaka, kao što je klasičan put za spajanje nehomolognih krajeva (engl. non-homologous end joining, NHEJ), što dovodi do visokog stepena nestabilnosti genoma. Nakon nekoliko ciklusa replikacija, nestabilnost genoma može dostići neodržive nivoe i dovesti do smrti ćelije karcinoma, zbog toga što ćelije karcinoma već imaju veoma oštećene DNK u odnosu na normalne ćelije. HRR put može biti ugrožen drugim mehanizmima, iako uzročna aberacija i penetracija nijesu u potpunosti objašnjene. Odsustvo potpuno funkcionalnog puta HRR predstavlja jednu od ključnih determinanti osjetljivosti na platinu kod karcinoma jajnika, a možda i kod drugih karcinoma.

Kod in vivo modela BRCA1/2 deficijencije, primjena olapariba nakon terapije platinom dovela je do odlaganja progresije tumora i povećanja ukupnog preživljavanja u poređenju sa primjenom terapije samo platinom koje je bilo u koleraciji sa periodom terapije održavanja olaparibom.

Kombinovani antitumorski efekat sa NHA

Pretkliničke studije na modelima karcinoma prostate pokazale su kombinovani antitumorski efekat kada se PARP inhibitori i hormonski agensi sljedeće generacije daju zajedno. PARP je uključen u pozitivnu koregulaciju signalizacije androgenih receptora (AR), što dovodi do pojačane supresije AR ciljnog gena kada je PARP/AR signalizacija koinhibirana. Druge pretkliničke studije su pokazale da tretman sa NHA inhibira transkripciju nekih HRR gena, stoga izazivajući nedostatak HRR i povećanu osjetljivost na PARP inhibitore preko negenetskih mehanizama.

Detekcija mutacija gena BRCA1/2

Genetičko testiranje se mora sprovoditi u laboratoriji za tu namjenu primjenom validiranog testa. U različitim se ispitivanjima sprovodilo lokalno ili centralno testiranje uzoraka krvi i/ili tumora radi utvrđivanja germinativnih i/ili somatskih mutacija gena BRCA1/2. U većini studija analizirala se DNK dobijena iz uzorka tkiva ili krvi, dok se analiza cirkulišuće tumorske DNK (ctDNK) koristila za istraživačke svrhe. Zavisno od testa koji je korišćen i usaglašene međunarodne klasifikacije, mutacije gena BRCA1/2 klasifikovane su se kao štetne/suspektne štetne mutacije ili patogene/vjerovatno patogene mutacije. Pozitivan status na deficijentu homolognu rekombinaciju (HRD) može se definisati kao pronalazak mutacije gena BRCA1/2 koja se klasifikuje kao štetna/suspektno štetna ili patogena/vjerovatno patogena. Za utvrđivanje pozitivnog statusa na HRD, pronalazak tih mutacija može se kombinovati sa pozitivnim HRD rezultatom (vidjeti u nastavku).

Utvrđivanje genomske nestabilnosti

Genomske promjene povezane sa deficijencijom homologne rekombinacije koje su se procjenjivale u studiji PAOLA-1 uključuju gubitak heterozignosti u cijelom genomu, regije sa neuravnoteženom ekspresijom alela koja se proteže do telomera (eng. telomeric-allelic imbalance) i velike hromozomske promjene (eng. large scale transitions), koji su kontinuirano mjereni sa unaprijed definisanim kriterijumima i rezultatima. Objedinjen rezultat za genomsku nestabilnost (eng. genomic instability score, GIS), koji se naziva i HRD rezultatom, određuje se kada se koristi kombinacija mjera i pripadajući rezultati za utvrđivanje ocjene opsega specifičnih genomskih aberacija akumuliranih u tumorskim ćelijama. Niži rezultat označava manju vjerovatnoću deficijencije homologne rekombinacije u tumorskim ćelijama, dok viši rezultat određuje veću vjerovatnoću deficijencije homologne rekombinacije u tumorskim ćelijama u vrijeme prikupljanja uzorka u odnosu na izloženost agensima koji oštećuju DNK. Za utvrđivanje pozitivnog GIS statusa treba koristiti validirane granične vrijednosti.

Pozitivan status na HRD može se definisati objedinjenim GIS rezultatom za genomske promjene povezane sa deficijencijom homologne rekombinacije utvrđene validiranim testom u laboratoriji za tu namjenu.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Prva linija terapije održavanja za uznapredovali karcinom jajnika pozitivan na mutacije BRCA gena: Ispitivanje SOLO1

Efikasnost i bezbjednost olapariba kao terapije održavanja ispitivale su se u randomizovanom, dvostruko slijepom, placebom kontrolisanom, multicentričnom ispitivanju faze III kod pacijentkinja sa novodijagnostikovanim uznapredovalim (stadijum III-IV prema FIGO klasifikaciji) seroznim ili endometrijalni karcinomom jajnika visokog stepena nediferenciranosti pozitivnim na mutacije gena BRCA1/2, nakon završetka prve linije hemoterapije na bazi platine. U tom je ispitivanju 391 pacijentkinja bilo randomizovano u odnosu 2:1 za primanje lijeka Lynparza (300mg [2 tablete od 150 mg] dva puta dnevno) ili placeba. Pacijentkinje su bile stratifikovane prema odgovoru na prvu liniju hemoterapije na bazi platine: potpun odgovor (engl. complete response, CR) ili djelimičan odgovor (engl. partial response, PR). Liječenje se nastavilo do radiološke progresije osnovne bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do 2 godine. Kod pacijentkinja kod kojih se održao potpuni klinički odgovor (tj. kod kojih nije bilo radioloških dokaza bolesti), maksimalno trajanje terapije iznosilo je 2 godine; međutim, pacijentkinje kod kojih su postojali dokazi stabilne bolesti (tj. kod kojih nije bilo dokaza progresije bolesti) mogle su nastaviti da primaju lijek Lynparza i nakon 2 godine.

Pacijentkinje sa germinativnim ili somatskim mutacijama gena BRCA1/2 utvrđene su prospektivno, testiranjem na germinativne mutacije na uzorku krvi primjenom lokalnog (n=208) ili centralnog ispitivanja (n=181) ili testiranjem tumorskog uzorka primjenom lokalnog testa (n=2). Centralnim testiranjem na germinativne mutacije kod 95,3% (365/383) pacijentkinja utvrđene su štetne mutacije, a kod njih 4,7% (18/383) suspektne štetne mutacije. Velike preraspodjele u genima BRCA1/2 utvrđene su kod 5,5% (21/383) randomizovanih pacijentkinja. Pozitivan status gBRCA mutacija kod pacijentkinja koje su u ispitivanje uključene na osnovu lokalnog testiranja retrospektivno je potvrđen centralnim testiranjem. Retrospektivno testiranje pacijentkinja sa dostupnim tumorskim uzorcima sprovedeno je primjenom centralnog testa; dobijeni su uspješni rezultati za 341 pacijentkinju, od kojih je njih 95% imalo mutaciju koja ih je činila pogodnima za liječenje (patogenu [n=47] ili vjerovatno patogenu [n=277]), dok je kod 2 pacijentkinje sa gBRCA divljim tipom potvrđena samo somatska BRCA mutacija. U ispitivanju SOLO1 bilo je 389 pacijentkinja sa germinativnim BRCA1/2 mutacijama, dok su 2 pacijentkinje imale somatske BRCA1/2 mutacije.

Demografske i početne karakteristike u načelu su bile dobro ujednačene između grupe liječene olaparibom i one koja je primala placebo. U obje grupe medijana je iznosila 53 godine. Karcinom jajnika bio je primarni tumor kod 85% pacijentkinja. Histološki je najčešći tip tumora bio serozni (96%), dok je endometrijalni tip prijavljen kod 2% pacijentkinja. Većina pacijentkinja je imala ECOG funkcionalni status 0 (78%), dok nema podataka o pacijentkinjama sa funkcionalnim statusom 2-4. Šezdeset i tri posto (63%) pacijentkinja prethodno je bilo podvrgnuto hirurškom zahvatu radi smanjenja tumorske mase te većina njih (75%) nije imala makroskopski vidljivu rezidualnu bolest. Sekundarni hirurški zahvat radi smanjenja tumorske mase (engl. interval debulking) sproveden je kod 35% pacijentkinja, od kojih 82% nije imalo makroskopski vidljivu rezidualnu bolest. Sedam pacijentkinja, koje su sve imale bolest IV stadijuma, nije podvrgnuto citoredukciji. Sve su pacijentkinje prethodno primile prvu liniju terapije na bazi platine. Pri uključivanju u ispitivanje kod 73% pacijentkinja u grupi liječenoj olaparibom i 77% pacijentkinja u grupi koja je primala placebo nije bilo znakova bolesti (potpun odgovor), što je prema definiciji ispitivača značilo izostanak radioloških dokaza bolesti te vrijednost tumorskog antigena 125 (engl. cancer antigen 125, CA-125) unutar normalnog raspona. Djelimičan odgovor, koji se definisao kao prisutnost bilo koje mjerljive ili nemjerljive lezije na početku ispitivanja ili povišena vrijednost CA-125, prijavljen je kod 27% pacijentkinja u grupi liječenoj olaparibom i 23% pacijentkinja u grupi koja je primala placebo. Devedeset i tri posto (93%) pacijentkinja randomizovano je unutar 8 nedjelja od posljednje doze hemoterapije na bazi platine. Budući da u ispitivanju nijesu mogle učestvovati pacijentkinje koje su prethodno bile liječene bevacizumabom, nema podataka o bezbjednosti i efikasnosti olapariba kod pacijentkinja koje su prethodno primale bevacizumab. Podaci o pacijentima sa somatskim BRCA mutacijama vrlo su ograničeni.

Primarni cilj ishoda bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS), koje se definisalo kao vrijeme od randomizacije do progresije bolesti prema ocjeni ispitivača na osnovu verzije 1.1 Kriterijum za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) ili do smrti. Sekundarne mjere ishoda za efikasnost uključivale su vrijeme od randomizacije do druge progresije bolesti ili smrti (PFS2), ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS), vrijeme od randomizacije do prekida liječenja ili smrti (engl. time to discontinuation of treatmentor death, TDT), vrijeme od randomizacije do prve sljedeće terapije za karcinom ili smrti (engl. time to first subsequent therapy or death, TFST) i kvalitet života vezanu uz zdravlje (engl. health related quality of life, HRQoL). Kod pacijentkinja je sprovedena tumorska ocjena na početku ispitivanja i zatim svakih 12 nedjelja tokom 3 godine, a zatim svake 24 nedjelje u odnosu na datum randomizacije, sve do objektivne radiološke progresije bolesti.

Ispitivanje je pokazalo klinički važno i statistički značajno poboljšanje PFS-a prema ocjeni ispitivača kod primjene olapariba u odnosu na placebo. Rezultate za PFS prema ocjeni ispitivača poduprla je zaslijepljena nezavisna srednja radiološka ocjena (engl. blinded independent central radiological review, BICR) PFS-a. U trenutku sprovođenja analize PFS-a, interim podaci za OS bili su nezreli (21%), a odnos hazarda (engl. hazard ratio, HR) iznosio je 0,95 (95% CI 0,60; 1,53; p-vrijednost=0,9). Rezultati za efikasnost prikazani su u Tabeli 2 kao i na Slikama 1 i 2.

Tabela 2 Rezultati za efikasnost kod novodijagnostikovanih pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom jajnika pozitivnim na BRCA1/2 mutacije u ispitivanju SOLO1

a Na osnovu Kaplan-Meier-ovih procjena, udio pacijentkinja kod kojih nije nastupila progresija bolesti do 24. odnosno 36. mjeseca iznosio je 74% odnosno 60% za olaparib naspram 35% odnosno 27% za placebo; medijana trajanja praćenja iznosila je 41 mjesec i u grupi liječenoj olaparibom i u onoj koja je primala placebo.

bVrijednost < 1 ukazuje na prednost olapariba. Analiza je sprovedena uz primjenu Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda, u kojem je kovarijata bila odgovor na prethodnu hemoterapiju platinom (CR ili PR).

cOd 94 pacijentkinje iz grupe koja je primala placebo, a koje su naknadno primile sljedeću terapiju, njih 49 (52%) primilo je inhibitor PARP-a.

*Nije kontrolisano za višestrukost.

ND=nije dostignuto; CI=interval pouzdanosti; PFS=preživljavanje bez progresije bolesti; PFS2=vrijeme do druge progresije ili smrti; OS=ukupno preživljavanje; TFST=vrijeme od randomizacije do prve sljedeće terapije za karcinom ili smrti.

Slika 1 SOLO1: Kaplan-Meier-ova kriva PFS-a kod novodijagnostikovanih pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom jajnika pozitivnim na BRCA1/2 mutacije (zrelost podataka: 51% - ocjena ispitivača)

Slika 2 SOLO1: Kaplan-Meier-ova kriva OS-a kod novodijagnostikovanih pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom jajnika pozitivnim na BRCA1/2 mutacije (zrelost podataka: 21%)

Zapaženi su dosljedni rezultati u podgrupama pacijentkinja definisanim prema dokazu bolesti pri uključivanju u ispitivanje. Kod pacijentkinja koje su prema definiciji ispitivača imale potpun odgovor HR je iznosio 0,34 (95% CI 0,24-0,47); medijana PFS-a u grupi koja je primala olaparib nije dostignuta, dok je uz placebo iznosila 15,3 mjeseci. U 24. odnosno 36. mjesecu potpuni se odgovor održao kod 68% odnosno 45% pacijentkinja u grupi liječenoj olaparibom i kod 34% odnosno 22% pacijentkinja koje su primale placebo. Kod pacijentkinja koje su pri uključivanju u ispitivanje imale djelimičan odgovor HR za PFS iznosio je 0,31 (95%CI 0,18; 0,52; medijana PFS-a iznosila je 30,9 mjeseci uz olaparib naspram 8,4 mjeseca uz placebo). Pacijentkinje koje su pri uključivanju u ispitivanje imale djelimičan odgovor postigle su ili potpun odgovor (15% u grupi liječenoj olaparibom i 4% u grupi koja je primala placebo u 24. mjesecu, potpun odgovor održao se i do 36. mjeseca) ili održan djelimičan odgovor/stabilnu bolest (43% u grupi liječenoj olaparibom i 15% u grupi koja je primala placebo u 24. mjesecu; 17% u grupi liječenoj olaparibom i 15% u grupi koja je primala placebo u 36. mjesecu). Udio pacijentkinja kod kojih je progresija bolesti nastupila unutar 6 mjeseci od posljednje doze hemoterapije na bazi platine iznosio je 3,5% uz olaparib te 8,4% uz placebo.

Terapija održavanja kod recidiva karcinoma jajnika osjetljivog na platinu (PSR)

Studija SOLO2

Bezbjednost i efikasnost olapariba kao terapije održavanja ispitivane su u randomizovanom, dvostruko slijepom, placebom kontrolisanom ispitivanju faze III kod pacijenata sa germinativnim BRCA1/2-mutiranim, PSR karcinomom jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim karcinomom. U studiji je poređena efikasnost terapije održavanja lijekom Lynparza (300 mg [2 x 150 mg tablete] dva puta dnevno) primane do progresije i terapije placebom kod 295 pacijenata sa seroznim ili endometrijalni PSR karcinoma jajnika visokog stepena (randomizacija 2:1: 196 olaparib i 99 placebo) koji su postigli odgovor (CR ili PR) nakon završetka hemoterapije koja je sadržala platinu.

Uključivani su pacijenti koji su primili dva ili više režima sa platinom i kod kojih se bolest ponovo javila više od 6 mjeseci nakon završetka pretposljednje hemoterapije na bazi platine. Nijesu bili prihvatljivi pacijenti koji su prethodno primali olaparib ili inhibitor PARP u terapiji. Pacijenti su prethodno mogli da primaju bevacizumab, osim u režimu neposredno prije randomizacije.

Svi pacijenti su imali dokaze o gBRCA1/2m na početku. Pacijenti sa mutacijama BRCA1/2 određivani su na osnovu germinativnog testiranja u krvi putem lokalnih analiza ili centralnog testiranja u kompaniji Myriad, ili testiranja uzorka tumora pomoću lokalnog testa. Veliki rearanžmani u genima BRCA1/2 detektovani su kod 4,7% (14/295) randomizovanih pacijenata.

Demografske i početne karakteristike su generalno bile dobro uravnotežene između grupe koja je primala olaparib i grupe koja je primala placebo. Prosječna starost u obje grupe bila je 56 godina. Karcinom jajnika bio je primarni tumor kod više od 80% pacijenata. Najčešći histološki tip bio je serozni (> 90%), endometrijalna histologija zabilježena je kod 6% pacijenata. U grupi koja je primala olaparib, 55% pacijenata primilo je samo 2 prethodne linije terapije, a 45% je primilo 3 ili više prethodnih linija terapije. U grupi koja je primala placebo, 61% pacijenata primio je samo 2 prethodne linije terapije, a 39% je primilo 3 ili više prethodnih linija terapije. Većina pacijenata imala je funkcionalni status ECOG 0 (81%), a za pacijente sa funkcionalnim statusom (opšteg tjelesnog stanja) od 2 do 4 nema podataka. Interval bez platine bio je veći od 12 mjeseci kod 60% i veći od 6 do 12 mjeseci kod 40% pacijenata. Odgovor na prethodnu hemoterapiju platinom bio je potpun kod 47%, a djelimičan kod 53% pacijenata. U grupama koje su primale olaparib i placebo, 17% odnosno 20% pacijenata je prethodno primalo bevacizumab.

Primarna krajnja tačka bila je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) koje su procjenjivali istraživači na osnovu Kriterijuma za procjenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST) 1.1. Sekundarne krajnje tačke efikasnosti obuhvatile su vrijeme od randomizacije do druge progresije ili smrti (PFS2); sveukupno preživljavanje (OS), vrijeme od randomizacije do prekida terapije ili smrti (TDT), vrijeme od randomizacije do prve naredne terapije protiv karcinoma ili smrti (TFST), vrijeme od randomizacije do početka druge naredne terapije protiv karcinoma ili smrti (TSFST), kao i kvalitet života povezan sa zdravljem (HRQoL).

Studija je ispunila svoj primarni cilj pokazujući statistički značajno poboljšanje PFS po procjeni istraživača za olaparib u poređenju sa placebom sa stopom rizika (HR) od 0,30 (95% CI 0,22–0,41; p<0,0001; medijana 19,1 mjeseci za olaparib u poređenju sa 5,5 mjeseci za placebo). PFS po procjeni istraživača bilo je podržano zaslijepljenim nezavisnim centralnim radiološkim pregledom PFS (HR 0,25; 95% CI 0,18–0,35; p<0,0001; medijana 30,2 mjeseca za olaparib i 5,5 mjeseci za placebo). Nakon 2 godine, 43% pacijenata liječenih olaparibom i dalje nije imalo progresiju u poređenju sa samo 15% pacijenata liječenih placebom.

Kratak pregled ishoda primarnog cilja za pacijente sa gBRCA1/2m PSR karcinomom jajnika u SOLO2 predstavljen je u Tabeli 3 i na Slici 3.

Tabela 3 Kratak pregled ishoda primarnog cilja za pacijente sa gBRCA1/2m PSR karcinomom jajnika u SOLO2

aHR= stopa rizika. Vrijednost <1 ukazuje na prednost olapariba. Analiza je izvršena pomoću Cox-ovog modela proporcionalnog rizika uključujući odgovor na prethodnu terapiju platinom (CR ili PR) i vrijeme do progresije bolesti (>6-12 mjeseci i >12 mjeseci) u pretposljednjoj hemoterapiji na bazi platine kao kovarijata.

PFS preživljavanje bez progresije bolesti; CI interval pouzdanosti

Slika 3 SOLO2: Kaplan-Majerov grafikon PFS kod pacijenata sa gBRCA1/2m PSR karcinomom dojke (63% zrelosti – po procjeni istraživača)

-158115203200Procenat pacijenata bez događaja00Procenat pacijenata bez događaja-1581152287270Vrijeme od randomizacije (mjeseci)- - - - - - - - - Placebo 2 x dnevno --------------Olaparib 300 mg 2 x dnevnoBroj pacijenata u riziku:19618215613411810489823229320Olaparib 300 mg 2x dnevno997037221817141276000Placebo 2x dnevnoPFS preživljavanje bez progresije bolesti020000Vrijeme od randomizacije (mjeseci)- - - - - - - - - Placebo 2 x dnevno --------------Olaparib 300 mg 2 x dnevnoBroj pacijenata u riziku:19618215613411810489823229320Olaparib 300 mg 2x dnevno997037221817141276000Placebo 2x dnevnoPFS preživljavanje bez progresije bolesti

U završnoj analizi OS-a (zrelost podataka: 61%) stopa rizika (HR) iznosila je 0,74 (95% CI:0,54-1,00; p=0,0537; medijana od 51,7 mjeseci uz olaparib, naspram 38,8 mjeseci uz placebo) te nijedosegnula statističku značajnost. Sekundarne mjere ishoda TFST i PFS2 pokazale su kontinuirano istatistički značajno poboljšanje za olaparib u odnosu na placebo. Rezultati za OS, TFST i PFS2prikazani su u Tabeli 4 i na Slici 4.

Tabela 4 Kratak pregled ključnih mjera ishoda sekundarnog cilja za pacijente sa recidivom na platinu osjetljivog krcinoma jajnika i mutacijom gBRCA1/2m u ispitivanju SOLO2

*Nije kontrolisano u pogledu multipliciteta

aHR= stopa rizika. Vrijednost <1 ukazuje na prednost olapariba. Analiza je izvršena pomoću Cox-ovog modela proporcionalnog rizika uključujući odgovor na prethodnu terapiju platinom (CR ili PR) i vrijeme do progresije bolesti (>6-12 mjeseci i >12 mjeseci) u pretposljednjoj hemoterapiji na bazi platine kao kovarijata.

; NR nije dostignuto; CI interval pouzdanosti; PFS2 vrijeme od randomizacije do druge progresije ili smrti; TFST vrijeme od randomizacije do početka prve naredne terapije ili smrti.

Slika 4 SOLO2: Kaplan-Majerova kriva za procjenu OS kod pacijentkinja sa recidivom na platinu osjetljivog karcinoma jajnika i mutacijom gBRCA 1/2m (zrelost podataka: 61%)

Olaparib 300mg dva puta dnevnoPlacebo dva puta dnevnoVrijeme od randomizacije (mjeseci)Broj pacijenata pod rizikom:Olaparib 300mg dva puta dnevnoPlacebo dva puta dnevnoProcenat pacijenata bez događajaOlaparib 300mg dva puta dnevnoPlacebo dva puta dnevnoVrijeme od randomizacije (mjeseci)Broj pacijenata pod rizikom:Olaparib 300mg dva puta dnevnoPlacebo dva puta dnevnoProcenat pacijenata bez događaja

Među pacijentima koji su uključeni u ispitivanje sa bolešću koja je mogla da se izmjeri (ciljne lezije na početku ispitivanja), u grupi koja je primala lijek Lynparza postignuta je stopa objektivnog odgovora od 41% u poređenju sa 17% u grupi koja je primala placebo. Od pacijenata liječenih lijekom Lynparza koji su uključeni u studiju sa dokazima o postojanju bolesti (ciljne ili neciljne lezije na početku ispitivanja), 15,0% je postiglo potpun odgovor u poređenju sa 9,1% pacijenata na placebu.

U vrijeme analize PFS medijana trajanja terapije bila je 19,4 mjeseca za olaparib i 5,6 mjeseci za placebo. Većina pacijenata je ostala na početnoj dozi olapariba od 300 mg 2 x dnevno. Incidenca privremenih prekida, smanjenja i trajnih prekida davanja doze zbog neželjenog događaja bila je redom 45,1%, 25,1% i 10,8%. Do privremenih prekida uzimanja doze najčešće je dolazilo u prva 3 mjeseca, a do smanjenja doze u prvih 3 do 6 mjeseci terapije. Najčešće neželjene reakcije koje su dovodile do privremenog prekida ili smanjenja doze bile su anemija, mučnina i povraćanje.

Podaci o ishodima koje prijavljuju pacijenti (PRO) ukazuju da nema razlike između pacijenata liječenih olaparibom u poređenju sa placebom po procjeni promjene TOI u odnosu na početne vrijednosti za FACT-O.

Studija 19 (D0810C00019)

Bezbjednost i efikasnost olapariba kao terapije održavanja u liječenju pacijenata sa PSR karcinomom jajnika, uključujući jajovod, ili sa primarnim peritonealnim karcinomom, nakon terapije sa dva ili više hemoterapijska režima na bazi platine, ispitivane su u velikom randomizovanom, dvostruko slijepom, placebom kontrolisanom ispitivanju faze II (studija 19). U studiji je poređena efikasnost terapije održavanja kapsulama lijeka Lynparza (400 mg [8 x 50 mg kapsule] dva puta dnevno) uzimanih do progresije, i terapije placebom kod 265 (136 olaparib i 129 placebo) pacijenata sa seroznim PSR karcinomom jajnika visokog stepena koji su postigli odgovor (CR ili PR) nakon završetka hemoterapije koja je sadržala platinu. Primarna krajnja tačka bila je PFS na osnovu procjene istraživača uz primjenu RECIST 1.0. Sekundarne krajnje tačke efikasnosti obuhvatile su OS, stopu kontrole bolesti (DCR) definisanu kao potvrđen CR/PR + SD (stabilna bolest), HRQoL i simptome povezane sa bolešću. Takođe su izvršene i eksploratorne analize RFST i TSST.

Uključivani su pacijenti kod kojih se bolest ponovo javila više od 6 mjeseci nakon završetka pretposljednje hemoterapije na bazi platine. Za uključivanje nijesu bili potrebni dokazi o mutaciji BRCA1/2 (status mutacije BRCA za neke pacijente određivan je retrospektivno). Nijesu bili prihvatljivi pacijenti koji su prethodno primali olaparib ili inhibitor PARP u terapiji. Pacijenti su prethodno mogli da primaju bevacizumab, osim u režimu neposredno prije randomizacije. Ponovno liječenje olaparibom nije bilo dozvoljeno nakon pojave progresije prilikom primanja olapariba.

Pacijenti sa mutacijama BRCA1/2 određivani su bilo na osnovu germinativnog testiranja krvi putem lokalnih analiza ili centralnog testiranja u kompaniji Myriad ili testiranja uzorka tumora pomoću testa izvršenog od strane Foundation Medicine. Veliki rearanžmani u genima BRCA1/2 detektovani su kod 7,4% (10/136) randomizovanih pacijenata.

Demografske i početne karakteristike su generalno bile dobro uravnotežene između grupe koja je primala olaparib i grupe koja je primala placebo. Prosječna starost u obje grupe bila je 59 godina. Karcinom jajnika bio je primarni tumor kod više od 86% pacijenata. U grupi koja je primala olaparib, 44% pacijenta primilo je samo 2 prethodne linije terapije, a 56% je primilo 3 ili više prethodnih linija terapije. U placebo grupi, 49% pacijenata primilo je samo 2 prethodne linije terapije, a 51% je primilo 3 ili više prethodnih linija terapije. Većina pacijenata imala je funkcionalni status ECOG 0 (77%), a za pacijente sa funkcionalnim statusom (opšteg tjelesnog stanja) od 2 do 4 nema podataka. Interval bez platine bio je veći od 12 mjeseci kod 60% i od 6 do 12 mjeseci kod 40% pacijenata. Odgovor na prethodnu hemoterapiju platinom bio je potpun kod 45%, a djelimičan kod 55% pacijenata. U grupama koje su primale olaparib i placebo, 6% odnosno 5% pacijenata je prethodno primalo bevacizumab.

Studija je ispunila svoj primarni cilj pokazujući statistički značajno poboljšanje PFS za olaparib u poređenju sa placebom u sveukupnoj populaciji sa stopom rizika od 0,35 (95% CI 0,25-0,49; p<0,0001; medijana 8,4 mjeseci za olaparib u poređenju sa 4,8 mjeseci za placebo). U konačnoj analizi OS (presjek podataka [DCO] od 9. maja 2016. godine) pri zrelosti od 79%, stopa rizika kod poređenja olapariba i placeba bila je 0,73 (95% CI 0,55–0,95; p=0,02138 [nije ispunjen unaprijed određeni nivo značaja od <0,0095]; medijana 29,8 mjeseci olaparib u poređenju sa 27,8 mjeseci placebo). U grupi liječenoj olaparibom, 23,5% (n=32/136) pacijenata bilo je na terapiji ≥2 godine, u poređenju sa 3,9% (n=5/128) pacijenata koji su primali placebo. Iako su brojevi pacijenata bili ograničeni, 13,2% (n=18/136) pacijenata u grupi liječenoj olaparibom bilo je na terapiji ≥ 5 godina, u poređenju sa 0,8% (n=1/128) pacijenata u grupi koja je primala placebo.

Unaprijed planirana analiza podgrupa odredila je pacijente sa BRCA1/2-mutiranim karcinomom jajnika (n=136, 51,3%; uključujući 20 pacijenata kod kojih je bio određena BRCA1/2 mutacija somatskog tumora) kao podgrupu koja je imala najviše kliničke koristi od monoterapije održavanja olaparibom. Korist je takođe primijećena i kod pacijenata sa BRCA1/2 divljim tipom/varijantama neodređenog značaja (BRCA1/2 wt/VUS), iako u manjoj mjeri. Nije postojala strategija za višestruko testiranje umjesto analiza podgrupa.

Kratak pregled ishoda primarnog cilja za pacijente sa BRCA1/2-mutiranim i BRCA1/2 wt/VUS PSR karcinomom jajnika u Studiji 19 dat je u Tabeli 5, a za sve pacijente u Studiji 19 u Tabeli 5 i na Slici 5.

Tabela 5 Kratak pregled ishoda primarnog cilja za sve pacijente i pacijente sa BRCA1/2-mutiranim i BRCA1/2 wt/VUS PSR karcinomom jajnika u Studiji 19

aIzraz „svi pacijenti“ obuhvata sljedeće podgrupe: BRCA1/2-mutirani, BRCA1/2 wt/VUS i BRCA1/2 status nepoznat (11 pacijenata sa nepoznatim statusom, nijesu prikazani kao posebna podgrupa u tabeli).

bHR=stopa rizika. Vrijednost <1 ide u prilog olaparibu. Analiza je izvršena uz primjenu Koksovog modela proporcionalnih rizika sa faktorima za terapiju, etničko porijeklo, osjetljivost na platinu i odgovor na konačnu terapiju platinom.

; PFS preživljavanje bez progresije bolesti; DCO presjek podataka; CI interval pouzdanosti; NR nije dostignuto.

Slika 5Studija 19: Kaplan-Majerov grafikon PFS kod FAS (zrelost 58% – po procjeni istraživača) DCO 30. jun 2010.

-30607067945Procenat pacijenata bez događaja00Procenat pacijenata bez događaja

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

--------------Placebo 2 x dnevno - - - - - - - - - Olaparib 400 mg dva puta dnevno

Broj pacijenata u riziku:

DCO presjek podataka; FAS set kompletne analize; PFS preživljavanje bez progresije bolesti

Kratak pregled ključnih ishoda sekundarnog cilja za pacijente sa BRCA1/2-mutiranim i BRCA1/2 wt/VUS PSR karcinomom jajnika u Studiji 19 dat je u Tabeli 6, a za sve pacijente u Studiji 19 u Tabeli 6 i na Slici 6.

Tabela 6 Kratak pregled ključnih ishoda sekundarnog cilja za sve pacijente i pacijente sa sa BRCA1/2-mutiranim i BRCA1/2 wt/VUS PSR karcinomom jajnika u Studiji 19

*Nije postojala strategija za višestruko testiranje umjesto analiza podgrupa ili TFST svih pacijenata.

aIzraz „svi pacijenti“ obuhvata sljedeće podgrupe: BRCA1/2-mutiran, BRCA1/2 wt/VUS i BRCA1/2 status nepoznat (11 pacijenata sa nepoznatim statusom, nijesu prikazani kao posebna podgrupa u tabeli).

bHR= stopa rizika. Vrijednost <1 ide u prilog olaparibu. Analiza je izvršena pomoću Koksovog modela proporcionalnih rizika sa faktorima za terapiju, etničko porijeklo, osjetljivost na platinu i odgovor na konačnu terapiju platinom.

cOtprilike četvrtina pacijenata liječenih placebom u BRCA-mutiranoj podgrupi (14/62; 22,6%) naknadno je primila inhibitor PARP.

; OS sveukupno preživljavanje; DCO presjek podataka; CI interval pouzdanosti; TFST vrijeme od randomizacije do početka prve naredne terapije ili smrti

Slika 6Studija 19: Kaplan-Majerov grafikon OS kod FAS (zrelost 79%) DCO 9. maj 2016.

-287020372745Procenat živih pacijenata 00Procenat živih pacijenata

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

--------------Placebo 2x dnevno - - - - - - - - - Olaparib 400 mg 2x dnevno

Broj pacijenata u riziku:

left9525

DCO presjek podataka; FAS set kompletne analize; OS sveukupno preživljavanje

U vrijeme analize PFS prosječno trajanje terapije bilo je 8 mjeseci za olaparib i 4 mjeseca za placebo. Većina pacijenata je ostala na početnoj dozi olapariba od 400 mg 2 x dnevno. Incidenca privremenih prekida, smanjenja i trajnih prekida davanja doze zbog neželjenog događaja bila je redom 34,6%, 25,7% i 5,9%. Do privremenih prekida i smanjenja doze najčešće je dolazilo u prva 3 mjeseca terapije. Najčešće neželjene reakcije koje su dovodile do privremenog prekida doze ili smanjenja doze bile su anemija, povraćanje, neutropenija i umor. Incidenca neželjenih reakcija u obliku anemije bila je 22,8% (CTCAE stepen ≥3 7,4%).

Podaci o ishodima koje prijavljuju pacijenti (PRO) pokazuju da nema razlike između pacijenata liječenih olaparibom u poređenju sa placebom, mjerenih stopama poboljšanja i pogoršanja u TOI i FACT-O.

Studija OPINION

OPINION, multicentrična studija faze IIIb sa jednom grupom, ispitivala je olaparib kao terapiju održavanja sa PSR karcinomom jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim karcinomom nakon 2 ili više linija hemioterapije na bazi platine, a koji nijesu imali gBRCA mutaciju za koju se zna ili sumnja da je štetna. Bili su uključeni pacijenti čija bolest je bila u odgovoru (CR ili PR) nakon završetka hemioterapije na bazi platine. Ukupno 279 pacijenata je bilo uključeno i oni su primali terapiju olaparibom u ovoj studiji do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Na osnovu centralnog testiranja, kod 90,7% je potvrđen ne gBRCAm status, a 9,7% je bilo identifikovano kao sBRCAm.

Primarna mjera ishoda bila je PFS na osnovu procjene istraživača prema modifikovanim RECIST v1.1. Sekundarne mjere ishoda obuhvatile su OS.

Olaparib, kada se koristi kao terapija održavanja, pokazao je kliničku aktivnost kod pacijenata sa PSR karcinomom jajnika sa ne-gBRCAm. U vrijeme primarne analize PFS, podaci OS bili su zreli 30%.

Kratak pregled ishoda primarnog cilja za pacijente sa ne-gBRCAm PSR karcinomom jajnika u studiji OPINION predstavljen je u tabeli 7.

Tabela 7 Kratak pregled preživljavanja bez progresije bolesti: ne-gBRCAm pacijenti sa PSR karcinomom jajnika u studiji OPINION

a Izračunato tehnikom Kaplan-Majer.Intervali pouzdanosti za medijanu PFS izračunati su na osnovu metode Brukmajer Krauli.bd dva puta dnevno; PFS Preživljavanje bez progresije bolesti; DCO datum presjeka podataka; CI Interval pouzdanosti.

Prva linija terapije održavanja za uznapredovali karcinom jajnika pozitivan na HRD

Studija PAOLA-1

Studija PAOLA-1 bila je randomizovana, dvostruko slijepa, placebo kontrolisana, multicentrična studija faze III u kojem su se upoređivale efikasnost i bezbjednost lijeka Lynparza (300 mg, (2 tablete od 150 mg) dva puta dnevno) u kombinaciji sa bevacizumabom (15 mg/kg tjelesne mase, primjenjen intravenskom infuzijom jedanput svake 3 nedjelje) u odnosu na grupu koja je primala placebo plus bevacizumab za terapiju odražavanja kod uznapredovalog (stadijum III-IV prema FIGO klasifikaciji) karcinom jajnika visokog stepena nediferenciranosti, karcinoma jajovoda ili primarnog peritonealnog karcinoma nakon prve linije liječenja hemoterapijom zasnovanom na platini i bevacizumabom. Liječenje bevacizumabom trajalo je ukupno 15 mjeseci/22 ciklusa, uključujući period primjene uz hemoterapiju i period terapije održavanja.

U studiji bilo je randomizovano 806 pacijenata (u opsegu 2:1; 537: olaparib/bevacizumab; 269: placebo/bevacizumab) koje nijesu imale dokaz bolesti zbog potpune hiruške resekcije ili koji su ostvarili potpun (CR) ili djelimičan odgovor (PR) nakon završetka liječenja hemoterapijom u prvoj liniji zasnovan na platini i bevacizumabom. Pacijentkinje su završile najmanje 4, a najviše 9 ciklusa liječenja, pri čemu ih je većina (63%) primala 6 ciklusa hemoterapije u prvoj liniji zasnovane na platini i taksanu, uključujući najmanje 2 ciklusa bevacizumaba u kombinaciji sa posljednja 3 ciklusa hemoterapije. Medijana broja ciklusa bevacizumaba prije randomizacije bila je 5.

Pacijentkinje su bile stratifikovane prema ishodu liječenja u prvoj liniji (vrijeme i ishod hiruškog zahvata radi smanjenja tumorske mase i odgovora na hemoterapiju zasnovanu na platini) i statusa tumorskih mutacije gena BRCA, utvrđen prospektivnim lokalnim testiranjem. Pacijentkinje su nastavile da primaju bevacizumab za terapiju održavanja i započele liječenje lijekom Lynparza najmanje 3 nedjelje, a najviše 9 nedjelja nakon završetka posljednje doze hemoterapije. Liječenje lijekom Lynpraza nastavilo se do progresije osnovne bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do 2 godine. Pacijentkinje koje su prema mišljenju nadležnog ljekara mogle da ostvare dalju korist od nastavka liječenja, nastavile su liječenje duže od 2 godine.

Demografske i početne karakteristike bile su ujednačene u obje grupe u populaciji predviđenoj za liječenje (eng. intent-to-treat, ITT) kao i u definisanim podgrupama bioloških markera određene prema tumorskim mutacijama gena BRCA (utvrđenim prospektivno i retrospektivno), GIS rezultatu i HRD status (koji se u ovoj studiji definisao kombinacijom oba biološka markera). Medijana starosne dobi svih pacijentkinja iznosila je 61 godinu. Većina pacijentkinja u obje grupe imale su finkcionalan ECOG status 0 (70%). Karcinom jajnika bio je primarni tumor kod 86% pacijentkinja. Histološki je najčešći tip tumora bio serozni (96%), dok je endometrijalni tip prijavljen kod 2% pacijentkinja. Većini pacijentkinja karcinom je dijagnostikovan u stadijumu IIIC prema FIGO klasifikaciji (63%). Sve su pacijentkinje prethodno primile terapiju na bazi platine u prvoj liniji i bevacizumab. Pacijentkinje nijesu bile ograničene ishodom hiruškog zahvata, pa je 63% njih imalo potpunu citoredukciju ostvarenu primarnim ili sekundarnim hiruškim zahvatom radi smanjenja tumorske mase, dok je njih 37% imalo makroskopski vidljivu rezidualnu bolest. 30% pacijentkinja u obje grupe imalo je tumorsku mutaciju gena BRCA na skriningu. Demografske i početne karakteristike u grupama prema biološkim markerima odgovarale su onima u ITT populaciji. U podgrupama pozitivnoj na HRD, 65% pacijentkinja imalo je potpunu citoredukciju, a 35% pacijentkinja makroskopski vidljivu rezidualnu bolest. U populaciji svih uključenih pacijentkinja, 30% pacijentkinja u obje grupe imale su tumorsku mutacju gena BRCA (štetnu/patogenu mutaciju), tokom skrininga, utvrđenu lokalnim testiranjem, dok je za 4% pacijentkinja status tumorskih mutacija BRCA bio nepoznat. Retrospektivna analiza dostupnih kliničkih uzoraka sprovedena je kod 97% pacijentkinja kako bi se potvrdio status tumorskih mutacija gena BRCA i istražio rezultat za genomsku nestabilnost, kako je prethodno opisano. Među pacijentkinjama koje nijesu imale tumorske mutacije gena BRCA, njih 29% (19% ukupne populacije) imalo je pozitivan GIS rezultat, koji je u ovoj studiji unaprijed definisan kao objedinjeni rezultat ≥ 42. Kada se status tumorskih mutacija gena BRCA kombinuje sa pozitivnim GIS rezultatom, udio pacijentkinja sa pozitivnim HRD statusom u ukupnoj populaciji pacintkinja iznosio je 48%, udio onih sa negativnim HRD statusom bio je 34%, a udio onih čiji je HRD status bio nepoznat 18%.

Primarna mjera ishoda bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS), koje se definisalo kao vrijeme od randomizacije do progresije bolesti prema ocjeni istraživača zasnove na osnovu verzije 1.1 RECIST modifikovanih Kriterijuma za ocjenu odgovora kod solidnih tumora ili smrti. Sekundarne mjere ishoda za efikasnost uključivale su vrijeme od randomizacije do druge progresije bolesti ili smrti (PFS2), ukupno preživljavanje (OS), vrijeme od randomizacije do prve sljedeće terapije za karcinom li smrti (TFST) i kvaliteta života vezan za zdravlje (HRQoL). Pacijentkinje su na osnovu verzije 1.1 RECIST kriterijuma imale procjenu tumora na početku studije i na svake 24 nedjelja (uz CT/MR oslikavanje u 12 nedjelja u slučaju kliničke progresije ili porasta vrijednosti CA 125) do 42 mjeseca ili do objektivne radiološke progresije bolesti.

Studija je postigla primarnu mjeru ishoda u ITT populaciji, pokazavši statistički značajno poboljšanje PFS-a prema ocjeni istraživača u grupi koja je primala olaparib/bevacizum u odnosu grupu koja je primala placebo/bevacizumaba (HR: 0,59; 95% CI: 0,49-0,72; p<0,0001 uz medijanu od 22,1 mjeseci liječenja za olaparib/bevacizumaba u odnosu na 16,6 mjeseci za liječenje placebom/bevacizumabom). To je bilo u skladu sa analizom PFS-a procijenjeno "zamaskiranim" nezavisnim centralnim pregledom (BICR). Međutim, najveću su korist ostvarile pacijentkinje definisane kao pozitivne na biološke markere (tumorsku mutacije gena BRCA, GIS, HRD pozitivan status, koji se definisao kao tumorska mutacija gena BRCA i/ili pozitivan GIS rezultat).

Konačna analiza PFS2 (DCO 22. marta 2020, 53% zrelosti) u ukupnoj populaciji bila je statistički značajna (HR 0,78, 95% CI 0,64-0,95, p=0,0125 sa medijanom od 36,5 mjeseci za olaparib/bevacizumab u odnosu na 32.6 mjeseci za placebo/bevacizumab). Podaci o ukupnom preživljavanju bili su nezreli u ukupnoj populaciji i podgrupama biomarkera. Šezdeset procenata (60%) pacijenata u olaparib/bevacizumab grupi i 74% u grupi koja je primala placebo/bevacizumab primilo je naknadnu terapiju i od ovih pacijenata, 20% i 47% u olaparib/bevacizumab i placebo/bevacizumab grupi, inhibitor PARP, redom.

U podgrupi pacijentkinja koje su pri randomizacije imale tumorsku mutaciju gena BRCA (241/806 pacijentkinja) medijana PFS-a u grupi koja je primala olaparib/bevacizumab iznosila je 37,2 mjeseci u odnosu na 22,0 mjeseci u grupi koja primala placebo/bevacizumab(HR=0,34; 95% CI: 0,23; 0,51), a stopa rizika (HR) za OS (DCO 22.mart 2020) iznosio je 0,68 (95% CI: 0,40%; 1,19).

Rezultati efikasnosti u drugim analizama podgrupa bioloških markera na osnovu retrospektivno analizarih tumorskih uzoraka prikazani su u Tabeli 8.

Farmakokinetiku olapariba primijenjenog u obliku tableta u dozi od 300 mg karakterišu prividni plazma klirens od ~7 l/h, prividni volumen distribucije od ~158 l i terminalno poluvrijeme eliminacije od 15 sati. Prilikom primjene više doza, zabilježena je stopa akumulacije (PIK) od 1,8, dok je PK je bila zavisna od vremena u manjoj mjeri.

Resorpcija

Nakon oralne primjene olapariba putem tableta (2 x 150 mg), resorpcija je brza, a prosječne maksimalne koncentracije u plazmi obično se postižu 1,5 sati nakon primjene doze.

Istovremena primjena sa hranom usporila je brzinu (tmax odloženo za 2,5 sata, a Cmax smanjeno za oko 21%), ali nije značajno uticalo na mjeru resorpcije olapariba (PIK povećana za 8%). Zato se lijek Lynparza može uzimati nezavisno od hrane (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

In vitro vezivanje za proteine u plazmi pri koncentraciji od 10 µg/ml, koja približno odgovara Cmax, iznosi približno 82%.

In vitro, vezivanje olapariba za proteine u ljudskoj plazmi zavisilo je od doze; vezana frakcija bila je približno 91% pri koncentraciji od 1 µg/ml, a smanjila se na 82% pri koncentraciji od 10 µg/ml i na 70% pri 40 µg/ml. U rastvorima prečišćenih proteina, frakcija olapariba koja se vezivala za albumin bila je približno 56% i nije zavisila od koncentracija olapariba. U istom testu, frakcija koja se vezivala za alfa-1 kiseli glikoprotein bila je 29% pri koncentraciji od 10 µg/ml, uz trend smanjenog vezivanja pri višim koncentracijama.

Biotransformacija

In vitro, pokazano je da su CYP3A4/5 enzimi koji su primarno odgovorni za metabolizam olapariba (vidjeti dio 4.5).

Nakon oralne primjene 14C-obilježenog olapariba kod pacijentkinja, nepromijenjen olaparib predstavljao je većinu cirkulišuće radioaktivnosti u plazmi (70%) i predstavljao je glavnu komponentu koja se nalazi u urinu i fecesu (redom, 15% i 6% doze). Olaparib ima ekstenzivan metabolizam. Veći dio metabolizma može se pripisati reakcijama oksidacije, nakon kojih određen broj nastalih komponenata podliježe konjugaciji sa glukuronidom ili sulfatom. U plazmi je detektovano do 20, u urinu do 37 i u fecesu do 20 metabolita, a većina njih činila je < 1% primijenjene doze. Piperazin-3-ol otvorenog prstena i dva monokiseonična metabolita (svaki ~10%) predstavljali su glavne komponente u cirkulaciji, sa jednim od monokiseoničnih metabolita koji je takođe bio i glavni metabolit u ekskretima (6% radioaktivnosti pronađeno je u urinu, 5% u fecesu).

In vitro, olaparib je neznatno ili nije inhibirao UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 ni CYPs 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ili 2E1 pa se ne očekuje da će biti klinički značajan i od vremena zavisan inhibitor bilo kog od ovih CYP enzima. Olaparib je inhibirao UGT1A1 in vitro, ali simulacije PBPK (engl. physiologically based pharmacokinetic) pokazuju da to nema klinički značaj. In vitro, olaparib je supstrat efluksnog transportera P-gp, ali to najvjerovatnije nema klinički značaj (vidjeti dio 4.5).

In vitro podaci takođe pokazuju da olaparib nije supstrat za OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP ili MRP2 i da nije inhibitor OATP1B3, OAT1 ili MRP2.

Eliminacija

Nakon pojedinačne doze 14C-obilježenog olapariba, ~86% primijenjene radioaktivnosti pronađeno je tokom perioda od 7 dana, pri čemu je ~44% radioaktivnosti pronađeno u urinu, a ~42% u fecesu. Većina materijala izlučena je u obliku metabolita.

Posebne populacije

U farmakokinetičkim analizama zasnovanim na populaciji, starost, pol, tjelesna masa ili rasa pacijenata (uključujući pacijente bijele rase i Japance) nijesu bile značajne kovarijable.

Insuficijencija bubrega

Kod pacijenata sa blagom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina od 51 do 80 ml/min), PIK je povećana za 24% a Cmax za 15% u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega. Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Lynparza za pacijente sa blagom insuficijencijom bubrega.

Kod pacijenata sa umjerenom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina od 31 do 50 ml/min), PIK je povećana za 44% a Cmax za 26%, u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega. Ne preporučuje se prilagođavanje doze lijeka Lynparza za pacijente sa umjerenom insuficijencijom bubrega (vidjeti dio 4.2).

Ne postoje podaci za pacijente sa teškom insuficijencijom bubrega ili oboljenjem bubrega u krajnjem stadijumu (klirens kreatinina < 30 ml/min).

Insuficijencija jetre

Kod pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasifikacija A), PIK je povećana za 15% a Cmax za 13%, a kod pacijenata sa umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasifikacija B), PIK je povećana za 8%, a Cmax se smanjio za 13% u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre. Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Lynparza za pacijente sa blagom ili umjerenom insuficijencijom jetre (vidjeti dio 4.2). Ne postoje podaci za pacijente sa teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasifikacija C).

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskoj populaciji nijesu sprovedene studije kojima bi se ispitala farmakokinetika olapariba kod pedijatrijskih pacijenata.

Toksičnost nakon primjene ponovljenih doza

U ispitivanjima toksičnosti nakon primjene ponovljenih doza u trajanju do 6 mjeseci na pacovima i psima, dnevne oralne doze olapariba dobro su se podnosile. Glavni primarni ciljni organ za toksičnost kod obje životinjske vrste bila je kostna srž, sa povezanim promjenama perifernih hematoloških parametara. Te promjene bile su reverzibilne u roku od 4 nedjelje nakon prestanka primjene. Kod pacova su zabilježena i minimalni degenerativni efekti na gastrointestinalni trakt. Ovi nalazi su zabilježeni kod izloženosti koja je manja od kliničkih. Studije na ćelijama ljudske kostne srži takođe su pokazale da direktna izloženost olaparibu može da dovede do toksičnosti za ćelije kostne srži u ex vivo testovima.

Genotoksičnost

Olaparib nije pokazao mutageni potencijal, ali je djelovao klastogeno na ćelije sisara in vitro. Kada je primijenjen oralno kod pacova, olaparib je indukovao stvaranje mikronukleusa u kostnoj srži. Ta klastogenost je u skladu sa poznatom farmakologijom olapariba i ukazuje na genotoksični potencijal kod ljudi.

Karcinogenost

Ispitivanja karcinogenosti sa olaparibom nijesu sprovedena.

Reproduktivna toksikologija

U studiji uticaja na plodnost ženki u kojoj su ženke pacova primale doze do implantacije, iako je kod nekih životinja zabilježen produženi estrus, nije zabilježen uticaj na parenje i stopu graviditeta. Međutim, zabilježeno je blago smanjenje embriofetalnog preživljavanja.

U ispitivanjima embriofetalnog razvoja pacova, i pri dozama koje nijesu indukovale značajnu maternalnu toksičnost, olaparib je prouzrokovao smanjeno embriofetalno preživljavanje, smanjenu masu fetusa i razvojne poremećaje kod fetusa, uključujući značajne malformacije oka (npr. anoftalmija, mikroftalmija), poremećaje kičmenih pršljenova/rebara i visceralne i skeletne poremećaje.

Sadržaj tablete

kopovidon

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

manitol

natrijum stearil fumarat

Film tablete:

hipromeloza

makrogol 400

titanijum dioksid (E171)

gvožđe oksid, žuti (E172)

gvožđa oksid, crni (E172) (samo tablete od 150 mg)

Nije primjenljivo.

4 godine.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Ovaj lijek ne zahtijeva bilo kakve posebne uslove čuvanja u pogledu temperature.

Alu/Alu neperforirani blister koji sadrži 8 film tableta.

Veličina pakovanja: 56 film tableta (7 blistera).

Neupotrebljeni lijek ili otpadni materijal odlažu se u skladu sa lokalnim propisima.

Lijek Lynparza sadrži aktivnu supstancu olaparib. Olaparib je vrsta lijeka za liječenje raka koji se naziva inhibitor PARP (inhibitor poli [adenozin difosfat-riboza] polimeraze).

Inhibitori PARP mogu uništiti ćelija raka koje ne mogu uspješno popraviti oštećenje DNK. Te specifične ćelije raka mogu se odrediti:

• na osnovu odgovora na hemoterapiju platinom
• traženjem neispravnih gena za popravak DNK, kao što su geni BRCA (engl. BReast CAncer gene – gen za rak dojke).

Kada se lijek Lynparza koristi u kombinaciji sa abirateronom (inhibitorom signala androgenih receptora), ta kombinacija može pomoći da se poboljša efekat protiv raka u ćelijama raka prostate sa neispravnim genima ili bez neispravnih gena za popravku DNK (npr. BRCA geni).

Lijek Lynparza se koristi za liječenje:

• određene vrste raka jajnika (pozitivnog na mutacije gena BRCA) koji je odgovorio na prvobitno liječenje standardnom hemoterapijom na bazi platine.
• Kako bi se ispitalo da li imate rak jajnika pozitivan na mutaciju gena BRCA, sprovodi se odgovarajuće testiranje.
• raka jajnika koji se ponovo javio (ponovio, recidivirao). Može da se koristi nakon što je rak reagovao na prethodnu terapiju standardnom hemoterapijom na bazi platine.
• određene vrste raka jajnika (sa pozitivnim HRD statusom, što se definiše kao mutacija BRCA gena ili genomska nestabilnost) koji je odgovorio na prvobitno liječenje standardnom hemoterapijom zasnovanom na platini i bevacizumabom. Lijek Lynparza se primjenjuje zajedno sa bevacizumabom.
• jedne vrste raka dojke (BRCA mutirani, HER2 negativni) kada se rak nije proširio u druge djelove organizma, a terapija će biti data nakon operacije (terapija nakon operacije se naziva adjuvantna terapija). Potrebno je da ste primili hemioterapijske ljekove prije ili nakon operacije. Ukoliko je Vaš rak pozitivan na hormonske receptore, ljekar Vam može propisati i hormonsku terapiju.
• Kako bi se ispitalo da li imate rak dojke pozitivan na mutaciju gena BRCA, sprovodi se odgovarajuće testiranje.
• jedne vrste raka dojke (BRCA-mutirani, HER2-negativan) koji se proširio van područja primarnog tumora. Da biste primali ovaj lijek, morali ste prethodno primati hemoterapiju, bilo prije ili nakon širenja raka.
• Kako bi se ispitalo da li imate BRCA-mutirani rak dojke, sprovodi se odgovarajuće testiranje.
• određene vrste raka pankreasa (pozitivnog na mutacije gena BRCA) koji je odgovorio na prvobitno liječenje standardnom hemoterapijom na bazi platine.
• Kako bi se ispitalo da li imate rak pankreasa pozitivan na mutaciju gena BRCA sprovodi se odgovarajuće testiranje.
• određene vrste raka prostate (pozitivnog na mutacije gena BRCA) koji se proširio izvan područja primarnog tumora i koji više ne odgovora na liječenje ljekovima ili hiruškim zahvatom radi snižavanje nivoa testosterona. Da biste primili ovaj lijek, morali ste prethodno primati određene hormonske ljekove, kao što su enzalutamid ili abirateronacetat.
• Kako bi se utvrdilo imate li rak prostate pozitivan na mutaciju gena BRCA, sprovodi se odgovarajuće testiranje.
• određene vrste raka prostate koji se proširio na druge djelove tijela (metastatski) izvan prvobitnog tumora i više ne reaguje na medicinski ili hirurški tretman koji snižava testosteron. Lijek Lynparza se koristi u kombinaciji s drugim lijekom protiv raka koji se zove abirateron, zajedno sa steroidnim lijekom, prednizonom ili prednizolonom.

Kada se lijek Lynparza primjenjuje u kombinaciji sa drugim ljekovima protiv raka, važno je da pročitate i Upustvo za lijek za te druge ljekove. Ako imate kakvih pitanja o tim ljekovima, obratite se svom ljekaru.

Lijek LYNPARZA ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na olaparib ili na bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6)
• ukoliko dojite (vidjeti dio 2 u nastavku za više informacija).

Ne uzimajte lijek Lynparza ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas. Ukoliko nijeste sigurni, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što uzmete lijek Lynparza.

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije ili tokom liječenja lijekom Lynparza:

• ukoliko analiza krvi pokaže da imate mali broj ćelija krvi. To može biti mali broj crvenih ili bijelih krvnih ćelija, ili mali broj trombocita. Za više informacija o ovim neželjenim dejstvima, uključujući znake i simptome na koje treba da obratite pažnju (recimo, povišena temperatura ili infekcija, pojava modrica ili krvarenje) pogledajte dio 4. Rijetko, to može biti znak ozbiljnijeg problema sa kostnom srži, kao što su mijelodisplastični sindrom (MDS) ili akutna mijeloidna leukemija (AML).
• ukoliko osjetite bilo koji nov simptom ili pogoršanje simptoma kao što su nedostatak vazduha, kašalj ili zviždanje u grudima tokom disanja (vizing). Kod malog broja pacijenata liječenih lijekom Lynparza, zabilježeno je zapaljenje pluća (pneumonitis). Pneumonitis je ozbiljno stanje koje često zahtijeva bolničko liječenje.
• ukoliko osjetite bilo koji nov simptom ili pogoršanje simptoma kao što su bol ili otok u ekstremitetima, otežano disanje, bol u grudima, disanje koje je brže od normalnog ili ubrzan rad srca. Kod malog broja pacijenata liječenih lijekom Lynparza zabjeleženo je razvijanje krvnog ugruška u dubokoj veni, obično u nozi (venska tromboza) ili ugrušak u plućima (plućna embolija).

Ukoliko mislite da se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije ili tokom liječenja lijekom Lynparza.

Testovi i pregledi

Vaš ljekar će testirati Vašu krv prije i tokom liječenja lijekom Lynparza.

Analiza krvi biće Vam rađena:

• prije liječenja,
• svakog mjeseca tokom prve godine liječenja,
• u redovnim intervalima o kojima odlučuje Vaš ljekar nakon prve godine liječenja.

Ukoliko Vaša krvna slika bude loša, možda ćete morati da primite transfuziju (kada Vam se daju nova krv ili derivati krvi dobijeni od davaoca krvi).

Primjena drugih ljekova

Recite svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri ukoliko uzimate, nedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati druge ljekove. To uključuje ljekove koji se izdaju bez ljekarskog recepta i biljne ljekove. To je potrebno zbog toga što lijek Lynparza može uticati na način djelovanja nekih drugih ljekova. Takođe, neki drugi ljekovi mogu uticati na način djelovanja lijeka Lynparza.

Recite svom lijekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri ukoliko uzimate ili planirate da uzmete sljedeće ljekove:

• bilo koji drugi lijek za liječenje raka,
• vakcinu ili lijek koji potiskuje djelovanje imunog sistema, jer ćete možda morati da budete pod strogim nadzorom,
• itrakonazol, flukonazol – koriste se za liječenje gljivičnih infekcija,
• telitromicin, klaritromicin, eritromicin – koriste se za liječenje bakterijskih infekcija,
• inhibitore proteaze pojačane ritonavirom ili kobicistat, boceprevir, telaprevir, nevirapin, efavirenz – koriste se za liječenje virusnih infekcija, uključujući HIV,
• rifampicin, rifapentin, rifabutin – koriste se za liječenje bakterijskih infekcija, uključujući tuberkulozu (TB),
• fenitoin, karbamazepin, fenobarbital – primjenjuju se kao sedativi ili za liječenje napada i epilepsije,
• biljne ljekove koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) – uglavnom se koristi za liječenje depresije,
• digoksin, diltiazem, furosemid, verapamil, valsartan - koriste se za liječenje problema sa srcem ili visokog krvnog pritiska,
• bosentan – koristi se za liječenje hipertenzije plućne arterije,
• statini, recimo simvastatin, pravastatin, rosuvastatin – koriste se za sniženje nivoa holesterola u krvi,
• dabigatran – koristi se za razrjeđivanje krvi,
• glibenklamid, metformin, repaglinid – koristi se za liječenje šećerne bolesti - dijabetesa,
• ergot alkaloide – koriste se za liječenje migrene i glavobolje,
• fentanil – koristi se protiv bolova koji se javljaju kod raka,
• pimozid, kvetiapin – koriste se za liječenje psihičkih problema,
• cisaprid – koristi se za liječenje problema sa želucem,
• kolhicin – koristi se za liječenje gihta,
• ciklosporin, sirolimus, takrolimus – koriste se za potiskivanje aktivnosti imunog sistema,
• metotreksat – koristi se za liječenje raka, reumatoidnog artritisa i psorijaze.

Recite svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri ukoliko uzimate bilo koji od gore navedenih ljekova ili neki drugi lijek. Ljekovi koji su ovdje navedeni možda nijesu jedini koji mogu da utiču na lijek Lynparza.

Uzimanje lijeka LYNPARZA sa hranom ili pićem

Nemojte da pijete sok od grejpfruta dok primate lijek Lynparza. On može uticati na djelovanje lijeka.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene:

• Ne smijete da koristite lijek Lynparza ukoliko ste trudni ili ukoliko možete da zatrudnite. To je zbog toga što ovaj lijek može da naškodi nerođenom djetetu.
• Ne smijete da ostanete u drugom stanju dok uzimate ovaj lijek. Ukoliko ste polno aktivni, morate koristiti dvije efikasne metode kontracepcije dok uzimate ovaj lijek i još 6 mjeseci dana nakon što ste uzeli posljednju dozu lijeka Lynparza. Nije poznato da li lijek Lynparza može uticati na efikasnost nekih oralnih kontraceptiva. Recite svom ljekaru ukoliko uzimate hormonska kontraceptivna sredstva, zbog toga što Vaš ljekar može preporučiti dodavanje nehormonske kontraceptivne metode.
• Morate da uradite test na trudnoću prije nego što počnete da uzimate lijek Lynparza i u redovnim vremenskim intervalima tokom liječenja i 6 mjeseci nakon što ste primili posljednju dozu lijeka Lynparza. Ukoliko tokom ovog perioda zatrudnite, odmah se morate obratiti svom ljekaru.
• Nije poznato da li lijek Lynparza prelazi u majčino mlijeko. Ne smijete dojiti ukoliko uzimate lijek Lynparza i 1 mjesec nakon što ste primili posljednju dozu lijeka Lynparza. Recite svom ljekaru ukoliko planirate da dojite.

Muškarci:

• Morate da koristite kondom tokom polnog odnosa, čak i ako je vaša partnerka u drugom stanju, i to tokom uzimanja lijeka Lynparza i još 3 mjeseca nakon što ste primili posljednju dozu. Nije poznato da li lijek Lynparza prelazi u sjemenu tečnost.
• Vaša partnerka takođe mora da koristi odgovarajuću metodu kontracepcije.
• Ne smijete da donirate spermu dok uzimate lijek Lynparza i još 3 mjeseca nakon što ste primili posljednju dozu.

Uticaj lijeka LYNPARZA na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Lynparza može da utiče na Vašu sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Ukoliko osjetite vrtoglavicu, slabost ili zamor dok uzimate lijek Lynparza, nemojte upravljati motornim vozilima niti rukovati alatima ili mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka LYNPARZA

Lijek Lynparza sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti od 100 mg ili 150 mg, te se može reći da je u suštini bez natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Vaš ljekar Vam je propisao lijek Lynparza film tablete. Napominjemo da je lijek Lynparza takođe dostupan i u obliku kapsule od 50 mg.

• Doze tableta i kapsula lijeka Lynparza nijesu iste.
• Uzimanje pogrešne doze ili kapsule umjesto tablete može da dovede do toga da lijek Lynparza ne djeluje kako treba ili do pojave više neželjenih dejstava.

Kako se uzima lijek Lynparza

• Progutajte tablete lijeka Lynparza cijele, uz obrok ili nezavisno od obroka.
• Uzimajte lijek Lynparza jednom ujutru i jednom uveče.
• Nemojte da žvaćete, drobite, rastvarate ili dijelite tablete, jer to može uticati na to koliko brzo lijek dospijeva u Vaš organizam.

Koliko lijeka treba uzeti

• Vaš ljekar će Vam reći koliko tableta lijeka Lynparza da uzmete. Važno je da uzimate cijelu preporučenu dozu svakog dana. Nastavite sa time sve dok Vam tako kažu Vaš ljekar, farmaceut ili medicinska sestra.
• Uobičajena preporučena doza je 300 mg (2 x 150 mg tablete) dva puta dnevno – ukupno 4 tablete svakog dana.

Vaš ljekar Vam može propisati različitu dozu ukoliko:

• imate problema sa bubrezima. Uzimaćete 200 mg (2 x 100 mg tablete) dva puta dnevno – ukupno 4 tablete svakog dana.
• uzimate određene ljekove koji mogu da utiču na lijek Lynparza (vidjeti dio 2).
• imate određena neželjena dejstva dok uzimate lijek Lynparza (vidjeti dio 4). Vaš ljekar može smanjiti dozu ili prekinuti terapiju, bilo u kratkom periodu ili trajno.

Ako ste uzeli više lijeka LYNPARZA nego što je trebalo

Ako ste uzeli više lijeka Lynparza od Vaše uobičajene doze, odmah se obratite svom ljekaru ili najbližoj bolnici.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek LYNPARZA

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Lynparza, uzmite svoju sljedeću uobičajenu dozu u predviđeno vrijeme. Nemojte uzimati duplu dozu (dvije doze istovremeno) da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek LYNPARZA može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Odmah obavijestite svog ljekara ukoliko primjetite bilo šta od sljedećeg:

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• nedostatak vazduha, osjećaj teškog umora, blijeda koža ili ubrzan rad srca – to mogu biti simptomi smanjenog broja crvenih krvnih ćelija (anemije).

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• alergijske reakcije (npr. koprivnjača, otežano disanje ili gutanje, vrtoglavica – što su sve znaci i simptomi reakcija preosjetljivosti).
• osip koji svrbi ili otečena koža sa crvenilom (dermatitis).
• ozbiljni problemi sa koštanom srži (mijelodisplastični sindrom ili akutna mijeloična leukemija). Pogledajte dio 2.

Ostala neželjena dejstva obuhvataju:

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• mučninu
• povraćanje
• osjećaj umora ili slabosti (zamor)
• otežano varenje ili gorušicu (dispepsija)
• gubitak apetita
• glavobolju
• promijenjen ukus hrane (disgeuzija)
• vrtoglavicu
• kašalj
• nedostatak vazduha (dispneja)
• proliv - ukoliko postane težak, odmah to recite svom ljekaru.

Veoma česta neželjena dejstva koja se mogu pokazati u analizama krvi:

• mali broj bijelih krvnih ćelija (leukopenija ili neutropenija) koji može smanjiti Vašu sposobnost da se borite protiv infekcija i može biti praćeno povišenom tjelesnom temperaturom.

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• osip i
• upala sluznice usta (stomatitis)
• bol u području trbuha, ispod rebara (bol u gornjem dijelu trbuha)
• krvni ugrušak u dubokoj veni, obično u nozi (venska tromboza) koji može izazvati simptome kao što su bol ili oticanje nogu, ili ugrušak u plućima (plućna embolija) koji može izazvati simptome kao što su otežano disanje, bol u grudnom košu, disanje koje je brže od normalnog ili ubrzan rad srca.

Česta neželjena dejstva koja se mogu pokazati u analizama krvi:

• mali broj bijelih krvnih ćelija (limfopenija) koji može smanjiti Vašu sposobnost da se borite protiv infekcija i može biti praćeno povišenom temperaturom.
• smanjen broj krvnih pločica (trombocita) u krvi (trombocitopenija) – možete da primijetite sljedeće simptome:
• duže nego obično trajanje modrica ili krvarenja usljed povreda
• povišene vrijednosti kreatinina u krvi – ova analiza pokazuje koliko dobro rade Vaši bubrezi.

Povremena neželjena dejstva koja se mogu pokazati u analizama krvi:

• porast veličine crvenih krvnih ćelija (nije povezan sa bilo kakvim simptomima).

Rijetka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• oticanje lica (angioedem)
• bolno zapaljenja masnog tkiva ispod kože (nodozni eritem)

Vaš ljekar će testirati Vašu krv svakog mjeseca tokom prve godine liječenja i nakon toga u redovnim intervalima. Vaš lijekar će Vam reći ukoliko ima bilo kakvih promjena u Vašim analizama krvi zbog kojih može biti potrebno liječenje.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kartonskoj kutiji i blisteru („Važi do“). Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek LYNPARZA

• Aktivna supstanca je olaparib.
• Svaka film tableta lijeka Lynparza od 100 mg sadrži 100 mg olapariba.
• Svaka film tableta lijeka Lynparza od 150 mg sadrži 150 mg olapariba
• Pomoćne supstance su:

Sadržaj tablete: kopovidon, silicijum dioksid, koloidni, bezvodni, manitol, natrijum stearil fumarat.

Film tablete: hipromeloza, makrogol 400, titanijum dioksid (E171), gvožđe oksid, žuti (E172), gvožđe oksid, crni (E172) (samo tablete od 150 mg).

Pogledajte dio 2 „Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Lynparza“.

Kako izgleda lijek LYNPARZA i sadržaj pakovanja

Tablete lijeka Lynparza od 100 mg jesu žute do tamnožute, ovalne, bikonveksne, film tablete, obilježene sa „OP100“ na jednoj strani i bez ičega na drugoj strani.

Tablete lijeka Lynparza od 150 mg jesu zelene do zeleno-sive, ovalne, bikonveksne, film tablete, obilježene sa „OP150“ na jednoj strani i bez ičega na drugoj strani.

Lynparza se isporučuje u pakovanjima koja sadrže 56 film tableta (7 blistera sa po 8 tableta svaki).

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođači

AstraZeneca AB,

Oral Solid Dosage, Gärtunavägen

SE-152 57 Södertälje,

Švedska

AstraZeneca UK Limited,

Silk Road Business Park,

Macclesfield, Cheshire, SK10 2NA,

Velika Britanija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Lynparza®, film tableta, 100 mg, blister, 56 (7x8) film tableta:

2030/20/1010 – 3150 od 29.10.2020. godine

Lynparza®, film tableta, 150 mg, blister, 56 (7x8) film tableta:

2030/20/1011 – 3151 od 29.10.2020. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Januar, 2025. godine